CN114364379A - 含有金属有机框架材料的用于伤口愈合的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及：一种含有金属有机框架材料(MOF)作为活性成分的用于伤口愈合的组合物；以及包含亲水性超吸收性聚合物和MOF的伤口敷料，并且该组合物和伤口敷料具有伤口愈合能力，具体而言，具有通过促进成纤维细胞运动来治愈伤口的优异效果，在细胞毒性方面与对照组没有显著差异，因此在应用于伤口部位时表现出优异的安全性，并且随着时间的推移具有足以用肉眼检查的高的伤口恢复率的优异效果。
Description
技术领域
在说明书中，公开了一种包括金属有机框架材料(MOF)作为活性成分的用于伤口愈合的组合物，以及包含亲水性超吸收性聚合物和MOF的伤口敷料。
[支持本发明的国家研发项目]
本研究得到了中小企业和初创企业部的技术开发项目编号[S2737226]的支持。
背景技术
皮肤由三个主要层组成：表皮、真皮和皮下脂肪。每一层皮肤组织都由负责皮肤多种功能的各种细胞和细胞周围的物质组成。当皮肤受损时，受损部位会被细菌和外来毒素侵入，皮肤对它们的防御功能会引起炎症。
伤口愈合是组织对受损皮肤作出响应的组织恢复过程，是一个复杂的生物学过程，其包括趋化、细胞分化与复制、脂蛋白合成和血管生成等。
在受损皮肤的组织恢复过程中，细胞增殖与细胞迁移一起修复受损皮肤部位。即，为了修复受损的皮肤组织，经历了激活皮肤细胞生成和将新生成的细胞迁移到受损部位并形成新的皮肤组织的过程。因此，对于伤口愈合，有必要使用负责促进皮肤细胞增殖并控制生成的皮肤细胞向受损皮肤部位迁移的药物。
同时，为了加速伤口愈合并使各种继发副作用最小化，使用适当的覆盖材料或敷料进行伤口处理是必不可少的。作为诸如烧伤、外伤、伤口和褥疮等皮肤伤口的常规处理方法，通过如下方式处理伤口：对伤口应用防腐剂，用诸如纱布或棉花等吸收性材料覆盖伤口部位，以吸收伤口产生的渗出液，并擦干伤口部位。然而，最近的研究表明，保持适当的湿润环境对于伤口治疗是相当有效的，并且已经开发和销售了各种类型和材料的伤口敷料。
在这样的背景下，本发明人对能够显示出优异的伤口愈合效果并制备成伤口敷料的材料进行了研究，从而完成了本发明。
现有技术文献
专利文献
(专利文献1)KR 10-2019-0072333 A
(专利文献2)KR 10-2019-0083593 A
(专利文献3)KR 10-2010-0023073 A
发明内容
本发明涉及提供一种用于伤口愈合的组合物，其包含金属有机框架材料(MOF)作为活性成分。
本发明还涉及提供一种伤口敷料，其包含亲水性超吸收性聚合物和MOF。
技术方案
在一个方面，本发明提供一种用于伤口愈合的组合物，其包含金属有机框架材料(MOF)作为活性成分。
在另一方面，本发明提供一种伤口敷料，其包含亲水性超吸收性聚合物和MOF。
有益效果
本发明涉及一种包含金属有机框架材料(MOF)的组合物，其具有优异的伤口愈合能力，具体而言，具有通过促进成纤维细胞迁移来治愈伤口的优异效果，在细胞毒性方面与对照组没有显著差异，因此在应用于伤口部位时表现出优异的安全性，并且在包含亲水性超吸收性聚合物和MOF的伤口敷料的情况下具有能够随时间目视确认的优异的伤口恢复率。
附图说明
图1是显示用根据本发明的一个实施方式的金属有机框架材料(MOF)处理的成纤维细胞的细胞毒性测试结果的图。x轴表示处理24小时、48小时和72小时的MOF浓度(对照；0.1、1和10μg/ml)，y轴表示成纤维细胞活力。
图2a和2b显示当用根据本发明的一个实施方式的MOF处理具有刮伤的小鼠成纤维细胞时MOF的伤口愈合能力，其中图2a是显示成纤维细胞随时间迁移的伤口愈合能力的一组图像，图2b是比较成纤维细胞的迁移面积的图。在图2b中，x轴表示MOF处理5、10和20小时的浓度(对照；1、10和100ng/ml)，y轴代表成纤维细胞的迁移面积(％)，成纤维细胞的迁移面积越大，伤口愈合能力越好。
