JP5153039B2 - 抗男性ホルモン剤および頭髪化粧料 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用および／またはアンドロゲン受容体結合阻害作用を通じて、テストステロンの活性発現を阻害することができる抗男性ホルモン剤、並びに該抗男性ホルモン剤を配合した頭髪化症料、皮脂分泌抑制剤および前立腺肥大抑制剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
多くのステロイドホルモンは産生臓器から分泌された分子型で受容体と結合してその作用を発現するが、アンドロゲンと総称される男性ホルモンの場合、例えばテストステロンは標的臓器の細胞内に入ってテストステロン５α−レダクターゼにより５α−ジヒドロテストステロン（５α−ＤＨＴ）に還元されてから受容体と結合し、アンドロゲンとしての作用を発現する。
【０００３】
アンドロゲンは重要なホルモンであるが、それが過度に作用すると、男性型禿頭、多毛症、脂漏症、座瘡、前立腺肥大症、前立腺腫瘍、男児性早熟等、さまざまな好ましくない症状を誘発する。そこで、過剰のアンドロゲンの作用を抑制することによりこれら好ましくない症状を改善する手法が検討されている。具体的には、テストステロンを活性型５α−ＤＨＴに還元するテストステロン５α−レダクターゼの作用を阻害することにより活性型５α−ＤＨＴを生じるのを抑制する方法と、テストステロンから生じた５α−ＤＨＴが受容体と結合するのを阻害することによりアンドロゲン活性を発現させない方法とが提案されている。
【０００４】
その結果、シプロテンアセテート、オキセンドロン、酢酸クロマジノン等の有効性が確認されたが、これらはステロイドホルモン誘導体であるホルモン様作用等の好ましくない副作用を有するという欠点がある。また、幾つかの生薬や植物体からの抽出物について、テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用（特開昭６０−１４６６８２９号公報等参照）、５α−ＤＨＴとその受容体との結合を阻害する作用（特開昭６４−３１２６号公報等参照）が報告されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、安全性および生産性に優れ、かつ安価でありながら、高いテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用および／またはアンドロゲン受容体結合阻害作用を有する抗男性ホルモン剤に対する需要者の要望は極めて強く、未だ十分満足し得るものが提供されていないのが現状である。
【０００６】
そこで、本発明は、天然物の中から、テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用および／またはアンドロゲン受容体結合阻害作用を有する物質を見いだし、それを有効成分とした抗男性ホルモン剤を提供するとともに、該抗男性ホルモン剤を配合した頭髪化症料、皮脂分泌抑制剤および前立腺肥大抑制剤を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
上記目的を達成するために、本発明の抗男性ホルモン剤は、コエロスポンディアス（Choerospondias）属に属する植物からの抽出物を有効成分として含有することを特徴とし、本発明の頭髪化粧料、皮脂分泌抑制剤または前立腺肥大抑制剤は、本発明の抗男性ホルモン剤を配合したことを特徴とする。
本発明の抗男性ホルモン剤において、前記抽出物がテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用および／またはアンドロゲン受容体結合阻害作用を有することが好ましい。
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明において、「コエロスポンディアス（Choerospondias）属に属する植物からの抽出物」には、コエロスポンディアス（Choerospondias）属に属する植物を抽出原料として得られる抽出液、該抽出液の希釈液もしくは濃縮液、該抽出液を乾燥して得られる乾燥物、またはこれらの粗精製物もしくは精製物のいずれもが含まれる。
【０００９】
抽出原料として用いる植物は、コエロスポンディアス（Choerospondias）属に属する限り特に限定されるものではなく、例えば、南酸棗（Choerospondias axillaris (Roxb.) Burtt et Hill）等を抽出原料として用いることができる。これらのうち特に南酸棗を抽出原料として用いることが好ましい。南酸棗は、ウルシ科に属する落葉高木であって、中国南部等に分布している。葉は奇数羽状複葉で、小葉は７〜１９枚、卵状披針形か披針形である。なお、南酸棗の樹皮には解毒・収斂・鎮痛・止血作用があることが知られていたが、その葉がテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用またはアンドロゲン受容体結合阻害作用を有することはこれまで知られていなかった。
【００１０】
また、抽出原料として用いる植物の構成部位は特に限定されるものではなく、例えば、葉部、果実、果核等の構成部位を抽出原料として用いることができる。これらのうち特に葉部を抽出原料として用いることが好ましい。
【００１１】
コエロスポンディアス（Choerospondias）属に属する植物からの抽出物に含有されるテストステロン５α−レダクターゼ阻害物質またはアンドロゲン受容体結合阻害物質の詳細は不明であるが、植物の抽出に一般に用いられている抽出方法によって、コエロスポンディアス（Choerospondias）属に属する植物からテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用またはアンドロゲン受容体結合阻害作用を有する抽出物を得ることができる。例えば、抽出原料を乾燥した後、そのまま、または粗砕機を用いて粉砕し、抽出溶媒による抽出に供することにより得ることができる。この際、抽出原料の乾燥は天日で行ってもよいし、通常使用される乾燥機を用いて行ってもよい。また、コエロスポンディアス（Choerospondias）属に属する植物は、ヘキサン、ベンゼン等の非極性溶媒によって脱脂等の前処理を施してから抽出原料として使用してもよい。脱脂等の前処理を行うことにより、コエロスポンディアス（Choerospondias）属に属する植物からの極性溶媒による抽出処理を効率よく行うことができる。
【００１２】
抽出溶媒としては、水若しくは親水性有機溶媒またはこれらの混合液を室温または溶媒の沸点以下の温度で用いることが好ましい。
【００１３】
抽出溶媒として使用し得る水としては、純水、水道水、井戸水、鉱泉水、鉱水、温泉水、湧水、淡水等の他、これらに各種処理を施したものが含まれる。水に施す処理としては、例えば、精製、加熱、殺菌、ろ過、イオン交換、浸透圧の調整、緩衝化等が含まれる。従って、本発明において抽出溶媒として使用し得る水には、精製水、熱水、イオン交換水、生理食塩水、リン酸緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水等も含まれる。
【００１４】
抽出溶媒として使用し得る親水性有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等の炭素数１〜５の低級アルコール；アセトン、メチルエチルケトン等の低級脂肪族ケトン；１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等の炭素数２〜５の多価アルコールなどが挙げられる。
【００１５】
水と親水性有機溶媒との混合液を抽出溶媒として使用する場合には、低級アルコールの場合は水１０重量部に対して１〜９０重量部、低級脂肪族ケトンの場合は水１０重量部に対して１〜４０重量部、多価アルコールの場合は水１０重量部に対して１０〜９０重量部添加することが好ましい。
【００１６】
本発明においてテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用またはアンドロゲン受容体結合阻害作用を有する抽出物を得るにあたり特殊な抽出方法を採用する必要はなく、室温または還流加熱下で、任意の装置を用いて抽出することができる。
