CN106619624A - 依帕司他在制备治疗高尿酸血症和痛风药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种醛糖还原酶抑制剂依帕司他在制备治疗高尿酸血症和痛风药物中的应用,涉及生物医药技术领域。依帕司他是国内唯一上市的醛糖还原酶抑制剂,通过对db/db小鼠灌胃给予依帕司他的研究,发现依帕司他可显著降低db/db小鼠的血清尿酸水平。本发明公开了口服依帕司他具有良好的降低尿酸作用,为临床治疗通风和高尿酸类疾病提供了一个候选药物。
Description
技术领域
本发明涉及依帕司他的应用,特别涉及依帕司他在制备治疗高尿酸血症和痛风药物中的应用,属于生物医药技术领域。
背景技术
尿酸是人类等灵长目哺乳动物嘌呤化合物的终末代谢产物。因嘌呤代谢紊乱,尿酸产生过多或排泄减少等原因,导致血液中尿酸水平异常升高,即为高尿酸血症。该病患病率受到多种因素的影响,与遗传、性别、年龄、生活方式、饮食习惯、药物治疗和经济发展程度等有关。根据近年各地高尿酸血症患病率的报道,目前我国约有高尿酸血症者1.2亿,约占总人口的10%,高发年龄为中老年男性和绝经后女性,但近年来有年轻化趋势。长期的高血尿酸水平会导致尿酸结晶沉积,视部位不同造成不同并发症,如沉积于关节造成的痛风,沉积于肾脏造成的肾病、结石等,其对血管、胰岛的刺激也会诱发或加重心血管疾病及糖尿病。
依帕司他是我国目前唯一批准上市的醛糖还原酶抑制剂,可用于预防、改善和治疗糖尿病并发的末梢神经障碍。其通过可逆地抑制与糖尿病性并发症的发病机制相关的多元醇代谢中葡萄糖转化为山梨醇的醛糖还原酶而改善神经细胞功能。经本发明人研究发现,依帕司他对降低血尿酸水平也有十分显著的作用。因此,本发明人提出依帕司他用于制备治疗高尿酸血症和痛风药物中的应用。
发明内容
本发明提出将依帕司他应用于制备新的高尿酸血症及并发症的药物,这些并发症包括但不限于痛风、关节炎、肾病、结石以及心脑血管疾病。
本发明采用将依帕司他作为活性成分制成适用于临床的口服剂型的技术手段,设计了新的治疗高尿酸血症的药物。
本发明以db/db小鼠作为模型动物,通过灌胃给予依帕司他治疗,测定血清尿酸水平进行依帕司他治疗高尿酸血症的评价。研究发现依帕司他可以令db/db小鼠的血清尿酸水平显著下降。以此为基础,本发明提出依帕司他在制备治疗高尿酸血症药物中的应用。
附图说明
附图1依帕司他结构式。
附图2血清尿酸水平
其中,WT为正常的野生型小鼠,作为对照组,db/db为模型动物组,WT+Epalrestat和db/db+Epalrestat分别为野生型和模型动物给予依帕司他干预治疗组。***p<0.001vsWT;#p<0.05vs db/db+Epalrestat.
附图3血糖水平
其中,WT为正常的野生型小鼠,作为对照组,db/db为模型动物组,WT+Epalrestat和db/db+Epalrestat分别为野生型和模型动物给予依帕司他干预治疗组。
附图4血清总胆固醇水平
其中,WT为正常的野生型小鼠,作为对照组,db/db为模型动物组,WT+Epalrestat和db/db+Epalrestat分别为野生型和模型动物给予依帕司他干预治疗组。
附图5血清甘油三酯水平
其中,WT为正常的野生型小鼠,作为对照组,db/db为模型动物组,WT+Epalrestat和db/db+Epalrestat分别为野生型和模型动物给予依帕司他干预治疗组。
具体实施方式
本发明通过下面的实施例进行详细的解释,但并不意味着本发明仅限于此。
采用db/db小鼠24只,野生型C57BL/6小鼠12只(雄性,购自南京大学模式动物研究所,周龄5-6)进行实验。在标准饲养环境下(自由饮食与饮水,昼夜交替,各12小时),适应性饲养一周。随后,将db/db小鼠随机平均分为2组,即db/db组、及给予依帕司他治疗的db/db+Epalrestat组。
实验设计和分组如下:WT组(12只C57BL/6小鼠),db/db组(12只db/db小鼠)和db/db+Epalrestat组(12只db/db小鼠,每天灌胃给予剂量为20mg/kg体重的依帕司他)。8周之后,禁食12小时,摘眼球取小鼠全血并处死,全血8000g/min离心10min取血清,使用beckmanAU5800全自动生化分析仪测定小鼠血清中的尿酸、血糖、总胆固醇和甘油三酯水平。
依帕司他对db/db小鼠血清尿酸水平的影响(附图2):结果表明,15周龄时,db/db小鼠血清尿酸水平显著高于正常的野生型WT组小鼠(p<0.001),而经8周依帕司他治疗后,db/db小鼠的尿酸水平可显著下降(p=0.048)。而血清其他常规指标未见显著变化,依帕司他在降低血清尿酸水平的同时并未发生明显的不良反应(附图3,4,5)。
Claims (7)
1.如式I所示的依帕司他作为活性成分在制备治疗高尿酸血症和痛风药物中的应用;
分子式:C15H13NO3S2;分子量:319.399。
2.式I所示依帕司他与药学上可接受的与酸结合所形成的盐在制备治疗糖尿病、高血糖、糖代谢紊乱药物中的应用,所述药学上可接受的酸为柠檬酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、氢溴酸、甲磺酸、丙酮酸、尼克酸、乳酸、乳清酸、抗坏血酸、叶酸、甘油酸、羟乙酸、牛磺酸、甘氨酸、精氨酸、谷氨酸、赖氨酸、脯氨酸、缬氨酸。
3.式I所示依帕司他与药学上可接受的与碱金属离子结合所形成的盐在制备治疗糖尿病、高血糖、糖代谢紊乱药物中的应用,所述药学上可接受的碱金属离子为钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、铵离子、锂离子、铁离子、铜离子、锌离子、银离子、钡离子、金离子。
4.根据权利要求1或3所述的依帕司他或其盐在制备治疗和痛风药物中的应用,其特征在于:依帕司他或其盐经过粉碎后过60目、80目、100目、120目、150目、200目、300目筛,或经过微粉化、制成固体溶液、包衣等工艺,再加工制成临床上可接受的剂型。
5.根据权利要求1或4所述的依帕司他或其盐在制备治疗和痛风药物中的应用,其特征在于:依帕司他与其它药物组合形成复方药物,再加工制成临床上可接受的剂型。
6.根据权利要求1或5所述的依帕司他或其盐在制备治疗和痛风药物中的应用,其特征在于:依帕司他或其盐被制成临床上可接受的剂型,主要包括口服给药形式的剂型。
7.根据权利要求1或6所述的依帕司他在治疗高尿酸血症和痛风药物中的应用,其特征在于,所述剂型为片剂、胶囊、口服液、混悬剂、糖浆、颗粒、滴丸、口崩片、缓释片、贴剂、微丸、微囊、脂质体、微球、缓释制剂、控释制剂、水针、冻干粉针、无菌粉针或输液。
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CN107837271A (zh) * | 2017-11-07 | 2018-03-27 | 中国药科大学 | 依帕司他在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用 |
CN112716945A (zh) * | 2021-01-28 | 2021-04-30 | 河北医科大学 | 药物组合物及其应用 |
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