CN115006712B

CN115006712B - 一种米诺地尔的脂质纳米粒微针及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN115006712B
Application number: CN202210751759.8A
Authority: CN
Inventors: 陈雅婷; 周惠恩; 谭银合; 杨观琼; 韦凯; 王小芳
Original assignee: Guangzhou Huiyuan Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Guangzhou Huiyuan Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2022-06-28
Filing date: 2022-06-28
Publication date: 2024-01-09
Anticipated expiration: 2042-06-28
Also published as: CN115006712A

Abstract

本发明公开了一种米诺地尔的脂质纳米粒微针及其制备方法和引用，涉及药物制剂技术领域，本发明采用脂质体纳米技术制作包裹有效成分米诺地尔的脂质纳米粒，通过超临界二氧化碳萃取分离技术除去米诺地尔的脂质体纳米粒中残留的有机溶剂，并将含有米诺地尔的脂质纳米粒制作成微针。本发明提供的制备方法能极大减少有机溶剂的使用，产品不易析出米诺地尔结晶，有机溶剂残留极少，对人体皮肤刺激小，微针传递药物几乎无损伤性、无痛感、依从性高，大大提高人体使用的舒适感。产品制作成微针后，能直接作用于皮内，大大地延长药物贮留时间及渗透率，而且使用方便剂量稳定、可控性强，不会出现由于患者由于涂抹不均匀而出现的个体化用量差异。

Description

一种米诺地尔的脂质纳米粒微针及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种米诺地尔的脂质纳米粒微针及其制备方法和应用。

背景技术

本次微针是一种有效成分为米诺地尔的脂质纳米粒微针。

米诺地尔临床上米诺地尔作为钾离子通道开放剂，能直接松弛血管平滑肌，有强大的小动脉扩张作用，使外周阻力下降，血压下降，而对容量血管无影响，故能促进静脉回流。同时，由于反射性调节作用和正性频率作用，可使心输出量及心率增加，但不引起体位性低血压。外用局部使用可用于治疗瘢痕性脱发（斑秃）。

米诺地尔为6-(1-哌啶基）-2,4-嘧啶二胺-3-氧化物，分子式：C₉H₁₅N₅O，分子量209.25，是一种白色或类白色结晶性粉末。米诺地尔在乙醇中略溶，在三氯甲烷或水中微溶，在丙酮中极微溶解，在冰醋酸中溶解。熔点272-274℃。

固体脂质纳米粒(Solid lipid nanoparticles，SLN)是20世纪90年代初发展起来的新一代亚微粒给药系统，是指粒径在10～1000 nm，以固态天然或合成的类脂如卵磷脂、三酰甘油等为载体，将药物包裹或夹嵌于类脂核中制成的固体胶粒给药系统，以毒性低、生物相容性好、生物可降解的固态天然或合成的类脂为载体，将药物吸附或包裹于脂质膜中制成的新一代纳米粒给药系统。

超临界二氧化碳萃取分离过程的原理是利用超临界二氧化碳对某些特殊天然产物具有特殊溶解作用，利用超临界二氧化碳的溶解能力与其密度的关系，即利用压力和温度对超临界二氧化碳溶解能力的影响而进行的。

微针治疗又称微针疗法，系利用微细针状器械对皮肤软组织实施机械性或物理性、微创损伤刺激，以期获得治疗或美容作用的医疗技术；可伴随同步或分步给予药品或功效性成分，借助于微针提高其透皮/吸收效率，从而增强治疗或美容功效。

目前的中国境内上市含有米诺地尔成分的产品均为外用制剂。其制备工艺均为把米诺地尔溶于乙醇和/或丙二醇后制备而得。该制备方法有以下缺陷：第一、由于米诺地尔的溶解性，需要使用到大量的有机溶剂方可完全溶解，溶剂成本非常高，同时对环境污染较大；第二、使用有机溶剂制得的产品擦在皮肤表面易析出结晶，影响药物吸收，且有机溶剂过多残留在皮肤容易引起皮肤的局部过敏；第三、药物直接接触皮肤表面，药物吸收率低，皮内贮留时间太短，难以持续发挥疗效；第四、由于使用者个体涂抹方式的不一样会导致作用在皮肤上的分量产生个体差异从而影响疗效。