【００１７】
具体的には、抽出溶媒を満たした処理槽に抽出原料を投入し、必要に応じて時々攪拌しながら、３０分から２時間静置して可溶性成分を溶出した後、ろ過して固形物を除去し、得られた抽出液から抽出溶媒を留去し、乾燥することにより抽出物が得られる。抽出溶媒量は通常、抽出原料の５〜１５倍量（質量比）であり、抽出条件は、抽出溶媒として水を用いた場合には、通常５０〜９５℃で１〜４時間程度である。また、抽出溶媒として水とエタノールとの混合溶媒を用いた場合には、通常４０〜８０℃で３０分〜４時間程度である。
【００１８】
得られた抽出液は、該抽出液の希釈液若しくは濃縮液、該抽出液の乾燥物、またはこれらの粗精製物若しくは精製物を得るために、常法に従って希釈、濃縮、乾燥、精製等の処理を施してもよい。
【００１９】
得られた抽出液はそのままでも抗男性ホルモン剤として使用することができるが、濃縮液またはその乾燥物としたものの方が利用しやすい。コエロスポンディアス（Choerospondias）属に属する植物からの抽出物の製剤化は常法に従って行うことができる。製剤化する場合、保存や取扱いを容易にするために、デキストリン、シクロデキストリン等の薬学的に許容され得るキャリアーその他任意の助剤を添加することができ、コエロスポンディアス（Choerospondias）属に属する植物からの抽出物を皮膚外用剤、内服剤、注射剤、座薬等の剤形に製剤化することができる。
【００２０】
皮膚外用剤の具体的な剤形としては、例えば、ヘアトニック、シャンプー、リンス、ローション、クリーム、乳液、リップ、パック、軟膏、浴用剤等が挙げられ、内服剤の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤等が挙げられる。これらの場合、製剤中におけるコエロスポンディアス（Choerospondias）属に属する植物からの抽出物の配合量は、使用目的、性別、症状等を考慮して適宜調整することができるが、一般的には約０．００５〜１０重量％である。
【００２１】
また、コエロスポンディアス（Choerospondias）属に属する植物からの抽出物は特有の匂いを有しているため、その生理活性の低下を招かない範囲で脱色、脱臭等を目的とする精製を行うことも可能であるが、化粧料（例えば頭髪化粧料）などに添加する場合には大量に使用するものではないから、未精製のままでも実用上支障はない。精製は具体的には、活性炭処理、吸着樹脂処理、イオン交換樹脂処理等によって行うことができる。
【００２２】
本発明の抗男性ホルモン剤には、必要に応じて、他のテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用および／またはアンドロゲン受容体結合阻害作用を有する植物抽出物を有効成分として配合してもよい。
【００２３】
本発明の抗男性ホルモン剤は、有効成分であるコエロスポンディアス（Choerospondias）属に属する植物からの抽出物が有するテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用および／またはアンドロゲン受容体結合阻害作用を通じて、男性ホルモンの作用を抑制することができる。したがって、本発明の抗男性ホルモン剤は、男性ホルモンが関与している各種疾患、例えば、男性型脱毛症、多毛症、脂漏症、座瘡、前立腺肥大症等の予防・治療に有用である。
【００２４】
但し、本発明の抗男性ホルモン剤による抗男性ホルモン作用は、コエロスポンディアス（Choerospondias）属に属する植物からの抽出物が有するテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用および／またはアンドロゲン受容体結合阻害作用に基づいて発揮される抗男性ホルモン作用に限定されるわけではない。
【００２５】
なお、コエロスポンディアス（Choerospondias）属に属する植物からの抽出物は、テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用を通じて、テストステロンを活性型５α−ジヒドロテストステロン（活性型５α−ＤＨＴ）に還元するテストステロン５α−レダクターゼの作用を阻害することができるので、テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤の有効成分として利用することができる。また、コエロスポンディアス（Choerospondias）属に属する植物からの抽出物は、アンドロゲン受容体結合阻害作用を通じて、５α−ＤＨＴとアンドロゲン受容体との結合を阻害することができるので、アンドロゲン受容体結合阻害剤の有効成分として利用することができる。ここで、「アンドロゲン受容体結合阻害」とは、５α−ＤＨＴとアンドロゲン受容体との結合の阻害を意味し、その阻害様式は特に限定されるものではなく、例えば、競合的拮抗薬、非競合的拮抗薬といったアンタゴニストとしての阻害が考えられる。
【００２６】
本発明の抗男性ホルモン剤は、テストステロン５α−レダクターゼの活性過多や分泌過多に起因する各種疾患や、５α-ＤＨＴがアンドロゲン受容体と結合することに起因する各種疾患、例えば、男性型禿頭、多毛症、脂漏症、座瘡、前立腺肥大症等の予防・治療に単独で利用することができるほか、任意の皮膚外用剤、化粧料、医薬品等の構成成分として広く利用することができるが、特に頭髪化粧料の養毛成分としてや、前立腺肥大抑制剤または皮脂分泌抑制剤の主剤として好適なものである。
【００２７】
本発明の抗男性ホルモン剤を頭髪化粧料（例えば養毛化粧料）、前立腺肥大抑制剤、皮脂分泌抑制剤等の皮膚外用剤の構成成分として用いる場合には、用途に応じた任意の生理活性物質や助剤、例えば収斂剤、殺菌、抗菌剤、美白剤、紫外線吸収剤、保湿剤、細胞賦活剤、消炎・抗アレルギー剤、抗酸化・活性酸素消去剤等を併用すれば、より一般性のある製品となる。また、それにより、併用された他の有効成分との間の相乗作用が通常期待される以上の優れた効果をもたらすことがある。
【００２８】
収斂剤としては、例えば、クエン酸又はその塩類、酒石酸又はその塩類、乳酸又はその塩類、塩化アルミニウム、硫酸アルミニウム・カリウム、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、アラントインジヒドロキシアルミニウム、パラフェノールスルホン酸亜鉛、硫酸亜鉛、ジユエキス、エイジツエキス、ハマメリスエキス、ゲンノショウコエキス、茶カテキン類、オドリコソウエキス、オトギリソウエキス、ダイオウエキス、ヤグルマソウエキス、キズタエキス、キューカンバーエキス、マロニエエキス、サルビアエキス、メリッサエキスなどが挙げられ、これらの１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２９】
殺菌・抗菌剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル、塩化ジステアリルメチルアンモニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルヘキシジン、感光素１０１号、感光素２０１号、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、ソルビン酸、ハロカルバン、レゾルシン、パラクロロフェノール、フェノキシエタノール、ビサボロール、ヒノキチオール、メントール、キトサン、キトサン分解物、ジユエキス、クジンエキス、エンメイソウエキス、ビワエキス、ユッカエキス、アロエエキス、ケイヒエキス、ガジュツエキスなどが挙げられ、これらの１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３０】
美白剤としては、例えば、アスコルビン酸又はその誘導体、イオウ、胎盤加水分解物、エラグ酸又はその誘導体、コウジ酸又はその誘導体、グルコサミン又はその誘導体、アルブチン又はその誘導体、ヒドロキシケイヒ酸又はその誘導体、グルタチオン、アルニカエキス、オウゴンエキス、ソウハクヒエキス、サイコエキス、ボウフウエキス、マンネンタケ菌糸体培養物又はその抽出物、シナノキエキス、モモ葉エキス、エイジツエキス、クジンエキス、ジユエキス、トウキエキス、ヨクイニンエキス、カキ葉エキス、ダイオウエキス、ボタンピエキス、ハマメリスエキス、マロニエエキス、オトギリソウエキス、油溶性カンゾウエキス（カンゾウ疎水性フラボン、グラブリジン、グラブレン、リコカルコンＡ）などが挙げられ、これらの１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３１】
