CN109528725B - 一种含二氨基嘧啶氧化物和吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的纳米组合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了含二氨基嘧啶氧化物和吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的纳米组合物及其制备方法与应用，属于特殊功能化妆品技术领域。本发明提供的纳米组合物包括以下质量百分含量的组分：二氨基嘧啶氧化物5～20％、吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物2.5～10％、5α‑还原酶抑制剂0.1～10％、雄激素受体拮抗剂0.1～10％、血管扩张剂0.1～5％、消炎抑菌剂0.1～10％、抗氧化剂0.1～5％、磷脂0.5～10％、柔性剂0.1～40％、稳定剂0.1～5％、防腐剂0.01～1％和余量的水。本发明提供的纳米组合物实现了多靶点防脱活性成分的透皮共输送，深入毛囊，协同增效，兼具防脱、生发双重功效，能够广泛应用于防脱生发化妆品。

Description

一种含二氨基嘧啶氧化物和吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的纳 米组合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及特殊功能化妆品技术领域，尤其涉及一种含二氨基嘧啶氧化物和吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的纳米组合物。
背景技术
随着社会竞争越来越激烈，人们精神压力加大，环境日益恶化和染发烫发的流行，脱发的发生比例呈上升趋势，并且年轻化趋势越来越明显。
其中雄激素源性脱发(AGA)是临床上最为常见的脱发性疾病，约占脱发的90％。引起AGA除遗传因素外主要有以下几种原因：5α-还原酶的活性过高、雄激素受体表达增加、细菌感染及皮肤炎症、毛囊周边血液循环障碍、毛囊的氧化作用等。
目前，治疗雄激素性脱发常用的化学生发剂有米诺地尔、非那雄胺等，但副作用明显，米诺地尔会导致头皮发干、头屑、头皮红斑、炎症、刺激等，并且会影响血压，非那雄胺具有男性荷尔蒙活性抑制作用。
二氨基嘧啶氧化物和吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物是新型的毛发生长促进剂，结构上类似米诺地尔，但作用原理不同，且不属于药类，是化妆品批准用原料，并且安全、无毒副作用。其中，二氨基嘧啶氧化物的作用原理为：
(1)抑制赖氨酸羟化酶活性，避免纤维化。赖氨酸羟化酶能羟化胶原蛋白端肽区的赖氨酸，使得胶原分子变得难以降解而发生积聚，胶原蛋白的积聚会导致周边毛囊大大的硬化和收缩，产生纤维化，从而延缓毛囊的增长，久而久之，毛囊死亡且头皮变得明显；
(2)抑制5α-还原酶的活性，从而减少睾酮转换成二氢睾酮；
(3)通过舒张毛囊周围的血管，改善头皮微循环，给头发提供生长必需的营养，从而促进头发由休止期向生长期转化，并保持较长的生长期。
吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的作用原理为：
(1)通过对钾离子通道开关抑制剂的拮抗作用来影响钾离子通道，促进表皮毛乳头细胞增殖；
(2)通过舒张毛囊周围的血管，改善头皮微循环，给头发提供生长必需的营养，从而促进头发由休止期向生长期转化，并保持较长的生长期。
中国专利CN107970128A公开了一种含有二氨基嘧啶氧化物的生发液，该专利复配了烟酰胺、吡哆素HCL、苦参根提取物，声称通过以上几种物质的组合能够使头发再生。
但是，二氨基嘧啶氧化物和吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物是结晶性粉末，水溶性差，故其生发液中含有大量醇类物质，使用后易导致头皮干燥、发痒等不舒适的体验感；其次，由于皮肤自有屏障，活性物难以渗透入毛囊，无法直接作用于靶部位，故生物利用度低。
中国专利CN108210937A公开了一种吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物β-环糊精或/和β-环糊精衍生物包合物，提高了水难溶性防脱生发吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物剂在水溶液中的溶解度。吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物经环糊精包载后水溶性增加，但粒径大，无法深入渗透至毛囊结构，作用靶点单一，防脱效果不能达到最佳。
中国专利CN104436118A公开了一种能够治疗各种脱发、斑秃、全秃的防脱生发液。主要由人参，川芎、辣椒、生姜、何首乌、侧柏叶、当归、黄芪、女贞子、甘草、75％乙醇溶液、大麦及大麦麸皮、苹果多酚组成。该专利宣称通过促进皮下微循环，向毛囊提供营养，加速毛基质细胞的增殖和分裂，促进毛发生长。
中国专利CN103784594A公开了一种防脱、生发喷剂，由下列质量百分比的成分混合组成：红花5～8份、石榴皮10～20份、枸杞子5～10份、甘油2～4份、何首乌10～15份、川芎5～10份、人参2～5份、当归3～8份，该专利宣称完全使用中草药，对头皮及毛囊有很好的滋润养护作用，并且无任何毒副作用。
但是以植物提取物作为主要原料生产出来的生发产品鉴于以下原因很难保证稳定有效。一是由于植物提取成分本身稳定性差，容易分解；二是由于这些中草药复方或相关制剂有效物及含量并不确定，作用机理不明；三是大多中草药制剂为酊剂，醇含量高，对头皮刺激性大；四是植物提取生发产品无法针对雄激素源性脱发的各个靶点共同发挥防脱作用，大大降低了防脱生发效果；五是植物提取物难以渗透进入毛囊，无法直接作用于毛囊靶部位，生物利用度低。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种含二氨基嘧啶氧化物和吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的纳米组合物，本发明提供的纳米组合物实现了多靶点防脱活性成分的透皮共输送，深入毛囊，协同增效，兼具防脱、生发双重功效。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种含二氨基嘧啶氧化物和吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的纳米组合物，包括以下质量百分含量的组分：二氨基嘧啶氧化物5～20％、吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物2.5～10％、5α-还原酶抑制剂0.1～10％、雄激素受体拮抗剂0.1～10％、血管扩张剂0.1～5％、消炎抑菌剂0.1～10％、抗氧化剂0.1～5％、磷脂0.5～10％、柔性剂0.1～40％、稳定剂0.1～5％、防腐剂0.01～1％和余量的水；所述抗氧化剂为水溶性抗氧化剂和/或脂溶性抗氧化剂；所述柔性剂为乳化剂和醇溶剂的混合物。
优选地，所述纳米组合物的粒径为30～500nm，Zeta电位为-60～-10mV。
优选地，所述5α-还原酶抑制剂为山萘酚、齐敦果酸、植物鞘氨醇和侧柏酮中的一种或几种；所述雄激素受体拮抗剂为槲皮素、苦参碱、黄芩苷和亚油酸中的一种或几种；所述血管扩张剂为柚皮素、辣椒碱、6-姜酚、胡芦巴碱和葛根黄酮中的一种或几种；所述消炎抑菌剂为甘草次酸、厚朴酚、丹皮酚和牛蒡子苷中的一种或几种；所述水溶性抗氧化剂为谷胱甘肽和/或茶多酚；所述脂溶性抗氧化剂为水飞蓟素。
