KR20220109152A - 금속-유기 골격체 및 실리콘 조성물을 포함하는 실리콘 패치 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 금속-유기 골격체를 포함하는 패치, 특히 금속-유기 골격체 및 실리콘 조성물을 포함하는 실리콘 패치에 관한 것이다. 본 발명의 일 측면에 따른 패치는 피부에 난 흉터에 부착 시 흉터 면적이 감소하는 등 상처 치유능이 있으며, 특히 금속-유기 골격체를 포함하지 않은 패치를 부착한 대조군에 비하여 흉터 면적이 약 50% 정도로 감소하는 우수한 상처 치유 효과가 있어, 세포 재생 또는 피부 상처 치유용 패치, 특히 실리콘 패치로 활용 가능하고, 나아가 인공 피부로도 활용할 수 있다.
Description
본 명세서에는 금속-유기 골격체를 포함하는 패치, 구체적으로 금속-유기 골격체 및 실리콘 조성물을 포함하는 실리콘 패치가 개시된다.
피부는 표피, 진피, 피하지방 등 크게 3개의 층으로 구성되어 있으며, 각층의 피부 조직은 피부의 여러 기능을 담당하는 다양한 세포들과 이를 둘러싼 물질들로 구성되어 있다. 피부가 손상을 입었을 경우 손상부위가 세균과 외부의 독소에 의해 침입을 받게 되고, 이에 대한 피부의 방어기능으로 염증이 유발되기도 한다.
상처 치유(wound healing)는 손상된 피부에 대한 조직의 반응으로 조직회복 과정으로 화학주성, 세포의 분화 및 복제, 지질 단백질의 합성, 혈관생성 등을 포함하는 복잡한 생물학적 과정이며, 다양한 인자가 개입한다.
손상된 피부에 대한 조직 회복과정은 세포의 증식과 함께 손상된 피부부위를 회복시키기 위한 세포 이동과정이 복합적으로 작용한다. 즉 손상된 피부조직을 복구하기 위해 피부 세포 생성이 활발해지고 새롭게 생성된 세포를 손상된 부위로 이동시켜 새로운 피부조직을 형성하게 하는 과정을 거친다. 따라서 상처 치유를 위해서는 피부 세포의 재생 및 증식을 촉진하고, 생성된 피부 세포가 손상된 피부 부위로 이동되는 것을 조절하는 작용을 담당하는 약물의 사용이 필수적이다.
한편, 상처의 치료를 신속하게 하고 이차적인 각종 부작용을 최소화하기 위해서는 적절한 패치를 이용한 상처 치료가 필수적이다. 화상, 외상, 창상, 욕창 등과 같은 피부 상처의 종래 치료 방법으로는 상처에 소독약을 도포하고, 거즈, 솜과 같은 흡수성 재료를 이용하여 상처 부위를 덮어 창상에서 발생되는 삼출액을 흡수하여 상처 부위를 건조시키는 방법으로 치료하였으나, 근래 연구 결과로는 상처 부위에 적당한 습윤환경이 유지되는 것이 오히려 창상 치료에 효과적임이 밝혀지면서 다양한 형태, 재료의 상처 패치들이 개발되어 시판되고 있다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 우수한 상처 치유 효과를 보이면서 동시에 패치, 특히 실리콘 패치로 제조 가능한 물질에 관하여 연구를 수행하여, 본 발명을 완성하였다.
일 측면에서, 본 발명의 목적은, 피부 세포 재생을 위한 금속-유기 골격체가포함된 패치, 특히 실리콘 패치를 제공하는 것이다.
다른 측면에서, 본 발명의 목적은, 상처 치유를 위한 금속-유기 골격체가 포함된 패치, 특히 실리콘 패치를 제공하는 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 목적은 금속-유기 골격체를 포함하는 인공 피부를 제공하는 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 금속-유기 골격체(metal-organic framework, MOF)를 포함하는 피부 세포 재생용 또는 상처 치유용 패치를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은, 금속-유기 골격체(metal-organic framework, MOF) 및 실리콘 조성물을 포함하는 실리콘 패치를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 금속-유기 골격체(metal-organic framework, MOF)를 포함하는 인공 피부를 제공한다.
본 발명의 일 측면에 따른 패치 또는 인공 피부에 따르면, 피부에 난 흉터에 부착 시 흉터 면적이 감소하고, 표피 두께와 콜라겐 밀도가 감소하며, 상처 치유와 관련된 바이오마커인 α-SMA, 제1형 콜라겐 및 TGF-β의 발현량이 감소하는 등 상처 치유능이 있다. 특히 금속-유기 골격체를 포함하지 않은 대조군에 비하여 흉터 면적이 약 50% 정도로 감소하는 우수한 상처 치유 효과가 있어, 세포 재생 또는 피부 상처 치유용 패치, 특히 실리콘 패치로 활용 가능하고, 나아가 인공 피부로도 활용할 수 있다.
도 1a 내지 1c는 본 발명의 일 실시예에 따른 금속-유기 골격체를 스캔한 결과로, 도 1a는 상기 금속-유기 골격체 파우더를 디지털 카메라로 촬영한 사진, 도 1b는 상기 금속-유기 골격체를 주사 전자 현미경으로 촬영한 사진, 도 1c는 본 발명의 일 실시예에서 제조된 금속-유기 골격체(검정색)과 시뮬레이션된 금속-유기 골격체(회색)의 X선 회절 패턴을 비교한 그래프이다.
도 1d 내지 1f는 본 발명의 일 실시예에 따른 금속-유기 골격체를 포함하는 실리콘 패치를 촬영한 결과로, 도 1d는 상기 실리콘 패치를 디지털 카메라로 촬영한 사진이며, 도 1e 및 1f는 상기 실리콘 패치를 주사 전자 현미경으로 촬영한 사진으로 상단(도 1e) 및 측면(도 1f)서 촬영한 사진이다.
도 2a 및 2b는 본 발명의 일 실시예에 따른 금속-유기 골격체를 포함하는 실리콘 패치 부착 동물 실험에 관한 도로서, 도 2a는 상기 실험을 위해 래빗을 마취하는 것을 촬영한 사진이고, 도 2b는 래빗의 왼쪽 귀에 만든 창상 3개를 촬영한 사진이다.
도 3a는 무처리군(Control (Group 1))의 흉터 부위, 금속-유기 골격체를 포함하지 않은 실리콘 패치를 부착한 대조군(Silicon patch treated (Group 2)) 및 본 발명의 일 실시예에 따른 금속-유기 골격체를 포함하는 실리콘 패치를 부착한 실험군(Silicone patch+0.2% MOF treated (Group 3))의 흉터 부위의 사진이고,도 3b는 상기 무처리군(Control), 대조군(MOF 0%) 및 실험군(MOF 0.2%) 각각의 평균 비대성 흉터(scar hyperplasia)의 면적을 나타낸 그래프이다.
도 4 및 도 5a는 본 발명의 일 실시예에 따라 측정된 흉터 증가 지수(Scar Elevation Index, SEI)를 도시화한 도로서, (a)는 비대성 흉터(hypertrophic scar)의 피크(peak)에서 연골까지의 높이이고, (b)는 정상 피부 표면에서 연골까지의 높이이다.
도 5b는 본 발명의 일 실시예에 따라 측정된 무처리군(control), 금속-유기 골격체를 포함하지 않은 실리콘 패치를 부착한 대조군(MOF 0%) 및 본 발명의 일 실시예에 따른 금속-유기 골격체를 포함하는 실리콘 패치를 부착한 실험군(MOF 0.2%)에서 각각 측정된 흉터 증가 지수(SEI)를 비교한 그래프이다. 이 때, 통계적 차이는 p<0.05로 설정되었으며, 표시된 값은 평균 ±SD (n=3 반복)이며, a, b, c는 통계적으로 다른 것이다.
도 6a는 본 발명의 일 실시예에 따라 H&E 염색 및 촬영된 무처리군(Control (Group 1)), 금속-유기 골격체를 포함하지 않은 실리콘 패치를 부착한 대조군(Positive (Group 2)) 및 본 발명의 일 실시예에 따른 금속-유기 골격체를 포함하는 실리콘 패치를 부착한 실험군(MOF treated (Group 3))의 표피 사진이며, 도 6b는 상기 무처리군(control), 대조군(MOF 0%) 및 실험군(MOF 0.2%) 각각에서 측정된 표피 두께를 비교한 그래프이다. 이 때, 표시된 값은 평균 ±SD (n=5 반복)이며, a, b, c는 통계적으로 다른 p<0.05 이다.
도 6c는 본 발명의 일 실시예에 따라 Masson Trichrome 염색 및 촬영된 무처리군(Control (Group 1)), 금속-유기 골격체를 포함하지 않은 실리콘 패치를 부착한 대조군(Positive (Group 2)) 및 본 발명의 일 실시예에 따른 금속-유기 골격체를 포함하는 실리콘 패치를 부착한 실험군(MOF treated (Group 3))의 표피 사진이며, 도 6d는 상기 무처리군(control), 대조군(MOF 0%) 및 실험군(MOF 0.2%) 각각에서 측정된 콜라겐 밀도를 비교한 그래프이다. 이 때, 표시된 값은 평균 ±SD (n=5 반복)이며, a, b, c는 통계적으로 다른 p<0.05 이다.