紫外線吸収剤としては、例えば、β―イソプロピルフラノン誘導体、ウロカニン酸、ウロカニン酸エチル、オキシベンゾン、オキシベンゾンスルホン酸、テトラヒドロキシベンゾフェノン、ジヒドロキシベンゾフェノン、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン、ジヒドロキシベンゾフェノン、シノキサート、ジイソプロピルケイヒ酸メチル、メトキシケイヒ酸メチル、メトキシケイヒ酸オクチル、パラアミノ安息香酸グリセリル、パラジメチルアミノ安息香酸アミル、パラジメチル安息香酸オクチル、パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸エチル、酸化チタン、β―カロチン、γ―オリザノール、コメヌカエキス、アロエエキス、カバノキエキス、シラカンバエキス、カミツレエキス、ヘンナエキス、チョウチグルミエキス、イチョウ葉エキス、セイヨウサンザシエキス、油溶性カンゾウエキスなどが挙げられ、これらの１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３２】
保湿剤としては、例えば、セリン、グリシン、スレオニン、アラニン、コラーゲン、加水分解コラーゲン、ヒドロネクチン、フィブロネクチン、ケラチン、エラスチン、ローヤルゼリー、コンドロイチン硫酸ヘパリン、グリセロリン脂質、グリセロ糖脂質、スフィンゴリン脂質、スフィンゴ糖脂質、リノール酸又はそのエステル類、エイコサペンタエン酸又はそのエステル類、ペクチン、ビフィズス菌発酵物、乳酸発酵物、酵母抽出物、レイシ菌糸体培養物又はその抽出物、小麦胚芽油、アボガド油、米胚芽油、ホホバ油、ダイズリン脂質、γ―オリザノール、ビロウドアオイエキス、ヨクイニンエキス、ジオウエキス、タイソウエキス、カイソウエキス、キダチアロエエキス、ゴボウエキス、マンネンロウエキス、アルニカエキス、小麦フスマなどが挙げられ、これらの１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３３】
細胞賦活剤としては、例えば、リボフラビン又はその誘導体、ピリドキシン又はその誘導体、ニコチン酸又はその誘導体、パントテン酸又はその誘導体、α―トコフェロール又はその誘導体、アルニカエキス、ニンジンエキス、ナタネニンジンエキス、ヘチマエキス（サポニン）、シコンエキス、オウバクエキス、ボタンピエキス、シャクヤクエキス、ムクロジエキス、ベニバナエキス、アシタバエキス、ビワ葉エキス、ヒキオコシエキス、ユキノシタエキス、黄杞エキス、サルビアエキス、ニンニクエキス、マンネンロウエキスなどが挙げられ、これらの１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３４】
消炎・抗アレルギー剤としては、例えば、アズレン、アラントイン、アミノカプロン酸、インドメタシン、塩化リゾチーム、イプシロンアミノカプロン酸、オキシベンゼン、グリチルリチン酸又はその誘導体、グリチルレチン酸又はその誘導体、感光素３０１号、感光素４０１号、塩酸ジフェンヒドラミン、トラネキサム酸又はその誘導体、アデノシンリン酸、エストラジオール、エスロン、エチニルエストラジオール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、プロゲステロン、アルニカエキス、インチンコウエキス、サンシシエキス、ジュウヤクエキス、カンゾウエキス、トウキエキス、ヨモギエキス、ワレモコウエキス、リンドウエキス、サイコエキス、センキュウエキス、セイヨウノコギリソウエキス、オウレンエキス、シソエキスなどが挙げられ、これらの１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３５】
抗酸化・活性酸素消去剤としては、例えば、没子食酸プロピル、バイカリン、バイカレイン、スーパーオキサイドディスムターゼ、カタラーゼ、ローズマリーエキス、メリッサエキス、オウゴンエキス、エイジツエキス、ビワ葉エキス、ホップエキス、ハマメリスエキス、シャクヤクエキス、セージエキス、キナエキス、カミツレエキス、ユーカリエキス、シソエキス、イチョウ葉エキス、タイムエキス、カルダモンエキス、キャラウェイエキス、ナツメグエキス、メースエキス、ローレルエキス、クローブエキス、ターメリックエキス、ヤナギタデエキスなどが挙げられ、これらの１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３６】
本発明の抗男性ホルモン剤を配合し得る頭髪化粧料の種類は特に限定されないが、その具体例としては、ヘアトニック、ヘアクリーム、ヘアリキッド、ヘアローション、ポマード、ヘアシャンプー、ヘアリンス等が挙げられる。頭髪化粧料への配合量は、化粧料の種類や有効成分である抽出物の生理活性等によって適宜調整することができるが、好適には標準的な抽出物に換算して約０．００５〜１０重量％である。
【００３７】
本発明の抗男性ホルモン剤を皮脂分泌抑制または前立腺肥大抑制の目的で利用する場合には、一般食品、健康食品、保健機能食品、医薬部外品及び医薬品などに配合して利用することができる。その場合の配合量は、配合対象品の一般的な摂取量を考慮して成人１日当たりの抽出物摂取量が約１〜１０００ｍｇになるようにするのが適当である。
【００３８】
例えば、清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、果実飲料、乳酸飲料等の飲料（これらの飲料の濃縮原液及び調整用粉末を含む）；アイスクリーム、アイスシャーベット、かき氷等の冷菓；そば、うどん、はるさめ、ぎょうざの皮、しゅうまいの皮、中華麺、即席麺等の麺類；飴、チューインガム、キャンディー、ガム、チョコレート、錠菓、スナック菓子、ビスケット、ゼリー、ジャム、クリーム、焼き菓子等の菓子類；かまぼこ、ハム、ソーセージ等の水産・畜産加工食品；加工乳、発酵乳等の乳製品；サラダ油、てんぷら油、マーガリン、マヨネーズ、ショートニング、ホイップクリーム、ドレッシング等の油脂及び油脂加工食品；ソース、たれ等の調味料；スープ、シチュー、サラダ、惣菜、漬物；その他種々の形態の健康・栄養補助食品；錠剤、カプセル剤、ドリンク剤、トローチ等の医薬品、医薬部外品などに配合して利用することができ、これらを製造するにあたり通常用いられる補助的な原料や添加物と共に本発明の抗男性ホルモン剤を配合することができる。
【００３９】
本発明の抗男性ホルモン剤は、ヒトに対して好適に適用されるものであるが、それぞれの作用効果が奏される限り、ヒト以外の動物に対して適用することもできる。例えば、本発明の抗男性ホルモン剤を、ドッグフード、キャットフードなどの愛玩動物や家畜の食餌に添加し、愛玩動物や家畜の脱毛を予防・治療することもできる。
【００４０】
【実施例】
以下、実施例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明は、下記実施例に何ら限定されるものではない。
〔製造例１〕
南酸棗（Choerospondias axillaris (Roxb.) Burtt et Hill）の葉の乾燥物を細切りしたもの２００ｇに水、５０％エタノール（水とエタノールとの重量比１：１）、エタノール２０００ｍＬを加え、還流抽出器で８０℃、２時間加熱抽出し、熱時濾過した。残渣についてさらに同様の抽出処理を行った。得られた抽出液を合わせて減圧下に濃縮し、さらに乾燥して各部位の抽出物を得た。抽出物の収率は表１のとおりであった。
【００４１】
【００４２】
〔試験例１〕テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用試験
製造例１で得られた抽出物について、下記の試験法によりテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用を試験した。
【００４３】
