CN101732210B - 一种用于皮肤抗过敏的复合纳米乳及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种皮肤美容保健及化妆品制剂技术领域，公开了一种用于皮肤抗过敏的复合纳米乳，其外观清澈透明、平均粒径不超过100nm、且其分布均匀、流体性和分散性优良。本发明还公开了一种用于皮肤抗过敏的复合纳米乳的制备方法。本发明皮肤抗过敏复合纳米乳不仅大大改善了功效成分的包容性、溶解性、协同性、增效性；同时，还提高了皮肤外用抗敏功效成分的透皮吸收性和被动靶向性，并提高了产品的稳定性和安全性及皮肤抗过敏作用效果。本发明皮肤外用复合抗过敏纳米乳可广泛应用于预防及治疗皮肤过敏状况等。

Description

一种用于皮肤抗过敏的复合纳米乳及其制备方法

技术领域

本发明属于化妆品制剂领域，涉及一种抗敏化妆品的新剂型，特别涉及一种皮肤外用抗敏纳米乳复合物及其制备方法。

背景技术

过敏(即变态反应)的定义有多种版本，为了阐述这个重要问题和确保医学工作者在一个统一的概念中交流，WHO推荐使用一套国际统一的定义和术语。皮肤过敏是指由免疫机制诱导的高敏反应。过敏可以是体液(抗体)或者是细胞免疫机制介导的。过敏是一种机体的变态反应，是人对正常物质(过敏源)的一种不正常的反应，当过敏源接触到过敏体质的人群才会发生过敏，过敏源有花粉、粉尘、异体蛋白、化学物质、紫外线等几百种。在过敏反应的发生过程中，过敏介质起着直接的作用，过敏源是过敏病症发生的外因，而机免疫能力低下，大量自由基对肥大细胞和嗜碱粒细胞的氧化破坏是过敏发生的内因。

(一)皮肤过敏的原因

皮肤过敏的发病原因包括内在因素，外在因素两大方面：内在因素就是本身具有过敏体质，这在皮肤过敏的发病中起主导作用。及早彻底脱敏是治疗皮肤过敏防止复发的关键。

外在因素也很多。包括饮食、吸入物、气候、接触过敏物因素等。其中海鲜、蛋白质，辛辣食品、酒、吸入花粉、尘螨、寒冷天气、接触化学物品、肥皂、洗涤剂等是皮肤过敏最常见的诱因。

1、花粉：在花粉传播的季节，微小的花粉颗粒在传播过程中会散布在空气中，并随着空气的流动而四处飞扬，而其中的一部分会被人吸入同时被皮肤吸收。

2、灰尘：灰尘过敏是一种生活在灰尘中的微生物的过敏反应，是最常见的过敏。灰尘过敏包括棉纤、皮毛以及各种纤维，动物皮毛等等。

3、化妆品：最典型的化妆品过敏是香精过敏，而收敛水等含有酒精成分的化妆品也会对肌肤产生一定的刺激。其它如生化防腐剂、果酸等等都会对不同的肌肤造成不同的刺激。

4、食物：常见的是海鲜、芒果、果仁类食物会引起过敏。

5、药物：青霉素、磺胺类药物等，都可能引发皮肤过敏。

6、年龄：也许年龄的增长是肌肤敏感的一个重要原因。有些人前些年的肌肤并不敏感，而这几年却变得敏感了。这是因为年轻健康的肌肤表面有一层弱酸性的皮脂膜，保持水分，以保护肌肤不受到外界侵害，但是随着年龄的增长，这层皮脂膜却不如以前的健康，以至于一些敏感物质容易入侵皮肤。

7、宠物：敏感性肌肤很容易因家养宠物的皮毛等而产生过敏现象。这种因宠物而过敏的原因主要是由于猫狗等身上的油脂腺所分泌出的蛋白质，当宠物们舔毛的时候，这些蛋白质就沾到了皮毛上，而后散落到空气中，又附着在人的皮肤上所引起。

8、季节变换：由于种种环境因素，空气中散布的细菌孢子和花粉等致敏物质便会大量释放出几乎遍布人体所有组织的化合物——组织胺，引起面部皮肤过敏

9、温度变化：温度忽冷忽热，使敏感人群面部发红、发烫。

10、紫外线照射导致面部皮肤过敏。

面部皮肤过敏致使某些女性，会出现全身皮肤奇痒、起疹块和鳞屑、脱皮，发干、瘙痒、起红斑等。面部红白不一、斑驳陆离等过敏症，严重者甚至会产生过敏性面部红血丝。导致过敏的内在因素有以下几个方面。

