CN104800150A - 一种米诺地尔乳膏剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种米诺地尔乳膏剂及制备方法，所述的米诺地尔乳膏剂是由特定组成的米诺地尔溶液通过常规工艺制备得到，具体地说，通过六个步骤制备：1.原料的溶解；2.油相配制；3.水相配制；4.将油相加入水相，均质混合形成乳膏基质；5.将原料溶液加入乳膏中搅拌均匀；6.冷却至室温，灌装即得米诺地尔乳膏剂产品。与现有技术相比，本发明的米诺地尔乳膏剂具有如下优点：本剂型制备工艺简单，对生产设备无特殊要求、制剂稳定性强，易于重现，对储存条件要求低，易于包装、运输、储存。

Description

一种米诺地尔乳膏剂及制备方法

技术领域：

本发明提供一种米诺地尔新药物制剂，具体地说，提供一种米诺地尔乳膏剂及其制备方法。属于药物制剂领域。

背景技术：

脱发是许多人面临的一大问题，脱发的原因有很多,有脂溢性脱发,血热性脱发,男性型脱发及遗传性因素脱发。脱发和斑秃虽不危及生命，但可以不同程度地损坏患者的容貌，影响身心健康和生活质量，常给患者心理、工作和社会活动带来严重影响。

米诺地尔可以通过多种途径促进毛发生长，外用米诺地尔系统吸收极少。已有充分的临床试验证实米诺地尔对雄激素性脱发、斑秃有较好的疗效，大规模的临床试验已证实外用米诺地尔治疗脱发是安全的。作用机制:

(一)刺激毛囊上皮细胞的增殖和分化：将正常人的毛囊上皮细胞在不同浓度的米诺地尔液中培养，在微摩尔浓度时米诺地尔可刺激毛囊上皮细胞增殖。动物实验显示：米诺地尔可以增加真皮乳头、毛母质、外毛根鞘和毛周围纤维细胞合成的数量，从而延长毛发生长期，促进毳毛向终毛转化。

(二)促使血管生成：增加局部血液供应：毛发生长依靠毛乳头的血管网络供给营养，在毛发的不同生长周期，血管内皮细胞生长因子的mRNA表达不同，生长期血管内皮细胞生长因子mRNA在真皮乳头细胞中强烈表达，但在退行期和休止期则表达较少。实验表明，米诺地尔呈剂量依赖性增加血管内皮细胞生长因子mRNA及其蛋白的表达，从而促进真皮乳头血管形成，增加局部血液供应。

(三)开放钾通道：钾通道开放是调节毛发生长的重要步骤，动物模型的体内外实验均显示米诺地尔是钾通道激活剂，可增加钾离子的通透性，阻止钙离子流人细胞内，结果导致细胞中游离钙离子浓度下降，而有钙离子时，表皮生长因子抑制毛发生长。

目前，临床使用的米诺地尔局部外用制剂的剂型主要有溶液剂、酊剂、凝胶剂、喷雾剂、搽剂，规格有2％和5％两种，2％规格男士和女士均可使用，5％规格只适用于男士。

上述米诺地尔制剂均含丙二醇作为溶剂，而丙二醇过敏可能发生于使用药后的任何时候，可能是初期即有发生，也可能是使用数月之后突然发生，因此会造成比如头皮发炎红肿，脱屑，毛囊炎，出油过多，头皮极度瘙痒，尤其是脱发反而加剧的次生性反复脱发；喷雾剂型本身存在以下缺点：(1)需要耐压容器、阀门系统以及特殊的生产设备，成本较高；(2)具有一定的压力，遇热和受撞击后可能发生爆炸，空运受限或携带不方便；(3)由于含有抛射剂，具有一定的毒性，故不适宜心脏病患者使用；(4)抛射剂因高度挥发而有致冷效应，多次喷射于受伤的皮肤或其他创面，可引起不适或刺激。

