JP4088597B2 - 内服および注射用組成物とその製法 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

本発明は各種疾患の予防治療効果を発現するための内服および注射組成物とその製法に関する。

従来より多数の種類の多糖類が抗がん効果を認められ、ビタミンＣについては免疫増強効果が認められている。しかし、ビタミンＣそれ自体は酸化分解されやすく不安定なため抗ガン剤としてはほぼ無効であり、ビタミンＣ誘導体に抗がん効果が認められるものの弱い抗がん効果しか見い出されていない。抗がん多糖類の単独での経口摂取や注射では免疫増強効果や延命効果が認められる場合があるものの、がん退縮やがん再発・転移抑制には至っていない。

抗がん多糖類とビタミンＣおよびその誘導体とを併用投与するというアイディアは成り立つが、アガリクスなどの抗がん多糖類とビタミンＣとを単に混合して投与しても相加効果や相乗効果は見られなかった。この原因は、ビタミンＣおよびその誘導体が抗がん多糖類と別個に作用しても抗がん効果が増強されないことを意味すると考えられた。

さらにフコイダンなどの抗がん多糖類とアスコルビン酸−２−０−リン酸エステルなどのビタミンＣ誘導体との混合物にアセロラ抽出物などの酸化抑制剤を添加しただけでも相乗効果は認められなかった。この原因は、ビタミンＣおよびその誘導体が単に安定化するだけでは顕著な抗がん効果は期待できないためと考えられる。

このように抗がん多糖類とビタミンＣおよびその誘導体との単なる混合物というだけでは抗がん効果の向上は見られなかった。他方、抗がん多糖類とビタミンＣおよびその誘導体を混合し通常使用する常温で溶解しやすい濃度で溶解した上で凍結乾燥および／またはスプレードライしただけでは、大部分の種類の抗がん多糖類では大幅な相乗効果は認められなかった。この原因は特に一般には考察すらされていなかったが、本発明では、抗がん多糖類とビタミンＣおよびその誘導体とは両者の組み合わせの多くにおいてはイオン性包接体の形成と言った相互作用が生じ難いためではないかとの視点に着眼して施行した。

従来の抗がん剤はキラ−Ｔ細胞活性やマクロファージ貪色活性といった免疫活性が向上したり、腫瘍サイズ増大の抑制や腫瘍組織内の死細胞増加が顕著化したり各種の臨床指標が改善されるが、肝心の担がん動物生存日数や腫瘍退縮といった治療効果に直結した指標で顕著な改善が認められることが少なかった。

一方で、がん殺傷作用の強い抗がん剤ではがん組織は退縮しても骨髄・腸・腎臓といった器官に対する毒性が生じる副作用が顕著な場合が多かった。Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅを尊重した副作用のない抗がん剤が求められている。

注射ではある程度抗がん効果を示す抗がん剤でも、経口摂取すると無効になる場合がかなり多く見られた。経口摂取は、がん患者やがんハイリスク者にとって入院しなくても自宅で予防治療が可能となって大きな福音をもたらすが、このような在宅治療が可能な抗がん剤は極めて稀少だった。

在宅向け抗がん剤としては、単なる有害性が小さいだけでなく、天然物由来物質、特に、人類が永年食して来た食品成分であることが必須条件となるが、このような要件に該当する有資格の抗がん剤はかなり限定される。

多糖類は一般に保湿性が良く結合水だけではなく非結合水を除去するのは難しく、製品流通経路では外気遮断したアンプルで吸湿は問題ないが、錠剤を多数含んだ薬剤瓶では開封後１ヶ月の使い切り期間で吸湿は起こりやすい。同じ薬剤瓶に多糖類と共存するビタミンＣはこの吸湿のためにアスコルビン酸からデヒドロアスコルビン酸に変換されてジケトグロン酸を経て各種のレダクトンに不可逆に酸化分解しやすく典型的に褐変する場合がある。この相性の良くない両者を混合させるという発想が斬新であると同時に、この混合物を外気の下でも長期間安定に維持する必要がある。