テストステロン（東京化成（株）製）４．２ｍｇをプロピレングリコール１ｍＬに溶解し、その２０μＬに、１ｍｇ／ｍＬのＮＡＤＰＨ含有５ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．２）８２５μＬを加えて混合した。
【００４４】
更に、各試料のエタノール、５０(v/v)％エタノール溶液または蒸留水８０μＬ及びＳ−９（ラット肝臓ホモジネート：オリエンタル酵母（株）製）７５μＬを加えて混合し、３７℃で３０分間インキュベートした。その後、塩化メチレン１ｍＬを加えて反応を停止させ、激しく振とうした。その後、遠心分離し、塩化メチレン層を分取して、反応生成物であるジヒドロキシテストステロン、アンドロスタンジオール等の反応生成物をガスクロマトグラフィーにより定量した。
別にコントロールとして、試料溶液の代わりに試料溶媒を同量（８０μＬ）用いた場合について同様に処理して、反応生成物を定量した。
【００４５】
コントロールにおける反応生成物量（総ピーク面積量）に対する試料添加時における反応生成物量（総ピーク面積量）の比率を算出し、テストステロン５α−レダクターゼ活性阻害率（％）を求めた。
同様にして、試料添加時における試料濃度を種々変化させて、各濃度におけるテストステロン5α−レダクターゼ活性阻害率（％）を求め、その結果から内挿法により、酵素活性を50％阻害する試料濃度ＩＣ５０（ｐｐｍ；μｇ／ｍＬ）を求めた。その結果を表２に示す。
【００４６】
【００４７】
表２に示す結果から、コエロスポンディアス（Choerospondias）属に属する南酸棗の葉部からの抽出物がテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用を有することが確認された。また、このテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用の程度は、抽出物の濃度によって調節できることが確認された。
【００４８】
〔試験例２〕アンドロゲン受容体結合阻害作用試験
製造例１で得られた抽出物について、下記の試験法によりアンドロゲン受容体結合阻害作用を試験した。
【００４９】
アンドロゲン依存性マウス乳癌細胞ＳＣ−３細胞を、２％ＦＢＳ含有ＭＥＭ培地（以下「ＭＥＭ−２」と略す。）を用いて１．０×１０４cells／well／100μLの細胞密度にて９６穴マイクロプレートに播種、３７℃、５％ＣＯ２−９５％airの下で培養した。２４時間後、試料および１０−９モル濃度のＤＨＴを添加した０．５％ＢＳＡ含有Ｈａｍ Ｆ１２＋ＭＥＭ培地（以下「ＨＭＢ培地」と略す。）に培地を交換して４８時間培養した。
【００５０】
その後、培地を０．９７ｍＭ ＭＴＴを含むＭＥＭ−２培地に交換し、２時間培養後、培地をイソプロパノールに交換して細胞内に生成したブルーホルマザンを抽出した。溶出したブルーホルマザンを含有するイソプロパノールについて、ブルーホルマザンの吸収極大点がある５７０ｎｍの吸光度を測定した。
【００５１】
なお、付着細胞の影響を補正するため、同時に６５０ｎｍの吸光度も測定し、両吸光度の差をもってブルーホルマザンの生成量に比例する値とした（下記結合阻害率の計算式における吸光度はこの補正済み吸光度である）。
【００５２】
上記と並行して、試料単独でＳＣ−３細胞に及ぼす影響をみるため、ＨＭＢ培地にＤＨＴを添加せず試料のみを添加して、同様の培養と測定を行った。さらに、コントロールとして、試料およびＤＨＴを添加しないＨＭＢ培地で培養した場合、および試料を添加せずＤＨＴのみを添加したＨＭＢ培地で培養した場合についても同様の測定を行った。
測定結果より、抗アンドロゲン作用を示す結合阻害率を次式により算出した。
【００５３】
結合阻害率（％）＝{１−（Ｃ−Ｄ）／（Ａ−Ｂ）}×１００
【００５４】
上記式中、「Ａ」はＤＨＴ添加・試料無添加の場合の吸光度、「Ｂ」はＤＨＴ無添加・試料無添加の場合の吸光度、「Ｃ」はＤＨＴ添加・試料添加の場合の吸光度、「Ｄ」はＤＨＴ無添加・試料添加の場合の吸光度を表す。
【００５５】
次に、試料溶液の濃度を段階的に減少させて上記阻害率の測定を行い、各濃度におけるアンドロゲンの結合阻害率（％）を求め、その結果から内挿法により、アンドロゲンの結合を50％阻害する試料濃度ＩＣ５０（ｐｐｍ；μｇ／ｍＬ）を求めた。その結果を表３に示す。
【００５６】
【００５７】
表３に示す結果から、コエロスポンディアス（Choerospondias）属に属する南酸棗の葉部からの抽出物がアンドロゲン受容体結合阻害作用を有することが確認された。また、このアンドロゲン受容体結合阻害作用の程度は、抽出物の濃度によって調節できることが確認された。
【００５８】
〔試験例３〕
男性型脱毛症および頭部脂漏性皮膚炎の症状を有する３０歳から４９歳までの男性１０名を５人ずつの使用群と不使用群に分け、使用群には製造例１で得られた南酸棗葉部５０％エタノール抽出物を０．２重量％含有する５０％エタノール水溶液を３週間、1日２回朝と夜に、通常使用しているヘアトニックにかえて使用させた。
【００５９】
試験開始日と試験終了日に同一条件で全員に洗髪してもらい、そのときの脱毛本数を計測した。なお、条件を整えるため、これら脱毛本数計数のための洗髪の２４時間前にも同一条件で洗髪してもらった。使用群の試験結果を表４に、不使用群の試験結果を表５に示す。
【００６０】
【００６１】
【００６２】
表４及び表５に示すように、使用群（表４）と不使用群（表５）には、脱毛減少率に顕著な相違があり、コエロスポンディアス（Choerospondias）属に属する南酸棗の葉部からの抽出物を配合した頭髪化粧料を使用した場合には脱毛を防ぐことができることが確認できた。また、なお、上記使用試験において、南酸棗葉部５０％エタノール抽出物を含む５０％エタノール水溶液の使用により、皮膚又は頭皮に対する刺激性や感作性は認められず、その副作用も認められなかった。
【００６３】
〔配合例１〕
下記の原料をヘアトニック製造の常法により処理して、養毛ヘアトニックを製造した。
南酸棗葉部５０％エタノール抽出物（製造例１） ０．２重量部
塩酸ピリドキシン ０．１重量部
レゾルシン ０．０１重量部
Ｄ−パントテニルアルコール ０．１重量部
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１重量部
１−メントール ０．０５重量部
１,３−ブチレングリコール ４．０重量部
ニンジンエキス ０．５重量部
ヒノキチオール ０．１重量部
アルテアエキス ０．１重量部
セージエキス ０．１重量部
タイムエキス ０．１重量部
ホップエキス ０．１重量部
エタノール ２５．０重量部
香料 適量
精製水 残部（全量を１００とする）
【００６４】
〔配合例２〕
下記の原料をヘアローション製造の常法により処理して、養毛ヘアローションを製造した。
南酸棗葉部５０％エタノール抽出物（製造例１） ０．１重量部
１,３−ブチレングリコール ６．０重量部
エタノール ８．０重量部
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（40E.O.） １．０重量部
ポリオキシソルビタンモノステアレート(20E.O.) １．５重量部
ステアリルグリチルレチネート ０．２重量部
エンメイソウエキス ０．５重量部
ショウガエキス ０．１重量部
アロエエキス ０．１重量部
センブリエキス ０．１重量部
酢酸トコフェロール ０．０５重量部
パラオキシ安息香酸メチル ０．１重量部
フェノキシエタノール ０．３重量部
香料 ０．０５重量部
精製水 残量（全量を１００とする）
【００６５】
〔配合例３〕
下記の原料をローション製造の常法により処理して、皮脂分泌抑制作用を有するローションを製造した。
南酸棗葉部５０％エタノール抽出物（製造例１） ０．２重量部
グリチルレチン酸 ０．２重量部
１,３−ブチレングリコール ４．０重量部
オレイルアルコール ４．０重量部
ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（20E.0.） １．５重量部
ポリオキシエチレンラウリルエーテル（20E.0.） ０．５重量部
エタノール １５．０重量部
ビワ抽出液 ０．１重量部
ハマメリス抽出液 ０．１重量部
モモ抽出液 ０．１重量部
防腐剤 適量
香料 適量
精製水 残部（全量を１００とする）
【００６６】
〔配合例４〕