发明内容

本发明目的在于为克服现有的技术缺陷，提供一种米诺地尔的脂质纳米粒微针及其制备方法和应用，该制备方法能极大减少有机溶剂的使用，产品不易析出米诺地尔结晶。产品有机溶剂残留极少，使用的辅料对人体皮肤刺激小，微针传递药物几乎无损伤性、无痛感、依从性高，大大提高人体使用的舒适感。

产品制作成微针后，能直接作用于皮内，大大地延长药物贮留时间及渗透率，而且使用方便剂量稳定、可控性强，不会出现由于患者由于涂抹不均匀而出现的个体化用量差异，因此，该发明从根本上改善药物在皮肤内的贮留量以及对毛囊的靶向性问题。

为了解决上述技术问题，本发明提供了以下技术方案：

一方面，提供了一种米诺地尔的脂质纳米粒的制备方法，包括以下步骤：

（1）将配方量的米诺地尔、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、十八烷基酰胺溶于乙醇；

（2）将配方量的大豆卵磷脂溶于乙醇；

（3）将步骤（1）和步骤（2）的所得物混合，配成油相；

（4）将配方量的泊洛沙姆溶于水，配成水相；

（5）将步骤（3）的混合物置于超临界反应釜内，通入超临界CO₂，在设定的压力、温度条件下膨胀，并孵育预设时间；

（6）将步骤（4）的溶液置于超临界沉析釜内，设置沉析釜内压力，水相温度以及搅拌速度；

（7）将步骤（6）的超临界CO₂膨胀的脂质溶液，按照预设的速度快速喷射至超临界沉析釜中，经冷却结晶形成脂质纳米粒混悬液；

（8）将超临界CO₂持续通过超临界沉析釜，溶解并除去脂质纳米粒混悬液中的残留有机溶剂，收集米诺地尔的脂质纳米粒混悬液并回收乙醇。

所述油相配方及配方量（按质量百分数计算）为：米诺地尔20%，单硬脂酸甘油酯30~50%、硬脂酸10~20%、油酸0~15%、十八烷基酰胺5%、大豆卵磷脂10~15%、蛋黄卵磷脂10~15%中的一种或者多种组合，优选为米诺地尔20%，单硬脂酸甘油酯45%、硬脂酸15%、十八烷基酰胺5%、大豆卵磷脂15%。

所述水相配方量（按浓度计算）为0.05~0.5 g/ml，优选为0.5 g/ml。

所述膨胀压力为5 MPa ~20 MPa，优选为10 MPa。

所述膨胀温度为50℃~60℃，优选为60℃。

所述孵育预设时间为30 min~ 60 min，优选为30 min。

所述沉析釜内压力为5 MPa ~20 MPa，优选为5 MPa。

所述沉析釜内水相温度为0℃~10℃，优选为4℃。

所述沉析釜搅拌速度为100 r/min ~5000 r/min，优选为1000 r/min。

所述超临界CO₂膨胀的脂质溶液喷射至超临界沉析釜速度为0.1~1 L /min，优选为1 L/min。

所述沉析釜内压力为5 MPa ~20 MPa，优选为5 MPa。

所述超临界CO2持续通过超临界沉析釜为0.1~1 L /min，优选为1 L/min。

在所述优选工艺条件下制备的脂质纳米粒包封率85%左右，有机溶剂残留量在高效液相色谱仪可检测限度内未检出。

另一方面，提供了一种含有米诺地尔的脂质纳米粒的微针的制备方法，包括以下步骤：

（1）将微针阵列阴模用氧等离子体处理，使微针阵列阴模表面亲水；

（2）取透明质酸钠分散于水中形成浓度为2 g/ml的溶液，搅拌至充分溶解，加入配方量的米诺地尔脂质纳米粒，搅拌使混合均匀，作为针尖基质；

（3）将针尖基质滴在微针阵列阴模表面，通过离心并倒转4次，使基质在模具中分布均匀充满模具中的针尖部分；

（4）将葡聚糖分散于水中形成浓度为0.1 g/ml的溶液，水浴加热至80℃使其溶解，将葡聚糖溶液从水浴中取出，待溶液恢复至室温，取配方量的透明质酸钠加入葡聚糖溶液中，搅拌溶解，作为微针基座基质；

