CN108685870A - 小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸、其制备及应用 - Google Patents

小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸、其制备及应用 Download PDF

Info

Publication number
CN108685870A
CN108685870A CN201810305096.0A CN201810305096A CN108685870A CN 108685870 A CN108685870 A CN 108685870A CN 201810305096 A CN201810305096 A CN 201810305096A CN 108685870 A CN108685870 A CN 108685870A
Authority
CN
China
Prior art keywords
jamaicin
enteric
pill
coated micro
forming salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810305096.0A
Other languages
English (en)
Inventor
蒋建东
王璐璐
韩燕星
郑稳生
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institute of Materia Medica of CAMS
Original Assignee
Institute of Materia Medica of CAMS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institute of Materia Medica of CAMS filed Critical Institute of Materia Medica of CAMS
Publication of CN108685870A publication Critical patent/CN108685870A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种小檗碱及其可形成盐肠溶微丸、其制备方法及其在制备治疗高血糖、高血脂、肥胖、脂肪肝等多种代谢性疾病药物中的应用。所述小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸从内到外依次包括空白丸芯、药物层、隔离层、肠溶层、保护层。药物层包括小檗碱和/或小檗碱可形成的盐、分散剂、粘合剂、表面活性剂。本发明小檗碱及其可形成盐肠溶微丸的制备方法是流化床空气悬浮法或液滴喷雾干燥法。采用本发明制备的肠溶微丸可遮盖小檗碱苦味，减少药物对胃黏膜刺激性，降低临床使用不良反应提高病人的依从性，在胃中几乎不释放，进入肠道后迅速释放，生物利用度高。适用于治疗高血糖、高血脂、肥胖、脂肪肝等多种代谢性疾病。

Description

小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸、其制备及应用
技术领域
本发明涉及药物制剂及应用领域，具体地说，设计一种小檗碱及其可形成盐肠溶微丸的制备方法，应用于高血糖、高血脂、肥胖、脂肪肝等代谢性疾病的治疗。
背景技术
小檗碱(Berberine，BBR)在我国已经有很长的临床应用历史，过去主要作为抗菌药物治疗细菌性腹泻，其疗效和安全性均得到普遍认可。通过对中药单体的筛选，我们首次发现小檗碱能上调肝细胞低密度脂蛋白受体(LDLR)的表达，并且在体内具有明确的降血脂疗效。随后更多的研究也证明了小檗碱在高血脂、高血糖、肥胖以及脂肪肝等代谢性病中的治疗作用。
小檗碱0.5克每天2次口服给药治疗3个月后，能使32例初治的高胆固醇血症患者血清总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇浓度分别下降29％、35％和25％。所有患者在小檗碱治疗后未出现明显不良反应。小檗碱还能使患者的肝功能得到改善。小檗碱100mg/kg/d口服治疗10天后能使高血脂金黄地鼠的血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇浓度分别下降37％和42％，并使地鼠肝脏中低密度脂蛋白受体(LDLR)mRNA和蛋白的平均表达水平分别上调2.5倍和1.6倍，而且能显著减少肝组织中中性脂肪的含量。因为小檗碱腹腔给药同样能显著降低胆固醇水平，而且小檗碱口服给药后动物粪便中脂类物质的含量较对照组无明显变化，提示口服小檗碱不影响肠道中胆固醇等脂类物质的吸收。
我们对小檗碱上调LDLR表达的分子机理研究表明，小檗碱增加LDLR表达的作用不受培养基中胆固醇浓度高低的影响。小檗碱上调LDLR表达的机制与他汀类药物不同，对小檗碱启动子的转录活性没有影响。小檗碱作用后能使细胞中LDLRmRNA的降解速度明显减慢，使其半衰期(T1/2)延长2倍以上。说明小檗碱主要在转录后水平通过增加LDLRmRNA的稳定性来上调其表达。小檗碱增加LDLRmRNA稳定性的机制与LDLR mRNA的3’端非翻译区(UTR)有关。针对小檗碱的反应元件位于LDLR3’UTR的5’端，是包含ARE和UCAU序列的片段。小檗碱在体外能迅速激活肝细胞的ERK信号转导途径，ERK的激活是小檗碱上调LDLR表达所必需的。【附图1】化学构效研究发现，小檗碱结构中7号位上的季胺盐的N正离子对其活性起着关键性的作用。对于降甘油三酯的分子机理的研究还发现，小檗碱可以激活肝细胞中的PKC的活性，从而使下游的蛋白活化胰岛素受体(InsR)启动子的功能，进而增加细胞表面InsR的表达。InsR表达的上调进一步增加了细胞糖耗量，并在细胞、动物和临床显示出降血糖的作用。小檗碱的降脂作用与降糖作用协同，使甘油三酯明显下降。这一特征使其在药效上优于他汀类。【附图3】
最新研究发现，饮食结构可影响哺乳类动物肠道内各菌属组成和数量，肠道菌群失衡与肥胖和糖尿病等相关代谢性疾病的发生有关，我们的研究证明，小檗碱可以通过调节肠道菌群结构发挥降糖、降脂作用，我们进一步的研究发现，小檗碱可刺激肠道菌产出短链脂肪酸(特别是丙酸、丁酸)，吸收进入体内协同达到调节血糖、血脂的作用。【附图2】
作为治疗代谢性疾病如降糖、降脂以及治疗肥胖和脂肪肝的药物，小檗碱安全性好，可长期服用，【附图4】但是小檗碱性味苦寒，味道极苦且对胃黏膜有一定刺激性，影响了其临床应用。减少药物的不良反应同时掩盖药物苦味，提高病人使用的顺应性，解决小檗碱治疗临床代谢性疾病中的实际问题，使此项中国原创药物更好地服务大众具有极大社会意义，也是该品种研究的技术难点与热点。
