CN112716945A - 药物组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种药物组合物及其应用，其活性成分由依帕司他和冰片组成，依帕司他和冰片的重量比为6.5～9：1，优选重量比为6.7:1、8:1、9:1；所述药物组合物可以用于制备治疗高尿酸、高甘油三酯的药物。

Description

药物组合物及其应用
技术领域
本发明属于医药配制品技术领域，具体涉及一种含有依帕司他和冰片的药物组合物及其应用。
背景技术
依帕司他化学名是5-[(1Z,2E)-2-甲基-3-苯基-2-丙烯亚基]-4-氧代-2-硫代-噻唑烷乙酸，分子式为C15H13NO3S2，分子量为319.4，性状为黄色至橙色，晶体或结晶性粉末，较易溶于DMF，几乎不溶于水，结构式如式1所示。
Figure BDA0002920955060000011
依帕司他(Epalrestat)是苯基丙烯基噻唑烷羧酸，结构上属羧酸衍生物，目前唯一可商购的非竞争性ARIs，用于治疗糖尿病性神经病变。依帕司他于1992年在日本首次上市，商品名为Kinedak(ONO-2235)，用以治疗神经病变和视网膜病变。自上市以来，依帕司他作为一种糖尿病性神经病变的治疗药物，能显著改善神经病变的症状，改善患者生活质量，临床疗效显著，副作用较少，临床上可单独使用或与其他药物联用。
冰片，又称龙脑，分子式C10H18O，分子量154.25，结构式如式2所示：
Figure BDA0002920955060000012
冰片是一味常用的中药，为樟科植物樟新鲜枝、叶的提取加工品，主要成分为右旋龙脑(borneo1um)，其右旋龙脑含量不少于96％；艾片为菊科植物艾纳香新鲜叶提取物的结晶，主要为左旋龙脑，其左旋龙脑含量以龙脑计不少于85％；合成冰片是以松节油为原料经化学方法合成的精制品(又称为机制冰片)，为消旋体，含一定异龙脑(isoborneo1)，其龙脑含量不少于55％。
另外，右旋龙脑又称为(+)-2-莰醇，左旋龙脑又称为(-)-2-莰醇。
冰片味辛、苦，性微寒，归心、脾、肺经，具有开窍醒神、清热止痛的功能，用于热病神昏、痉厥、中风痰厥、喉痹齿痛、口疮痈疡、目赤等症。冰片具有“回苏开窍”、“芳香走帘”、“引药上行”之功，常作“引药”，以增加其他药物的治疗效果；《本草衍义》指出冰片“独行则势弱，佐使则有功”。
冰片中以天然冰片效果最佳，但由于资源限制，目前中成药中多使用合成冰片替代天然冰片。另外，由于天然冰片中右旋龙脑含量低限为96％，仍含有一定量杂质，可能对用药安全性产生影响，因此，人们又对天然冰片进行了提纯，目前市售有纯度≥98％的(+)-2-莰醇。
药典规定冰片的日服剂量为每天150-300mg，大剂量服用冰片可能引起烧心、恶心、腹痛、呕吐等胃肠道不良反应。
尿酸是人类等灵长目哺乳动物嘌呤化合物的终末代谢产物。因嘌呤代谢紊乱，尿酸产生过多或排泄减少等原因，导致血液中尿酸水平异常升高，即为高尿酸血症。该病患病率受到多种因素的影响，与遗传、性别、年龄、生活方式、饮食习惯、药物治疗和经济发展程度等有关。根据近年各地高尿酸血症患病率的报道，目前我国约有高尿酸血症者1.2亿，约占总人口的10％，高发年龄为中老年男性和绝经后女性，但近年来有年轻化趋势。长期的高血尿酸水平会导致尿酸结晶沉积，视部位不同造成不同并发症，如沉积于关节造成的痛风，沉积于肾脏造成的肾病、结石等，其对血管、胰岛的刺激也会诱发或加重心血管疾病及糖尿病。
发明内容
本发明的目的是提供一种药物组合物，活性成分由依帕司他和冰片组成，该药物组合物联合使用时具有协同作用，可以显著提高治疗效果和安全性，并同时提供了其应用。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种药物组合物，活性成分由依帕司他和冰片组成。
所述的药物组合物中，依帕司他包括依帕司他及其药学上可接受的盐、水合物、酯等。包括但不限于依帕司他与药学上可接受的酸结合所形成的盐，所述药学上可接受的酸为柠檬酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、甲磺酸、丙酮酸、乳酸、牛磺酸、甘氨酸、精氨酸；依帕司他与药学上可接受的碱金属离子结合所形成的盐，所述药学上可接受的碱金属离子为钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、铵离子。
