JP5000964B2 - テストステロン５α−リダクターゼ活性阻害剤、アンドロゲンレセプター拮抗剤、その用途、及びアンドロゲン活性発現の抑制方法 - Google Patents

Description

本発明は、化粧料等の皮膚外用剤の有効成分として有用な、テストステロン５α−リダクターゼ活性阻害剤及びアンドロゲンレセプター拮抗剤に関する。また、本発明は、養毛剤、ざ瘡（にきび）防止用及び／又は改善用皮膚外用剤、皮脂分泌抑制用皮膚外用剤、ならびにアンドロゲン活性発現の抑制方法に関する。

従来、乳液、クリーム、化粧水、パック、洗浄料、分散液、軟膏、液剤、エアゾール、貼付剤、パップ剤、リニメント剤等の皮膚外用剤には、これらに所定の薬効を付与することを目的として種々の薬効成分が加えられている。近年、皮膚のトラブルの原因が種々解明され、それに伴い、皮膚外用剤、特に化粧料に対する消費者のニーズも細分化されつつある。アンドロゲンは、生体にとって重要なホルモンであるが、それが過剰に作用すると、男性型脱毛症、脂漏症、ざ瘡（にきび）などの様々な頭皮や皮膚に好ましくない症状を誘発することが知られている。過剰なアンドロゲン活性発現は、テストステロン５α−リダクターゼの活性阻害作用によって、又はアンドロゲンレセプターの拮抗作用によって、抑制し得ることが知られている。従って、テストステロン５α−リダクターゼの活性阻害作用、及びアンドロゲンレセプターの拮抗作用により、過剰なアンドロゲン活性発現を抑制し得る剤の提供が望まれている。

一方、皮膚外用剤に配合される有効成分としては、皮膚に対する安全性も重要であることから、従来、天然物由来の剤である種々の植物抽出物が皮膚外用剤の有効成分として提案されている。例えば、ヒトリシズカ抽出物からなる保湿剤が提案されている（特許文献１）。
特許第３６９６８６２号

本発明は、皮膚に対する安全性が高く、皮膚外用剤の有効成分等として有用な、新規なテストステロン５α−リダクターゼ活性阻害剤及びアンドロゲンレセプター拮抗剤を提供することを課題とする。
また、本発明は、養毛効果に優れる養毛剤、ざ瘡防止効果及び／又は改善効果に優れるざ瘡防止用及び／又は改善用皮膚外用剤、及び皮脂分泌抑制効果に優れる皮膚分泌抑制用皮膚外用剤を提供することを課題とする。
また、本発明は、アンドロゲン活性の発現を抑制する新規な方法を提供することを課題とする。

前記課題を解決するため、本発明は、ヒトリシズカ抽出物を有効成分とするテストステロン５α−リダクターゼ活性阻害剤、及びヒトリシズカ抽出物を有効成分とするアンドロゲンレセプター拮抗剤を提供する。
また、別の観点から、本発明によって、ヒトリシズカ抽出物を有効成分として含有する養毛剤、ヒトリシズカ抽出物を有効成分として含有するざ瘡防止用及び／又は改善用皮膚外用剤、ヒトリシズカ抽出物を有効成分として含有する皮脂分泌抑制用皮膚外用剤、及びヒトリシズカ抽出物を供給することによって、アンドロゲン活性の発現を抑制する方法、及び少なくとも、テストステロン５α−リダクターゼ活性阻害作用によって、及び／又はアンドロゲンレセプター拮抗作用によって、アンドロゲン活性の発現を抑制する前記方法；が提供される。

本発明によれば、新規な、テストステロン５α−リダクターゼ活性阻害剤及びアンドロゲンレセプター拮抗剤を提供することができる。また、本発明によれば、新規な養毛剤、ざ瘡防止効果／改善効果に優れた皮膚外用剤、及び皮脂分泌抑制効果に優れた皮膚外用剤を提供することができる。また、本発明によれば、アンドロゲン活性の発現を抑制する新規な方法を提供することができる。

以下、本発明について詳細に説明する。なお、本明細書において、「〜」はその前後の数値を含む範囲を意味するものとする。
本発明のテストステロン５α−リダクターゼ活性阻害剤及びアンドロゲンレセプター拮抗剤は、センリョウ科チャラン属ヒトリシズカ（学名：Chloranthus japonicus）抽出物を有効成分とする。本発明に用いられるヒトリシズカ抽出物は、抽出部位についての制限はなく、ヒトリシズカの根、茎、葉、花序、果実、種子等いずれの部分の抽出物であってもよい。又、本発明のテストステロン５α−リダクターゼ活性阻害剤及びアンドロゲンレセプター拮抗剤には、ヒトリシズカの２箇所以上から得られた抽出物を混合してもよく、あるいは２箇所以上の部分から異なる溶媒により抽出された抽出物を二種以上混合して用いてもよい。

前記ヒトリシズカ抽出物は、ヒトリシズカの根、茎、葉、花序、果実、種子等の１箇所又は２箇所以上を、適当な溶媒によって抽出し、溶媒を留去することにより得られる。これらの部分に乾燥、細切、圧搾、又は発酵などの適宜の処理を施した後、抽出処理等を施してもよい。抽出は、ヒトリシズカを低温ないし加温下で溶媒中に所定の時間浸漬することによって実施できる。抽出溶媒は特に限定されないが、水、又はメチルアルコール、エチルアルコール等の低級１価アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等の液状多価アルコール；アセトン等のケトン類；エチルエーテル等のエーテル類；もしくは酢酸エチル等のエステル類；等の有機溶媒の一種又は二種以上を、及びこれらと水との混合溶媒を用いることができる。