优选地，所述磷脂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、脑磷脂、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱中的一种或几种。
优选地，所述乳化剂为胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、失水山梨醇脂肪酸酯、脂肪醇聚氧乙烯醚和鲸蜡硬脂醇聚醚的一种或几种；所述醇溶剂为丙二醇、丁二醇、乙醇、戊二醇和己二醇中的一种或几种。
优选地，所述稳定剂为豆甾醇、谷甾醇、胆固醇、辛癸酸甘油酯、油酸、油酸钠、单油酸甘油酯和二鲸蜡磷酸酯中的一种或几种。
优选地，所述防腐剂为苯氧乙醇、乙基己基甘油、辛酸甘油酯、尼泊金酯、对羟基苯乙酮、辛酰羟肟酸、山梨坦辛酸酯和月桂酰精氨酸乙酯盐酸中的一种或几种。
本发明还提供了上述技术方案所述的含二氨基嘧啶氧化物和吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的纳米组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将二氨基嘧啶氧化物、吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、5α-还原酶抑制剂、雄激素受体拮抗剂、血管扩张剂、消炎抑菌剂、脂溶性抗氧化剂、磷脂、稳定剂和醇溶剂混合，水浴加热，得到脂质溶液；
(2)将乳化剂、水溶性抗氧化剂和水混合，水浴加热，得到水相溶液；
(3)将步骤(1)得到的脂质溶液与步骤(2)得到的水相溶液混合后加入防腐剂，进行剪切乳化处理，得到微米级分散体；
(4)将步骤(3)得到的微米级分散体进行高压均质处理，得到纳米组合物；
所述步骤(1)和步骤(2)之间没有时间顺序限定。
优选地，所述步骤(3)中剪切乳化处理的转速为5000～10000rpm，所述剪切乳化处理的时间为1～10min。
本发明还提供了上述技术方案所述的含二氨基嘧啶氧化物和吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的纳米组合物或者所述的制备方法制备得到的纳米组合物在防脱生发化妆品以及在制备治疗雄激素源性脱发、斑秃、休止期脱发、生长期毛发疏松综合症药物中的应用。
本发明提供了一种含二氨基嘧啶氧化物和吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的纳米组合物，包括以下质量百分含量的组分：二氨基嘧啶氧化物5～20％、吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物2.5～10％、5α-还原酶抑制剂0.1～10％、雄激素受体拮抗剂0.1～10％、血管扩张剂0.1～5％、消炎抑菌剂0.1～10％、抗氧化剂0.1～5％、磷脂0.5～10％、柔性剂0.1～40％、稳定剂0.1～5％、防腐剂0.01～1％和余量的水；所述抗氧化剂为水溶性抗氧化剂和/或脂溶性抗氧化剂；所述柔性剂为乳化剂和醇溶剂的混合物。
皮肤刺激性试验结果表明：本发明提供的纳米组合物对头皮温和无刺激，安全性高；加速贮存试验结果表明，本发明提供的纳米组合物在高温、低温和常温等条件各放置3个月后，性状及粒径、粒径分布、Zeta电位未发生显著性变化，说明纳米组合物稳定性良好，易于添加到不同类型的防脱产品中，使用方便，且无需另加大量醇类溶剂，产品体验感佳。将本发明的纳米组合物添加到防脱生发产品中能够有效抑制脱发的发展，并促进新毛发的生长。该纳米组合物针对雄激素源性脱发的五个不同靶点即抑制5α-还原酶活性、拮抗雄激素受体表达、消炎抑菌、改善头皮微循环、毛囊的抗氧化作用，起到复合的增效作用。该纳米组合物中的防脱活性物能在毛囊中深入渗透，直达靶点，在毛囊中长时间滞留，并能缓释控释，显著提高其生物利用度，增强防脱生发功效。
本发明应用纳米药物靶向载体制剂技术制备纳米组合物，根据雄激素源性脱发的不同靶点，将新型的毛发生长促进剂二氨基嘧啶氧化物、吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物与植物来源的5α-还原酶抑制剂、雄激素受体拮抗剂、血管扩张剂、消炎抑菌剂、抗氧化剂共同包载于同一纳米组合物中协同增效，实现多靶点防脱活性成分的透皮共输送，深入毛囊，在毛囊中长时间滞留并能缓释和控释，显著提高其生物利用度。
附图说明
图1为透皮实验中对比例2制备的纳米组合物复合生发水和对比例3制备的普通生发水的体外皮肤累积透过量；
图2为透皮实验中对比例2制备的纳米组合物复合生发水和对比例3制备的普通生发水的体外皮肤滞留量；
图3是体外小鼠防脱功效实验第31天的小鼠毛发生长情况图片。
具体实施方式
本发明提供了一种含二氨基嘧啶氧化物和吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的纳米组合物，包括以下质量百分含量的组分：二氨基嘧啶氧化物5～20％、吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物2.5～10％、5α-还原酶抑制剂0.1～10％、雄激素受体拮抗剂0.1～10％、血管扩张剂0.1～5％、消炎抑菌剂0.1～10％、抗氧化剂0.1～5％、磷脂0.5～10％、柔性剂0.1～40％、稳定剂0.1～5％、防腐剂0.01～1％和余量的水；所述抗氧化剂为水溶性抗氧化剂和/或脂溶性抗氧化剂；所述柔性剂为乳化剂和醇溶剂的混合物。
本发明提供的纳米组合物包括质量百分含量为5～20％的二氨基嘧啶氧化物，优选为8～18％，进一步优选为10～16％。
以二氨基嘧啶氧化物的质量百分含量为基准，本发明提供的纳米组合物包括质量百分含量为2.5～10％的吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物，优选为2.5～8％，进一步优选为3～6％。
以二氨基嘧啶氧化物的质量百分含量为基准，本发明提供的纳米组合物包括质量百分含量为0.1～10％的5α-还原酶抑制剂，优选为0.5～8％，进一步优选为1～6％。在本发明中，所述5α-还原酶抑制剂优选为山萘酚、齐敦果酸、植物鞘氨醇和侧柏酮中的一种或几种；进一步优选为山萘酚、齐敦果酸和植物鞘氨醇中的一种或几种。当所述5α-还原酶抑制剂为混合物时，本发明对混合物中各物质的质量比没有特殊的限制。
以二氨基嘧啶氧化物的质量百分含量为基准，本发明提供的纳米组合物包括质量百分含量为0.1～10％的雄激素受体拮抗剂，优选为0.5～8％，进一步优选为1～6％。在本发明中，所述雄激素受体拮抗剂优选为槲皮素、苦参碱、黄芩苷和亚油酸中的一种或几种；进一步优选为槲皮素、苦参碱和黄芩苷中的一种或几种。当所述雄激素受体拮抗剂为混合物时，本发明对混合物中各物质的质量比没有特殊的限制。
以二氨基嘧啶氧化物的质量百分含量为基准，本发明提供的纳米组合物包括质量百分含量为0.1～5％的血管扩张剂，优选为0.2～4％，进一步优选为0.5～3％。在本发明中，所述血管扩张剂优选为柚皮素、辣椒碱、6-姜酚、胡芦巴碱和葛根黄酮中的一种或几种；进一步优选为柚皮素、6-姜酚和胡芦巴碱中的一种或几种。当所述血管扩张剂为混合物时，本发明对混合物中各物质的质量比没有特殊的限制。
以二氨基嘧啶氧化物的质量百分含量为基准，本发明提供的纳米组合物包括质量百分含量为0.1～10％的消炎抑菌剂，优选为0.5～8％，进一步优选为1～6％。在本发明中，所述消炎抑菌剂优选为甘草次酸、厚朴酚、丹皮酚和牛蒡子苷中的一种或几种；进一步优选为甘草次酸、厚朴酚和丹皮酚中的一种或几种。当所述消炎抑菌剂为混合物时，本发明对混合物中各物质的质量比没有特殊的限制。