所述的药物组合物中，冰片含有任意含量的龙脑，优选为天然冰片、艾片、合成冰片、纯度≥98％的(+)-2-莰醇和(-)-2-莰醇，更优选为天然冰片和纯度≥98％的(+)-2-莰醇。
所述药物组合物中，依帕司他和冰片的重量比为500:1～1:500；优选重量比为1～300:1；更优选重量比为2～100:1；进一步优选的重量比为6.5～9:1；最优选的重量比是6.7:1、8:1、9:1。
更进一步地，上述药物组合物还可以包含药学上可接受辅料，制备成口服制剂或注射剂；所述口服制剂包括但不限于胶囊剂、片剂、颗粒剂、口服液；所述注射剂包括但不限于注射用无菌粉末、水针注射液、氯化钠或葡萄糖静脉输液。
上述的药物组合物中，所述的口服制剂中包括添加剂，所述添加剂选自填充剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、表面活性剂、溶剂，矫味剂、稳定剂、着色剂、防腐剂中的至少一种。
所述的填充剂或稀释剂，包括糖类如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、糊精；淀粉类如淀粉、预胶化淀粉、α-淀粉、糊精；纤维素类如微晶纤维素、阿拉伯树胶、葫芦巴胶、右旋糖酐；无机盐类如硫酸钙、磷酸氢钙、药用碳酸钙、轻质无水硅酸、合成硅酸铝、硅酸钙、硅铝酸镁。
所述的润滑剂或助流剂或抗粘剂，包括硬脂酸；硬脂酸金属盐如硬脂酸钙或硬脂酸镁；滑石粉；胶态氧化硅；微粉硅胶、氢化植物油；聚乙二醇、月桂基硫酸盐如月桂基硫酸钠或月桂基硫酸镁；硅酸盐如硅酸酐或硅酸盐水合物等。
所述的粘合剂，包括蒸馏水、不同浓度的乙醇、淀粉浆、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇以及类似于上述赋形剂的化合物。
所述的崩解剂，包括纤维素衍生物如低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或交联羧甲基纤维素钠；交联聚乙烯吡咯烷酮；以及化学改性淀粉/纤维素，例如羧甲基淀粉或羧甲基淀粉钠。
所述的表面活性剂，包括吐温-80、十二烷基硫酸钠、硬脂酸磺酸钠等。
所述的抗氧剂，包括亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、干燥亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、甲硫氨酸(蛋氨酸)、硫脲、磷酸、枸橼酸等。
所述的防腐剂或抗菌剂，包括苯甲酸与苯甲酸钠、山梨酸、乙醇、对羟基苯甲酸酯类(尼泊金类)、苯扎溴铵、邻苯基苯酚、苯甲醇、苯乙醇、丙酸钠、山梨酸、桉叶油、桂皮油和薄荷油等。
所述的矫味剂，包括甜味剂如糖精钠、阿司帕坦、糖浆、甜菊甙、甘露醇、山梨醇、甘露糖、半乳糖、麦芽糖、果糖、葡萄糖、蔗糖等；酸味调味剂如柠檬酸、苹果酸或酒石酸；以及芳香剂如小茴香油、薄荷油、薄荷醇、薄荷水、桂皮油、柠檬香精、柠檬油及各种味道的香料等。
本发明的上述药物组合物可以按照药剂学领域公知的惯常使用的任何方法利用所适宜的辅料制成上述适于临床给药的各种剂型。
本发明的另一个目的是提供上述药物组合物的应用，即所述药物组合物在制备用于治疗高尿酸药物中的应用。
进一步的，所述药物组合物在制备用于治疗痛风及其并发症药物中的应用。
进一步的，所述的药物组合物在制备用于治疗糖尿病患者的痛风药物中的应用。
本发明的另一个目的是提供上述药物组合物的应用，即所述药物组合物在制备用于治疗高甘油三酯药物中的应用
进一步的，所述的药物组合物在制备用于治疗及糖尿病患者的高甘油三酯药物中的应用。
所述的痛风并发症包括但不限于痛风、关节炎、肾病、结石以及心脑血管疾病。
具体实施方式
本发明公开了一种药物组合物及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本发明的内容，结合药理学的相关原理，适当改进工艺参数来实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明范围内。本发明的应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了更好地理解本发明而不是限制本发明的范围，在本申请中所用的表示用量、百分比的所有数字、以及其他数值，在所有情况下都应理解为以词语“大约”所修饰。各个数字参数至少应被看作是根据所报告的有效数字和通过常规的四舍五入方法而获得的。