本発明は、かかる点に鑑みてなされたものであり、安全性が極めて高く活性増強されていて、悪性腫瘍の予防治療のための内服および／または注射用組成物を提供する。

課題を解決するための手段および作用

本発明は、以下の請求項から構成される内服および／または注射用組成物を発明することにより上記の従来の問題点を解決した。

請求項１

ビタミンＣおよびその誘導体の群と多糖類の群において、これら２群の各群から選ばれる一つまたはそれ以上の混合物に対して、酸化抑制剤の存在下にこれら複数種の混合成分を結合させる処理を施行して取得されるビタミンＣまたはその誘導体と抗がん多糖類との結合体を主成分として含有することを特徴とする疾病の予防治療用の内服および／または注射組成物とその製法。

請求項２

多糖類として、椎茸・エノキダケ・サルノコシカケ・カワラタケ・ヒラタケ・シメジ・ブナシメジ・マイタケ・マッシュルーム・マツタケ・ヒメマツタケ・ナメコ・パールマッシュ・エリンギタケ・アガリクス（アガリクス・アラゼイ・ムリル）・ハナビラ茸・イネ科（米ぬかを含む）アラビノキシラン・キチン・キトサン・アラビナン・キシラン・メシマコブ・アミロース・アミロペクチン・グリコーゲン・スクレロタン・シゾフィラン・コリオラン・セルロース・デキストラン・デキストラン硫酸・マイコデキストラン・プルラン・ルテオース・プスツラン・リケナン・ガラクタン・アガロース・ガラクトカロロース・カラゲナン・マンナン・フルクタン・イヌリン・ペクチン・フルクタン・ポリガラクツロン酸・コロミン酸・ケラタン酸・コンドロイチン・コンドロイチン硫酸・ヘパリン・ヒアルロン酸・デルマタン硫酸・アルギン酸・フコイダン・フカン硫酸の群から選ばれる一つまたはそれ以上の物質から構成される請求項１の組成物とその製法。

請求項３

ビタミンＣおよびその誘導体として、Ｌ−アスコルビン酸２−０−ホスフェート、Ｌ−アスコルビン酸−２−０−α−グルコシド、Ｌ−アスコルビン酸−２−０−β−グルコシド、２，３，５，６−０−テトラ（２‘−ヘキシルデカノイル）−Ｌ−アスコルビン酸、６−０−パルミトイル−Ｌ−アスコルビン酸、６−０−（２′−ヘキシルデカノイル）−Ｌ−アスコルビン酸−２−０−ホスフェート、６−０−パルミトイル−Ｌ−アスコルビン酸−２−０−ホスフェートの群から選択される一種又は二種以上の混合物であることを特徴とする請求項１および２の組成物とその製法。

請求項４

酸化抑制剤として、ビタミンＥ・プロビタミンＥ（α−トコフェロールフォスフェート・α−トコフェロールニコチネート・α−トコフェロールサクシネートなど）・トコトリエノール・ビタミンＡ・β−カロテン・ローズヒップ抽出物・アセロラ抽出物・茶葉抽出物・タウリン・ヘスペリジン・ヘスペリジングルコシド・ヘスペレチン・ノビレチン・ルチン・カテキン・エピガロカテキンガレートの群から選ばれる一つまたはそれ以上の物質から構成されることを特徴とする請求項１から３の組成物とその製法」。

請求項５

混合成分を結合させる処理として、混合成分を水に添加して、３０−１００℃、好ましくは４０−５０℃に加温し、この温度で達成される水に対する混合成分の飽和溶解度近くまでに濃厚に、１−５０％（ｇ／ｄＬ）、好ましくは、１０−３０％（ｇ／ｄＬ）ほどの濃度に溶解させ、次いで、凍結乾燥および／またはスプレードライする処理を実施することを特徴とする請求項１から４の組成物とその製法。

