CN102670632A - 吡非尼酮在抑制皮肤瘢痕形成的医药用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及吡非尼酮或其衍生物在制备抑制皮肤瘢痕形成的医药产品中的应用，优选的，所述医药产品为局部使用的制剂，含有0.001％～10％重量的吡非尼酮和适宜的赋形剂，该产品为优选施用到皮肤上，任选地负载或浸渍于敷料中而形成活性敷料。本发明能抑制任何类型创伤或损伤而导致的皮肤瘢痕的产生，也可以抑制或预防橘皮组织的产生。

Description

吡非尼酮在抑制皮肤瘢痕形成的医药用途

技术领域  本发明涉及创伤的瘢痕形成。具体的，本发明涉及吡非尼酮的新用途----吡非尼酮在制备抑制皮肤瘢痕形成的医药产品中的应用。

背景技术  无论是手术、化学性、放射性或者最常见的外伤性损伤，都不可避免会诱发人体一系列损伤修复相关的病理、生理过程。这包含两种不同的过程：一种是替换，即纤维细胞组织更换替代原本存在的正常上皮和基质组织结构，从而产生瘢痕；另外一种是再生，即同种细胞组织再生以弥补原来丧失的组织细胞，不会导致瘢痕形成。在肾、肝和一些腺体组织中，在原来组织结构框架没有变化的前提下损伤组织可以再生。但在现实中大部分的损伤直接导致的后果往往是在再生的基础上出现替换，即发生瘢痕化的过程。

瘢痕可以定义为作为修复反应的结果而产生的结构。由于受伤的组织不再生以获得在受伤之前存在的相同组织结构，所以瘢痕可以利用其与未受伤组织相比的异常形态而分辨出来。瘢痕可以包括具有异常组织(如在皮肤瘢痕中观察到的)的结缔组织和/或以异常增加的量(如在中枢神经系统的瘢痕中观察到的)存在的结缔组织，内部器官的瘢痕形成可能导致狭窄和粘连的形成。瘢痕由在伤口愈合过程中沉积的结缔组织形成，由异常组织的和过量的结缔组织组成。

皮肤瘢痕是创伤愈合的必然产物，各类型组织上的创伤或类似损伤的结痂通常要依赖于上皮组织、内皮组织和结缔组织等新组织的增生，创伤修复异常时，出现以成纤维细胞为主的细胞增殖，活性增强；以I、III型胶原为主的细胞外基质沉积；真皮组织过度增生，出现病理性瘢痕或称异常瘢痕。人的皮肤因外伤，机械伤，外科手术，美容手术，烧烫伤，冻伤，溃疡，痤疮，妊娠斑，蝴蝶斑，晒斑，水泡、糜烂或橘皮组织等许多事故或疾患都会给皮肤留下瘢痕。

在宏观上观察时，瘢痕可以是隆起的、高于它们未受损周围表面；或者是凹陷的、低于周围组织表面。瘢痕颜色可比正常组织相对更深(色素沉着过度)或者具有与它们周围组织相比更苍白的颜色(色素沉着不足)。就皮肤瘢痕而言，任一色素沉着过度或色素沉着不足的瘢痕都构成了显而易见的外观缺陷。瘢痕的外观表现是对患者心理影响的主要因素，而且这些效应能够在导致瘢痕的伤口愈合后长期存在，尤其是凸出的、更深颜色、不平整的、大面积的瘢痕对患者心理影响更为显著。

皮肤的橘皮组织也属于瘢痕的范畴，不同的是，橘皮组织的产生一般不是由于创伤愈合而产生的，橘皮组织，又称橙皮纹，是指一种海绵组织，也就是脂肪细胞周围多余的水份与老化废物代谢不良的结果而产生表皮出现凹凸不平的波纹。形成的原因很多，遗传、快速胖瘦、酗酒熬夜、久坐不运动，或女性荷尔蒙激增时，都有可能造成。橘皮组织在医学上称为蜂窝组织。脂肪细胞变大堆积到真皮层的结缔组织，细胞间隙小，挤压微血管，导致水分及代谢物滞留在脂肪层，于是皮肤表面呈现凹凸不平、不规则的外观。因为与风干橘子皮的外观很相似，故称为橘皮组织。