前記ヒトリシズカ抽出物は、そのまま皮膚外用剤に配合してもよいし、適宜の期間そのまま放置し、熟成させた後に用いることもできる。必要ならば、効果に影響のない範囲で、さらにろ過やイオン交換樹脂等による脱臭、脱色等の精製処理を施した後に用いることもできる。又、液体クロマトグラフィー等の分離手段を用いて、活性の高い画分のみを用いることもできる。

前記ヒトリシズカ抽出物の好ましい調製方法の例としては、ヒトリシズカを、含水もしくは非含水のエチルアルコール等のアルコール系溶媒、含水もしくは非含水の１，３−ブチレングリコール等の多価アルコール系溶媒、又は水を用い、室温又は加温して１〜５日間抽出を行った後、ろ過し、得られたろ液を、さらに１週間程度放置して熟成させ、再び、ろ液をろ過する方法が挙げられる。

抽出物中の成分としては、フラボノイド配糖体、フェノール類、アミノ酸、トリテルペン等が挙げられる。抽出溶媒中のアルコール系溶媒又は多価アルコール系溶媒の含有量が高いほど、トリテルペンの含有量が高くなる。
本発明のテストステロン５α−リダクターゼ活性阻害剤又はアンドロゲンレセプター拮抗剤に用いるヒトリシズカ抽出物は、その抽出溶媒が、水と１価アルコールとの混合溶媒であるのが好ましく、水とエチルアルコールとの混合溶媒であるのがより好ましく、エチルアルコールの混合割合が５０体積％（以下「ｖｏｌ％」という）以上である水とエチルアルコールとの混合溶媒であるのがさらに好ましい。

前記ヒトリシズカ抽出物は、抽出液として、スプレードライ等により乾燥させて粉末状として、又は使用目的に合わせて乾燥固形分もしくは粉末を適切な溶媒と混合して用いることができる。即ち、液状、ペースト状、ゲル状等のいずれの形態で、テストステロン５α−リダクターゼ活性阻害剤又はアンドロゲンレセプター拮抗剤の有効成分として用いてもよい。

ここで、テストステロン５α−リダクターゼ活性阻害作用及びアンドロゲンレセプター拮抗作用と、養毛効果、ざ瘡（にきび）防止及び／又は改善効果、及び皮脂分泌抑制効果との関連性について説明する。
多くのステロイドホルモンは産生臓器から分泌された分子型で受容体と結合してその作用を発揮するが、アンドロゲンと総称される男性ホルモンは、例えば、テストステロンは標的臓器の細胞内に入ってテストステロン５α−レダクターゼにより５α−ジヒドロテストステロン（５α−ＤＨＴ）に還元された後に受容体と結合して、アンドロゲンとしての作用を発揮する。前記アンドロゲンは生体にとって重要なホルモンであるが、それが過度に作用すると、男性型脱毛症、脂漏症、ざ瘡（にきび）などの様々な頭皮や皮膚に好ましくない症状を誘発する。過剰なアンドロゲンの作用は、テストステロンを５α−ＤＨＴに還元するテストステロン５α−リダクターゼの作用を阻害することにより、又はテストステロンから生じた５α−ＤＨＴが受容体と結合するのを阻害することにより、抑制することができる。すなわち、テストステロン５α−リダクターゼの活性を阻害することにより、又は５α−ＤＨＴが受容体と結合するのを阻害することにより、優れた、養毛効果、皮脂分泌抑効果、及びざ瘡（にきび）防止／改善効果が期待できる。

本発明のテストステロン５α−リダクターゼ活性阻害剤及びアンドロゲンレセプター拮抗剤は、種々の用途に用いることができる。皮膚に対する安全性が良好であるので、皮膚外用剤中に配合することが好ましい。その他、本発明のテストステロン５α−リダクターゼ活性阻害剤及びアンドロゲンレセプター拮抗剤は、食品（飲料を含む）に配合することもできる。前記食品としては、特に制限されないが、具体的には、例えば、飴、チューインガム、飲料等が挙げられる。

次に、本発明の養毛剤、ざ瘡（にきび）防止用／改善用皮膚外用剤、及び皮脂分泌抑制用皮膚外用剤（以下、「皮膚外用剤等」と総称する）について詳細に説明する。
本発明の皮膚外用剤等は、本発明のテストステロン５α−リダクターゼ活性阻害剤又はアンドロゲンレセプター拮抗剤である、ヒトリシズカ抽出物を有効成分として含有する。前記剤の配合量については特に制限はないが、最終形態である皮膚外用剤等の全質量に対して、前記ヒトリシズカ抽出物が固形分として０．００００５〜１．５質量％（以下、単に「％」という）であるのが好ましく、０．０００５〜１．５％であるのがより好ましい。この範囲内であれば、該成分を安定的に配合することができ、かつ高いテストステロン５α−リダクターゼ活性阻害作用及びアンドロゲンレセプター拮抗作用をもたらし、それに基づく、養毛効果、ざ瘡（にきび）防止／改善効果、又は皮脂分泌抑制効果発揮することができる。また、抽出液を使用する場合は、溶質であるヒトリシズカ抽出物の含有量が上記範囲内であれば、その抽出液濃度は何ら限定されるものではない。