db/db小鼠：二型糖尿病小鼠。
试验例1：脑缺血再灌注损伤小鼠神经功能试验
1动物实验材料
1.1药品：受试药物为：依帕司他、冰片、依帕司他+冰片组合物、模型对照为0.9％生理盐水。
1.2动物：采用db/db小鼠108只，野生型C57BL/6小鼠12只(雄性，6周龄)进行实验。在标准饲养环境下(自由饮食与饮水，昼夜交替，各12小时)，适应性饲养一周。随后，将db/db小鼠随机平均分为9组；模型对照组、依帕司他组(10、20mg·kg-1)、冰片组(1.11、1.50mg·kg-1)、依帕司他+冰片组合物(依帕司他10mg·kg-1+冰片0.5、1.11、1.25、1.50mg·kg-1)，每组10只。分别灌胃给予小鼠上述药物，连续给药10周。模型对照组及正常对照组(野生型C57BL/6)小鼠同等条件下给予0.9％生理盐水。
1.3试验设计：10周之后，禁食12小时，摘眼球取小鼠全血并处死，全血8000g/min离心10min取血清，使用beckmanAU5800全自动生化分析仪测定小鼠血清中的尿酸、总胆固醇和甘油三酯水平等。
2.试验结果
2.1尿酸
10周之后，尿酸水平结果见表1。
表1：尿酸水平结果表
分组 尿酸水平(μmol/L)
正常对照组(野生型C57BL/6) 71.36±14.83
db/db小鼠模型对照组 171.29±18.91<sup>※※</sup>
依帕司他10mg·kg-1 160.13±16.81
依帕司他20mg·kg<sup>-1</sup> 152.45±19.77*
冰片1.11mg·kg<sup>-1</sup> 169.69±20.70
冰片1.5mg·kg<sup>-1</sup> 165.23±17.45
依帕司他(10mg·kg<sup>-1</sup>)+冰片(0.5mg·kg<sup>-1</sup>)组合物 156.94±20.90
依帕司他(10mg·kg<sup>-1</sup>)+冰片(1.11mg·kg<sup>-1</sup>)组合物 141.44±21.36**<sup>#</sup>
依帕司他(10mg·kg<sup>-1</sup>)+冰片(1.25mg·kg<sup>-1</sup>)组合物 119.66±23.08**<sup>##</sup>
依帕司他(10mg·kg<sup>-1</sup>)+冰片(1.50mg·kg<sup>-1</sup>)组合物 142.45±18.14**<sup>#</sup>
注：※※P<0.01，与正常对照组(野生型C57BL/6)相比较
注：*P<0.05,**P<0.01，与db/db小鼠模型对照组相比较
注：#P<0.05,##P<0.01，与依帕司他10mg·kg-1组相比较
由表1可知：
(1)与正常对照组(野生型C57BL/6)比较，db/db小鼠模型对照组尿酸水平显著增高(p<0.01)，具有非常显著的差异，说明db/db小鼠高尿酸模型成功。
(2)依帕司他10mg·kg-1能降低db/db小鼠的尿酸水平，与db/db小鼠模型对照组相比较，不具有显著性差异(P>0.05)；依帕司他20mg·kg-1能显著降低db/db小鼠的尿酸水平，与db/db小鼠模型对照组相比较，具有显著性差异(P<0.05)。
(3)冰片1.11mg·kg-1、冰片1.50mg·kg-1对db/db小鼠的尿酸水平无影响，与db/db小鼠模型对照组相比较，不具有显著性差异(P>0.05)。
(4)依帕司他与冰片的组合物能降低db/db小鼠的尿酸水平，与db/db小鼠模型对照组相比较，依帕司他(10mg·kg-1)+冰片(0.5mg·kg-1)组合物组(重量比20:1)不具有显著性差异(P>0.05)；依帕司他(10mg·kg-1)+冰片(1.11mg·kg-1)组合物(重量比9:1)、依帕司他(10mg·kg-1)+冰片(1.25mg·kg-1)组合物(重量比8:1)、依帕司他(10mg·kg-1)+冰片(1.50mg·kg-1)组合物(重量比6.7:1)具有非常显著的差异(p<0.01)，提示：重量比为6.7-9:1的依帕司他与冰片联合给药具有协同作用，可以增强依帕司他降低尿酸水平的作用。
