CN101869539B - 一种用于敏感性皮肤修复的脱敏复合纳米乳及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域,公开一种用于敏感性皮肤修复的脱敏复合纳米乳,由下述各原料的优选重量份组成:肉豆蔻酸异丙酯12.956份,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯29.4份,聚甘油-3-二油酸酯9.8份,蒸馏水39.3475份,柠檬酸0.495份,柠檬酸钠0.6525份,金属硫蛋白0.005份,野菊维素2.25份,氧化苦参碱2.25份,维生素E 1.264份,洋甘菊精油0.79份,薰衣草精油0.79份。其平均粒径不超过100nm。本发明大大地改善了功效成分的透皮渗透性、分散性以及产品在皮肤上的延展性,从而大大提高了本产品的脱敏效果。本发明的复合纳米纳米乳可广泛应用于敏感性皮肤的脱敏。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及一种对易敏感皮肤具有脱敏作用的化妆品新制剂,具体涉及一种用于敏感性皮肤修复的脱敏复合纳米乳及其制备方法。
背景技术
敏感性皮肤是一种皮肤高度敏感的状态,在这种状态下皮肤极易受到外界因素影响,出现皮肤瘙痒、紧绷、烧灼、刺痛等不适。经调查发现,有近40%的人认为自己是敏感性皮肤。Frosch和Kligman学者认为,皮肤外观正常的人中14%是高敏感性皮肤,25%是低敏感性皮肤,61%是正常皮肤。敏感性皮肤作为现代社会发生率极高的皮肤问题,影响着人们的生活质量。随着社会的进步,人们对美的追求,越来越多的人关注自己的皮肤健康和生活质量,敏感性皮肤这一问题也日益突出,因此受到皮肤科医生和社会大众的广泛关注。敏感性皮肤的发生原因、诊断、皮肤生理特点、预防和治疗等成为了研究热点。
一、敏感性皮肤的病因
皮肤敏感的原因有先天性和后天性之分。前者主要跟遗传及个体体质有关;后者主要与不当药物伤害、滥用化妆品、外环境因素有关。
1.内在因素
影响皮肤敏感的内在因素众多,包括了种族、现有疾病、性别、年龄等。对于皮肤敏感与种族的研究,众多学者说法不一,甚至相互矛盾。有学者研究结果显示白人和亚洲人的皮肤似乎比较敏感,而在亚洲人中,又以日本人皮肤敏感者最多。目前认为皮肤敏感程度的不同可能与肤色有关,肤色较浅者血管反应性更强,较易发生皮肤敏感。另有研究也认为肤色浅的受试者比肤色深者更容易出现皮肤敏感。Aramaki J等的研究则将日本女性与欧洲女性进行比较,发现日本女性更容易出现皮肤敏感不适,得到与上述研究相矛盾的结果。更有学者的研究认为皮肤敏感程度没有种族差异。
有学者认为敏感性皮肤还可能与性别、年龄有关。一般女性对于皮肤刺激较男性敏感,这可能是因为女性皮肤PH值较高,对于刺激缓冲力较差所致。但Latinga等进行流行病学研究后则认为,男性较女性易患刺激性皮炎。Bjornberg通过评定阴离子洗涤剂、肥皂、酸、碱对皮肤的损害,认为男性与女性皮肤敏感性无差异。Lammintausta等则通过比较12烷基硫酸钠(SLS)对于男性及女性皮肤刺激进一步证明,皮肤对于刺激的敏感性与个体差异有关,与性别无关。
在年龄方面,年轻人比老年人更容易出现皮肤敏感,原因可能是老年人的皮肤不仅存在感觉神经功能减退,而且存在神经分布的减少。近年的研究表明敏感性皮肤与遗传有关,FarageMA通过对敏感性皮肤个体进行调查,大部分人都有敏感性皮肤家族史。
2.外在因素
大部分皮肤敏感的人容易在天气变冷、变热、刮风、日晒或环境污染等外在因素影响下出现皮肤不适。敏感性皮肤的人容易出现化妆品不耐受,一项对英国2058人(包括男性与女性)进行的调查中发现,约有57%的女性及31.4%的男性有过化妆品的不良反应的经历。长期或过度使用某些个人皮肤护理产品,每日局部使用皮质激素外用药物,都可以促使皮肤变得敏感。MiseryL等分别对1006和1001名法国人在3月和7月进行调查,发现季节变化对皮肤的敏感性也存在影响。
二、敏感性皮肤的发病机理
敏感性皮肤发生的机理极为复杂,目前尚不完全清楚,可能是内在因素与外界因素等分别或共同作用的结果。其机理主要是皮肤屏障功能降低,感觉神经信号输入增加和免疫反应性增强。皮肤屏障功能是维持皮肤正常生理的重要结构,其功能有两方面的功能:防止外界化学、物理或生物性有害因素的入侵;防止体内营养物质及水分的流失。皮肤屏障功能受损,是皮肤敏感的重要原因。角质层是维持皮肤屏障功能的主要结构,角质层受损则屏障功能不完整,任何角质层损伤均会使外用化学物质渗透增加。