以二氨基嘧啶氧化物的质量百分含量为基准，本发明提供的纳米组合物中包括质量百分含量为0.1～5％的抗氧化剂，优选为0.2～4％，进一步优选为0.5～3％。在本发明中，所述抗氧化剂为脂溶性抗氧化剂和/或水溶性抗氧化剂。在本发明中，当所述抗氧化剂为脂溶性抗氧化剂和水溶性抗氧化剂的混合物时，本发明对所述脂溶性抗氧化剂和水溶性抗氧化剂的质量比没有特殊的限定。在本发明中，所述水溶性抗氧化剂优选为谷胱甘肽和/或茶多酚；当所述水溶性抗氧化剂为谷胱甘肽和茶多酚的混合物时，本发明对所述谷胱甘肽和茶多酚的质量比没有特殊的限定。在本发明中，所述脂溶性抗氧化剂为水飞蓟素。
以二氨基嘧啶氧化物的质量百分含量为基准，本发明提供的纳米组合物包括质量百分含量为0.5～10％的磷脂，优选为1～8％，进一步优选为2～6％。在本发明中，所述磷脂优选为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、脑磷脂、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱中的一种或几种；更优选为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱中的一种或几种。在本发明中，所述磷脂更优选为单一物质或两种物质混合物；当所述磷脂优选为单一物质时，优选为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或二硬脂酰磷脂酰胆碱；当所述磷脂优选为两种物质混合物时，优选为大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂。当所述磷脂为混合物时，本发明对混合物中各物质的质量比没有特殊的限制。
以二氨基嘧啶氧化物的质量百分含量为基准，本发明提供的纳米组合物包括质量百分含量为0.1～40％的柔性剂，优选为0.5～35％，进一步优选为1～30％。在本发明中，所述柔性剂为乳化剂和醇溶剂的混合物；以二氨基嘧啶氧化物的质量百分含量为基准，所述醇溶剂的质量百分含量优选为0.1～35％，所述乳化剂的质量百分含量优选为0.1～5％。
在本发明中，所述乳化剂优选为胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、失水山梨醇脂肪酸酯、脂肪醇聚氧乙烯醚和鲸蜡硬脂醇聚醚中的一种或几种；进一步优选为胆酸钠、脱氧胆酸钠、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和脂肪醇聚氧乙烯醚中的一种或几种。在本发明中，所述乳化剂更优选为单一物质，优选为胆酸钠或聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯。当所述乳化剂为混合物时，本发明对混合物中各物质的质量比没有特殊的限定。
在本发明中，所述醇溶剂优选为丙二醇、丁二醇、乙醇、戊二醇和己二醇中的一种或几种；进一步优选为丙二醇、戊二醇和己二醇中的一种或几种。在本发明中，所述醇溶剂更优选为单一物质或两种物质混合物；当所述醇溶剂为单一物质时，优选为丙二醇；当所述醇溶剂为两种物质混合物时，优选为丙二醇和戊二醇。当所述醇溶剂为混合物时，本发明对混合物中各物质的质量比没有特殊的限定。
以二氨基嘧啶氧化物的质量百分含量为基准，本发明提供的纳米组合物包括质量百分含量为0.1～5％的稳定剂，优选为0.1～4％，进一步优选为0.5～2％。在本发明中，所述稳定剂优选为豆甾醇、谷甾醇、胆固醇、辛癸酸甘油酯、油酸、油酸钠、单油酸甘油酯和二鲸蜡磷酸酯中的一种或几种；进一步优选为豆甾醇、谷甾醇、胆固醇和辛癸酸甘油酯中的一种或几种。在本发明中，所述稳定剂更优选为单一物质或两种物质混合物；当所述稳定剂优选为单一物质时，优选为胆固醇；当所述稳定剂优选为两种物质混合物时，优选为胆固醇和辛癸酸甘油酯。当所述稳定剂为混合物时，本发明对混合物中各物质的质量比没有特殊的限定。
以二氨基嘧啶氧化物的质量百分含量为基准，本发明提供的纳米组合物包括质量百分含量为0.01～1％的防腐剂，优选为0.01～0.8％，进一步优选为0.05～0.5％。在本发明中，所述防腐剂优选为苯氧乙醇、乙基己基甘油、辛酸甘油酯、尼泊金酯、对羟基苯乙酮、辛酰羟肟酸、山梨坦辛酸酯和月桂酰精氨酸乙酯盐酸中的一种或几种；进一步优选为苯氧乙醇、乙基己基甘油、辛酸甘油酯、对羟基苯乙酮、辛酰羟肟酸和山梨坦辛酸酯中的一种或几种。在本发明中，所述防腐剂更优选为单一物质或两种物质混合物；当所述防腐剂优选为单一物质时，优选为对羟基苯乙酮、辛酸甘油酯或辛酰羟肟酸；当所述防腐剂优选为两种物质混合物时，优选为苯氧乙醇和乙基己基甘油。当所述防腐剂为混合物时，本发明对混合物中各物质的质量比没有特殊的限制。
本发明提供的纳米组合物包括余量的水，所述的水优选为纯化水。
本发明提供的纳米组合物的粒径优选为30～500nm，进一步优选为50～400nm，更优选为100～300nm。在本发明中，纳米组合物的Zeta电位优选为-60～-10mV，进一步优选为-50～-10mV，更优选为-40～-20mV。
本发明还提供了上述技术方案所述含二氨基嘧啶氧化物和吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的纳米组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将二氨基嘧啶氧化物、吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、5α-还原酶抑制剂、雄激素受体拮抗剂、血管扩张剂、消炎抑菌剂、脂溶性抗氧化剂、磷脂、稳定剂和醇溶剂混合，水浴加热，得到脂质溶液；
(2)将乳化剂、水溶性抗氧化剂和水混合，水浴加热，得到水相溶液；
(3)将步骤(1)得到的脂质溶液与步骤(2)得到的水相溶液混合后加入防腐剂，进行剪切乳化处理，得到微米级分散体；
(4)将步骤(3)得到的微米级分散体进行高压均质处理，得到纳米组合物；
所述步骤(1)和步骤(2)之间没有时间顺序限定。
本发明将二氨基嘧啶氧化物、吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、5α-还原酶抑制剂、雄激素受体拮抗剂、血管扩张剂、消炎抑菌剂、脂溶性抗氧化剂、磷脂、稳定剂和醇溶剂混合，水浴加热，得到脂质溶液。在本发明中，所述水浴加热的温度优选为50～75℃，进一步优选为55～70℃；所述水浴加热的时间优选为10～30min，进一步优选为10～20min。在本发明中，所述水浴加热过程优选伴随搅拌。
本发明将乳化剂、水溶性抗氧化剂和水混合，水浴加热，得到水相溶液。在本发明中，所述水浴加热的温度优选为50～75℃，进一步优选为55～70℃；所述水浴加热的时间优选为10～30min，进一步优选为10～20min。在本发明中，所述水浴加热过程优选伴随搅拌。
得到脂质溶液和水相溶液，本发明将所述脂质溶液和水相溶液混合后加入防腐剂，进行剪切乳化处理，得到微米级分散体。在本发明中，所述脂质溶液和水相溶液混合的温度优选为50～75℃，进一步优选为55～70℃。在本发明中，所述脂质溶液和水相溶液混合时优选将水相溶液滴加到脂质溶液中进行混合，所述滴加的速度优选为1～5滴/秒，进一步优选为2～3滴/秒；在本发明中，所述滴加优选伴随搅拌，所述搅拌的速率优选为500～800rpm，进一步优选为600～700rpm。
在本发明中，所述剪切乳化处理的转速优选为5000～10000rpm，进一步优选为6000～9000rpm，更优选为7000～8000rpm；所述剪切乳化处理的时间优选为1～10min，进一步优选为3～9min，更优选为5～7min。