도 7a 및 7b는 본 발명의 일 실시예에 따라 측정된 무처리군(Control), 금속-유기 골격체를 포함하지 않은 실리콘 패치를 부착한 대조군(도 7a는 Positive, 도 7b는 MOF 0%) 및 본 발명의 일 실시예에 따른 금속-유기 골격체를 포함하는 실리콘 패치를 부착한 실험군(도 7a는 MOF, 도 7b는 MOF 0.2%)에서의 α-SMA, 제1형 콜라겐 및 TGF-β 웨스톤 블롯 수행 결과와 각각의 발현량을 비교한 그래프이다. 이 때, 표시된 값은 평균 ±SD (n=3 반복)이며, 유의성은 p<0.05로 설정되었고, a, b, c는 유의적인 차이를 나타낸다.
도 1d 내지 1f는 본 발명의 일 실시예에 따른 금속-유기 골격체를 포함하는 실리콘 패치를 촬영한 결과로, 도 1d는 상기 실리콘 패치를 디지털 카메라로 촬영한 사진이며, 도 1e 및 1f는 상기 실리콘 패치를 주사 전자 현미경으로 촬영한 사진으로 상단(도 1e) 및 측면(도 1f)서 촬영한 사진이다.
도 2a 및 2b는 본 발명의 일 실시예에 따른 금속-유기 골격체를 포함하는 실리콘 패치 부착 동물 실험에 관한 도로서, 도 2a는 상기 실험을 위해 래빗을 마취하는 것을 촬영한 사진이고, 도 2b는 래빗의 왼쪽 귀에 만든 창상 3개를 촬영한 사진이다.
도 3a는 무처리군(Control (Group 1))의 흉터 부위, 금속-유기 골격체를 포함하지 않은 실리콘 패치를 부착한 대조군(Silicon patch treated (Group 2)) 및 본 발명의 일 실시예에 따른 금속-유기 골격체를 포함하는 실리콘 패치를 부착한 실험군(Silicone patch+0.2% MOF treated (Group 3))의 흉터 부위의 사진이고,도 3b는 상기 무처리군(Control), 대조군(MOF 0%) 및 실험군(MOF 0.2%) 각각의 평균 비대성 흉터(scar hyperplasia)의 면적을 나타낸 그래프이다.
도 4 및 도 5a는 본 발명의 일 실시예에 따라 측정된 흉터 증가 지수(Scar Elevation Index, SEI)를 도시화한 도로서, (a)는 비대성 흉터(hypertrophic scar)의 피크(peak)에서 연골까지의 높이이고, (b)는 정상 피부 표면에서 연골까지의 높이이다.
도 5b는 본 발명의 일 실시예에 따라 측정된 무처리군(control), 금속-유기 골격체를 포함하지 않은 실리콘 패치를 부착한 대조군(MOF 0%) 및 본 발명의 일 실시예에 따른 금속-유기 골격체를 포함하는 실리콘 패치를 부착한 실험군(MOF 0.2%)에서 각각 측정된 흉터 증가 지수(SEI)를 비교한 그래프이다. 이 때, 통계적 차이는 p<0.05로 설정되었으며, 표시된 값은 평균 ±SD (n=3 반복)이며, a, b, c는 통계적으로 다른 것이다.
도 6a는 본 발명의 일 실시예에 따라 H&E 염색 및 촬영된 무처리군(Control (Group 1)), 금속-유기 골격체를 포함하지 않은 실리콘 패치를 부착한 대조군(Positive (Group 2)) 및 본 발명의 일 실시예에 따른 금속-유기 골격체를 포함하는 실리콘 패치를 부착한 실험군(MOF treated (Group 3))의 표피 사진이며, 도 6b는 상기 무처리군(control), 대조군(MOF 0%) 및 실험군(MOF 0.2%) 각각에서 측정된 표피 두께를 비교한 그래프이다. 이 때, 표시된 값은 평균 ±SD (n=5 반복)이며, a, b, c는 통계적으로 다른 p<0.05 이다.
도 6c는 본 발명의 일 실시예에 따라 Masson Trichrome 염색 및 촬영된 무처리군(Control (Group 1)), 금속-유기 골격체를 포함하지 않은 실리콘 패치를 부착한 대조군(Positive (Group 2)) 및 본 발명의 일 실시예에 따른 금속-유기 골격체를 포함하는 실리콘 패치를 부착한 실험군(MOF treated (Group 3))의 표피 사진이며, 도 6d는 상기 무처리군(control), 대조군(MOF 0%) 및 실험군(MOF 0.2%) 각각에서 측정된 콜라겐 밀도를 비교한 그래프이다. 이 때, 표시된 값은 평균 ±SD (n=5 반복)이며, a, b, c는 통계적으로 다른 p<0.05 이다.
도 7a 및 7b는 본 발명의 일 실시예에 따라 측정된 무처리군(Control), 금속-유기 골격체를 포함하지 않은 실리콘 패치를 부착한 대조군(도 7a는 Positive, 도 7b는 MOF 0%) 및 본 발명의 일 실시예에 따른 금속-유기 골격체를 포함하는 실리콘 패치를 부착한 실험군(도 7a는 MOF, 도 7b는 MOF 0.2%)에서의 α-SMA, 제1형 콜라겐 및 TGF-β 웨스톤 블롯 수행 결과와 각각의 발현량을 비교한 그래프이다. 이 때, 표시된 값은 평균 ±SD (n=3 반복)이며, 유의성은 p<0.05로 설정되었고, a, b, c는 유의적인 차이를 나타낸다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 용어 "금속-유기 골격체(metal-organic framework, MOF)"는 금속 클러스터와 유기 링커(organic linker, 또는 유기 다리 리간드(organic bridging ligands))가 배위결합에 의해 연결되어 3차원적인 구조를 형성하는 다공성 물질을 의미하며, 금속 이온과 유기 리간드의 선택에 따라 다양한 MOF를 만들 수 있다. 상기 MOF는 구조 내에 빈 공간이 존재하는 다공성인 특징이 있으며, MOF를 이루는 금속 이온 및 유기 리간드의 종류와 결합 방식에 따라 기공의 크기, 기공도, 3차원 구조, 표면적 등이 다양하게 설계될 수 있다. 이러한 다공성으로 인해 MOF는 매우 표면적이 넓을 뿐만 아니라 열려 있는 기공 구조를 가지고 있기 때문에 기존에 알려진 다른 다공성 물질에 비해 대량의 분자 또는 용매 등의 이동이 가능하며, 촉매나 가스 저장체로 사용될 경우 활성자리(active site)가 많아 효율의 극대화를 가져 올 수 있다는 장점이 있다. 또한, 상기 MOF는 높은 온도에서 변형이 쉽게 일어나지 않으며 단단한 골격을 가지고 있어 화학적 안정성 및 열 안정성이 우수하다.
본 발명의 일 측면에서, "피부"는 생물의 외부를 덮고 있는 기관을 의미하는 것으로서 표피, 진피 및 피하지방층으로 구성되어 있으며 얼굴 또는 몸 전체의 외부를 덮는 조직뿐만 아니라, 두피와 모발을 포함하는 최광의의 개념이다.
