CN110179793A - 一种小檗碱在制备代谢性疾病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种小檗碱在制备代谢性疾病药物中的应用。本发明证实了小檗碱对2型糖尿病导致的代谢紊乱的改善作用的新机制,为它在制备治疗2型糖尿病、肥胖以及其他代谢性疾病药物中的应用提供了更进一步的证据。
Description
技术领域
本发明属于代谢性疾病治疗领域,特别涉及一种小檗碱在制备代谢性疾病药物中的应用。
背景技术
近年来,随着全球经济的快速发展,工业化、城市化进程的加快,以及久坐的生活方式和高脂饮食的摄入增加,肥胖和2型糖尿病的患病率逐年增加。肥胖和超重现已威胁着全球超过三分之一人口的健康。由于肥胖和2型糖尿病会引起某些慢性疾病发病率的增加,如残疾、心血管疾病、肿瘤等,因此如何预防和治疗它们已成为了一个全球性的健康问题。当机体摄入热量过多时,多余的能量会优先以甘油三酯的形式储存于脂肪细胞中,以避免脂质超载对非脂肪组织产生不良影响。肥胖会使得过剩能量在脂肪组织中的正常分布遭到破坏,导致非脂肪组织中发生异位脂肪沉积。
线粒体功能紊乱、系统性的炎症、脂肪因子信号通路的异常、肌细胞内脂质堆积以及异位脂质沉积,都可能导致包括肥胖和2型糖尿病在内的代谢性疾病的发生发展。研究显示,肥胖患者的骨骼肌中,线粒体脂肪酸转运和氧化过程中的关键酶—如肉毒碱棕榈酰基转移酶1(CPT-1)和柠檬酸合酶(CS)的活性下降;而胰岛素抵抗患者肌细胞内的脂含量增加。
小檗碱(BBR)是中药黄连的主要成分,过去一直因其抗炎作用而应用于治疗急性胃肠炎等消化道感染性疾病,后来又有研究者发现小檗碱还具有显著的降糖作用。近年来,有不少研究证实了小檗碱除了抗炎和降血糖作用外,还有许多其他的药理作用。但是其在改善机体糖脂代谢过程中发挥的作用及可能的机制仍未被明确。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种小檗碱在制备代谢性疾病药物中的应用,证实了小檗碱对2型糖尿病导致的代谢紊乱的改善作用的新机制,为它在制备治疗2型糖尿病、肥胖以及其他代谢性疾病药物中的应用提供了更进一步的证据。
本发明提供了一种小檗碱在制备代谢性疾病药物中的应用,所述小檗碱通过AMPK促进PGC-1α的表达。
所述药物以小檗碱为主要成分,配以药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成制剂使用。
所述制剂选自注射液、皮下埋植剂、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、缓释剂中的一种。
在本发明中,使用db/db小鼠及C2C12肌管细胞分别作为体内和体外实验模型,以探索小檗碱BBR对骨骼肌脂质沉积和线粒体功能的影响,结果表明BBR能降低小鼠骨骼肌中甘油三酯含量,且在体内和体外实验中均能提高线粒体数量并改善线粒体功能。进一步研究结果显示BBR可以促进转录共激活因子PGC-1α的表达,且这一作用依赖于AMPK。同时,发现BBR降低了C2C12肌管细胞的基础耗氧率,但提高了最大耗氧率,说明BBR可以改善线粒体的潜在功能。并且,即使在抑制了棕色脂肪组织活性的热中性环境中,BBR依然可以提高骨骼肌中PGC-1α的表达。实验结果证明了BBR可以防止骨骼肌中多余的脂质堆积,改善线粒体功能,并促进脂肪酸氧化。
有益效果
本发明证实了小檗碱对2型糖尿病导致的代谢紊乱的改善作用的新机制,为它在制备治疗2型糖尿病、肥胖以及其他代谢性疾病药物中的应用提供了更进一步的证据。
附图说明
图1为小檗碱对db/db小鼠代谢指标的影响;其中,a为小鼠体重变化,b为小鼠随机血糖,c为小鼠血清甘油三酯含量,d为小鼠血清总胆固醇含量,e为小鼠肌肉组织甘油三酯含量。