得到微米级分散体后，本发明将所述微米级分散体进行高压均质处理，得到纳米组合物。
在本发明中，所述高压均质处理的压力优选为200～1800bar，进一步优选为400～1400bar，更优选为600～1200bar；所述高压均质处理的循环次数优选为1～10次，进一步优选为2～8次，更优选为3～5次；所述高压均质处理的温度优选为50～75℃，进一步优选为55～70℃。
在本发明中，所述高压均质处理优选替换为高速微射流处理；所述高速微射流处理的压力优选为10000～15000psi，进一步优选为11000～13000psi；所述高速微射流处理的循环次数优选为1～10次，进一步优选为2～6次。
本发明对所述脂质溶液和水相溶液的制备过程没有时间顺序的限制。
本发明还提供提供了一种含二氨基嘧啶氧化物和吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的纳米组合物在防脱生发化妆品以及在制备治疗雄激素源性脱发、斑秃、休止期脱发、生长期毛发疏松综合症药物中的应用。
本发明提供的纳米组合物添加到防脱生发产品中能够有效抑制脱发的发展，并促进新毛发的生长。该纳米组合物针对雄激素源性脱发的五个不同靶点即抑制5α-还原酶活性、拮抗雄激素受体表达、消炎抑菌、改善头皮微循环、毛囊的抗氧化作用，起到复合的增效作用。该纳米组合物中的防脱活性物能在毛囊中深入渗透，直达靶点，在毛囊中长时间滞留，并能缓释控释，显著提高其生物利用度，增强防脱生发功效。在本发明中，当所述纳米组合物应用于防脱生发产品中时，所述纳米组合物在防脱生发产品中添加的质量百分含量优选为1～30％，进一步优选为5～20％。
本发明提供的纳米组合物对雄激素源性脱发、斑秃、休止期脱发、生长期毛发疏松综合症有辅助治疗的作用，应用于外用药物制剂能够提高药效。在本发明中，当所述纳米组合物应用于制备治疗雄激素源性脱发、斑秃、休止期脱发、生长期毛发疏松综合症药物中时，所述纳米组合物在治疗脱发疾病外用药物制剂中的质量百分含量优选为1～40％，进一步优选为5～30％。
下面结合实施例对本发明提供的含二氨基嘧啶氧化物和吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的纳米组合物及其制备方法与应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
以质量百分含量计：
(1)将20.0％二氨基嘧啶氧化物、10.0％吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、3.0％山萘酚、5.0％亚油酸、1.0％辣椒碱、3.0％厚朴酚、1.0％大豆卵磷脂、35.0％丙二醇、0.2％胆固醇在温度为70℃水浴条件下搅拌溶解，得到脂质溶液，备用；
(2)将0.5％胆酸钠、0.5％谷胱甘肽和20.6％水在温度为70℃水浴条件下搅拌溶解，得到水相溶液，备用；
(3)得到脂质溶液和水相溶液后，于70℃水浴条件下将水相溶液以3滴/秒的速度滴加至脂质溶液中，滴加过程中控制搅拌速率为700rpm，混合完成后，加入0.2％对羟基苯乙酮，在7000rpm条件下高速剪切乳化6min，制成微米级分散体；
(4)将微米级分散体在压力为800bar、温度为70℃的条件下进行高压均质处理，循环6次，得到纳米组合物。
对纳米组合物的粒径和Zeta电位进行检测，可得该纳米组合物粒径为210.5nm，Zeta电位为-40.4mV。
实施例2
以质量百分含量计：
(1)将10.0％二氨基嘧啶氧化物、5.0％吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、10.0％齐敦果酸、8.0％槲皮素、3.0％柚皮素、6.0％甘草次酸、3.0％水飞蓟素、3.0％蛋黄卵磷脂、30.0％戊二醇、0.4％豆甾醇在温度为65℃水浴条件下搅拌溶解，得到脂质溶液，备用；
(2)将8.0％脱氧胆酸钠和13.1％水在温度为65℃水浴条件下搅拌溶解，得到水相溶液，备用；
(3)得到脂质溶液和水相溶液后，于65℃水浴条件下将水相溶液以5滴/秒的速度滴加至脂质溶液中，滴加过程中控制搅拌速率为700rpm，混合完成后，加入0.5％辛酰羟肟酸，在8000rpm条件下高速剪切乳化4min，制成微米级分散体；
(4)将微米级分散体在压力为700bar、温度为65℃的条件下进行高压均质处理，循环7次，得到纳米组合物。
对纳米组合物的粒径和Zeta电位进行检测，可得该纳米组合物粒径为180.9nm，Zeta电位为-35.8mV。
实施例3
以质量百分含量计：
(1)将12.0％二氨基嘧啶氧化物、6.0％吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、6.0％植物鞘氨醇、7.0％苦参碱、2.0％6-姜酚、5.0％丹皮酚、3.5％二硬脂酰磷脂酰胆碱、26.0％己二醇、0.4％谷甾醇在温度为65℃水浴条件下搅拌溶解，得到脂质溶液，备用；
(2)将3.0％聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、2.0％茶多酚和26.5％水在温度为65℃水浴条件下搅拌溶解，得到水相溶液，备用；
(3)得到脂质溶液和水相溶液后，于65℃水浴条件下将水相溶液以3滴/秒的速度滴加至脂质溶液中，滴加过程中控制搅拌速率为600rpm，混合完成后，加入0.6％山梨坦辛酸酯，在7000rpm条件下高速剪切乳化5min，制成微米级分散体；
(4)将微米级分散体在压力为800bar、温度为65℃的条件下进行高压均质处理，循环5次，得到纳米组合物。
对纳米组合物的粒径和Zeta电位进行检测，可得该纳米组合物粒径为312.5nm，Zeta电位为-45.4mV。
实施例4
以质量百分含量计：
(1)将12.0％二氨基嘧啶氧化物、5.0％吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、8.0％侧柏酮、9.0％黄芩苷、3.0％胡芦巴碱、6.0％牛蒡子苷、5.5％二棕榈酰磷脂酰胆碱、35.0％丁二醇、1.0％辛癸酸甘油酯在温度为50℃水浴条件下搅拌溶解，得到脂质溶液，备用；
(2)将2.5％聚氧乙烯氢化蓖麻油、1.0％谷胱甘肽和11.2％水在温度为50℃水浴条件下搅拌溶解，得到水相溶液，备用；
(3)得到脂质溶液和水相溶液后，于50℃水浴条件下将水相溶液以2滴/秒的速度滴加至脂质溶液中，滴加过程中控制搅拌速率为700rpm，混合完成后，加入0.8％辛酸甘油酯，在9000rpm条件下高速剪切乳化4min，制成微米级分散体；
(4)将微米级分散体在压力为700bar、温度为50℃的条件下进行高压均质处理，循环6次，得到纳米组合物。
对纳米组合物的粒径和Zeta电位进行检测，可得该纳米组合物粒径为250.5nm，Zeta电位为-35.0mV。
实施例5
以质量百分含量计：
(1)将8.0％二氨基嘧啶氧化物、3.5％吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、7.5％山萘酚、8.0％槲皮素、4.0％6-姜酚、6.0％厚朴酚、3.8％二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、30.0％乙醇、0.5％油酸在温度为65℃水浴条件下搅拌溶解，得到脂质溶液，备用；
(2)将0.5％脂肪醇聚氧乙烯醚、2.0％茶多酚和25.7％水在温度为65℃水浴条件下搅拌溶解，得到水相溶液，备用；
(3)得到脂质溶液和水相溶液后，于65℃水浴条件下将水相溶液以3滴/秒的速度滴加至脂质溶液中，滴加过程中控制搅拌速率为500rpm，混合完成后，加入0.5％苯氧乙醇和乙基己基甘油，在8000rpm条件下高速剪切乳化4min，制成微米级分散体；