（5）将步骤（4）的基座基质加入含有步骤（3）微针针尖的模具中，离心使得基座铺平，在4℃下干燥24 h，将微针与阴模剥离，得到米诺地尔脂质纳米粒微针。

所述微针针尖基质配方量（按质量百分数计算）为：透明质酸钠溶液75%，米诺地尔脂质纳米粒混悬液25%。

所述微针基座基质配方（按质量百分数计算）为：葡聚糖10%，透明质酸钠50%，其余为水。

本发明微针的应用方法：将所述载有米诺地尔脂质纳米粒的微针贴片垂直扎于皮肤患处，用力按压5 min后取下。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

1、本发明首先解决了有机溶剂使用过多的问题，通过制造米诺地尔的脂质体纳粒混悬液取代了使用大量有机溶剂溶解难溶性药物米诺地尔制成药物溶液的问题，另外通过超临界CO₂膨胀溶液结晶技术进一步清楚有机溶剂的残留，不仅极大减少皮肤接触有机溶剂而产生的刺激或者过敏的问题，还可以令使用过程的有机溶剂能够回收使用从而保护环境。

2、本发明解决了市面上销售的米诺地尔外用溶液在皮肤中靶向性弱，皮肤内药物贮留剂量不稳定的问题。本发明中的微针具有良好的生物相容性，机型性能较佳，透皮效果较好，可以在皮肤表面形成可逆、能够自行恢复的微孔道，从而使药物活性成分透过角质层障碍直接到达皮肤深层，将药物活性成分准确定位、精确定量的输送到需要改善或治疗的部位，大大地延长药物贮留时间及渗透率，而且使用方便剂量稳定、可控性强，从根本上改善药物在皮肤内的贮留量以及对毛囊的靶向性问题，充分发挥药物功效。

本发明附加的方面和优点将在下面的描述中部分给出，这些将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

附图说明

图1为本发明实施例3超临界CO₂膨胀溶液结晶制备脂质纳米粒电镜图。

图2为本发明实施例3中米诺地尔的脂质纳米粒示意图。

图3为本发明实施例5米诺地尔的脂质纳米粒微针结构示意图。

具体实施方式

为了更充分的理解本发明的技术内容，下面将结合具体实施例对本发明作进一步介绍和说明；显然，以下所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例；基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

对于本领域的技术人员来说，通过阅读本说明书公开的内容，本发明的特征、有益效果和优点将变得显而易见。

除非另外指明，所有百分比、分数和比率都是按本发明组合物的总质量计算的。本文术语“质量含量”可用符号“%”表示。

本文中“包括”、“包含”、“含”、“含有”、“具有”或其它变体意在涵盖非封闭式包括，这些术语之间不作区分。术语“包含”是指可加入不影响最终结果的其它步骤和成分。术语“包含”还包括术语“由...组成”和“基本上由...组成”。本发明的组合物和方法/工艺可包含、由其组成和基本上由本文描述的必要元素和限制项以及本文描述的任一的附加的或任选的成分、组分、步骤或限制项组成。

实施例1

本实施例提供米诺地尔的脂质纳米粒所使用的油相辅料筛选和制备方法。

米诺地尔的脂质纳米粒所使用的油相制备方法，包括以下步骤：

（1）按表1、表2的配比把物料分别溶于乙醇；

（2）将表3组合方法混合物料，配成油相。

配置后样品放置一段时间，观察溶液外观是否稳定，即不会分层或者浑浊，结果如表3所示。

表1：

样品编号	A 1	A 2	A 3	A 4	A 5
						米诺地尔	20%	20%	20%	20%	20%
单硬脂酸甘油酯	30%	40%	45%	50%	60%
						硬脂酸	15%	20%	15%	10%	0%
油酸	15%	0%	0%	0%	0%
						辛酸葵酸甘油三酯	0%	0%	0%	0%	20%
十八烷基酰胺	5%	5%	5%	5%	5%

表2：

样品编号	B 1	B 2	B 3	B 4
					蛋黄卵磷脂	5%	0%	10%	15%
大豆卵磷脂	10%	15%	5%	0%

表3：

从上面结果可知，A 1、A 2、A 3、A 4与B 2、B 4任一组合皆能得到稳定的油相液体。即，油相配比可以为：米诺地尔20%，单硬脂酸甘油酯30~50%、硬脂酸10~20%、油酸0~15%、十八烷基酰胺5%、大豆卵磷脂10~15%或蛋黄卵磷脂10~15%。