本発明の皮膚外用剤等の形態は、特に限定されず、例えば、乳液、クリーム、化粧水、美容液、パック、洗浄料、メーキャップ化粧料、分散液、軟膏、液剤、エアゾール、貼付剤、パップ剤、リニメント剤等の、いずれの形態の化粧料であっても外用医薬品等であってもよい。

又、本発明の皮膚外用剤は、前記ラジカル消去剤以外に、化粧料や医薬部外品、外用医薬品等に通常使用される各種の成分、即ち、水、アルコール、油剤、界面活性剤、増粘剤、粉体、キレート剤、ｐＨ調整剤、紫外線吸収剤、動植物・微生物由来の抽出物、保湿剤・美白剤・抗炎症剤・細胞賦活剤等の各種薬効剤、香料等を、本発明の効果を損なわない範囲で適宜加えることができる。

本発明は、ヒトリシズカ抽出物を供給することによって、アンドロゲン活性の発現を抑制する方法にも関する。ヒトリシズカ抽出物によって、少なくとも、テストステロン５α−リダクターゼ活性阻害作用、及び／又はアンドロゲンレセプター拮抗作用がもたらされ、それによって、アンドロゲン活性の発現が抑制される。例えば、皮膚（頭皮を含む）の表面に適用して、養毛のため、ざ瘡（にきび）防止／改善のため、又は皮脂分泌抑制のために利用してもよい。また、ざ瘡（にきび）を防止／改善をして、又は皮脂分泌を抑制して、皮膚の外観の改善、即ち、美容を目的とするのに利用することができる。

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
［例１：ヒトリシズカ８０％含水エチルアルコール抽出物の製造例］
ヒトリシズカの全草１０ｇに、８０％含水エチルアルコール（エチルアルコールの割合が８０ｖｏｌ％）を１５０ｍＬ加え、室温又は加温して１日抽出を行った後、ろ過し、得られたろ液中の溶媒を留去して乾固し、固形分であるヒトリシズカの８０ｖｏｌ％含水エチルアルコール抽出物（収量０．８ｇ）を得た。

［例２：ヒトリシズカ５０ｖｏｌ％含水エチルアルコール抽出物の製造例］
ヒトリシズカの全草１０ｇに、５０ｖｏｌ％含水エチルアルコール（エチルアルコールの割合が５０ｖｏｌ％）を１５０ｍＬ加え、室温又は加温して１日抽出を行った後、ろ過し、得られたろ液中の溶媒を留去して乾固し、固形分であるヒトリシズカの５０ｖｏｌ％含水エチルアルコール抽出物（収量０．７５ｇ）を得た。

［例３：ヒトリシズカ精製水抽出物の製造例］
ヒトリシズカの全草１０ｇに、精製水を１５０ｍＬ加え、室温又は加温して１日抽出を行った後、ろ過し、得られたろ液中の溶媒を留去して乾固し、固形分であるヒトリシズカ精製水抽出物（収量０．７３ｇ）を得た。

［例４：テストステロン５α−リダクターゼ活性阻害作用の評価］
蓋付Ｖ底試験管に、プロピレングリコールで調製した４．２ｍｇ／ｍＬのテストステロン２０μＬ、１ｍｇ／ｍＬのＮＡＤＰＨ含有５ｍｍｏｌ／ｍＬのトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ＝７．１３）８２５μＬを混合した。これに、エチルアルコール、５０ｖｏｌ％エチルアルコールもしくは精製水で調製した被験試料８０μＬ、及びＳ−９ ７５μＬを加え再び混合し、３７℃にて３０分間反応させた後、塩化メチレン １ｍＬを加え反応を停止した。これを遠心分離により（１６００×ｇ、１０分）分離し、塩化メチレン層を下記の条件でガスクロマトグラフィー分析した。同様の方法で空試験を行った。
あらかじめ、３α−アンドロスタンジオール、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）およびテストステロンの標準品の塩化メチレン溶液を同様にガスクロマトグラフィー分析し、これら３化合物の精秤量とピーク面積よりピーク面積あたりの化合物量を算出しておき、Ｓ−９による反応後の３α−アンドロスタンジオール、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）およびテストステロンそれぞれのピーク面積あたりの濃度を求めた（式１）。その後、式２に従い、被験試料の変換率を求めた。この変換率を基に、テストステロン５α−リダクターゼ活性阻害作用を式３に従い求めた。
なお、各被験試料として、ヒトリシズカ抽出物の水溶液（濃度は３０００μｇ／ｍＬ）を用いた。
（式１）
濃度（％）＝被験試料のピーク面積×標準品濃度／標準品のピーク面積
（式２）
変換率（％）＝（Ａ＋Ｂ）／（Ａ＋Ｂ＋Ｃ）
Ａ ：３α−アンドロスタンジオールの濃度
Ｂ ：ジヒドロテストステロン （ＤＨＴ）の濃度
Ｃ ：テストステロンの濃度
（式３）
テストステロン５α−リダクターゼ活性阻害率（％）＝（１−Ｅ／Ｄ）×１００
Ｄ ：空試験での変換率
Ｅ ：被験試料添加での変換率