일 측면에서, 본 발명은 금속-유기 골격체(metal-organic framework, MOF) 및 실리콘 조성물을 포함하는 실리콘 패치를 제공한다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 금속-유기 골격체는 Al 및 Zr로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 금속 이온과, 4,4'-비페닐디카르복실산(4,4'-biphenyldicarboxilic acid), 벤젠-1,4-디카르복실산(benzene-1,4-dicarboxylic acid), 9,10-안트라센디카르복실산(9,10-anthracenedicarboxylic acid), 비페닐-3,3,5,5'-테트라카르복실산(biphenyl-3,3,5,5'-tetracarboxylic acid), 비페닐-3,4',5-트리카르복실산(biphenyl-3,4',5-tricarboxylic acid), 5-브로모이소프탈산(5-bromoisophthalic acid), 5-시아노-1,3-벤젠디카르복실산(5-cyano-1,3-benzenedicarboxylic acid), 2,2-디아미노-4,4'-스틸벤디카르복실산(2,2-diamino-4,4'-stilbenedicarboxylic acid), 2,5-디아미노테레프탈산(2,5-diaminoterephthalic acid), 1,1,2,2-테트라(4-카르복실페닐)에틸렌(1,1,2,2-tetra(4-carboxylphenyl)ethylene), 2,5-디하이드록시테레프탈산(2,5-dihydroxyterephthalic acid), 2,2-디니트로-4,4-스틸벤디카르복실산(2,2-dinitro-4,4-stilbenedicarboxylic acid), 5-에티닐-1,3-벤젠디카르복실산(5-ethynyl-1,3-benzenedicarboxylic acid), 2-하이드록시테레프탈산(2-hydroxyterephthalic acid), 2,6-나프탈렌디카르복실산(2,6-naphthalenedicarboxylic acid), 1,2,4,5-테트라키스(4-카르복시페닐)벤젠(1,2,4,5-tetrakis(4-carboxyphenyl)benzene), 4,4,4”-s-트리아진-2,4,6-트리일-트리벤조산(4,4,4”-s-triazine-2,4,6-triyl-tribenzoic acid), 1,3,5-트리카르복시벤젠(1,3,5-tricarboxybenzene), 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-N,N',N'',N'''-테트라아세트산(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N',N'',N'''-tetraacetic acid), 1,3,5-트리스(4-카르복시[1,1'-비페닐]-4-일)벤젠(1,3,5-tris(4-carboxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)benzene), 1,3,5-트리스카르복시페닐에티닐벤젠(1,3,5-triscarboxyphenylethynylbenzene)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유기 리간드포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 금속-유기 골격체는 MOF-808 (Zr6O4(OH)4(BTC)2(HCOO)6), MOF-801(Zr6O4(OH)4(fumarate)6), Zr6O6(BDC)6, Zr6O6(NH-2-BDC)6, Zr6O6(OH)4(BPDC)6, Al3O(OH)(H2O)2(BDC-NH2)3 및 Al(OH)(BDC) 일 수 있고, 보다 구체적으로 MOF-808 (Zr6O4(OH)4(BTC)2(HCOO)6)일 수 있으나, 피부의 상처 부위에 처리 시 안전성이 보장되고 상처 치유 용도로 사용될 수 있으며 나아가 실리콘 패치의 유효성분으로 포함하기에 안전성, 안정성 및 상처 치유능이 있는 금속-유기 골격체라면 그 종류는 제한되지 않는다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 금속-유기 골격체는 금속-유기 골격체 및 실리콘 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 10 중량%로 포함될 수 있다. 구체적으로, 상기 금속-유기 골격체는 금속-유기 골격체 및 실리콘 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01 중량% 이상, 0.05 중량% 이상, 0.1 중량% 이상, 0.11 중량% 이상, 0.12 중량% 이상, 0.13 중량% 이상, 0.14 중량% 이상, 0.15 중량% 이상, 0.16 중량% 이상, 0.17 중량% 이상, 0.18 중량% 이상, 0.19 중량% 이상, 0.2 중량% 이상, 0.25 중량% 이상, 0.3 중량% 이상, 0.35 중량% 이상, 0.4 중량% 이상, 0.45 중량% 이상, 0.5 중량% 이상, 0.55 중량% 이상, 0.6 중량% 이상, 0.65 중량% 이상, 0.7 중량% 이상, 0.71 중량% 이상, 0.72 중량% 이상, 0.73 중량% 이상, 0.74 중량% 이상, 0.75 중량% 이상, 0.76 중량% 이상, 0.77 중량% 이상, 0.78 중량% 이상, 0.79 중량% 이상, 0.8 중량% 이상, 0.85 중량% 이상, 0.9 중량% 이상, 0.95 중량% 이상, 1 중량% 이상, 5 중량% 이상 또는 10 중량% 이상으로 포함될 수 있고, 상기 금속-유기 골격체는 금속-유기 골격체 및 실리콘 조성물의 총 중량을 기준으로 10 중량% 이하, 5 중량% 이하, 1 중량% 이하, 0.95 중량% 이하, 0.9 중량% 이하, 0.89 중량% 이하, 0.88 중량% 이하, 0.87 중량% 이하, 0.86 중량% 이하, 0.85 중량% 이하, 0.84 중량% 이하, 0.83 중량% 이하, 0.82 중량% 이하, 0.81 중량% 이하, 0.8 중량% 이하, 0.75 중량% 이하, 0.7 중량% 이하, 0.65 중량% 이하, 0.6 중량% 이하, 0.55 중량% 이하, 0.5 중량% 이하, 0.45 중량% 이하, 0.4 중량% 이하, 0.35 중량% 이하, 0.3 중량% 이하, 0.29 중량% 이하, 0.28 중량% 이하, 0.27 중량% 이하, 0.26 중량% 이하, 0.25 중량% 이하, 0.24 중량% 이하, 0.23 중량% 이하, 0.22 중량% 이하, 0.21 중량% 이하, 0.2 중량% 이하, 0.15 중량% 이하, 0.1 중량% 이하, 0.05 중량% 이하 또는 0.01 중량%로 포함될 수 있으나, 피부의 상처 부위에 처리 시 세포 독성이 안전성이 보장될 정도이고 상처 치유 용도로 사용될 수 있으며 나아가 실리콘 패치의 유효성분으로 포함하기에 안전성, 안정성 및 상처 치유능이 있을 정도의 함량이라면 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 측면에서, 상기 실리콘 조성물은 비닐기를 갖는 폴리실록산 10 내지 100 중량부; 디메틸 실리콘 오일 5 내지 40 중량부; Si-H 결합을 갖는 폴리실록산 1 내지 50 중량부; 실리콘수지 0.5 내지 20 중량부; 및 백금촉매 0.1 내지 5 중량부를 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 실리콘 조성물은 비닐기를 갖는 폴리실록산 70 내지 90 중량부; 디메틸 실리콘 오일 10 내지 20 중량부; Si-H 결합을 갖는 폴리실록산 5 내지 15 중량부; 실리콘수지 0.5 내지 20 중량부; 및 백금촉매 0.3 내지 0.6 중량부를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 실리콘 조성물은 흡수성 재료 1 내지 100 중량부를 더 포함할 수 있으며, 보다 더 구체적으로 흡수성 재료 2 내지 60 중량부를 더 포함할 수 있다. 이렇게 흡수성 재료를 포함하는 조성물은 경화되어 하이드로콜로이드 드레싱재를 형성하게 된다. 또한, 상기 실리콘 조성물은 필요에 따라 약물 0.01 내지 20 중량부를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 측면에서, 상기 비닐기를 갖는 폴리실록산은 젤(gel) 상의 실리콘으로, 백금촉매 하에서 Si-H 결합을 갖는 폴리실록산과 부가반응을 시켜 실록산 사슬을 가교시켜 제조할 수 있다. 구체적인 반응식은 하기 반응식 1과 같다.
[반응식 1]
본 발명의 일 측면에서, 상기 디메틸 실리콘 오일은 하기 화학식 1과 같이 나타낼 수 있으며, 저점도에서 고점도에 이르기까지 매우 다양하여 사용 용도에 따라 점도를 조절하여 선택 사용할 수 있다. 본 발명의 일 측면에서, 상기 디메틸 실리콘 오일은 점도 조절을 목적으로 하기 위해 첨가하는 것으로서 구체적으로 0.65 내지 100,000cps/25℃ 범위에서 선택하여 사용할 수 있고, 보다 구체적으로, 0.65 내지 20cps/25℃ 범위에서 선택하여 사용할 수 있다.
[화학식 1]
본 발명의 일 측면에서, 상기 Si-H 결합을 갖는 폴리실록산은 상기 반응식 1에서 (B)로 표시된 화합물로, 비닐기를 갖는 폴리실록산과 가교반응을 하게 된다. 본 발명의 일 측면에서, 상기 Si-H 결합을 갖는 폴리실록산을 구체적으로, GE실리콘사의 TSF484TM, KCC사의 SP6000PTM, 신에츠사의 KF-99TM 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 측면에서, 상기 실리콘수지(silicone resin, 규소수지)는 첨가량 및 OH의 함량에 따라 점착력에 변화가 생기게 되므로 관련분야 기술자가 적절하게 첨가량을 조절하거나 선택하여 사용할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 일 측면의 상기 실리콘수지는 수평균 분자량(Mn)이 1,000 내지 10,000의 범위이고, 하기 화학식 2로 표시된 일반식에서 "M"단위 대 "Q"단위의 몰비가 0.5:1 내지 1.3:1일 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 일 측면의 상기 실리콘수지는 수평균 분자량이 3,000 내지 7,000 범위일 수 있고, "M"단위 대 "Q"단위의 몰비는 0.5:1 내지 1.0:1 일 수 있다. 하기 화학식 2는 실리콘수지의 일반식으로 여기서 R은 작용성 또는 비작용성 관능기이다.
[화학식 2]
본 발명의 일 측면에서, 상기 백금촉매는 경화촉진제로 사용된다. 구체적으로는 (에틸렌)비스(트리페닐포스핀)플래티넘(Pt{P(C6H5)3}2(C2H4))을 단독으로 사용하거나, 인산계 백금 화합물 중에서 1종 이상을 혼합 사용할 수 있다. 구체적인 인산계 백금화합물로는 Pt{P(OC6H5)3}4, Pt{P(C6H5)3}4, PT{P(C4H9)3}4, Pt{P(OCH3)3}4 등이 있다. 상기 백금촉매는 이소프로필알코올 등에 분산시켜 사용할 수 있다.