图3a和3b显示在用根据本发明的一个实施方式的MOF分散的水凝胶(对照；含量：0wt％、0.2wt％)敷料后第0、3、7、10和14天大鼠受伤背部区域的一组图像(图3a)，和显示伤口挛缩面积比较的曲线图(图3b)。图3b的曲线图的x轴表示敷料后经过的时间(天)，y轴表示伤口挛缩面积(％)，伤口挛缩面积越小，伤口愈合能力越好。
具体实施方式
在下文中，将详细描述本发明。
在本发明中，术语“金属有机框架材料(metal-organic framework，MOF)”是指金属簇和有机接头(或有机桥连配体)通过配位键连接形成三维结构的多孔材料，可以根据金属离子和有机配体的选择形成各种MOF。MOF是多孔的，这意味着它的结构中有一个空的空间，根据构成MOF的金属离子和有机配体的类型和结合类型，孔径、孔隙率、三维结构和表面积可以以各种方式设计。由于这种孔隙率，MOF具有非常大的表面积和开孔结构，因此与本领域已知的其他多孔材料相比，可以移动大量的分子或溶剂，并且当用作催化剂或气体储存体时具有使由于许多活性位点产生的功效最大化的优点。此外，MOF在高温下不易变形，具有刚性骨架，因此具有优异的化学稳定性和优异的热稳定性。
一方面，本发明提供了一种用于伤口愈合的组合物，其包含MOF作为活性成分。
在本发明的一个实施方式中，MOF可以包括选自由Al和Zr组成的组中的一种或多种，和选自由下述组成的组的一种或多种有机配体：4,4'-联苯二甲酸、苯-1,4-二甲酸、9,10-蒽二甲酸、联苯-3,3,5,5'-四甲酸、联苯-3,4',5-三甲酸、5-溴间苯二甲酸、5-氰基-1,3-苯二甲酸、2,2-二氨基-4,4'-芪二甲酸、2,5-二氨基对苯二甲酸、1,1,2,2-四(4-羧基苯基)乙烯、2,5-二羟基对苯二甲酸、2,2-二硝基-4,4-芪二甲酸、5-乙炔基-1,3-苯二甲酸、2-羟基对苯二甲酸、2,6-萘二甲酸、1,2,4,5-四(4-羧基苯基)苯、4,4,4″-s-三嗪-2,4,6-三基-三苯甲酸、1,3,5-三羧基苯、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N',N”,N”'-四乙酸、1,3,5-三(4-羧基[1,1'-联苯基]-4-基)苯、1,3,5-三(4-羧基苯基)苯和1,3,5-三羧基苯基乙炔基苯。具体而言，MOF可以是Zr6O4(OH)4(BTC)2(HCOO)6(MOF-808)、Zr6O4(OH)4(富马酸)6(MOF-801)、Zr6O6(BDC)6、Zr6O6(NH-2-BDC)6、Zr6O6(OH)4(BPDC)6、Al3O(OH)(H2O)2(BDC-NH2)3或Al(OH)(BDC)，并且更特别的是，Zr6O4(OH)4(BTC)2(HCOO)6(MOF-808)可用于在治疗受伤的皮肤部位时确保稳定性，并治愈伤口。此外，只要是MOF具有安全性、稳定性和伤口愈合能力从而可用作伤口敷料的活性成分，就对MOF的类型没有限制。
在本发明的一个实施方式中，MOF可以促进皮肤细胞迁移。此外，在本发明的一个实施方式中，包含MOF的组合物可以促进皮肤细胞迁移。在伤口愈合过程中，细胞增殖和迁移很重要，MOF可以促进细胞迁移，从而增强伤口愈合效果。具体地，皮肤细胞可以是皮肤成纤维细胞，但本发明不限于此。根据本发明的一个实施方式，当用MOF处理具有刮伤的成纤维细胞时，确认了随着时间的流逝和MOF浓度的增加，成纤维细胞的迁移比对照快，并且确认了包含MOF的组合物在促进成纤维细胞迁移方面具有优异的伤口愈合效果(实验例2和图2a和2b)。