(5)依帕司他与冰片的组合物能降低db/db小鼠的尿酸水平，与依帕司他10mg·kg-1组相比较，依帕司他(10mg·kg-1)+冰片(0.5mg·kg-1)组合物组(重量比20:1)不具有显著性差异(P>0.05)；依帕司他(10mg·kg-1)+冰片(1.11mg·kg-1)组合物(重量比9:1)、依帕司他(10mg·kg-1)+冰片(1.50mg·kg-1)组合物(重量比6.7:1)具有显著的差异(p<0.05)；依帕司他(10mg·kg-1)+冰片(1.25mg·kg-1)组合物(重量比8:1)具有非常显著的差异(p<0.01)；提示：重量比为6.7-9:1的依帕司他与冰片组合物在降低db/db小鼠的尿酸水平具有协同作用，能够显著的降低db/db小鼠(糖尿病小鼠)的尿酸水平；提示重量比为8:1的依帕司他与冰片组合物，能够非常显著的降低db/db小鼠(糖尿病小鼠)的尿酸水平，效果更好。
2.2、总胆固醇水平
10周之后，总胆固醇水平结果见表2。
表2：总胆固醇水平结果表
分组 总胆固醇水平(mmol/L)
正常对照组(野生型C57BL/6) 1.20±0.17
db/db小鼠模型对照组 2.11±0.22<sup>※※</sup>
依帕司他10mg·kg<sup>-1</sup> 2.02±0.19
依帕司他20mg·kg<sup>-1</sup> 1.97±0.20
冰片1.11mg·kg<sup>-1</sup> 1.96±0.19
冰片1.5mg·kg<sup>-1</sup> 2.01±0.23
依帕司他(10mg·kg<sup>-1</sup>)+冰片(0.5mg·kg<sup>-1</sup>)组合物 1.96±0.18
依帕司他(10mg·kg<sup>-1</sup>)+冰片(1.11mg·kg<sup>-1</sup>)组合物 1.93±0.25
依帕司他(10mg·kg<sup>-1</sup>)+冰片(1.25mg·kg<sup>-1</sup>)组合物 1.90±0.30
依帕司他(10mg·kg<sup>-1</sup>)+冰片(1.50mg·kg<sup>-1</sup>)组合物 1.96±0.20
注：※※P<0.01，与正常对照组(野生型C57BL/6)相比较
由表3可知：
(1)与正常对照组(野生型C57BL/6)比较，db/db小鼠模型对照组总胆固醇显著增高(p<0.01)，具有非常显著的差异，说明db/db小鼠高胆固醇模型成功。
(2)冰片1.11mg·kg-1、冰片1.50mg·kg-1对db/db小鼠的总胆固醇水平无影响，与db/db小鼠模型对照组相比较，不具有显著性差异(P>0.05)。
(3)依帕司他10mg·kg-1、依帕司他20mg·kg-1对db/db小鼠的总胆固醇水平无影响，与db/db小鼠模型对照组相比较，不具有显著性差异(P>0.05)。
(4)依帕司他与冰片的组合物对db/db小鼠的总胆固醇水平无影响，与db/db小鼠模型对照组相比较，不具有显著性差异(P>0.05)，提示，依帕司他与冰片组合物在降低db/db小鼠的总胆固醇水平不具有协同作用。
2.3甘油三酯水平
10周之后，甘油三酯水平结果见表3。
表3：高甘油三酯水平结果表
分组 甘油三酯水平(mmol/L)
正常对照组(野生型C57BL/6) 0.19±0.03
db/db小鼠模型对照组 0.53±0.05<sup>※※</sup>
依帕司他10mg·kg<sup>-1</sup> 0.53±0.04
依帕司他20mg·kg<sup>-1</sup> 0.52±0.04
冰片1.11mg·kg<sup>-1</sup> 0.53±0.04
冰片1.5mg·kg<sup>-1</sup> 0.52±0.05
依帕司他(10mg·kg<sup>-1</sup>)+冰片(0.5mg·kg<sup>-1</sup>)组合物 0.51±0.05
依帕司他(10mg·kg<sup>-1</sup>)+冰片(1.11mg·kg<sup>-1</sup>)组合物 0.48±0.06*<sup>#</sup>