当屏障功能受损或其它的原因,神经末梢的保护作用不完整时,神经末梢的结构发生变化,导致感觉神经的信号输入明显增加。例如,特应性皮炎患者对皮肤划痕反应要比非特应性皮炎患者敏感得多,这是由于感觉神经信号输入增加的作用。感觉神经输入增加也可以增强血管反应性,如酒渣鼻患者在饮食、高温环境、体力劳动和情绪激动时会突然出现面部潮红;也容易引起溶剂的蒸发,使化妆品和护肤品引起的微弱刺激变得明显。
免疫反应增强时,敏感性皮肤炎性介质的释放与正常人不同。在刺激性接触性皮炎中TNF-α的释放起着重要的作用,Huntziker发现在皮肤局部暴露十二烷基硫酸钠后其回流淋巴中的一升高了8倍并且紧接着产生了炎症反应。角质形成细胞在受到刺激后释放大量的TNF-α、IL-1β。TNF-α是一种炎症前介质并且活化T细胞、巨噬细胞和颗粒细胞。大量实验显示在刺激过程中产生的细胞因子有TNF-α、IL-1β、IL-8和IL-1α。细胞因子对炎症反应的强度有着显著影响,并且可能是剂量调节的,细胞因子除了免疫刺激的活性外,还可以诱导黏附分子的表达,使细胞进人炎症区域。在高暴露剂量时,它们导致急性的可见的皮肤损伤,而低暴露剂量的刺激则会导致皮肤敏感。少量抗原即会使皮肤产生较强的变态反应,因此敏感性皮肤者生活在同样的环境中,在同样的刺激因素作用下,比正常皮肤更易出现敏感症状。
三、敏感性皮肤的预防及治疗
预防及治疗敏感性皮肤在使用护肤品时应尽量选用性质较柔和的专为敏感性皮肤设计制造的化妆品,这就要求化妆品研制者在研制护肤品时应减少护肤品内成分,尽量避免使用易产生刺激、易致敏的原料,包括乙醇、防腐剂、香料等。在产品上市之前,应在敏感性皮肤者中试用,以减少敏感性皮肤发生刺激反应及过敏反应的可能性。
目前用于治疗敏感性皮肤有以下方法。①外用药物治疗,治疗原理是通过外用激素类膏剂或液体药物抗炎、抗过敏、止痒,其优点是,短时间内快速缓解症状,但副作用明显,易复发,造成免疫力下降甚至有造成青光眼的可能。目前市场上也有很多的功效化妆品用来预防及治疗敏感性皮肤,其使用方便,但由于皮肤屏障的原因,效果不明显。②内服药物治疗,分为中药和西药两种药物疗法可以在一定时间内控制病情发展,但副作用大,容易形成依赖,病情反复则会加重皮肤敏感程度,是药三分毒。③中医针灸治疗,通过穴位注射、针刺、刺血、艾灸、耳针、刺络拔罐等,可以治愈,但要求手法熟练,进针一般有疼痛,治疗复杂,疗程一般较长。④传统手术治疗,通过紫外线、氦氖激光、二氧化碳激光、TDP、冷冻、磁疗、蜡疗以及矿泉浴等疗法,见效快,可以治愈,一般痛感较强烈,伴有并发症,容易红肿。⑤四步免疫基因疗法,通过清除过敏原,患者免疫修复,过敏并发炎症对症药物治疗,标准化免疫治疗,专家专病专人专治,见效快,治愈率高,不易复发,无毒副作用,但此疗法在国内只被少数几家专科医院掌握。
四、应用于敏感性皮肤外用产品的问题
研究表明,健康的皮肤都拥有一层天然的保护膜--皮脂膜。在正常情况下,皮肤含有约5%-7%的油脂,20%-30%的水分,呈弱酸性。可一旦皮肤变得敏感,皮肤表层的皮脂膜遭到破坏,即天然的防御系统受到损害,使皮肤对外来刺激失去了防御能力,不但会使其保水功能降低,皮肤变得干燥、发痒,甚至脱皮,还会让它对外界冷热、触压的防御力降低。一般来说,皮肤敏感者有三大特征:第一,皮肤表皮层较薄,很多人的皮下毛细血管都显露出来;第二,肤色大多比较白,缺少黑色素保护,皮肤免疫力低;第三,不少人的皮肤显得干燥,经风吹、日晒,以及外界刺激,常会有刺痒的感觉,并且容易出现一片一片的红斑,且呈不均匀潮红,时有痒感及小红疹出现。
根据敏感皮肤的特征,在外用产品中,我们通过将一些抗敏功效成分作用于敏感皮肤,缓和皮肤的敏感症状,增强皮肤免疫力及皮肤角质层的厚度。目前市场上有很多的外用脱敏化妆品组合,其剂型有有爽肤水、面霜、乳液、精华液等外用产品。其中脱敏功效成分以天然成分居多,如洋甘菊精华、芦荟胶、神经酰胺、维他命等,但是作为一种外用产品,透皮吸收一直是化妆品专家所面临的一个问题。目前在实际用途中的化妆品中,大多数是膏霜、乳液,如乳液液滴直径在500nm到1000nm的范围内,由于液滴的直径过大,使得乳液具有许多的缺点,热力学不稳定,皮肤吸收能力差,且涂抹于皮肤上有种油腻感。且皮肤的角质层屏障使得一些水溶性、大分子量功效成分不能进入皮肤深层发挥作用。作为一种良好的外用产品必须有良好透皮和应用效果。产品要达到这些要求,不仅与皮肤化妆品的功效成分及基质组方和工艺相关,而且与其载体的特性及它们对透皮吸收的影响等密切关联。在过去,化妆品专家虽然已经注意到功效成分的透皮吸收的问题,但尚未高度关注和在意功效成分的结构和理化特性究竟能否通过一些合适的载体促进脱敏功效成分透皮吸收来使其真正发挥有效作用的问题。具体地说,就是这些皮肤脱敏化妆品中的功效成分是否能够通过合适的载体使其透过皮肤角质层屏障达到相应的作用部位、并在这些部位维持一定的作用时间。