图2为小檗碱对db/db小鼠骨骼肌及C2C12细胞中线粒体数量的影响;其中,a为骨骼肌透射电镜结果,b为小鼠骨骼肌线粒体DNA拷贝数,c为小鼠骨骼肌CS活性,d为C2C12细胞Mito Tracker green染色结果,e为C2C12细胞Mito Tracker green定量,f为C2C12细胞线粒体DNA拷贝数,g为C2C12细胞CS活性。
图3为小檗碱对骨骼肌中线粒体生成和功能相关因子表达的影响;其中,a为小鼠骨骼肌线粒体生成相关因子mRNA表达,b为小鼠骨骼肌线粒体功能相关因子mRNA表达,c为小鼠骨骼肌脂肪酸氧化相关因子mRNA表达,d为小鼠骨骼肌线粒体生成和功能相关因子蛋白表达。
图4为小檗碱对C2C12细胞线粒体生成和功能的影响;其中,a为C2C12细胞中PGC-1α等基因蛋白表达,b为小干扰RNA效率验证,c为C2C12细胞线粒体生成及功能相关因子mRNA表达。
图5为小檗碱通过AMPK促进PGC-1α表达的示意图;其中,a为C2C12细胞p-AMPK等基因蛋白表达,b为C2C12细胞线粒体DNA拷贝数,c为PGC-1α启动子活性,d为C2C12细胞线粒体DNA拷贝数,e为C2C12细胞CS活性。
图6为小檗碱对C2C12细胞耗氧率的影响;其中,a为C2C12细胞的耗氧率(OCR)检测,b为基础耗氧率,c为4态耗氧率,d为最大耗氧率,e为4态耗氧率与基础耗氧率的比值,f为ATP生成量。
图7为小檗碱在热中性条件下促进线粒体功能的示意图;其中,a为30℃饲养环境中db/db小鼠体重变化,b为30℃饲养环境中db/db小鼠骨骼肌TG含量,c为db/db小鼠棕色脂肪中蛋白表达,d为db/db小鼠骨骼肌中蛋白表达。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解,在阅读了本发明讲授的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
1.动物分组及实验
20只db/db小鼠经适应性饲养1周后,将小鼠随机分成两组:溶剂对照组(Vehicle)和小檗碱干预组(BBR)。分组后开始每日给予药物干预,溶剂对照组给予腹腔注射对照溶剂(100μL/10g体重),小檗碱干预组给予5mg*kg-1*d-1小檗碱溶液(100μL/10g体重)腹腔注射。实验过程中每日称取小鼠体重,每周测定小鼠随机血糖。给药满4周后,于取材前一天下午5点撤去饲料,使小鼠禁食16小时,麻醉后处死小鼠,收集全血,迅速分离棕色脂肪组织、腹股沟皮下脂肪组织、附睾周围脂肪组织及腓肠肌组织,留取少量脂肪及腓肠肌组织作为电镜标本,剩余组织快速放入液氮冷冻,之后放于-80℃冰箱保存。
20只db/db小鼠饲养于30℃环境中,经适应性饲养1周后,随机分为两组:溶剂对照组(Vehicle)和小檗碱干预组(BBR),后续操作同上。
2.实验结果
①小檗碱对db/db小鼠代谢指标的影响。
实验过程中发现,小檗碱表现出了显著的防止db/db小鼠体重增长的作用:给药1周后,两组小鼠体重开始出现差异,小檗碱干预组小鼠体重明显低于对照组,并且这种差异随着时间增长而逐渐变大(图1a)。分别于给药干预前(0周)、给药1周、2周、3周和4周时测定小鼠的随机血糖,发现随着给药时间延长,两组小鼠的随机血糖水平也逐渐出现差异,小檗碱组的随机血糖显著低于对照组(图1b)。给药4周后,小檗碱组小鼠的血清TG和TC水平明显低于对照组小鼠(图1c,1d),另外,小鼠骨骼肌的TG含量也呈现出同样的变化趋势(图1e)。
②小檗碱增加db/db小鼠骨骼肌及C2C12细胞中线粒体数量。
