CN105434352A - 一种米诺地尔泡沫剂及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种米诺地尔泡沫剂及其制备方法与应用，含有作为活性成分的米诺地尔和几种药学上可以接受的适用于泡沫剂的辅料，作为活性成分的米诺地尔的含量为0.01％～5％，泡沫剂具有发挥疗效充分、迅速，使用安全卫生、方便的特点，是预防和治疗患者局部脱发的良药。

Description

一种米诺地尔泡沫剂及其制备方法与应用

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种米诺地尔泡沫剂及其制备方法与应用。

背景技术

药用泡沫剂(foam)是含有一种或多种活性成分，通过启动阀门喷出，以气体为介质的含药液体和(或)固体物质的细分散体。泡沫剂使用方便，密度小，较其他外用制剂更容易分布于表皮。目前国外已上市的泡沫释药系统主要药物品种有皮质激素类药、消毒药、抗真菌药、消炎药、局部麻醉药、皮肤洗涤剂和防护剂等。泡沫剂中含有疏水性溶剂，可起到润滑皮肤作用；还可含水溶性、油溶性和混悬的活性成分；泡沫剂易扩散，可治疗大面积患处，如臂、腿和乳房等。由于泡沫可有效地分布于皱襞和皱纹内，因而泡沫剂不需额外地涂擦活性成分即可均匀地分布和被吸收。

泡沫剂在欧洲已成功地用于治疗中度至严重晒伤，就是基于泡沫剂的“最小接触”和释药方便；而且，当用于诸如头皮等多毛区时，此种制剂泡沫破裂快，易通过毛干进入角质层，使用的方便性类似于洗剂和用于头皮的溶液剂，可增加患者用药的顺应性。泡沫释药系统为饱和溶液，可达到最大浓度梯度和最大热动力学活性，适宜作为局部用释药系统。

米诺地尔可延长毛发生长期,使微小化的毛囊发育增大。据实验研究,在毛囊的体外培养中,加入米诺地尔可增加培养毛囊的生长时间。毛囊肝细胞生长因子及血管内皮细胞生长因子是毛乳头的两个主要生长因子,对毛发的生长周期有重要的调节作用。Lachger等报告米诺地尔可上调毛乳头细胞血管内皮细胞生长因子mRNA的表达。因此认为米诺地尔通过上述细胞因子刺激、维持毛囊生长和毛乳头血管形成与功能,从而在治疗脱发中起重要作用6,7。1988年美国FDA批准2％米诺地尔液外用治疗男性型雄激素性脱发。2294例18至50岁男性患者轻至中度顶部脱发,治疗12个月后,米诺地尔组毛发数量增加,组织学也证明米诺地尔组生长的头发的径也增加。其后Trancik等在393例男性型雄激素性脱发患者中应用5％米诺地尔、2％米诺地尔及安慰剂对照,经48个月治疗,结果应用5％米诺地尔组毛发计数比2％米诺地尔组高45％,比安慰剂组高5倍。1997年FDA批准5％米诺地尔溶液可作为男性型脱发中使用。Price等进行2％、5％米诺地尔、安慰剂及不治疗组双盲对照研究,共观察96周,无论是2％还是5％米诺地尔外用在促进毛发生长及增加毛发有效性均高于安慰剂组及不治疗组,疗效多发生在治疗后2～3个月,但在96周停药后随访4周,又开始出现脱发,此结果也说明米诺地尔外用治疗是促进毛发生长的作用。

目前在中国上市的米诺地尔剂型有酊剂、溶液、喷雾剂以及搽剂用于治疗男性型脱发和斑秃。

Minoxidil(米诺地尔)刺激头发的生长，用于治疗雄性激素型秃头症。但多数使用者反馈市场上销售的溶液剂型，会导致局部皮肤刺激和过敏(因为丙二醇的含量高，溶液剂中丙二醇的含量为50％)；还有使用不方便等。

Minoxidil泡沫剂(MTF)就是为了克服溶液剂在使用时所出现的一些缺陷研制的。泡沫剂有其他剂型不可比拟的优势，表现在：

(1)泡沫剂密度小，较其它外用制剂(酊剂、溶液、凝胶、喷雾剂)如更容易分布于表皮，更利于涂沫后药物散布均匀；

(2)泡沫剂当用于诸如头皮等多毛区时更示其优势，其泡沫破裂快，药物成分易通过毛干进入角质层，散布较其他剂型均匀；

(3)根据毛发的生长周期，脱发治疗至少须持续用药三个月。与其他剂型相比，因其质轻，使用时异特感少，所用辅料自然挥干，不残留，因此泡沫剂使用起来更方便，可大大增加患者长期使用时的顺应性。