但是当前的一些透皮制剂很难通过皮肤发挥作用,造成透皮制剂功效成分不能充分发挥其应有的生物学作用和生理学功能的主要原因归纳起来主要是:皮肤独特的组织学结构、屏障作用及防御功能;功效成分形状、结构、分子量大小及疏水性等理化特性;生物信息传导、转运及吸收通道;靶向性、融合性、溶解性及相溶性;作用途径及生物利用度;作用时间和剂量、半衰期、有效期;与皮肤接触的面积大小和时间;个体经皮吸收的差异性等。在这些原因之中,最首先、最重要的一条就是皮肤的屏障功能。因此,我们必须寻找一种新的方法来克服皮肤角质层屏障。用物理或化学的方法对角质层进行剥脱,可以增加化妆品在表皮的吸收率,增加功效成分的利用度,但是对于脱敏的化妆品产品来说是不可行的,因为剥脱角质层变薄只会增加皮肤的敏感性。
也有研发人员通过改变产品的配方和工艺流程方面来提高产品的透皮效果,在产品中加入透皮促进剂,如添加萜类:包括单萜、倍半萜、三萜类化合物;精油:包括薄荷油、丁香油、迷迭香油、玫瑰油、茉莉油、熏衣草油、月桂油等;生物碱;内酯;其它:如薄荷醇及冰片等。还有添加一些有利于促功效成分透皮吸收的合成制剂,如有机酸及其酯类:包括脂肪酸、脂肪酸酯、氨基酸酯、内酰胺酯、胆碱酯等;吡咯烷酮类;磷脂和磷酸盐类;酰胺类;酶类等。其中过去最常用的有二甲基亚砜、十四烷基硫酸钠、月桂氮唑酮、月桂酸、可可脂、松节油、鲨烷等。这些促透皮吸收合成制剂的可能机制是通过溶解皮肤表面的脂质、使表皮蛋白质变性、同时,通过对功效成分增溶或助溶等方式,以增加其穿过皮肤角质层屏障的通透性和它们在表皮各层中的扩散及分布,从而达到促进功效成分透皮吸收的目的。同样因为透皮渗透剂影响皮肤表面的结构而增加皮肤的敏感性。这使的目前脱敏化妆品不能通过一些外在手段来提高其在皮肤表面的渗透性,而只能用使用常规的技术应用于皮肤表面,大大地局限了脱敏功效成分的吸收,达不到理论上的应用效果。
为此,我们找到了一种新的透皮制剂载体--纳米乳,来解决目前脱敏产品透皮制剂所面临的问题。纳米乳(nanoemulsion,NE)是粒径10~100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散体系,其乳滴多为球形,呈透明或半透明。纳米乳也称微乳(microemulsion,ME),由油相、水相、表面活性剂及助表面活性剂组成的,只要四相的组成适当,即可形成均匀透明或略显乳光的液体,为热力学稳定体系。按结构可分为水包油(O/W)型、油包水(W/O)型和双连续型纳米乳。因为纳米乳作为载体具有良好的局部给药和透皮特性,所以从20世纪90年代开始,纳米乳作为透皮给药系统的研究成为药剂学研究的热点。
纳米乳作为透皮载体具有以下特点:①纳米乳的粒径小且均匀,可以提高包封于其中功效成分的分散度,可以促进功效成分的透皮吸收。②对易于水解的药物制成油包水型纳米乳可起到保护作用。③纳米乳制剂可提高难溶性药物的溶解度,提高难溶性功效成分的生物利用度。④纳米乳液具有增溶的特点,作为一种化妆品局部给药载体具有独特的优势。⑤纳米乳是具有各相同性的透明液体,热力学稳定且可以滤过,易于制备和保存。⑥纳米乳作为化妆品制剂载体,黏度低,对于皮肤化妆品来说,是一个很大的优点。⑦纳米乳具有制备简单,产品易于工业化生产,且物理稳定性好等特点,被认为是一种理想的新型药物载体。纳米乳也可同时包容不同脂溶性的药物,提高一些不稳定药物的稳定性。
纳米乳粒径小,具有良好的透皮性和稳定性,其透皮给药系统优于普通的乳剂。Huang等研制的诺香草胺醋酸钠(SNA)微乳,较之对照组微乳的透皮吸收率明显提高,是对照组的3.7~7.1倍。大量研究数据表明纳米乳制剂与目前常用的皮肤外用制剂相比,如凝胶、霜剂、乳膏等,纳米乳制剂的透皮时间要明显缩短,经皮吸收的效果更为理想。例如,有人通过Franz扩散池体外透皮吸收研究发现,相同浓度的环氧合酶抑制剂纳米乳制剂较其霜剂透皮性提高11倍以上;有人通过在大鼠的脚掌皮肤上局麻后进行刺激实验,结果发现纳米乳的局麻起效时间要明显短于凝胶;也有人采用微透析技术对盐酸匹鲁卡因纳米乳及盐酸匹鲁卡因水凝胶在活体大鼠皮肤上透皮研究发现,纳米乳较水凝胶在活体大鼠皮肤吸收系数高出7%,时滞作用却下降10倍,这样低浓度的盐酸匹鲁卡因即可获得良好的麻醉效果。