小檗碱及其可形成盐肠溶微丸通过对现有普通片剂进行改进，口服后子单元在胃肠道形成均匀分散的肠溶微粒系统，在胃液环境中不释放或几乎不释放，进入肠道才部分或完全释放药物，可有效减少药物对胃黏膜的刺激性，同时掩盖不良味道或气味，并且可降低由于进食和胃排空等引起的个体内和个体间差异，避免剂量突释现象。采用液滴喷雾干燥法或流化床包衣技术制备药物肠溶微丸，工艺稳定、操作简单、产品收率高且被包物粒径范围广，制得的肠溶微丸质量均一、稳定性好，经进一步灌制胶囊、压制成片或制成糖浆等溶液制剂可满足不同患者的需求。
中国专利申请CN1582926A公开了一种小檗碱及其可形成盐微囊，该制剂采用丙烯酸树脂IV号或丙烯酸树脂E100包裹小檗碱及其可形成盐，掩盖了药物的苦味。该专利未涉及制成肠溶制剂减少药物对胃黏膜的刺激性，并且该专利制备的小檗碱及其可形成盐微囊主要用于治疗感染性疾病，未涉及代谢性疾病的治疗。
中国专利申请CN104983715A公开了一种小檗碱及其可形成盐微囊的制备，该制剂采用乙基纤维素包裹，以聚乙二醇4000为制孔剂、司盘为乳化剂，掩盖了药物的苦味。该专利未涉及制成肠溶制剂减少药物对胃黏膜的刺激性，并且该专利制备的小檗碱及其可形成盐微囊主要用于治疗感染性疾病，未涉及代谢性疾病的治疗。
中国专利申请CN104997735A公开了一种小檗碱及其可形成盐掩味微丸的制备，由小檗碱及其可形成盐微丸经包衣制成；小檗碱及其可形成盐微丸由小檗碱及其可形成盐和辅料选用挤出离心造粒法、离心层积法或糖衣锅滚圆法制成；包衣所用的包衣材料包含有：成膜材料、增塑剂、抗粘结剂。该专利未涉及制成肠溶制剂减少药物对胃黏膜的刺激性，并且该专利制备的小檗碱及其可形成盐微囊主要用于治疗感染性疾病，未涉及代谢性疾病的治疗。
中国专利申请CN101147806公开了一种小檗碱肠部控释微囊及其制备方法。用于治疗II型糖尿病和高血压病、心律失常病、心力衰竭病等多种心血管疾病及其合并症。专利状态为已撤回。
中国专利申请CN103356611A公开了一种小檗碱用于治疗肥胖药物的机理研究。涉及小檗碱在制备抑制脂肪细胞自噬药物及制备治疗肥胖症药物中的应用，与本研究机理不同，且未涉及药物制剂研究。
中国专利申请CN103040821A公开了一种小檗碱在制备治疗肥胖症及治疗2型糖尿病药物中的应用，制备抑制脂肪细胞分化的药物及促进磷酸二酯酶活性的药物中的应用，研究采用3T3-L1脂肪细胞为研究对象，实验结果显示：小檗碱能通过激活AMPK而降低C/EBPα、PPARγ等脂肪细胞分化转录因子的表达，抑制脂肪细胞的分化；小檗碱可通过减少对PED活性的抑制，增加细胞内cAMP的降解，降低HSL的磷酸化水平而起抗脂解作用，与本申请研究机理不同且未涉及药物制剂研究。
中国专利申请CN103083249A公开了一种小檗碱壳聚糖微球的制备方法，采用盐析法，以未改性的壳聚糖为包裹材料，三聚磷酸钠为交联剂，制备小檗碱壳聚糖载药纳米微粒。使包裹的药物在靶向输送、代谢研究方面具备可能。该专利未涉及制成肠溶制剂减少药物对胃黏膜的刺激性且未涉及代谢性疾病的治疗。
中国专利申请CN102813928A公开了一种改善小檗碱、小檗碱及其可形成盐及相关复方制剂苦味的方法，通过阳离子树脂吸附掩盖药物的苦味。该专利未涉及制成肠溶制剂减少药物对胃黏膜的刺激性且未涉及代谢性疾病的治疗。
中国专利申请CN103845329A公开了小檗碱和/或其药学上可接受的盐在制备治疗预防/或治疗肥胖及其相关疾病或病症中的药物或保健品中的应用。此申请未涉及本研究为解决临床副作用进行的剂型改进。
中国专利申请CN103393680A公开了涉及小檗碱在治疗非酒精性脂肪肝病药物中的应用。研究应用了糖尿病肥胖兼NAFLD的db/db小鼠以模拟肥胖的NAFLD患者；同时应用蛋氨酸-胆碱缺乏(methionine-choline deficient，MCD)饮食造成的非肥胖脂肪肝小鼠作为模型，以模拟非肥胖的NAFLD患者，来观察BBR的功效。通过各项测试结果显示，BBR不仅能减轻肥胖小鼠的体重、改善其糖代谢与脂代谢，而且能治疗肥胖小鼠在所并发的脂肪肝，BBR在治疗非肥胖小鼠的脂肪肝方面也有显著功效，这些结果在体外模拟的细胞模型中亦得到验证，说明BBR确实在治疗肥胖与非肥胖NAFLD方面存在显著功效，可用在制备治疗NAFLD的药物中。此申请未涉及制剂相关内容。
中国专利申请CN101219141提供一种小檗碱在治疗代谢综合征中的新用途。通过大样本多中心和随机双盲的前瞻性试验，揭示了小檗碱对糖脂代谢的影响，明确了小檗碱治疗前后糖脂代谢的相互关系和共同变化。小檗碱作为一种高效低毒的广谱抗菌临床药物为时已久，长期服用无明显副作用。研究结果揭示小檗碱在2型糖尿病合并血脂异常患者中能同时改善糖代谢及脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、中心性肥胖和血压升高，由此说明小檗碱具有治疗代谢综合征的积极作用。此专利状态为公布后撤回。此专利不涉及本申请为解决临床副作用进行的剂型改进。
发明内容
基于上述调研，为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种研究小檗碱及其可形成盐肠溶微丸的制备方法及新用途，有效解决了小檗碱及其可形成盐味苦，对胃黏膜有刺激性等问题。开发中国原创天然产物来源治疗代谢性疾病的药物。
为了实现上述发明目的，本发明采取了以下技术方案:
一种小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸制剂，将小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸灌装于胶囊、压制成片或分散于液体制剂中制成。以小檗碱及其可形成盐肠溶微丸总量为100％计，所述肠溶微丸从内到外依次包括10％-30％的空白丸芯、10％-70％的载药层、3％-20％的隔离层、20％-50％的肠溶层和1％-20％的保护层；所述载药层包括活性成分、粘合剂及表面活性剂；所述活性药物成分为小檗碱和/或小檗碱可形成盐。
在其中一些实施例中，所述空白丸芯的粒径为10-100目，优选为24-40目。所述空白丸芯与药物不产生配伍反应，不影响药物的含量，脆碎度低，同时表面光洁度高，有利于提高药物的上样均匀性，对空白丸芯粒度控制有利于提高装量的精确度，使得药物的批间含量差异小，药物的重现性高。因此在包衣过程中控制空白丸芯的粒径大小为10-100目，优选为24-40目。