现有的医疗手段在抑制皮肤瘢痕形成、瘢痕修复或瘢痕消褪方面都不甚理想。

本发明能抑制任何类型创伤或损伤而导致的人皮肤瘢痕的产生，具体的，这些创伤和损伤包括：外伤，机械伤，外科手术，美容手术，烧烫伤，冻伤，热或化学灼伤，辐射所致的灼伤，擦伤，撕裂伤，褥疮或局部溃疡(如晚期糖尿病引发的皮肤溃疡)，以及痤疮、晒斑、蝴蝶斑、妊娠斑、水泡或糜烂，等等；

本发明也可以抑制或预防橘皮组织的产生，尤其是抑制或预防纤维性橘皮组织的产生。

发明内容  本发明令人惊奇的发现，吡非尼酮具有良好的抑制皮肤瘢痕形成的作用。

吡非尼酮(Pirfenidone)的化学名：5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮，英文名：5-methyl-1-phenyl-2(1H)-pyridone，化学结构式

分子式：C₁₂H₁₁NO。

吡非尼酮具有显著的抗炎、抗氧化和抗纤维化作用，由美国marnac公司原研，用于治疗特发性肺纤维化，于2008年10月在日本上市，口服使用。

本发明提供了吡非尼酮在制备抑制皮肤瘢痕形成的医药产品中的用途。

在本发明中，吡非尼酮还包括其药学上可接受的衍生物，如药学上可接受的盐。

在本发明中，优选的，所述医药产品为局部使用的制剂，该产品为优选施用到皮肤上。

在本发明中，“局部使用的制剂”是指可施用于创伤表面，尤其是皮肤或外、内粘膜局部作用的任何剂型。特别的，所述医药产品可以是凝胶、乳胶剂、乳状物、霜剂、油剂、乳膏、摩丝、搽剂、洗剂、软膏剂、液体制剂、外用散剂、贴剂、带状剂、膜剂、气溶胶(包括气雾剂、粉雾剂)、外用粉末或喷雾剂形式。有利地也可为活性敷料形式，任选地负载或浸渍于敷料中而形成活性敷料，该敷料包含支持层，其中吡非尼酮负载或浸渍于支持层中，有利地为以凝胶或软膏形式存在。尤其是活性敷料是含有吡非尼酮的水胶体性敷料。