纳米乳所具备的很多特性使其非常适合做成透皮制剂,它粒径小易被皮肤吸收、具有很好的皮肤触感及视觉效果等。欧莱雅公司2002年获得的一项美国专利,就是将纳米乳用于美容和皮肤护理,专利涉及美容产品、治疗皮肤病产品等。因此,纳米乳载体系统在透皮外用制剂方面是有极大发展前景的运载工具,纳米乳的分散相可载入功效成分,能维持较高的功效成分浓度,提高了纳米乳与皮肤间的功效成分浓度梯度,可以大大增加功效成分的稳定性和透皮速率。为此,本申请发明人利用纳米乳的良好的皮肤透皮特性结合脱敏功效成分制备一种用于敏感性皮肤修复的脱敏复合纳米乳。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的缺陷和不足,提供一种透皮吸收好、稳定性好、感官良好的皮肤脱敏的复合纳米乳。因为纳米乳载体属于纳米级乳液,第一纳米乳载体提高了功效成分的分散度、使得功效成分以纳米级存在于体系中,提高了产品的皮肤渗透性,最大化提高功效成分的利用率,更好地提高脱敏化妆品的效果;第二可以提高脱敏功效成分在产品中的分散度,增加功效成分的稳定性;第三,本复合纳米不含乙醇、防腐剂、香料等,减少了产品对敏感性皮肤发生刺激反应及过敏反应的可能性,提高了产品的安全性。
实现上述发明的目的是提供一种用于敏感性皮肤修复的脱敏复合纳米乳及其制备方法。
1、本发明的技术方案
(1)本发明的一种用于敏感性皮肤修复的脱敏复合纳米乳是由下列组份制成的(用量为重量份):
肉豆蔻酸异丙酯12-15份,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯27-30份,聚甘油-3-二油酸酯9-10份,蒸馏水38-45份,柠檬酸0.45-0.50份,柠檬酸钠0.6-0.7份,金属硫蛋白0.003-0.006份,野菊维素2.0-2.5份,氧化苦参碱2.0-2.5份,维生素E 1.0-1.5份,洋甘菊精油0.5-1.0份,薰衣草精油0.5-1.0份。
(2)本发明的一种用于敏感性皮肤修复的脱敏复合纳米乳各原料优选重量份是:
肉豆蔻酸异丙酯12.956份,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯29.4份,聚甘油-3-二油酸酯9.8份,蒸馏水39.3475份,柠檬酸0.495份,柠檬酸钠0.6525份,金属硫蛋白0.005份,野菊维素2.25份,氧化苦参碱2.25份,维生素E 1.264份,洋甘菊精油0.79份,薰衣草精油0.79份。
(3)本发明的另一目的是提供一种用于敏感性皮肤修复的脱敏复合纳米乳的制备方法,包括以下步骤:
①水相的配制:称量配方中的水量于合适的容器中,再依次溶解加入柠檬酸,柠檬酸钠,野菊维素,氧化苦参碱和金属硫蛋白,将此溶液作为水相。
②油相的配制:用分析天平准确称取肉豆蔻酸异丙酯,置于另一个经过洗消过的合适容器中;依次溶解加入维生素E,洋甘菊精油,薰衣草精油,充分混合溶解后,将此溶液作为油相。
③乳化剂/助乳化剂混合物的配制:按照事先已设计好的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(S)∶聚甘油-3-二油酸酯(C)=3∶1的比例,分别准确称取辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油-3-二油酸酯,并将这两者原料置于第三个经过洗消过的合适容器中;加盖,并将此三角烧瓶迅速置于液体快速混合器上,充分混合均匀,使之形成乳化剂/助乳化剂(S/C)混合物。
④按照油相(Ⅱ)∶乳化剂/助乳化剂(Ⅲ)∶水相(Ⅰ)=15.8%∶39.2%∶45%的比例,先分别取水相、乳化剂/助乳化剂混合物置于第四个经过洗消过的合适中。
⑤将上述水相(Ⅰ)、乳化剂/助乳化剂(S/C)混合物(Ⅲ)两液相充分混合后,再在此容器中直接加入油相,并将整个体系在超声振荡器中超声5min左右,充分混匀后,其外观如是无色、流体性和分散性好、有明显可见乳光者,即为一种用于敏感性皮肤修复的脱敏复合纳米乳。
⑥将此用于敏感性皮肤修复的脱敏复合纳米乳迅速分装于不同规格的避光玻璃容器之中,迅速加盖,包装,并置于2-8℃密闭保存即可。
(4)一种用于敏感性皮肤修复的脱敏复合纳米乳功效成分的作用机制及其理论依据:
一种用于敏感性皮肤修复的脱敏复合纳米乳,采用多种不同机理的功效成分进行复配而成,以上功效成分具有脱敏、清凉止痒、抗炎、表皮修复、抗氧化、营养等功效。以上功效成分通过一种先进皮肤传递载体-纳米乳进行研发,一方面,纳米乳载体有助于功效成分迅速透过皮肤,提高功效成分的透皮渗透率;另一方面,纳米乳载体可以提高脱敏功效成分在产品中的分散度,增加功效成分的稳定性。以下为各功效成分的作用机理。