出于成本考虑，蛋黄卵磷脂价格远高于大豆卵磷脂，且本次制剂主要用作外用而非口服或者注射，因此优选大豆卵磷脂作为配方。

实施例2

本实施例提供米诺地尔的脂质纳米所使用的油相和水相混合溶液稳定性。

本实施中米诺地尔的脂质纳米粒所使用的水相制备方法：把泊洛沙姆溶于水形成表4的溶液浓度。

表4：

样品编号	C 1	C 2	C 3
				浓度	0.05 g/ml	0.5 g/ml	5 g/ml

把表4浓度的溶液加热至60℃，在同温度下，将实施例1中可选用的油相缓慢加入进表4浓度的溶液中，边加热边搅拌，混合后，用磁力搅拌器搅拌蒸发，迅速加入冰水中，超声10分钟通过0.45微米滤膜即得混合液，混合液组合列表见表5。把混合物在60℃下使用旋转蒸发器进行蒸发，然后在冰浴中冰浴1h，制得脂质纳米粒混悬液。观察混合液的外观是否稳定，见表5。

表5：

根据试验结果观察：优选组合为A 3 B 2 C 2，即，

油相为：米诺地尔20%，单硬脂酸甘油酯45%、硬脂酸15%、十八烷基酰胺5%、大豆卵磷脂15%；

水相为：0.5 g/ml泊洛沙姆。

实施例3

请参阅图1-2，本实施例提供超临界CO₂膨胀溶液结晶来进行制备脂质纳米粒。

考虑到实施例2中的操作繁琐，且制备后的溶液稳定性较差，不宜长期保存，因此使用超临界CO₂膨胀溶液结晶来进行混合制备脂质纳米粒。

本实施例使用的配方为实施例2中优选的配方。即：

水相为：0.5 g/ml泊洛沙姆。

制备实验装置：超临界反应装置，反应釜容量为100 cm³，收集釜容量为200 cm³。

制备具体步骤：

（1）将油相溶于乙醇中，形成脂质乙醇溶液，将脂质乙醇溶液注入CO₂流体反应釜中，封罐。

（2）CO₂气体经冷机冷却成液体后，由高压泵加压进入反应釜，在表6膨胀压力，膨胀温度的条件下对脂质乙醇溶液进行孵育。

表6：

按以上不同条件进行实验，结果发现膨胀压力5 MPa ~20 MPa，膨胀温度50℃~60℃均可使用，样品包封率均在75%~85%之间，差异不明显，优选膨胀压力10 MPa，膨胀温度60℃。

孵育时间5 min下的脂质乙醇溶液时间太短，孵育不充分，出现没有反应完全的情况，因此可以选择孵育时间为30 min ~60 min，考虑到时间成本，优选30 min。

（3）将水相注入沉析釜中，快速释放反应釜压力，反应釜中膨胀后的脂质乙醇溶液随CO₂经喷嘴，按表7的设置条件以不同速度喷射进沉析釜，脂质乙醇溶液快速乳化结晶，乳滴在水相中固化形成脂质纳米粒混悬液。

表7：

喷射速度在5 L/min时，发现该速度喷射出来的乳化结晶效果不好，会有出现浑浊的现象，因此优选稍为缓慢的喷射速度进行，当喷射速度设置在0.1 L/min时虽然能获得稳定的溶液，但是制剂生产速度过慢，时间成本大大增加，最终喷射速度最终优选为1 L/min。

由于CO₂经喷嘴从反应釜喷进沉析釜，因此沉析釜压力不宜大于反应釜，当反应釜优选膨胀压力为10 MPa时，沉析釜优选压力为5 MPa。

由于脂质纳米粒在冰水中生产工艺简单且稳定，因此考察0℃、4℃、10℃三个温度。0℃条件在实际应用时比较苛刻，因为0℃会存在水从液体变为固体问题，不易控制。考虑到脂质体纳米粒的稳定性，4℃比10℃的温度下工艺更容易生成稳定的产品，因此水相温度优选为4℃。