ガスクロマトグラフィーの条件
使用機器 ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＧＣ−７Ａ
カラム ：ＤＢ−１７０１ （０．５３ｍｍφ×３０ｍ、膜厚 １．０μｍ）
カラム／注入温度 ：２４０℃／３００℃
検出器 ：ＦＩＤ
キャリアガス ：窒素ガス

［例５：アンドロゲンレセプター拮抗作用の評価］
マウス自然発生乳がん（シオノギ癌；ＳＣ１１５）よりクローニングされたＳＣ−３細胞を２％ＤＣＣ−ＦＢＳおよび１０^-8ｍｏｌ／Ｌテストステロン含有ＭＥＭ（ＭＥＭ／２）を用いて培養した後、トリプシン処理により細胞を回収した。回収した細胞を１．０×１０⁵ｃｅｌｌｓ／ｍＬの濃度に、２％のＤＣＣ−ＦＢＳ含有ＭＥＭ（ＭＥＭ／２）で希釈し、９６ｗｅｌｌプレートに１ｗｅｌｌ当たり１００μＬずつ播種し、一晩培養した。培養終了後、培地を抜き、１０^-9ｍｏｌ／ＬのＤＨＴを含む０．５％のＢＳＡ含有Ｈａｍ Ｆ１２＋ＭＥＭ（ＨＭＢ）に溶解した被験試料を１００μＬ添加し、４８時間培養した。その後、終濃度０．４ｍｇ／ｍＬで２％のＤＣＣ−ＦＢＳ含有ＭＥＭ／２に溶解したＭＴＴを各ｗｅｌｌに１００μＬ添加した。２時間培養した後に、細胞内に生成したブルーホルマザンを２−プロパノール２００μＬで抽出した。抽出後、波長５７０ｎｍにおける吸光度を測定した。同時に濁度として波長６５０ｎｍにおける吸光度を測定し、両者の差をもってブルーホルマザン生成量とした。空試験として、ＨＭＢのみで培養した細胞を、陽性対照として１０^-9ｍｏｌ／ＬのＤＨＴのみを含有したＨＭＢで培養した細胞を用い、同様の方法で試験を行って補正した。
アンドロゲンレセプター拮抗作用の計算方法は以下のとおりである。
アンドロゲンレセプター拮抗率（％）＝｛１−（Ｃ−Ｄ）／（Ａ−Ｂ）｝×１００
Ａ ：ＤＨＴ添加、被験試料無添加での５７０〜６５０ｎｍにおける吸光度
Ｂ ：ＤＨＴ無添加、被験試料無添加での５７０〜６５０ｎｍにおける吸光度
Ｃ ：ＤＨＴ添加、被験試料添加での５７０〜６５０ｎｍにおける吸光度
Ｄ ：ＤＨＴ無添加、被験試料添加での５７０〜６５０ｎｍにおける吸光度
なお、各被験試料として、ヒトリシズカ抽出物の水溶液（濃度は５０μｇ／ｍＬ）を用いた。

［例６：化粧水］
表３に示す組成及び下記製法で化粧水を調製し、ヒトリシズカ抽出物のにきび防止効果を調べた。この結果を表３に併せて示す。

（組成及び結果）

（製法）
Ａ．成分（１）〜（７）を混合溶解する。
Ｂ．成分（８）〜（１１）を混合溶解する。
Ｃ．ＡとＢを混合して均一にし、化粧水を得た。

＜にきび防止効果判定試験＞
上記本発明品及び比較品の化粧水について、以下に示す方法でにきび防止及び改善効果を判定した。被験者は、にきびに悩む１０〜２０代の女性で、各群２０名が試験品を顔面頬部に１日２回（朝と晩）塗布して、４週間の連用試験を行った。連用試験終了後、被験者自身による視感で下記の基準でにきび防止効果の評価を行い、「有効」以上の評価をした人数を被験人数（２０人）で割った値を有効率として求めた。

＜評価基準＞
著効：にきびの数、大きさ、炎症を著しく減少させ、症状を改善した。
有効：にきびの数、大きさ、炎症を減少させ、症状を軽減した。
やや有効：にきびの数、大きさ、炎症を減少させる傾向にあった。
効果なし：にきびの数、大きさ、炎症を減少させないか、悪化させた。

表３の結果から、ヒトリシズカ８０％エチルアルコール抽出物及びヒトリシズカ５０％エチルアルコール抽出物を配合した本発明品１及び２の化粧水は、これらを皮膚に適用することにより、にきび防止効果を発揮し得ることが明らかとなった。