野菊维素是一种从法国北部生长的野生荆菊科阴生植物根部提取精制而成的复合提取物,其含多种氨基酸、皂甙类和野菊维素等。有增强机体细胞的免疫功能和抗病变作用,特别是其主要成份野菊维素,又称野菊根系维素。由于其独特的双羟基和双氨基的分子结构,能有效地激活皮肤细胞的免疫功能,是近年来新发现的一种理想的免疫增强型的抗敏剂;野菊维素的抗敏机理不同于传统的皮质激素类动物,其作用机理为让细胞免疫增强,而皮质激素是靠免疫抑制;此外临床证述,野菊维素由于其独特分子基因和分子结构,还有良好的打通皮肤细胞的吸收通道(排毒作用)和保湿促进伤口愈合作用。
薰衣草系唇形科(labiatae)植物狭叶薰衣草(lavandula angustifolia mill)的干燥地上部分,中国薰衣草油是指用水蒸气蒸馏法从中国栽培的薰衣草正在开放的花絮所提取的精油。通用气相GC-MS分析方法检测新疆伊犁地产薰衣草挥发油,确认其主要化学成分约35种。薰衣草精油是最广泛使用的精油,也是少数能直接涂抹在皮肤上的精油之一,它可以重建平衡状态,无论是心理或身体,让人的身体处在和谐的平衡状态下能自然痊愈。其主要特点如下:治疗作用、安定情绪、消除沮丧、平抚心灵创伤、解除忧虑、舒缓肌肉疲劳、促进细胞再生,加速伤口愈合,收敛油性及暗疮皮肤、调理保养皮肤。
洋甘菊本身具有抗氧化作用,外用有助于调节皮肤菌群平衡;洋甘菊能抑制环氧合酶和脂氧合酶,具有抗炎作用,其抗炎效果的充分发挥,可以在一定程度上改善皮肤的烧灼感、瘙痒等不适,有临床研究显示,局部外用洋甘菊氢化可的松在治疗皮炎及日晒伤方面效果更好,能显著缩小损伤面积、缩短愈合时间,能在一定程度上防治光老化。
氧化苦参碱是我国的传统药物苦参提取物,它具有抗炎、抗变态反应、抗病毒、抗肿瘤等作用,多种类型抗炎、抗变态反应的氧化苦参碱制剂已被广泛开发应用于临床。动物体内研究证实苦参碱的抗炎、抗变态反应作用不依赖于垂体-肾上腺皮质系统,主要与其抑制白细胞游走、稳定溶酶体膜、促进自由基清除、抑制组胺和淋巴因子等炎性介质的合成或释放及致炎活性有关。苦参碱可抑制炎症过程的各个阶段,对多种炎性介质均有不同程度的抑制作用;氧化苦参碱具有较强的免疫调节作用,可通过对宿主的抗体水平、免疫细胞的变化、细胞因子及其他炎性调节因子的影响发挥其抗炎作用;苦参碱的杀菌活性成分既能抑制菌体的生物合成,又能影响菌体的生物氧化过程,而且杀菌谱较广。
维生素E是一种很强的抗氧化剂,它可以中断自由基的连锁反应,保护细胞膜的稳定性,防止膜上脂质过氧化作用;维生素E具有维持结缔组织弹性,促进血管的血液循环的作用;在体内还可调节激素正常分泌,控制体内酸素消耗,保护皮肤粘膜等功能,从而使皮肤滋润健美,充满青春活力;维生素E对保持皮肤代谢,防止皮肤衰老起着至关重要的作用,也可防止面部产生黑褐色斑,也即类脂褐色素的积累,促进末端血管的血液循环,使皮肤有丰富的营养供应,保持光泽滋润。
金属硫蛋白(Metallothionein,简称MT)是一类低分子量、高金属含量、富含半胱氨酸、功能独特的小分子蛋白质,MT分子呈现出独特的金属硫四面体络合结构,这种络合结构构象坚固,有很强的耐热性和抗蛋白酶解的能力。它具有广泛的生物功能,在体内主要参与微量元素的贮存、运输和代谢、拮抗电离辐射、清除羟基自由基及重金属解毒等多种作用:MT是体内清除自由基能力最强的一种,其清除羟自由基(OH-)的能力约为超氧化物歧化酶(SOD)的10000倍,而清除氧自由基的能力约是谷胱甘肽(GSH)的25倍;MT具有解除重金属毒素的功效,可以与铅、砷、汞等有毒金属紧密结合,解除重金属毒素,是目前临床最理想的生物解毒剂。
柠檬酸和二水合柠檬酸三钠能够组成良好的缓冲体系,维持纳米乳体系PH值的相对稳定,从而有利于功效成分的有效发挥。
2、本发明脱敏复合纳米乳的鉴定及稳定性考察
本发明通过电子显微镜检测,一种用于敏感性皮肤修复的脱敏复合纳米乳外观微微淡黄色、澄清透明、可见乳光、具有一定的流动性,液滴直径分布在10~100nm之间。本发明热力学稳定性好,贮存稳定好,通过常温留样考察、强光照射实验、高温试验及低温试验,发现本发明不分层,即使在高速离心环境中也不分层。另外本发明不需添加防腐剂,也具备防腐能力,大大提高了脱敏纳米乳的安全性。
1)肉眼外观观察:一种用于敏感性皮肤修复的脱敏复合纳米乳外观无色或微微淡黄色、澄清透明、可见乳光、具有一定的流动性。经透射电子显微镜检测,液滴直径分布在10~100nm之间。
2)纳米乳类型的鉴定:采用染色法鉴定纳米乳的类型的主要原理是通过苏丹红(油性染料)和亚甲蓝(水溶性染料)在纳米乳中红色或蓝色的扩散快慢来判断纳米乳的类型:水溶性染料在O/W纳米乳扩散快,因为O/W纳米乳连续相为水相,水溶性染料在水相比在油相扩散快,同样道理,油溶性染料在W/O纳米乳扩散快。通过鉴定用于敏感性皮肤修复的脱敏复合纳米乳为水包油型纳米乳。