請求項６

ビタミンＣおよびその誘導体として、ビタミンＣ（５−９５％（有効成分総量中での混合重量比率、以下同じ））、Ｌ−アスコルビン酸−２−０−ホスフェート（０−９５％）、Ｌ−アスコルビン酸−２−０−グルコシド（０−９５％）、２，３，５，６−０−テトラ（２’−ヘキシルデカノイル）−Ｌ−アスコルビン酸（０−５０％）、６−０−パルミトイル−Ｌ−アスコルビン酸（０−５０％）の組成とし、多糖類として、椎茸・エノキダケ・カワラタケ・・ブナシメジ・ヒメマツタケ・アガリクス（アガリクス・アラゼイ・ムリル）・メシマコブの各抽出物（各０−５０％）および／またはアルギン酸・フコイダン（各０−５０％）の組成とし、酸化抑制剤としてタウリン・ヘスペレチングルコシド・α−トコフェロールフォスフェートの群から選ばれる一つまたはそれ以上の物質（０．０１−１５％）とし、凍結乾燥および／またはスプレードライの処理を施行することを特徴とする請求項１の組成物とその製法。

請求項７

ビタミンＣおよびその誘導体として、ビタミンＣ（３３−６６％（混合重量比率、以下同じ））、Ｌ−アスコルビン酸−２−０−ホスフェート（０−１１％）、６−０−パルミトイル−Ｌ−アスコルビン酸（０−１１％）の組成とし、多糖類として、アガリクス（アガリクス・アラゼイ・ムリル）・メシマコブの各抽出物（各８−２４％）および／またはフコイダン（各８−２４％）の組成とし、凍結乾燥および／またはスプレードライの処理を施行することを特徴とする請求項１の組成物とその製法。

発明の効果

本発明に関連した従来の悪性腫瘍などの疾患に対する予防治療薬は、クレスチン・ピシバニール・シゾフィラン・レンチナンといった多糖類単独での投与では副作用が軽微なものの顕著な抗がん効果も認め難く、あるいは、ＤＮＡ鎖切断作用・ＤＮＡ合成阻害作用・細胞骨格破壊作用といった細胞殺傷性の各種抗がん剤と抗がん多糖類との併用が施行されていたが、抗がん増強効果は科学的検証に耐えるものが少なかった。ビタミンＣおよびその誘導体については有効な抗がん効果は実験動物レベルであり臨床レベルでは科学的検証が不充分だった。かかる抗がん多糖類とビタミンＣおよびその誘導体とを組み合わせるという斬新さ、および、最適な組み合わせ形態を見い出すことによって、本発明では大幅な抗がん活性の増強をもたらした。

それら本発明の組成物の対象疾患は、本発明の組成物に含有されるプロビタミンＣが各種器官に浸透した後にアスコルビン酸に変換され損傷した組織のコラーゲン合成、エラスチン合成を促進して組織再生を助長し、ヒドロキシルラジカルといった活性酸素をスカベンジングするために人体、家畜、ペットのあらゆる疾患に有効である。

中でも人体の悪性腫瘍、例えば、胃癌・肺ガン・大腸癌・脳腫瘍・子宮癌・前立腺がん・皮膚がん・白血病・繊維肉腫などが列挙されるが、これらに限定されない。

免疫系、細胞外マトリックス構築促進系、および／または、活性酸素消去系によって治療改善できるあらゆる悪性腫瘍、さらに、熱傷、日焼け、にきび、擦過傷・打撲傷・噛傷等の創傷による炎症、および、あらゆる疾患が本発明の組成物の対象となる。多糖類が免疫活性を促進するので、細菌感染症、細菌類カビ類及びウイルス感染症、寄生虫感染症に効果的である。従来癌殺傷作用とがん転移抑制作用を併有する抗がん剤は希少だったが、本発明の組成物を静脈投与や経口摂取すれば、癌殺傷効果やがん転移抑制効果を両方示す。

従来注射用製剤による抗がん剤が大多数だったが、本発明では人類が永年食して来た安全性の大きな成分や人体構成成分とから構成される組成物の経口摂取での抗がん効果を可能にした。

従来多糖類とビタミンＣおよびその誘導体との混合物という捕らえ方すら殆ど検討されていないが、本発明では、吸湿保湿効果の為に酸化分解を受けやすい当該混合物を酸化抑制剤と特定条件下での凍結乾燥および／またはスプレードライによって長期安定させることを可能にし、これによって在宅予防治療として癌再発やがん転移に恐怖感のある患者や発がん予防を切望する一般人に対して大きな福音をもたらす。