下記の原料をクリーム製造の常法により処理して、皮脂分泌抑制作用を有するクリームを製造した。
ステアリルグリチルレチネート ０．１重量部
南酸棗葉部５０％エタノール抽出物（製造例１） ０．２重量部
ビーズワックス １０．０重量部
セタノール ５．０重量部
親水ラノリン ８．０重量部
スクワラン ３５．５重量部
グリセリルモノステアレート ２．０重量部
γ−オリザノール ０．０５重量部
精製水 ４０．０重量部
ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（20E.0.） ２．０重量部
レイシ抽出液 ０．１重量部
ローヤルゼリー抽出液 ０．１重量部
ローズマリー抽出液 ０．１重量部
ポリエチレングリコール ０．５重量部
防腐剤 適量
香料 適量
【００６７】
〔配合例５〕
下記の原料を飴製造の常法により処理して、前立腺肥大抑制作用を有する飴を製造した。
ショ糖 ７０重量部
水飴 ３０重量部
クエン酸 １重量部
香料 ０．１重量部
南酸棗葉部５０％エタノール抽出物（製造例１） ０．０１重量部
【００６８】
〔配合例６〕
下記の原料をチューインガム製造の常法により処理して、前立腺肥大抑制作用を有するチューインガムを製造した。
チューインガムベース ７０重量部
ショ糖 ５４重量部
水飴 ２０重量部
軟化剤 ４重量部
香料（ハッカ油） １重量部
南酸棗葉部５０％エタノール抽出物（製造例１） １重量部
なお、上記配合例１〜配合例６のいずれにおいも良好な保存安定性を示した。
【００６９】
【発明の効果】
本発明によれば、テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用およびアンドロゲン受容体結合阻害作用を有する植物抽出物を有効成分とすることにより、異なる作用点で男性ホルモン作用の発現を抑制することができ、かつ安全性及び安定性の良好な抗男性ホルモン剤が提供される。また、本発明によれば、抗男性ホルモン剤を配合した養毛化粧料、皮脂分泌抑制剤および前立腺肥大抑制剤が提供され、これらは、男性ホルモン依存型の疾患である男性型禿頭、多毛症、脂漏症、座瘡、前立腺肥大症、前立腺腫瘍、男児性早熟等の予防または治療に極めて有効なものである。
【発明の属する技術分野】
本発明はテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用および／またはアンドロゲン受容体結合阻害作用を通じて、テストステロンの活性発現を阻害することができる抗男性ホルモン剤、並びに該抗男性ホルモン剤を配合した頭髪化症料、皮脂分泌抑制剤および前立腺肥大抑制剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
多くのステロイドホルモンは産生臓器から分泌された分子型で受容体と結合してその作用を発現するが、アンドロゲンと総称される男性ホルモンの場合、例えばテストステロンは標的臓器の細胞内に入ってテストステロン５α−レダクターゼにより５α−ジヒドロテストステロン（５α−ＤＨＴ）に還元されてから受容体と結合し、アンドロゲンとしての作用を発現する。
【０００３】
アンドロゲンは重要なホルモンであるが、それが過度に作用すると、男性型禿頭、多毛症、脂漏症、座瘡、前立腺肥大症、前立腺腫瘍、男児性早熟等、さまざまな好ましくない症状を誘発する。そこで、過剰のアンドロゲンの作用を抑制することによりこれら好ましくない症状を改善する手法が検討されている。具体的には、テストステロンを活性型５α−ＤＨＴに還元するテストステロン５α−レダクターゼの作用を阻害することにより活性型５α−ＤＨＴを生じるのを抑制する方法と、テストステロンから生じた５α−ＤＨＴが受容体と結合するのを阻害することによりアンドロゲン活性を発現させない方法とが提案されている。
【０００４】
その結果、シプロテンアセテート、オキセンドロン、酢酸クロマジノン等の有効性が確認されたが、これらはステロイドホルモン誘導体であるホルモン様作用等の好ましくない副作用を有するという欠点がある。また、幾つかの生薬や植物体からの抽出物について、テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用（特開昭６０−１４６６８２９号公報等参照）、５α−ＤＨＴとその受容体との結合を阻害する作用（特開昭６４−３１２６号公報等参照）が報告されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、安全性および生産性に優れ、かつ安価でありながら、高いテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用および／またはアンドロゲン受容体結合阻害作用を有する抗男性ホルモン剤に対する需要者の要望は極めて強く、未だ十分満足し得るものが提供されていないのが現状である。
【０００６】
そこで、本発明は、天然物の中から、テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用および／またはアンドロゲン受容体結合阻害作用を有する物質を見いだし、それを有効成分とした抗男性ホルモン剤を提供するとともに、該抗男性ホルモン剤を配合した頭髪化症料、皮脂分泌抑制剤および前立腺肥大抑制剤を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
上記目的を達成するために、本発明の抗男性ホルモン剤は、コエロスポンディアス（Choerospondias）属に属する植物からの抽出物を有効成分として含有することを特徴とし、本発明の頭髪化粧料、皮脂分泌抑制剤または前立腺肥大抑制剤は、本発明の抗男性ホルモン剤を配合したことを特徴とする。
本発明の抗男性ホルモン剤において、前記抽出物がテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用および／またはアンドロゲン受容体結合阻害作用を有することが好ましい。
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明において、「コエロスポンディアス（Choerospondias）属に属する植物からの抽出物」には、コエロスポンディアス（Choerospondias）属に属する植物を抽出原料として得られる抽出液、該抽出液の希釈液もしくは濃縮液、該抽出液を乾燥して得られる乾燥物、またはこれらの粗精製物もしくは精製物のいずれもが含まれる。
【０００９】
抽出原料として用いる植物は、コエロスポンディアス（Choerospondias）属に属する限り特に限定されるものではなく、例えば、南酸棗（Choerospondias axillaris (Roxb.) Burtt et Hill）等を抽出原料として用いることができる。これらのうち特に南酸棗を抽出原料として用いることが好ましい。南酸棗は、ウルシ科に属する落葉高木であって、中国南部等に分布している。葉は奇数羽状複葉で、小葉は７〜１９枚、卵状披針形か披針形である。なお、南酸棗の樹皮には解毒・収斂・鎮痛・止血作用があることが知られていたが、その葉がテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用またはアンドロゲン受容体結合阻害作用を有することはこれまで知られていなかった。
【００１０】
また、抽出原料として用いる植物の構成部位は特に限定されるものではなく、例えば、葉部、果実、果核等の構成部位を抽出原料として用いることができる。これらのうち特に葉部を抽出原料として用いることが好ましい。
【００１１】
コエロスポンディアス（Choerospondias）属に属する植物からの抽出物に含有されるテストステロン５α−レダクターゼ阻害物質またはアンドロゲン受容体結合阻害物質の詳細は不明であるが、植物の抽出に一般に用いられている抽出方法によって、コエロスポンディアス（Choerospondias）属に属する植物からテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用またはアンドロゲン受容体結合阻害作用を有する抽出物を得ることができる。例えば、抽出原料を乾燥した後、そのまま、または粗砕機を用いて粉砕し、抽出溶媒による抽出に供することにより得ることができる。この際、抽出原料の乾燥は天日で行ってもよいし、通常使用される乾燥機を用いて行ってもよい。また、コエロスポンディアス（Choerospondias）属に属する植物は、ヘキサン、ベンゼン等の非極性溶媒によって脱脂等の前処理を施してから抽出原料として使用してもよい。脱脂等の前処理を行うことにより、コエロスポンディアス（Choerospondias）属に属する植物からの極性溶媒による抽出処理を効率よく行うことができる。