CN200710200305.7公开一种治疗脱发的米诺地尔乳膏剂及其制备方法，采用丙二醇为溶媒和透皮促进剂，丙二醇对皮肤可能的副作用，有以下几种：

(1)刺激性：有些人使用时会有主观上的灼热感、刺痛感及痒感。

(2)去脂性：丙二醇具有脂溶性溶剂的特性，长期使用高浓度丙二醇，对表皮皮脂结构会有影响。

(3)刺激性皮肤炎：丙二醇对皮肤及黏膜都具有刺激性，浓度越高、越密封的状况下使用，刺激性越大，会引起皮肤发红、起红疹、脱皮刺痒及粗糙的情形。一般化妆品中添加丙二醇浓度约在5％以下，虽然对多数人来说刺激性不大，但长期使用所可能产生的累积效应，却很值得注意。对于受伤性皮肤或敏感性肤质而言，即使是低浓度的丙二醇，也很容易产生刺激反应。

(4)过敏性皮肤炎：约有1～5％的人接触到丙二醇，会产生局部皮肤过敏性湿疹反应。通常首次接触时不会发生问题，但再度接触到时，就会产生皮肤的过敏反应。

而由丙二醇产生的过敏或者刺激性又将加重病情。

CN200680051290.6公开一种适合与活性成分组合物一起使用的局部给予载体组合物，所述的载体组合物包含水、甘油和聚山梨醇酯－80作为成分，用所述的载体组合物配制含醇米诺地尔组合物，，该制剂具有刺激性小，并表现出出人意料和显著降低的系统渗透。但是采用丙二醇作为溶媒和促渗剂，会存在皮肤刺激性及过敏的隐患，并且作为溶液剂，其在携带，运输以及使用上是不方便的，当涂抹于患处后，由于没有附着力，容易流淌，进入眼睛或者其他部位，导致刺激性，大大降低患者的顺应性。

CN201110213369.7公开一种高浓度甘油型米诺地尔酊剂及其制备方法，用甘油和可溶性氮酮替代了丙二醇，使米诺地尔的浓度达到5－15％，解决了丙二醇造成的过敏问题，然而，作为酊剂也是作为溶液剂，不可避免因为溶液剂的缺点带来的负面作用，如携带运输以及使用的不便。而且，根据该专利文献的技术记载，如果直接将米诺地尔溶解在含有水、甘油和乙醇的溶剂中，无论怎样调节三者比例，米诺地尔的浓度无法达到2％以上，而且甘油极性大，透皮效果差。到目前为止，国内外均无米诺地尔乳膏剂产品上市，设计开发米诺地尔乳膏剂填补了该剂型的空白，并且和其他剂型相比有着显著优势。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种米诺地尔乳膏剂，用于治疗脱发。米诺地尔是一种周围血管舒张药，局部长期使用时，可刺激男性型脱发和斑秃患者的毛发生长。