1、角质层变薄--皮肤敏感的主因

皮肤太敏感，一不小心就会红一块白一块。专家表示皮肤敏感的原因非常复杂，目前的研究结果显示，其与种族、年龄、性别、个体遗传基因、环境等都有一定的关系，但其主要原因是角质层变薄而使皮肤屏障功能下降。皮肤敏感是皮肤屏障功能下降的结果。

皮肤屏障功能下降主要由角质层变薄而引起，这是敏感性皮肤产生的主要原因。皮肤屏障功能下降导致刺激物及抗原吸收量增加，非常轻易地就到达血管及肥大细胞，从而使刺激反应及免疫反应较容易发生。

此外，屏障功能下降还会使神经末梢受到的保护减少，使其更易接受刺激信号而增强神经传导。这一观点为目前大多数皮肤学专家所认可。

研究者认为，角质层水分降低提示“敏感性皮肤”的屏障功能下降，对水溶性物质发生刺激反应的可能性增加；而红斑指数的增加则提示“敏感性皮肤”的血管反应性较高，因此容易出现皮肤红肿之类的敏感症状。

2、皮肤敏感是皮肤免疫反应增强的结果

免疫反应增强时，较少量的抗原就会使皮肤产生较强的变态反应。过敏体质的人免疫反应普遍比较强，尤其在一定环境下，机体内产生大量自由基，自由基的氧化破坏作用使肥大细胞和嗜碱粒胞的细胞膜受到破坏、变性，并诱发合成免疫球蛋白抗体附着在胞膜上，使细胞不稳定，从而导致皮肤敏感症状的发生。

3、皮肤敏感是皮肤神经传导功能增强的结果

神经传导功能增强时，即使皮肤受到较小的刺激都会产生较强烈的反应。这种变化可能产生于敏感者的末梢神经结构的改变、神经递质释放增多及特殊的神经中枢信息加工过程。

(二)常见的皮肤过敏症状

1、换季性皮肤敏感

有些人每到季节转换就会出现比较严重的皮肤过敏问题：发干、瘙痒、脱皮、起红斑等。皮肤敏感与干性皮肤有关，也和环境、气候、年龄、食物、化妆品有关。易过敏的人更要注意饮食营养的均衡摄取，多吃水果、蔬菜，少吃鱼虾、牛羊肉和油腻、甜食及刺激性食物。出现过敏症状后，要立即停用任何化妆品，对皮肤进行观察和保养护理。在此期间，不要用太热的水洗脸，以避免刺激皮肤，同时注意防晒。

2、化妆品过敏

化妆品中的某些成分会引发皮肤过敏，对皮肤细胞产生刺激，使皮肤细胞产生抗体，从而导致过敏。若由于化妆品使用不当引起皮肤过敏，不能随意使用治疗一般皮肤病的药膏，否则，会引起皮肤粗糙，起色斑，加重皮肤疾病。

3、神经性皮炎

神经性皮炎是成人常见的瘙痒性皮肤病，发病原因一般认为与精神因素有关，如情绪激动、工作过度紧张、忧愁焦虑等，剧烈瘙痒为本病特点，多在搔抓后皮肤变厚，但界限清楚，无鳞屑。早期呈淡红色，以后局部有色素沉着，好发于颈周、肘后、臀部及小腿侧。

4、桃花癣

桃花癣是一种皮肤过敏反应，脸上会冒出一些淡红色、圆形小红斑，痒痒的，还有点脱皮，由于常发生在春暖花开的季节，故称之为“桃花癣”。

这种皮肤病在春季起病，夏秋后消退，主要症状是脸上有一片片发白或淡红色的圆形或卵圆形斑片，表面有细小鳞屑附着，有时会出现瘙痒。多见于面部，亦可见于上臂、颈和肩部等处。好发于过敏体质的人，还与风吹日晒过多、消化不良、维生素不足、皮肤干燥、使用劣质化妆品等因素有关。不能乱用去癣药，否则会加重病情。

(三)传统治疗皮肤过敏的方法的不足

1、仪器治疗：多违背肌肤新陈代谢的自然规律，强制性祛除皮肤过敏.造成皮肤角质层的伤害，甚至是角质层萎缩的可能，易色素沉着，易复发。

2、中药治疗：是药四分毒，中药的功效具有多样性，不能准确界定有效活性成分，缺乏现代化生物工程技术，部分中药成份也会引起过敏。

3、普通外用化妆品：透皮效率低，进入皮肤内部的功效成分溶度低，只能从皮肤的表层改善皮肤过敏症状，针对性很单一，治标不治本。外用产品有些可能含有刺激性成分，激素，有害化学成分，直接接触伤害皮肤。