（4）喷射过程结束后，保持5 MPa压力向沉析釜中以表8的流速和时间持续通入CO₂，使脂质体纳米粒混悬液中的乙醇随CO₂流出沉析釜，进入分离釜，回收乙醇。

表8：

实验观察持续通入CO₂速度在0.1 L/min~ 1 L/min时，均未出现影响溶液温度的情况，因此优选1 L/min，加快流通速度。

检测持续通入CO₂时间分别为10 min、30 min、60 min样品，发现10 min样品仍可检出乙醇残留，而30 min、60 min的样品乙醇残留未检出。因此，优选持续通入CO₂时间为30min以保证能有充足时间清除脂质体纳米粒中残留的有机溶剂。CO₂经处理后可重新进入气路，经冷机冷却再通过反应釜、沉析釜、分离釜循环。

（5）反应完成后，把沉析釜中的转移至收集器中收集制成的脂质纳米粒混悬液。

实施例4

本实施例提供米诺地尔的脂质纳米粒的性能评价。

（1）使用Zetasizer Nano ZS动态激光纳米粒度分布仪（马尔文帕纳科公司）测定25℃时，实施例2和实施例3的米诺地尔的脂质纳米粒粒径、PDI、Zeta电位。

（2）将实施例2和实施例3的米诺地尔的脂质纳米粒混悬液在真空冷冻条件下干燥24h，制得脂质纳米粒粉末，测定其包封率。

（3）检测实施例2和实施例3的米诺地尔的脂质纳米粒混悬液乙醇残留。

表9：

结果显示，超临界结晶方法制得的脂质纳米粒，在包封率、乙醇残留量与乳化溶剂法制得的有显著差异，明显优于乳化溶剂法制得的产品。

实施例5

本实施例提供米诺地尔的脂质纳米粒微针的制备方法。

本实施例包括按质量百分数计算的以下原料：

针尖基质：

米诺地尔的脂质纳米粒 25%

透明质酸钠溶液（浓度为2 g/ml） 75%

基座基质：

葡聚糖 10%

透明质酸钠 50%

其余为水

本实施例的制备方法：

（2）取透明质酸钠分散于水中形成浓度为2 g/ml的溶液，搅拌至充分溶解，加入配方量的米诺地尔脂质纳米粒混悬液，搅拌使混合均匀，作为针尖基质；

（5）将步骤（4）的基座基质加入含有步骤（3）微针针尖的模具中，离心使得基座铺平，在4℃下干燥24 h，将微针与阴模剥离，得到米诺地尔脂质纳米粒微针。如图3所示。

实施例6

本实施例为比较米诺地尔的脂质纳米粒微针与米诺地尔乙醇溶液对皮肤刺激性。

本实施例中的米诺地尔脂质纳米粒微针为实施例5中制备的微针。

本实施例中的米诺地尔溶液包括按质量百分数计的以下原料：

米诺地尔 5%

乙醇 95%

按照配比，将配方量的米诺地尔加到乙醇中，经过搅拌形成米诺地尔乙醇溶液。

本实例为实验室的10名人员，分别将米诺地尔的脂质纳米粒微针与米诺地尔乙醇溶液约1 cm³的样品贴于或者滴于手背皮肤表面上，记录实验人员感觉及皮肤表面是否出现异常。

表10：

结果表明，米诺地尔脂质纳米粒微针相比米诺地尔乙醇溶液更容易让使用者接受，因为米诺地尔脂质纳米粒微针能避免皮肤接触有机溶剂而产生的刺激或者过敏的问题。

实施例7

本实施例为模拟米诺地尔脂质纳米粒微针与米诺地尔溶液透皮实际使用时，皮肤里药物贮留量的情况。

本实施例中的米诺地尔乙醇溶液包括按质量百分数计的以下原料：

米诺地尔 5%

乙醇 95%

按照配比，将配方量的米诺地尔加到乙醇中，搅拌形成米诺地尔乙醇溶液。

试验方法：将SD大鼠麻醉，颈椎脱臼处死，腹部脱毛，剥离已脱毛的腹部皮肤，用生理盐水清洗并除去皮下脂肪，用滤纸吸干表面水分，将处理好的大鼠腹部皮肤平放于桌面上，分成两组，分别将药物贴于或者滴于大鼠腹部皮肤表面，给药面积约为4 cm³，给药5分钟后微针组把微针（实际为其基座）撕下。把大鼠皮肤加水湿润，剪碎，样品离心15 min（7500 r/min），加入甲醇，超声提取30 min，取上清液经过0.22微米微孔滤膜过滤后，取续滤液，采用高效液相色谱法测定其中米诺地尔的含量。