在其中一些实施例中，所述空白丸芯的材料为微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、二氧化硅中的一种或多种，优选乳糖和蔗糖，乳糖或蔗糖制备的丸芯表面光洁度高，有利于提高药物的上样均匀性，且脆碎度低，上样过程中减少浪费，降低制备成本。
在其中一些实施例中，所述活性药物成分占载药层总重量的30％-90％，优选为50％-85％，所述活性药物成分为小檗碱和/或小檗碱可形成的盐。
在其中一些实施例中，所述分散剂为聚乙烯吡咯烷酮、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、泊洛沙姆，分散剂更优选为聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇。活性药物成分小檗碱及其可形成盐微溶于水，生物利用度低，采用分散剂在制备过程中可使药物以无定型状态或微晶态高度分散于载体中，可增加药物的溶解度和溶出速度，且有助于掩盖药物的不良气味和刺激性。所述分散剂占载药层总重量的10％-30％，优选为12％-25％。
在其中一些实施例中，所述表面活性剂为聚山梨酯80和/或十二烷基硫酸钠，表面活性剂更优选为十二烷基硫酸钠。活性药物成分小檗碱及其可形成盐微溶于水，不易分散，表面活性剂的使用可增加药物的溶解度，提高制剂中主药的含量。所述表面活性剂占载药层总重量的0.5％-20％，优选为0.5％-5％。
在其中一些实施例中，所述载药层中的粘合剂为淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶溶液，蔗糖溶液、聚乙烯毗咯烷酮的水溶液或醇溶液中的一种或几种，优选羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮水溶液。由于小檗碱及其可形成盐粘性较低，不利于活性药物附着于空白丸芯表面，造成上药率低，而粘合剂的使用将大大改善上药率，节约成本。所述粘合剂占载药层总重量的1％-30％，优选为2％-15％。
在其中一些实施例中，所述隔离层的材料为阻滞剂、粘合剂及抗粘剂。所述阻滞剂为乙基纤维素和甲基纤维素的一种或两种，优选乙基纤维素。所述阻滞剂占隔离层总重量的10-30％，优选为12-25％。所述粘合剂为淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶溶液，蔗糖溶液、聚乙烯毗咯烷酮的水溶液或醇溶液中的一种或几种，优选聚乙烯吡咯烷酮。所述粘合剂占隔离层总重量的40-65％，优选40-60％。所述抗粘剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉的一种或几种，优选滑石粉，所述抗粘剂占隔离层总重量的25-45％，优选25-40％。
在其中一些实施例中，所述肠溶层包括肠溶材料、增塑剂、抗粘剂和乳化剂，活性药物成分小檗碱及其可形成盐味苦且对胃黏膜有一定刺激性，为减少长期服用的不良反应，增加病人使用顺应性，须进行肠溶包衣。所述肠溶材料能够胃酸中不溶解，在特定pH条件下部分或完全溶解，使药物口服后控制在肠内释放。故选用在pH5.5以上可溶的材料为肠溶材料，以达到药物在胃内稳定，到达十二指肠释放的目的。所述肠溶材料为丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、虫胶中的一种或几种，优选为甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物，更优选甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯(l:1)共聚物的30％水分散体即尤特奇EudragitL30D-55，因其在低于小肠pH6.8的条件(pH>5.5)下溶解，为肠溶微丸包衣材料较好的选择。所述肠溶材料占肠溶层总重量的10％-90％，优选为20％-80％。所述增塑剂为柠檬酸三乙酯(DEP)、邻苯二甲酸二(2-乙基己)酯(DEHP)、邻苯二甲酸二辛酯(DOP)中的一种或几种，优选为柠檬酸三乙酯。增塑剂在水分散体肠溶材料中是不可缺少的，其能降低聚合物的成膜温度，使肠溶材料水分散体乳胶粒在包衣操作温度下或在包衣后热处理过程中融合成致密的薄膜，提高薄膜的柔韧性，有利于完整薄膜的形成。所述增塑剂占肠溶层总重量的5％-25％，优选为10％-20％。所述抗粘剂为硬脂酸镁、滑石粉、单硬脂酸甘油酯的一种或多种，优选为单硬脂酸甘油酯和/或滑石粉；抗粘剂的使用可减少包衣过程中包衣液随溶剂蒸发而产生的粘性，避免微丸之间的相互粘连，所述抗粘剂占肠溶层总重量的5％-50％，优选为10％-45％。所述乳化剂为聚山梨酯-80(Tween-80)、聚山梨酯-40(Tween-40)、聚山梨酯-20(Tween-20)的一种或多种，优选为聚山梨酯-80，所述乳化剂占肠溶层总重量的0％-30％，优选为0.1％-10％。
在其中一些实施例中，所述保护层包括粘合剂和抗粘剂。所述粘合剂包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠的一种或多种，优选为羟丙基甲基纤维素和/或羟丙基纤维素，更优选为羟丙甲纤维素，所述粘合剂占防护层总重量的10％-60％，优选为20％-50％；所述抗粘剂为硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、滑石粉的一种或多种，优选为单硬脂酸甘油酯和/或滑石粉，更优选为滑石粉。所述粘合剂占防护层总重量的10％-60％，优选为20％-50％。
本发明还提供了上述小檗碱及其可形成盐肠溶微丸的制备方法，其特征在于包衣步骤可采用流化床空气悬浮法或液滴喷雾干燥法。
本发明还提供了小檗碱及其可形成盐肠溶微丸制剂的制备方法，其特征在于取小檗碱或其可成盐的肠溶微丸，按装量要求灌装于胶囊中，压制片剂或制成糖浆等溶液剂。
本发明的小檗碱及其可形成盐肠溶微丸的载药层加入了分散剂充分保证了活性药物成分以无定型态或微晶态高度分散，提高了药物进入肠道后的释放和溶出，分散剂的加入还可一定程度地掩盖药物的不良味道和刺激性。活性药物成分味苦且对胃黏膜有一定刺激性，需将其制备成肠溶制剂。为防止肠溶材料渗入载药层影响活性药物成分的溶出，在载药层和肠溶层之间增加了隔离层，有利于肠溶层的包衣，较好地解决了肠溶微丸在胃中的稳定性和在肠道中的释放问题。在一些肠溶层包衣液的配制过程中，先用热纯化水将抗粘剂、增塑剂、乳化剂溶解后高速剪切分散，可保证包衣的均匀性。由于微丸具有较大静电且在释放度实验过程中在释放介质发生肠溶微丸粘连，故在肠溶层外设计了防护层，有利于微丸制备胶囊剂、片剂或溶液剂，也避免了释放过程中发生粘丸。通过上述处方设计制备的小檗碱及其可形成盐肠溶微丸具备良好的酸中稳定性，具备良好的掩盖苦味效果，增加病人使用顺应性，减少对胃黏膜的剌激，降低临床用药不良反应。