为实现上述发明目的，本发明技术方案如下：

本发明提供了一种米诺地尔溶液，其特征在于是由米诺地尔、无水乙醇和甘油组成，其中按重量比计，无水乙醇:甘油为1:(0.5～6),所述溶液含米诺地尔为3％～15％。

其中，上述所述的米诺地尔溶液，可通过如下方法制得：将无水乙醇和甘油混合均匀，加入米诺地尔搅拌使溶解得到米诺地尔溶液。

其中，上述所述的米诺地尔溶液，其中所述溶解是在常温至40℃下搅拌溶解。

本发明上述所述的米诺地尔溶液，与现有技术相比，配制的药物浓度大，体系稳定，不会出现沉降或者析出的现象，可用来配制米诺地尔乳膏剂。具体如下：

本发明提供了一种治疗脱发的米诺地尔乳膏剂，其特征在于包括如下组分而制成：

(1)上述所述的米诺地尔溶液；

(2)油相，包括但不限于单双硬脂酸甘油酯、白凡士林、液体石蜡，羊毛脂，蜂蜡，十六醇，十八醇，二甲基硅油等，可单独使用也可组合使用；

(3)水相，包括乳化剂、防腐剂、抗氧剂和水；

其中，按重量百分比计，所述的乳膏剂中，含所述的米诺地尔溶液按米诺地尔计为0.5～3％。

其中，上述所述的米诺地尔乳膏剂，其中按重量百分比计，油相为10～40％。

其中，上述所述的米诺地尔乳膏剂，其中按重量百分比计，水相为：乳化剂0.1～2％，防腐剂0.01～0.2％，抗氧剂0.01～0.2％，水30～60％。

其中，所述的米诺地尔乳膏剂，其中，

所述乳化剂包括但不限于十二烷基硫酸钠，硬脂酸聚烃氧(40)酯，油酸钠，吐温80，聚山梨酯，泊洛沙姆，鲸蜡醇等，可单独使用也可组合使用；

所述防腐剂包括但不限于苯扎溴铵，山梨酸，肉桂酸，羟苯乙酯等，可单独使用也可组合使用；

所述抗氧剂包括但不限于硫代硫酸钠，依地酸二钠，丁羟基甲苯，抗坏血酸，酒石酸，亚硫酸盐等，可单独使用也可组合使用。

作为本发明实施方式之一，所述的米诺地尔乳膏剂，其特征在于包括如下组分而制成：

(3)米诺地尔溶液：

米诺地尔     0.5～3％

无水乙醇     2～10％

甘油         5～30％

(2)油相：

油相基质     10～40％

(3)水相:

本发明上述所述的米诺地尔乳膏剂，其中所述乳膏剂的pH值为6－7之间。

本发明还提供制备上述所述的米诺地尔乳膏剂的方法，其包括如下步骤：

(1)制备米诺地尔溶液：将无水乙醇和甘油混合均匀，加入米诺地尔搅拌使溶解得到米诺地尔溶液；

(2)油相配制；

(3)水相配制；

(4)将步骤(2)制得的油相加入步骤(3)制得的水相，进行匀质乳化，形成O/W(水包油)型乳膏剂；

(5)将步骤(1)制得的米诺地尔溶液加入步骤(4)制得的乳膏剂中搅拌，混匀，脱气，即制得所述的米诺地尔乳膏剂。

作为本发明具体实施方式之一，上述所述制备方法，通过六个步骤制备米诺地尔乳膏剂产品：

1.原料的溶解；2.油相配制；3.水相配制；4.将油相加入水相，均质混合乳化，形成O/W(水包油)型乳膏剂；5.将原料溶液加入乳膏剂中混合搅拌，抽真空脱气；6.冷却至室温，灌装。

原料药溶解：取处方量的无水乙醇和甘油混合均匀，后加入米诺地尔原料药，密闭40℃条件下搅拌使原料药完全溶解。

油相配制：取处方量的油相辅料，加入油相配制锅，加热融化恒温至80℃，搅拌均匀，备用。

水相配制：取处方量的乳化剂，防腐剂，抗氧剂和水，加入水相配制锅，加热融化恒温至80℃，搅拌均匀，备用。

乳化混合：均质转速5000转/分钟，乳化温度为80℃，将油相缓缓加入水相，均质乳化2min，温度降至约60℃加入米诺地尔溶液，继续均质搅拌3min，均质混合时间总共为5min，然后缓慢搅拌，抽真空脱气。

灌装：冷却至室温，灌装。

本发明的米诺地尔乳膏剂的优势在于：

(1)去除了溶剂丙二醇的使用，有效的避免了因为丙二醇导致的刺激性或皮肤过敏，比如头皮发炎红肿，脱屑，毛囊炎，出油过多，头皮极度瘙痒，尤其是脱发反而加剧的次生性反复脱发。

(2)与普通米诺地尔溶液相比，本品为乳膏制剂，便于产品的携带和运输，且药品涂抹方便，附着效果更好，干燥较快，米诺地尔溶液由于含有丙二醇，因此会导致头发整天偏油，可以看出用过药物，而米诺地尔乳膏，一般在60分钟内吸收并且大致收干。

(3)本发明用甘油替代丙二醇，同时使米诺地尔达到目标浓度，甘油是大多护肤用品的必备成分，因此对头皮有滋润和保护作用。不含丙二醇的米诺地尔没有任何异味，因此不会出现有人询问窘境。