以下、化粧料への配合例を示すが、これらの処方に限るものではない。
［例７：クレンジングクリーム］
（成分） （％）
（１）ステアリン酸 ２．０
（２）ステアリルアルコール ３．０
（３）親油型モノステアリン酸グリセリル ２．０
（４）ミツロウ １．５
（５）ワセリン ６．０
（６）流動パラフィン ４０．０
（７）ジメチルポリシロキサン（１００ＣＳ） ０．５
（８）セスキオレイン酸ソルビタン １．０
（９）防腐剤 適量
（１０）トリエタノールアミン １．０
（１１）プロピレングリコール １０．０
（１２）ポリエチレングリコール２００００ ０．５
（１３）カルボキシビニルポリマー ０．０５
（１４）精製水 残量
（１５）ヒトリシズカ８０ｖｏｌ％含水エチルアルコール抽出物＊１ ０．５
（１６）ペパーミント抽出物＊２ ０．５
（１７）オノニス抽出物＊３ ０．５
（１８）香料 適量
＊１：例１で製造した抽出物を含有量１％となるように５０ｖｏｌ％含水１，３−ブチレングリコールに溶解したもの
＊２：丸善製薬社製
＊３：丸善製薬社製
（製法）
Ａ．成分（１）〜（９）を加熱溶解し、７０℃に保つ。
Ｂ．成分（１０）〜（１４）を加熱溶解し、７０℃に保つ。
Ｃ．ＢにＡを加え乳化する。
Ｄ．Ｃを冷却後、成分（１５）〜（１８）を加え混合し、クレンジングクリームを得た。
得られたクレンジングクリームは軽やかな伸び広がりでメイクの汚れ落ちもよく、過剰な皮脂分泌やにきびを防止し、健康的な肌を維持するクレンジングクリームであった。

［例８：洗顔料］
（成分） （％）
（１）ラウリン酸 ５．０
（２）ミリスチン酸 １８．５
（３）ステアリン酸 ６．０
（４）グリセリン １２．０
（５）ポリエチレングリコール１５００ ５．０
（６）水酸化カリウム ６．５
（７）精製水 残量
（８）ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド ５．０
（９）ヤシ油脂肪酸メチルタウリンナトリウム １．８
（１０）ポリオキシエチレン（７．５Ｅ．Ｏ．）ラウリル
エーテル ２．０
（１１）ジステアリン酸エチレングリコール １．０
（１２）ヒドロキシプロピルメチルセルロース１％水溶液 ５．０
（１３）ヒトリシズカ５０ｖｏｌ％含水エチルアルコール抽出物＊１ ０．５
（１４）テンチャ抽出物＊２ ０．５
（１５）茶抽出物＊３ ０．５
（１６）香料 適量
＊１：例２で製造した抽出物を含有量１％となるように５０ｖｏｌ％含水１，３−ブチレングリコールに溶解したもの
＊２：香栄興業社製
＊３：丸善製薬社製
（製法）
Ａ．成分（１）〜（７）を加熱溶解する。
Ｂ．成分（８）〜（１１）を加熱溶解する。
Ｃ．ＡにＢを加え混合する。
Ｄ．Ｃを冷却後、成分（１２）〜（１６）を加え混合し、洗顔料を得る。
得られたクレンジングクリーム及び洗顔料、はキメ細やかな豊かな泡立ちとさっぱりとした使用感を有しており、過剰な皮脂分泌やにきびを防止し、健康的な肌を維持する洗顔料であった。

［例９：化粧水１］
（成分） （％）
（１）クエン酸 ０．０５
（２）クエン酸ナトリウム ０．２
（３）ピロリドンカルボン酸ナトリウム（５０％）液＊１ ０．５
（４）グリセリン ３．０
（５）１，３−ブチレングリコール ８．０
（６）Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシド＊２ ２．０
（７）水酸化ナトリウム ０．２５
（８）ヒトリシズカ精製水抽出物＊３ １．０
（９）ローズマリー抽出物＊４ １．０
（１０）モモ抽出物＊５ １．０
（１１）精製水 残量
（１２）エチルアルコール １０．０
（１３）香料 適量
（１４）防腐剤 適量
（１５）モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０Ｅ．Ｏ．）
ソルビタン ０．５
＊１：味の素社製
＊２：林原生物化学研究所社製
＊３：例３で製造した抽出物を含有量１％となるように５０ｖｏｌ％含水１，３−ブチレングリコールに溶解したもの
＊４：丸善製薬社製
＊５：丸善製薬社製
（製法）
Ａ．成分（１）〜（１１）を混合溶解する。
Ｂ．成分（１２）〜（１５）を混合溶解する。
Ｃ．ＡにＢを加え混合し、化粧水を得た。
得られた化粧水１はみずみずしくさっぱりとした使用感を有しており、過剰な皮脂分泌の抑制やにきびを防止し、皮膚をみずみずしく保ち、皮膚を滑らかにする化粧水であった。

[例１０：化粧水２]
（成分） （％）
（１）メドウホーム油 ０．１
（２）ホホバ油 ０．０５
（３）香料 適量
（４）防腐剤 適量
（５）モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０Ｅ．Ｏ．）
ソルビタン ０．５
（６）イソステアリン酸ポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油（５０Ｅ．Ｏ．） １．０
（７）エチルアルコール ８．０
（８）グリセリン ５．０
（９）１，３−ブチレングリコール ５．０
（１０）ポリエチレングリコール１５００ ０．１
（１１）ヒトリシズカ８０ｖｏｌ％含水エチルアルコール抽出物＊１ １．０
（１２）グリチルリチン酸ジカリウム＊２ ０．５
（１３）ヨクイニン抽出物＊３ ０．５
（１４）精製水 残量
＊１：例１で製造した抽出物を含有量１％となるように５０ｖｏｌ％含水１，３−ブチレングリコールに溶解したもの
＊２：丸善製薬社製
＊３：丸善製薬社製
（製法）
Ａ．成分（１）〜（７）を混合溶解する。
Ｂ．成分（８）〜（１４）を混合溶解する。
Ｃ．ＢにＡを加え混合し、化粧水を得る。
得られた化粧水２はみずみずしくまろやかな使用感を有しており、過剰な皮脂分泌の抑制やにきびを防止し、皮膚をみずみずしく保ち、皮膚を滑らかにする化粧水であった。