本发明所采用技术方案，充分考虑制备工艺的可行性，采用流化床包衣技术，依次在空白丸芯上包药物层、隔离层、肠溶层、保护层包衣，制备一种质量稳定可靠的小檗碱及其可形成盐肠溶微丸，制备的肠溶微丸可经灌制胶囊、压制片剂或分散于液体制剂中，制成不同制剂形式，满足不同的患者需求。
本发明采用经微粉化处理的小檗碱及其可形成盐，能够在包衣液中分散更加均匀，药物更易于附着于丸芯表面，提高上药率，降低损失，从而节约成本，制成的肠溶微丸粒径减小，比表面积增大，有利于提高难溶性药物在肠道的释放度。
本发明制备工艺可全部采用纯化水作为溶剂，减少对环境造成污染，流化床设备简单，生产效率高，劳动强度低，可工业化。
附图说明：
图1.小檗碱降血脂机制图说明：小檗碱通过增加低密度脂蛋白受体(LDLR)mRNA的稳定性，增加细胞LDLR表达，增加细胞对脂的代谢。
图2.小檗碱在肠道中吸收机制图
图3.小檗碱治疗糖尿病机制图说明：小檗碱通过提高胰岛素受体表达，增加机体对糖的代谢，降低血糖。A.Western blot方法测定小檗碱对5种不同细胞胰岛素mRNA表达的影响；B.PCR方法测定小檗碱对5种不同细胞胰岛素受体蛋白表达的影响；C.流式测定仪检测小檗碱对5种不同细胞胰岛素受体表达的影响。
图4.非酒精性脂肪肝患者使用小檗碱干预治疗后临床生化指标测定LSI：生活方式干预；HFC:肝脂肪含量；BMI：身体质量指数；TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；HDL-c：高密度脂蛋白-胆固醇酯；LCL-c：低密度脂蛋白-胆固醇酯；APO-A：载脂蛋白A；APO-B：载脂蛋白B；APO-C：载脂蛋白C；ALT：谷丙转氨酶AST：谷草转氨酶；r-GT：谷氨酰胺转移酶
图5.小檗碱肠溶微丸在不同介质中的释放曲线图
图6.小檗碱模拟体内释放图
具体实施方式：
具体实施时，本发明的小檗碱及其可形成盐肠溶微丸由空白丸芯、载药层、隔离层、肠溶层及保护层构成。空白丸芯的粒径在24-40目筛孔孔径之间，空白丸芯重量占肠溶微丸总重量的10-30％；载药层由小檗碱和/或小檗碱可形成盐、粘合剂、表明活性剂组成，占肠溶微丸总重量的10-70％；隔离层由阻滞剂、粘合剂及抗粘剂组成，占肠溶微丸总重量的3-20％；肠溶层由肠溶材料、增塑剂、抗粘剂、乳化剂组成，占肠溶微丸总重量的20-50％，防护层由粘合剂及抗粘剂组成，占肠溶微丸总重量的3-20％。
下面将结合具体实施例，进一步阐明本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
除非另外说明，以下实施例中所使用的原辅料及试剂均来源于市售。
实施例1-8(实施例一到八)：
表1.实施例1-2
实施例1-2的制备方法：
1).在沸水加入聚乙二醇，边搅拌边加入活性药物成分；另取纯化水将表面活性剂和粘合剂溶解均匀，边搅拌边加入活性药物与PEG沸水溶液中，搅拌至分散均匀，保持混合液温度大于60℃，即得含药层包衣液。将空白丸芯置流化床中进行包衣，风机频率16～20Hz、进风温度35-70℃、排风温度25-30℃、物料温度25-60℃、雾化压力1.5-2bar，包衣完成后继续干燥2-5min。
2).称取适量的阻滞剂、粘合剂，加入适当的纯化水中搅拌充分溶胀，取适量纯化水加入抗粘剂，缓慢搅拌3-5min，混合两种溶液，即得隔离层包衣液。将含药层丸芯置流化床中进行包衣，风机频率16-20Hz、进风温度35-50℃、排风温度25-30℃、物料温度25-30℃、雾化压力1.5-2bar，继续干燥10-15min，即得有隔离层的微丸。
3).在抗粘剂、乳化剂、增塑剂中加入沸水，并立即用高速剪切机剪切，放冷至室温，过筛，加入己分散的肠溶材料，得到包衣液，将隔离层微丸置流化床中进行包衣，风机频率15-25Hz、进风温度35-50℃、排风温度25-30℃、物料温度25-30℃、雾化压力1.5-2bar，包衣完成后继续干燥10-15min，即得有肠溶层的微丸。
4).称取适量的粘合剂，加入适当的纯化水中搅拌溶解，取适量纯化水加入抗粘剂，缓慢搅拌3-5min，混合两种溶液，即得保护层包衣液。将肠溶层微丸置流化床中进行包衣，风机频率15-25Hz、进风温度35-50℃、排风温度25-30℃、物料温度25-30℃、雾化压力1.5-2bar，包衣完成后继续干燥10-15min，即得有防护层的微丸。
5).将制得的小檗碱及其可形成盐肠溶微丸灌制胶囊、压制片剂或分散于糖浆等液体制剂中。
表2.实施例3-8
实施例3-8的制备方法：
1).含药层微丸的制备
取部分热纯化水边搅拌边向其中加入分散剂和活性药物成分，使其充分溶解分散；另取纯化水将表面活性剂溶解后加入粘合剂得澄清溶液，分散均匀后，边搅拌边加入热活性药物成分溶液中，搅拌至分散均匀，即得含药层包衣液。将空白丸芯置流化床中进行包衣，风机频率16～20Hz、进风温度35-50℃、排风温度25-30℃、物料温度25-30℃、雾化压力1.5-2bar，包衣完成后继续干燥2-5min。所述活性药物成分为小檗碱和/或小檗碱可形成的盐。
2).隔离层微丸的制备
称取适量的阻滞剂、粘合剂，加入适当的纯化水中搅拌充分溶胀，取适量纯化水加入抗粘剂，缓慢搅拌3-5min，混合两种溶液，即得隔离层包衣液。将含药层丸芯置流化床中进行包衣，风机频率16-20Hz、进风温度35-50℃、排风温度25-30℃、物料温度25-30℃、雾化压力1.5-2bar，包衣完成后，继续干燥10-15min，即得有隔离层的微丸。
3).肠溶层微丸的制备
在抗粘剂、乳化剂、增塑剂中加入纯化水中，搅拌混匀，另取纯化水将肠溶材料分散混匀，混合两种溶液，得到包衣液，将隔离层微丸置流化床中进行包衣，风机频率15-25Hz、进风温度35-50℃、排风温度25-30℃、物料温度25-30℃、雾化压力1.5-2bar，包衣完成后继续干燥10-15min，即得有肠溶层的微丸。
4).保护层微丸的制备
称取适量的粘合剂，加入适当的纯化水中搅拌溶解，取适量纯化水加入抗粘剂，缓慢搅拌3-5min，混合两种溶液，即得保护层包衣液。将肠溶丸芯置流化床中进行包衣，风机频率16-20Hz、进风温度35-50℃、排风温度25-30℃、物料温度25-30℃、雾化压力1.5-2bar，包衣完成后，继续干燥10-15min，即得有隔离层的微丸。
实验例1实施例1-8的肠溶微丸的释放度测定
照释放度测定法(中国药典2015年版通则0391第一法)，采用溶出度测定第一法的装置进行小檗碱及其可形成盐肠溶微丸的释放实验，释放度实验取样样品采用高效液相色谱法检测含量，具体如下:
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液[0.05mol/L磷酸二氢钾溶液和0.05mol/L庚烷磺酸钠溶液(1:1)，含0.2％三乙胺，并用磷酸调节pH值至3.0]-乙腈(60:40)为流动相；检测波长为263nm。理论板数按小檗碱峰计算不低于3000，小檗碱峰与相邻杂质峰间的分离度应符合要求。
分别取实施例1-8中制得的小檗碱及其可形成盐肠溶微丸，照释放度测定法(中国药典2015年版，通则0391第一法，方法一)，以0.1mol/L盐酸溶液750mL为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时，随即在各溶出杯中加入预热至37℃±0.5℃的0.2mol/L磷酸钠溶液250mL，混匀，转速不变，继续依法操作。在规定取样点，取溶液10mL(同时补加溶出介质10mL)，用0.45μm的微孔滤膜过滤；精密量取续滤液5mL置10mL量瓶中，加溶出介质至刻度，混匀，即得溶出样品溶液。分别取溶出样品和对照品溶液各10μL，注入液相色谱仪，按色谱条件测定，计算相对累积溶出百分率。
中国药典2015版二部附录XD释放度测定法中规定，肠溶制剂在酸(0.1M的盐酸溶液)中2h时的损失量不得大于标示量的10％，缓冲液(pH6.8的磷酸盐缓冲液)中30-60min时的释放度不得小于标示量的70％。
表3.小檗碱及其可形成盐肠溶微丸释放度测定
实验例2实施例1-8的小檗碱及其可形成盐肠溶微丸在人工胃液中的溶出度试验。按照《中国药典》2015版二部收载的方法配置pH＝1.0的人工胃液，量取人工胃液1000mL，注入每个容器，加温使每个容器的温度保持在37±0.5℃，将搅拌速率调至为75r·min-1，分别于10、20、40、60、90、120min时取溶液滤过，精密量取续滤液5mL置10mL量瓶中，加溶出介质至刻度，混匀，精密吸取20uL注入液相色谱仪，记录色谱图。取六个平行样进行溶出度试验，结果见表4。
表4.小檗碱肠溶微丸在人工胃液(pH＝1.0)中的溶出度试验结果
实验例3实施例1-8的小檗碱及其可形成盐肠溶微丸在人工肠液中的溶出度试验。按照《中国药典》2005版二部中的方法配置pH＝6.4的人工肠液，量取人工肠液1000mL，注入每个容器，加温使每个容器的温度保持在37±0.5℃，将搅拌速率调至为75r·min-1，分别于10、20、40、60、90、120min时取溶液滤过，精密量取续滤液5mL置10mL量瓶中，加溶出介质至刻度，混匀，精密吸取20uL注入液相色谱仪，记录色谱图。取六个平行样进行溶出度试验，结果见表5。
表5.小檗碱肠溶微丸在人工肠液(pH＝6.4)中的溶出度试验结果
实验例4实施例1-8的小檗碱及其可形成盐肠溶微丸在人工肠液中的溶出度试验。按照《中国药典》2005版二部中的方法配置pH＝6.8的人工肠液，量取人工肠液1000mL，注入每个容器，加温使每个容器的温度保持在37±0.5℃，将搅拌速率调至为75r·min-1，分别于10、20、40、60、90、120min时取溶液滤过，精密量取续滤液5mL置10mL量瓶中，加溶出介质至刻度，混匀，精密吸取20uL注入液相色谱仪，记录色谱图。取六个平行样进行溶出度试验，结果见表6。
表6小檗碱肠溶微丸在人工肠液(pH＝6.8)中的溶出度试验结果
实验例5实施例1-8的小檗碱及其可形成盐肠溶微丸在人工肠液中的溶出度试验。按照《中国药典》2015版二部中的方法配置pH＝7.4的人工肠液，量取人工肠液1000mL，注入每个容器，加温使每个容器的温度保持在37±0.5℃，将搅拌速率调至为75r·min-1，分别于10、20、40、60、90、120min时取溶液滤过，精密量取续滤液5mL置10mL量瓶中，加溶出介质至刻度，混匀，精密吸取20uL注入液相色谱仪，记录色谱图。取六个平行样进行溶出度试验，结果见表7。
表7小檗碱肠溶微丸胶囊在人工肠液(pH＝7.4)中的溶出度试验结果
体外溶出结果显示，见图5所示。小檗碱及其可形成盐肠溶微丸在pH6.8和pH7.4的人工肠液中，60min溶出超过70％，在pH6.4的人工肠液中，10min出低于20％，在pH1.0的人工胃液中，120min溶出低于10％，符合药典规定的标准。
实验例6实施例1-8的肠溶微丸的稳定性试验测定
有关物质测定：取实施例1-8的肠溶微丸适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每lmL中含lmg的溶液，作为供试品溶液；另取盐酸药根碱对照品和盐酸巴马汀对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每lmL中含0.lmg的溶液，分别作为对照品溶液(1)和(2)；精密量取供试品溶液2mL和对照品溶液(1)和(2)各10mL，置100mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；取对照品溶液(2)lmL，用供试品溶液稀释至10mL，摇匀，作为系统适用性溶液。照髙效液相色谱法(中国药典2015年版通则0512)试验,用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L磷酸二氢铵溶液(用磷酸调节pH值至2.8)-乙腈(75：25)为流动相；检测波长为345nm。取系统适用性溶液10mL，注入液相色谱仪，巴马汀峰与小檗碱峰间的分离度应符合要求，精密量取对照溶液与供试品溶液各1μL，分别注人液相色谱仪，记录色谱图至主成分色谱峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中，如有与药根碱峰和巴马汀峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，均不得过1.0％，其他杂质峰面积的和不得大于对照溶液中小檗碱峰的峰面积(2.0％)。
含量测定：照髙效液相色谱法(中国药典2015年版通则0512)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液[0.05mol/L磷酸二氢钾溶液和0.05mol/L庚烷磺酸钠溶液(1:1)，含0.2％三乙胺，并用磷酸调节pH值至3.0]-乙腈(60:40)为流动相；检测波长为263nm。理论板数按小檗碱峰计算不低于3000，小檗碱峰与相邻杂质峰间的分离度应符合要求。