在一个特定的实施例中，该医药产品含有0.001％～10％重量的吡非尼酮和适宜的赋形剂；

优选含有0.003％～9％重量的吡非尼酮和适宜的赋形剂；

优选含有0.005％～8％重量的吡非尼酮和适宜的赋形剂；

优选含有0.007％～7％重量的吡非尼酮和适宜的赋形剂；

优选含有0.01％～6％重量的吡非尼酮和适宜的赋形剂；

优选含有0.02％～5％重量的吡非尼酮和适宜的赋形剂；

优选含有0.03％～5％重量的吡非尼酮和适宜的赋形剂；

优选含有0.03％～4％重量的吡非尼酮和适宜的赋形剂；

优选含有0.04％～3％重量的吡非尼酮和适宜的赋形剂；

优选含有0.05％～2％重量的吡非尼酮和适宜的赋形剂；

优选含有0.06％～1％重量的吡非尼酮和适宜的赋形剂；

优选含有0.05％～5％重量的吡非尼酮和适宜的赋形剂；

优选含有0.06％～4％重量的吡非尼酮和适宜的赋形剂；

优选含有0.07％～3％重量的吡非尼酮和适宜的赋形剂；

优选含有0.08％～2％重量的吡非尼酮和适宜的赋形剂；

优选含有0.09％～2.5％重量的吡非尼酮和适宜的赋形剂；

优选含有0.1％～2.3％重量的吡非尼酮和适宜的赋形剂；

优选含有0.2％～2％重量的吡非尼酮和适宜的赋形剂；

优选含有0.3％～1.8％重量的吡非尼酮和适宜的赋形剂；

优选含有0.4％～1.5％重量的吡非尼酮和适宜的赋形剂；

优选含有0.5％～1％重量的吡非尼酮和适宜的赋形剂；

优选含有0.05％～3％重量的吡非尼酮和适宜的赋形剂；

优选含有0.06％～2.8％重量的吡非尼酮和适宜的赋形剂；

优选含有0.07％～2.5％重量的吡非尼酮和适宜的赋形剂；

优选含有0.08％～2.2％重量的吡非尼酮和适宜的赋形剂；

优选含有0.09％～2％重量的吡非尼酮和适宜的赋形剂；

优选含有0.1％～1.8％重量的吡非尼酮和适宜的赋形剂；

优选含有0.2％～1.5％重量的吡非尼酮和适宜的赋形剂；

优选含有0.3％～1.3％重量的吡非尼酮和适宜的赋形剂；

优选含有0.4％～1％重量的吡非尼酮和适宜的赋形剂；

优选含有0.5％～3％重量的吡非尼酮和适宜的赋形剂。

所述赋形剂可选自与活性成分有良好相容性的化合物，例如天然聚合型的水溶性聚合物，例如多糖或多肽、纤维素衍生物，例如，包括但不限于：甲基纤维素、羟丙纤维素或羟丙基甲基纤维素，或其它合成聚合物，泊洛沙姆(polaxamer)、卡波姆(carbomer)，聚乙烯醇，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮。

最后，本领域技术人员可以向该医药产品中加入各种赋形剂，例如潜溶剂，例如乙醇、甘油或苄醇，润湿剂，例如甘油、乙二醇，吸收促进剂，例如氮酮(月桂氮卓酮)、尿素，抗菌防腐剂，例如对羟基甲酸甲酯。

视需要，本发明还可以添加至少一种其它活性成分，达到联合使用的目的。在本发明一个特定实施方案中，吡非尼酮可与至少一种其它活性成分联用，所述活性成分例如抗生素、抗真菌剂或抗病毒剂，这样可以加速损伤或感染组织的结痂，并同时或联合治疗潜在的感染，例如包括但不限于：溶菌酶、甲硝唑、特比萘芬、喷昔洛韦、聚维酮碘、氧氟沙星、克林霉素磷酸酯，等等；

这类活性成分还可以可以是用于促进结痂形成的其它药物联用，例如包括但不限于：表皮生长因子、成纤细胞生长因子或血小板衍生生长因子，等。

这类活性成分也可以是其它增效剂，例如包括但不限于：硫酸锌、氧化锌、氯化锌、甘草酸锌、葡萄糖酸锌。

本发明外用制剂并无限制，只要是可以直接施用到皮肤损伤的表面的制剂，在本发明制剂中作为活性成分使用的吡非尼酮的含量根据制剂形式的不同而不同。

具体的，软膏、霜剂、乳胶剂、乳膏剂、凝胶和洗液可含有诸如白凡士林、黄凡士林、羊毛脂、白蜂蜡、十六醇、硬脂醇、硬脂酸、氢化油、碳氢胶、聚乙二醇、液体石蜡、角鲨烯等等的基质；诸如油酸、肉豆蔻酸异丙酯、三异辛酸甘油酯、癸二酸二乙酯、己二酸异丙酯、肉桂酸正己醇酯、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、植物油等等的溶剂或者溶解试剂；诸如生育酚衍生物、L-抗坏血酸、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚等等的抗氧剂；诸如对羟基苯甲酸的抗菌剂；诸如甘油、丙二醇、透明质酸钠等等的湿润剂；诸如聚氧乙烯衍生物、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、卵磷脂等等的表面活性剂；诸如羧基烯基聚合物、黄原胶、甲基纤维素、羟丙纤维素或者羟丙甲基纤维素、泊洛沙姆、卡波姆、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲纤维素、羧甲纤维素钠等等的增稠剂；稳定剂、防腐剂；吸收促进剂，如氮酮等等；乳化剂，例如吐温，司盘等等；或者适宜的添加剂。

贴剂可含有诸如聚丙烯酸、聚丙烯酸共聚物等等的粘着剂；诸如硫酸铝、硫酸铝钾、氧化铝、硅酸镁铝、二羟基醋酸铝等等的交联剂；诸如聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙甲基纤维素等等的增稠剂；诸如甘油、聚乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇等等的多元醇；诸如聚氧乙烯衍生物等等的表面活性剂；诸如1-薄荷醇等等的香料；诸如对羟基苯甲酸等等的抗菌剂；纯净水；或适宜的添加剂。

