JP3935539B2 - フマル酸ケトチフェン含有医薬組成物 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、フマル酸ケトチフェンの保存安定性を改善した医薬組成物に関する
。
【０００２】
【発明の背景及び従来技術】
フマル酸ケトチフェンは、抗ヒスタミン作用、抗アナフィラキシー作用等を有する医薬であり、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、皮膚炎、蕁麻疹等の治療剤として広く使用されている。一方、薬物を投与する場合に、味を改善したり作用時間を長くしたりすることにより患者の負担を軽くするための剤形の検討が進んでいる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
フマル酸ケトチフェンは多くの製剤化助剤、賦形剤、添加剤等と相互作用を起こし、着色、分解等を生じるため製剤化が困難である。本発明者は、この課題を解決すべく鋭意検討した結果、次に示す手段により課題を解決できることを見い出し本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、フマル酸ケトチフェン及びグリチルリチン酸若しくはその塩を含有する医薬組成物である。本発明によるとフマル酸ケトチフェンの各種製剤化助剤に対する安定性が向上する。したがって、本発明は、また、フマル酸ケトチフェン、製剤化助剤及びグリチルリチン酸若しくはその塩を含有する医薬組成物であり、さらに、フマル酸ケトチフェン、製剤化助剤及びグリチルリチン酸若しくはその塩を含有するフマル酸ケトチフェンを安定化した医薬組成物である。
【０００５】
本発明において、フマル酸ケトチフェンとは、4,9-ジヒドロ-4-(1-メチル-4-ピペリジニリデン)-10H-ベンゾ[4,5]シクロペンタ[1,2-b]-チオフェン-10-オンフマレートであり、グリチルリチン酸とは、20β-カルボキシル-11-オキソ-30-ノルオレアン-12-エン-3β-イル-2-O-β-D-グルコピランウロノシル-α-D-グルコピラノシドウロニックアシドであり、グリチルリチン酸の塩とは、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二アンモニウム、グリチルリチン酸二ナトリウム等である。
【０００６】
本発明におけるフマル酸ケトチフェンとグリチルリチン酸の割合は、通常、フマル酸ケトチフェンが１重量部に対しグリチルリチン酸若しくはその塩が０．１〜３０重量部であり、好ましくはフマル酸ケトチフェンが１重量部に対しグリチルリチン酸若しくはその塩が１〜２０重量部、更に好ましくは３〜１１重量部である。また、フマル酸ケトチフェンと製剤化助剤との比は、フマル酸ケトチフェン１重量部に対し、製剤化助剤３０〜５００重量部であり、好ましくは５０〜３００重量部、更に好ましくは６０〜２００重量部である。換言すると、１回の投与におけるフマル酸ケトチフェンの投与量が１ｍｇである場合には、グリチルリチン酸若しくはその塩が0.1〜30mg、他は製剤化助剤であり、通常１回100mg〜300mgが錠剤、カプセル剤又は顆粒剤として投与される。
【０００７】
グリチルリチン酸又はその塩は、抗アレルギー作用を有し、アレルギー性結膜炎等の治療剤として使用されるが本発明においてはフマル酸ケトチフェンの安定化剤として作用している。
本発明にかかる医薬組成物の製造方法は特に限定されず、フマル酸ケトチフェン、製剤化助剤及びグリチルリチン酸若しくはその塩を混合し、通常の方法により製造することができる。例えば、フマル酸ケトチフェン１ｇと、グリチルリチン酸二カリウム５ｇを混合し、更に製剤化助剤としてマンニトール２６０ｇを加えて混合しながら、ポリビニルピロリドン３ｇをエタノールに溶解したものを徐々に加えて造粒し、乾燥後、ステアリン酸カルシウム１ｇを混合して打錠することにより錠剤を製造することができる。
【０００８】
【発明の効果】
本発明にかかる医薬組成物においては、製剤化助剤を用いて製剤化した場合のフマル酸ケトチフェンの安定性が著しく改善される。
次に本発明にかかる組成物の効果を示すために実験例を掲げる。
【０００９】
実験例１ フマル酸ケトチフェン１３８ｍｇと種々の製剤化助剤２８ｍｇ〜５００ｍｇ、グリチルリチン酸二カリウム１ｇ、マンニトール２８ｇを混合し、５５℃及び４０℃湿度７５％の条件下で１カ月保存し、保存前後の変化を観察した。結果を表１に示した。表１より明らかなように、フマル酸ケトチフェンは多くの製剤化助剤と反応し、混合物が黄色に着色するが、グリチルリチン酸二カリウムを配合することにより、着色が認められないか、認められても軽度であった。
【００１０】
【表１】
表中、−は着色せず、±はわずかに黄色に着色、＋は黄色に着色、＋＋は黄色〜黄橙色に着色、＋＋＋は黄橙色に著しく着色を意味する。また、コントロールとは、フマル酸ケトチフェンとマンニトールの混合物である。
【００１１】
実験例２ 以下に示す対照例１及び実施例１〜３により得られた錠剤を５５℃及び４０℃湿度７５％の条件下で１カ月間保存した。その結果、対照例により得られた錠剤は黄色に着色したのに対し、実施例１〜３により得られた錠剤は着色が認められなかった。
【００１２】
【実施例】
実施例１ フマル酸ケトチフェン0.69ｇ、グリチルリチン酸二カリウム2.5g、マンニトール100ｇ、結晶セルロース35.4gを混合し、適量の水に溶解したポリビニルピロリドン1.4ｇを加えながら造粒し、乾燥後ステアリン酸カルシウム0.7ｇを加えて打錠し１錠の平均重量が280mgの錠剤を製造した。
実施例２ フマル酸ケトチフェン0.69ｇ、グリチルリチン酸二カリウム5g、マンニトール100ｇ、結晶セルロース32.9g、ポリビニルピロリドン1.4ｇ、ステアリン酸カルシウム0.7ｇを用い、実施例１と同様にして１錠の平均重量が280mgの錠剤を製造した。
実施例３ フマル酸ケトチフェン1.38ｇ、グリチルリチン酸二カリウム15g、マンニトール200ｇ、結晶セルロース59.4g、ポリビニルピロリドン2.8ｇ、ステアリン酸カルシウム1.4ｇを用い、実施例１と同様にして１錠の平均重量が280mgの錠剤を製造した。
【００１３】
実施例４ フマル酸ケトチフェン2.76g、マンニトール173.2g、グリチルリチン酸二カリウム20gを流動層造粒装置に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース20gを含む精製水を噴霧することにより、顆粒剤を調製した。
実施例５ フマル酸ケトチフェン0.138g、乳糖9.3g、コーンスターチ4.5g、グリチルリチン酸二カリウム1gをポリビニルピロリドン0.61gを含む精製水で造粒し、乾燥後ステアリン酸カルシウム0.03gを混合後、打錠して１錠平均150mgの錠剤を製造した。
【００１４】
実施例６ フマル酸ケトチフェン3.45g、グリチルリチン酸二カリウム37.5g、乳糖600ｇ、結晶セルロース59g、メチルセルロース6ｇ、ステアリン酸カルシウム3ｇを用い、実施例１と同様にして１錠の平均重量が280mgの錠剤を製造した。
対照例１ フマル酸ケトチフェン0.69ｇ、マンニトール137.9ｇ、ポリビニルピロリドン1.4ｇ、ステアリン酸カルシウム0.7ｇを用い、実施例１と同様にして１錠の平均重量が280mgの錠剤を製造した。
【産業上の利用分野】
本発明は、フマル酸ケトチフェンの保存安定性を改善した医薬組成物に関する
。
【０００２】
【発明の背景及び従来技術】
フマル酸ケトチフェンは、抗ヒスタミン作用、抗アナフィラキシー作用等を有する医薬であり、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、皮膚炎、蕁麻疹等の治療剤として広く使用されている。一方、薬物を投与する場合に、味を改善したり作用時間を長くしたりすることにより患者の負担を軽くするための剤形の検討が進んでいる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
フマル酸ケトチフェンは多くの製剤化助剤、賦形剤、添加剤等と相互作用を起こし、着色、分解等を生じるため製剤化が困難である。本発明者は、この課題を解決すべく鋭意検討した結果、次に示す手段により課題を解決できることを見い出し本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、フマル酸ケトチフェン及びグリチルリチン酸若しくはその塩を含有する医薬組成物である。本発明によるとフマル酸ケトチフェンの各種製剤化助剤に対する安定性が向上する。したがって、本発明は、また、フマル酸ケトチフェン、製剤化助剤及びグリチルリチン酸若しくはその塩を含有する医薬組成物であり、さらに、フマル酸ケトチフェン、製剤化助剤及びグリチルリチン酸若しくはその塩を含有するフマル酸ケトチフェンを安定化した医薬組成物である。
【０００５】
本発明において、フマル酸ケトチフェンとは、4,9-ジヒドロ-4-(1-メチル-4-ピペリジニリデン)-10H-ベンゾ[4,5]シクロペンタ[1,2-b]-チオフェン-10-オンフマレートであり、グリチルリチン酸とは、20β-カルボキシル-11-オキソ-30-ノルオレアン-12-エン-3β-イル-2-O-β-D-グルコピランウロノシル-α-D-グルコピラノシドウロニックアシドであり、グリチルリチン酸の塩とは、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二アンモニウム、グリチルリチン酸二ナトリウム等である。
【０００６】
本発明におけるフマル酸ケトチフェンとグリチルリチン酸の割合は、通常、フマル酸ケトチフェンが１重量部に対しグリチルリチン酸若しくはその塩が０．１〜３０重量部であり、好ましくはフマル酸ケトチフェンが１重量部に対しグリチルリチン酸若しくはその塩が１〜２０重量部、更に好ましくは３〜１１重量部である。また、フマル酸ケトチフェンと製剤化助剤との比は、フマル酸ケトチフェン１重量部に対し、製剤化助剤３０〜５００重量部であり、好ましくは５０〜３００重量部、更に好ましくは６０〜２００重量部である。換言すると、１回の投与におけるフマル酸ケトチフェンの投与量が１ｍｇである場合には、グリチルリチン酸若しくはその塩が0.1〜30mg、他は製剤化助剤であり、通常１回100mg〜300mgが錠剤、カプセル剤又は顆粒剤として投与される。
【０００７】
グリチルリチン酸又はその塩は、抗アレルギー作用を有し、アレルギー性結膜炎等の治療剤として使用されるが本発明においてはフマル酸ケトチフェンの安定化剤として作用している。
本発明にかかる医薬組成物の製造方法は特に限定されず、フマル酸ケトチフェン、製剤化助剤及びグリチルリチン酸若しくはその塩を混合し、通常の方法により製造することができる。例えば、フマル酸ケトチフェン１ｇと、グリチルリチン酸二カリウム５ｇを混合し、更に製剤化助剤としてマンニトール２６０ｇを加えて混合しながら、ポリビニルピロリドン３ｇをエタノールに溶解したものを徐々に加えて造粒し、乾燥後、ステアリン酸カルシウム１ｇを混合して打錠することにより錠剤を製造することができる。
【０００８】
【発明の効果】
本発明にかかる医薬組成物においては、製剤化助剤を用いて製剤化した場合のフマル酸ケトチフェンの安定性が著しく改善される。
次に本発明にかかる組成物の効果を示すために実験例を掲げる。
【０００９】
実験例１ フマル酸ケトチフェン１３８ｍｇと種々の製剤化助剤２８ｍｇ〜５００ｍｇ、グリチルリチン酸二カリウム１ｇ、マンニトール２８ｇを混合し、５５℃及び４０℃湿度７５％の条件下で１カ月保存し、保存前後の変化を観察した。結果を表１に示した。表１より明らかなように、フマル酸ケトチフェンは多くの製剤化助剤と反応し、混合物が黄色に着色するが、グリチルリチン酸二カリウムを配合することにより、着色が認められないか、認められても軽度であった。
【００１０】
【表１】
【００１１】