依帕司他(10mg·kg<sup>-1</sup>)+冰片(1.25mg·kg<sup>-1</sup>)组合物 0.45±0.05**##
依帕司他(10mg·kg<sup>-1</sup>)+冰片(1.50mg·kg<sup>-1</sup>)组合物 0.47±0.06*<sup>#</sup>
注：※※P<0.01，与正常对照组(野生型C57BL/6)相比较
注：*P<0.05,**P<0.01，与db/db小鼠模型对照组相比较
注：#P<0.05,##P<0.01，与依帕司他10mg·kg-1组相比较
由表3可知：
(1)与正常对照组(野生型C57BL/6)比较，db/db小鼠模型对照组甘油三酯显著增高(p<0.01)，具有非常显著的差异，说明db/db小鼠高甘油三酯模型成功。
(2)依帕司他10mg·kg-1、依帕司他20mg·kg-1对db/db小鼠的甘油三酯水平无影响，与db/db小鼠模型对照组相比较，不具有显著性差异(P>0.05)。
(3)冰片1.11mg·kg-1、冰片1.50mg·kg-1对db/db小鼠的甘油三酯水平无影响，与db/db小鼠模型对照组相比较，不具有显著性差异(P>0.05)。
(4)依帕司他与冰片的组合物能降低db/db小鼠的甘油三酯水平，与db/db小鼠模型对照组相比较，依帕司他(10mg·kg-1)+冰片(0.5mg·kg-1)组合物组(重量比20:1)不具有显著性差异(P>0.05)；依帕司他(10mg·kg-1)+冰片(1.11mg·kg-1)组合物(重量比9:1)、依帕司他(10mg·kg-1)+冰片(1.50mg·kg-1)组合物(重量比6.7:1)具有显著的差异(p<0.05)；依帕司他(10mg·kg-1)+冰片(1.25mg·kg-1)组合物(重量比8:1)具有非常显著的差异(p<0.01)，提示：重量比为6.7-9:1的依帕司他与冰片联合给药具有协同作用，可以增强依帕司他降低甘油三酯的作用。
(5)依帕司他与冰片的组合物能降低db/db小鼠的甘油三酯值，与依帕司他10mg·kg-1组相比较，依帕司他(10mg·kg-1)+冰片(0.5mg·kg-1)组合物组(重量比20:1)不具有显著性差异(P>0.05)；依帕司他(10mg·kg-1)+冰片(1.11mg·kg-1)组合物(重量比9:1)、依帕司他(10mg·kg-1)+冰片(1.50mg·kg-1)组合物(重量比6.7:1)具有显著的差异(p<0.05)；依帕司他(10mg·kg-1)+冰片(1.25mg·kg-1)组合物(重量比8:1)具有非常显著的差异(p<0.01)；提示：重量比为6.7-9:1的依帕司他与冰片组合物在降低db/db小鼠的甘油三酯水平具有协同作用，能够显著的降低db/db小鼠(糖尿病小鼠)的甘油三酯水平；重量比为8:1的依帕司他与冰片组合物，能够非常显著的降低db/db小鼠(糖尿病小鼠)的甘油三酯，效果更好。

Claims (8)

1.药物组合物，活性成分由依帕司他和冰片组成。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，依帕司他和冰片的重量比为6.5～9：1。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，依帕司他和冰片的重量比为6.7:1、8:1、9:1。
4.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，依帕司他和冰片的重量比为8:1。
5.权利要求1至权利要求4所述的任一药物组合物在在制备用于治疗高尿酸药物中的应用。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，药物组合物在制备用于治疗糖尿病患者的痛风药物中的应用。
7.权利要求1至权利要求4所述的任一药物组合物在制备用于治疗高甘油三酯药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，药物组合物在制备用于治疗糖尿病患者的高甘油三酯药物中的应用。
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