在本发明的一个实施方式中，MOF的浓度可以为0.001至10μg/ml。具体而言，MOF的浓度可以为0.001μg/ml以上、0.005μg/ml以上、0.01μg/ml以上、0.02μg/ml以上、0.03μg/ml以上、0.04μg/ml以上、0.05μg/ml以上、0.06μg/ml以上、0.07μg/ml以上、0.08μg/ml以上、0.09μg/ml以上、0.1μg/ml以上、0.11μg/ml以上、0.12μg/ml以上、0.13μg/ml以上、0.14μg/ml以上、0.15μg/ml以上、0.16μg/ml以上、0.17μg/ml以上、0.18μg/ml以上、0.19μg/ml以上、0.2μg/ml以上、0.3μg/ml以上、0.4μg/ml以上、0.5μg/ml以上、0.6μg/ml以上、0.7μg/ml以上、0.8μg/ml以上、0.9μg/ml以上、1μg/ml以上、2μg/ml以上、4μg/ml以上、6μg/ml以上、8μg/ml以上或10μg/ml以上，并且MOF的浓度可以是10μg/ml以下、8μg/ml以下、6μg/ml以下、4μg/ml以下、2μg/ml以下、1μg/ml以下、0.9μg/ml以下、0.8μg/ml以下、0.7μg/ml以下、0.6μg/ml以下、0.5μg/ml以下、0.4μg/ml以下、0.3μg/ml以下、0.2μg/ml以下、0.19μg/ml以下、0.18μg/ml以下、0.17μg/ml以下、0.16μg/ml以下、0.15μg/ml以下、0.14μg/ml以下、0.13μg/ml以下、0.12μg/ml以下、0.11μg/ml以下、0.1μg/ml以下、0.09μg/ml以下、0.08μg/ml以下、0.07μg/ml以下、0.06μg/ml以下、0.05μg/ml以下、0.04μg/ml以下、0.03μg/ml以下、0.02μg/ml以下、0.01μg/ml以下、0.005μg/ml以下，或0.001μg/ml以下。MOF可用于在治疗皮肤的受伤部位时确保对细胞毒性的安全性，并可用于伤口愈合。MOF的浓度不受限制，只要包含MOF作为伤口敷料的活性成分以具有安全性、稳定性和伤口愈合能力即可。
在本发明的一个实施方式中，基于组合物的总重量，MOF的含量可以为0.01至10重量％。具体地，基于组合物的总重量，MOF的含量可以为0.01重量％以上、0.05重量％以上、0.1重量％以上、0.11重量％以上、0.12重量％以上、0.13重量％以上、0.14重量％以上、0.15重量％以上、0.16重量％以上、0.17重量％以上、0.18重量％以上、0.19重量％以上、0.2重量％以上、0.25重量％以上、0.3重量％以上、0.35重量％以上、0.4重量％以上、0.45重量％以上、0.5重量％以上、0.55重量％以上、0.6重量％以上、0.65重量％以上、0.7重量％以上、0.71重量％以上、0.72重量％以上、0.73重量％以上、0.74重量％以上、0.75重量％以上、0.76重量％以上、0.77重量％以上、0.78重量％以上、0.79重量％以上、0.8重量％以上、0.85重量％以上、0.9重量％以上、0.95重量％以上、1重量％以上、5重量％以上、或10重量％以上并且基于组合物的总重量，MOF的含量可以为10重量％以下、5重量％以下、1重量％以下、0.95重量％以下、0.9重量％以下、0.89重量％以下、0.88重量％以下被包含、0.87重量％以下、0.86重量％以下、0.85重量％以下、0.84重量％以下、0.83重量t％以下、0.82重量％以下、0.81重量％以下、0.8重量％以下、0.75重量％以下、0.7重量％以下、0.65重量％以下、0.6重量％以下、0.55重量％以下、0.5重量％以下、0.45重量％以下、0.4重量％以下、0.35重量％以下、0.3重量％以下、0.29重量％以下、0.28重量％以下、0.27重量％以下、0.26重量％以下、0.25重量％以下、0.24重量％以下、0.23重量％以下、0.22重量％以下、0.21重量％以下、0.2重量％以下、0.15重量％以下、0.1重量％以下、0.04重量％以下或0.01重量％。MOF可用于在治疗皮肤的受伤部位时确保对细胞毒性的安全性，并可用于伤口愈合。MOF的浓度不受限制，只要包含MOF作为伤口敷料的活性成分以具有安全性、稳定性和伤口愈合能力即可。