［例１１：化粧水３］
（成分） （％）
（１）トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル ０．０８
（２）スクワラン ０．０２
（３）セスキオレイン酸ソルビタン ０．０５
（４）モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０Ｅ．Ｏ．）
ソルビタン ０．０５
（５）ポリオキシエチレン（８Ｅ．Ｏ．）アルキレン（１２〜15）
エーテルリン酸 ０．１
（６）防腐剤 適量
（７）香料 適量
（８）エチルアルコール ８．０
（９）ジプロプレングリコール ８．０
（１０）グリセリン ４．０
（１１）ヒトリシズカ５０ｖｏｌ％含水エチルアルコール抽出物＊１ ０．５
（１２）ヒアルロン酸ナトリウム１％水溶液＊２ １０．０
（１３）オウバク抽出物＊３ ０．５
（１４）精製水 残量
＊１：例２で製造した抽出物を含有量１％となるように５０ｖｏｌ％含水１，３−ブチレングリコールに溶解したもの
＊２：紀文フードケミファ社製
＊３：丸善製薬社製
（製法）
Ａ．成分（１）〜（８）を混合溶解する。
Ｂ．成分（９）〜（１４）を混合溶解する。
Ｃ．ＢにＡを加え乳化し、化粧水を得る。
得られた化粧水３はすっきりとした軽やかな使用感を有しており、過剰な皮脂分泌の抑制やにきびを防止し、皮膚をみずみずしく保ち、皮膚を滑らかにする化粧水であった。

［例１２：乳液］
（成分） （％）
（１）ステアリン酸 １．０
（２）セタノール ０．５
（３）親油型モノステアリン酸グリセリン ０．５
（４）流動パラフィン ２．０
（５）スクワラン ３．０
（６）ホホバ油 ３．０
（７）パルミチン酸セチル ０．２
（８）防腐剤 適量
（９）モノステアリン酸ソルビタン ０．３
（１０）モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０Ｅ．Ｏ．）
ソルビタン ０．５
（１１）グリチルレチン酸ステアリル＊１ ０．２
（１２）トリエタノールアミン ０．５
（１３）１，３−ブチレングリコール １５．０
（１４）グリセリン ３．０
（１５）ポリエチレングリコール６０００ ０．５
（１６）精製水 残量
（１７）カルボキシビニルポリマー１％溶液 ８．０
（１８）ヒトリシズカ８０ｖｏｌ％含水エチルアルコール抽出物＊２ ０．５
（１９）ハマナス抽出物＊３ ０．５
（２０）ニンジン抽出物＊４ ０．５
（２１）香料 適量
＊１：丸善製薬社製
＊２：例１で製造した抽出物を含有量１％となるように５０ｖｏｌ％含水１，３−ブチレングリコールに溶解したもの
＊３：丸善製薬社製
＊４：丸善製薬社製
（製法）
Ａ．成分（１）〜（１１）を加熱溶解し、７０℃に保つ。
Ｂ．成分（１２）〜（１６）を加熱溶解し、７０℃に保つ。
Ｃ．ＡにＢを加え乳化し、更に成分（１７）を加え混合する。
Ｄ．Ｃを冷却し、成分（１８）〜（２１）を加え混合し、乳液を得る。
得られた乳液は滑らかでまろやかな使用感を有しており、過剰な皮脂分泌の抑制やにきびを防止し、皮膚に保湿感と適度なエモリエント感を付与し、皮膚を柔軟にする乳液であった。

［例１３：クリーム］
（成分） （％）
（１）ステアリン酸 ２．５
（２）セタノール ２．５
（３）親油型モノステアリン酸グリセリン ２．０
（４）ワセリン ２．０
（５）ジペンタエリトリット脂肪酸エステル＊１ ２．０
（６）ミリスチン酸イソトリデシル ５．０
（７）流動パラフィン ８．０
（８）スクワラン ５．０
（９）ミツロウ １．０
（１０）パルミチン酸セチル ２．０
（１１）セスキオレイン酸ソルビタン ０．５
（１２）モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０Ｅ．Ｏ．）
ソルビタン １．５
（１３）防腐剤 適量
（１４）トリエタノールアミン １．２
（１５）１，３−ブチレングリコール ８．０
（１６）グリセリン ２．０
（１７）ポリエチレングリコール２００００ ０．５
（１８）精製水 残量
（１９）カルボキシビニルポリマー１％水溶液 １０．０
（２０）サリチル酸＊２ ０．２
（２１）ヒトリシズカ５０ｖｏｌ％含水エチルアルコール抽出物＊３ ３．０
（２２）アセチルグルタミン酸ナトリウム＊４ ０．５
（２３）甘草抽出物＊５ ０．５
（２４）センブリ抽出物＊６ ０．５
（２５）香料 適量
＊１：コスモール１６８ＡＲ（日清オイリオグループ社製）
＊２：和光純薬工業社製
＊３：例２で製造した抽出物を含有量１％となるように５０ｖｏｌ％含水１，３−ブチレングリコールに溶解したもの
＊４：協和醗酵社製
＊５：丸善製薬社製
＊６：丸善製薬社製
（製法）
Ａ．成分（１）〜（１３）を加熱溶解し、７０℃に保つ。
Ｂ．成分（１４）〜（１８）を加熱溶解し、７０℃に保つ。
Ｃ．ＡにＢを加え乳化し、更に成分（１９）を加え混合する。
Ｄ．Ｃを冷却し、成分（２０）〜（２５）を加え混合し、クリームを得る。
得られたクリームは滑らかでコクのある使用感を有しており、過剰な皮脂分泌の抑制やにきびを防止し、皮膚に高いエモリエント感を付与し、皮膚を柔軟にするクリームであった。