【００１２】
抽出溶媒としては、水若しくは親水性有機溶媒またはこれらの混合液を室温または溶媒の沸点以下の温度で用いることが好ましい。
【００１３】
抽出溶媒として使用し得る水としては、純水、水道水、井戸水、鉱泉水、鉱水、温泉水、湧水、淡水等の他、これらに各種処理を施したものが含まれる。水に施す処理としては、例えば、精製、加熱、殺菌、ろ過、イオン交換、浸透圧の調整、緩衝化等が含まれる。従って、本発明において抽出溶媒として使用し得る水には、精製水、熱水、イオン交換水、生理食塩水、リン酸緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水等も含まれる。
【００１４】
抽出溶媒として使用し得る親水性有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等の炭素数１〜５の低級アルコール；アセトン、メチルエチルケトン等の低級脂肪族ケトン；１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等の炭素数２〜５の多価アルコールなどが挙げられる。
【００１５】
水と親水性有機溶媒との混合液を抽出溶媒として使用する場合には、低級アルコールの場合は水１０重量部に対して１〜９０重量部、低級脂肪族ケトンの場合は水１０重量部に対して１〜４０重量部、多価アルコールの場合は水１０重量部に対して１０〜９０重量部添加することが好ましい。
【００１６】
本発明においてテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用またはアンドロゲン受容体結合阻害作用を有する抽出物を得るにあたり特殊な抽出方法を採用する必要はなく、室温または還流加熱下で、任意の装置を用いて抽出することができる。
【００１７】
具体的には、抽出溶媒を満たした処理槽に抽出原料を投入し、必要に応じて時々攪拌しながら、３０分から２時間静置して可溶性成分を溶出した後、ろ過して固形物を除去し、得られた抽出液から抽出溶媒を留去し、乾燥することにより抽出物が得られる。抽出溶媒量は通常、抽出原料の５〜１５倍量（質量比）であり、抽出条件は、抽出溶媒として水を用いた場合には、通常５０〜９５℃で１〜４時間程度である。また、抽出溶媒として水とエタノールとの混合溶媒を用いた場合には、通常４０〜８０℃で３０分〜４時間程度である。
【００１８】
得られた抽出液は、該抽出液の希釈液若しくは濃縮液、該抽出液の乾燥物、またはこれらの粗精製物若しくは精製物を得るために、常法に従って希釈、濃縮、乾燥、精製等の処理を施してもよい。
【００１９】
得られた抽出液はそのままでも抗男性ホルモン剤として使用することができるが、濃縮液またはその乾燥物としたものの方が利用しやすい。コエロスポンディアス（Choerospondias）属に属する植物からの抽出物の製剤化は常法に従って行うことができる。製剤化する場合、保存や取扱いを容易にするために、デキストリン、シクロデキストリン等の薬学的に許容され得るキャリアーその他任意の助剤を添加することができ、コエロスポンディアス（Choerospondias）属に属する植物からの抽出物を皮膚外用剤、内服剤、注射剤、座薬等の剤形に製剤化することができる。
【００２０】
皮膚外用剤の具体的な剤形としては、例えば、ヘアトニック、シャンプー、リンス、ローション、クリーム、乳液、リップ、パック、軟膏、浴用剤等が挙げられ、内服剤の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤等が挙げられる。これらの場合、製剤中におけるコエロスポンディアス（Choerospondias）属に属する植物からの抽出物の配合量は、使用目的、性別、症状等を考慮して適宜調整することができるが、一般的には約０．００５〜１０重量％である。
【００２１】
また、コエロスポンディアス（Choerospondias）属に属する植物からの抽出物は特有の匂いを有しているため、その生理活性の低下を招かない範囲で脱色、脱臭等を目的とする精製を行うことも可能であるが、化粧料（例えば頭髪化粧料）などに添加する場合には大量に使用するものではないから、未精製のままでも実用上支障はない。精製は具体的には、活性炭処理、吸着樹脂処理、イオン交換樹脂処理等によって行うことができる。
【００２２】
本発明の抗男性ホルモン剤には、必要に応じて、他のテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用および／またはアンドロゲン受容体結合阻害作用を有する植物抽出物を有効成分として配合してもよい。
【００２３】
本発明の抗男性ホルモン剤は、有効成分であるコエロスポンディアス（Choerospondias）属に属する植物からの抽出物が有するテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用および／またはアンドロゲン受容体結合阻害作用を通じて、男性ホルモンの作用を抑制することができる。したがって、本発明の抗男性ホルモン剤は、男性ホルモンが関与している各種疾患、例えば、男性型脱毛症、多毛症、脂漏症、座瘡、前立腺肥大症等の予防・治療に有用である。
【００２４】
但し、本発明の抗男性ホルモン剤による抗男性ホルモン作用は、コエロスポンディアス（Choerospondias）属に属する植物からの抽出物が有するテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用および／またはアンドロゲン受容体結合阻害作用に基づいて発揮される抗男性ホルモン作用に限定されるわけではない。
【００２５】
なお、コエロスポンディアス（Choerospondias）属に属する植物からの抽出物は、テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用を通じて、テストステロンを活性型５α−ジヒドロテストステロン（活性型５α−ＤＨＴ）に還元するテストステロン５α−レダクターゼの作用を阻害することができるので、テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤の有効成分として利用することができる。また、コエロスポンディアス（Choerospondias）属に属する植物からの抽出物は、アンドロゲン受容体結合阻害作用を通じて、５α−ＤＨＴとアンドロゲン受容体との結合を阻害することができるので、アンドロゲン受容体結合阻害剤の有効成分として利用することができる。ここで、「アンドロゲン受容体結合阻害」とは、５α−ＤＨＴとアンドロゲン受容体との結合の阻害を意味し、その阻害様式は特に限定されるものではなく、例えば、競合的拮抗薬、非競合的拮抗薬といったアンタゴニストとしての阻害が考えられる。
【００２６】
本発明の抗男性ホルモン剤は、テストステロン５α−レダクターゼの活性過多や分泌過多に起因する各種疾患や、５α-ＤＨＴがアンドロゲン受容体と結合することに起因する各種疾患、例えば、男性型禿頭、多毛症、脂漏症、座瘡、前立腺肥大症等の予防・治療に単独で利用することができるほか、任意の皮膚外用剤、化粧料、医薬品等の構成成分として広く利用することができるが、特に頭髪化粧料の養毛成分としてや、前立腺肥大抑制剤または皮脂分泌抑制剤の主剤として好適なものである。
【００２７】
本発明の抗男性ホルモン剤を頭髪化粧料（例えば養毛化粧料）、前立腺肥大抑制剤、皮脂分泌抑制剤等の皮膚外用剤の構成成分として用いる場合には、用途に応じた任意の生理活性物質や助剤、例えば収斂剤、殺菌、抗菌剤、美白剤、紫外線吸収剤、保湿剤、細胞賦活剤、消炎・抗アレルギー剤、抗酸化・活性酸素消去剤等を併用すれば、より一般性のある製品となる。また、それにより、併用された他の有効成分との間の相乗作用が通常期待される以上の優れた効果をもたらすことがある。
【００２８】
