JP2012224641A - ピルフェニドンおよび薬学的に受容可能な賦形剤のカプセル処方物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドン(ピルフェニドン)の薬学的処方物を有するカプセルを提供し、これは5〜30重量%の薬学的に受容可能な賦形剤および70〜95重量%ピルフェニドンを含有する。
【選択図】なし
Description
(開示の分野)
本開示は、一般的に、化学名が5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドンである小薬物分子のピルフェニドンに関する。具体的には、本開示は、薬学的に受容可能な賦形剤を含むピルフェニドンのカプセル処方物に関する。さらに線維性状態およびサイトカインに媒介される他の障害の処置においてそのようなカプセル処方物を使用する方法を提供する。
ピルフェニドンは、185.23ダルトンの分子量を有する非ペプチド性合成分子である。その化学元素は、C12H11NOで表わされ、その構造は公知である。ピルフェニドンの合成は、明らかとなっている。ピルフェニドンは製造され、臨床的に広いスペクトルの抗線維症薬として評価されている。ピルフェニドンは、TNF−a発現の減少、PDGF発現の減少、および膠原発現の減少を介する抗線維性特性を有する。いくつかのピルフェニドン治験新薬申請(IND)が、現時点で米国食品医薬品局に申請されている。フェーズIIヒト試験が近年肺線維症、腎糸球体硬化症および肝硬変に関して進行中であるか、または完了している。良性前立腺肥大症、過形成性瘢痕(ケロイド)、慢性関節リウマチを処置するためにピルフェニドンを使用した他のフェーズII試験もある。
研究用薬物として、ピルフェニドンは、主に経口投与のための錠剤およびカプセルの形態で提供される。種々の処方物が試験され、臨床試験ならびに他の研究および実験に適応される。処方物の有用性は、処方物が含むピルフェニドンの量、使用される薬学的に受容可能な賦形剤の種類および相対量、ならびに標的とする患者のプロフィール(例えば、生理学的状態および遺伝的状態、疾患予後、および患者の統計学的特徴)を含む多くの因子によって決定され得る。これらの因子における変化が、患者において薬物動態学的(PK)応答を引き起こす。従って、一般に患者において所望の薬物動態学的応答を誘導し、それによりピルフェニドンの治療作用を最適化する有効な薬学的処方物の必要性がある。
それ故、本開示の目的は、有利な治療効果のあるピルフェニドンの薬学的処方物を提供することにある。関連する目的は、所望の薬物動態学的応答を導き、持続させることのできるピルフェニドンの薬学的処方物を、それを必要とする患者に提供することである。本開示の別の目的は、そのような処方物を使用する線維症性状態および他のサイトカイン媒介性障害を処置するための方法を提供することにある。
本開示に従って、さらに別の実施形態において、有効量のプリフェニドンおよび薬学的に受容可能な賦形剤を有するカプセルが提供される。患者に投与される場合、本カプセルは、測定可能な薬物動態学的応答を持続することができる。この薬物動態学的応答は、薬学的に受容可能な賦形剤を含まないピルフェニドンのカプセルよりも、TmaxおよびAUC値が1倍以上の増加することにより特徴付けられる。種々の実施形態において、そのようなカプセルを投与する処置方法は、特発性肺線維症、ヘルマンスキー−パドラック症候群およびTNF−a、TGF−β1、bFGF、PDGFおよびEGFのようなサイトカインによって媒介される他の障害を患っている患者に提供される。
本発明は例えば、以下の項目を提供する:
(項目1)
5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドンの薬学的処方物を含有するカプセルであって、ここで該薬学的処方物が、5〜30重量%の薬学的に受容可能な賦形剤および70〜95重量%の5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドンを含有する、カプセル。
(項目2)
前記賦形剤が、崩壊剤、結合剤、充填剤および滑沢剤のうちの1つ以上を含む、項目1に記載のカプセル。
(項目3)
前記崩壊剤が、カンテン、アルギン、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース、セルロース、クレー、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ゴム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および架橋ポリビニルピロリドンヒドロキシプロピルセルロース、グリコール酸ナトリウムデンプン、およびデンプンのうちの1つ以上を含む、項目2に記載のカプセル。
(項目4)
前記結合剤が、微結晶セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびポリビニルピロリドンのうちの1つ以上を含む、項目2に記載のカプセル。
(項目5)
前記充填剤が、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第三硫酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セルロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マチトール、マルトデキストリン、マルトース、ソルビトール、デンプン、スクロース、糖、およびキシリトールのうちの1つ以上を含む、項目2に記載のカプセル。
(項目6)
前記滑沢剤が、カンテン、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、硬化植物油、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ポロクサマー、グリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルナトリウム、ソルビトール、ステアリン酸、タルク、およびステアリン酸亜鉛のうちの1つ以上を含む、項目2に記載のカプセル。
(項目7)
前記崩壊剤が2〜10重量%、前記結合剤が2〜30重量%、前記充填剤が2〜30重量%、および前記滑沢剤が0.3〜0.8重量%である、項目2に記載のカプセル。
(項目8)
前記賦形剤が、さらにポビドンを含む、項目2に記載のカプセル。
(項目9)
前記ポビドンが1〜4重量%である、項目8に記載のカプセル。
(項目10)
前記カプセルが、100〜400mgの5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドンを含有する、項目9に記載のカプセル。
(項目11)
線維症性状態を処置するための方法であって、該線維症性状態を患っている患者に項目1に記載のカプセルを投与する工程を包含する、方法。
(項目12)
前記線維症性状態が、肺線維症、肝線維症、心線維症、ケロイド、皮膚線維症、冠状再狭窄、および術後の癒着のうちの1つである、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記肺線維症が、特発性肺線維症およびヘルマンスキー−パドラック症候群のうちの1つである、項目12に記載の方法。
(項目14)
サイトカインにより媒介される障害を患っている患者において該サイトカインの作用を阻害するための方法であって、該方法が、該患者に項目1に記載のカプセルを投与する工程を包含する、方法。
(項目15)
前記サイトカインが、TNF−a、TGF−β1、bFGF、PDGF、およびEGFのうちの1つ以上を含む、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記障害が、多発性硬化症、関節炎、喘息、慢性鼻炎、および浮腫のうちの1つである、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記患者に1日1回以上、1つ以上の前記カプセルを投与する工程をさらに包含し、ここで、5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドンの総摂取量が少なくとも1日1200mgである、項目11または14に記載の方法。
(項目18)
前記1つ以上のカプセルが、1日2回患者に投与される、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記1つ以上のカプセルが、1日3回患者に投与される、項目18に記載の方法。
(項目20)
肺線維症性状態を処置するための方法であって、70〜95重量%の5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドンおよび5〜30重量%の薬学的に受容可能な賦形剤を含有するカプセルを、該状態を患っている患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目21)
有効量の5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドンおよび薬学的に受容可能な賦形剤を含有するカプセルであって、ここで該カプセルが、患者において測定可能な薬物動態学的応答を持続することができ、ここで該薬物動態学的応答が、薬学的に受容可能な賦形剤を含まない5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドンのカプセルに比べ、1倍以上のT max 値の増加により特徴付けられる、カプセル。
(項目22)
有効量の5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドンおよび薬学的に受容可能な賦形剤を含有するカプセルであって、ここで該カプセルが、患者において測定可能な薬物動態学的応答を持続することができ、ここで該薬物動態学的応答が、薬学的に受容可能な賦形剤を含まない5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドンのカプセルに比べ、1倍以上のAUC値の増加により特徴付けられる、カプセル。
(項目23)
前記賦形剤が、崩壊剤、結合剤、充填剤および滑沢剤のうちの1つ以上を含む、項目21または22に記載のカプセル。
(項目24)
前記賦形剤が、さらにポビドンを含む、項目22に記載のカプセル。
(項目25)
線維症性状態を処置するための方法であって、該状態を患っている患者に項目21または22に記載のカプセルを投与する工程を包含する、方法。
(項目26)
前記線維症性状態が、肺線維症、肝線維症、心線維症、ケロイド、皮膚線維症、冠状再狭窄、および術後の癒着のうちの1つである、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記肺線維症が、特発性肺線維症およびヘルマンスキー−パドラック症候群のうちの1つである、項目26に記載の方法。
(項目28)
サイトカインにより媒介される障害を患っている患者において該サイトカインの作用を阻害するための方法であって、該方法が、該患者に項目21または22に記載のカプセルを投与する工程を包含する、方法。
(項目29)
前記サイトカインが、1つ以上のTNF−a、TGF−β1、bFGF、PDGF、およびEGFを含む、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記障害が、多発性硬化症、関節炎、喘息、慢性鼻炎、および浮腫のうちの1つである、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記崩壊剤が2〜10重量%、前記結合剤が2〜25重量%、前記充填剤が2〜25重量%、および前記滑沢剤が0.3〜0.8重量%である、項目1に記載のカプセル。
(項目32)
前記カプセルおよび前記処方物が、少なくとも18ヶ月安定である、項目1に記載の方法。
(項目33)
前記カプセルおよび前記処方物が、25℃および60%相対湿度で保存された場合、少なくとも18ヶ月安定である、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記カプセルおよび前記処方物が、30℃および65%相対湿度で保存された場合、少なくとも18ヶ月安定である、項目32に記載の方法。
(項目35)
前記カプセルおよび前記処方物が、40℃および75%相対湿度で保存された場合、少なくとも12ヶ月安定である、項目1に記載の方法。
(項目36)
前記カプセルおよび前記処方物の安定性が、溶出分析によって決定される、項目32〜35のいずれかに記載の方法。
(関連用語についての考察)
本開示を通して、関連する用語は、関連分野(すなわち、薬学化学、医学、生物学、遺伝学、分子生物学、生化学、生理学、ゲノミクス、薬理ゲノミクス、バイオインフォマティクス、コンピュータ生物学およびケムインフォマティクスの分野)において確立された代表的な意味と一致して理解される。しかしながら、さらなる分類および説明が、以下に述べる特定の用語について提供される:
用語、薬剤、薬学製品、薬物製品、薬物化学物質、薬物化合物、化合物、および化学物質が、本開示を通して交換可能に使用される。
ヒト被験体における種々の薬物動態学的研究が報告されており、これには健常成人男性における1つの研究(Schmidt RM、Ritter AおよびMargolin S、1974、Bioavailability of Pirfenidone Capsules Following Oral Administration(Human Volunteers)(60−244−73)、10月11日1974年。Affiliated Medical Research,Inc.,Princeton,New Jersey、これ以後「Schmidt 1974」)、および肺線維症を有する患者における2つの研究(Nagai S,Hamada K,Shigematsu M,Taniyama M,Yamauchi SおよびIzumi T,2002,Open Label Compassionate Use One Year−Treatment with Pirfenidone to Patients with Chronic Pulmonary Fibrosis,Intern Med 41:1118−1123,これ以後「Nagai 2002」;およびAzuma A,Nukiwa T,Tsuboi Eら、2005、Double−Blind,Placebo Controlled Trial of Pirfenidone in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis,Am J Respir Crit Care Med.,これ以後「Shionogi Phase II」)が挙げられる。
薬学的研究および製造の当業者において、一般的に、錠剤処方物は、賦形剤およびコーティング物質、特に高パーセントの充填剤を含む非API成分の大量添加を許容することが公知である。しかしながら、非API成分の添加は、各錠剤に収容されるAPIの量を制限し得る。反対に、カプセル処方物は、非API成分を含まないか、またはより少ない非API成分しか含まずに高パーセントのAPIを含有することを容易にする。カプセルは、錠剤でより使用される充填剤に代わって、大量の結合剤の含有を可能にし得る。高パーセントのAPIが所望され、具体的な賦形剤が必須であることが知られていない場合、カプセル処方物がしばしば適用される。
本開示の1つの実施形態は、線維症性状態および他のサイトカイン媒介性障害を処置するための方法を提供する。これらの方法は、線維症性状態またはサイトカイン媒介性障害を患っている患者に本開示の賦形剤含有ピルフェニドンカプセルを投与する工程を包含する。この投薬は、1回の摂取につき1つ以上のカプセルでの、1日2回または3回であり得る。特定の実施形態に従って、総1日摂取量は、少なくとも1200mgピルフェニドンである。総1日摂取量は、患者プロフィール(とりわけ、患者の人口統計的特徴、生理学的および遺伝的状態、ならびに疾患予後を含む)に依存して変更し得る。例えば、子供または高齢者は、通常の成人に与えられるよりも1日あたり低用量で与えられ得る。
1)中枢神経系症候群:再発性−寛解性(remitting)多発性硬化症、一次性および二次性多発性硬化症、脊髄性多発性硬化症、大脳マラリア、CNSのウイルス感染または細菌感染、細菌性髄膜炎、中枢神経系(CNS)の「自己免疫」疾患、CNSの卒中および塞栓、脳浮腫、パーキンソン症候群、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)ならびに脳震とうまたは脳挫傷;
2)骨格筋症候群:慢性関節リウマチ、外傷誘導性関節炎、微生物感染または寄生虫感染により生じる関節炎、腱炎、および医療製品または薬物(合成小分子ならびに精製天然ペプチドまたはタンパク質、あるいは合成ペプチドまたはタンパク質を含む)により誘導される関節炎;
3)肺性症候群:急性成人呼吸促進症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および肺性サルコイドーシス;
4)全身性免疫性、炎症性または毒性症候群:内毒素性ショック症候群、敗血症性ショック、対宿主性移植片病、同種移植片血管症、出血性ショック、脳または心筋の再灌流障害、熱傷、放射線障害、全身性または皮膚の外傷または挫傷障害、好酸球性肉芽種、糖尿病(II型)、または全身性エリトマトーデス;
5)胃腸管症候群:クローン病、潰瘍性大腸炎、および肝臓の炎症性疾患;および
6)うっ血性心不全。
Claims (35)
- 5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドンの顆粒処方物であって、ここで該顆粒処方物が、薬学的に受容可能な賦形剤および5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドンを含有し、該顆粒処方物が、カプセルシェル内で経口投与される賦形剤を含有しない5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドンに比べ、経口投与の際のAUC値を少なくとも45%増加させるための薬学的に受容可能な賦形剤を含む、顆粒処方物。
- カプセルシェル内で経口投与される賦形剤を含有しないピルフェニドンと比較した、前記5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドンの経口投与の際のAUCの増加が少なくとも50%である、請求項1に記載の顆粒処方物。
- カプセルシェル内で経口投与される賦形剤を含有しないピルフェニドンと比較した、前記5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドンの経口投与の際のAUCの増加が少なくとも55%である、請求項1に記載の顆粒処方物。
- カプセルシェル内で経口投与される賦形剤を含有しないピルフェニドンと比較した、前記5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドンの経口投与の際のAUCの増加が少なくとも60%である、請求項1に記載の顆粒処方物。
- 5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドンの薬学的処方物を含有する顆粒処方物であって、ここで該薬学的処方物が、薬学的に受容可能な賦形剤および5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドンを含有し、該薬学的に受容可能な賦形剤が、ポビドンを含む、顆粒処方物。
- 前記賦形剤が、崩壊剤、結合剤、充填剤および滑沢剤のうちの1つ以上をさらに含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の顆粒処方物。
- 5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドンの顆粒処方物であって、ここで該顆粒処方物が、薬学的に受容可能な賦形剤および5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドンを含有し、該薬学的に受容可能な賦形剤が、結合剤として微結晶セルロースを含む、顆粒処方物。
- 前記賦形剤が、崩壊剤、充填剤および滑沢剤のうちの1つ以上を含む、請求項7に記載の顆粒処方物。
- 前記賦形剤が、ポビドンを含む、請求項1〜4および8のいずれか1項に記載の顆粒処方物。
- 前記賦形剤が前記処方物の1〜4重量%のポビドンを含む、請求項5または9に記載の顆粒。
- 前記賦形剤がさらに微結晶セルロースを含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の顆粒処方物。
- 前記結合剤が、微結晶セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポビドン、およびヒドロキシプロピルセルロースのうちの1つ以上を含む、請求項6〜11のいずれか1項に記載の顆粒処方物。
- 前記崩壊剤が、カンテン、アルギン、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース、セルロース、クレー、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ゴム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および架橋ポリビニルピロリドンヒドロキシプロピルセルロース、グリコール酸ナトリウムデンプン、およびデンプンのうちの1つ以上を含む、請求項6〜12のいずれか1項に記載の顆粒処方物。
- 前記充填剤が、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第三硫酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セルロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マンニトール、マルトデキストリン、マルトース、ソルビトール、デンプン、スクロース、糖、およびキシリトールのうちの1つ以上を含む、請求項6〜13のいずれか1項に記載の顆粒処方物。
- 前記滑沢剤が、カンテン、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、硬化植物油、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ポロクサマー、グリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルナトリウム、ソルビトール、ステアリン酸、タルク、およびステアリン酸亜鉛のうちの1つ以上を含む、請求項6〜13のいずれか1項に記載の顆粒処方物。
- 前記崩壊剤が2〜10重量%、前記結合剤が2〜30重量%、前記充填剤が2〜30重量%、および前記滑沢剤が0.3〜0.8重量%である、請求項3または15に記載の顆粒処方物。
- 前記顆粒処方物が、100〜400mgの5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドンを含有する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の顆粒処方物。
- 前記顆粒処方物が、少なくとも18ヶ月安定である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の顆粒処方物。
- 前記顆粒処方物が、25℃および60%相対湿度で保存された場合、少なくとも18ヶ月安定である、請求項18に記載の顆粒処方物。
- 前記顆粒処方物が、30℃および65%相対湿度で保存された場合、少なくとも18ヶ月安定である、請求項18に記載の顆粒処方物。
- 前記顆粒処方物が、40℃および75%相対湿度で保存された場合、少なくとも12ヶ月安定である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の顆粒処方物。
- 前記顆粒処方物の安定性が、溶出分析によって決定される、請求項18〜21のいずれかに記載の顆粒処方物。
- 請求項1〜22のいずれか1項に記載の顆粒処方物であって、該顆粒処方物は、水、5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドン、ならびに、崩壊剤、結合剤および充填剤からなる群より選択される1つ以上の賦形剤を含む湿式造粒混合物を含む、顆粒処方物。
- 線維症性状態を処置するための顆粒処方物であって、請求項1〜23のいずれか1項において規定されるものである、顆粒処方物。
- 前記線維症性状態が、肺線維症、肝線維症、心線維症、ケロイド、皮膚線維症、冠状再狭窄、および術後の癒着からなる群より選択されるものである、請求項24に記載の顆粒処方物。
- 前記肺線維症が、特発性肺線維症およびヘルマンスキー−パドラック症候群から選択されるものである、請求項25に記載の顆粒処方物。
- サイトカインにより媒介される障害を患っている患者において該サイトカインの作用を阻害するための顆粒処方物であって、請求項1〜23のいずれか1項において規定されるものである、顆粒処方物。
- 前記サイトカインが、TNF−α、TGF−β1、bFGF、PDGF、およびEGFのうちの1つ以上を含む、請求項27に記載の顆粒処方物。
- 前記障害が、多発性硬化症、関節炎、喘息、慢性鼻炎、および浮腫のうちの1つである、請求項27に記載の顆粒処方物。
- 前記顆粒処方物は、前記患者に1日1回以上投与するためのものであることを特徴とし、ここで、5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドンの総摂取量が少なくとも1日1200mgである、請求項1〜23のいずれか1項に記載の顆粒処方物。
- 前記顆粒処方物が、1日2回前記患者に投与されることを特徴とする、請求項30に記載の顆粒処方物。
- 前記顆粒処方物が、1日3回前記患者に投与されることを特徴とする、請求項30に記載の顆粒処方物。
- 線維症性状態を処置するため、または、サイトカインにより媒介される障害を患っている患者において該サイトカインの作用を阻害するための医薬の製造における、請求項1〜23のいずれか1項において規定される顆粒処方物の使用。
- 前記肺線維症が、特発性肺線維症である、請求項33に記載の使用。
- 明細書中に記載の発明。
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