带状剂可含有诸如苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、丙烯基树脂等等的粘附剂；诸如脂族饱和的碳氢化合物树脂、松香、萜烯树脂等等的增粘剂树脂；诸如液体橡胶、液体石蜡等等的软化剂；诸如二丁基羟基甲苯等等的抗氧化剂；诸如丙二醇的多元醇；诸如油酸等等的吸收促进剂；诸如聚氧乙烯衍生物等等的表面活性剂；或者适宜的添加剂。水性带状剂可通过将水性大分子化合物诸如聚丙烯酸钠或聚乙烯醇与少量的纯净水混合而制备。

外用粉末可含有诸如马铃薯淀粉、大米淀粉、玉米淀粉、滑石、氧化锌、二氧化钛等等的赋型剂，或者适宜的添加剂。

气溶胶可含有用于软膏、霜剂、凝胶、悬浊液、乳液、溶液、洗液和外用粉末中的成分，也即，诸如白凡士林、黄凡士林、羊毛脂、白蜂蜡、十六醇、硬脂醇、硬脂酸、氢化油、碳氢胶、聚乙二醇、液体石蜡、角鲨烯等等的基质；诸如油酸、肉豆蔻酸异丙酯三异辛酸甘油酯、月桂酸正己醇酯、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、植物油等等的溶剂或者溶解剂；诸如生育酚衍生物、L-抗坏血酸、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚等等的抗氧剂；诸如对羟基苯甲酸的抗菌剂；诸如甘油、丙二醇、透明质酸钠等等的保湿剂；诸如聚氧乙烯衍生物、脂肪酸甘油酯、脂肪酸蔗糖酯、脂肪酸脱水山梨醇脂肪酸酯、脂肪酸丙二醇酯、卵磷脂等等的表面活性剂；诸如增稠剂羟基乙烯聚合物、黄原胶、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素等等的稳定剂；诸如马铃薯淀粉、大米淀粉、玉米淀粉、滑石、氧化锌等等的赋型剂；诸如液化石油气、液化二氧化碳、二甲醚、氮气、煤油、二氧化碳等等的喷雾剂；缓冲剂、甜味剂；助悬剂；乳化剂；香料；防腐剂；增溶剂；或者适宜的添加剂。

本发明外用制剂可以通过充分混合每种成分而制得，如有需要根据常规方法加入一种基质，制剂通过直接施用到损伤处、或者通过在织物上铺散、或者先将其侵入到织物中然后根据常规的施用方法施用。

软膏通过以下方法制备：使用脂肪、脂肪油、羊毛脂、蜡、树脂、塑料、乙二醇、高分子醇、甘油、水、乳化剂、助悬剂或其它适宜的赋型剂作为起始物料与活性成分充分揉搓，或者将上述成分作为基质成分，将其与活性成分均匀揉捏。基质成分在热力下熔融，如有需要可搅拌均匀，然后加入诸如吸收促进剂、抗氧化剂、防腐剂、表面活性剂、纯净水等等的添加剂，进而在搅拌条件下再向混合物中加入吡非尼酮的细微粉末以获得软膏或霜剂。

例如，油性软膏通过以下方法制备：将基质加热至熔融并充分混合，然后微微冷却，然后将熔融或雾化充分的药物与部分基质混合，随后向其中加入剩余的基质，混合物均匀揉捏以获得油性的软膏。

例如，乳液型软膏或水性软膏制备如下：在水浴中熔融固体基质，并保持在约75℃，将水性基质溶于水中加热到相同或更高的温度，将所得溶液加入到前述基质中，并均匀混合所得混合物。根据基质的类型向其中加入其它药物，水性或油溶性药物与部分的基质混合物，然后向混合物中加入剩余的基质并均匀混合混合物。

贴剂制备如下：药物预先与软膏基质(主要含水性高分子量的富含水分的物质诸如明胶、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、卡波姆、聚丙烯酸钠等等)揉捏混合，将混合物铺展到背衬诸如织物上，软膏表面用塑料薄膜诸如聚乙烯膜或聚丙烯膜等覆盖，并切成所需形状。

带状剂制备如下：向胶粘剂诸如丙烯酸树脂等或苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物中加入诸如脂族饱和碳氢化合物树脂、松香、萜烯树脂等等的增粘剂树脂；诸如液体橡胶、液体石蜡等等的软化剂；吸收促进剂；抗氧剂等等，混合物溶于有机溶剂诸如甲苯等中，或者通过加热熔融，随后搅拌，然后向其中加入处于溶液中或粉末中的药物，并混合混合物，将混合物铺展在释放纸上；如果是可溶性带状剂，则铺展在释放纸上后干燥。将所得产物与弹性背衬诸如聚氨酯薄膜、聚乙烯薄膜、聚氯乙烯薄膜、针织纤维、无纺纤维等等进行层压，并切成所需形状。