3)常温留样考察:将市售包装在常温(25℃±2℃/RH75%)条件下进行,按一定时间间隔(0、1、3、6、12、24、36个月),测定稳定性考察项目(有无分层)。结果发现用于敏感性皮肤修复的脱敏复合纳米乳外观依旧透明,未发现浑浊或沉淀,说明稳定性好。
4)强光照射试验:在2000~4000lx的光照下放置,于第5天、第十天测定,结果同放置前比较没有差异。结果发现用于敏感性皮肤修复的脱敏复合纳米乳外观依旧透明,未发现浑浊或沉淀,说明稳定性好。
5)低温抗冻考察:将市售包装在冰箱中-4℃条件下进行,按一定时间间隔(0、1、3、6、12个月)取出恢复至室温,测定稳定性考察项目(是否透明、有无分层)。结果发现用于敏感性皮肤修复的脱敏复合纳米乳外观依旧透明,未发现浑浊或沉淀,说明本产品抗冻性好,产品稳定。
6)高温试验考察:在密闭器皿中于40℃、60℃、80℃分别放置,于第五天、第十天测定,结果发现用于敏感性皮肤修复的脱敏复合纳米乳外观依旧透明,未发现浑浊或沉淀,说明稳定性好。
7)加速稳定性考察:取用于敏感性皮肤修复的脱敏复合纳米乳,置于高速离心机所配套的离心管中,以13000rpm·min-1的速度离心30min,没有分层,依旧透明,说明本产品稳定性好。
3、本发明的有益效果
综上所述本发明的皮肤脱敏复合纳米乳与现有的技术相比,具有以下有益效果:
①提高了功效成分的透皮吸收:本发明运用纳米乳技术将各种脱敏功效成分制备成一种用于敏感性皮肤修复的脱敏复合纳米乳,可提高提高难溶性药物溶解度和单位体积功效成分浓度,使药物作用强度加大;另外复合纳米乳粒径小,被包容的功效成分分散度提高,促进功效成分的透皮吸收,提高了功效成分的生物利用度。
②提高了产品的安全性:预防及治疗敏感性皮肤在使用护肤品时应尽量选用性质较柔和的专为敏感性皮肤设计制造的化妆品,这就要求化妆品研制者在研制护肤品时应减少护肤品内成分,尽量避免使用易产生刺激、易致敏的原料,包括乙醇、防腐剂、香料等。以减少敏感性皮肤发生刺激反应及过敏反应的可能性。这在以前的各种产品中几乎是不可能的,而本复合纳米乳是透明液体,可以滤过,易于消毒灭菌处理,且本身有一定抗菌作用,不需添加化学防腐剂就能预防产品变质,使皮肤刺激性减少;另外,从理论上讲,无论哪种功效成分、在超过其使用剂量或多次反复时,均有可能引起皮肤的异常反应;特别是一些化学合成物质或异源性的生物大分子物质更是如此。因此,这些功效成分在应用时,如果不采用相关的制剂或载体处理,其产品自然无法保证其安全性,甚至出现严重的皮肤刺激或过敏甚至是皮肤损伤。而采用纳米乳载体处理后,本脱敏复合纳米乳产品中的功效成分添加浓度可大大降低,使用次数也明显减少,其安全性自然得到提高。
③延长了产品的保质期:本发明运用纳米乳技术将各种脱敏功效成分制备成一种用于敏感性皮肤修复的脱敏复合纳米乳,复合纳米乳热力学稳定性好,贮存稳定性好,保质期时间长。
④达到缓释的效果:本产品中脱敏功效成分通过表面活性剂分子组成界面膜,从而,使其在面部皮肤上应用时,迅速形成功效成分储库,并使之按照梯度渗透规则,形成由高到低、由外向内的缓释控释效应,达到高效且缓释的疗效。
⑤提高感官性舒适性:本发明属于纳米乳化妆品,为两种互不相溶的液体按一定的比例,在表面活性剂和助表面活性剂的共同作用下自然形成,热力学稳定,外观澄清透明,乳液粒径小,光性好,感官品质提高,实际使用舒适性极佳。
⑥产品载体新颖,更加合理:本发明配制的用于皮肤脱敏的复合纳米乳由于其粒径小、粒径分布均匀,透皮渗透好、与皮肤屏障结构的相溶性好,不会对皮肤屏障产生破坏性,且没有添加刺激性成分,因此,更适合作为皮肤脱敏制剂的载体,产品的优势及效果自然得到提高。
⑦低碳环保:传统的乳液和膏霜化妆品由于需要使用多种原料,其油相和水相成分复杂,工艺流程繁琐,生产周期较长,特别是油相和水相必须在高温条件下才能完成乳化等,本发明制备工艺简单,便于操作,不需要特殊仪器设备,而且所需原料价格适中,能够被广大消费者接受。
⑧纳米乳作为一种透皮传递给药系统(TDDS)属热力学稳定系统,在皮肤脱敏方面应用尚属首创。通过本发明在脱敏化妆品方面的应用,对促进预防和治疗敏感性肌肤具有积极的作用,并可带动纳米乳在其它学科的应用。
4、本发明的制备注意事项
①产品配制时所用的容器必须按照规定严格清洗和消毒,最好采用强酸浸泡后水冲,再清水洗涤干净,后用蒸馏水浸泡晾干,再置于烘箱高温消毒干燥后备用。另外,在进行产品配制时,所用容器均要特别注意防止含有杂质或金属离子及微生物等污染,以免影响产品质量和稳定性。
②因目前同种功效成分和原料的质量标准不完全相同,特别是含量和纯度存在一定差异,因此,在进行产品配制时,务必高度注意原料的质量和来源。在最后确定配方原料和制备方法后,原则上不要再更换原料来源和品质,以免影响产品质量、稳定性和使用效果。