収斂剤としては、例えば、クエン酸又はその塩類、酒石酸又はその塩類、乳酸又はその塩類、塩化アルミニウム、硫酸アルミニウム・カリウム、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、アラントインジヒドロキシアルミニウム、パラフェノールスルホン酸亜鉛、硫酸亜鉛、ジユエキス、エイジツエキス、ハマメリスエキス、ゲンノショウコエキス、茶カテキン類、オドリコソウエキス、オトギリソウエキス、ダイオウエキス、ヤグルマソウエキス、キズタエキス、キューカンバーエキス、マロニエエキス、サルビアエキス、メリッサエキスなどが挙げられ、これらの１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２９】
殺菌・抗菌剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル、塩化ジステアリルメチルアンモニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルヘキシジン、感光素１０１号、感光素２０１号、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、ソルビン酸、ハロカルバン、レゾルシン、パラクロロフェノール、フェノキシエタノール、ビサボロール、ヒノキチオール、メントール、キトサン、キトサン分解物、ジユエキス、クジンエキス、エンメイソウエキス、ビワエキス、ユッカエキス、アロエエキス、ケイヒエキス、ガジュツエキスなどが挙げられ、これらの１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３０】
美白剤としては、例えば、アスコルビン酸又はその誘導体、イオウ、胎盤加水分解物、エラグ酸又はその誘導体、コウジ酸又はその誘導体、グルコサミン又はその誘導体、アルブチン又はその誘導体、ヒドロキシケイヒ酸又はその誘導体、グルタチオン、アルニカエキス、オウゴンエキス、ソウハクヒエキス、サイコエキス、ボウフウエキス、マンネンタケ菌糸体培養物又はその抽出物、シナノキエキス、モモ葉エキス、エイジツエキス、クジンエキス、ジユエキス、トウキエキス、ヨクイニンエキス、カキ葉エキス、ダイオウエキス、ボタンピエキス、ハマメリスエキス、マロニエエキス、オトギリソウエキス、油溶性カンゾウエキス（カンゾウ疎水性フラボン、グラブリジン、グラブレン、リコカルコンＡ）などが挙げられ、これらの１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３１】
紫外線吸収剤としては、例えば、β―イソプロピルフラノン誘導体、ウロカニン酸、ウロカニン酸エチル、オキシベンゾン、オキシベンゾンスルホン酸、テトラヒドロキシベンゾフェノン、ジヒドロキシベンゾフェノン、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン、ジヒドロキシベンゾフェノン、シノキサート、ジイソプロピルケイヒ酸メチル、メトキシケイヒ酸メチル、メトキシケイヒ酸オクチル、パラアミノ安息香酸グリセリル、パラジメチルアミノ安息香酸アミル、パラジメチル安息香酸オクチル、パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸エチル、酸化チタン、β―カロチン、γ―オリザノール、コメヌカエキス、アロエエキス、カバノキエキス、シラカンバエキス、カミツレエキス、ヘンナエキス、チョウチグルミエキス、イチョウ葉エキス、セイヨウサンザシエキス、油溶性カンゾウエキスなどが挙げられ、これらの１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３２】
保湿剤としては、例えば、セリン、グリシン、スレオニン、アラニン、コラーゲン、加水分解コラーゲン、ヒドロネクチン、フィブロネクチン、ケラチン、エラスチン、ローヤルゼリー、コンドロイチン硫酸ヘパリン、グリセロリン脂質、グリセロ糖脂質、スフィンゴリン脂質、スフィンゴ糖脂質、リノール酸又はそのエステル類、エイコサペンタエン酸又はそのエステル類、ペクチン、ビフィズス菌発酵物、乳酸発酵物、酵母抽出物、レイシ菌糸体培養物又はその抽出物、小麦胚芽油、アボガド油、米胚芽油、ホホバ油、ダイズリン脂質、γ―オリザノール、ビロウドアオイエキス、ヨクイニンエキス、ジオウエキス、タイソウエキス、カイソウエキス、キダチアロエエキス、ゴボウエキス、マンネンロウエキス、アルニカエキス、小麦フスマなどが挙げられ、これらの１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３３】
細胞賦活剤としては、例えば、リボフラビン又はその誘導体、ピリドキシン又はその誘導体、ニコチン酸又はその誘導体、パントテン酸又はその誘導体、α―トコフェロール又はその誘導体、アルニカエキス、ニンジンエキス、ナタネニンジンエキス、ヘチマエキス（サポニン）、シコンエキス、オウバクエキス、ボタンピエキス、シャクヤクエキス、ムクロジエキス、ベニバナエキス、アシタバエキス、ビワ葉エキス、ヒキオコシエキス、ユキノシタエキス、黄杞エキス、サルビアエキス、ニンニクエキス、マンネンロウエキスなどが挙げられ、これらの１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３４】
消炎・抗アレルギー剤としては、例えば、アズレン、アラントイン、アミノカプロン酸、インドメタシン、塩化リゾチーム、イプシロンアミノカプロン酸、オキシベンゼン、グリチルリチン酸又はその誘導体、グリチルレチン酸又はその誘導体、感光素３０１号、感光素４０１号、塩酸ジフェンヒドラミン、トラネキサム酸又はその誘導体、アデノシンリン酸、エストラジオール、エスロン、エチニルエストラジオール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、プロゲステロン、アルニカエキス、インチンコウエキス、サンシシエキス、ジュウヤクエキス、カンゾウエキス、トウキエキス、ヨモギエキス、ワレモコウエキス、リンドウエキス、サイコエキス、センキュウエキス、セイヨウノコギリソウエキス、オウレンエキス、シソエキスなどが挙げられ、これらの１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３５】
抗酸化・活性酸素消去剤としては、例えば、没子食酸プロピル、バイカリン、バイカレイン、スーパーオキサイドディスムターゼ、カタラーゼ、ローズマリーエキス、メリッサエキス、オウゴンエキス、エイジツエキス、ビワ葉エキス、ホップエキス、ハマメリスエキス、シャクヤクエキス、セージエキス、キナエキス、カミツレエキス、ユーカリエキス、シソエキス、イチョウ葉エキス、タイムエキス、カルダモンエキス、キャラウェイエキス、ナツメグエキス、メースエキス、ローレルエキス、クローブエキス、ターメリックエキス、ヤナギタデエキスなどが挙げられ、これらの１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３６】
本発明の抗男性ホルモン剤を配合し得る頭髪化粧料の種類は特に限定されないが、その具体例としては、ヘアトニック、ヘアクリーム、ヘアリキッド、ヘアローション、ポマード、ヘアシャンプー、ヘアリンス等が挙げられる。頭髪化粧料への配合量は、化粧料の種類や有効成分である抽出物の生理活性等によって適宜調整することができるが、好適には標準的な抽出物に換算して約０．００５〜１０重量％である。
【００３７】
本発明の抗男性ホルモン剤を皮脂分泌抑制または前立腺肥大抑制の目的で利用する場合には、一般食品、健康食品、保健機能食品、医薬部外品及び医薬品などに配合して利用することができる。その場合の配合量は、配合対象品の一般的な摂取量を考慮して成人１日当たりの抽出物摂取量が約１〜１０００ｍｇになるようにするのが適当である。
【００３８】