본 발명의 일 측면에서, 상기 실리콘 조성물은 5,000 내지 40,000cps/25℃ 범위의 점도를 가질 수 있다. 점도가 5,000cps/25℃ 이하일 경우는 일정한 두께로 도포 후 열로 경화시킬 때까지 그 두께를 일정하게 보존하기가 어렵고, 40,000cps/25℃ 이상일 경우에는 투습 방수성의 폴리우레탄 필름층 위에 코팅하기가 어렵다. 보다 구체적으로 상기 실리콘 조성물의 점도는 20,000 내지 30,000cps/25℃일 수 있다.
본 발명의 일 측면에서, 상기 금속-유기 골격체는 상기 실리콘 조성물에 분산된 것일 수 있다.
본 발명의 일 측면에서, 상기 실리콘 패치는 피부 세포 재생용일 수 있다. 상기 피부 세포 재생은 피부 세포 증식 촉진 또는 피부 세포 이동 촉진일 수 있다.
본 발명의 일 측면에서, 상기 실리콘 패치는 상처 치유용일 수 있다. 본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 상처는 생체가 손상된 것을 모두 아우르는 의미로서, 생체가 손상된 상태를 말하는 것으로서, 흉터 또는 창상(創傷)이라고도 한다. 상기 상처는 창상, 비-치유 외상성 상처, 방사선조사에 의한 조직의 파괴, 찰과상, 열상, 결출상, 관통상, 총상, 절상, 화상, 동상, 피부궤양, 피부건조, 피부각화증, 갈라짐, 터짐, 피부염, 수술상 또는 혈관질환 상처, 타박상, 각막창상, 욕창, 와창, 만성궤양, 수술 후 봉합부위, 척추상해성 상처, 부인과적 상처, 화학적 상처 및 여드름으로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또는, 상기 상처는 비대성 흉터(hypertrophic scar)일 수 있다. 상기 비대성 흉터는 콜라겐의 과잉 생산과 깊은 피부 상처로 인한 세포 외 기질(ECM)의 침착 과다에 의해 임상적으로 정의되는 불규칙한 상처 치유 과정을 말한다[G. Gauglitz, Management of keloids and hypertrophic scars: current and emerging options, Clin. Cosmet. Investig. Dermatol. (2013) 103. https://doi.org/10.2147/ccid.s35252]. 피부 손상 시 흉터를 형성하여 결손이 치유되며 선형 콜라겐이 침착되어 피부가 손상되지 않게 되며, 상기 비대성 흉터의 증가는 흉터 증식, 표피 두께의 두께, 콜라겐 밀도의 증가, 특정 바이오마커의 발현과 관련이 있다. 또한, 본 발명의 일 측면에 있어서 상처, 창상 및 흉터는 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 피부에 창상이 유발된 래빗의 귀에 본 발명의 일 측면에 따른 금속-유기 골격체 및 실리콘 조성물을 포함하는 실리콘 패치를 부착한 경우, 시간이 경과함에 따라 흉터 면적이 감소하고, 흉터 증가 지수(SEI)와 표피의 두께가 줄어들고 콜라겐 섬유가 매끄럽게 구성되는 등 상처, 구체적으로 비대성 흉터가 치유되는바, 본 발명의 일 실시예에 따른 금속-유기 골격체 및 실리콘 조성물을 포함하는 실리콘 패치는 상처 치유능을 가짐으로써 상처 치유용 실리콘 패치 또는 인공 피부로서 활용이 가능함을 확인하였다(실험예 2 및 3).
본 발명의 일 측면에서, 상기 실리콘 패치는 (i) 상기 실리콘 패치 부착 전에 비하여 부착 후 상처 부위의 비대성 흉터(hypertrophic scar, HS)가 25 내지 75% 감소; (ii) 상기 실리콘 패치 부착 전에 비하여 부착 후 상처 부위의 흉터 증가 지수(Scar Elevation Index, SEI)가 30 내지 40% 감소; (iii) 상기 실리콘 패치 부착 전에 비하여 부착 후 상처 부위의 표피 두께가 25 내지 75% 감소; (iv) 상기 실리콘 패치 부착 전에 비하여 부착 후 상처 부위의 콜라겐 섬유의 밀도가 10 내지 30% 감소; (v) 상기 실리콘 패치 부착 전에 비하여 부착 후 상처 부위에서의 α-평활근 액틴(α-smooth muscle action, α-SMA)의 발현량이 30 내지 50% 감소; (vi) 상기 실리콘 패치 부착 전에 비하여 부착 후 상처 부위에서의 제1형 콜라겐(collagen I, Col-I)의 발현량이 20 내지 40% 감소; 및 (vii) 상기 실리콘 패치 부착 전에 비하여 부착 후 상처 부위에서의 형질전환성장인자-β(transforming growth factor-β, TGF-β)의 발현량이 10 내지 30% 감소;로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 특성을 갖는 것일 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 일 측면에서, 상기 실리콘 패치는 상기 실리콘 패치 부착 전에 비하여 부착 후 상처 부위의 비대성 흉터(hypertrophic scar, HS)가 25 내지 75% 감소하는 것일 수 있고, 보다 구체적으로 상기 실리콘 패치 부착 후의 비대성 흉터는 부착 전에 비하여 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상 또는 70% 이상 감소하는 것일 수 있고, 75% 이하, 70% 이하, 65% 이하, 60% 이하, 55% 이하, 50% 이하, 45% 이하, 40% 이하, 35% 이하 또는 30% 이하 감소하는 것일 수 있다.
또한, 구체적으로, 본 발명의 일 측면에서, 상기 실리콘 패치는 상기 실리콘 패치 부착 전에 비하여 부착 후 상처 부위의 흉터 증가 지수(Scar Elevation Index, SEI)가 30 내지 40% 감소하는 것일 수 있고, 보다 구체적으로 상기 실리콘 패치 부착 후의 상처 부위의 흉터 증가 지수(SEI)는 부착 전에 비하여 30% 이상, 31% 이상, 32% 이상, 33% 이상, 34% 이상, 35% 이상, 36% 이상, 37% 이상, 38% 이상 또는 39% 이상 감소하는 것일 수 있고, 40% 이하, 39% 이하, 38% 이하, 37% 이하, 36% 이하, 35% 이하, 34% 이하, 33% 이하, 32% 이하 또는 31% 이하 감소하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 금속-유기 골격체를 포함하는 실리콘 패치를 상처 부위에 부착한 경우, 실리콘 패치를 부착하지 않은 무처리군과 금속-유기 골격체를 포함하지 않은 실리콘 패치를 부착한 대조군에 비하여 흉터 증가 지수가 각각 34.6%, 25.6% 더 감소하는바, 본 발명의 일 측면에 따른 실리콘 패치는 우수한 상처 치유 효과가 있음을 확인하였다(실험예 2).
또한, 구체적으로, 본 발명의 일 측면에서, 상기 실리콘 패치는 상기 실리콘 패치 부착 전에 비하여 부착 후 상처 부위의 표피 두께가 25 내지 75% 감소하는 것일 수 있고, 보다 구체적으로 상기 실리콘 패치 부착 후의 표피 두께는 부착 전에 비하여 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상 또는 70% 이상 감소하는 것일 수 있고, 75% 이하, 70% 이하, 65% 이하, 60% 이하, 55% 이하, 50% 이하, 45% 이하, 40% 이하, 35% 이하 또는 30% 이하 감소하는 것일 수 있다.
또한, 구체적으로, 본 발명의 일 측면에서, 상기 실리콘 패치는 상기 실리콘 패치 부착 전에 비하여 부착 후 상처 부위의 콜라겐 섬유의 밀도가 10 내지 30% 감소하는 것일 수 있고, 보다 구체적으로 상기 실리콘 패치 부착 후의 콜라겐 섬유의 밀도는 부착 전에 비하여 10% 이상, 12% 이상, 14% 이상, 16% 이상, 18% 이상, 20% 이상, 22% 이상, 24% 이상, 26% 이상, 28% 이상 또는 29% 이상 감소하는 것일 수 있고, 30% 이하, 28% 이하, 26% 이하, 24% 이하, 22% 이하, 20% 이하, 18% 이하, 16% 이하, 14% 이하 또는 12% 이하 감소하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 금속-유기 골격체를 포함하는 실리콘 패치를 상처 부위에 부착한 경우, 실리콘 패치를 부착하지 않은 무처리군과 금속-유기 골격체를 포함하지 않은 실리콘 패치를 부착한 대조군에 비하여 표피의 두께와 콜라겐의 밀도가 보다 큰 폭으로 감소하는바, 본 발명의 일 측면에 따른 실리콘 패치는 콜라겐 섬유를 매끄럽게 구성하고, 표피의 두께가 줄어드는 등 상처, 구체적으로 비대성 흉터를 치유하는 우수한 효과가 있음을 확인하였다(실험예 3).