4、外用激素膏剂：它能在短时间内快速缓解症状，但是这类药有副作用大，多产生依赖性，症状将反复发作，皮肤更加敏感。

目前在实际用途中的抗敏化妆品中，大多数是膏霜、乳液，乳液液滴直径在500nm到1000nm的范围内，由于液滴的直径过大，使得乳液具有许多的缺点，热力学不稳定，皮肤吸收能力差，且涂抹于皮肤上有种油腻感。皮肤的角质层屏障使得一些大分子不能进入皮肤深层发挥作用。近几年，纳米乳载体开始应用于皮肤美容化妆品中，其粒径小，具有良好的透皮性和稳定性，其透皮给药系统优于普通的乳剂。纳米乳载体，也称微乳(Microemulsion)，粒径在10～100nm之间，是由油相、水相、表面活性剂和助表面活性剂按适当比例形成的一种稳定透明、低粘度各相同性且热力学稳定的分散体系.只要四相的组成适当.即可形成均匀透明或略显乳光的液体，为热力学稳定体系。由于纳米乳具有突出的透皮率、靶向、缓释作用以及对难溶性药物强大的增溶作用。近年来纳米乳给药系统的研究一直受到国内外学者的广泛关注。

纳米乳所具备的很多特性使其非常适合做成护肤品，它粒径小易被皮肤吸收、具有很好的皮肤触感及视觉效果等。欧莱雅公司2002年获得的一项美国专利，就是将纳米乳用于美容和皮肤护理，专利涉及美容产品、治疗皮肤病产品等。因此，纳米乳载体系统在化妆品领域是有极大发展前景的运载工具，纳米乳的分散相可载入功效成分，能维持较高的功效成分浓度，提高了纳米乳与皮肤间的功效成分浓度梯度，同时纳米乳中的表面活性剂能降低角质层的屏障作用，因此可以大大增加功效成分的稳定性和透皮速率。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的缺陷和不足，提供一种透皮吸收好、稳定性好、感官良好、粒径小的皮肤抗过敏的复合纳米乳。

1、本发明的技术方案

(1)本发明的用于皮肤抗过敏的复合纳米乳是由下列组份制成的(用量为重量份)：肉豆蔻酸异丙酯5-10份，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯27-32份，聚甘油脂肪酸酯8-12份，蒸馏水45-50份，EDTA-2NA 0.1-0.2份，柠檬酸0.2-0.3份，柠檬酸钠1.0-1.2份，金属硫蛋白0.002-0.006份，甘草酸二钾0.2-0.7份，D-泛醇0.2-0.6份，烟酰胺1-3份，维生素E 0.5-1.5份，薄荷油0.5-1.0份，丁香油0.5-1.0份，月见草油0.5-0.9份。

(2)本发明优选重量配比是：肉豆蔻酸异丙酯7份，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯30份，聚甘油脂肪酸酯10份，蒸馏水45.489份，EDTA-2NA 0.15份，柠檬酸0.29份，柠檬酸钠1.066份，金属硫蛋白0.005份，甘草酸二钾0.5份，D-泛醇0.5份，烟酰胺2份，维生素E1份，薄荷油0.6份，丁香油0.7份，月见草油0.7份。

(3)本皮肤抗过敏的复合纳米乳功效成分的作用机制及其理论依据：

皮肤抗过敏的复合纳米乳，采用多种不同机理的功效成分进行复配而成，以上功效成分具有清凉止痒、抗氧化、抗敏、抗炎、表皮修复、营养等功效。以上功效成分通过一种先进皮肤传递载体-纳米乳进行研发。一方面，纳米乳能迅速透过皮肤、且具有一定的角质剥脱作用，能有效去除死皮，另一方面，有助于功效成分进入皮肤。以下为各功效成分的作用机理：

维生素E是一种很强的抗氧化剂，它可以中断自由基的连锁反应，保护细胞膜的稳定性，防止膜上脂质过氧化作用；维生素E具有维持结缔组织弹性，促进血管的血液循环的作用；在体内还可调节激素正常分泌，控制体内酸素消耗，保护皮肤粘膜等功能，从而使皮肤滋润健美，充满青春活力；维生素E对保持皮肤代谢，防止皮肤衰老起着至关重要的作用，也可防止面部产生黑褐色斑，也即类脂褐色素的积累，促进末端血管的血液循环，使皮肤有丰富的营养供应，保持光泽滋润。