洗液制备如下：将药物、溶剂、乳化剂或助悬剂加入到水性溶液中以制备均匀溶液，混悬剂型洗液通过将研磨充分的药物用甘油或乙醇湿润后，逐渐加入助悬剂或洗液基质而制得。将混合物混合均匀以制备混悬液洗液。此外，乳液型洗液制备如下：油溶性药物和油相倒入容器中，将水相倾倒入另一容器中，同时加热两个容器，在制备O/W型乳液时，向水相中逐渐加入油相，相反则是向油相中加入水相，所得混合物继续搅拌以制备均匀溶液。

外用粉末通过均匀的将吡非尼酮和添加剂分散到诸如马铃薯淀粉、大米淀粉、玉米淀粉、滑石、氧化锌、二氧化钛等等的赋型剂中而制得。

气溶胶通过将含药物的溶液、软膏、霜剂、凝胶、悬浊液、乳液、溶液、洗液或外用粉末以上文所述的方式制备后，放置入密封容器中的液化气体或加压气体中而制得。

进一步的，本发明提供一种抑制皮肤瘢痕形成的医药产品，所述医药产品含有吡非尼酮和药物可接受的赋形剂，其中所述医药产品适于局部给予。

在本发明中，所述医药产品还可以是口服使用的制剂，包括片剂、胶囊、颗粒、口服溶液以及口服的速释或缓释或控释等剂型；

在本发明中，所述医药产品还可以是注射使用的制剂，包括粉针剂、水溶液注射剂，或者是以葡萄糖、氯化钠、果糖、转化糖、木糖醇、麦芽糖等作为渗透压调节剂的静脉注射使用(包括静脉推注、静脉滴注、皮下注射或瘢痕组织内注射)的水溶液。

本发明能抑制任何类型创伤或损伤而导致的人皮肤瘢痕的产生，具体的，这些创伤和损伤包括：外伤，机械伤，外科手术，美容手术，烧烫伤，冻伤，热或化学灼伤，辐射所致的灼伤，擦伤，撕裂伤，局部缺血性溃疡或褥疮，以及痤疮、晒斑、蝴蝶斑、妊娠斑、水泡或糜烂，等等；

本发明也可以抑制或预防橘皮组织的产生，尤其是抑制或预防纤维性橘皮组织的产生。

具体实施方式  在本发明的实施过程中，本领域普通技术人员在不脱离本发明的范围和精神实质的基础上产生的各种实施方案和修饰是显而易见的并且是容易进行的，本发明不限于本文所述的特定的实施方案的范围，确实，本发明的各种修饰，除了已经叙述的那些是可以从前面的叙述中被本领域的技术人员理解的。通过下面的实施例来对本发明做进一步具体说明，但并不表示实施例对本发明的限制。

实施例1.吡非尼酮凝胶剂(含量1.5％重量)及其制备

处方：吡非尼酮1.5g，卡波姆1g，三乙醇胺2g，甘油8g，乙醇6ml，纯化水加至100g。

制备：取卡波姆加入35ml纯化水使其充分溶胀后，搅拌均匀，得到卡波姆溶液，用三乙醇胺调节溶液pH值至6.0～9.5，搅匀，得到空白凝胶；另取吡非尼酮溶散于乙醇中，搅匀后加入甘油，研磨均匀，然后将药液缓缓加入到卡波姆基质中，边加边搅拌均匀，最后加纯化水至100g，得吡非尼酮含量为1.5％凝胶剂，包装于铝管内，密封，每支20g，即得。

实施例2.含有不同重量比的吡非尼酮凝胶剂及其制备

按照实施例1的处方，分别取0.01g、0.02g、0.03g、0.05g、0.08g、0.1g、0.2g、0.3g、0.5g、0.6g、0.8g、1g、1.2g、1.3g、1.7g、2g、2.2g、2.5g、2.8g、3g、3.3g、3.5g、3.8g、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g、10g吡非尼酮，其它配方及制法不变，可制得含有不同重量比的吡非尼酮凝胶剂。