(4)将微米级分散体在压力为1000bar、温度为65℃的条件下进行高压均质处理，循环5次，得到纳米组合物。
对纳米组合物的粒径和Zeta电位进行检测，可得该纳米组合物粒径为355.2nm，Zeta电位为-25.9mV。
实施例6
以质量百分含量计：
(1)将16.0％二氨基嘧啶氧化物、8.5％吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、5.0％植物鞘氨醇、6.0％黄芩苷、3.0％胡芦巴碱、6.5％丹皮酚、1.5％水飞蓟素、2.5％脑磷脂、25.0％丙二醇、1.5％油酸钠在温度为55℃水浴条件下搅拌溶解，得到脂质溶液，备用；
(2)将0.7％胆酸和23.5％水在温度为55℃水浴条件下搅拌溶解，得到水相溶液，备用；
(3)得到脂质溶液和水相溶液后，于55℃水浴条件下将水相溶液以4滴/秒的速度滴加至脂质溶液中，滴加过程中控制搅拌速率为800rpm，混合完成后，加入0.3％尼泊金酯，在7000rpm条件下高速剪切乳化6min，制成微米级分散体；
(4)将微米级分散体在压力为900bar、温度为55℃的条件下进行高压均质处理，循环3次，得到纳米组合物。
对纳米组合物的粒径和Zeta电位进行检测，可得该纳米组合物粒径为405.2nm，Zeta电位为-35.2mV。
实施例7
以质量百分含量计：
(1)将9.0％二氨基嘧啶氧化物、4.0％吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、8.0％齐敦果酸、8.0％苦参碱、4.0％柚皮素、5.0％甘草次酸、4.5％二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、25.0％丙二醇、10.0％戊二醇、2.5％单油酸甘油酯在温度为70℃水浴条件下搅拌溶解，得到脂质溶液，备用；
(2)将1.0％失水山梨醇脂肪酸酯、2.0％谷胱甘肽和16.4％水在温度为70℃水浴条件下搅拌溶解，得到水相溶液，备用；
(3)得到脂质溶液和水相溶液后，于70℃水浴条件下将水相溶液以3滴/秒的速度滴加至脂质溶液中，滴加过程中控制搅拌速率为600rpm，混合完成后，加入0.6％月桂酰精氨酸乙酯盐酸，在8000rpm条件下高速剪切乳化7min，制成微米级分散体；
(4)将微米级分散体在压力为800bar、温度为70℃的条件下进行高压均质处理，循环4次，得到纳米组合物。
对纳米组合物的粒径和Zeta电位进行检测，可得该纳米组合物粒径为320.2nm，Zeta电位为-32.6mV。
实施例8
以质量百分含量计：
(1)将18.0％二氨基嘧啶氧化物、9.0％吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、2.0％山萘酚、3.0％槲皮素、1.0％胡芦巴碱、5.0％丹皮酚、3.5％二月桂酰磷脂酰胆碱、20.0％戊二醇、1.5％二鲸蜡磷酸酯在温度为65℃水浴条件下搅拌溶解，得到脂质溶液，备用；
(2)将2.5％鲸蜡硬脂醇聚醚、2.0％茶多酚和31.8％水在温度为65℃水浴条件下搅拌溶解，得到水相溶液，备用；
(3)得到脂质溶液和水相溶液后，于65℃水浴条件下将水相溶液以3滴/秒的速度滴加至脂质溶液中，滴加过程中控制搅拌速率为500rpm，混合完成后，加入0.7％对羟基苯乙酮，在6000rpm条件下高速剪切乳化4min，制成微米级分散体；
(4)将微米级分散体在压力为800bar、温度为65℃的条件下进行高压均质处理，循环3次，得到纳米组合物。
对纳米组合物的粒径和Zeta电位进行检测，可得该纳米组合物粒径为170.3nm，Zeta电位为-29.3mV。
实施例9
以质量百分含量计：
(1)将10.0％二氨基嘧啶氧化物、5.5％吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、5.0％齐敦果酸、5.0％黄芩苷、2.0％柚皮素、6.0％牛蒡子苷、2.0％水飞蓟素、6.0％大豆卵磷脂、30.0％己二醇、1.5％胆固醇在温度为60℃水浴条件下搅拌溶解，得到脂质溶液，备用；
(2)将3.5％胆酸钠和23.2％水在温度为60℃水浴条件下搅拌溶解，得到水相溶液，备用；
(3)得到脂质溶液和水相溶液后，于60℃水浴条件下将水相溶液以2滴/秒的速度滴加至脂质溶液中，滴加过程中控制搅拌速率为600rpm，混合完成后，加入0.3％辛酸甘油酯，在8000rpm条件下高速剪切乳化8min，制成微米级分散体；
(4)将微米级分散体在压力为700bar、温度为60℃的条件下进行高压均质处理，循环6次，得到纳米组合物。
对纳米组合物的粒径和Zeta电位进行检测，可得该纳米组合物粒径为280.7nm，Zeta电位为-34.2mV。
实施例10
以质量百分含量计：
(1)将7.0％二氨基嘧啶氧化物、3.5％吡咯烷二氨基嘧啶氧化物、10.0％山萘酚、10.0％苦参碱、5.0％葛根黄酮、8.0％厚朴酚、4.0％蛋黄卵磷脂、35.0％丙二醇、1.0％豆甾醇在温度为55℃水浴条件下搅拌溶解，得到脂质溶液，备用；
(2)将0.5％聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、2.0％谷胱甘肽和13.95％水在温度为55℃水浴条件下搅拌溶解，得到水相溶液，备用；
(3)得到脂质溶液和水相溶液后，于55℃水浴条件下将水相溶液以3滴/秒的速度滴加至脂质溶液中，滴加过程中控制搅拌速率为700rpm，混合完成后，加入0.05％辛酰羟肟酸，在7000rpm条件下高速剪切乳化6min，制成微米级分散体；
(4)将微米级分散体在压力为1100bar、温度为55℃的条件下进行高压均质处理，循环5次，得到纳米组合物。
对纳米组合物的粒径和Zeta电位进行检测，可得该纳米组合物粒径为410.7nm，Zeta电位为-44.2mV。
实施例11
以质量百分含量计：
(1)将16.0％二氨基嘧啶氧化物、8.0％吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、7.0％植物鞘氨醇、7.0％黄芩苷、3.0％胡芦巴碱、6.0％丹皮酚、3.0％水飞蓟素、4.0％蛋黄卵磷脂、2.5％大豆卵磷脂、25.0％丙二醇、10.0％戊二醇、3.5％胆固醇在温度为60℃水浴条件下搅拌溶解，得到脂质溶液，备用；
(2)将3.5％聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯和1.15％水在温度为60℃水浴条件下搅拌溶解，得到水相溶液，备用；
(3)得到脂质溶液和水相溶液后，于60℃水浴条件下将水相溶液以2滴/秒的速度滴加至脂质溶液中，滴加过程中控制搅拌速率为800rpm，混合完成后，加入0.35％辛酸甘油酯，在7000rpm条件下高速剪切乳化5min，制成微米级分散体；
(4)将微米级分散体在压力为900bar、温度为60℃的条件下进行高压均质处理，循环4次，得到纳米组合物。
对纳米组合物的粒径和Zeta电位进行检测，可得该纳米组合物粒径为110.5nm，Zeta电位为-24.2mV。
实施例12
以质量百分含量计：
(1)将8.0％二氨基嘧啶氧化物、4.0％吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、9.0％侧柏酮、8.0％槲皮素、3.0％6-姜酚、7.0％厚朴酚、9.0％二硬脂酰磷脂酰胆碱、35.0％己二醇、1.5％胆固醇、1.5％辛癸酸甘油酯在温度为70℃水浴条件下搅拌溶解，得到脂质溶液，备用；
(2)将2.5％胆酸钠、3.0％茶多酚和8.15％水在温度为70℃水浴条件下搅拌溶解，得到水相溶液，备用；