薄荷油为唇形科植物薄荷或家薄荷的鲜茎叶经蒸馏而得的芳香油，具有纯正的薄荷香气，主成分为左旋薄荷醇、薄荷酮、薄荷酯、黄酮类成分、迷迭香酸、咖啡酸及具抗炎作用的二羟基-1，2-二氢萘二羟酸为母核的多种成分等，具有清凉、止痒、抗炎作用，外用能选择性地刺激或作用于皮肤或粘膜的冷觉感受器产生冷觉反射，引起皮肤或粘膜的血管收缩，并能麻醉痒觉神经末稍，产生止痒作用，而且，薄荷油还具有促进抗敏功效成分透皮吸收的作用，协助其发挥皮肤抗敏作用。

药用丁香油为桃金娘科植物丁香的干燥花蕾(公丁香)经蒸馏所得的挥发油，为淡黄或无色得澄明油状物，有丁香的特殊芳香气，丁香油含有多种化学成分，其中含量最高的为丁香酚，具有一定的抗敏、修复、防晒和皮肤促渗作用，且丁香挥发油体外对产酸克雷伯菌、肠炎沙门氏菌、痢疾志贺氏菌、大肠杆菌、表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌均有明显的抗菌作用，对巨细胞病毒等也有一定的抑制作用。

月见草油含r-亚麻油酸，镁，锌，维生素C、E、B6、B5等，具有多项治疗功能，如用在美容及芳香疗法中，可以调和乳液、乳霜，改善皮肤过敏及湿疹、牛皮癣，并能加快伤口愈合等。月见草油用在皮肤抗过敏纳米乳中的主要作用是：抗炎、抗敏及表皮修复。对于内生性发炎因子及前列腺素引发之过敏性皮肤炎(atopic eczema)有效，且对因IgE增强所致的皮肤炎症和过敏及IgE异常引发之萎缩性皮肤炎也有一定效果。

金属硫蛋白(Metallothionein，简称MT)是一类低分子量、高金属含量、富含半胱氨酸、功能独特的小分子蛋白质，MT分子呈现出独特的金属硫四面体络合结构，这种络合结构构象坚固，有很强的耐热性和抗蛋白酶解的能力。它具有广泛的生物功能，在体内主要参与微量元素的贮存、运输和代谢、拮抗电离辐射、清除羟基自由基及重金属解毒等多种作用：MT是体内清除自由基能力最强的一种，其清除羟自由基(OH-)的能力约为超氧化物歧化酶(SOD)的10000倍，而清除氧自由基的能力约是谷胱甘肽(GSH)的25倍；MT具有解除重金属毒素的功效，可以与铅、砷、汞等有毒金属紧密结合，解除重金属毒素，是目前临床最理想的生物解毒剂。

甘草酸二钾是为多种品牌皮肤外用功效性化妆品采用的抗敏成分，它的功效有抗炎、抗过敏和保湿等，主要用于皮肤抗炎、抗菌和清洁皮肤。

D-泛醇又称原维他命B5，泛醇是泛酸的同效物，是一种稳定又具有生物活性的B群维生素，泛醇存在L-泛醇和D-泛醇两种同分异构体，Dl-泛醇(消旋泛醇)生理活性只有D-泛醇(右旋泛醇)的一半，故多采用D-泛醇，它进入人体内能转化为泛酸，进而合成辅酶A，促进人体蛋白质、脂肪、糖类的代谢，保护皮肤和粘膜，改善毛发光泽，防止疾病的发生。

烟酰胺(Nicotinamide，NAA)是烟酸(Nicotinicacid，NA或称维生素B3)的生理性活性酰胺成分，NA在体内先转化为NAA，进而再转化为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD辅酶I)和磷酸烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADP，辅酶II)，它们是众多脱氧酶中的同功酶。许多研究显示NAA能显著减少水分经表皮丢失，能刺激酰基鞘氨醇、游离脂肪酸和胆固醇的合成及改善表皮的渗透屏障，NAA不仅能缓解敏感性皮肤患者的症状，而且也能降低皮肤的敏感性。

乙二胺四乙酸二钠(EDTA-Na2)是一种重要络合剂，用于络合体系中的金属离子和游离金属，有助于保持功效成分的有效性。

柠檬酸和二水合柠檬酸三钠能够组成良好的缓冲体系，维持纳米乳体系PH值的相对稳定，从而有利于功效成分的有效发挥。

(4)本发明一种用于皮肤抗过敏的复合纳米乳的制备方法

①水相的配制：称取配方中水量置于合适容器中，再依次溶解加入配方中EDTA-2NA，柠檬酸，柠檬酸钠，甘草酸二钾，D-泛醇，烟酰胺，金属硫蛋白，将此溶液作为水相。

②油相的配制：用分析天平准确称取肉豆蔻酸异丙酯，置于另一个合适容器中；依次溶解加入维生素E，薄荷油，丁香油，月见草油，充分混合溶解后，将此溶液作为油相。

③乳化剂/助乳化剂混合物的配制：按照配方中已设计好的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(乳化剂)∶聚甘油脂肪酸酯(助乳化剂)＝3∶1的比例，分别准确称取辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯，并将这两者原料置于第三个合适容器中；加盖，并将此容器迅速置于液体快速混合器上，充分混合均匀，使之形成乳化剂/助乳化剂混合物。