实施例3.吡非尼酮凝胶剂(2％)及其制备

处方：吡非尼酮2g，羧甲基纤维素钠2.6g，甘油12g，尼泊金乙酯0.2g，乙醇适量，加纯化水至100g。

制备：取羧甲基纤维素钠加适量乙醇，润湿，加入甘油，搅拌成糊状；另分别称取吡非尼酮、尼泊金乙酯，加纯化水加热溶解，趁热将溶液与上述基质混合，搅拌均匀，放冷，密封包装，即得。

实施例4.吡非尼酮乳膏剂(1％)及其制备

处方：吡非尼酮1g，单硬脂酸甘油酯7g，硬脂酸10g，白凡士林12g，液体石蜡10g，甘油12g，十二烷基硫酸钠9g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水加至100g。

制备：称取处方量的单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林及液体石蜡，加热熔化得A液；另将甘油及蒸馏水加热至90℃，再加入吡非尼酮、十二烷基硫酸钠及尼泊金乙酯，溶解后得B液；在加温(80℃左右)下将B液缓缓倾入A液中，边加边搅拌，直到冷凝，即得乳白色细腻的吡非尼酮乳膏剂，密封包装，即得。

实施例5.吡非尼酮软膏剂(3％)及其制备

处方：吡非尼酮3g，山梨酸0.1g，吐温-80  13g，司盘-80  5g，凡士林13g，液体石蜡10g，蓖麻油22g，蒸馏水加至100g。

制备：将吐温-80、司盘-80、凡士林、液体石蜡、蓖麻油及山梨酸置于容器内于水浴上加热至80℃，得到油相，另将吡非尼酮溶于适量加热至80℃的蒸馏水中，将水相缓缓地加入到油相中，沿同一方向边加边搅拌至乳化完全，冷凝即得水包油型软膏，密封包装，即得。

实施例6.吡非尼酮乳胶剂(2％)及其制备

处方：吡非尼酮2g，硬脂酸5g，平平加0.5g，十六醇2g，液状石蜡4g，氮酮2.5g，卡波姆940  1g，尼泊金乙酯1g，乙醇3mL，甘油10g，纯化水加至100g。

制备：卡波姆940分散在适量纯化水中自然溶胀48～72h，待卡波姆940完全溶胀，溶液呈透明状凝胶后备用。另将硬脂酸、平平加、十六醇、液状石蜡、尼泊金乙酯、甘油等加热至80℃，过滤，加入吡非尼酮，在乳化机中搅拌3h以上，待温度降至70℃左右，加入予热至60℃的卡波姆940凝胶，继续搅拌，待温度降至50℃左右，再加入氮酮、乙醇溶液等，待搅拌至冷凝后，分装成每管20g，封口即可。

实施例7.吡非尼酮在创伤性皮肤瘢痕形成中的抑制作用

采用兔耳增生性瘢痕模型来考察吡非尼酮在创伤性皮肤瘢痕形成中的抑制作用。

兔耳增生性瘢痕模型建立：采用健康日本大耳白兔，雌雄各半，实验用兔均行氯胺酮(15mg/kg)耳缘静脉注射麻醉，麻醉后将兔俯卧位固定于操作台上，常规术前准备，在4～6倍额式手术放大镜视野下进行手术，每侧兔耳内侧面均手术切除直径为6～8mm的圆型全层皮肤，刮除软骨膜，形成创面后，彻底止血，予以暴露，每侧可分别形成外上、外下，内侧3处。术后单兔单笼标准条件下饲养，术后1周，去除创面痂皮，待术后30d左右，创面上皮化，痂皮自行脱落，即可获得早期的增生性瘢痕模型。

实验方法：取实施例1和实施例2制备的不同吡非尼酮含量的凝胶，另取不含吡非尼酮的空白凝胶，分别在创面暴露给予创面涂抹，每天2次，连续涂抹20d，使各组痂皮先后自行脱落，相对于空白凝胶组(每组例数n＝8)，对各含药组的瘢痕厚度、颜色、瘢痕表面凹凸不平的外观改善等情况进行判断，分为具有差异显著(++)、有差异(+)、略有差异(+-)和无差异(-)四个等级。其中