取实施例1-8的肠溶微丸适量，精密称定，研细，精密称取细粉适量(约相当于盐酸小檗碱40mg)，置100ml量瓶中，加沸水适量使盐酸小檗碱溶解，放冷，用水稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液约8mL，精密量取续滤液5mL，置50mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20μL，注人液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸小檗碱对照品适量，精密称定，用沸水溶解，放冷，用水定量稀释制成每lmL中约含40μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
释放度测定如前所述。
检验结果见表8和表9。
表8.小檗碱及其可形成盐肠溶微丸(规格:340mg)影响因素考察结果
表9.小檗碱及其可形成盐肠溶微丸(规格:340mg)稳定性考察结果
影响因素考察结果表明实施例1-8在高温、高湿及关照条件下放置10天最大单杂、杂质I无明显变化，总杂量增加较低稳定性好。经6个月的加速试验，本发明实施例1-8提供的小檗碱及其可形成盐肠溶微丸胶囊的酸中损失量均符合要求，pH6.8条件下60min释放度均不低于80％，杂质量随着时间延长稍有增加，但增加量较低，进一步证明实施例1-8具有良好稳定性。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (16)

1.一种小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸，其特征在于，其是以小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸经灌装胶囊、压制片剂或混悬于糖浆液体中制备而成，以小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸总量为100％计数，所述肠溶微丸从内到外依次包括10-30％空白丸芯、10-70％含药层、3-20％隔离层、20-50％肠溶层和1-20％保护层。
2.根据权利要求1所述的小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸，其特征在于，所述小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸所用的空白丸芯的粒径为10目-100目。
3.根据权利要求1所述的小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸，其特征在于，所述小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸的空白丸芯材料为微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、二氧化硅中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸，其特征在于，所述小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸以含药层总量为100％计，所述含药层包括30-90％的小檗碱和/或小檗碱可形成盐，10-30％分散剂、1-30％粘合剂和0.5-20％表面活性剂。
5.根据权利要求4所述的小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸，其特征在于所述粘合剂包括淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶溶液，蔗糖溶液、聚乙烯毗咯烷酮的水溶液或醇溶液中的一种或几种；分散剂包括聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇的一种或几种；表面活性剂为聚山梨酯-80(Tween-80)或十二烷基硫酸钠。
6.根据权利要求1所述的小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸，其特征在于，以隔离层总量为100％计，所述小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸的隔离层包含10-30％的阻滞剂，40-65％的粘合剂和25-45％的抗粘剂。
7.根据权利要求6所述的小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸，其特征在于，所述小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸的阻滞剂选自乙基纤维素和甲基纤维素的一种或其组合；所述粘合剂选自淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶溶液，蔗糖溶液、聚乙烯毗咯烷酮的水溶液或醇溶液中的一种或几种；抗粘剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、单硬脂酸甘油酯、滑石粉的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸，其特征在于，以肠溶层总量为100％计，所述小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸的肠溶层包括10-90％的肠溶材料、5-25％的增塑剂、5-50％的抗粘剂以及0-30％的乳化剂。
9.根据权利要求8所述的小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸，其特征在于，所述小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸的肠溶材料选自丙烯酸树脂、羟丙基甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、虫胶中的一种或几种；所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯(DEP)、邻苯二甲酸二(2-乙基己)酯(DEHP)、邻苯二甲酸二辛酯(DOP)、柠檬酸三丁酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯的一种或其组合；所述抗粘剂为硬脂酸镁、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶的一种或多种；所述乳化剂为聚山梨酯-80(Tween-80)、聚山梨酯-40(Tween-40)、聚山梨酯-20(Tween-20)的一种或多种。