发明内容

本发明提供了一种米诺地尔泡沫剂及其制备方法与应用。

人们已充分研究了米诺地尔促进毛发生长的作用机制。普通制剂(如落健、蔓迪、可兰)易沾污或使用不便,含丙二醇造成过敏现象(比如头皮发炎红肿，脱屑，毛囊炎，出油过多，头皮极度瘙痒，脱发反而加剧等等)，含丙二醇会导致头发整天偏油，可以看出用过药物，并且有异味。而米诺地尔泡沫剂可克服这些缺点，因不含丙二醇一般在60分钟内吸收并且大致收干且没有任何异味，用甘油替代丙二醇，甘油是大多护肤用品的必备成分，因此对头皮有滋润和保护作用。

泡沫制备技术可使制剂在室温保持其“泡沫”结构，但用于皮肤上时快速崩解或“融化”。这保证了用药剂量方便地用于头皮，不需揉擦，不会从额前或颈部流淌下来，在剩余的头发内不留粘稠的残留物。

一种米诺地尔泡沫剂的制备方法，该方法包括：

1、疏水相的制备：硬脂醇、十六醇、混合并加热熔化，60℃下保温备用；

2、水相的制备：米诺地尔、乙醇、吐温-60、甘油、适量水混合加热搅拌溶解，60℃下保温备用；

3、边搅拌边将热疏水性相缓缓倒入热水相中，然后以均质机均化，并将均化好的溶液在搅拌的状态下降温至室温，用枸橼酸、乳酸调整PH值为6.0；

4、将上述混合物灌入气雾剂容器内,压入适量(约处方总重的5％)抛射剂。

在本发明的优选实施方案中，所述泡沫剂中米诺地尔的含量为约0.01～5％(w/w)，进一步优选为约2～5％(w/w)，特别优选为约2％和5％(w/w)。

在本发明的优选实施方案中，所述泡沫剂中有机溶剂选自C1-C4的一元醇。进一步优选地，一元醇选自C1-C4的醇，例如乙醇、丙醇和丁醇，及其混合物。特别优选地，所述一元醇为乙醇。优选地，所述多元醇用量为所述泡沫剂质量的30-80％(w/w)，进一步优选为约40～60％(w/w)，特别优选为约50％(w/w)。

在本发明的优选实施方案中，所述泡沫剂中泡沫载体包括十六醇、硬脂醇、十八十六醇中一种或几种，用量为总量的2-9％(w/w)，进一步优选为约2～5％(w/w)，特别优选为约4％(w/w)。

在本发明的优选实施方案中，所述泡沫剂中表面活性剂为吐温60、吐温65、吐温80和聚氧乙烯蓖麻油，优选吐温60，用量为总量的1～10％(w/w)，特别优选为约2％(w/w)。

在本发明的优选实施方案中，所述泡沫剂中推进剂包括四氟乙烷或七氟丙烷，用量为总量的1～10％(w/w)，特别优选为约5％(w/w)。

在本发明的优选实施方案中，所述泡沫剂中保湿剂优选甘油，用量为总量的1～10％(w/w)，特别优选为约5％(w/w)。

在本发明的优选实施方案中，所述泡沫剂中缓冲剂包括乳酸、醋酸、枸橼酸、酒石酸中一种或几种，优选乳酸和枸橼酸。

具体实施方式

实施例子1：1000g米诺地尔泡沫剂的制备

1.疏水相的制备：硬脂醇、十六醇、混合并加热熔化，60℃下保温备用；

2.水相的制备：米诺地尔、乙醇、吐温-60、甘油、适量水混合加热搅拌溶解，60℃下保温备用；

3.边搅拌边将热疏水性相缓缓倒入热水相中，然后以均质机均化，并将均化好的溶液在搅拌的状态下降温至室温，用枸橼酸调整PH值为6.0；

4.将上述混合物灌入气雾剂容器内,压入适量(约处方总重的5％)抛射剂。

对实施例1的样品与企业已上市的米诺地尔酊(浙江万晟药业)进行透皮吸收对比试验；采用小型猪的离体皮肤评价米诺地尔稳态透皮速率、24h累计渗透量、皮肤中药物残留量，透皮效果评价；同步评价施例1的样品与企业已上市的米诺地尔酊的质量指标评价，具体数据如下：