또한, 구체적으로, 본 발명의 일 측면에서, 상기 실리콘 패치는 상기 실리콘 패치 부착 전에 비하여 부착 후 상처 부위에서의 α-SMA의 발현량이 30 내지 50% 감소하는 것일 수 있고, 보다 구체적으로 상기 실리콘 패치 부착 후의 α-SMA의 발현량은 부착 전에 비하여 30% 이상, 32% 이상, 34% 이상, 36% 이상, 38% 이상, 40% 이상, 42% 이상, 44% 이상, 46% 이상 또는 48% 이상 감소하는 것일 수 있고, 50% 이하, 48% 이하, 46% 이하, 44% 이하, 42% 이하, 40% 이하, 38% 이하, 36% 이하, 34% 이하 또는 32% 이하 감소하는 것일 수 있다. 비대성 흉터(hypertrophic scar) 부위 피부의 섬유아세포는 α-SMA를 발현하는데, 이의 발현량 감소에 의해 섬유아세포의 활성을 조절함으로써 상처를 치유할 수 있는 효과가 있다.
또한, 구체적으로, 본 발명의 일 측면에서, 상기 실리콘 패치는 상기 실리콘 패치 부착 전에 비하여 부착 후 상처 부위에서의 제1형 콜라겐의 발현량이 20 내지 40% 감소하는 것일 수 있고, 보다 구체적으로 상기 실리콘 패치 부착 후의 제1형 콜라겐의 발현량은 부착 전에 비하여 20% 이상, 22% 이상, 24% 이상, 26% 이상, 28% 이상, 30% 이상, 32% 이상, 34% 이상, 36% 이상 또는 38% 이상 감소하는 것일 수 있고, 40% 이하, 38% 이하, 36% 이하, 34% 이하, 32% 이하, 30% 이하, 28% 이하, 26% 이하, 24% 이하 또는 22% 이하 감소하는 것일 수 있다. 상처, 구체적으로 비대성 흉터가 난 피부에서 자극된 근섬유아세포는 다량의 세포 외 기질 단백질을 수집하여 회복에 관여하며 이는 상처 수축을 치유하는 역할을 할 수 있다[A. V Shinde, C. Humeres, N.G. Frangogiannis, The role of α-smooth muscle actin in fibroblast-mediated matrix contraction and remodeling, Biochim. Biophys. Acta - Mol. Basis Dis. 1863 (2017) 298-309. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2016.11.006]. 근섬유아세포는 리모델링 단계에서 콜라겐 섬유 형성을 조절하고 콜라겐의 분해를 촉진하여 세포 사멸 메커니즘에 의해 근섬유아세포의 부착을 감소시키는데[M, Xue, C.J. Jackson, Extracellular matrix reorganization during wound healing and its impact on abnormal scarring, Adv. Wound Care. 4(3) (2015) 119-136. https://doi.org/10.1089/wound.2013.0485], 비대성 흉터 부위의 피부의 섬유아세포는 콜라겐 I 합성 수준이 증가한다[V. Moulin, S. Larochelle, C. Langlois, I. Thibault, C.A. Lopez-Valle, M. Roy, Normal skin wound and hypertrophic scar myofibroblasts have differential responses to apoptotic inductors. J. Cell Physiol. 198 (2004) 350. https://doi.org/10.1002/jcp.10415].
또한, 구체적으로, 본 발명의 일 측면에서, 상기 실리콘 패치는 상기 실리콘 패치 부착 전에 비하여 부착 후 상처 부위에서의 TGF-β의 발현량이 10 내지 30% 감소하는 것일 수 있고, 보다 구체적으로 상기 실리콘 패치 부착 후의 TGF-β의 발현량은 부착 전에 비하여 10% 이상, 12% 이상, 14% 이상, 16% 이상, 18% 이상, 20% 이상, 22% 이상, 24% 이상, 26% 이상 또는 28% 이상 감소하는 것일 수 있고, 30% 이하, 28% 이하, 26% 이하, 24% 이하, 22% 이하, 20% 이하, 18% 이하, 16% 이하, 14% 이하 또는 12% 이하 감소하는 것일 수 있다. 상처가 난 경우, TGF-β의 활성이 증가에 의해 섬유아세포에 의한 과도한 콜라겐 생성과 침착이 발생하여 비대성 흉터가 발생할 수 있다[M. Shah, D.M. Foreman, M.W. Ferguson, Neutralisation of TGF-beta 1 and TGF-beta 2 or exogenous addition of TGF-beta 3 to cutaneous rat wounds reduces scarring, J. Cell Sci. 108(3) (1995) 985-1002. PMID: 7542672]. TGF-β는 섬유아세포가 근섬유아세포가 되도록 촉진하는 전문(specialist) 기질 단백질과 협력하여 방출된다[A. Leask, Focal Adhesion Kinase: A Key Mediator of Transforming Growth Factor Beta Signaling in Fibroblasts, Adv. Wound Care. 2 (2013) 247-249. https://doi.org/10.1089/wound.2012.0363].
본 발명의 일 실시예에 따르면, 금속-유기 골격체를 포함하는 실리콘 패치를 상처 부위에 부착한 경우, 실리콘 패치를 부착하지 않은 무처리군과 금속-유기 골격체를 포함하지 않은 실리콘 패치를 부착한 대조군에 비하여 α-SMA, 제1형 콜라겐 및 TGF-β의 발현량이 감소하여, 본 발명의 일 측면에 따른 실리콘 패치는 항-염증성 사이토카인과 근섬유모세포의 바이오마커의 발현량을 조절함으로써 상처를 조절하고 억제하는 우수한 상처 치유 효과가 있음을 알 수 있었다(실험예 4).
다른 측면에서, 본 발명은 금속-유기 골격체(metal-organic framework, MOF) 및 실리콘 조성물을 포함하는 인공 피부를 제공한다. 상기 금속-유기 골격체, 실리콘 조성물에 대한 설명은 상술한 바와 같다.
본 발명의 일 측면에서, 상기 금속-유기 골격체는 피부 세포 재생능이 있어, 인공 피부의 유효성분으로 포함될 수 있다.
이하, 실시예 및 실험예를 들어 본 발명의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 아래 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 발명의 범주 및 범위가 그에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1] 금속-유기 골격체로 MOF-808 제조
세포 재생용 조성물의 유효성분으로 포함되는 금속-유기 골격체(metal-organic framework, MOF)로서 MOF-808을 제조하기 위해 하기와 같은 과정을 수행하였다.
구체적으로, 500 mL 유리바이알에 금속 부분인 4.8g (15 mmol)의 ZrOCl·8H2O(99%, Junsei)을 112.5 mL의 N,N'- 디메틸포름아미드(dimethylformamide, DMF)( 99.8%, Sigma-Aldrich)에 녹인 후, 포름산 225 mL(96%, Sigma-Aldrich)를 추가로 혼합하였다. 여기에, 리간드 부분을 제조하기 위한 트리메시산(trimesic acid) 1.05g (5 mmol)(95%, Sigma-Aldrich)이 혼합되어 있는 11.25 mL의 DMF 용액을 혼합한 후, 130 ℃에서 2일 동안 반응시켰다. 이 후, 이를 실온으로 냉각하고 6,000rpm 속도로 10분 동안 원심분리를 수행한 다음, 흰색 고체 펠릿(pellet)을 DMF로 3회 세척하였다. 상기 수득된 생성물을 DMF에 3일 동안 담근 후 증류수와 아세톤에 3일 동안 순차적으로 담가 두었다. 그리고 매일 새로운 용매를 하루에 3 번 교체하고, 수득한 생성물을 건조하고 세척하여 MOF-808을 제조하였으며, 제조된 MOF-808을 데시케이터(desiccator)에 넣어 보관하였다.
[실시예 2] MOF-808을 포함하는 실리콘 패치 제조
MOF-808을 포함하는 실리콘 패치를 제조하기 위해, 하기와 같은 과정을 통해 실리콘 점착면 조성물 및 보호필름을 각각 제조하고, 제조된 실리콘 점착면 조성물 및 보호필름을 이용하여 실리콘 패치를 제조하였다.
먼저, 비닐기를 갖는 폴리실록산 80 중량부, 디메틸 실리콘 오일 10 중량부, Si-H 결합을 갖는 폴리실록산 10 중량부, 실리콘수지 10 중량부 및 백금촉매 0.5 중량부를 포함하는 실리콘 조성물에 상기 실시예 1에서 제조된 MOF-808을 0.2 중량부를 넣고 미케니컬 스터러(mechanical stirrer)를 사용하여 1,000 내지 3,000 RPM의 속도로 혼합하였다. 이 때, 상기 MOF-808가 감압상태(< 0.1MPa)에서 약 1 내지 2시간 동안 상기 실리콘 조성물에 균일하게 분산되도록 하여, 실리콘 점착면 조성물을 제조하였다.