10.根据权利要求1所述的小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸，其特征在于，以防护层总量为100％计，所述小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸的防护层包括10-60％的粘合剂以及10-60％的抗粘剂。
11.根据权利要求10所述的小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸，其特征在于，所述小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸的防护层的粘合剂选自淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶溶液，蔗糖溶液、聚乙烯毗咯烷酮的水溶液或醇溶液中的一种或几种；所述抗粘剂选自硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、滑石粉的一种或多几种。
12.一种权利他要求1所述的小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸的制备方法，其特征在于，包衣步骤可采用流化床空气悬浮法或液滴喷雾干燥法。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述的一种小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸的流化床空气悬浮法制备方法，肠溶微丸的含药层、隔离层、肠溶层及防护层均采用流化床溶剂上药工艺，具体包括以下步骤:
A.含药层微丸的制备
在分散剂、活性药物中加入沸水，使药物充分溶解分散，将表面活性剂溶解后加入粘合剂得澄清溶液，边搅拌边加入热活性药物成分溶液中，保持温度大于60℃，搅拌至均匀，即得含药层包衣液；将空白丸芯置流化床中进行包衣，风机频率16～20Hz、进风温度35-60℃、排风温度25-30℃、物料温度25-30℃、雾化压力1.5-2bar，包衣完成后继续干燥2-5min。所述活性药物成分为小檗碱和/或小檗碱可形成的盐；
B.隔离层微丸的制备
称取适量的阻滞剂、粘合剂，加入适当的纯化水中搅拌充分溶胀，取适量纯化水加入抗粘剂，缓慢搅拌3-5min，混合两种溶液，即得隔离层包衣液；将含药层丸芯置流化床中进行包衣，风机频率16-20Hz、进风温度35-50℃、排风温度25-30℃、物料温度25-30℃、雾化压力1.5-2bar，包衣完成后，继续干燥10-15min，即得有隔离层的微丸；
c.肠溶层微丸的制备
在抗粘剂、乳化剂、增塑剂中加入纯化水中，搅拌混匀，另取纯化水将肠溶材料分散混匀，混合两种溶液，得到包衣液，将隔离层微丸置流化床中进行包衣，风机频率15-25Hz、进风温度35-50℃、排风温度25-30℃、物料温度25-30℃、雾化压力1.5-2bar，包衣完成后继续干燥10-15min，即得有肠溶层的微丸；
d.保护层微丸的制备
称取适量的粘合剂，加入适当的纯化水中搅拌溶解，取适量纯化水加入抗粘剂，缓慢搅拌3-5min，混合两种溶液，即得保护层包衣液；将肠溶丸芯置流化床中进行包衣，风机频率16-20Hz、进风温度35-50℃、排风温度25-30℃、物料温度25-30℃、雾化压力1.5-2bar，包衣完成后，继续干燥10-15min，即得有隔离层的微丸。
14.一种权利要求1所述的小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸的制备方法，其特征在于，小檗碱及其可行成盐的肠溶微丸，按装量要求装于胶囊中、压制片剂或混悬于糖浆等溶液剂中制得。
15.权利要求1所述的小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸在制备预防和/或治疗代谢性疾病药物中的应用。
16.根据权利要求15的应用，其特征在于，所述的代谢性疾病包括：高血糖、高血脂、脂肪肝、糖尿病。
CN201810305096.0A 2017-04-06 2018-04-08 小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸、其制备及应用 Pending CN108685870A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2017102160992 2017-04-06
CN201710216099 2017-04-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108685870A true CN108685870A (zh) 2018-10-23

Family

ID=63845449

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810305096.0A Pending CN108685870A (zh) 2017-04-06 2018-04-08 小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸、其制备及应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108685870A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110179793A (zh) * 2019-05-29 2019-08-30 上海交通大学医学院附属瑞金医院 一种小檗碱在制备代谢性疾病药物中的应用
WO2021090214A3 (en) * 2019-11-04 2021-06-10 Alesco S.R.L. Berberine compositions and their use

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102085252A (zh) * 2011-01-21 2011-06-08 中国人民解放军第二军医大学 一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物及其结肠靶向微丸制剂
CN102525952A (zh) * 2011-11-29 2012-07-04 昆明邦宇制药有限公司 一种黄连素微丸的生产方法