本発明の組成物は臓器・器官を保護し細菌の増殖を抑制すると共に、ビタミンＣおよびその誘導体が組織内に浸透しスーパーオキシドアニオンやヒドロキシルラジカルなどの活性酸素を消去しコラーゲン、エラスチンの産生を促進して細胞外マトリクス構築を促進し破壊された組織を再生する効果も発揮する。ビタミンＣおよびその誘導体が多糖類と相互作用することを介した結合体形成によって細胞外マトリックス関連疾患や活性酸素関連疾患、および、多糖類による免疫増強効果を発揮する。

以下、本発明をさらに詳細に説明する。本発明に使用できるビタミンＣおよびその誘導体とはＬ−アスコルビン酸およびその炭素の２，３，５，６位の一部又は複数部分が化学修飾されているものであれば良く、例えば、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム等のＬ−アスコルビン酸−２−リン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸−２−α−グルコシド、Ｌ−アスコルビン酸−２−β−グルコシドなどのグルコシル化ビタミンＣ、Ｌ−アスコルビン酸−２−硫酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸−２−硫酸カリウム等のＬ−アスコルビン酸−２−硫酸塩等があり、さらに、脂溶性の脂肪酸エステル類であるＬ−アスコルビン酸−２，６−ジパルミテート、Ｌ−アスコルビン酸−６−パルミテート、Ｌ−アスコルビン酸−６−ステアレート、Ｌ−アスコルビン酸−２−パルミテート、２，３，５，６−０−テトラ（２′−ヘキシルデカノイル）−Ｌ−アスコルビン酸（通称：テトラヘキシルデカン酸アスコルビル），６−０−（２′−ヘキシルデカノイル）−Ｌ−アスコルビン酸−２−０−ホスフェート、６−０−パルミトイル−Ｌ−アスコルビン酸−２−０−ホスフェート等が望ましい。

本発明の内服および／または注射用組成物のビタミンＣおよびその誘導体は、下記の市販品なども使用できる。例えばＬ−アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム等のＬ−アスコルビン酸−２−リン酸塩、６−０−（２′−ヘキシルデカノイル）−レアスコルビン酸−２−０−ホスフェート、６−０−パルミトイル−Ｌ−アスコルビン酸−２−０−ホスフェートについては昭和電工株式会社製を使用できる。Ｌ−アスコルビン酸−２−α−グルコシドについては林原生物科学研究所社製も使用できる。

２，３，５，６−０−テトラ（２’−ヘキシルデカノイル）−Ｌ−アスコルビン酸については、Ｋｏｊｉｍａ Ｋ ｅｔ ａｌ．：Ａ Ｎｅｗ ｖｉｔａｍｉｎ Ｃ−ｂａｓｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｆｏｒ ｗｈｉｔｅｎｉｎｇ ａｎｄ ａｎｔｉ−ａｇｉｎｇ．Ｐｒｏｃ ＩＦＳＣＣ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ２４などで公知であり当該文献に記載されているプロビタミンＣも使用できる。

これらのプロビタミンＣのうち６−０−パルミトイル−Ｌ−アスコルビン酸−２−０−ホスフェートについては、Ｌｉｕ，ＪＷ ｅｔ ａｌ．：Ａｎｔｉｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏ−ａｓｃｏｒｂｙｌ ｐａｌｍｉｔａｔｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ａｓｃｏｒｂａｔｅ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｓ．１１：４７９−４８７（１９９９）），Ｌｉｕ，ＪＷ ｅｔ ａｌ．：Ａｎｔｉｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｎ ａｕｔｏｏｘｉｄａｔｉｏｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ａｎｄ ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ ａｓｃｏｒｂａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｉｎｖａｓｉｏｎ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０：１１３−１１８（２０００），Ｋａｇｅｙａｍａ Ｋ ｅｔ ａｌ．：Ａｂｎｏｒｍａｌ ｃｅｌｌ ｍｏｒｐｈｏｉｏｇｙ ａｎｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｐｈｏｓｐｈｏａｓｃｏｒｂｙｌ ｐａｌｍｉｔａｔｅｏｒ ｕｐｏｎ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉａ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９：４３２１−４３２６（１９９９）などで公知であり当該文献に記載されているプロビタミンＣも使用できる。