(4)本发明制备的乳膏剂pH稳定在6.6左右，为弱酸性的头皮最适pH值，避免涂抹后改变pH而造成的不适和脱发。

(5)本发明制备的乳膏和已有产品比较，本发明的制剂安全性刺激性和皮肤透过性都具有明显优势。

本发明制备的米诺地尔乳膏剂与普通溶液剂相比，因为是半固体的形式，附着效果好，干燥加快，更加易于涂抹，携带更加方便，大大提高了顺应性；目前上市的米诺地尔制剂由于含有丙二醇，因此会导致头发整天偏油，可以看出用过药物，而不含丙二醇的本发明米诺地尔乳膏剂，一般在60分钟内吸收并且大致收干，并且不会造成任何过敏现象(比如头皮发炎红肿，脱屑，毛囊炎，出油过多，头皮极度瘙痒，脱发反而加剧等等)；本发明使用甘油替代丙二醇，甘油是大多护肤用品的必备成分，因此对头皮有滋润和保护作用；不含丙二醇的本发明制剂没有任何异味；和已经上市的溶液剂比较，制备的乳膏剂pH稳定在6.6左右，为弱酸性的头皮最适pH值，避免涂抹后改变pH而造成的不适和脱发；本发明的安全性刺激性和皮肤透过性都具有明显优势；剂型制备工艺简单，对生产设备无特殊要求、制剂稳定性强，易于重现，对储存条件要求低，易于包装、运输、储存。

本发明米诺地尔乳膏剂克服了上述缺陷，利用乳膏剂的特殊性质提高米诺地尔制剂使用携带的便捷性、降低刺激性、防止过敏造成的不适和脱发。与米诺地尔已上市剂型相比，不含丙二醇的本发明米诺地尔乳膏剂不会造成任何过敏现象(比如头皮发炎红肿，脱屑，毛囊炎，出油过多，头皮极度瘙痒，脱发反而加剧等等)；本发明米诺地尔乳膏剂不含丙二醇而用甘油替代，甘油是大多护肤用品的必备成分，因此对头皮有滋润和保护作用；通过透皮试验表明不含丙二醇的本发明米诺地尔乳膏剂透皮吸收效果与同规格米诺地尔溶液比，透过性更好。同时提供米诺地尔乳膏剂的适合于工业化生产的处方及制备工艺。

具体实施方式

为了更好地说明本发明所述米诺地尔乳膏剂及制备方法，结合实施例作进一步说明。

实施例1

处方：

制备方法：

一.原料药溶解

取处方量无水乙醇和甘油混合均匀后，加入原料药，40℃搅拌溶解，至原料药全部溶解。

二.辅料融化和溶解

油相：称取处方量单硬脂酸甘油酯、白凡士林、十六醇，置于油相锅中并保持温度80℃，使所有辅料融化并搅拌混合均匀；

水相：称取处方量硬脂酸聚烃氧(40)酯、吐温80、苯扎溴铵和硫代硫酸钠，置于乳化罐中并保持温度80℃，使所有辅料溶解并搅拌混合均匀。

三.均质乳化

保持温度80℃和均质搅拌的条件下，将油相辅料加入至乳化罐中的水相辅料，完全加入后均质乳化2分钟，温度降至60℃后加入米诺地尔溶液，继续均质搅拌3分钟，然后缓慢搅拌，抽真空脱气。

四.冷却

均质乳化完成后冷却至室温。

五.灌装

取冷却的乳膏，采用铝管灌装，10g/支。

实施例2

处方：

制备方法：

按照实施例1所述制备工艺操作,包装规格为铝管包装10g/支。

实施例3

处方：

制备方法：

按照实施例1所述制备工艺操作,包装规格为铝管包装10g/支。

实施例4

处方：

制备方法：

按照实施例1所述制备工艺操作,包装规格为铝管包装10g/支。

实施例5

处方：

制备方法：

按照实施例1所述制备工艺操作,包装规格为铝管包装10g/支。

实施例6

处方：

制备方法：

按照实施例1所述制备工艺操作,包装规格为铝管包装10g/支。

按照实施例1,连续制备3批米诺地尔乳膏剂，置于温度30℃，相对湿度65％条件下放置6个月，考察外观性状、含量，有关物质，黏度和pH值，结果见下表。

项目	批号1	批号2	批号3
				外观	白色细腻膏体	白色细腻膏体	白色细腻膏体
含量	100.54％	100.19％	99.87％

有关物质	0.15％	0.15％	0.16％
				pH值	6.62	6.62	6.63
黏度	55161mpa.s	52727mpa.s	49762mpa.s