③严格按照上述剂量和方法进行配制。在进行该产品配制时,应根据上述流程顺序添加,其添加剂量务必要求准确无误,而且,在其它原料的添加上,一定要等上一种加入的原料充分溶解后才能再加入下一种原料,以免出现浑浊,影响整个纳米乳体系的配制。
④在配制皮肤脱敏的复合纳米乳时需要选择和确定乳化剂/助乳化剂(S/C)质量比(km值),而确定乳化剂/助乳化剂质量比(km值)1、2、3、4,是需要进行滴定水油两相的二元液试验并通过伪三元相图分析后才能最后确定,只有在确定并计算出得到最大的纳米乳区域的km值,才是较为理想的km值。上述制备方法已通过试验确定Km值为3,但在实际进行产品配制时,乳化剂(S)和助乳化剂(C)按此比例仍须在进行混合后还要再充分混匀,以免影响配制效果和质量。
⑤由于液态溶液的比重或密度不同的关系,在进行产品配制时,所选配制容器的容量一定要稍大于实际配制的产品量,如配制100g产品,需要选择150-200mL的配制容器,这样既便于各成分充分混合和溶解,也便于超声震荡或者搅拌混匀,而不至于往外溢出。
⑥空白纳米乳本身虽具有一定的抑制细菌生长的特点,本产品配方中未有另外添加防腐剂,故在进行产品配制时,除配制容器必须进行严格清洗和消毒外,具体配制时也应严格按照操作规程,尽可能在无菌条件下并按照无菌操作要求进行操作,避免该纳米乳样品受到污染,影响产品质量。
⑦配制完成的样品务必用避光包装,并尽可能置于阴凉干燥通风避光处保存,要远离火源或热源。另外,产品平时使用后,务必加盖密封严实,放置于自然室温避光保存即可。
⑧本品可能对皮肤有刺激性,如使用部位出现明显反应请立即暂停使用;在实际使用过程中,切勿将本品弄入眼内;皮肤受伤、有伤口或红肿不得使用、使用后如有持续红肿,应停止使用;婴儿和儿童不得使用;皮肤敏感者,使用前应做皮肤敏感性测试,测试完全无刺激性反应方可使用。
⑨配制完成的产品应置于2-8℃保存。
附图说明
图1.一种用于敏感性皮肤修复的脱敏复合纳米乳的制备工艺流程及技术路线。
具体实施方式
以下通过实验来阐明本发明所述产品的有益效果。
试验1.一种用于敏感性皮肤修复的脱敏复合纳米乳对动物刺激性实验
健康新西兰白兔8只,雌雄各半,随机分为两组,进行皮肤刺激实验,于给药前24小时,将动物脊柱两侧用电动剃须刀去毛,去毛区面积为35cm2。一组涂有皮肤脱敏的复合纳米乳1mL的敷料,另一组涂有皮肤脱敏的复合纳米乳3mL的敷料,给药24小时后,揭去伤口敷料,用温水去除皮肤残留药物,分别于去除药物后1,24,,48,72h观察,均未出现明显刺激性。
试验2.一种用于敏感性皮肤修复的脱敏复合纳米乳体外透皮渗透比较实验
本实验主要研究内容为制备含有相同浓度本发明中脱敏功效成分的酊剂、凝胶和纳米乳,通过Franz体外透皮扩散仪对三种制剂的透皮性进行比较研究,从而评价脱敏复合纳米乳的体外透皮渗透的能力进行研究。
Franz扩散池保持37℃水浴,将大鼠皮肤固定供给池和接受池之间,真皮面向接受池,有效渗透面积为5cm2,接受池中注满接受液,防止产生气泡,接受池容积为10mL,分别将含有相同浓度本发明中脱敏功效成分的酊剂、凝胶和纳米乳0.5g各三份均匀涂布在皮肤上,供应室上放置盖玻片,防止水分蒸发。开启电磁搅拌器以300r.min-1转速搅拌,分别于1,2,4,6,8h取出接受液1mL(取样后补充等体积接受液),将样品溶液15000r.min-1高速离心后取上清液进行HPLC分析。由累积透皮吸收量求得各剂型中野菊维素累计透皮吸收量,其结果如下表:
数据显示三种制剂的累计透皮吸收量具有差异,纳米乳>凝胶>酊剂。各组实验数据采用完全随机设计的单因素方差分析(one-wayANOVA),结果具有统计学差异(P<0.05)。说明本复合纳米乳制剂的体外透皮渗透的能力比同等条件下制备的凝胶制剂和酊剂强。
实施例1:一种用于敏感性皮肤修复的脱敏复合纳米乳的具体制备方法
一种用于敏感性皮肤修复的脱敏复合纳米乳各原料优选重量份是:
肉豆蔻酸异丙酯12.956份,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯29.4份,聚甘油-3-二油酸酯9.8份,蒸馏水39.3475份,柠檬酸0.495份,柠檬酸钠0.6525份,金属硫蛋白0.005份,野菊维素2.25份,氧化苦参碱2.25份,维生素E 1.264份,洋甘菊精油0.79份,薰衣草精油0.79份。
一种用于皮肤脱敏的复合纳米乳的具体制备方法(以配制100g为例):
①称量39.3475g水置于100mL容量的三角烧瓶,再依次溶解加入0.495g柠檬酸,0.6525g柠檬酸钠,2.25g野菊维素,2.25g氧化苦参碱和0.005g金属硫蛋白,将此溶液作为水相(Ⅰ)45g。