［例１４：美容液］
（成分） （％）
（１）トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル ０．１
（２）メドウホーム油 ０．０５
（３）ホホバ油 ０．０５
（４）グリチルレチン酸ステアリル＊１ ０．５
（５）酢酸トコフェロール＊２ ０．１
（６）防腐剤 適量
（７）香料 適量
（８）モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０Ｅ．Ｏ．）
ソルビタン ０．５
（９）イソステアリン酸ポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油（５０Ｅ．Ｏ．） １．５
（１０）エチルアルコール ５．０
（１１）グリセリン ４．０
（１２）ジプロピレングリコール ８．０
（１３）１，３−ブチレングリコール ８．０
（１４）乳酸ナトリウム ０．５
（１５）ピロリドンカルボン酸ナトリウム（５０％）液＊３ ０．５
（１６）ヒドロキシエチルセルロース ０．０８
（１７）アルギン酸ナトリウム ０．０５
（１８）ヒトリシズカ８０ｖｏｌ％含水エチルアルコール抽出物＊４ ５．０
（１９）ホップ抽出物＊５ ０．５
（２０）ワレモコウ抽出物＊６ ０．５
（２１）精製水 残量
＊１：丸善製薬社製
＊２：エーザイ社製
＊３：味の素社製
＊４：例１で製造した抽出物を含有量１％となるように５０ｖｏｌ％含水１，３−ブチレングリコールに溶解したもの
＊５：丸善製薬社製
＊６：丸善製薬社製
（製法）
Ａ．成分（１）〜（９）を混合溶解する。
Ｂ．成分（１０）〜（２１）を混合溶解する。
Ｃ．ＢにＡを加え混合し、美容液を得る。
得られた美容液はまろやかでマイルドな使用感を有しており、過剰な皮脂分泌の抑制やにきびを防止し、皮膚に高い保湿感とエモリエント感を付与し、皮膚をみずみずしく柔軟にする美容液であった。

［例１５：パック（ピールオフ型）］
（成分） （％）
（１）ポリビニルアルコール １２．０
（２）メチルセルロース ０．１
（３）グリセリン ３．０
（４）１，３−ブチレングリコール ５．０
（５）精製水 残量
（６）香料 適量
（７）防腐剤 適量
（８）トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル ０．１
（９）モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０Ｅ．Ｏ．）
ソルビタン １．０
（１０）エチルアルコール １３．０
（１１）ヒトリシズカ精製水抽出物＊１ ０．５
（１２）酵母抽出物＊２ ０．５
（１３）シャクヤク抽出物＊３ ０．５
＊１：例３で製造した抽出物を含有量１％となるように５０ｖｏｌ％含水１，３−ブチレングリコールに溶解したもの
＊２：丸善製薬社製
＊３：丸善製薬社製
（製法）
Ａ．成分（１）〜（５）を加熱溶解する。
Ｂ．成分（６）〜（１０）を混合溶解する。
Ｃ．Ａを冷却後、Ｂ、成分（１１）〜（１３）を加え混合し、パックを得る。
得られたパックは適度な清涼感と高い緊張感を有しており、過剰な皮脂分泌の抑制やにきびを防止し、パックした後の皮膚に適度な保湿感とはり感を付与し、皮膚を柔軟にするパックであった。

［例１６：マッサージクリーム］
（成分） （％）
（１）ステアリン酸 ２．０
（２）ステアリルアルコール ２．５
（３）親油型モノステアリン酸グリセリン ２．０
（４）セスキオレイン酸ソルビタン １．０
（５）パルミチン酸セチル １．０
（６）ジペンタエリトリット脂肪酸エステル＊１ ４．０
（７）ワセリン ２０．０
（８）流動パラフィン ２８．０
（９）ジメチルポリシロキサン（１００ＣＳ） ０．５
（１０）水酸化ナトリウム ０．１
（１１）ジプロピレングリコール ７．０
（１２）カルボキシビニルポリマー ０．１
（１３）精製水 残量
（１４）ヒトリシズカ８０ｖｏｌ％含水エチルアルコール抽出物＊２ １．０
（１５）シラカバ抽出物＊３ １．０
（１６）ノイバラ抽出物＊４ ０．５
（１７）香料 適量
＊１：コスモール１６８ＡＲ（日清オイリオグループ社製）
＊２：例１で製造した抽出物を含有量１％となるように５０ｖｏｌ％含水１，３−ブチレングリコールに溶解したもの
＊３：丸善製薬社製
＊４：丸善製薬社製
（製法）
Ａ．成分（１）〜（９）を加熱溶解し、７０℃に保つ。
Ｂ．成分（１０）〜（１３）を加熱溶解し、７０℃に保つ。
Ｃ．ＢにＡを加え乳化する。
Ｄ．Ｃを冷却後、成分（１４）〜（１７）を加え混合し、マッサージクリームを得た。
得られたマッサージクリームはコクがある滑らかな使用感を有しており、マッサージ効果が高く、過剰な皮脂分泌の抑制やにきびを防止し、皮膚に潤いとはり感を付与し、皮膚を滑らかにするマッサージクリームであった。