在本发明的一个实施方式中，伤口包括受损的身体部位，并且是指身体受到损伤的状态，也称为损伤。伤口可以是选自由下述组成的组：损伤、不愈合性外伤、辐射引起的组织破坏、擦伤、撕裂伤(laceration)、撕脱伤(avulsion)、穿透伤、子弹伤、割伤、烧伤、冻伤、疮(sore)、干性皮肤、角化病、裂伤(crack)、皮肤皲裂(chapped skin)、皮炎、手术或血管疾病伤口、挫伤(bruise)、角膜伤、褥疮、脓肿(abscess)、慢性溃疡、手术缝合部位、脊柱损伤、妇科伤口、化学伤口和痤疮，但本发明不限于此。此外，在本发明的一个实施方式中，伤口和损伤可以互换使用。根据本发明的一个实施方式，在具有全层皮肤伤口的大鼠的背部区域用根据本发明的一个实施方式的包含MOF的敷料进行敷裹的情况下，随着时间的推移伤口愈合，确认了根据本发明的一个实施方式的包含MOF的组合物具有伤口愈合能力，因此可以用作用于伤口治疗或愈合的高功能性敷料(实验例3和图3)。
在本发明的一个实施方式中，组合物可以是皮肤外用组合物，并且可以是液体、霜剂、糊剂或固体。
在本发明的一个实施方式中，组合物可以是药物组合物或化妆品组合物。
在本发明的一个实施方式中，药物组合物可以是用于伤口愈合或治疗的组合物。
药物组合物可以以适合局部施用的所有制剂形式提供。例如，药物组合物可以是皮肤外用溶液、混悬剂、乳剂、凝胶剂、贴剂或喷雾剂，但本发明不限于此。该制剂可以通过本领域已知的常规方法容易地制备，可以使用表面活性剂、赋形剂、水合剂、乳化剂、悬浮剂、用于控制渗透压的盐或缓冲剂、着色剂、香料、稳定剂、防腐剂、保鲜剂或其他常用的佐剂。
除上述成分外，根据需要药物组合物还可以进一步包括药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂不受限制，只要其不损害本发明的效果即可，并且可以包括例如填充剂、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、甜味剂、香料或防腐剂。
药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的代表性实例可以包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、淀粉、明胶、甘油、阿拉伯胶、藻酸盐、磷酸钙、碳酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁、矿物油、丙二醇、聚乙二醇、植物油、可注射酯、Witepsol、Macrogol、吐温61、可可脂和月桂酯(laurinum)。
此外，在本发明的一个实施方式中，当MOF用作医药外品时，可以额外包含一种或多种具有相同或相似功能的活性成分。例如，MOF可以包括已知的伤口愈合成分。相对于组合物的总重量，额外组分的含量可以为0.0001重量％至10重量％，并且含量范围可以根据本发明一个实施方式的MOF的诸如皮肤安全性或配制容易性等要求进行调整。
根据本发明的一个实施方式的药物组合物的活性成分可以根据年龄、性别、体重、病理状况及其严重程度、施用途径或开处方者的判断而变化。基于这种因素的剂量在本领域普通技术人员的水平上确定，并且每日剂量可以是例如0.1mg/kg/天至5000mg/kg/天，更具体地，50mg/kg/天至500mg/kg/天，但本发明不限于此。
在本发明的一个实施方式中，化妆品材料组合物可以是用于伤口缓解或恢复的组合物。
化妆品材料组合物可以以适合局部应用的所有制剂提供。例如，化妆品材料组合物可以以溶液、通过将油相分散在水相中获得的乳液、通过将水相分散在油相中获得的乳液、悬浮液、固体、凝胶、粉末、糊剂、泡沫或气溶胶的形式提供。这种制剂的组合物可以根据本领域已知的常规方法制备。