(3)得到脂质溶液和水相溶液后，于70℃水浴条件下将水相溶液以3滴/秒的速度滴加至脂质溶液中，滴加过程中控制搅拌速率为600rpm，混合完成后，加入0.35％苯氧乙醇和乙基己基甘油，在8000rpm条件下高速剪切乳化6min，制成微米级分散体；
(4)将微米级分散体在压力为600bar、温度为70℃的条件下进行高压均质处理，循环3次，得到纳米组合物。
对纳米组合物的粒径和Zeta电位进行检测，可得该纳米组合物粒径为80.5nm，Zeta电位为-31.3mV。
实施例13
以质量百分含量计：
(1)将14.0％二氨基嘧啶氧化物、8.0％吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、6.0％齐敦果酸、6.0％黄芩苷、3.0％柚皮素、7.0％厚朴酚、5.5％二棕榈酰磷脂酰胆碱、25.0％丙二醇、2.5％辛癸酸甘油酯在温度为65℃水浴条件下搅拌溶解，得到脂质溶液，备用；
(2)将1.5％脱氧胆酸钠、2.0％谷胱甘肽和19.0％水在温度为65℃水浴条件下搅拌溶解，得到水相溶液，备用；
(3)得到脂质溶液和水相溶液后，于65℃水浴条件下将水相溶液以2滴/秒的速度滴加至脂质溶液中，滴加过程中控制搅拌速率为600rpm，混合完成后，加入0.5％山梨坦辛酸酯，在9000rpm条件下高速剪切乳化3min，制成微米级分散体；
(4)将微米级分散体在压力为700bar、温度为65℃的条件下进行高压均质处理，循环5次，得到纳米组合物。
对纳米组合物的粒径和Zeta电位进行检测，可得该纳米组合物粒径为390.0nm，Zeta电位为-41.5mV。
实施例14
以质量百分含量计：
(1)将11.0％二氨基嘧啶氧化物、5.5％吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、8.0％植物鞘氨醇、8.0％亚油酸、0.5％辣椒碱、6.0％丹皮酚、1.0％水飞蓟素、3.5％二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、15.0％丙二醇、15.0％戊二醇、1.5％豆甾醇在温度为65℃水浴条件下搅拌溶解，得到脂质溶液，备用；
(2)将0.5％聚氧乙烯氢化蓖麻油和24.2％水在温度为65℃水浴条件下搅拌溶解，得到水相溶液，备用；
(3)得到脂质溶液和水相溶液后，于65℃水浴条件下将水相溶液以5滴/秒的速度滴加至脂质溶液中，滴加过程中控制搅拌速率为500rpm，混合完成后，加入0.3％对羟基苯乙酮，在6000rpm条件下高速剪切乳化6min，制成微米级分散体；
(4)将微米级分散体在压力为800bar、温度为65℃的条件下进行高压均质处理，循环3次，得到纳米组合物。
对纳米组合物的粒径和Zeta电位进行检测，可得该纳米组合物粒径为270.8nm，Zeta电位为-38.5mV。
实施例15
以质量百分含量计：
(1)将13.0％二氨基嘧啶氧化物、6.0％吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、6.0％侧柏酮、7.0％苦参碱、3.0％葛根黄酮、7.0％甘草次酸、7.5％大豆卵磷脂、30.0％戊二醇、1.5％谷甾醇在温度为60℃水浴条件下搅拌溶解，得到脂质溶液，备用；
(2)将2.5％脂肪醇聚氧乙烯醚、3.0％茶多酚和12.8％水在温度为60℃水浴条件下搅拌溶解，得到水相溶液，备用；
(3)得到脂质溶液和水相溶液后，于60℃水浴条件下将水相溶液以3滴/秒的速度滴加至脂质溶液中，滴加过程中控制搅拌速率为700rpm，混合完成后，加入0.7％辛酸甘油酯，在8000rpm条件下高速剪切乳化7min，制成微米级分散体；
(4)将微米级分散体在压力为900bar、温度为60℃的条件下进行高压均质处理，循环4次，得到纳米组合物。
对纳米组合物的粒径和Zeta电位进行检测，可得该纳米组合物粒径为355.0nm，Zeta电位为-45.3mV。
实施例16
以质量百分含量计：
(1)将15.0％二氨基嘧啶氧化物、7.5％吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、5.5％山萘酚、6.0％槲皮素、3.0％柚皮素、6.5％厚朴酚、4.0％蛋黄卵磷脂、33.0％丙二醇、2.0％胆固醇在温度为55℃水浴条件下搅拌溶解，得到脂质溶液，备用；
(2)将1.5％聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、2.0％谷胱甘肽和13.5％水在温度为55℃水浴条件下搅拌溶解，得到水相溶液，备用；
(3)得到脂质溶液和水相溶液后，于55℃水浴条件下将水相溶液以2滴/秒的速度滴加至脂质溶液中，滴加过程中控制搅拌速率为500rpm，混合完成后，加入0.5％辛酰羟肟酸，在9000rpm条件下高速剪切乳化5min，制成微米级分散体；
(4)将微米级分散体在压力为600bar、温度为55℃的条件下进行高压均质处理，循环5次，得到纳米组合物。
对纳米组合物的粒径和Zeta电位进行检测，可得该纳米组合物粒径为140.6nm，Zeta电位为-25.9mV。
实施例17
以质量百分含量计：
(1)将17.0％二氨基嘧啶氧化物、8.0％吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、8.0％植物鞘氨醇、8.0％黄芩苷、3.0％胡芦巴碱、6.0％甘草次酸、3.0％大豆卵磷脂、3.0％蛋黄卵磷脂、28.0％丁二醇、2.0％胆固醇、0.5％辛癸酸甘油酯在温度为65℃水浴条件下搅拌溶解，得到脂质溶液，备用；
(2)将2.5％胆酸钠、1.5％茶多酚和8.9％水在温度为65℃水浴条件下搅拌溶解，得到水相溶液，备用；
(3)得到脂质溶液和水相溶液后，于65℃水浴条件下将水相溶液以3滴/秒的速度滴加至脂质溶液中，滴加过程中控制搅拌速率为600rpm，混合完成后，加入0.6％山梨坦辛酸酯，在6000rpm条件下高速剪切乳化7min，制成微米级分散体；
(4)将微米级分散体在压力为900bar、温度为65℃的条件下进行高压均质处理，循环3次，得到纳米组合物。
对纳米组合物的粒径和Zeta电位进行检测，可得该纳米组合物粒径为223.6nm，Zeta电位为-45.3mV。
实施例18
以质量百分含量计：
(1)将19.0％二氨基嘧啶氧化物、9.0％吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、3.0％齐敦果酸、3.0％亚油酸、1.0％6-姜酚、4.0％牛蒡子苷、2.0％脑磷脂、25.0％乙醇、2.0％辛癸酸甘油酯在温度为60℃水浴条件下搅拌溶解，得到脂质溶液，备用；
(2)将3.5％脱氧胆酸钠、2.0％谷胱甘肽和26.3％水在温度为60℃水浴条件下搅拌溶解，得到水相溶液，备用；
(3)得到脂质溶液和水相溶液后，于60℃水浴条件下将水相溶液以2滴/秒的速度滴加至脂质溶液中，滴加过程中控制搅拌速率为700rpm，混合完成后，加入0.2％对羟基苯乙酮，在8000rpm条件下高速剪切乳化3min，制成微米级分散体；
(4)将微米级分散体在压力为800bar、温度为60℃的条件下进行高压均质处理，循环2次，得到纳米组合物。
对纳米组合物的粒径和Zeta电位进行检测，可得该纳米组合物粒径为380.6nm，Zeta电位为-30.3mV。
实施例19
纳米组合物稳定性试验：将实施例15～18所制得的纳米组合物置于密闭容器中，在常温、4℃、45℃、10℃紫外线辐照(光照度4000lux)条件下各放置3个月，检查样品在贮存前后各条件下的性状，测试样品在贮存前后各条件下的粒径，测试时样品用纯化水稀释，质量分数为1％，实验结果如表1所示。