(++)：无瘢痕凸出，或瘢痕表面凸出小于或等于1mm，瘢痕表面平滑，颜色为淡红色，色素沉着少，外观佳，质地与皮肤接近；

(+)：瘢痕表面凸出大于1mm，小于或等于2mm，表面较平整，颜色为红色，色素沉着较少，外观尚佳，瘢痕质地较软，创口无粘连；

(+-)：瘢痕表面凸出大于2mm，小于或等于3mm，颜色为深红色，色素沉着较多，瘢痕质地较硬，创口有轻微粘连；

(-)：瘢痕表面凸出大于3mm，明显高出皮肤，呈瘢痕增生状，颜色为紫红或深紫色，表面毛细管明显扩张，创口有粘连，瘢痕质地硬。

结果及分析：

结果见表1，可见在创面暴露愈合期开始给予吡非尼酮外用涂抹，可以抑制皮肤瘢痕的形成，在0.03％的吡非尼酮含量时就显示具有抑制皮肤瘢痕的作用，在0.2％及以上的吡非尼酮含量时就具有良好抑制皮肤瘢痕的作用；在0.8％及以上的吡非尼酮含量时就具有显著抑制皮肤瘢痕的作用。

表1

吡非尼酮含量，％	瘢痕外观情况
		0(空白凝胶)	(-)
0.01	(-)
		0.02	(-)
0.03	(+-)
		0.05	(+-)
0.08	(+-)
		0.1	(+-)
0.2	(+)
		0.3	(+)
0.5	(+)
		0.8	(++)
1	(++)
		1.2	(++)
1.5	(++)
		1.7	(++)
2	(++)
		2.5	(++)

2.8	(++)
		3	(++)
3.5	(++)
		4	(++)
4.5	(++)
		5	(++)
5.5	(++)
		6	(++)
6.5	(++)
		7	(++)
7.5	(++)
		8	(++)
8.5	(++)
		9	(++)
9.5	(++)
		10	(++)

实施例8.吡非尼酮在抑制橘皮组织产生的作用

取实施例6的吡非尼酮乳胶剂，入选具有橘皮组织的健康成人(n＝12)，在具有对称部位的一侧的橘皮组织区域涂抹，面积约5cmx5cm至10cmx10cm，2次/天，连续涂抹4周，与对称部位的橘皮组织比较，可见用药区域的橘皮组织显著消褪，橘皮纹理变细、变短或消失。说明吡非尼酮具有良好的抑制橘皮组织产生的作用。

Claims (10)

1.吡非尼酮或其衍生物在制备抑制皮肤瘢痕形成的医药产品中的应用。

2.权利要求1所述的用途，其中医药产品为局部使用的制剂。

3.权利要求1所述的用途，其中医药产品为施用到皮肤上。

4.权利要求1、2或3所述的用途，其中医药产品是凝胶、乳状物、霜剂、油剂、乳膏、摩丝、搽剂、洗剂、软膏、液体制剂、散剂、贴敷剂、带状剂、膜剂、气溶胶、外用粉末或喷雾剂形式，任选地负载或浸渍于敷料中而形成活性敷料。

5.权利要求1、2或3所述的用途，其中医药产品含有0.001％～10％重量的吡非尼酮和适宜的赋形剂。

6.权利要求1、2或3所述的用途，其特征在于吡非尼酮与抗生素、抗真菌剂或抗病毒剂中的至少一种联用，或与用于促进结痂形成的药物联用，或与其它增效剂联用。

7.权利要求6所述的用途，其特征在于用于促进结痂形成的药物包括但不限于表皮生长因子、成纤细胞生长因子或血小板衍生生长因子，增效剂包括但不限于硫酸锌、氧化锌、氯化锌、甘草酸锌或葡萄糖酸锌。

8.权利要求1的用途，其中医药产品是口服使用的制剂或者是注射使用的制剂。

9.权利要求1、2、3或8所述的用途，它包括抑制外伤、机械伤、外科手术、美容手术、烧烫伤、冻伤、热或化学灼伤、辐射所致的灼伤、擦伤、撕裂伤、局部缺血性溃疡或褥疮、以及痤疮、晒斑、蝴蝶斑、妊娠斑、水泡或糜烂所形成的皮肤瘢痕，或者抑制或预防橘皮组织的产生。

10.一种抑制皮肤瘢痕形成的医药产品，所述医药产品含有吡非尼酮和药物可接受的赋形剂，并且是局部给予。