按照实施例1制备米诺地尔乳膏剂进行安全性评价：

1.豚鼠主动皮肤过敏性试验

对米诺地尔乳膏进行豚鼠主动皮肤过敏性试验研究。观察米诺地尔乳膏是否使豚鼠产生皮肤过敏反应，为临床用药的安全性提供参考。

试验方法

致敏：在受试物组和空白对照组每只豚鼠背部左侧脱毛区涂抹受试物和空白对照物0.2g，在阳性对照组每只豚鼠背部左侧脱毛区涂抹1％2，4-二硝基氯代苯0.2ml，涂抹完毕后用油纸覆盖，再用纱布包裹固定6小时，其后去除受试物或空白对照物。并于第一次给药后第7天和第14天，以同样方法重复涂抹，进行致敏接触。

激发：于末次涂抹药后第14天，受试物组和空白对照组每只豚鼠背部右侧脱毛区涂抹受试物和空白对照物0.1g，阳性对照组则用0.1％2，4-二硝基氯代苯0.2ml药液涂抹于豚鼠右侧脱毛区，进行激发接触，按与致敏相同的方法固定6小时后，去除受试物或空白对照物，然后于24、48小时观察激发接触后豚鼠过敏反应情况。

试验结果：

豚鼠在末次致敏接触后第14天进行激发攻击，并在24h和48h观察，结果表明：受试物组和空白对照物组豚鼠右侧脱毛区皮肤未见明显红斑和严重水肿；阳性对照物组豚鼠激发接触后6小时出现红斑和水肿，随着时间延长反应加重，有的豚鼠出现紫红色红斑并形成焦痂。

试验结论：

在本试验条件下，米诺地尔乳膏的豚鼠皮肤过敏试验结果表明：未使豚鼠皮肤产生严重过敏反应。

2.家兔皮肤刺激性试验

对米诺地尔乳膏进行家兔皮肤刺激性试验研究。观察米诺地尔乳膏是否使家兔产生皮肤刺激反应，为临床用药的安全性提供参考。

试验方法  选取家兔8只，分为两组：完整皮肤试验组、破损皮肤试验组。每组挑选脱毛后皮肤光洁无损伤的家兔4只。于试验前24小时在家兔背部脊柱两侧各制备一块脱毛区域，每块面积约10×5cm²大小。破损皮肤试验组左右两侧皮肤在给药前用手术刀划破皮肤，形状为“井”字型(以渗血为准)，破损面积约2×2cm²。每只家兔背部脊柱左侧皮肤涂抹受试物，右侧皮肤涂抹空白对照物，每一试验区涂抹0.1g，涂抹完毕后用油纸覆盖，再用胶布和绷带包裹固定，涂药4小时后去除残留受试物和空白对照物。同法每天给药1次，连续7天。并在每次去除药物后1小时以及再次涂抹前观察及记录红斑及水肿，在去除末次的涂抹物后1、24、48、72小时肉眼观察并记录涂抹受试物和空白对照物处皮肤有无红斑和水肿等现象，对出现中度及以上皮肤刺激性的动物应在观察期结束时对给药局部进行病理学检查。

试验结果  家兔完整及破损皮肤涂抹受试物或空白对照物，每一试验区涂药液0.1g，每天1次，连续7天，在给药期间及最后一次给药后1、24、48、72小时，受试物与空白对照物组完整及破损皮肤上均未见明显红斑、水肿。受试物组与空白对照物组完整及破损皮肤分值均为零，无刺激性。

试验结论  在本试验条件下，米诺地尔乳膏及其空白对照皮肤刺激试验结果表明：未对家兔完整及破损皮肤产生明显刺激作用。

按照实施例1制备的米诺地尔乳膏剂与原研制剂2％米诺地尔溶液(商品名：Rogaine，生产商：强生)以及与有关米诺地尔制剂对比文献CN200680051290.6所得的样品1、对比文献CN200710200305.7所得的样品2、对比文献CN201110213369.7)所得的样品3，进行体外透皮吸收的对比研究。