ビタミンＣ脂肪酸エステル類であるＬ−アスコルビン酸−２，６−ジパルミテート、Ｌ−アスコルビン酸−６−パルミテート、Ｌ−アスコルビン酸−６−ステアレート、Ｌ−アスコルビン酸−２−パルミテート、２，３，５，６−０−テトラ（２′−ヘキシルデカノイル）−Ｌ−アスコルビン酸（通称：テトラヘキシルデカン酸アスコルビル）については日光ケミカルズ社製も使用できる。

本発明の組成物に含有されるビタミンＣおよびその誘導体の濃度はビタミンＣおよびその誘導体として、ビタミンＣ（５−９５％（有効成分総量中での混合重量比率、以下同じ））、Ｌ−アスコルビン酸−２−０−ホスフェート（０−９５％）、Ｌ−アスコルビン酸−２−０−α−グルコシド（０−９５％）、２，３，５，６−０−テトラ（２’−ヘキシルデカノイル）−Ｌ−アスコルビン酸（０−５０％）、６−０−パルミトイル−Ｌ−アスコルビン酸（０−５０％）と定めるが、より好ましくは、ビタミンＣ（３３−６６％（有効成分総量中での混合重量比率、以下同じ））、Ｌ−アスコルビン酸−２−０−ホスフェート（０−１１％）、６−０−パルミトイル−Ｌ−アスコルビン酸（０−１１％）と定める。

本発明の組成物を構成する多糖類は、椎茸、エノキダケ、サルノコシカケ、カワラタケ、ヒラタケ、シメジ、ブナシメジ、マイタケ、マッシュルーム、マツタケ、ヒメマツタケ、ナメコ、パールマッシュ、メシマコブ、エリンギタケ、アガリクス（アガリクス、アラゼイ、ムリル）、ハナビラ茸など各種キノコ抽出物、さらに、イネ科（米ぬかを含む）アラビノキシラン、キチン、キトサン、アラビナン、キシラン、アミロース、アミロペクチン、グリコーゲン、スクレロタン、シゾフィラン、クレスチン、コリオラン、セルロース、デキストラン、デキストラン硫酸、マイコデキストラン、プルラン、ルテオース、プスツラン、リケナン、ガラクタン、アガロース、ガラクトカロロース、カラゲナン、マンナン、フルクタン、イヌリン、ペクチン、フルクタン、ポリガラクツロン酸、コロミン酸、ケラタン酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、ヒアルロン酸、デルマタン硫酸、アルギン酸、フコイダン、フカン硫酸の群から選ばれる一つまたはそれ以上の物質であるが、これらの例に限定されずすべての多糖類が本発明に包含される。

本発明の組成物混合成分を結合させる処理として、ビタミンＣおよびその誘導体、多糖類、酸化抑制剤の混合物を水に添加して、３０−１００℃、好ましくは４０−５０℃に加温する。水は混合物の粉体に少量ずつ添加して行くと、ペースト状を経て次第に溶液に近似して来て、各温度で達成される水に対する混合成分の飽和溶解度近くまでに濃厚に水溶液を形成できる。有効成分総量としての溶解度が１−５０％（ｇ／ｄＬ）、好ましくは、１０−３０％（ｇ／ｄＬ）ほどの濃度に溶解させる。

次いで、凍結乾燥および／またはスプレードライする処理を実施する。凍結乾燥機としては、ラブコンコ社製造のＦＺ−６ＳＦＰＶ，セントラル科学貿易社取扱いのデュラドライＭＰなどがあるが、高速で真空凍結乾燥できる機能があればこれらに限定されない。スプレードライ装置は石川島プラントエンジニアリング株式会社製造の平行流式噴霧乾燥装置ＰＦ，ヤマト科学株式会社製造のＤＬ−４１などがあるが、比較的低温で高速乾燥できる機能があればこれらに限定されない。

本発明の組成物の使用期間は安定性が良好なため特に限定されず、悪性腫瘍や炎症や各種疾患の完治までではなく、再発予防や初発予防にも使用することができる。

本発明の組成物は、必須成分であるビタミンＣおよびその誘導体と適宜オイル成分を種々の形態の基剤に配合して調製できる。組成物の形態の例としては、錠剤、粉末、顆粒、固形塊、水溶剤、乳液、クリーム、ジェル剤等のあらゆる剤型を取ることができて制限はなく、粉末分散系、固型状、粉末状、溶液系、ペースト状、ムース状、ジェル状、可溶化系、乳化系、多層状とすることができる。