④按照配方中已设计好的油相∶乳化剂/助乳化剂∶水相＝10％∶40％∶50％的比例，先分别取水相、乳化剂/助乳化剂混合物置于第四个合适容器中。

⑤将上述水相、乳化剂/助乳化剂混合物两液相充分混合后，再在此容器中直接加入油相，并将整个体系在超声振荡器中超声5min左右，充分混合后。体系外观如是无色、流体性和分散性好、有明显可见乳光者，即为皮肤抗过敏的复合纳米乳。

⑥将此用于皮肤抗过敏的复合纳米乳迅速分装于不同规格的避光玻璃容器之中，迅速加盖，包装，并置于2-8℃密闭保存即可。

2、本发明的鉴定及稳定性考察

1)肉眼外观观察：用于皮肤抗过敏的复合纳米乳外观无色或微微淡黄色、澄清透明、可见乳光、具有一定的流动性。经透射电子显微镜检测，液滴直径分布在10～100nm之间。

2)纳米乳类型的鉴定：采用染色法鉴定纳米乳的类型的主要原理是通过苏丹红(油性染料)和亚甲蓝(水溶性染料)在纳米乳中红色或蓝色的扩散快慢来判断纳米乳的类型：水溶性染料在O/W纳米乳扩散快，因为O/W纳米乳连续相为水相，水溶性染料在水相比在油相扩散快，同样道理，油溶性染料在W/O纳米乳扩散快。通过鉴定用于皮肤抗过敏的复合纳米乳为水包油型纳米乳。

3)高温试验考察：在密闭器皿中于40℃、60℃、80℃分别放置，于第五天、第十天测定，结果发现本皮肤抗过敏的复合纳米乳外观依旧透明，未发现浑浊或沉淀，说明稳定性好。

4)低温抗冻考察：将市售包装在冰箱中-4℃条件下进行，按一定时间间隔(0、1、3、6、12个月)取出恢复至室温，测定稳定性考察项目(是否透明、有无分层)。结果发现本皮肤抗过敏的复合纳米乳外观依旧透明，未发现浑浊或沉淀，说明本产品抗冻性好，稳定。

5)强光照射试验：在2000～4000lx的光照下放置，于第5天、第十天测定，结果同放置前比较没有差异。结果发现本皮肤抗过敏的复合纳米乳外观依旧透明，未发现浑浊或沉淀，说明稳定性好。

6)常温留样考察：将市售包装在常温(25℃±2℃/RH75％)条件下进行，按一定时间间隔(0、1、3、6、12、24、36个月)，测定稳定性考察项目(有无分层)。结果发现本皮肤抗过敏的复合纳米乳外观依旧透明，未发现浑浊或沉淀，说明稳定性好。

7)加速稳定性考察：取皮肤抗过敏的复合纳米乳，置于高速离心机所配套的离心管中，以13000rpm·min^-1的速度离心30min，没有分层，依旧透明，说明本产品稳定性好。

3、本发明的有益效果

本发明皮肤抗过敏的复合纳米乳与现有的技术相比，具有以下优点：

1)用于皮肤抗过敏的复合纳米乳为两种互不相溶的液体按一定的比例，在表面活性剂和助表面活性剂的共同作用下自然形成热力学稳定的、各向同性的、流动性好、清澈透明、晶莹剔透的、有细微黄色的、略带乳光的分散体系，具有良好的感官性，实际使用舒适性极佳。

2)本发明运用纳米乳技术将各种抗敏功效成分制备成一种用于皮肤抗过敏的复合纳米乳，可提高提高难溶性药物溶解度和单位体积功效成分浓度，使药物作用强度加大。

3)本发明的皮肤抗过敏的复合纳米乳粒径小，被包容的功效成分分散度提高，促进功效成分的透皮吸收，提高了功效成分的生物利用度。

4)提高了产品防腐的能力，同时减少甚至不加防腐添加剂。纳米乳是透明液体，可以滤过，易于消毒灭菌处理，且本身有一定抗菌作用，不需添加化学防腐剂就能预防产品变质，使皮肤刺激性减少，安全性提高。