表11：

结果表明：米诺地尔脂质纳米粒微针相比米诺地尔乙醇溶液，使用时剂量更稳定，受人为操作影响较少，药物使用剂量更加可控。

以上对本发明实施例所提供的技术方案进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明实施例的原理以及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只适用于帮助理解本发明实施例的原理；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明实施例，在具体实施方式以及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims

1.一种米诺地尔的脂质纳米粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）制作米诺地尔脂质纳米粒的油相：分别称取由质量百分比计的以下组分：20%的米诺地尔，60%~65%油相乳化剂，10%~15%卵磷脂，5%十八烷基酰胺；先将米诺地尔，油相乳化剂，十八烷基酰胺溶于乙醇，另将卵磷脂溶于乙醇，然后混合形成油相；

（2）制作米诺地尔脂质纳米粒的水相：将水相乳化剂溶于水，形成水相；

（3）将油相置于超临界反应釜内，通入超临界CO₂，在设定的压力、温度条件下膨胀，并孵育预设时间；

（4）将水相置于超临界沉析釜内，设置沉析釜内压力，水相温度以及搅拌速度；

（5）将经过超临界CO₂膨胀孵育的油相，按照预设的速度快速喷射至超临界沉析釜中，经冷却结晶形成脂质纳米粒混悬液；

（6）将超临界CO₂持续通过超临界沉析釜，溶解并除去脂质纳米粒混悬液中的残留有机溶剂，收集米诺地尔的脂质纳米粒混悬液并回收乙醇；

（7）将微针阵列阴模用氧等离子体处理，使微针阵列阴模表面亲水；

（8）取透明质酸钠分散于水中，搅拌至充分溶解，加入米诺地尔的脂质纳米粒，搅拌使混合均匀，作为针尖基质；

（9）将针尖基质滴在微针阵列阴模表面，通过离心并倒转4次，使基质在模具中分布均匀充满模具中的针尖部分；

（10）将葡聚糖分散于水中，水浴加热至80℃使其溶解，将葡聚糖溶液从水浴中取出，待溶液恢复至室温，取配方量的透明质酸钠加入葡聚糖溶液中，搅拌溶解，作为微针基座基质；

（11）将微针基座基质加入微针针尖的模具中，离心使得基座铺平，在4℃下干燥24 h，将微针与阴模剥离，得到米诺地尔脂质纳米粒微针。

2.根据权利要求1所述米诺地尔的脂质纳米粒的制备方法，其特征在于，所述制作米诺地尔脂质纳米粒的油相中，所述的油相乳化剂为单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、油酸、辛酸葵酸甘油三酯中的至少一种。

3.根据权利要求1所述米诺地尔的脂质纳米粒的制备方法，其特征在于，所述制作米诺地尔脂质纳米粒的水相中，所述的水相乳化剂为泊洛沙姆，浓度为0.5 g/ml。

4.根据权利要求1所述米诺地尔的脂质纳米粒的制备方法，其特征在于，所述超临界反应釜中，膨胀压力为5 MPa ~20 MPa，膨胀温度为50℃~60℃，孵育时间为30 min~ 60 min。

5.根据权利要求1所述米诺地尔的脂质纳米粒的制备方法，的超临界，其特征在于，所述CO₂膨胀的脂质溶液喷射至所述超临界沉析釜的速度为0.1~1 L /min。

6.根据权利要求1所述米诺地尔的脂质纳米粒的制备方法，其特征在于，所述的超临界沉析釜内压力为5 MPa ~20 MPa，水相温度为0℃~10℃，搅拌速度为100 r/min ~5000 r/min。

7.根据权利要求1所述米诺地尔的脂质纳米粒的制备方法，其特征在于，所述超临界CO₂持续通过所述超临界沉析釜的速度为0.1~1 L /min。

8.根据权利要求1所述米诺地尔的脂质纳米粒的制备方法，其特征在于，所述的基质配方量为：透明质酸钠溶液75%，米诺地尔脂质纳米粒混悬液25%。

9.根据权利要求1所述米诺地尔的脂质纳米粒的制备方法，其特征在于，所述的配方为：葡聚糖10%，透明质酸钠50%，其余为水。