表1实施例15～18纳米组合物稳定性试验结果
Figure BDA0001945974260000201
Figure BDA0001945974260000211
稳定性试验结果表明：本发明提供的纳米组合物无团聚、分层现象，粒径在100～500nm、Zeta电位在-60～-10mV之间，满足实际应用要求。样品在常温、4℃、45℃、10℃紫外线辐照(光照度4000lux)条件下各放置3个月后也未出现团聚分层现象，并且粒径和Zeta电位未发生显著性变化，尤其在活性成分浓度高的情况下仍然较稳定，未发现结晶析出现象，无活性成分泄漏，因此，本发明提供的纳米组合物具有良好的稳定性。
对比例1
制备空白生发水：将5％丙二醇、1％泛醇、2％烟酰胺、1％的甜菜碱和适量水加热溶解，搅拌均匀，即得到空白生发水。
对比例2
制备纳米组合物复合生发水：将5％丙二醇、1％泛醇、2％烟酰胺、1％的甜菜碱和适量水加热溶解，加入10％的实施例16制备的纳米组合物，搅拌均匀，即得到纳米组合物复合生发水。
纳米组合物复合生发水中防脱功效成分及含量分别为：1.5％二氨基嘧啶氧化物、0.75％吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、0.55％山萘酚、0.6％槲皮素、0.3％柚皮素、0.65％厚朴酚、0.2％谷胱甘肽。
对比例3
制备与对比例2中防脱功效成分含量相同的普通生发水：将5％丙二醇、1％泛醇、2％烟酰胺、1％的甜菜碱、1.5％二氨基嘧啶氧化物、0.75％吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、0.55％山萘酚、0.6％槲皮素、0.3％柚皮素、0.65％厚朴酚、0.2％谷胱甘肽和适量水加热溶解，搅拌均匀，即得到与对比例2中防脱功效成分含量相同的普通生发水。
实施例20
将实施例15～18所制得的纳米组合物样品，分别与对比例1中的空白生发水按照质量百分含量比3：7进行复配，进行皮肤刺激性试验。
取健康家兔30只，体重2.0±0.2kg，随机分为5组，每组动物6只，于实验前24h将家兔背部皮肤两侧去毛，去毛后24h检查去毛皮肤是否受伤，受伤皮肤不宜做皮肤刺激性试验。每天涂抹使用实施例15～18得到的纳米组合物制备的复合生发水3次，连续涂抹7天，同时涂抹空白生发水(不给予任何药物)进行对照，观察试验结果，将试验结果列于表2中。
表2实施例15～18样品制备的复合生发水及空白组皮肤刺激性观察结果
Figure BDA0001945974260000221
“+”家兔皮肤充血、红肿；“++”表示充血、红肿现象仍在，但有增加趋势；“—”表示无充血、红肿现象。
根据表2中的试验结果可以看出，使用实施例15～18纳米组合物制备的复合生发水及空白生发水涂抹于家兔皮肤后均无充血、红肿现象，说明本发明提供的纳米组合物对头皮没有刺激性。
实施例21
以下为抑制5α-还原酶活性效果评价实验。
配制空白对照组、非那雄胺组、防脱载体组，其中空白对照组为：睾酮溶液和5α-还原酶；非那雄胺组为：睾酮溶液、5α-还原酶和不同浓度非那雄胺；防脱载体组为：睾酮溶液、5α-还原酶和不同浓度实施例15～17防脱载体；各组中同一试剂的浓度相同。各组用缓冲溶液补足到相同体积，在37℃培养箱内孵育60min，加入乙酸乙酯终止反应，漩涡震荡并离心，取有机层，蒸干，添加甲醇溶解，过滤膜过滤。滤液采用高效液相(HPLC)测定睾酮的含量。根据睾酮标准曲线，计算样品反应后溶液中剩余的睾酮量(C)。按照公式(1)计算睾酮的反应量(R)、公式(2)计算5α-还原酶的抑制率(I)，实验结果列于表3中。
R＝C0min-C60min 公式(1)；
式中：R：睾酮的反应量；C0min：反应前反应体系中睾酮的量；C60min：反应60min后反应体系中睾酮的量。
I＝(R空白-R样品)/R空白 公式(2)；
式中：I：5α-还原酶的抑制率；R空白：空白对照组反应体系中睾酮的反应量；R样品：样品组反应体系中睾酮的反应量。
表3抑制5α-还原酶活性效果评价实验结果
Figure BDA0001945974260000231
根据表3中的结果可以看出，本发明实施例15～17的纳米组合物与空白对照组的睾酮反应量和5α-还原酶抑制率都有明显差异，在反应体系中添加纳米组合物可以明显降低睾酮向二氢睾酮的转化，抑制5α-还原酶的活性。且随着纳米组合物浓度的增加，睾酮的反应量明显降低，5α-还原酶的抑制率增加，其抑制作用与阳性对照组非那雄胺组接近。实验表明，本发明制备的纳米组合物能有效抑制5α-还原酶的活性。
实施例22
以下为拮抗雄激素受体表达效果评价实验。
通过与人前列腺癌细胞(LNCaP细胞)培养研究纳米组合物与雄激素受体的相互作用，该细胞含有人雄激素受体后细胞溶解产物，利用标准蛋白质印迹实验鉴定和定量分析雄激素受体蛋白质。用LNCaP细胞分别与实施例15～17的纳米组合物、地塞米松温育48h，并检测温育后溶胞产物中所含的残留雄激素受体的百分比，检测结果见表4。表4还记录LNCaP细胞温育的空白对比实验数据。
表4拮抗雄激素受体表达效果评价实验结果
Figure BDA0001945974260000241
根据表4中的结果可以看出，本发明实施例15～17的纳米组合物与空白对照组有明显差异，在反应体系中添加纳米组合物对雄激素受体有显著拮抗作用，其拮抗作用与阳性对照组地塞米松组接近。实验表明，本发明制备的纳米组合物能显著拮抗雄激素的表达。
实施例23
以下为不同模式微生物进行抑菌圈效果实验。
实验用微生物为：糠秕马拉色菌模式菌株为ATCC14521，痤疮丙酸杆菌ATCC65102，金黄色葡萄球菌模式菌株为ATCC6538。
不同微生物采用不同培养方法，糠秕马拉色菌采用真菌培养基，震荡培养；痤疮丙酸杆菌采用厌氧培养方法；金黄色葡萄球菌采用LB细菌培养基震荡培养。先鉴定并小量接种，比浊法定量微生物数量后将其涂布在培养皿内，标准牛津杯加入适量药剂和对比药剂，每个菌种做4个重复，培养24h后取抑菌圈平均值。三种不同微生物所使用的阳性对照抑菌剂都为甲硝唑，该抑菌剂作为常规抑菌剂广泛使用在化妆品和消毒产品中。实验数据见表5。
表5不同模式微生物抑菌效果
Figure BDA0001945974260000242
Figure BDA0001945974260000251
参照标准抑菌测定方法，抑菌圈>20mm为高度敏感，10～20mm为中度敏感，<10mm为耐药。
由表5可知，实施例15～17的纳米组合物针对脱发的糠秕马拉色菌、痤疮丙酸杆菌、金黄色葡萄球菌都有良好的抑菌效果，其抑菌作用略逊于经典抑菌剂甲硝唑。实验表明，本发明制备的纳米组合物能显著抑制由头皮皮脂腺过量分泌而滋生的细菌、真菌，减轻头皮炎症。
实施例24
采用垂直式Franz扩散池法进行离体鼠皮的透皮实验。将SD雄性大鼠腹部皮肤固定于接收室和供给室之间，取对比例2制备的纳米组合物复合生发水和对比例3制备的普通生发水各1g于供给室中，以20％丙二醇和80％的生理盐水为接收液，37℃下搅拌扩散。于1，2，4，6，8，10，12h取0.5mL接收液，并即时补充等量恒温的新鲜接收液。HPLC分析，计算不同时间特定药物单位面积累积透过量。24h后，取下皮肤，洗净后剪碎，研磨成匀浆液，加适量接收液离心，取上清液HPLC分析，计算特定药物的单位面积皮肤滞留量。本实验中测定的药物为吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物。实验数据如图1和图2。