또한, 투습 방수성의 폴리우레탄 수지와 용제(dimethylformamide, ethyl acetate, methylethylketone)를 혼합하여 폴리우레탄 용액을 제조한 후 이형지 상에서 시트 성형을 하여 투습 방수성의 폴리우레탄 필름층을 제조하였다.
상기 제조된 투습 방수성의 폴리우레탄 보호필름에 상기 MOF-808가 균일하게 분산된 실리콘 조성물을 포함하는 실리콘 점착면 조성물을 균일하게 도포하여 MOF-808이 함유된 실리콘 패치를 제조하였다. 이 때, MOF-808을 포함하지 않은 실리콘 점착면 조성물이 상기 실리콘 보호필름에 균일하게 도포되도록 제조한 실리콘 패치를 대조군으로 제조하였다.
상기 제조된 실리콘 패치는 상처에 붙을 수 있는 접착력이 있어 상처에의 부착 시간이 길고 부착 후 이동에 방해를 받지 않으며, MOF-808이 혼합된 필름으로 형성되고, 외부 영향을 없애기 위해 접착 표면의 나머지 절반은 투명한 보호 필름으로 구성되었다.
[실험예 1] MOF-808을 포함하는 실리콘 패치의 특성 관찰
상기 실시예 1에서 제조된 MOF-808와 상기 실시예 2에서 제조된 MOF-808을 포함하는 실리콘 패치의 특성을 주사 전자 현미경(SEM)(JSM-7600F, JEOL)으로 관찰하였다. 상기 관찰은 GB LOW 모드에서, 8.0 mm의 WD로 수행되고 3 kV로 스캔되어, MOF-808과 실리콘 시트의 표면 형태가 감지되었다. 단면 SEM 이미지는 집속 이온 빔/주사 전자 현미경 (FIB/SEM, QuantaTM 3D FEG, FEI)으로 분석되었으며, Bruker 사전 회절계 D8 (Bruker advance diffractometer D8)(Cu Kα Radiation α= 1.54056 Å)을 사용하여 분말 X선 회절 패턴(PXRD)을 추적하였다. 또한, 샘플들을 실리콘 홀더에 보관하고 스캔 속도로 5°/min (40 KV, 40 mA)에서 연속 스캔하였다.
도 1a 내지 도 1c는 상기 실시예 1에서 제조된 MOF-808의 스캔 결과로, 상기 MOF-808는 열수 반응에 의해 합성되었으며, 강도와 안정성이 높은 것으로 확인되었다. 도 1a에 나타난 바와 같이, MOF-808은 액체 매질(liquid media)에서 빠르게 분산될 수 있는 흰색 분말의 질감을 가졌으며, 특히 미세하게 해리된 MOF 분말은 동결 건조 공정에 의해 건조되었다. 도 1b에 나타난 바와 같이, 상기 MOF-808의 분말은 균일한 크기 (약 600 nm)와 형태 (팔면체)를 가짐을 확인하였다. 또한, 상기 MOF-808의 PXRD 이미지를 나타내는 도 1c를 보면, 상기 MOF-808은 높은 결정질을 보여주는 날카로운 회절 피크를 보여주며, 각 회절 피크는 시뮬레이션된 패턴관 관련이 있어, 샘플 구조는 예측된 것과 유사하였다.
상기 실리콘 패치의 표면과 내부에서의 MOF-808의 존재를 분석하기 위해, 상기 실리콘 패치를 SEM 및 FIB/SEM으로 관찰한 결과는 도 1d 내지 1f와 같다. 도 1d에 나타난 바와 같이, 상기 실리콘 패치는 나노크기의 상기 MOF-808를 포함하는 실리콘 패치로서 단면-접착 필름의 형태이다. 또한, 도 1e 및 1f는 0.2%의 MOF-808가 포함된 실리콘 패치의 각 상단 및 측면에서 촬영한 SEM 이미지이다. 도 1e 에 따르면, 0.2%의 MOF-808 입자는 실리콘 패치에 불균일하게 분산된 것으로 보이지만, 도 1f에 따르면 상기 MOF-808 입자가 실리콘 매트릭스 사이의 실리콘 층 내부에서 측면에서 관찰하였을 때 균일하게 분산되어 있음을 확인하였다. 이는 상기 실시예 1의 MOF-808 입자가 상기 실시예 2의 실리콘 패치 전체의 안팎으로 잘 퍼질 수 있게 한다.
[실험예 2] MOF-808을 포함하는 실리콘 패치에 의한 흉터 감소 효과 확인
[실험예 2-1] MOF-808을 포함하는 실리콘 패치 부착 동물 실험
상기 실시예 2에서 제조된 MOF-808을 포함하는 실리콘 패치 부착 실험을 위해, 동물 실험을 수행하였다.
이 때 약 3 내지 4 kg의 5 마리의 래빗(New Zealand White (NZW) conventional Rabbit)을 사용하였으며, 분당서울대병원 동물실험센터 (Seongnam, Gyeonggi, Korea)의 동물 관리 및 이용 위원회의 승인을 받아(승인번호 BA-1911-284-086-01)NIH 동물 관리 및 이용 가이드(NIH Animal Care and Use Guide)(NIH) 에 따라 동물실험을 진행하였다. NZW conventional Rabbit은 암컷(Female)으로 오리엔트바이오(Seongnam, Gyeonggi, Korea)에서 구입하였다.
실리콘패치 부착 실험을 위해, 래빗에 케타민(ketamine) (60 mg/kg) 과 자일라진(xylazine) (5 mg/kg)을 주사하여 마취를 하였다(도 2a). 마취가 완료되면 수술부위를 베타딘(betadine)을 이용하여 충분히 소독하고 주위 부위도 소독하여 감염을 예방한 후, 바이옵시 펀치(Biopsy Punch)를 이용하여 하기와 같은 3 그룹별로 래빗의 왼쪽 귀의 배 쪽 표면의 맨 연골에 지름 12mm 원형의 창상 3개를 만들어 주었다(도 2b). 이 때, 각 상처에서 해부 현미경으로 관찰하면서 진피 펀치, 수술용 칼날 및 가위를 사용하여 표피, 진피, 및 연골막을 제거하였으나, 귀 연골은 손상시키지 않았다. 상기 그룹은 무작위로 무처리군, 대조군 및 실험군을 분류하였으며, 대조군과 실험군은 마리 당 1 개씩의 실리콘 패치를 부착하고, 3 그룹을 합쳐 총 5마리의 래빗을 대상으로 실험을 수행하였다.
- 무처리군(negative control): 실리콘 패치를 부착하지 않은 군
- 대조군(positive control): MOF-808를 포함하지 않은 실리콘 패치(0% MOF 실리콘 패치)(Wonbiogene Co. Ltd, 대한민국)를 부착한 군
- 실험군: 0.2%의 상기 실시예 1의 MOF-808을 포함하도록 제조된 실시예 2의 실리콘 패치(0.2% MOF 실리콘 패치)를 부착한 군
2주 간 자가 치유 후, MOF-실리콘 패치를 이용한 치료를 시작하였으며, 대조군 및 실험군의 경우 3주 동안 매일 실리콘 패치를 부착하고, 비대성 흉터 모델(hypertrophic scar model, HS model)이 될 수 있도록 관리 감독하였다. 수술이 완료된 래빗들은 표준 수술 후 동물 보호 프로토콜(Standard post-operative animal care protocols)에 따라 관리 감독하였다. 구체적으로 상기 표준 수술 후 동물 보호 프로토콜에 따라, 수술 후 래빗이 귀를 긁을 수 없도록 귀를 붕대로 잘 감싸고 넥카라를 씌웠으며, 인위적인 상처를 보호하기 위한 관리 감독을 성실히 이행하였다. 술부를 보호하기 위해 동물을 세밀히 관찰하고 케토프로펜(Ketoprofen)을 매일 3SC 을 넣어주며 한 케이지에 한 마리씩 사육하였다.
그런 다음, 실험군에 적용하기 위한 0.2% MOF 실리콘 패치와 대조군에 적용하기 위한 0% MOF 실리콘 패치 각각을 12mm 흉터에 맞춰서 패치를 준비하였다. 흉터가 생기고 나면 대조군과 실험군 각각에 실리콘 패치를 3주 동안 총 3번 처리해주었다. 그리고, 실리콘 패치를 교체해주면서 흉터 이미지를 찍어서(도 3a) 흉터 크기(Wound size)를 측정하였다. 흉터 후 6주에 염화칼륨(KCl)을 이용하여 안락사 시키고, 35일 후에 흉터 치료 조직 샘플을 채취하였다. 그런 다음, 상기 채취한 조직 섹션으로부터 소프트웨어 Imgae J (National Institutes of Health, Bethesda, USA)를 사용하여 흉터 증식률(scar hyperplasia rate)을 측정하였으며, 그 결과는 도 3b와 같다.