［例１７：リキッドファンデーション］
（成分） （％）
（１）ステアリン酸 ２．０
（２）セタノール ０．５
（３）ベヘニルアルコール １．０
（４）ワセリン ２．５
（５）流動パラフィン ５．０
（６）自己乳化型モノステアリン酸グリセリン １．０
（７）防腐剤 適量
（８）酸化チタン ６．０
（９）着色顔料 ４．０
（１０）マイカ ２．０
（１１）タルク ４．０
（１２）カルボキシメチルセルロース ０．２
（１３）ベントナイト ０．４
（１４）精製水 残量
（１５）ヒトリシズカ５０ｖｏｌ％含水エチルアルコール抽出物＊１ １．０
（１６）カミツレ抽出物＊２ ０．５
（１７）ショウブ抽出物＊３ ０．５
（１８）香料 適量
＊１：例２で製造した抽出物を含有量１％となるように５０ｖｏｌ％含水１，３−ブチレングリコールに溶解したもの
＊２：丸善製薬社製
＊３：丸善製薬社製
（製法）
Ａ．成分（１）〜（７）を加熱溶解する。
Ｂ．Ａに成分（８）〜（１１）を加え、均一に混合し、７０℃に保つ。
Ｃ．成分（１２）〜（１４）を加熱溶解し、７０℃に保つ。
Ｄ．ＣにＢを加えて乳化する。
Ｅ．Ｄを冷却後、成分（１５）〜（１８）を加え混合し、リキッドファンデーションを得た。
得られたリキッドファンデーションは軽やかな伸び広がりのある使用感を有しており、過剰な皮脂分泌の抑制やにきびを防止し、均一で美しい仕上がりとなるリキッドファンデーションであった。

［例１８：エアゾールタイプヘアトニック］
（成分） （％）
（１）ヒトリシズカ８０ｖｏｌ％含水エチルアルコール抽出物＊１ １．５
（２）イソプロピルメチルフェノール ０．１
（３）メントール ０．１
（４）エチルアルコール ４０．０
（５）香料 適量
（６）精製水 残量
＊1 例１で製造した抽出物を含有量１％となるように５０ｖｏｌ％含水１，３−ブチレングリコールに溶解したもの
（製法）
成分（１）〜（６）を混合する。噴射剤とともにエアゾール容器に充填して、エアゾールタイプヘアトニックを得た。
得られたヘアトニックは頭皮に適用することにより、優れた養毛、育毛効果を示すものであった。

［例１９：ヘアクリーム］
（成分） （％）
（１）ミツロウ １．０
（２）流動パラフィン ５０．０
（３）ステアリン酸 ３．０
（４）セスキオレイン酸ソルビタン ２．２
（５）モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．） １．８
（６）酢酸ｄｌ−α−トコフェロール ０．２
（７）パラオキシ安息香酸メチル ０．１
（８）精製水 残量
（９）ヒトリシズカ５０ｖｏｌ％含水エチルアルコール抽出物＊１ ０．５
（１０）香料 適量
＊1 例２で製造した抽出物を含有量１％となるように５０ｖｏｌ％１，３−ブチレングリコール水溶液に溶解したもの
Ａ．成分（１）〜（７）を７０℃にて加熱溶解する。
Ｂ．成分（８）を７０℃にて加熱する。
Ｃ．ＡをＢに加え、乳化する。
Ｄ．Ｃに（９）及び（１０）を加え、冷却してヘアクリームを得る。
得られたヘアクリームは頭皮に適用することにより、優れた養毛、育毛効果を示すものであった。

本発明のテストステロン５α−リダクターゼ活性阻害剤及びアンドロゲンレセプター拮抗剤は、皮膚外用剤、食料品等の有効成分として利用することができる。特に、養毛剤及び化粧料等の皮膚外用剤に有用である。

Claims (4)

1. ５０体積％以上のエチルアルコールを含有する含水エチルアルコールを抽出溶媒とするヒトリシズカ抽出物を有効成分とするテストステロン５α−リダクターゼ活性阻害剤。
2. ５０体積％以上のエチルアルコールを含有する含水エチルアルコールを抽出溶媒とするヒトリシズカ抽出物を有効成分とするアンドロゲンレセプター拮抗剤。
3. ５０体積％以上のエチルアルコールを含有する含水エチルアルコールを抽出溶媒とするヒトリシズカ抽出物を供給することによって、アンドロゲン活性の発現を抑制する方法（但し、人間の治療方法は除く）。
4. 少なくとも、テストステロン５α−リダクターゼ活性阻害作用によって、及び／又はアンドロゲンレセプター拮抗作用によって、アンドロゲン活性の発現を抑制する請求項３に記載の方法。