化妆品材料组合物除了上述材料以外，还可以含有在不损害主效果的范围内的其他成分，具体而言，可以含有与主效果具有协同效果的成分。根据本发明的一个实施方式的化妆品材料组合物可以包含选自由维生素、聚合物肽、聚合物多糖和鞘脂组成的组的材料。此外，根据本发明的一个实施方式的化妆品材料组合物可以包含保湿剂、润肤剂、表面活性剂、紫外线吸收剂、防腐剂、杀菌剂、抗氧化剂、pH调节剂、有机和无机颜料、香料、清凉剂或除臭剂。本领域普通技术人员可以在不损害本发明的目的和效果的范围内容易地选择该组分的掺混量，基于组合物的总重量，掺混量可以为0.01至5重量％，具体为0.01至3重量％。
在本发明的一个实施方式中，组合物可以是医药外品组合物。此外，具体而言，在本发明的一个实施方式中，组合物可以是包含MOF作为活性成分的用于伤口愈合的医药外品组合物。
除了上述成分之外，医药外品组合物还可以根据需要进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂不受限制，只要其不损害本发明的效果，并且可以包括例如填充剂、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、甜味剂、香料或防腐剂。
药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的代表性实例可以包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、淀粉、明胶、甘油、阿拉伯胶、藻酸盐、磷酸钙、碳酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁、矿物油、丙二醇、聚乙二醇、植物油、可注射酯、Witepsol、Macrogol、吐温61、可可脂和月桂酯。
此外，当根据本发明的一个实施方式的MOF用作医药外品时，可以额外包含一种或多种表现出相同或相似功能的活性成分。例如，MOF可以包括已知的伤口愈合成分。相对于组合物的总重量，额外组分的含量可以为0.0001重量％至10重量％，并且含量范围可以根据本发明一个实施方式的MOF的诸如皮肤安全性或配制容易性等要求进行调整。
根据本发明的一个实施方式的医药外品组合物可以是消毒清洁剂、沐浴露、软膏、湿纸巾、涂敷剂等，但本发明不限于此。医药外品的配制方法、剂量、使用方法和组分可以通过本领域已知的常规方法适当地选择。
在另一方面，本发明可以提供包含亲水性超吸收性聚合物和MOF的伤口敷料。伤口敷料可以用于伤口愈合。MOF和伤口的描述同上。
在本发明的一个实施方式中，亲水性超吸收性聚合物是指在具有高吸收能力的超吸水性聚合物(SAP)中具有亲水性的聚合物。超吸水性聚合物一般可以通过交联使诸如淀粉、聚丙烯酸、聚乙烯醇或聚环氧乙烷等水溶性聚合物不溶于水而获得，并且可以在分子中吸收数百倍以上的水。超吸水性聚合物具体可为聚丙烯酸、聚乙烯醇、明胶、海藻酸盐或壳聚糖，但本发明不限于此。此外，亲水性超吸收性聚合物可以是选自由水凝胶、透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、黄原胶和透明质酸钠组成的组中的一种或多种，并且具体地，是水凝胶。然而，根据本发明的一种实施方式的MOF可以是分散的，在对皮肤的受伤部位进行敷料时，既保证了安全性，又显示了伤口愈合的效果，亲水性超吸收性聚合物的种类没有限制，只要其具有安全性、稳定性和伤口愈合能力以被包括作为伤口敷料的活性成分即可。
在本发明的一个实施方式中，当具有全层皮肤伤口的大鼠的背部区域用根据本发明的一个实施方式的包括其中分散有MOF的水凝胶的伤口敷料进行敷料时，伤口随着时间的推移愈合，确认了根据本发明的一个实施方式的包括含有MOF的亲水性超吸收性聚合物的伤口敷料具有优异的损伤或伤口愈合效果(实验例3和图3)。
在又一方面，本发明提供了一种用于伤口愈合的方法，其包括向需要伤口愈合的受试者施用或应用包含MOF的组合物。在本发明的一个实施方式中，该方法中的施用或应用可以通过说明书中公开的施用或应用方法和施用或应用剂量来进行。
在又一方面，本发明提供MOF在制备用于伤口愈合的药物组合物中的应用。
在又一方面，本发明提供MOF在制备用于伤口愈合的化妆品材料组合物中的应用。