图1为透皮实验中对比例2制备的纳米组合物复合生发水和对比例3制备的普通生发水的体外皮肤累积透过量；图2是透皮实验中对比例2制备的纳米组合物复合生发水和对比例3制备的普通生发水的体外皮肤滞留量。由图1和图2可知纳米组合物具有良好的皮肤透过性及皮肤滞留能力。图1中药物经纳米包载后其单位面积累积透过量在8h就约为未包载的2倍，透皮效果显著提升。图2中药物经纳米包载后透皮12h，其单位面积皮肤滞留量达8.0μg·cm-2，而未包载的药物透皮12h，其单位面积皮肤滞留量仅有3.2μg·cm-2，纳米包载后能显著提升药物在皮肤中的滞留量。防脱活性物溶解性极差，难以穿透皮肤角质层，更无法作用于毛囊深层结构，故其生物利用度很低，制备成纳米组合物不仅能增加难溶防脱活性物的溶解度，还能使不同靶点的防脱活性物深入渗透至毛囊，直达靶点，并在毛囊中长时间滞留，缓释控释，显著提高其生物利用度，增强防脱生发功效。
本实验所用的纳米组合物为柔性脂质体，柔性脂质体除了具有一般脂质体的优点之外，其还具高度变形性和高效渗透性，使活性成分能够达到毛囊较深的功能结构。
实施例25
采用C57BL/6小鼠构建雄激素源性脱发小鼠模型，评价纳米组合物体外生发效果。首先进行分组，A组：空白对照组；B组：丙酸睾酮组；C组：丙酸睾酮+对比例2生发水组；D组：丙酸睾酮+对比例3生发水组。各组小鼠用刹毛刀剌除小鼠背部毛发，涂抹脱毛膏，去除残留的毛发，确认小鼠毛发处于休止期(皮肤呈现粉红色)。B、C、D各组小鼠每天在背部脱毛区皮肤皮下多点注射一定浓度丙酸睾酮混悬液，C、D组小鼠每日在背部脱毛区分别涂抹相同体积的生发水，连续涂抹31天并拍照观察。实验结果如图3。
由图3中A、B组可知，雄激素源性脱发小鼠模型造模成功，连续涂抹对比例2和对比例3生发水31天后，C组对比例2生发水的生发效果与空白对照组A组相当，C组效果明显优于D组对比例3生发水的生发效果，进一步证明纳米组合物能有效治疗雄激素源性脱发，防脱功效成分经纳米包载后能增加其溶解度，使其深入渗透至毛囊中，并能在毛囊中长时间滞留，缓释控释，显著提高其生物利用度，增强防脱生发功效。
实施例26
将实施例15～18所制得的纳米组合物样品，分别与对比例1中的空白生发水按照质量百分含量比1：9进行复配，得到纳米组合物复合生发水，进行临床试验，以米诺地尔生发水为对照，临床测试本发明的纳米组合物促进头发生长的效果，临床试验对象为150名年龄为20～55岁的并有斑秃、全秃或秃顶的人，其中男性74人，女性76人。将试验人员随机分为5组，每组30人，分别使用实施例15～18所制得的纳米组合物复合生发水和米诺地尔生发水，使用方法为取生发水约2～3克，涂抹于脱毛部位，每天早晚各一次，连续使用两个月。疗效评价标准为：1)显效：停止脱发，无发区域重新长出乌黑头发；2)有效：脱发明显改善，部分无发区域重新长出乌黑头发；3)微效：脱发改善，无发区域长出毳毛；4)无效：脱发没有改善或减轻，无发区域没有长出新头发。试验结果见表6。
表6防脱临床测试效果
显效 有效 微效 无效 显效率(％)
米诺地尔 20 7 2 1 66.7
实施例15 23 5 1 1 76.7
实施例16 25 2 2 1 83.3
实施例17 24 4 1 1 80.0
实施例18 22 6 1 1 73.3
由表6可知，本发明的纳米组合物能有效抑制脱发的发展，并促进新毛发的生长，其促进头发生长的效果优于米诺地尔。
由以上实施例可知，本发明提供的纳米组合物稳定性良好、载药量大、皮肤透过性好、能够在毛囊中长时间滞留，温和无刺激，无毒副作用，有效抑制5α-还原酶活性、拮抗雄激素受体表达、并能消炎抑菌、改善头皮微循环、增强毛囊抗氧化作用，针对雄激素源性脱发起到协同的增效作用，有效抑制脱发的发展，并促进新毛发的生长。该纳米组合物安全性高，水分散性好，易于添加到不同防脱产品中。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种防脱生发的含二氨基嘧啶氧化物和吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的纳米组合物，其特征在于，包括以下质量百分含量的组分：二氨基嘧啶氧化物5~20%、吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物2.5~10%、5α-还原酶抑制剂0.1~10%、雄激素受体拮抗剂0.1~10%、血管扩张剂0.1~5%、消炎抑菌剂0.1~10%、抗氧化剂0.1~5%、磷脂0.5~10%、柔性剂0.1~40%、稳定剂0.1~5%、防腐剂0.01~1%和余量的水；所述抗氧化剂为水溶性抗氧化剂和/或脂溶性抗氧化剂；所述柔性剂为乳化剂和醇溶剂的混合物；
所述纳米组合物的粒径为30~500 nm，Zeta电位为-60~-10 mV；
所述5α-还原酶抑制剂为山萘酚、齐敦果酸、植物鞘氨醇和侧柏酮中的一种或几种；所述雄激素受体拮抗剂为槲皮素、苦参碱、黄芩苷和亚油酸中的一种或几种；所述血管扩张剂为柚皮素、辣椒碱、6-姜酚、胡芦巴碱和葛根黄酮中的一种或几种；所述消炎抑菌剂为甘草次酸、厚朴酚、丹皮酚和牛蒡子苷中的一种或几种；所述水溶性抗氧化剂为谷胱甘肽和/或茶多酚；所述脂溶性抗氧化剂水飞蓟素；
所述磷脂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、脑磷脂、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱中的一种或几种；
所述乳化剂为胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、失水山梨醇脂肪酸酯、脂肪醇聚氧乙烯醚和鲸蜡硬脂醇聚醚的一种或几种；所述醇溶剂为丙二醇、丁二醇、乙醇、戊二醇和己二醇中的一种或几种；
所述稳定剂为豆甾醇、谷甾醇、胆固醇、辛癸酸甘油酯、油酸、油酸钠、单油酸甘油酯和二鲸蜡磷酸酯中的一种或几种；
所述防腐剂为苯氧乙醇、乙基己基甘油、辛酸甘油酯、尼泊金酯、对羟基苯乙酮、辛酰羟肟酸、山梨坦辛酸酯和月桂酰精氨酸乙酯盐酸中的一种或几种；
所述防脱生发的含二氨基嘧啶氧化物和吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的纳米组合物的制备方法包括以下步骤：
（1）将二氨基嘧啶氧化物、吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、5α-还原酶抑制剂、雄激素受体拮抗剂、血管扩张剂、消炎抑菌剂、脂溶性抗氧化剂、磷脂、稳定剂和醇溶剂混合，水浴加热，得到脂质溶液；
（2）将乳化剂、水溶性抗氧化剂和水混合，水浴加热，得到水相溶液；
（3）将步骤（1）得到的脂质溶液与步骤（2）得到的水相溶液混合后加入防腐剂，进行剪切乳化处理，得到微米级分散体；
（4）将步骤（3）得到的微米级分散体进行高压均质处理，得到纳米组合物；
所述步骤（1）和步骤（2）之间没有时间顺序限定。
2.根据权利要求1所述的防脱生发的含二氨基嘧啶氧化物和吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的纳米组合物，其特征在于，所述步骤（3）中剪切乳化处理的转速为5000~10000rpm，所述剪切乳化处理的时间为1~10min。
3.权利要求1~2任意一项所述的防脱生发的含二氨基嘧啶氧化物和吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的纳米组合物在制备防脱生发化妆品中的应用。
4.权利要求1~2任意一项所述的防脱生发的含二氨基嘧啶氧化物和吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的纳米组合物在制备治疗雄激素源性脱发、斑秃、休止期脱发、生长期毛发疏松综合症药物中的应用。
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