도 3a에 나타난 바와 같이, 치료를 받지 않은 무처리군에서는 중앙에 딱딱하고 두꺼운 부분이 있는 뚜렷한 붉은 흉터가 보였다. 실리콘 패치 부착으로 치료를 받은 대조군과 실험군은 더 밝은 색상, 더 부드러운 흉터를 갖는데, 대조군에 비하여 MOF 실리콘 패치를 부착한 실험군은 흉터 색상이 더 감소하고 피부색이 정상 피부색과 더 유사함을 확인하였다.
또한, 도 3b에 나타난 바와 같이, 무처리군(도 3b의 control)에 비하여, 대조군(도 3b의 MOF 0%)은 11.1%, MOF 실리콘 패치를 부착한 실험군(도 3b의 MOF 0.2%)은 53.5%까지 비대성 흉터(hypertrophic scar, HS)가 감소함을 확인하였다(각각 p<0.05).
이를 통해, 본 발명의 일 측면에 따른 MOF를 포함하는 실리콘 패치는 상처, 구체적으로 비대성 흉터를 감소시키는 우수한 상처 치유 효과가 있음을 알 수 있었다.
[실험예 2-2] 흉터 증가 지수(Scar Elevation Index, SEI) 측정
상기 실험예 2-1에서 본 발명의 일 측면에 따른 MOF를 포함하는 실리콘 패치가 우수한 상처 치유 효과가 있음을 육안으로 확인하였는바, 이의 효과를 흉터 증가 지수(Scar Elevation Index, SEI)를 측정하여 이의 효과를 보다 객관적으로 확인하고자 다음과 같은 실험을 수행하였다.
상기 실험예 2-1에서 얻어진 조직을 10% 중성 완충 포르말린(neutral buffered formalin)(NBF)에 4 ℃, 24시간 동안 고정시켰다. 그 다음, 표준 프로토콜에 따라 파라핀이 포함된 각 샘플을 헤마톡실린 및 에오신 (H&E) 염색으로 염색하고 광학 현미경 (Carl Zeiss, Germany)으로 10 배 배율로 이미지를 촬영하였으며[34], 흉터 증가 지수 (SEI) 및 표피 두께를 평가하였다. 이 때, 상기 실험 전에 각 흉터의 비대 정도(hypertrophy degree)는 SEI로 표시되었으며 일반적으로 40X 배율과 조직 절편으로 측정하였다[35,36]. SEI는 하기 식 1로 계산되었으며, 도 4는 SEI를 도시화한 도이다. 측정은 3회 수행되었으며, 평균 값을 기록하였다. SEI는 1 내지 4 수준으로 등급이 매겨졌고, 콜라겐의 수가 더 많을수록, 맥관질(vascularity)이 높을수록, 염증 세포 수가 더 많은 수록 왜곡된다.
[식 1]
SEI = a/b
(a: 비대성 흉터의 정점(peak)에서 연골까지의 높이,
b: 정상 피부 표면에서 연골까지의 높이)
무처리군, 대조군 및 MOF 실리콘 패치를 부착한 실험군에서의 흉터의 크기는 상이하였다. 도 5b에 나타난 바와 같이, 실험군(도 5b의 MOF 0.2%)이 무처리군(도 5b의 control)에 비해 SEI 지수가 34.6% 더 감소하고, 대조군(도 5b의 MOF 0%)에 비해 SEI 지수가 25.6% 더 감소함을 확인하였다.
이를 통해, 본 발명의 일 측면에 따른 MOF를 포함하는 실리콘 패치는 MOF를 포함하지 않은 실리콘 패치에 비하여 우수한 상처 치유 효과가 있음을 알 수 있었다.
[실험예 3] 표피 두께와 콜라겐 밀도 변화 관찰
흉터에서의 실리콘 패치 부착 여부에 따른 표피 두께와 콜라겐 밀도의 변화를 정량적으로 측정하기 위해 다음과 같은 실험을 수행하였다.
먼저, 상기 실험예 2-1에서 얻은 조직을 콜라겐 섬유 배열을 검사하기 위해 Masson Trichrome 염색으로 처리하였다. 구체적으로, 상기 조직 슬라이드를 100% 에탄올로 3 분 동안 2회 탈수한 다음 95% 에탄올에서 3 분동안 탈수시켰다. 다음, 상기 탈수하여 얻은 섹션을 하룻밤동안 상온에서 Bouin 고정 용액에 고정시키고, 슬라이드를 흐르는 수돗물로 헹구고 Weigert 철 헤마톡실린 워킹 용액(Weigert's iron hematoxylin working solution)으로 10 분 동안 염색하였다. 염색 후 상기 슬라이드를 물에 10분 동안 헹군 다음, Biebrich scarlet-acid fuschin 용액을 5 분 동안 추가하고, 샘플을 인 몰리브덴-인 텅스텐 산(phosphomolybdic-phosphotungstic acid) 용액에 10분 동안 두었다. 그런 다음, 아닐린 블루 용액(aniline blue solution)으로 5분 동안 염색하고 1% 아세트산으로 1분 동안 헹구었다. 마지막으로, 마운팅 용액이 있는 섹션을 장착하였다. Masson trichrome 염색에서, 콜라겐 섬유는 파란색으로 염색되고 세포질은 빨간색으로 염색된다. 근육 섬유와 세포핵은 각각 연분홍색과 암갈색으로 염색되었으며, 무작위로 선택된 지역을 촬영하였으며, 이 때 광학 현미경으로 20배율로 관찰되었다.
H&E 염색 및 Trichrome 염색 결과, 콜라겐 섬유의 밀도는 MOF를 포함하는 실리콘 패치 부착 그룹(실험군)에서 현저하게 감소하고, 병렬로 배열된 것으로 나타났다. 또한 무처리군의 콜라겐 섬유는 밀도가 높고 어긋나게 배열된 것으로 나타났다. 도 6a 및 6b에 나타난 바와 같이, 무처리군, 대조군 및 실험군 간 표피 두께에 차이가 있으며(무처리군은 도 6a의 Control (Group 1), 대조군은 도 6a의 Positive (Group 2), 실험군은 도 6a의 MOF treated (Group 3)), 특히 표피 두께가 무처리군(도 6b의 control)에 비해 대조군(도 6b의 MOF 0%)에서 감소하고, 실험군(도 6b의 MOF 0.2%)의 표피 두께는 무처리군에 비해 49.5% 감소하였다.
한편, 도 6c는 Masson Trichrome 염색 결과로서, 무처리군(도 6c의 Control (Group 1), 도 6d의 control)에서 콜라겐 섬유의 밀도가 매우 높고 정렬되지 않은 형태로 배열되어 있음을 확인하였다. 또한, 무처리군과 비교하였을 때 대조군(도 6c의 Positive (Group 2), 도 6d의 MOF 0%)은 콜라겐 밀도가 7.5% 감소한 반면, MOF를 포함하는 실리콘 패치를 부착한 실험군(도 6c의 MOF treated (Group 3), 도 6d의 MOF 0.2%)은 콜라겐 밀도가 15.7% 감소하였는바, 대조군에 비하여 약 2배 이상 콜라겐 밀도가 감소함을 확인하였다. 실험군은 콜라겐 섬유의 질감이 부드럽고 무처리군 및 대조군과 질감에 있어 차이가 큼을 확인하였다.
이를 통해, 본 발명의 일 측면에 따른 MOF를 포함하는 실리콘 패치는 MOF를 포함하지 않은 실리콘 패치에 비하여 콜라겐 섬유를 매끄럽게 구성하고, 표피의 두께가 줄어드는 등 상처, 구체적으로 비대성 흉터를 치유하는 우수한 효과가 있음을 알 수 있었다.
[실험예 4] α-SMA, 제1형 콜라겐 및 TGF-β의 발현량 측정
상기 실험예 3으로부터 MOF를 포함하는 실리콘 패치가 표피 두께와 콜라겐 밀도를 감소시킴으로써 우수한 상처 치료 효과가 있음을 확인하였는바, 이의 메커니즘을 더 이해하기 위해, α-SMA, 제1형 콜라겐 및 TGF-β과 같은 근섬유 근섬유모세포(myofibroblast) 바이오마커 단백질의 발현을 분석하기 위해 웨스턴 블롯을 수행하였다. 이 때, α-SMA, 제1형 콜라겐 및 TGF-β 각각의 분자량은 약 44 kDa, 35 kDa 및 25 kDa이다.