在又一方面，本发明提供了MOF在制备用于伤口愈合的医药外品组合物中的应用。
在又一方面，本发明提供包含MOF的组合物在伤口愈合中的应用。
在又一个实施方式中，本发明提供了一种用于伤口愈合的包含MOF的组合物。
在又一方面，本发明提供一种用于伤口愈合的方法，其包括：对需要伤口愈合的受试者施用包含亲水性超吸收性聚合物和MOF的伤口敷料。在本发明的一个实施方式中，该方法中的应用可以通过说明书中公开的敷裹方法和敷料剂量进行。
在又一方面，本发明提供包含亲水性超吸收性聚合物和MOF的伤口敷料在制备伤口敷料中的应用。
在又一方面，本发明提供包含亲水性超吸收性聚合物和MOF的伤口敷料在伤口愈合中的应用。
在又一方面，本发明提供了一种包含用于伤口愈合的伤口敷料的组合物，所述伤口敷料包含亲水性超吸收性聚合物和MOF。
在下文中，将参考实施例和实验例更详细地描述本发明的配置和效果。然而，提供以下实施例和实验例仅旨在说明以帮助理解本发明，本发明的范围不限于此。
[实施例1]作为MOF的MOF-808制备
为了制备作为用于伤口愈合组合物和伤口敷料的活性成分的MOF-808，进行了以下过程。
具体而言，将作为金属部分的0.485g(1.5mmol)ZrOCl·8H2O溶解在50mL玻璃瓶中的11.25mL N,N'-二甲基甲酰胺(DMF)中，另外混合22.5mL甲酸。在此，混合11.25mL其中混合有0.105g(0.5mmol)均苯三酸的DMF溶液后，在130℃反应2天。然后，将所得产物用蒸馏水和丙酮洗涤，转移到蒸馏水中并冷冻干燥，从而制备MOF-808。
[实施例2]伤口敷料的制备
为了制备含有MOF-808(作为实施例1中制备的MOF)的伤口敷料，进行了以下过程。
基于总重量(500ml)，根据所需粘度将作为亲水性超吸收性聚合物的0.1至10重量％的水凝胶(Sigma-Aldrich，聚(丙烯酸)306223)溶解在超纯水中。将实施例1中制备的0.1重量％的MOF-808加入到完全溶解的聚合物溶液中，并使用均化器(CAT，X1740)以2,500至10,000rpm分散1小时，并将所得溶液转移至机械搅拌器中(Daihan Scientific，HT-120DX)，并在500至1,000rpm下搅拌1小时，同时滴加0.1重量％的作为pH调节剂的三乙醇胺(KPX)，从而制备包含MOF-808的水凝胶。
[实验例1]MOF的细胞毒性的确认
为了确认MOF-808(作为实施例1中制备的MOF)对细胞的毒性程度和作为伤口愈合组合物的活性成分的适合性，进行了以下实验。对于该实验，使用ISO 10993医疗器械生物学评价-第5部分：体外细胞毒性试验，提取物试验中建议的方法，此处使用的细胞系为小鼠成纤维细胞(NIH 3T3,ATCC)。
对于细胞毒性评价，小鼠成纤维细胞在含有10％胎牛血清(Gibco，CertifiedFBS)的DMEM(Gibco，DMEM，粉末，高葡萄糖)中传代3至4代后使用。将传代培养的细胞以1×105个细胞/孔接种在96孔板中，并通过单层培养在DMEM中培养，除去培养基，以0.1、1或10μg/ml处理实施例1中制备的MOF-808。在这里，作为对照，仅处理DMEM。之后，将每个样品的成纤维细胞在37℃、5％CO2的温育器中温育24、48或72小时，在显微镜(OLYMPUS，CKX53倒置显微镜)下观察，通过MTT法测定细胞活力。结果示于图1。
如图1所示，在进行24、48和72小时的实验中，用0.1至10μg/ml MOF-808处理的成纤维细胞显示出与对照相对应的细胞活力。具体而言，0.1和1μg/ml 24、48和72小时的细胞活力值与对照相似或优于对照。此外，在10μg/ml下48和72小时的细胞活力值约为对照的87.9％和88.5％。特别是，与对照相比，可以看出用0.1μg/mL以下的MOF-808处理的成纤维细胞的细胞活力得到极好的维持。