②用分析天平准确称取12.956g重量的肉豆蔻酸异丙酯,置于另一个经过洗消过的50mL三角烧瓶之中;依次溶解加入1.264g维生素E,0.79g洋甘菊精油,0.79g薰衣草精油,超声5min充分混合溶解后,用记号笔清楚标记为油相(Ⅱ)15.8g。
③按照事先已设计好的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(S)∶聚甘油-3-二油酸酯(C)=3∶1的比例,分别准确称取29.4g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和9.8g聚甘油-3-二油酸酯,并将这两者原料置于第三个经过洗消过的100mL洁净三角烧瓶之中;加盖,并将此三角烧瓶迅速置于液体快速混合器上,打开液体快速混合器,并将其调至Ⅱ档,充分混合均匀,使之形成乳化剂/助乳化剂(S/C)混合物,3-5min后,关闭液体快速混合器,取下三角烧瓶,并用记号笔清楚标记为S/C混合物(Ⅲ)39.2g。
④按照油相(Ⅱ)∶S/C(Ⅲ)∶水相(Ⅰ)=15.8%∶39.2%∶45%的比例,先分别取水相(Ⅰ)45g、S/C混合物(Ⅲ)39.2g置于第四个经过洗消过的200mL洁净三角烧瓶之中。
⑤将上述水相(Ⅰ)、S/C混合物(Ⅲ)两液相充分混合后,再在室温25℃条件下或者自然室温中,将其放入超声振荡器中震荡并超声2min左右,或者在室温25℃条件下或者自然室温中,启动定时恒温磁力搅拌器,以200rpm·min-1的转速磁力搅拌5min,此时会产生放热反应,需待冷却后再在此容器中直接加入油相(Ⅱ)15.8g,并将整个体系在超声振荡器中超声5min左右,或者在室温25℃条件下或者自然室温中,启动定时恒温磁力搅拌器,以200rpm·min-1的转速磁力搅拌20min。
⑥关闭超声振荡器或者定时恒温磁力搅拌器,取下200mL三角烧瓶,观察其外观如是无色、流体性和分散性好、有明显可见乳光者,即为100g一种用于敏感性皮肤修复的脱敏复合纳米乳。
⑦将此100g一种用于敏感性皮肤修复的脱敏复合纳米乳迅速分装于不同规格的避光玻璃容器之中,迅速加盖,包装,并置于2-8℃密闭保存即可。
⑧按照国际或国内或企业相关标准和要求,从上述分装产品中随机抽样,首先采用马尔文仪器检测该纳米乳样品的颗粒分布及粒径大小,在符合纳米乳的质量标准后,再按照国家有关部门的具体要求,进行相关指标的系统检测;待判断或评价其完全符合国家相关规定和标准及批准文号后,即可作为产品上市销售或在美容院内专用。
*备注:所有实施步骤和操作过程均在洁净而无菌的环境中进行,且操作人员应严格按照无菌操作规程进行。
Claims (6)
1.一种用于敏感性皮肤修复的脱敏复合纳米乳,其特征在于它是由下述重量份的原料组成:
肉豆蔻酸异丙酯12-15份,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯27-30份,聚甘油-3-二油酸酯9-10份,蒸馏水38-45份,柠檬酸0.45-0.50份,柠檬酸钠0.6-0.7份,金属硫蛋白0.003-0.006份,野菊维素2.0-2.5份,氧化苦参碱2.0-2.5份,维生素E 1.0-1.5份,洋甘菊精油0.5-1.0份,薰衣草精油0.5-1.0份。
2.根据权利要求1所述的一种用于敏感性皮肤修复的脱敏复合纳米乳,其中各原料的优选重量份是:
肉豆蔻酸异丙酯12.956份,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯29.4份,聚甘油-3-二油酸酯9.8份,蒸馏水39.3475份,柠檬酸0.495份,柠檬酸钠0.6525份,金属硫蛋白0.005份,野菊维素2.25份,氧化苦参碱2.25份,维生素E 1.264份,洋甘菊精油0.79份,薰衣草精油0.79份。
3.根据权利要求1所述的一种用于敏感性皮肤修复的脱敏复合纳米乳,其特征在于所述的一种用于敏感性皮肤修复的脱敏复合纳米乳的平均液滴直径在10nm到100nm的范围内。
4.根据权利要求1所述的一种用于敏感性皮肤修复的脱敏复合纳米乳,其特征在于它是由下述重量比的原料组成:
油相 15.8%
乳化剂/助乳化剂 39.2%
水相 45%。
5.根据权利要求4所述的一种用于敏感性皮肤修复的脱敏复合纳米乳,其特征在于所述的油相是肉豆蔻酸异丙酯、维生素E、洋甘菊精油、薰衣草精油。
6.根据权利要求4所述的一种用于敏感性皮肤修复的脱敏复合纳米乳,其特征在于所述的水相是蒸馏水、野菊维素、氧化苦参碱、柠檬酸、柠檬酸钠、金属硫蛋白。
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