透皮池接收液的体积为6.5ml，样品加入量均为相当于4mg米诺米诺地尔的量，本实验选择含10％乙醇生理盐水作为介质进行透皮吸收对比研究，在该介质中37℃时，米诺地尔的溶解度为4.56mg/ml，该试验满足漏槽条件。

方法：选用Franze透皮扩散仪和小型猪皮模拟人体皮肤，试验温度37℃，接收液体积6.5±0.2ml，搅拌速度300rpm，透皮面积2.8±0.1cm²，样品池中加入乳膏约0.2g(精密称定)或者溶液0.2ml(精密量取)，使米诺地尔含量一致约为4mg，分别于3、6、9、12小时取样测定米诺地尔含量，每次取样150μL后并补充相同量空白接收液，计算不同时间点累积透过量。

透皮吸收对比研究试验结果如下表：

平均累积渗透百分率(％)-10％乙醇生理盐水接收液

结论：本发明的米诺地尔乳膏剂透皮吸收效果在3h，6h，9h和12h均好于其他对比文献所得的样品以及Rogaine，提示本发明的米诺地尔乳膏剂在临床效果上具有显著优势。

Claims (10)

1.一种米诺地尔溶液，其特征在于是由米诺地尔、无水乙醇和甘油组成，其中按重量比计，无水乙醇:甘油为1:(0.5～6),所述溶液含米诺地尔为3％～15％。

2.根据权利要求1所述的米诺地尔溶液，其通过如下方法制得：将无水乙醇和甘油混合均匀，加入米诺地尔搅拌使溶解得到米诺地尔溶液。

3.根据权利要求2所述的米诺地尔溶液，其中所述溶解是在常温至40℃下搅拌溶解。

4.一种治疗脱发的米诺地尔乳膏剂，其特征在于包括如下组分而制成：

(1)权利要求1－3任一项所述的米诺地尔溶液；

(2)油相，包括但不限于单双硬脂酸甘油酯、白凡士林、液体石蜡，羊毛脂，蜂蜡，十六醇，十八醇，二甲基硅油等，可单独使用也可组合使用；

(3)水相，包括乳化剂、防腐剂、抗氧剂和水；

其中，按重量百分比计，所述的乳膏剂中，含所述的米诺地尔溶液按米诺地尔计为0.5～3％。

5.根据权利要求4所述的米诺地尔乳膏剂，其中按重量百分比计，油相为10～40％。

6.根据权利要求4－5所述的米诺地尔乳膏剂，其中按重量百分比计，水相为：乳化剂0.1～2％，防腐剂0.01～0.2％，抗氧剂0.01～0.2％，水30～60％。

7.根据权利要求4－6所述的米诺地尔乳膏剂，其中，

所述乳化剂包括但不限于十二烷基硫酸钠，硬脂酸聚烃氧(40)酯，油酸钠，吐温80，聚山梨酯，泊洛沙姆，鲸蜡醇等，可单独使用也可组合使用；

所述防腐剂包括但不限于苯扎溴铵，山梨酸，肉桂酸，羟苯乙酯等，可单独使用也可组合使用；

所述抗氧剂包括但不限于硫代硫酸钠，依地酸二钠，丁羟基甲苯，抗坏血酸，酒石酸，亚硫酸盐等，可单独使用也可组合使用。

8.根据权利要求4－7所述的米诺地尔乳膏剂，其特征在于包括如下组分而制成：

(1)米诺地尔溶液：

米诺地尔   0.5～3％

无水乙醇   2～10％

甘油       5～30％

(2)油相：

油相基质   10～40％

(3)水相:

9.根据权利要求4－8所述的米诺地尔乳膏剂，其中所述乳膏剂的pH值为6－7之间。

10.一种制备权利要求4－9所述的米诺地尔乳膏剂的方法，其包括如下步骤：

(1)制备米诺地尔溶液：将无水乙醇和甘油混合均匀，加入米诺地尔搅拌使溶解得到米诺地尔溶液；

(2)油相配制；

(3)水相配制；

(4)将步骤(2)制得的油相加入步骤(3)制得的水相，进行匀质乳化，形成O/W(水包油)型乳膏剂；

(5)将步骤(1)制得的米诺地尔溶液加入步骤(4)制得的乳膏剂中搅拌，混匀，脱气，即制得所述的米诺地尔乳膏剂。