本発明の組成物の投与方法は、経口摂取、静脈注射・点滴などの注射、および、人体もしくは生命体に導入可能な全ての方法を用いることができるが、好ましくは、水および／または温湯と共に飲む経口摂取がよい。

本発明の組成物の投与量は有効成分総量として、経口摂取では１回０．１−１００ｇ、特に１−１０ｇが好ましく、静脈注射では１回０．０１−１０ｇ、特に０．１−１ｇが好ましく、点滴では一日０．１−２０ｇ、特に０．５−２ｇが好ましいが、適宜増減することができる。投与回数は、経口摂取では１日３−６回とするが、食前や食間が好ましく、静脈注射では１日１−３回とすることが好ましい。

本発明の組成物の投与回数は、経口摂取では１日３−６回とするが、食前や食間が好ましく、静脈注射では１日１−３回とすることが好ましい。

本発明の組成物のｐＨは経口摂取用では特に限定されないがビタミンＣおよびその誘導体を高濃度で含有するためにｐＨ２−９が望ましく、ｐＨ３−５が最も望ましい。注射用はｐＨ６．８−７．８、特に７．１−７．４が望ましい。

本発明の組成物の一例において、カプリル酸モノグリセリド、カプリン酸モノグリセリド、ラウリン酸モノグリセリドを配合できる。これら各種グリセリドは、いずれも食品添加物グリセリン脂肪酸エステルに指定され、その安全性が確認されている食品用乳化剤である。本発明の組成物は当該グリセリドを用いて水などの媒質に溶解または分散させて調製することもできる。

本発明の組成物には種々の添加物を含有しても良い。例えば、本発明の組成物の有効成分の一例である脂溶性ビタミンＣ誘導体は、水に不溶性であるため、水に分散させるために乳化剤を添加することもできる。例えば、乳化剤としては、ＨＬＢが１０以上のポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステル等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはポリグリセリン脂肪酸エステルのようなノニオン系界面活性剤、または、ラウリル硫酸ナトリウム等のアニオン系界面活性剤を用いることもできる。このように脂溶性のプロビタミンＣを水に乳化させた組成物は、透明な液体となり、さらに水で希釈した場合にも透明な液体であり、長期間保存しても安定であり、保存安定性に優れている。

例えば、プロピレングリコール、グリセリン、ポリグリセリン、ソルビタン、ソルビトール等の多価アルコールは臓器・器官への刺激を緩和するために添加できる。また、本発明の組成物を保存するため、エタノールのような防腐剤を添加できる。また、リンゴ酸、クエン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸等の有機酸のようなｐＨ調節剤やＮａＯＨ、ＫＯＨを添加して、ｐＨ調整もできる。

本発明の組成物を構成する酸化抑制剤としては、トコフェロール及びその誘導体（ｄｌ−α（β、γ）−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸−ｄｌ−α−トコフェロール、リノール酸−ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール等）等のビタミンＥ類、コエンザイムＱ１０などのユビキノン類、タウリン、チオタウリン、卵殻膜抽出物、没食子酸、没食子酸誘導体、酵母抽出物、ヤシャジツ抽出物、ゲンノショウコ抽出物、ボタンピ抽出物、メリッサ抽出物、パセリ抽出物、ジコッピ抽出物、レチノール及びその誘導体（パルミチン酸レチノール、酢酸レチノール等）、レチナール及びその誘導体、デヒドロレチナール等のビタミンＡ類、チアミン類（チアミン塩酸塩、チアミン硫酸塩等）、リボフラビン類（リボフラビン、酢酸リボフラビン等）、ピリドキシン類（塩酸ピリドキシン、ピリドキシンジオクタノエート等）、フラビンアデニンヌクレオチド、シアノコバラミン、葉酸類、ニコチン酸類（ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル等）、コリン類等のビタミンＢ類、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ジヒドロキシスタナール等のビタミンＤ類、ジブチルヒドロキシトルエン及びブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。