상기 실험예 2-1에서 수득한 조직을 세포 용해 완충액으로 용해시키고 표준 프로토콜(yang과 Mahmood)에 따라 웨스턴 블롯 분석을 진행하였다[37]. 표준 BCA 방법으로 단백질 분석을 수행하고, 면역 블롯팅(immunoblotting)에 사용하기 위해 단백질 샘플을 준비하였다. 1차 항체로 마우스 항-α-SMA (1:300; Abcam; cat. no. ab7817), 항-GADPH (1:1000; Santa Cruz Biotechnology; cat. no. sc32233), 마우스 항-콜라겐 I (1:1000; Abcam; cat. no. ab90395), 마우스 항-TGF-
1(1:1000 Abcam; cat. no. ab190503)을 사용하였으며, 2차 항체로 염소 항-마우스 IGG H&L (1:5000; Abcam; cat. no. ab6789)을 사용하였다. Amersham Imager 600 (GE Healthcare)을 사용하여 촬영하였으며, Image Quant TL 소프트웨어를 사용하여 농도계 분석(Densitometric analysis)을 수행하였다. Image J software (National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA)을 사용하여 표적 단백질의 발현을 측정하고 GAPDH(분자량 약 36 kDa) 발현으로 정규화하였으며, 그 결과는 도 7a 및 7b과 같다.
도 7a 및 7b에 나타난 바와 같이, GAPDH 외에도 α-SMA, 제1형 콜라겐 및 TGF-β은 무처리군(도 7a 및 7b의 Control)에서 가장 많이 발현되고, 대조군(도 7a의 Positive, 도 7b의 MOF 0%)과 실험군(도 7a의 MOF, 도 7b의 MOF 0.2%)에서 더 감소하였다. 이는 MOF를 포함하는 실리콘 패치를 부착한 토끼 모델에서 상기 바이오마커 단백질들의 발현이 감소함을 시사하며, 도 7b에 나타난 바와 같이, MOF를 포함하는 실리콘 패치를 부착한 실험군에서 상기 근섬유모세포의 바이오마커 단백질들(α-SMA, 제1형 콜라겐 및 TGF-β)의 발현이 뚜렷하게 감소한 것으로 나타났다.
한편, 아무런 치료를 받지 않은 무처리군에서 바이오마커 발현의 감소 정도가 매우 적음을 고려할 때, 상기 무처리군을 기준으로, 대조군과 실험군에서의 각 바이오마커 단백질의 발현 감소율은 하기 표 1과 같다.
| 마커 단백질 | 대조군 | 실험군 |
| TGF-β1 | 6.7 | 20 |
| 제1형 콜라겐(Col-I) | 12.5 | 28 |
| α-SMA | 25.4 | 40 |
표 1에 나타난 바와 같이, 제1형 콜라겐은 무처리군에 비하여, 대조군은 12.5%, 실험군은 28%로 발현량이 감소하였고, α-SMA는 무처리군에 비해 대조군은 25.4%, 실험군은 무려 40%만큼 발현량이 감소하였다(p<0.05). 이와 유사하게 무처리군을 기준으로 TGF-β 발현량은 대조군은 6.7%, 실험군은 20%만큼 감소하였다.
즉, MOF를 포함하지 않은 실리콘 패치를 부착한 대조군에 비하여, MOF를 포함하는 실리콘 패치를 부착한 실험군은 근섬유모세포의 바이오마커 단백질들(α-SMA, 제1형 콜라겐 및 TGF-β)의 발현량이 약 2배 이상 감소함을 확인하였다.
종합적으로, 본 발명의 일 실시예에 따른 금속-유기 골격체를 포함하는 실리콘 패치는 상처 치유능을 가짐으로써 고기능성 상처 치유용 패치 또는 인공 피부로서 활용이 가능함을 알 수 있었다.
Claims (13)
- 금속-유기 골격체(metal-organic framework, MOF) 및 실리콘 조성물을 포함하는 실리콘 패치.
- 제1항에 있어서,
상기 금속-유기 골격체는 Al 및 Zr로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 금속 이온과, 4,4'-비페닐디카르복실산(4,4'-biphenyldicarboxilic acid), 벤젠-1,4-디카르복실산(benzene-1,4-dicarboxylic acid), 9,10-안트라센디카르복실산(9,10-anthracenedicarboxylic acid), 비페닐-3,3,5,5'-테트라카르복실산(biphenyl-3,3,5,5'-tetracarboxylic acid), 비페닐-3,4',5-트리카르복실산(biphenyl-3,4',5-tricarboxylic acid), 5-브로모이소프탈산(5-bromoisophthalic acid), 5-시아노-1,3-벤젠디카르복실산(5-cyano-1,3-benzenedicarboxylic acid), 2,2-디아미노-4,4'-스틸벤디카르복실산(2,2-diamino-4,4'-stilbenedicarboxylic acid), 2,5-디아미노테레프탈산(2,5-diaminoterephthalic acid), 1,1,2,2-테트라(4-카르복실페닐)에틸렌(1,1,2,2-tetra(4-carboxylphenyl)ethylene), 2,5-디하이드록시테레프탈산(2,5-dihydroxyterephthalic acid), 2,2-디니트로-4,4-스틸벤디카르복실산(2,2-dinitro-4,4-stilbenedicarboxylic acid), 5-에티닐-1,3-벤젠디카르복실산(5-ethynyl-1,3-benzenedicarboxylic acid), 2-하이드록시테레프탈산(2-hydroxyterephthalic acid), 2,6-나프탈렌디카르복실산(2,6-naphthalenedicarboxylic acid), 1,2,4,5-테트라키스(4-카르복시페닐)벤젠(1,2,4,5-tetrakis(4-carboxyphenyl)benzene), 4,4,4”-s-트리아진-2,4,6-트리일-트리벤조산(4,4,4”-s-triazine-2,4,6-triyl-tribenzoic acid), 1,3,5-트리카르복시벤젠(1,3,5-tricarboxybenzene), 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-N,N',N'',N'''-테트라아세트산(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N',N'',N'''-tetraacetic acid), 1,3,5-트리스(4-카르복시[1,1'-비페닐]-4-일)벤젠(1,3,5-tris(4-carboxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)benzene), 1,3,5-트리스카르복시페닐에티닐벤젠(1,3,5-triscarboxyphenylethynylbenzene)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유기 리간드를 포함하는, 실리콘 패치. - 제1항에 있어서,
상기 금속-유기 골격체는 MOF-808 (Zr6O4(OH)4(BTC)2(HCOO)6)인, 실리콘 패치. - 제1항에 있어서,
상기 금속-유기 골격체는 금속-유기 골격체 및 실리콘 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 10 중량%로 포함되는, 실리콘 패치. - 제1항에 있어서,
상기 금속-유기 골격체는 상기 실리콘 조성물에 분산된 것인, 실리콘 패치. - 제1항에 있어서,
상기 실리콘 패치는 피부 세포 재생용인, 실리콘 패치. - 제1항에 있어서,
상기 실리콘 패치는 상처 치유용인, 실리콘 패치. - 제7항에 있어서,
상기 상처는 창상, 비-치유 외상성 상처, 방사선조사에 의한 조직의 파괴, 화상, 찰과상, 열상, 결출상, 관통상, 총상, 절상, 화상, 동상, 피부궤양, 피부건조, 피부각화증, 갈라짐, 터짐, 피부염, 수술상 또는 혈관질환 상처, 타박상, 각막창상, 욕창, 와창, 만성궤양, 수술 후 봉합부위, 척추상해성 상처, 부인과적 상처, 화학적 상처 및 여드름으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 실리콘 패치. - 제7항에 있어서,
상기 상처는 비대성 흉터(hypertrophic scar)인, 실리콘 패치. - 제1항에 있어서,
상기 실리콘 패치는 하기의 특성 중 하나 이상을 갖는, 실리콘 패치:
(i) 상기 실리콘 패치 부착 전에 비하여 부착 후 상처 부위의 비대성 흉터(hypertrophic scar, HS)가 25 내지 75% 감소;
(ii) 상기 실리콘 패치 부착 전에 비하여 부착 후 상처 부위의 흉터 증가 지수(Scar Elevation Index, SEI)가 30 내지 40% 감소;
(iii) 상기 실리콘 패치 부착 전에 비하여 부착 후 상처 부위의 표피 두께가 25 내지 75% 감소;
(iv) 상기 실리콘 패치 부착 전에 비하여 부착 후 상처 부위의 콜라겐 섬유의 밀도가 10 내지 30% 감소;
(v) 상기 실리콘 패치 부착 전에 비하여 부착 후 상처 부위에서의 α-평활근 액틴(α-smooth muscle action, α-SMA)의 발현량이 30 내지 50% 감소;
(vi) 상기 실리콘 패치 부착 전에 비하여 부착 후 상처 부위에서의 제1형 콜라겐(collagen I, Col-I)의 발현량이 20 내지 40% 감소; 및
(vii) 상기 실리콘 패치 부착 전에 비하여 부착 후 상처 부위에서의 형질전환성장인자-β(transforming growth factor-β, TGF-β)의 발현량이 10 내지 30% 감소. - 금속-유기 골격체(metal-organic framework, MOF)를 포함하는 인공 피부.
- 제11항에 있어서,
상기 인공 피부는 실리콘 조성물을 더 포함하는, 인공 피부. - 금속-유기 골격체(metal-organic framework, MOF)를 포함하고, 피부 세포 재생용 또는 상처 치유용인, 패치.
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