实施例1透皮效果评价

实施例1主要质量指标评价

实施例子2：1000g米诺地尔泡沫剂的制备

1.疏水相的制备：十六醇加热熔化，60℃下保温备用；

2.水相的制备：米诺地尔、乙醇、吐温-60、甘油、适量水混合加热搅拌溶解，60℃下保温备用；

3.边搅拌边将热疏水性相缓缓倒入热水相中，然后以均质机均化，并将均化好的溶液在搅拌的状态下降温至室温，用枸橼酸或乳酸调整PH值为6.0；

4.将上述混合物灌入气雾剂容器内,压入适量(约处方总重的5％)抛射剂。

对实施例2的样品与企业已上市的米诺地尔酊(浙江万晟药业)进行透皮吸收对比试验；采用小型猪的离体皮肤评价米诺地尔稳态透皮速率、24h累计渗透量、皮肤中药物残留量，透皮效果评价；同步评价施例2的样品与企业已上市的米诺地尔酊的质量指标评价，具体数据如下：

实施例2透皮效果评价

实施例2主要质量指标评价

实施例子3：1000g米诺地尔泡沫剂的制备

1.疏水相的制备：硬脂醇加热熔化，60℃下保温备用；

2.水相的制备：米诺地尔、乙醇、吐温-60、甘油、适量水混合加热搅拌溶解、60℃下保温备用；

3.边搅拌边将热疏水性相缓缓倒入热水相中，然后以均质机均化，并将均化好的溶液在搅拌的状态下降温至室温，用乳酸调整PH值为6.0；

4.将上述混合物灌入气雾剂容器内,压入适量(约处方总重的5％)抛射剂。

对实施例3的样品与企业已上市的米诺地尔酊(浙江万晟药业)进行透皮吸收对比试验；采用小型猪的离体皮肤评价米诺地尔稳态透皮速率、24h累计渗透量、皮肤中药物残留量，透皮效果评价；同步评价施例3的样品与企业已上市的米诺地尔酊的质量指标评价，具体数据如下：

实施例3透皮效果评价

实施例3主要质量指标评价

结论：米诺地尔泡沫剂相关质量指标与酊剂基本一致，但其透皮吸收对比试验显示稳态透皮速率、24h累计渗透量、在皮肤中的药物残留量均明显大于酊剂，也即其透皮吸收效果更佳，同时涂抹的顺应性更佳。从具体实施方式的实验数据结果来看，实施例2与实施例3效果相当，实施例1的效果最好。

Claims (10)

1.一种米诺地尔泡沫剂及其制备方法，其特征在于，含有作为活性成分的米诺地尔，以及药学上可接受的适用于泡沫剂的辅料。

2.根据权利要求1的所述泡沫剂的制备方法，其特征是所述的作为活性成分的米诺地尔的含量为0.01～5％(w/w)。

3.根据权利要求2的所述的制备方法，其特征在于，活性成分的米诺地尔的含量为2％或5％(w/w)。

4.根据权利要求1的所述的制备方法，其特征在于，药学上可接受的适用于泡沫剂的辅料包括：有机溶剂、泡沫载体、表面活性剂、缓冲剂、推进剂、保湿剂以及余量的水。

5.根据权利要求4的所述的制备方法，其特征在于，有机溶剂为乙醇，用量为总量的40％～60％(w/w)。

6.根据权利要求4的所述的制备方法，其特征在于，泡沫载体包括十六醇、硬脂醇、十八十六醇中一种或几种，用量为总量的2～9％(w/w)。

7.根据权利要求4的所述的制备方法，其特征在于，表面活性剂为吐温60、吐温65、吐温80和聚氧乙烯蓖麻油，优选吐温60，用量为总量的1～10％(w/w)。

8.根据权利要求4的所述的制备方法，其特征在于，推进剂包括四氟乙烷或七氟丙烷，用量为总量的1～10％(w/w)。

9.根据权利要求4的所述的制备方法，其特征在于，保湿剂优选甘油，用量为总量的1～10％(w/w)。

10.根据权利要求4的所述的制备方法，其特征在于，缓冲剂包括乳酸、醋酸、枸橼酸、酒石酸中一种或几种，优选乳酸和枸橼酸。