細胞賦活剤として、アンズ抽出物、イチョウ抽出物、オタネニンジン抽出物、オオムギ抽出物、オレンジ抽出物、キュウリ抽出物、キウイ抽出物、スギナ抽出物、センブリ抽出物、タイソウ抽出物、トウガラシ抽出物、ニンニク抽出物、ニンジン抽出物、ブクリョウ抽出物、モモ抽出物、レタス抽出物、レモン抽出物、ローズマリー抽出物、ヒノキチオール等の植物由来の抽出物、レチノール及びその誘導体（パルミチン酸レチノール、酢酸レチノール等）、レチナール及びその誘導体、デヒドロレチナール、トレチノイン、カロチン等のカロチノイド等のビタミンＡ類、チアミン類（チアミン塩酸塩、チアミン硫酸塩）、リボフラビン類（リボフラビン、酢酸リボフラビン等）、ピリドキシン類（塩酸ピリドキシン、ピリドキシンジオクタノエート等）、フラビンアデニンヌクレオチド、シアノコバラミン、葉酸類、ニコチン酸類（ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル等）、コリン類等のビタミンＢ類、α−及びγ−リノレン酸、エイコサペンタエン酸及びそれらの誘導体、エストラジオール及びその誘導体並びにそれらの塩、グリコール酸、コハク酸、乳酸、サリチル酸等の有機酸及びそれらの誘導体並びにそれらの塩等が挙げられる。上記に挙げた細胞賦活剤は一種又は二種以上を適宜選択して配合することができる。

以下、本発明の実施例について説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。以下の全ての実施例に示す％は本発明の組成物の有効成分総量に占める当該成分の重量比率で表示した。

ビタミンＣとしてアスコルビン酸遊離酸（和光純薬工業株式会社製造）４０％、ビタミンＣ誘導体として、Ｌ−アスコルビン酸−２−０−ホスフェートナトリウム（昭和電工株式会社製造）７％、６−０−パルミトイル−Ｌ−アスコルビン酸（日光ケミカルズ株式会社製造）３％、多糖類として、アガリクス（Ａｇａｒｉｃｕｓ ｂｌａｚｅｉ Ｍｕｒｉｌｌ アガリクス・ブラゼイ・ムリル）（オリヒロ株式会社販売、中華人民共和国産出）熱水抽出物１６％・メシマコブ（Ｐｈｅｌｌｉｎｕｓ Ｌｉｎｔｅｕｓフェリナス・リンテウス）（逸品堂販売、韓国宜寧郡李農場産出）１６％、フコイダン（沖縄発酵化学製造、フコイダンエキス原末）、酸化抑制剤として海洋性タウリン（日本メディカル総研株式会社販売）２％を混合する。上記熱水抽出物は当該子実体をセラミックミルで粉砕して２０倍量の煮沸熱水で３０分間煎じ大凡１０倍量まで煮詰めた後に東京理科器械株式会社製造の真空凍結乾燥装置ＦＤＵ−８１０で凍結乾燥した。細胞壁破壊抽出、超臨界ガス抽出も好ましい。次いでこの混合物に４０℃のＭｉｌｌｉＱ逆浸透ろ過超純水を少量ずつ撹拌しながら添加していき、約１１．２倍量の水の状態で濃厚な水溶液が得られた。これを上記真空凍結乾燥装置ＦＤＵ−８１０で凍結乾燥して本発明の組成物が調製された。

実施例１に準じて各種組成物を調製し、体重約２５ｇのｄｄＹ雌マウスに２００万個のＥｈｒｌｉｃｈ腹水がん細胞を腹腔に移植し、移植後２４時間以降に毎日１回５日間、１００−４００ｍｇ／ｋｇ体重の各種組成物を腹腔に注射し、生存日数を調べた

表１

。ＡＡ，アスコルビン酸；ＡＰｈ，アスコルビン酸−２−０−リン酸；Ａｐｍ，アスコルビン酸−６−０パルミテート；Ａｇ，アガリクス；Ｍｓ，メシマコブ；Ｆｃ，フコイダン；Ｔｎ，タウリン