CN103393602A (zh) * 2013-07-19 2013-11-20 东北制药（沈阳）科技发展有限公司 一种黄连素超微粒肠道粘附型缓释微丸及其制备方法
EP3064200A1 (en) * 2015-03-03 2016-09-07 AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO - A.C.R.A.F. - S.p.A. Composition comprising natural substances and/or extracts
CN106310222A (zh) * 2016-09-29 2017-01-11 乐山市瑞和祥动物保健药业有限公司 一种硫酸黏菌素和盐酸小檗碱组合物及其微丸制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102085252A (zh) * 2011-01-21 2011-06-08 中国人民解放军第二军医大学 一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物及其结肠靶向微丸制剂
CN102525952A (zh) * 2011-11-29 2012-07-04 昆明邦宇制药有限公司 一种黄连素微丸的生产方法
CN103393602A (zh) * 2013-07-19 2013-11-20 东北制药（沈阳）科技发展有限公司 一种黄连素超微粒肠道粘附型缓释微丸及其制备方法
EP3064200A1 (en) * 2015-03-03 2016-09-07 AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO - A.C.R.A.F. - S.p.A. Composition comprising natural substances and/or extracts
CN106310222A (zh) * 2016-09-29 2017-01-11 乐山市瑞和祥动物保健药业有限公司 一种硫酸黏菌素和盐酸小檗碱组合物及其微丸制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
何海冰等: "盐酸小檗碱缓释微丸的制备及质量评价", 《沈阳药科大学学报》 *
林育华主编: "《周超凡论中药》", 30 November 2014, 人民军医出版社 *
贾少辉等: "盐酸小檗碱结肠定位微丸的制备", 《中国药业》 *
颜东等: "肠溶多单元微丸片的研究进展", 《食品与药品》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110179793A (zh) * 2019-05-29 2019-08-30 上海交通大学医学院附属瑞金医院 一种小檗碱在制备代谢性疾病药物中的应用
WO2021090214A3 (en) * 2019-11-04 2021-06-10 Alesco S.R.L. Berberine compositions and their use

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5614218A (en) Controlled release preparation
US6576260B2 (en) Sustained-release form of administration containing tramadol saccharinate
EP0013262B1 (en) A pharmaceutical preparation comprising a cardiac glycoside with a polymer coating, and a process for preparation thereof
US5952005A (en) Controlled release preparation for administering morphine
WO2019228362A1 (zh) 含葡萄糖激酶激活剂和双胍类降糖药物的药物组合、组合物和复方制剂及其制备方法和用途
US20060165776A1 (en) Antidepressant oral pharmaceutical compositions
JP2015528451A (ja) 徐放特性及びエタノールの影響に対する耐性を有する医薬又は栄養補助組成物
BG63708B1 (bg) Лекарствени форми на трамадол
JP6262713B2 (ja) トピラマート徐放性医薬組成物、その製造方法、及びその使用
CN101596166B (zh) 阿司匹林肠溶微丸
SE455836B (sv) Beredning med kontrollerad frisettning innehallande ett salt av metoprolol samt metod for framstellning av denna beredning
JP6166340B2 (ja) フェンテルミン及びトピラマートを含む組み合わせ物、並びにその調製方法
CN107308130A (zh) 包衣药物球状体及消除或减少病症如呕吐和腹泻的用途
CN108685870A (zh) 小檗碱及其可形成盐的肠溶微丸、其制备及应用
WO2021184639A1 (zh) 一种小儿消积止咳微囊制剂及其制备方法
CN107811994B (zh) 一种西里帕格pH依赖-时滞型结肠靶向微丸及其制备方法
CN104906077B (zh) 一种具有双相释药特性的非诺贝特酸胆碱盐控释制剂及其制备方法
CN104220064B (zh) 一种含辛弗林和托吡酯的联合产品
CN107982240A (zh) 一种可精准溶出的炎琥宁肠溶颗粒及制备方法
CN100548297C (zh) 一种含托拉塞米活性成分的缓释微丸及其制备方法
CN107174580A (zh) 一种盐酸二甲双胍/盐酸小檗碱复方缓释混悬制剂及其制备方法
CN103301074B (zh) 一种甘草酸二铵肠溶微丸及其制备方法和制剂
CN108186563A (zh) 苯妥英钠缓释混悬剂及其制备方法
CN106344519A (zh) 一种坦度螺酮肠溶微丸及其制备方法和用途
CN108553416A (zh) 一种含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20181023

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication