KR20140029554A - 피르페니돈 및 약학적으로 허용가능한 부형제의 캡슐 제제 - Google Patents

피르페니돈 및 약학적으로 허용가능한 부형제의 캡슐 제제 Download PDF

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Abstract

약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 피르페니돈의 캡슐 제제가 제공된다. 일 구체예에서, 이러한 캡슐 제제는 환자에서 바람직한 약물동력학적 반응을 유지할 수 있다. 또한 이러한 제제의 피르페니돈 캡슐을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 섬유증 상태 및 기타 사이토카인-매개 질환을 치료하는 방법이 제공된다.

Description

피르페니돈 및 약학적으로 허용가능한 부형제의 캡슐 제제{CAPSULE FORMULATION OF PIRFENIDONE AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE EXCIPIENTS}
본원은 일반적으로 피르페니돈, 화학명이 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈인 작은 약물 분자에 관한 것이다. 특히, 본원은 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 피르페니돈의 캡슐 제제에 관한 것이다. 또한, 섬유증 상태 및 사이토카인에 의해 매개되는 다른 장애의 치료에서 이러한 캡슐 제제의 사용 방법이 제공된다.
피르페니돈은 185.23 돌턴의 분자량을 갖는 비펩타이드 합성 분자이다. 이의 화학 원소는 C12H11NO로 나타내고, 이의 구조는 공지되었다. 피르페니돈의 합성이 수행되어 왔다. 피르페니돈은 광범위 항섬유증 약물로서 제조되고 임상적으로 평가되어 왔다. 피르페니돈은 TNF-α 발현의 감소, PDGF 발현의 감소, 및 콜라겐 발현의 감소에 의해 항섬유증 특성을 갖는다. 몇몇의 피르페니돈 임상시험승인신청(Investigational New Drug Applications: INDs)이 현재 미국 식품의약품안전청에 제출되었다. 폐 섬유증, 신장 사구체경화증, 및 간 경화증에 대한 인간 임상 II상이 진행 중이거나 최근 완료되었다. 양성 전립선 비대증, 비대 흉터(켈로이드), 및 류마티스성 관절염의 치료에 피르페니돈을 사용하는 다른 임상 II상 연구도 진행되고 있다.
피르페니돈의 중요한 한 용도는 헤르만스키-푸들라크 증후군(Hermansky-Pudlak Syndrome: HPS)과 관련된 폐 섬유증 및 특발성 폐 섬유증(IPF)과 같은 섬유증 상태로 고생하는 환자에게 치료 혜택을 제공하는 것임이 공지되었다. 피르페니돈은 폐, 피부, 관절, 신장, 전립선, 및 간을 포함한 손상된 조직과 연관된 섬유증에서 발견되는 과도한 흉터 조직을 없애주거나 방지하는 약학적 능력을 나타낸다. 공개 및 비공개된 기초 및 임상 연구는 피르페니돈이 섬유증 병변의 진행성 비대를 저해하거나 안전하게 늦추고, 기존의 섬유증 병변을 제거하고, 그리고 조직 손상 후의 새로운 섬유증 병변의 형성을 방지할 수 있음을 제안한다.
피르페니돈이 치료적 효과를 나타내는 한 기전은 사이토카인의 작용을 조절하는 것으로 이해된다. 피르페니돈은 섬유화 사이토카인 및 TNF-α의 잠재적 저해제이다. 피르페니돈이 다양한 섬유화 사이토카인, 예를 들어, TGF-β1, bFGF, PDGF, 및 EGF의 방출 또는 과도한 생합성을 저해하는 것이 잘 알려졌다. Zhang S et al., Australian and New England Journal Ophthalmology, 26; S74-S76, 1998. 또한 실험 보고는 피르페니돈이 대식 세포 및 기타 세포로부터 과량의 TNF-α의 방출 및 합성을 차단함을 나타낸다. Cain et al., International Journal Immunopharmacology, 20:685-695 (1998).
임상시험의약품으로서, 피르페니돈은 주로 경구 투여를 위한 정제 및 캡슐 형태로 제공되었다. 다양한 제제가 임상 시험 및 다른 연구와 실험에서 시험되고 채택되었다. 제제의 유효성은 그것이 함유하는 피르페니돈의 양, 사용된 약학적으로 허용가능한 부형제의 종류 및 상대량, 및 대상 환자 프로파일(예를 들어, 환자의 신체적 및 유전적 조건, 질환 진단, 및 인구 통계학적 특성)을 포함한 다수의 인자에 의해 측정할 수 있다. 이러한 인자의 변화는 환자에서 약물동력학적(PK) 반응의 변화를 가져온다. 따라서, 환자에서 바람직한 약물동력학적 반응을 가져올 수 있어서 피르페니돈의 치료 작용을 최적화할 수 있는 유효한 약학적 제제가 일반적으로 요구된다.
도 1은 이미 보고된 약물동력학적 연구 중의 하나인 시오노기 II상(Shionogi Phase II)에 포함된 인체에서 시간에 따른 피르페니돈 및 이의 대사산물 5-카르복실산의 평균 혈청 농도의 변화를 나타낸다.
도 2는 시오노기 II상에서 사용된 피르페니돈 정제의 정량적 조성물을 나타내는 표이다.
도 3은 부형제 없이 캡슐로 경구 전달된 400 mg 피르페니돈의 일회 투여 후의 인체 내의 시간에 따른 피르페니돈 혈청 농도의 변화를 나타낸다.
도 4는 본원 발명의 구체예에 따른, 부형제와 함께 캡슐로 경구 전달된 200-300 mg 피르페니돈의 일회 투여 후의 인체 내의 시간에 따른 피르페니돈 혈청 농도의 변화를 나타낸다.
도 5는 이미 보고된 PK 연구 중의 하나인 슈미트 1974(Schmidt 1974)에 사용된 부형제가 없는 캡슐의 PK 값과 비교하여 본원 발명의 구체예에 따른 부형제를 갖는 캡슐의 PK 값을 나타내는 표이다.
도 6은 도 4에서 나타낸 연구 및 도 8a-c에 나타낸 연구에 사용된 피르페니돈/부형제 함유 캡슐 제제를 나타낸 표이다.
도 7은 도 6의 피르페니돈/부형제 제제의 대표적 배치(batch)의 제조에 사용된 성분을 열거한 표이다.
도 8a-c는 도 6의 피르페니돈/부형제 제제의 25℃ 및 60% 상대 습도에서의 안정성(도 8a), 35℃ 및 65% 상대 습도에서의 안정성(도 8b), 40℃ 및 75% 상대 습도에서의 안정성(도 8c)을 나타내는 표를 열거한다.
도 9a 및 도 9b는 본 발명에서 고려된 피르페니돈/부형제 함유 캡슐의 추가적인 대표적 제제를 나타낸다.
다양한 구체예의 요약
따라서, 본원 발명의 목적은 유리한 치료 작용을 나타낼 수 있는 피르페니돈의 약학적 제제를 제공하는 것이다. 관련된 목적은 피르페니돈을 필요로 하는 환자에서 바람직한 약물동력학적 반응을 가져오고 유지할 수 있는 피르페니돈의 약학적 제제를 제공하는 것이다. 본원 발명의 또 다른 목적은 이러한 제제를 사용하여 섬유증 상태 및 다른 사이토카인-매개 장애의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본원 발명에 따라, 일 구체예에서, 5-30 중량%의 약학적으로 허용가능한 부형제 및 70-95 중량%의 피르페니돈을 포함하는 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈(피르페니돈)의 약학적 제제를 갖는 캡슐이 제공된다.
다른 구체예에서, 부형제는 붕해제, 바인더, 충전제, 및 윤활제를 포함한다. 붕해제의 예는 한천-한천, 알긴, 칼슘 카보네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스, 점토, 콜로이드 실리콘 디옥사이드, 크로스카멜로오스 소듐(croscarmellose sodium), 크로스포비돈, 고무, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로오스, 폴라크릴린 포타슘, 소듐 알기네이트, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 및 가교된 폴리비닐피롤리돈 히드록시프로필셀룰로오스, 소듐 전분 글리콜레이트, 및 전분을 포함한다. 바인더의 예는 미세결정성 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 충전제의 예는 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 2 염기성 칼슘 포스페이트, 3 염기성 칼슘 설페이트, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스, 덱스트린 유도체, 덱스트린, 덱스트로오스, 프럭토오스, 락티톨, 락토오스, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 말티톨, 말토덱스트린, 말토오스, 소르비톨, 전분, 수크로오스, 당, 및 자일리톨을 포함한다. 윤활제의 예는 한천, 칼슘 스테아레이트, 에틸 올리에이트, 에틸 라우리에이트, 글리세린, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 식물유, 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 폴록사머, 글리콜, 소듐 벤조에이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아릴, 소르비톨, 스테아르산, 탈크, 및 아연 스테아레이트를 포함한다.
다른 구체예에서, 캡슐의 2-10 중량%는 붕해제이고, 2-30 중량%는 바인더이고, 2-30 중량%는 충전제이고, 그리고 0.3-0.8 중량%는 윤활제이다. 또 다른 구체예에서, 캡슐의 2-10 중량%는 붕해제이고, 2-25 중량%는 바인더이고, 2-25 중량%는 충전제이고, 그리고 0.3-0.8 중량%는 윤활제이다. 또 다른 구체예에서, 부형제는 포비돈을 더욱 포함한다. 또 다른 구체예에서, 캡슐의 1-4 중량%가 포비돈이다. 또 다른 구체예에서, 캡슐은 100-400 mg의 피르페니돈을 포함한다.
본원 발명에 따라, 다른 구체예에서, 섬유증 상태의 치료 방법이 제공된다. 상기 방법은 상기한 캡슐을 섬유증 상태로 고생하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 섬유증 상태의 예는 폐 섬유증, 간 섬유증, 심장 섬유증, 켈로이드, 피부 섬유증, 심장동맥 재협착증, 및 수술 후 유착을 포함한다. 폐 섬유증의 예는 특발성 폐 섬유증 및 헤르만스키-푸들라크 증후군(Hermansky-Pudlak Syndrome)을 포함한다.
본원 발명에 따라, 또 다른 구체예에서, 사이토카인에 의해 매개되는 장애로고생하는 환자에서 사이토카인의 작용을 저해하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 상기한 캡슐을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 사이토카인의 예는 TNF-α, TGF-β1, bFGF, PDGF, 및 EGF를 포함한다. 이러한 장애의 예는 다발성 경화증, 관절염, 천식, 만성 비염, 및 부종을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 하나 이상의 캡슐을 환자에게 1일 1회 이상, 1200 mg 이상의 피르페니돈 1일 총 투약량으로 투여하는 단계를 더욱 포함한다. 다양한 구체예에서, 환자는 하나 이상의 캡슐을 1일 2회 또는 3회 이상 복용한다.
본원 발명에 따라, 또 다른 구체예에서, 유효량의 피르페니돈 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 갖는 캡슐이 제공된다. 환자에게 투여되는 경우 캡슐은 측정가능한 약물동력학적 반응을 유지할 수 있다. 상기 약물동력학적 반응은 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하지 않는 피르페니돈 캡슐에 비해 Tmax 값 또는 AUC 값이 1배 이상 증가되는 것을 특징으로 한다. 다양한 구체예에서, 이러한 캡슐을 투여하는 치료 방법은 특발성 폐 섬유증 및 헤르만스키-푸들라크 증후군, 및 TNF-α, TGF-β1, bFGF, PDGF, 및 EGF와 같은 사이토카인에 의해 매개되는 기타 장애와 같은 섬유증 상태로 고생하는 환자에게 제공된다.
다양한 구체예의 상세한 설명
관련 용어에 대한 논의
본원 전반에 걸쳐 관련 용어는 관련 분야, 즉 약품 화학, 의학, 생물학, 유전학, 분자 생물학, 생화학, 생리학, 유전학, 약리유전학, 생물정보학, 컴퓨터 생물학, 및 화학정보학에서 확립된 이의 통상적 의미와 일치하는 것으로 이해되어야 한다. 그러나, 특정 용어에 대한 추가적 명시 및 설명을 하기와 같이 제공한다:
약품, 약학 제품, 약물 제품, 약물 화학, 약물 화합물, 화합물, 및 화학물질이란 용어는 본원 전반에 걸쳐 상호변환가능하게 사용된다.
본원 명세서에 사용된 API는 활성 약학적 성분을 나타낸다. 본원 발명의 다양한 구체예에서, 캡슐 및 정제 제제의 API는 피르페니돈이다.
약학적으로 허용가능한 부형제, 약학적으로 적합한 부형제, 및 부형제라는 용어는 본원에서 상호변환가능하게 사용된다. 이들은 약학 제품을 제제화하는데 사용되는 API가 아닌 물질, 예를 들어, 붕해제, 바인더, 충전제, 및 윤활제를 나타낸다. 이들은 미국 식품의약품안전청에서 공포한 것을 포함하는 설정된 정부 기준에 따라 인간에게 투여하기에 일반적으로 안전하다.
본 명세서에 사용된 붕해제는 한천-한천, 알긴, 칼슘 카보네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스, 점토, 콜로이드 실리콘 디옥사이드, 크로스카멜로오스 소듐, 크로스포비돈, 고무, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로오스, 폴라크릴린 포타슘, 소듐 알기네이트, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 및 가교된 폴리비닐피롤리돈 히드록시프로필셀룰로오스, 소듐 전분 글리콜레이트, 및 전분 중 하나 이상을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바인더는 미세결정성 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 폴리비닐피롤리돈 중 하나 이상을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 충전제는 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 2 염기성 칼슘 포스페이트, 3 염기성 칼슘 설페이트, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스, 덱스트린 유도체, 덱스트린, 덱스트로오스, 프럭토오스, 락티톨, 락토오스, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 말티톨, 말토덱스트린, 말토오스, 소르비톨, 전분, 수크로오스, 당, 및 자일리톨 중 하나 이상을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 윤활제는 한천, 칼슘 스테아레이트, 에틸 올리에이트, 에틸 라우리에이트, 글리세린, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 식물유, 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 폴록사머, 글리콜, 소듐 벤조에이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아릴, 소르비톨, 스테아르산, 탈크, 및 아연 스테아레이트 중 하나 이상을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 캡슐은 특정 약학적 제품을 보유하기에 안전하고, 쉽게 용해될 수 있는 포위물(enclosure)을 일반적으로 나타낸다. 일 구체예에서, 캡슐은 젤라틴으로 만들어진다. 다른 적절한 매트릭스 물질, 예를 들어, 젤라틴-유사 특성을 갖는 전체 합성 중합체 화학물질이 본원 발명의 대안적 구체예에 따른 피르페니돈 캡슐을 제조하는데 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 AUC는 시간에 따른 피르페니돈의 혈액 농도 변화를 나타내는 곡선 하 면적을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 Cmax는 시간에 따른 피르페니돈의 혈액 농도 변화를 나타내는 곡선에서 나타나는 혈액 농도의 최대 수치를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 Tmax는 피르페니돈 혈액 농도가 최대 수치에 도달하는데 걸리는 시간을 나타낸다.
본원에서 사용된 T1/2은 피르페니돈 혈액 농도가 최대 수치의 1/2로 감소하는데 걸리는 시간을 나타낸다.
총체적으로 AUC, Cmax, Tmax 및 T1/2은 동물 또는 인체에서 특정 약물 제품, 예를 들어, 피르페니돈의 약물동력학적 반응을 특징짓는 주요 약물동력학적 파라피터이다.
피르페니돈에 대해 보고된 약물동력학적 연구
건강한 성인 남성(Schmidt RM, Ritter A and Margolin S, 1974 Bioavailability of Pirfenidone Capsules Following Oral Administration (Human Volunteers) (60-244-73), October 11, 1974. Affiliated Medical Research, Inc., Princeton, New Jersey, 이하 "슈미트 1974"라고 함)에서의 연구 및 폐 섬유증 환자(Nagai S, Hamada K, Shigematsu M, Taniyama M, Yamauchi S and Izumi T, 2002, Open Label Compassionate Use One Year-Treatment with Pirfenidone to Patients with Chronic Pulmonary Fibrosis, Intern Med 41 : 1118-1123, 이하 "나가이 2002"라고 함; 및 Azuma A, Nukiwa T, Tsuboi E et al, 2005, Double-Blind, Placebo Controlled Trial of Pirfenidone in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis, Am J Respir Grit Care Med., 이하 "시오노기 II상"이라고 함)에서의 2가지 연구를 포함한 인체에서의 몇몇 약물동력학적 연구가 보고되었다.
슈미트 1974는 피르페니돈 1회 투약의 약물동력학을 조사하였다. 피르페니돈을 10명의 건강한 성인 남성에게 100, 200, 및 400 mg의 용량으로 경구투여하였다. 제1일에, 각 피험자에게 100 mg을 1회 투약하였다. 제3일에, 각 피험자에게 200 mg을 1회 투약하였다. 제4일에, 각 피험자에게 400 mg을 1회 투약하였다. 이러한 400 mg의 마지막 1회 투약의 약물동력학을 분석하였다. 혈액 혈장 샘플을 투약 전과 투약 후 0.25, 1, 4, 및 6 시간에 수집하였다. 혈장 내의 피르페니돈 농도를 가스 크로마토그래피로 측정하였다. 약물동력학 파라미터의 결과적 수치는 하기와 같다: Cmax = 6.3 ± 2.5 ㎍/mL, Tmax = 0.9 ± 0.3 hrs, AUC6hr = 20.8 ± 10.0 ㎍/mL·hr, 및 T1/2 = 2.2 ± 0.6 hrs.
나가이 2002는 폐 섬유증의 10명의 남성 환자가 관여하였다. 피험자는 400 mg의 개시 용량으로 시작하여 며칠에 걸쳐 점차 투약량을 증가시켜 40 mg/kg/day의 유지 용량이 되었다. 약물동력학적 분석은 400 mg 투약한 제1일에 10명의 피험자 각각에서 이루어졌다. 투약 후 0, 0.25, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 및 24 시간에 혈장 샘플을 수집하였다. 약물동력학적 파라미터의 수치를 계산하였다. Cmax는 3.0 내지 7.2 ㎍/mL이었고, AUC24hr는 16.9 내지 66.4 ㎍/mL·hr였다.
시오노기 II상은 피르페니돈 그룹의 15명의 환자 소집합(13명의 남성 및 2명의 여성)의 연속 샘플링과 관련된다. 제1일에, 15명의 환자 각각에게 200 mg을 1회 투약하고, 투약 전 및 투약 후 0.5, 1, 2, 및 3 시간에 혈청 샘플을 수집하였다. 피르페니돈의 혈액 농도를 HPLC 분석으로 측정하였다. 도 1은 피르페니돈 및 이의 대사산물 5-카르복실산의 관찰된 평균 혈청 농도의 시간에 따른 변화를 나타낸다. 약물동력학적 파라미터의 수치는 하기와 같이 계산되었다: Cmax = 2.7 ± 0.7 ㎍/mL, Tmax = 1.8 ± 1.1 hrs, AUC4hr = 7.3 ± 1.6 ㎍/mL·hr, 및 T1/2 = 3.5 ± 2.2 hrs.
이러한 기존에 보고된 연구에서의 약물 제제는 상이하였다. 슈미트 1074는 100% 피르페니돈을 포함하는 캡슐을 사용하였다. 나가이 2002 및 시오노기 II상은 특정한 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 피르페니돈 정제를 사용하였다. 예를 들어, 시오노기 II상에 사용된 약물 제품은 피르페니돈 200 mg의 압축되고 코팅된 정제로 제제화되었다. 시오노기 II상 정제는 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하였다. 도 2는 시오노기 II상 정제의 성분 및 각 성분의 양을 열거한 표이다. 표에서 볼 수 있듯이, 중심 정제는 285 mg이었고, 그 중 200 mg이 API였다. 다양한 양의 붕해제, 충전제, 바인더, 및 윤활제가 포함되었다. 코팅의 첨가로, 시오노기 II상 정제의 총 중량은 296.4 mg였다.
100% 피르페니돈을 각각 함유하는 4개의 100 mg 캡슐의 1회 투약으로 추가 약물동력학적 연구가 수행되었다. 10명의 인간 지원자들이 이 연구에 포함되었다. 400 mg 피르페니돈의 경구 복용 후 15분에, 피르페니돈의 평균 혈장 농도는 3.97 ㎍/mL에 이르렀다. 1시간 후에, 평균 혈장 농도는 5.57 ㎍/mL로, 6시간 후에는 1.63 ㎍/mL로 측정되었다. 도 3은 이러한 연구를 요약한 시간에 따른 혈청 피르페니돈 수치의 플롯이다. 도면에서 볼 수 있듯이, 최대 혈청 피르페니돈 수치는 1 내지 3 시간 사이에 도달하였다. T1/2의 수치는 2.87 ± 0.22 hrs로 계산되었다.
부형제를 갖는 피르페니돈의 캡슐 제제
약학 연구 및 제조의 당업자에게, 정제 제제에 부형제 및 코팅 물질, 특히 높은 퍼센트의 충전제를 포함한 API가 아닌 성분이 관대하게 첨가될 수 있음은 일반적으로 알려졌다. 그러나, API가 아닌 성분의 첨가는 각 정제 내에 보유되는 API의 양을 제한할 수 있다. 반대로, 캡슐 제제는 API가 아닌 성분이 매우 적거나 또는 없이도 높은 퍼센트의 API의 함유를 촉진시키는 경향이 있다. 캡슐은 정제 내에 더 많이 사용되는 충전제 대신에 더 많은 양의 바인더를 함유할 수 있게 한다. 높은 퍼센트의 API가 바람직하고, 특정 부형제가 필수적인 것으로 알려지지 않은 경우, 캡슐 제제가 자주 채택된다.
틀림없이 현재까지 제조되거나 보고된 피르페니돈의 캡슐 제제는 부형제를 함유하지 않는다. 본원 발명은 특정한 약학적으로 허용가능한 부형제를 갖는 신규 피르페니돈 캡슐 제제를 제공한다. 일 구체예에서, 이러한 신규 캡슐 제제는 인체에서 유리한 약물동력학적 반응을 가져올 수 있다. 다른 구체예에서, 이러한 신규 제제는 캡슐 제조 공정에서 용해를 촉진하고, 유동성을 향상시킨다.
이러한 캡슐 제제는 100-400 mg의 피르페니돈을 포함한다. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제가 다양한 구체예에서 첨가된다. 예를 들어, 일 구체예에서, 캡슐의 2-10 중량%가 붕해제이고, 2-30 중량%가 바인더이고, 2-30 중량%가 충전제이고, 그리고 0.3-0.8 중량%가 윤활제이다. 본원 상세한 설명의 서두에서 언급한 바와 같이, 다수의 물질이 붕해제, 바인더, 충전제, 및 윤활제로서 적절하게 포함될 수 있다. 한 예는 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로, 미세결정성 셀룰로오스를 바인더로, 그리고 크로스카멜로오스를 붕해제로 사용하는 것이다. 특정 구체예에서, 캡슐 제제는 포비돈을 더욱 포함한다. 포비돈은 캡슐의 1-4 중량%일 수 있다.
일 구체예에서 캡슐 셸(shell)은 경질 젤라틴으로 만들어질 수 있다. 다양한 구체예에서 상기 셸은 투명하거나 불투명할 수 있고, 흰색이거나 유색일 수 있다. 바람직한 구체예에서 캡슐은 사이즈 1이다. 대안적 구체예에서는 다른 사이즈가 채택될 수 있다.
다양한 구체예의 캡슐 제제에 기초한 피르페니돈 캡슐의 제조는 일련의 단계를 포함한다. 이러한 단계는 피르페니돈 과립 제조 단계, 유체 베드 건조 단계, 분쇄 단계(milling), 윤활 혼합, 캡슐화(encapsulation), 및 벌크 포장 단계이다.
피르페니돈 과립의 제조는 하기 순서로 수행될 수 있다. 첫 번째로, 포비돈을 물과 섞고, 오버헤드 믹서를 사용하여 용해시킨다. 두 번째로, 피르페니돈을 크로스카멜로오스 및 미세결정성 셀룰로오스와 함께 분쇄하여 임의의 덩어리를 부순다. 세 번째로, 분쇄된 피르페니돈, 크로스카멜로오스 및 미세결정성 셀룰로오스를 고전단 과립기(high sheer granulator)에 첨가하고, 혼합한다. 네 번째로, 포비돈 및 수용액을 상기 혼합물에 첨가한다. 다섯번째로, 포비돈 및 수용액을 완전히 첨가한 후, 피르페니돈 과립을 일정 시간 동안 더욱 혼합한다.
유체 베드 건조 공정은 60℃의 입구 온도를 갖는 유체 베드 건조기에서 수행될 수 있다. 분쇄 공정은 적절한 분쇄기, 예를 들어, Quadro Comil®을 사용하여 수행될 수 있다. 윤활 혼합 공정은 적당량의 크로스카멜로오스 및 마그네슘 스테아레이트의 첨가로 수행될 수 있다. 피르페니돈 과립은 이 시점에 더욱 혼합될 수 있다. 다음으로, 피르페니돈 과립을 적절한 캡슐화기를 사용하여 2-피스, 사이즈 1의 젤라틴 캡슐로 캡슐화하여, 100-400 mg의 목적하는 피르페니돈 용량을 갖도록 한다. 바람직한 구체예에서, 200-300 mg의 용량이 얻어진다. 캡슐 제조 공정을 마무리하기 위해서, 완성된 캡슐이 밀봉된 더블 폴리백에 포장되고, 제어된 실온에서 보관될 수 있다. 약물 연구 및 약물 제조의 당업자는 제조 결과물을 물질적으로 변화시키지 않으면서, 임의의 상기한 단계들이 변형되거나 또는 생략될 수 있음과 추가 단계들이 포함될 수 있음을 알 수 있을 것이다.
제조되고 시험된 피르페니돈/부형제 제제 함유 캡슐의 조성의 예가 도 6에 제공된다. 도 7에 열거한 성분들을 연합하기 위해 일반적인 습윤 제제 방법을 사용하여 피르페니돈/부형제 제제의 대표적 배치(batch)를 제조하였다.
약물동력학 연구가 본원 발명의 피르페니돈 캡슐에 대해 수행되었다. 도 4에 나타낸 첫번째 연구는 도 6의 267 mg 피르페니돈 캡슐 제제를 1회 투약한 4개의 피험자 군에서 시간에 따른 혈청 농도의 평균 변화를 나타낸다. 이 그래프의 4개의 선, A, B, C 및 D는 4개의 다른 피험자 군을 나타낸다: A, 절식한 피험자; B 제산제를 복용한 절식한 피험자; C 식사한 피험자; 및 D 제산제를 복용한 식사한 피험자.
다른 약물동력학적 연구에서, 정상적으로 식사한 2개의 인간 피험자 군이 포함되었고, 각각은 13명의 피험자를 갖는다. 제1군(I 군)은 제산제를 복용하지 않았고, 다른 군(II 군)은 제산제를 복용하였다. 각 피험자는 도 6의 267 mg 피르페니돈 캡슐 제제를 복용하였다. 도 5는 슈미트 1974에서 보고된 PK 수치와 비교하여, 2개의 군(캡슐 I군 및 II군)에 대한 PK 수치 결과를 요약한 표이다. 도 5에 나타낸 바와 같이, 이러한 부형제 함유 캡슐의 Tmax가 슈미트 1974에서 보고된 것보다 현저히 더 길었다(I군 및 II군 각각에서 대략 2배 증가). 또한 이러한 부형제 함유 캡슐의 AUC가 슈미트 1974에서 보고된 것보다 현저히 더 높았다(I군 및 II군 각각에서 약 2배 증가). AUC 수치를 0 내지 무한대의 기간에 걸쳐 계산하였다. 또한 Cmax 및 T1/2 수치도 슈미트에서 보고된 것보다 더 높거나 비슷했다.
이러한 PK 수치 결과, 특히 증가된 Tmax 및 AUC는 본원 발명에 따른 부형제를 갖는 피르페니돈 캡슐에서의 연장된 흡수 양상을 나타내는 것이다. 따라서, 이러한 캡슐은 환자에서 연장된 치료 작용을 유지할 수 있다. 따라서, 슈미트 1974에 사용된 것과 같은 부형제가 없는 캡슐과 비교하여, 부형제를 갖는 캡슐 제제는 이를 필요로 하는 환자에게 유리하게 투여될 수 있어, 환자에서 바람직한 약물동력학적 반응을 가져올 수 있다. 이러한 바람직한 PK 반응은 놀라운 결과이지만, 바인더, 예를 들어, 미세결정성 셀룰로오스 또는 포비돈이 피르페니돈의 아미드 카보닐기와 우호적으로 상호작용하여 그 후 용해될 수 있는 일시적 착체를 형성하여, 피르페니돈 혈장 농도의 느린 상승, 또는 혈장 농도의 느린 감소 또는 소실을 가져오는 것을 생각해볼 수 있다.
더 긴 Tmax 및 T1/2에 기초하여, 단순화시킨 투약 요법, 예를 들어, 1일 3회에서 1일 2회로의 변화가 이루어질 수 있고, 이는 환자의 복약 순응도를 높이는 결과를 가져올 것이다. 또한, 더 높은 Cmax 수치는 피르페니돈의 치료 효과를 변화시키지 않고도 1일 투약량이 감소될 수 있음을 제안한다. 감소된 1일 투약량은 약물의 독성 및 기타 부작용의 감소 또는 소실을 가져올 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 피르페니돈/부형제 제제의 치료적 이익과 함께, 이러한 캡슐 및 제제는 또한 다양한 보관 조건 하에서 시간에 따른 우수한 안정성을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다양한 보관 조건 하에서, 본 명세서에서 제공되는 캡슐 및 피르페니돈/부형제 제제는 적어도, 또는 적어도 약, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월, 15개월, 18개월, 24개월, 36개월, 또는 48개월 동안 안정할 수 있다. 예를 들어, 25℃ 및 60% 상대 습도의 보관 조건 하에서, 본 명세서에서 제공되는 캡슐 및 피르페니돈/부형제 제제는 적어도, 또는 적어도 약, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월, 15개월, 18개월, 24개월, 36개월, 또는 48개월 동안 안정할 수 있다. 다른 구체예에서, 30℃ 및 65% 상대 습도의 보관 조건 하에서, 본 명세서에서 제공되는 캡슐 및 피르페니돈/부형제 제제는 적어도, 또는 적어도 약, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월, 15개월, 18개월, 24개월, 36개월, 또는 48개월 동안 안정할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 40℃ 및 75% 상대 습도의 보관 조건 하에서, 본 명세서에서 제공되는 캡슐 및 피르페니돈/부형제 제제는 적어도, 또는 적어도 약, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 동안 안정할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 명세서에서 제공되는 캡슐 및 피르페니돈/부형제 제제의 안정성은 보관된 캡슐 및/또는 피르페니돈/부형제 제제의 용해 속도를 측정함으로써 결정된다. 본 명세서에서 제공되거나 기타 당업계에 공지된 다양한 용해법 중 임의의 것이 캡슐 및 피르페니돈/부형제 제제의 안정성을 결정하기 위해 수행될 수 있다. 용해 측정법은 체내 Tmax 및 AUC 수치를 대신하는 당업계에 공지된 시험관 내 방법이다. 따라서, 캡슐 및 피르페니돈/부형제 제제가 예를 들어, 상기 예시한 조건 하에서 표시한 시간 동안 보관된 후에, 용해법에 의해 측정되는 바와 같은 캡슐 및 피르페니돈/부형제 제제의 안정성은 피험자의 체내 Tmax 및 AUC 수치를 대신할 것이다. 일반적으로, 안정성의 허용가능한 수치를 나타내는 용해 수치는 본 명세서에서 제공되는 캡슐 내의 피르페니돈의 적어도, 또는 적어도 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 이상이다. 본 명세서에서 제공되거나 기타 당업계에 공지된 다양한 용해법 중 임의의 것이 캡슐 및 피르페니돈/부형제 제제의 안정성을 결정하기 위해 수행될 수 있다. 예를 들어, 용해는 USP29에 특정된 약전 용해법에 따라 측정될 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 캡슐 및 피르페니돈/부형제 제제의 안정성은 도 8에 나타낸 결과에서 증명된다. 도 6의 267 mg 피르페니돈 캡슐 제제를 18개월 동안 하기의 3가지 다른 보관 조건하에서 보관하였다: 25℃ 및 60% 상대 습도, 30℃ 및 65% 상대 습도, 및 40℃ 및 75% 상대 습도. 도 8은 25℃ 및 60% 상대 습도, 30℃ 및 65% 상대 습도에서의 캡슐 및 피르페니돈/부형제 제제의 용해가 18개월 기간에 걸쳐 인지할 수 있을 만큼 변화되지 않았음을 나타낸다. 40℃ 및 75% 상대 습도에서의 캡슐 및 피르페니돈/부형제 제제의 용해는 12개월 기간에 걸쳐 인지할 수 있을 만큼 변화되지 않았음을 나타낸다. 용해 분석은 30분에 라벨 클레임의 Q=70%의 세목 및 용매로서 물을 사용하는 기구 2(패들)를 사용하여 USP29에 특정된 약전 용해법에 따라 수행되었다. 또한 도 8에서 보듯이, HPLC에 의해 측정된 바와 같은 각 제제에서의 불순물의 수치는 18개월의 기간에 걸쳐 0.05% 미만이었다. 또한, 칼피셔법에 의해 측정된 바와 같이, 단 한 시점(18개월, 40℃ 및 75% RH)에서만의 함수율이 2% 이하로 유지되고, 18개월 동안에 걸쳐 모든 샘플의 함수율이 2.5% 이하로 유지되었다. 마지막으로, 각 샘플 내의 피르페니돈의 퍼센트는 HPLC에 의해 측정되는 바와 같이 18개월 동안에 걸쳐 인지할 수 있을 만큼의 감소를 나타내지 않았다.
본 명세서의 특정 제제를 도 6에 제공함과 함께, 본 명세서에서 고려된 기타 제제를 도 9a 및 도 9b에 제공하였다.
치료 지수
본원 발명의 일 구체예는 섬유증 상태 및 다른 사이토카인-매개 장애의 치료 방법을 제공한다. 이러한 방법은 본원 발명의 부형제 함유 피르페니돈 캡슐을 섬유증 상태 또는 사이토카인-매개 장애로 고생하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 용법은 1회 복용 당 하나 이상의 캡슐로, 1일 2회 또는 3회일 수 있다. 특정 구체예에서, 총 하루 복용량은 1200 mg 이상의 피르페니돈이다. 총 하루 복용량은 환자의 인구 통계학적 특성, 신체적 및 유전적 조건, 및 질환 진단 등을 포함한 환자 프로파일에 따라 다를 수 있다. 예를 들어, 어린이 또는 노인은 보통의 성인이 복용하는 양보다 더 낮은 1일량을 복용할 수 있다.
피르페니돈의 항섬유증 활성은 인간 또는 동물의 폐 섬유아세포, 피부 섬유아세포, 및 섬유아세포-유사 세포로의 시험관 내 세포 배양 연구에서뿐만 아니라 동물 섬유증 모델의 체내에서 증명된다. 이러한 데이터는 피르페니돈이 외과수술후 유착, 심근 섬유증, 신장 섬유증, 간 경화증, 동맥경화증, 및 기타 섬유증 장애의 치료 및 방지에 유효한 물질일 수 있음을 나타낸다. 인간 간엽-유사 세포(mesenchymal-like cells)(폐 섬유아세포, 피부 섬유아세포, 전립선 기질 세포(prostate stromal cells), 및 신장 혈관사이 세포(renal mesangial cells) 등을 포함)의 시험관 내 세포 배양은 사이토카인 증식 인자(TGF-β1, bFGF, PDGF, 및 EGF)에 의해 유도되는 과도한 세포 증식이 피르페니돈에 의해 약리학적으로 저해됨을 나타냈다. 세포 배양 배지에서, 피르페니돈의 단계적 농도는 세포에서 임의의 약리학적 독성 효과를 나타내는 수치보다 10 내지 20배 더 낮은 수치에서 효과적이었다.
상처 부위에서, 다른 일반적 거주 세포(예를 들어, 섬유아세포, 혈관주위세포, 혈관사이 세포, 별아교세포, 미세아교세포, 및 희소돌기아교세포)는 높은 농도의 성장 인자를 만들고, 주위 조직 공간으로 이송한다. 병리학적으로 높은 수치의 성장 인자의 이러한 거주원이 바로 성장 인자의 지속적으로 과도한 수치에 책임이 있다. 이들은 콜라겐 또는 아밀로이드 매트릭스의 과도하고 해로운 형성뿐 아니라 주위 세포의 손상을 야기하고, 관련 기관 기능장애, 및 종종 기관 기형을 야기한다.
TGF-β1은 펨토몰 농도에서 효과가 관찰되는 잠재적 성장관련 펩타이드이다. 이는 도처에 편재하는 것으로 보이고, 시험관 내에서 세포 증식의 2기능성 조절자이다. 이는 조직 농도 및 세포 컨플루언스(confluence)의 상태에 따라 미토겐 또는 성장 저해제로서 작용한다(LJ. Striker et al, Lab. Invest. 64:446-456, 1991). 피부 절개에서, 대식세포 및 섬유아세포를 유인한 후에, TGF-β1은 콜라겐 및 피브로넥틴에 대한 유전자의 전사를 증가시키고, 프로테아제의 분비를 감소시키고, 프로테아제 저해제의 분비를 증가시키고, 그리고 매트릭스 단백질에 대한 세포 수용체의 전사를 증가시킴으로써 세포밖 매트릭스 형성을 강화시킨다.
피르페니돈의 항섬유증 활성은 섬유증 병변을 갖는 실험실 동물의 체내에서, 인간 폐 섬유아세포(WI38) 세포 배양으로 시험관 내에서 증명되었고, 심각한 폐 섬유증, 양성 전립선 비대증, 또는 켈로이드를 가진 환자에서 예비 개방 시험을 통해 관찰되었다. 피르페니돈은 흉터 비대를 선택적으로 정지시킬 수 있고, 흉터 조직 또는 섬유증을 제거하거나 리모델링할 수 있다. 섬유증 병변에 의해 야기되는 기능장애는 피르페니돈 치료 후의 섬유증 병변의 감소 또는 제거에 의해 개선될 수 있다. 심지어 섬유증이 수년 동안 존재한 후라도, 명백하게 기관 또는 조직 기능이 회복될 수 있다. 외상과 같은 상해, 감염, 또는 알러지 후에 조직에 곧바로 투여되는 경우, 피르페니돈은 또한 과도한 흉터 조적, 또는 섬유증 병변의 형성을 방지할 수 있고, 따라서 조직의 일반 기능 및 외관을 유지하도록 도와준다.
피르페니돈은 국소 섬유아세포의 식세포성 작용에 의해 과도한 콜라겐성 섬유증 조직을 제거할 수 있다. 이는 피르페니돈으로 치료받은 폐 섬유증이 있는 개, 마우스, 랫트, 및 햄스터로부터의 폐 조직의 조직학적 부분을 광현미경 하에서의 조사함으로써 발견되었고, 또한 피르페니돈으로 치료받은 실험적으로 석면증을 유도한 햄스터로부터 얻은 폐 조직의 조직학적 부분의 전자 마이크로그래프를 통해 발견되었다. 염증 유도 호중구, PMN 세포, 단핵 세포, 림프구의 침윤이 발생하지 않았다.
시험관 내에서 PDGF 또는 bFGF에 노출되는 WI38 섬유아세포의 강화된 증식은 세포 성장 배지에 첨가되는 피르페니돈에 의해 차단될 수 있다. 피르페니돈은 폐 및 피부 섬유아세포 배양에서 TGF-β1이 유도하는 콜라겐 생성의 증가를 저해할 수도 있다.
피르페니돈으로 치료한 후의 인간 임상시험 결과는 실험실 동물에서 관찰된 항섬유증 효과와 일치하였다. 경구 피르페니돈으로의 예비 개방 임상 시험은 폐 석면증, 블레오마이신-유도 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 폐 섬유증이 있는 피부경화증, 및 폐 섬유증을 특징으로 하는 헤르만스티-푸들라크 증후군으로 고통받는 환자에게 수행되었다.
피르페니돈 투여 초기 몇달 동안의 유리한 반응의 임상적 표준은 기침의 빈도의 감소, 추가 산소 요구의 감소, 증가한 운동 내성, 운동 중의 감소된 호흡 곤란, 폐심장증의 개선, 일상 생활의 재개, 체중 증가, 및 생존을 포함하였다. 초기 몇달 동안에, 흉부 x-선, 폐활량측정법, 또는 CO 확산(DLCO)에 의해 측정되는 폐기능의 변화는 존재한다고 하여도 매우 작다. 그러나, 4 내지 6개월 피르페니돈 투여 후에, 폐기능이 더욱 악화되는 것을 저해하거나 차단함이 폐기능 시험, 폐활량(VC), 폐의 일산화탄소 확산 능력(DLCO)에 의해 증명된다. 이러한 모든 관찰은 블레오마이신 유도 폐렴(초기 단계 섬유증)으로부터 환자가 자발적으로 회복되는 동안, Van Barneveld et al.(Amer. Rev. Respr. Dis., vol. 135, 48-51, 1987)에 의해 기술된 것과 우호적으로 비교된다.
Martinet et al. (NE Jour. Med., vol 317, 202-209, 1987)은 특발성 폐 섬유증이 있는 환자에서 폐포 대식세포에 의한 PDGF의 과도한 방출을 기술하였다. 성장 인자(bFGF, PDGF, 및 TGF-β1)에 의해 야기된 강화된 콜라겐 형성 및 세포분열의 피르페니돈에 의한 저해의 시험관 내 증명은 피르페니돈의 유리한 체내 항섬유증 활성을 부분적으로 설명할 수 있다.
임상적으로 진행된 양성 전립선 비대증(BPH, 남성 전립선의 비암성 섬유성 비대)이 있는 노인에서 피르페니돈의 개방 예비 시험에서, 환자는 객관적 기준에 근거한 기능 개선을 경험하였다. 피르페니돈을 경구 복용한 후에, 빈번한 방광의 긴박성이 개선되었고, 아뇨증은 매우 드물게 재발하였다. 다른 예비 개방 시험에서, 켈로이드 재절제 후 곧바로 피르페니돈 연고를 수술 부위에 국소 적용한 것은 2년간의 환자 추적에서 관찰된 바와 같이 켈로이드의 재발을 방지하였다. 이러한 환자 각각은 이러한 외과수술 후의 반복되는 조기 켈로이드 재성장 병력을 가지고 있었다. 피르페니돈은 피부 섬유증 병변의 리모델링을 유도하여, 켈로이드를 감소시키거나 제거하고, 피부 흉터를 감소시키거나 제거하고, 그리고 비대 흉터(화상 후)의 구축을 제거하거나 감소시킬 수 있다. 유사한 상태에서, 피르페니돈은 또한 외과수술 후의 유착을 저해하는 작용이 있다.
따라서, 대조 프로토콜 디자인 및 개방 라벨 시험 하의 임상적 조사는 피르페니돈이 항섬유증 및 세포보호 작용을 나타냄을 증명하였다. 경구 투여 후에 관찰된 부작용은 비교적 경미하였다(졸음, 위 구역 또는 광민감성 발진). 심각한 이상 반응은 보고되지 않았다.
요약하면, 피르페니돈의 TNF-α 저해(세포보호적) 활성에 근거하여, 본원 발명의 캡슐 제제는 하기 장애로 고생하는 환자의 치료를 위해 본원 발명의 특정 구체예에 따라 투여될 수 있다:
1) 중추신경계 증후군: 재발-완화성 다발성 경화증, 1차 및 2차 다발성 경화증, 척수 다발성 경화증, 뇌동맥 말라리아, 바이러스성 또는 박테리아성 CNS 감염, 박테리아성 수막염, 중추신경계(CNS)의 "자가면역" 장애, CNS 뇌졸중 및 경색증, 뇌 부종, 파킨슨 증후군, 알츠하이머 질환, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 및 뇌진탕 또는 뇌좌상;
2) 근골격계 증후군: 류마티스성 관절염, 외상 유도 관절염, 미생물 감염, 또는 기생충에 의해 야기된 관절염, 건염, 및 의학 제품 또는 약물(합성 소분자뿐 아니라 정제된 천연 또는 합성 펩타이드 또는 단백질 포함)에 의해 유도된 관절염;
3) 폐 증후군: 급성 성인 호흡 곤란 증후군, 천식, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 및 폐 사코이드증;
4) 전신 면역성, 감염성 또는 독성 증후군: 내독소증 쇼크 증후군, 패혈성 쇼크, 이식-숙주 질환, 동종이식 혈관병증, 출혈성 쇼크, 뇌 또는 심근의 재관류 손상, 열화상, 방사선 손상, 일반 또는 피부 외상성 또는 타박성 손상, 호산구 육아종, 당뇨병(타입 II), 또는 전신 홍반 루프스;
5) 위장관 증후군: 크론병, 궤양 대장염, 및 간 염증성 장애; 및
6) 울혈성 심장기능상실.
또한, 피르페니돈의 항섬유증 활성에 기초하여, 본원 발명의 캡슐 제제는 다른 구체예에 따라 하기 장애로 고생하는 환자를 치료하기 위해 투여될 수 있다: 폐 섬유증, 방사선 및 약물 유도 폐 섬유증, 간 섬유증, 심장 섬유증, 켈로이드, 외과수술후 유착, 인간 양성 전립선 비대증, 동맥경화증, 피부 섬유증, 및 관상동맥 재협착.
예로 든 구체예에서 나타내는 상세한 설명, 특정 실시예, 및 데이터는 설명을 위한 것이지 본원 발명의 다양한 실시예를 한정하고자 하는 의도가 아님을 이해하여야 한다. 어떠한 이유에서든 본 명세서에 언급된 모든 참조문헌은 특별히 그리고 전체적으로 참조로서 결부된다. 본원 발명 내의 다양한 변환 및 변형은 본원 명세서에 함유된 설명 및 데이터로부터 당업자에게 명백할 것이고, 따라서 본원 발명의 다양한 구체예의 일부로 고려된다.

Claims (36)

  1. 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈의 약학적 제제를 포함하는 캡슐로서, 상기 약학적 제제는 5-30 중량%의 약학적으로 허용가능한 부형제 및 70-95 중량%의 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈을 포함하는 것인 캡슐.
  2. 제1항에 있어서, 상기 부형제가 하나 이상의 붕해제, 바인더, 충전제, 및 윤활제를 포함하는 것인 캡슐.
  3. 제2항에 있어서, 상기 붕해제가 한천-한천, 알긴, 칼슘 카보네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스, 점토, 콜로이드 실리콘 디옥사이드, 크로스카멜로오스 소듐(croscarmellose sodium), 크로스포비돈, 고무, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로오스, 폴라크릴린 포타슘, 소듐 알기네이트, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 및 가교된 폴리비닐피롤리돈 히드록시프로필셀룰로오스, 소듐 전분 글리콜레이트, 및 전분 중 하나 이상을 포함하는 것인 캡슐.
  4. 제2항에 있어서, 상기 바인더가 미세결정성 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 폴리비닐피롤리돈 중 하나 이상을 포함하는 것인 캡슐.
  5. 제2항에 있어서, 상기 충전제가 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 2 염기성 칼슘 포스페이트, 3 염기성 칼슘 설페이트, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로오스, 프럭토오스, 락티톨, 락토오스, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 말티톨, 말토덱스트린, 말토오스, 소르비톨, 전분, 수크로오스, 당, 및 자일리톨 중 하나 이상을 포함하는 것인 캡슐.
  6. 제2항에 있어서, 상기 윤활제가 한천, 칼슘 스테아레이트, 에틸 올리에이트, 에틸 라우리에이트, 글리세린, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 식물유, 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 폴록사머, 글리콜, 소듐 벤조에이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아릴, 소르비톨, 스테아르산, 탈크, 및 아연 스테아레이트 중 하나 이상을 포함하는 것인 캡슐.
  7. 제2항에 있어서, 상기 붕해제가 2-10 중량%, 상기 바인더가 2-30 중량%, 상기 충전제가 2-30 중량%, 그리고 상기 윤활제가 0.3-0.8 중량%인 캡슐.
  8. 제2항에 있어서, 상기 부형제가 포비돈을 더 포함하는 것인 캡슐.
  9. 제8항에 있어서, 상기 포비돈이 1-4 중량%인 캡슐.
  10. 제9항에 있어서, 상기 캡슐이 100-400 mg의 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈을 포함하는 것인 캡슐.
  11. 섬유증 상태로 고생하는 환자에게 제1항의 캡슐을 투여하는 단계를 포함하는, 섬유증 상태의 치료 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 섬유증 상태가 폐 섬유증, 간 섬유증, 심장 섬유증, 켈로이드, 피부 섬유증, 심장동맥 재협착증, 및 수술 후 유착 중의 하나인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 폐 섬유증이 특발성 폐 섬유증 및 헤르만스키-푸들라크 증후군(Hermansky-Pudlak Syndrome) 중의 하나인 방법.
  14. 환자에게 제1항의 캡슐을 투여하는 단계를 포함하는, 사이토카인에 의해 매개되는 장애로 고생하는 환자에서 사이토카인의 작용을 저해하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 사이토카인이 TNF-α, TGF-β1, bFGF, PDGF, 및 EGF 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 장애가 다발성 경화증, 관절염, 천식, 만성 비염 및 부종 중의 하나인 방법.
  17. 제11항 또는 제14항에 있어서, 하나 이상의 상기 캡슐을 환자에게 1일 1회 이상 투여하는 단계를 더 포함하며, 이 때 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈의 총 투약량은 1일 1200 mg 이상인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 하나 이상의 캡슐이 환자에게 1일 2회 투여되는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 하나 이상의 캡슐이 환자에게 1일 3회 투여되는 것인 방법.
  20. 70-95 중량%의 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈 및 5-30 중량%의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 캡슐을 폐 섬유증 상태로 고생하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 폐 섬유증 상태의 치료 방법.
  21. 유효량의 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 캡슐로서, 상기 캡슐은 환자에서 측정가능한 약물동력학적 반응을 유지할 수 있고, 상기 약물동력학적 반응은 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하지 않는 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈의 캡슐에 비해 Tmax 값이 1배 이상 증가되는 것을 특징으로 하는 것인 캡슐.
  22. 유효량의 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈 및 약학적으로 혀용가능한 부형제를 포함하는 캡슐로서, 상기 캡슐은 환자에서 측정가능한 약물동력학적 반응을 유지할 수 있고, 상기 약물동력학적 반응은 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하지 않는 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈의 캡슐에 비해 AUC 값이 1배 이상 증가되는 것을 특징으로 하는 것인 캡슐.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 부형제가 하나 이상의 부형제, 바인더, 충전제, 및 윤활제를 포함하는 것인 캡슐.
  24. 제22항에 있어서, 상기 부형제가 포비돈을 더 포함하는 것인 캡슐.
  25. 제21항 또는 제22항의 캡슐을 섬유증 상태로 고생하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 섬유증 상태의 치료 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 섬유증 상태가 폐 섬유증, 간 섬유증, 심장 섬유증, 켈로이드, 피부 섬유증, 심장동맥 재협착증, 및 수술 후 유착 중의 하나인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 폐 섬유증이 특발성 폐 섬유증 및 헤르만스키-푸들라크 증후군 중의 하나인 방법.
  28. 환자에게 제21항 또는 제22항의 캡슐을 투여하는 단계를 포함하는, 사이토카인에 의해 매개되는 장애로 고생하는 환자에서 사이토카인의 작용을 저해하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 사이토카인이 TNF-α, TGF-β1, bFGF, PDGF, 및 EGF 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 장애가 다발성 경화증, 관절염, 천식, 만성 비염 및 부종 중의 하나인 방법.
  31. 제1항에 있어서, 상기 붕해제가 2-10 중량%, 상기 바인더가 2-25 중량%, 상기 충전제가 2-25 중량%, 그리고 상기 윤활제가 0.3-0.8 중량%인 방법.
  32. 제1항에 있어서, 상기 캡슐 및 상기 제제가 18 개월 이상 안정한 것인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 캡슐 및 상기 제제가 25℃ 및 60% 상대 습도에서 보관되는 경우에 18 개월 이상 안정한 것인 방법.
  34. 제32항에 있어서, 상기 캡슐 및 상기 제제가 30℃ 및 65% 상대 습도에서 보관되는 경우에 18 개월 이상 안정한 것인 방법.
  35. 제1항에 있어서, 상기 캡슐 및 상기 제제가 40℃ 및 75% 상대 습도에서 보관되는 경우에 12 개월 이상 안정한 것인 방법.
  36. 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 캡슐 및 상기 제제의 안정성이 용해 분석에 의해 측정되는 것인 방법.
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