各試験区２０匹で実施した結果、ビタミンＣおよびその誘導体・多糖類３種類・酸化抑制剤・凍結乾燥処理で調製された本発明の組成物は癌移植マウスの生存日数を大幅に増大させることが判明した。と同時に凍結乾燥処理がこの癌治療効果に顕著に寄与すること、および、酸化抑制剤の共存も治療効果を助長することも示された。

Ｃ５７／ＢＬマウスの尾静脈から毎日１回１００−４００ｍｇ／ｋｇ体重の各種組成物を注射し、３日後にマウス悪性黒色腫Ｂ１６ＢＬ６細胞を５００万個注射し、その後も各種組成物を５日間毎日１回同じ投与量を注射した。癌注入後１０日で、肺を摘出し、悪性黒色腫の転移結節巣を計測した

表２

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各試験区２０匹で実施した結果、ビタミンＣおよびその誘導体・多糖類３種類・酸化抑制剤・凍結乾燥処理で調製された本発明の組成物は癌注入マウスの癌転移結節数を大幅に減少させることが判明した。と同時に凍結乾燥処理がこの癌転移抑制効果に顕著に寄与すること、および、酸化抑制剤の共存も治療効果を助長することも示された。

健常人４名（３５−６５歳）のうち、男女１名ずつ２グループに分け、第１グループは事前に採血してから、対照組成物を毎日６回、１回４グラムを内服して１週間継続して採血し、２ヶ月間内服を休止して、この後に本発明の組成物を同様に内服し採血した。第２グループは第１グループとクロスオーバーして同様に内服と採血を行なった。採取血液２ｍＬを４分割して０．５ｍＬずつ直ちにリンフォライトで免疫系細胞を遠心密度勾配で単離し、トルエン耐性γ−線滅菌プラスチックシート（直径１６ｍｍ）に接着させた５０００個のヒト繊維肉腫ＨＴ１０８０細胞を２４ウエルマイクロプレートの中でラフト培養して、培地として通常の１０％牛胎仔血清含有ＤＭＥＭ培地０．３ｍＬに、単離した免疫細胞を全量添加した。２４時間後に回収した癌細胞接着シートを３回穏やかにリンスして免疫細胞を除去し、残存している繊維肉腫細胞の細胞生存率をミトコンドリ
ア脱水素酵素活性に基づくホルマザン生成蛍光色素ＷＳＴ−１を用いて吸光プレートリーダーで４５０ｎｍの吸光度で計測した

表３

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この結果より、ビタミンＣおよびその誘導体・多糖類３種類・酸化抑制剤・凍結乾燥処理で調製された本発明の組成物は血液中に癌殺傷能力のある免疫系細胞を増加させる効果を示すことが判明した。と同時に凍結乾燥処理および／または酸化抑制剤の共存も癌殺傷効果の発現に不可欠であること、さらに、本発明の組成物は経口摂取した人体でも有効であることも示された。

本発明は、悪性腫瘍および活性酸素・細胞外マトリックス・炎症・免疫関連疾患を予防治療する内服および注射用組成物とその製法を提供して、医薬・健康食品・保健サプリメント・インナー化粧品として産業上利用される可能性がある。

Claims (3)

1. （ａ）ビタミンＣおよびその誘導体としてのアスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸−２−０−ホスフェートおよび６−０−パルミトイル−Ｌ−アスコルビン酸、（ｂ）抗がん性を有する多糖類としてのメシマコブ、アガリクスおよびフコイダンの混合物に対して、（ｃ）酸化抑制剤としてのタウリンの存在下に、当該混合成分を水に添加して、３０−１００℃に加温し、この温度で達成される水に対する混合成分の飽和溶解度の１−５０％（ｇ／ｄＬ）の濃度に溶解させ、次いで、凍結乾燥および／またはスプレードライする処理を実施することを特徴とする腫瘍の予防治療用の内服組成物または注射組成物の製造方法。
2. 前記酸化抑制剤が、前記（ａ）〜（ｃ）の有効成分総量中０．０１−１５％（混合重量比率）使用されることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
3. 前記ビタミンＣおよびその誘導体と、抗がん性を有する各種の多糖類とを含有する疾病の予防治療用の内服組成物または注射組成物であり、
   請求項１又は２の何れか一項記載の製造方法によって製造されることを特徴とする腫瘍の予防治療用の内服組成物または注射組成物。