5)抗敏化妆品要真正透过皮肤发挥并达到抗敏的功效，很重要的是抗敏功效成分是否能够透过皮肤角质层屏障达到相应的作用部位、并在这些部位维持一定的效应时间。通常的透皮制剂需要一些有效的渗透剂协助，才有可能透过表皮屏障而进入皮肤内发挥它们应有的生物学作用，而通常的渗透剂不仅对皮肤有一定得刺激性，使得皮肤增加了一种过敏原。而本发明配制的皮肤抗过敏的复合纳米乳由于其粒径小、粒径分布均匀，透皮渗透好、与皮肤屏障结构的相溶性好，因此，具有更高的扩散性和皮肤渗透性，产品的效果自然得到提高。

6)本发明制备的方法在室温下制备，因此对于保护不耐热、高温功效成分的活性及含量、特别是保护蛋白类、肽类、酶类、细胞生长因子类等活性物质具有重要价值，提高蛋白多肽类药物或功效成分的稳定性，能最大限度保持其生物活性及生物学作用，对于这些功效成分在其它领域的应用也提供了一种很好的方法。

7)本产品制备工艺简单，利于环保。传统的乳液化妆品由于需要使用多种原料，其油相和水相成分复杂，工艺流程繁琐，生产周期较长，特别是油相和水相必须在高温条件下才能完成乳化等，而本产品配制成分精简、成本低廉、制备工艺简单、实际操作容易、制备高效快速、不需要特殊仪器设备，不需要外界提供能量、不需要加热、不需要电力和其它能源，既可节约能源和成本，又不污染环境。

4、本发明的制备注意事项

①产品配制时所用的容器必须按照规定严格清洗和消毒，最好采用强酸浸泡后水冲，再清水洗涤干净，后用蒸馏水浸泡晾干，再置于烘箱高温消毒干燥后备用。另外，在进行产品配制时，所用容器均要特别注意防止含有杂质或金属离子及微生物等污染，以免影响产品质量和稳定性。

②因目前同种功效成分和原料的质量标准不完全相同，特别是含量和纯度存在一定差异，因此，在进行产品配制时，务必高度注意原料的质量和来源。在最后确定配方原料和制备方法后，原则上不要再更换原料来源和品质，以免影响产品质量、稳定性和使用效果。

③严格按照上述剂量和方法进行配制。在进行该产品配制时，应根据上述流程顺序添加，其添加剂量务必要求准确无误，而且，在其它原料的添加上，一定要等上一种加入的原料充分溶解后才能再加入下一种原料，以免出现浑浊，影响整个纳米乳体系的配制。

④在配制外用抗敏纳米乳时需要选择和确定乳化剂(S)/助乳化剂(C)质量比(km值)，而确定S/C质量比(km值)1、2、3、4，是需要进行滴定水油两相的二元液试验并通过伪三元相图分析后才能最后确定，只有在确定并计算出得到最大的纳米乳区域的km值，才是较为理想的km值。上述制备方法已通过试验确定Km值为3，但在实际进行产品配制时，乳化剂(S)和助表面活性剂按此比例仍须在进行混合后还要再充分混匀，以免影响配制效果和质量。

⑤由于液态溶液的比重或密度不同的关系，在进行产品配制时，所选配制容器的容量一定要稍大于实际配制的产品量，如配制100g产品，需要选择150-200mL的配制容器，这样既便于各成分充分混合和溶解，也便于超声震荡或者搅拌混匀，而不至于往外溢出。

⑥空白纳米乳本身虽具有一定的抑制细菌生长的特点，本产品配方中未有另外添加防腐剂，故在进行产品配制时，除配制容器必须进行严格清洗和消毒外，具体配制时也应严格按照操作规程，尽可能在无菌条件下并按照无菌操作要求进行操作，避免该纳米乳样品受到污染，影响产品质量。

⑦配制完成的样品务必用避光包装，并尽可能置于阴凉干燥通风避光处保存，要远离火源或热源。另外，产品平时使用后，务必加盖密封严实，放置于自然室温避光保存即可。

⑧本品可能对皮肤有刺激性，如使用部位出现明显反应请立即暂停使用；在实际使用过程中，切勿将本品弄入眼内；皮肤受伤、有伤口或红肿不得使用、使用后如有持续红肿，应停止使用；婴儿和儿童不得使用；皮肤敏感者，使用前应做皮肤敏感性测试，测试完全无刺激性反应方可使用。

⑨配制完成的产品应置于2-8℃保存。

附图说明

图1.一种用于皮肤抗过敏的复合纳米乳的制备工艺流程及技术路线。

具体实施方式

以下通过试验来进一步阐明本发明所述的皮肤抗过敏的复合纳米乳的有益效果。这些试验包括动物皮肤刺激试验、人体皮肤刺激试验、体外透皮试验。

试验1.皮肤抗过敏的复合纳米乳动物皮肤刺激试验

健康新西兰白兔8只，雌雄各半，进行皮肤刺激实验，于给药前24小时，将动物脊柱两侧用电动剃须刀去毛，去毛区面积为5×5cm。每天外用涂皮1次，连续涂皮14d为一个试验周期，根据《化妆品卫生规范》(2002)皮肤刺激强度分级，本动物皮肤刺激试验结果属无刺激性，说明皮肤抗过敏的复合纳米乳对新西兰白兔无明显刺激性。