因此，可以看出，与对照相比，根据本发明的一个实施方式的含有MOF的组合物在细胞毒性方面没有显著差异。由于该值对应于满足韩国食品和药物管理局伤口愈合材料产品批准标准的细胞毒性标准的1级(细胞存活率：80％以上)(在通过ISO10993-5中描述的细胞毒性测试(洗脱法)进行的评估中，当50％以上的细胞存活，并且细胞溶血较少且细胞之间的空隙不宽时，适用于2级)，根据本发明的一个实施方式的含MOF的组合物在应用于伤口部位时具有优异的安全性。
[实验例2]MOF的伤口愈合能力评价(迁移测定)
为了评价MOF-808(作为实施例1中制备的MOF)的伤口愈合能力，如下进行了体外刮伤测定。
首先，将与实验例1中使用的小鼠成纤维细胞相同的成纤维细胞以5x106个细胞/孔接种在6孔板中，通过单层培养在DMEM(Gibco、DMEM、粉末、高葡萄糖)中进行培养。在100％汇合时产生划痕，然后去除悬浮细胞。随后，为了确认实施例1的MOF-808的功效，将MOF-808以1、10和100ng/ml分散在无血清DMEM中进行处理，然后在预定时间(0、5、10和20小时)在显微镜下观察细胞(OLYMPUS，CKX53倒置显微镜)，并使用Image J(NIH)计算面积。结果示于图2a和2b。在这里，对照用未经处理的无血清DMEM处理。
如图2a和2b所示，与对照组相比，在用1、10和100ng/ml MOF-808处理的实验组中，表现出较高的伤口愈合能力。这一结果是由于存在或不存在MOF-808导致的，并且作为测量成纤维细胞随时间迁移的结果，确认了随着时间的推移和MOF-808浓度增加，即在用100ng/ml MOF-808处理的实验组中，成纤维细胞的迁移快。
因此，根据本发明的一个实施方式的含MOF的组合物具有优异的伤口愈合能力，其是根据促进成纤维细胞迁移的伤口愈合能力。因此，根据本发明的一个实施方式的含MOF的组合物具有优异的伤口愈合效果。
[实验例3]用含有MOF的伤口敷料处理的动物模型中伤口愈合能力的评价
为了评价伤口愈合能力并确认MOF-808(作为实施例1中制备的MOF)的动物模型的伤口敷料的功效，使用实施例2中制备的伤口敷料(即，含MOF-808的伤口敷料)进行以下动物试验。以4周大的雌性(240至270g)Sprague-Dawley大鼠作为动物模型进行动物试验。
具体而言，为了适应实验室环境，在试验前一周，在20至2℃、40至60％的湿度、12小时间隔自动控制明暗的环境中饲养大鼠。将用于动物试验的对照组和实验组敷料密封在铝袋中，并在敷料前用γ射线(25kGy)进行灭菌。对照是不含作为活性成分的实施例1中制备的MOF-808的水凝胶(0％MOF)，实验组是基于水凝胶的总重量，含有0.2重量％MOF-808(0.2％MOF)的水凝胶，即实施例2中制备的水凝胶。动物实验中，在大鼠背部皮肤上制作直径12mm的圆形全层伤口，将对照组和实验组的水凝胶分别均匀涂抹于伤口部位，伤口部位用防水膜Tegaderm(3M，Tegaderm 1626W)进行保护，然后每4天更换一次膜。结果示于图3a和3b。此时，在相同的时间间隔也观察到未在伤口部位涂敷水凝胶或MOF-808的大鼠的伤口愈合过程，这对应于图3a和3b中的对照。
从图3a和3b可以看出，在用实施例2制备的伤口敷料(含有MOF-808的水凝胶)处理后，大鼠背部皮肤上的全层伤口随着时间的推移发生表皮化，导致伤口愈合。与对照组相比，确认了实验组的伤口恢复率高到可以肉眼观察到的程度。
由此可见，本发明的一个实施方式的含MOF的组合物及伤口敷料具有伤口愈合能力，因此可用作伤口愈合的高功能性敷料。
因此，根据本发明的一个实施方式的MOF具有优异的伤口愈合能力，并且包含其中分散有MOF的亲水性超吸收性聚合物的伤口敷料具有优异的伤口恢复能力和优异的伤口愈合能力。
Claims (16)
1.一种用于伤口愈合的组合物，其包含：