実験例２ 以下に示す対照例１及び実施例１〜３により得られた錠剤を５５℃及び４０℃湿度７５％の条件下で１カ月間保存した。その結果、対照例により得られた錠剤は黄色に着色したのに対し、実施例１〜３により得られた錠剤は着色が認められなかった。
【００１２】
【実施例】
実施例１ フマル酸ケトチフェン0.69ｇ、グリチルリチン酸二カリウム2.5g、マンニトール100ｇ、結晶セルロース35.4gを混合し、適量の水に溶解したポリビニルピロリドン1.4ｇを加えながら造粒し、乾燥後ステアリン酸カルシウム0.7ｇを加えて打錠し１錠の平均重量が280mgの錠剤を製造した。
実施例２ フマル酸ケトチフェン0.69ｇ、グリチルリチン酸二カリウム5g、マンニトール100ｇ、結晶セルロース32.9g、ポリビニルピロリドン1.4ｇ、ステアリン酸カルシウム0.7ｇを用い、実施例１と同様にして１錠の平均重量が280mgの錠剤を製造した。
実施例３ フマル酸ケトチフェン1.38ｇ、グリチルリチン酸二カリウム15g、マンニトール200ｇ、結晶セルロース59.4g、ポリビニルピロリドン2.8ｇ、ステアリン酸カルシウム1.4ｇを用い、実施例１と同様にして１錠の平均重量が280mgの錠剤を製造した。
【００１３】
実施例４ フマル酸ケトチフェン2.76g、マンニトール173.2g、グリチルリチン酸二カリウム20gを流動層造粒装置に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース20gを含む精製水を噴霧することにより、顆粒剤を調製した。
実施例５ フマル酸ケトチフェン0.138g、乳糖9.3g、コーンスターチ4.5g、グリチルリチン酸二カリウム1gをポリビニルピロリドン0.61gを含む精製水で造粒し、乾燥後ステアリン酸カルシウム0.03gを混合後、打錠して１錠平均150mgの錠剤を製造した。
【００１４】
実施例６ フマル酸ケトチフェン3.45g、グリチルリチン酸二カリウム37.5g、乳糖600ｇ、結晶セルロース59g、メチルセルロース6ｇ、ステアリン酸カルシウム3ｇを用い、実施例１と同様にして１錠の平均重量が280mgの錠剤を製造した。
対照例１ フマル酸ケトチフェン0.69ｇ、マンニトール137.9ｇ、ポリビニルピロリドン1.4ｇ、ステアリン酸カルシウム0.7ｇを用い、実施例１と同様にして１錠の平均重量が280mgの錠剤を製造した。
Claims (4)
- フマル酸ケトチフェンと、グリチルリチン酸若しくはその塩と、製剤化助剤と、を含む医薬組成物であって、
前記フマル酸ケトチフェン１重量部に対して、３〜１１重量部の前記グリチルリチン若しくはその塩を含み、
前記医薬組成物が、錠剤、カプセル剤又は顆粒剤である、医薬組成物。 - 前記グリチルリチン酸若しくはその塩が、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二アンモニウム又はグリチルリチン酸二ナトリウムである、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記グリチルリチン酸若しくはその塩が、グリチルリチン酸二カリウムである、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
- 前記製剤化助剤が、マルチトール、ショ糖、キシリトール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、アラビアゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マンニトール、結晶セルロース、ステアリン酸カルシウム、乳糖、及びコーンスターチからなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項１ないし３のうち何れか一項に記載の医薬組成物。
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