电镜结果显示,与对照组相比,小檗碱干预组小鼠的腓肠肌中线粒体数量明显增加(图2a),且线粒体DNA拷贝数检测结果显示,经小檗碱干预后,小鼠骨骼肌中线粒体DNA拷贝数明显升高(图2b)。为测定线粒体功能,检测了小鼠腓肠肌的柠檬酸合酶(CS)活性,小檗碱组小鼠腓肠肌的CS活性明显高于对照组(图2c)。除了在体实验结果,也运用了C2C12肌管细胞作为体外骨骼肌模型,发现经小檗碱处理后,Mito Tracker green染色及定量结果显示细胞中线粒体数量显著增加(图2d,2e)。白藜芦醇(RSV)及AMPK特异性激动剂AIC均为已被证实具有促进线粒体生成的作用,因此在本实验中作为阳性对照,观察到小檗碱对线粒体数量的提升效果与这两种阳性对照相差无几。另外,经小檗碱处理后,C2C12细胞中线粒体DNA拷贝数和CS活性也明显升高,且在一定范围内呈剂量依赖(图2f,2g)。
③小檗碱促进骨骼肌中线粒体生成和功能相关因子表达。
Realtime PCR结果显示,小檗碱干预组小鼠腓肠肌中线粒体生成相关因子(PGC-1α,ERRα,NRF-1,mtTFA)的表达明显高于对照组(图3a),同时,小檗碱也促进了小鼠腓肠肌中线粒体功能相关因子的表达(图3b)。另外,还检测了小鼠骨骼肌中脂代谢相关基因的mRNA表达,观察到小檗碱也能增加小鼠腓肠肌中脂肪酸氧化相关基因的表达(图3c)。
Western Blot结果显示,线粒体生成相关基因(PGC-1α)、线粒体功能相关基因(COXⅡ,COXⅣ,CytC)以及脂代谢相关基因(CPT1β)在小檗碱组小鼠骨骼肌中的表达均显著高于对照组小鼠(图3d)。
④小檗碱对线粒体生成和功能的影响依赖于PGC-1α表达
在上述结果中,观察到小檗碱能够提高PGC-1α在小鼠骨骼肌内的表达,为了在体外实验中验证这一结果,在C2C12细胞中加入小檗碱刺激,检测了细胞的PGC-1α蛋白表达变化,发现小檗碱在体外也能促进PGC-1α的表达(图4a)。为验证小檗碱对线粒体的作用是否依赖于PGC-1α,使用了特定的小干扰RNA(siRNA)以抑制C2C12中PGC-1α的表达,并验证了siRNA的干扰效率(图4b)。当PGC-1α表达受到抑制时,小檗碱不再能促进线粒体生成(NRF-1,mtTFA)、线粒体功能(COXⅣ,CytC)及脂质代谢(CPT1β、PDK4)相关基因的表达(图4c)。
⑤小檗碱通过AMPK促进PGC-1α表达
为了探讨AMPK在小檗碱促进PGC-1α表达的过程中发挥的作用,应用了两种腺病毒介导的显性失活突变型AMPK(AMPK-α2-DN K45R,AMPK-α1-DNK157A)阻断C2C12细胞中内源性AMPK活性,PGC-1α蛋白表达明显下降(图5a)。而在这种情况下,小檗碱也无法再促进PGC-1α的表达(图5a)。更进一步检测了肌管细胞线粒体DNA拷贝数,发现在内源性AMPK活性被阻断后,小檗碱对细胞线粒体DNA拷贝数的促进作用也消失了(图5b)。
上述实验结果说明小檗碱在C2C12细胞中通过激活AMPK活性使PGC-1α表达上调,从而促进肌管细胞中线粒体的生成。构建了含有PGC-1α启动子的报告基因质粒,及带有小鼠野生型PGC-1α基因的过表达质粒和AMPK磷酸化位点特异性突变的PGC-1α质粒(PGC-1α-2A)。报告基因结果显示,在肌管细胞中小檗碱增加PGC-1α启动子活性的作用较微弱,而过表达PGC-1α则可以明显上调其自身启动子的活性。当在肌管细胞中过表达PGC-1α的同时给予小檗碱加药干预,发现PGC-1α启动子的活性相较单独过表达PGC-1α时有了进一步的增强,说明小檗碱在直接作用于PGC-1α启动子外还可能存在间接作用。相反地,当AMPK特异性磷酸化位点突变失活时(PGC-1α-2A),小檗碱无法再表现出这种间接的上调作用(图5c),又进一步检测了在上述两种质粒的干预下小檗碱对C2C12肌管细胞线粒体生成及功能的影响,线粒体DNA拷贝数和CS活性的变化趋势与PGC-1α的变化趋势基本一致(图5d)。