金属有机框架材料(MOF)作为活性成分。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述MOF包含选自由Al和Zr组成的组中的一种或多种，和选自由以下化合物组成的组的一种或多种有机配体：4,4'-联苯二甲酸、苯-1,4-二甲酸、9,10-蒽二甲酸、联苯-3,3,5,5'-四甲酸、联苯-3,4',5-三甲酸、5-溴间苯二甲酸、5-氰基-1,3-苯二甲酸、2,2-二氨基-4,4'-芪二甲酸、2,5-二氨基对苯二甲酸、1,1,2,2-四(4-羧基苯基)乙烯、2,5-二羟基对苯二甲酸、2,2-二硝基-4,4-芪二甲酸、5-乙炔基-1,3-苯二甲酸、2-羟基对苯二甲酸、2,6-萘二甲酸、1,2,4,5-四(4-羧基苯基)苯、4,4,4″-s-三嗪-2,4,6-三基-三苯甲酸、1,3,5-三羧基苯、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N',N”,N”'-四乙酸、1,3,5-三(4-羧基[1,1'-联苯基]-4-基)苯、1,3,5-三(4-羧基苯基)苯和1,3,5-三羧基苯基乙炔基苯。
3.如权利要求1所述的组合物，其中，所述MOF是Zr6O4(OH)4(BTC)2(HCOO)6(MOF-808)。
4.如权利要求1所述的组合物，其中，所述MOF促进皮肤细胞的迁移。
5.如权利要求1所述的组合物，其中，所述MOF的含量为0.001μg/ml至10μg/ml。
6.如权利要求1所述的组合物，其中，基于所述组合物的总重量，所述MOF的含量为0.01重量％至10重量％。
7.如权利要求1所述的组合物，其中，所述伤口是选自由以下组成的组中的一种或多种：损伤、不愈合性外伤、辐射引起的组织破坏、擦伤、撕裂伤、撕脱伤、穿透伤、子弹伤、割伤、烧伤、冻伤、疮、干性皮肤、角化病、裂伤、皮肤皲裂、皮炎、手术或血管疾病伤口、挫伤、角膜伤、褥疮、脓肿、慢性溃疡、手术缝合部位、脊柱损伤、妇科伤口、化学伤口和痤疮。
8.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物是皮肤外用组合物。
9.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物是药物组合物。
10.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物是化妆品材料组合物。
11.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物是医药外品组合物。
12.一种伤口敷料，其包含亲水性超吸收性聚合物和金属有机框架材料(MOF)。
13.如权利要求12所述的材料，其中，所述MOF包含选自由Al和Zr组成的组中的一种或多种，和选自由以下化合物组成的组的一种或多种有机配体：4,4'-联苯二甲酸、苯-1,4-二甲酸、9,10-蒽二甲酸、联苯-3,3,5,5'-四甲酸、联苯-3,4',5-三甲酸、5-溴间苯二甲酸、5-氰基-1,3-苯二甲酸、2,2-二氨基-4,4'-芪二甲酸、2,5-二氨基对苯二甲酸、1,1,2,2-四(4-羧基苯基)乙烯、2,5-二羟基对苯二甲酸、2,2-二硝基-4,4-芪二甲酸、5-乙炔基-1,3-苯二甲酸、2-羟基对苯二甲酸、2,6-萘二甲酸、1,2,4,5-四(4-羧基苯基)苯、4,4,4″-s-三嗪-2,4,6-三基-三苯甲酸、1,3,5-三羧基苯、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N',N”,N”'-四乙酸、1,3,5-三(4-羧基[1,1'-联苯基]-4-基)苯、1,3,5-三(4-羧基苯基)苯和1,3,5-三羧基苯基乙炔基苯。
14.如权利要求12所述的材料，其中，所述MOF是Zr6O4(OH)4(BTC)2(HCOO)6(MOF-808)。
15.如权利要求12所述的材料，其中，所述亲水性超吸收性聚合物是水凝胶。
16.如权利要求12所述的材料，其中，基于所述亲水性超吸收性聚合物的总重量，所述MOF的含量为0.01重量％至10重量％。
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