试验2.皮肤抗过敏的复合纳米乳人体皮肤刺激试验

皮肤抗过敏的复合纳米乳的皮肤刺激试验，按照国家卫生部有关法规的要求进行。具体试验方法是：试验对象为本研究团队人员及家属，随机选择年龄范围20～45岁的健康个体20人，男女各半。在温度为20～23℃的条件下，试验组将受试物分别涂在双侧手背上，每天外用涂皮1次，连续涂皮14d为一个试验周期。试验结果表明，受试物多次皮肤刺激试验，每天每人积分均值为0，根据《化妆品卫生规范》(2002)皮肤刺激强度分级属无刺激性，说明皮肤抗过敏的复合纳米乳对人皮肤无明显刺激性。

试验3.皮肤抗过敏的复合纳米乳体外透皮试验

本实验主要研究内容为制备含有相同浓度本发明中抗过敏功效成分的酊剂、凝胶和纳米乳，通过Franz体外透皮扩散仪对三种制剂的透皮性进行比较研究，从而评价纳米乳的体外透皮渗透的能力进行研究。结果如下表，三种不同剂型的累计透皮吸收量(P＝0.000)具有显著性差异，纳米乳＞凝胶＞酊剂。

实施例1.以下通过发明人给出的实施例子来进一步说明一种用于皮肤抗过敏的复合纳米乳的具体制备方法。

一种用于皮肤抗过敏的复合纳米乳各原料优选重量配比是：肉豆蔻酸异丙酯7份，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯30份，聚甘油脂肪酸酯10份，蒸馏水45.489份，EDTA-2NA 0.15份，柠檬酸0.29份，柠檬酸钠1.066份，金属硫蛋白0.005份，甘草酸二钾0.5份，D-泛醇0.5份，烟酰胺2份，维生素E 1份，薄荷油0.6份，丁香油0.7份，月见草油0.7份。

一种用于皮肤抗过敏的复合纳米乳的具体制备方法(以配制100g为例)：

①称量45.489g水置于100mL容量的三角烧瓶，再依次溶解加入0.15gEDTA-2NA，0.29g柠檬酸，1.066g柠檬酸钠，0.5g甘草酸二钾，0.5gD-泛醇，2g烟酰胺，0.005g金属硫蛋白，将此溶液作为水相(I)50g。

②用分析天平准确称取7g重量的肉豆蔻酸异丙酯，置于另一个经过洗消过的50mL三角烧瓶之中；依次溶解加入1g维生素E，0.6g薄荷油，0.7g丁香油，0.7g月见草油，超声5min充分混合溶解后，用记号笔清楚标记为油相(II)10g。

③按照事先已设计好的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(S)∶聚甘油脂肪酸酯(C)＝3∶1的比例，分别准确称取30g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和10g聚甘油脂肪酸酯，并将这两者原料置于第三个经过洗消过的100mL洁净三角烧瓶之中；加盖，并将此三角烧瓶迅速置于液体快速混合器上，打开液体快速混合器，并将其调至II档，充分混合均匀，使之形成乳化剂/助乳化剂(S/C)混合物，3-5min后，关闭液体快速混合器，取下三角烧瓶，并用记号笔清楚标记为S/C混合物(III)40g。

④按照油相(II)∶S/C(III)∶水相(I)＝10％∶40％∶50％的比例，先分别取水相(I)50g、S/C混合物(III)40g置于第四个经过洗消过的200mL洁净三角烧瓶之中。

⑤将上述水相(I)、S/C混合物(III)两液相充分混合后，再在室温25℃条件下或者自然室温中，将其放入超声振荡器中震荡并超声2min左右，或者在室温25℃条件下或者自然室温中，启动定时恒温磁力搅拌器，以200rpm·min^-1的转速磁力搅拌5min，此时会产生放热反应，需待冷却后再在此容器中直接加入油相

(II)10g，并将整个体系在超声振荡器中超声5min左右，或者在室温25℃条件下或者自然室温中，启动定时恒温磁力搅拌器，以200rpm·min^-1的转速磁力搅拌20min。