上述结果说明了小檗碱促进PGC-1α表达的作用依赖于AMPK,小檗碱通过激活AMPK使PGC-1α磷酸化水平上调而增强其活性,从而促进其本身启动子的转录。
⑥小檗碱降低C2C12细胞基础耗氧量但改善线粒体潜在功能
使用seahorse XF24Flux Analyzer对C2C12肌管细胞的耗氧率(OCR)进行了检测(图6a)。对结果进行分析后发现,经小檗碱干预后,细胞的基础OCR显著下降(图6b),但电子传递链(ETC)功能的标志----最大OCR,在小檗碱的干预下则显著升高(图6d)。同时,线粒体解偶联呼吸的标志,4态OCR及4态OCR与基础OCR的比值,在经小檗碱干预后也明显升高(图6c,6e)。寡霉素是ATP合酶抑制剂,加入寡霉素后,减少的OCR间接代表细胞的ATP产量,小檗碱干预显著降低产生ATP的耗氧量(图6f)。
⑦小檗碱在热中性条件下仍可促进线粒体功能
在热中性条件下,小鼠不再需要产热来维持体温,其棕色脂肪活性受到抑制,当小鼠饲养在30℃的环境中(小鼠的热中性温度),体重会显著高于饲养在22℃的小鼠。饲养在30℃环境中的db/db小鼠,经小檗碱干预后体重的下降幅度明显小于饲养在22℃环境中的小鼠(图7a),而骨骼肌中TG含量仍低于对照组小鼠(图7b)。小鼠饲养在22℃环境中时,小檗碱干预能显著促进棕色脂肪和肌肉中AMPK的磷酸化,但这种作用在30℃环境中饲养的小鼠身上则受到了抑制(图7c,7d)。饲养于30℃环境中能抑制小檗碱对棕色脂肪中PGC-1a和UCP1表达的促进作用,但小檗碱对骨骼肌中的PGC-1α表达仍有促进作用(图7d)。
3.实验结论
在本实施例中,实验结果显示小檗碱可以改善骨骼肌中线粒体的数量和功能,而线粒体可能是小檗碱缓解2型糖尿病患者代谢紊乱症状的靶点之一。实验结果表明小檗碱能促进PGC-1α及其他线粒体相关基因在骨骼肌中的表达,而当PGC-1α的表达受到抑制时,小檗碱不再能提高这些基因的表达水平,这些结果初步表明,小檗碱对线粒体生成和功能的影响至少部分是通过PGC-1α调节的。在本实施例中,进一步发现小檗碱对PGC-1α表达的促进作用依赖于AMPK。当内源性AMPK活性受到抑制时,小檗碱对线粒体生成的影响作用消失更进一步印证了这一点。当AMPK特异性磷酸化位点突变失活时(PGC-1α-2A),小檗碱促进线粒体生成的作用也被完全阻断,这些结果表明,在小檗碱对线粒体的调节作用中,AMPK和PGC-1α都是必需的。
另外,结果显示小檗碱可以增加线粒体的潜在耗氧和解偶联呼吸,小檗碱减少了基础状态下的耗氧量和ATP生成,观察到代表着线粒体潜在功能的最大耗氧量,在经小檗碱干预后,显著升高。
本发明证实了小檗碱对2型糖尿病导致的代谢紊乱的改善作用的新机制,为它在制备治疗2型糖尿病、肥胖以及其他代谢性疾病药物中的应用提供了更进一步的证据。
Claims (3)
1.一种小檗碱在制备代谢性疾病药物中的应用,其特征在于:所述小檗碱通过AMPK促进PGC-1α的表达。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述药物以小檗碱为主要成分,配以药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成制剂使用。
3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于:所述制剂选自注射液、皮下埋植剂、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、缓释剂中的一种。
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