⑥关闭超声振荡器或者定时恒温磁力搅拌器，取下200mL三角烧瓶，观察其外观如是无色、流体性和分散性好、有明显可见乳光者，即为100g皮肤抗过敏的复合纳米乳。

⑦将此100g皮肤抗过敏的复合纳米乳迅速分装于不同规格的避光玻璃容器之中，迅速加盖，包装，并置于2-8℃密闭保存即可。

⑧按照国际或国内或企业相关标准和要求，从上述分装产品中随机抽样，首先采用马尔文仪器检测该纳米乳样品的颗粒分布及粒径大小，在符合纳米乳的质量标准后，再按照国家有关部门的具体要求，进行相关指标的系统检测；待判断或评价其完全符合国家相关规定和标准及批准文号后，即可作为产品上市销售或在美容院内专用。

本发明所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行的描述，并非对本发明构思和范围进行限定，在不脱离本发明设计思想的前题下，本领域中工程技术人员对本发明的技术方案作出的各种变型和改进，均应落入本发明的保护范围，本发明请求保护的技术内容，已经全部记载在权利要求书中。

Claims (7)

1.一种用于皮肤抗过敏的复合纳米乳，其特征在于它是由下述重量配比的原料组成：

肉豆蔻酸异丙酯5-10份，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯27-32份，聚甘油脂肪酸酯8-12份，蒸馏水45-50份，EDTA-2Na 0.1-0.2份，柠檬酸0.2-0.3份，柠檬酸钠1.0-1.2份，金属硫蛋白0.002-0.006份，甘草酸二钾0.2-0.7份，D-泛醇0.2-0.6份，烟酰胺1-3份，维生素E 0.5-1.5份，薄荷油0.5-1.0份，丁香油0.5-1.0份，月见草油0.5-0.9份。

2.根据权利要求1所述的一种用于皮肤抗过敏的复合纳米乳，其中各原料的优选重量配比是：

肉豆蔻酸异丙酯7份，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯30份，聚甘油脂肪酸酯10份，蒸馏水45.489份，EDTA-2Na 0.15份，柠檬酸0.29份，柠檬酸钠1.066份，金属硫蛋白0.005份，甘草酸二钾0.5份，D-泛醇0.5份，烟酰胺2份，维生素E 1份，薄荷油0.6份，丁香油0.7份，月见草油0.7份；

并采用下述方法制备而成：

①水相的配制：称取配方中水量置于合适容器中，再依次溶解加入配方中EDTA-2Na，柠檬酸，柠檬酸钠，甘草酸二钾，D-泛醇，烟酰胺，金属硫蛋白，将此溶液作为水相；

②油相的配制：用分析天平准确称取肉豆蔻酸异丙酯，置于另一个合适容器中；依次溶解加入维生素E，薄荷油，丁香油，月见草油，充分混合溶解后，将此溶液作为油相；

③乳化剂和助乳化剂混合物的配制：按照配方中已设计好的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯∶聚甘油脂肪酸酯＝3∶1的比例，分别准确称取辛酸癸酸聚乙二醇甘油 酯和聚甘油脂肪酸酯，并将这两者原料置于第三个合适容器中；加盖，并将此容器迅速置于液体快速混合器上，充分混合均匀，使之形成乳化剂和助乳化剂混合物；

④按照配方中已设计好的油相∶乳化剂和助乳化剂∶水相＝10％∶40％∶50％的比例，先分别取水相、乳化剂和助乳化剂混合物置于第四个合适容器中；

⑤将上述水相、乳化剂和助乳化剂混合物两液相充分混合后，再在此容器中直接加入油相，并将整个体系在超声振荡器中超声5min，充分混合后，体系外观无色、流体性和分散性好、有明显可见乳光，即为皮肤抗过敏的复合纳米乳。

3.根据权利要求2所述的一种用于皮肤抗过敏的复合纳米乳，其特征在于它是由下述重量比的原料组成：

油相                        10％

乳化剂和助乳化剂            40％

水相                        50％。

4.根据权利要求3所述的一种用于皮肤抗过敏的复合纳米乳，其特征在于所述的乳化剂是辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，助乳化剂是聚甘油脂肪酸酯。

5.根据权利要求3所述的一种用于皮肤抗过敏的复合纳米乳，其特征在于所述的油相是肉豆蔻酸异丙酯、维生素E、薄荷油、丁香油、月见草油。

6.根据权利要求3所述的一种用于皮肤抗过敏的复合纳米乳，其特征在于所述的水相是蒸馏水、EDTA-2Na、柠檬酸、柠檬酸钠、甘草酸二钾、D-泛醇、烟酰胺、金属硫蛋白。

7.根据权利要求1所述的一种用于皮肤抗过敏的复合纳米乳，其特征在于所述的一种用于皮肤抗过敏的复合纳米乳的平均液滴直径在10nm到100nm的范围内。