例えば、清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、果実飲料、乳酸飲料等の飲料（これらの飲料の濃縮原液及び調整用粉末を含む）；アイスクリーム、アイスシャーベット、かき氷等の冷菓；そば、うどん、はるさめ、ぎょうざの皮、しゅうまいの皮、中華麺、即席麺等の麺類；飴、チューインガム、キャンディー、ガム、チョコレート、錠菓、スナック菓子、ビスケット、ゼリー、ジャム、クリーム、焼き菓子等の菓子類；かまぼこ、ハム、ソーセージ等の水産・畜産加工食品；加工乳、発酵乳等の乳製品；サラダ油、てんぷら油、マーガリン、マヨネーズ、ショートニング、ホイップクリーム、ドレッシング等の油脂及び油脂加工食品；ソース、たれ等の調味料；スープ、シチュー、サラダ、惣菜、漬物；その他種々の形態の健康・栄養補助食品；錠剤、カプセル剤、ドリンク剤、トローチ等の医薬品、医薬部外品などに配合して利用することができ、これらを製造するにあたり通常用いられる補助的な原料や添加物と共に本発明の抗男性ホルモン剤を配合することができる。
【００３９】
本発明の抗男性ホルモン剤は、ヒトに対して好適に適用されるものであるが、それぞれの作用効果が奏される限り、ヒト以外の動物に対して適用することもできる。例えば、本発明の抗男性ホルモン剤を、ドッグフード、キャットフードなどの愛玩動物や家畜の食餌に添加し、愛玩動物や家畜の脱毛を予防・治療することもできる。
【００４０】
【実施例】
以下、実施例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明は、下記実施例に何ら限定されるものではない。
〔製造例１〕
南酸棗（Choerospondias axillaris (Roxb.) Burtt et Hill）の葉の乾燥物を細切りしたもの２００ｇに水、５０％エタノール（水とエタノールとの重量比１：１）、エタノール２０００ｍＬを加え、還流抽出器で８０℃、２時間加熱抽出し、熱時濾過した。残渣についてさらに同様の抽出処理を行った。得られた抽出液を合わせて減圧下に濃縮し、さらに乾燥して各部位の抽出物を得た。抽出物の収率は表１のとおりであった。
【００４１】
〔試験例１〕テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用試験
製造例１で得られた抽出物について、下記の試験法によりテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用を試験した。
【００４３】
テストステロン（東京化成（株）製）４．２ｍｇをプロピレングリコール１ｍＬに溶解し、その２０μＬに、１ｍｇ／ｍＬのＮＡＤＰＨ含有５ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．２）８２５μＬを加えて混合した。
【００４４】
更に、各試料のエタノール、５０(v/v)％エタノール溶液または蒸留水８０μＬ及びＳ−９（ラット肝臓ホモジネート：オリエンタル酵母（株）製）７５μＬを加えて混合し、３７℃で３０分間インキュベートした。その後、塩化メチレン１ｍＬを加えて反応を停止させ、激しく振とうした。その後、遠心分離し、塩化メチレン層を分取して、反応生成物であるジヒドロキシテストステロン、アンドロスタンジオール等の反応生成物をガスクロマトグラフィーにより定量した。
別にコントロールとして、試料溶液の代わりに試料溶媒を同量（８０μＬ）用いた場合について同様に処理して、反応生成物を定量した。
【００４５】
コントロールにおける反応生成物量（総ピーク面積量）に対する試料添加時における反応生成物量（総ピーク面積量）の比率を算出し、テストステロン５α−レダクターゼ活性阻害率（％）を求めた。
同様にして、試料添加時における試料濃度を種々変化させて、各濃度におけるテストステロン5α−レダクターゼ活性阻害率（％）を求め、その結果から内挿法により、酵素活性を50％阻害する試料濃度ＩＣ５０（ｐｐｍ；μｇ／ｍＬ）を求めた。その結果を表２に示す。
【００４６】
表２に示す結果から、コエロスポンディアス（Choerospondias）属に属する南酸棗の葉部からの抽出物がテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用を有することが確認された。また、このテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用の程度は、抽出物の濃度によって調節できることが確認された。
【００４８】
〔試験例２〕アンドロゲン受容体結合阻害作用試験
製造例１で得られた抽出物について、下記の試験法によりアンドロゲン受容体結合阻害作用を試験した。
【００４９】
アンドロゲン依存性マウス乳癌細胞ＳＣ−３細胞を、２％ＦＢＳ含有ＭＥＭ培地（以下「ＭＥＭ−２」と略す。）を用いて１．０×１０４cells／well／100μLの細胞密度にて９６穴マイクロプレートに播種、３７℃、５％ＣＯ２−９５％airの下で培養した。２４時間後、試料および１０−９モル濃度のＤＨＴを添加した０．５％ＢＳＡ含有Ｈａｍ Ｆ１２＋ＭＥＭ培地（以下「ＨＭＢ培地」と略す。）に培地を交換して４８時間培養した。
【００５０】
その後、培地を０．９７ｍＭ ＭＴＴを含むＭＥＭ−２培地に交換し、２時間培養後、培地をイソプロパノールに交換して細胞内に生成したブルーホルマザンを抽出した。溶出したブルーホルマザンを含有するイソプロパノールについて、ブルーホルマザンの吸収極大点がある５７０ｎｍの吸光度を測定した。
【００５１】
なお、付着細胞の影響を補正するため、同時に６５０ｎｍの吸光度も測定し、両吸光度の差をもってブルーホルマザンの生成量に比例する値とした（下記結合阻害率の計算式における吸光度はこの補正済み吸光度である）。
【００５２】
上記と並行して、試料単独でＳＣ−３細胞に及ぼす影響をみるため、ＨＭＢ培地にＤＨＴを添加せず試料のみを添加して、同様の培養と測定を行った。さらに、コントロールとして、試料およびＤＨＴを添加しないＨＭＢ培地で培養した場合、および試料を添加せずＤＨＴのみを添加したＨＭＢ培地で培養した場合についても同様の測定を行った。
測定結果より、抗アンドロゲン作用を示す結合阻害率を次式により算出した。
【００５３】
結合阻害率（％）＝{１−（Ｃ−Ｄ）／（Ａ−Ｂ）}×１００
【００５４】
上記式中、「Ａ」はＤＨＴ添加・試料無添加の場合の吸光度、「Ｂ」はＤＨＴ無添加・試料無添加の場合の吸光度、「Ｃ」はＤＨＴ添加・試料添加の場合の吸光度、「Ｄ」はＤＨＴ無添加・試料添加の場合の吸光度を表す。
【００５５】
次に、試料溶液の濃度を段階的に減少させて上記阻害率の測定を行い、各濃度におけるアンドロゲンの結合阻害率（％）を求め、その結果から内挿法により、アンドロゲンの結合を50％阻害する試料濃度ＩＣ５０（ｐｐｍ；μｇ／ｍＬ）を求めた。その結果を表３に示す。
【００５６】
表３に示す結果から、コエロスポンディアス（Choerospondias）属に属する南酸棗の葉部からの抽出物がアンドロゲン受容体結合阻害作用を有することが確認された。また、このアンドロゲン受容体結合阻害作用の程度は、抽出物の濃度によって調節できることが確認された。
【００５８】
〔試験例３〕
男性型脱毛症および頭部脂漏性皮膚炎の症状を有する３０歳から４９歳までの男性１０名を５人ずつの使用群と不使用群に分け、使用群には製造例１で得られた南酸棗葉部５０％エタノール抽出物を０．２重量％含有する５０％エタノール水溶液を３週間、1日２回朝と夜に、通常使用しているヘアトニックにかえて使用させた。
【００５９】
試験開始日と試験終了日に同一条件で全員に洗髪してもらい、そのときの脱毛本数を計測した。なお、条件を整えるため、これら脱毛本数計数のための洗髪の２４時間前にも同一条件で洗髪してもらった。使用群の試験結果を表４に、不使用群の試験結果を表５に示す。
【００６０】
表４及び表５に示すように、使用群（表４）と不使用群（表５）には、脱毛減少率に顕著な相違があり、コエロスポンディアス（Choerospondias）属に属する南酸棗の葉部からの抽出物を配合した頭髪化粧料を使用した場合には脱毛を防ぐことができることが確認できた。また、なお、上記使用試験において、南酸棗葉部５０％エタノール抽出物を含む５０％エタノール水溶液の使用により、皮膚又は頭皮に対する刺激性や感作性は認められず、その副作用も認められなかった。
【００６３】
〔配合例１〕
下記の原料をヘアトニック製造の常法により処理して、養毛ヘアトニックを製造した。
南酸棗葉部５０％エタノール抽出物（製造例１） ０．２重量部
塩酸ピリドキシン ０．１重量部
レゾルシン ０．０１重量部
Ｄ−パントテニルアルコール ０．１重量部
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１重量部
１−メントール ０．０５重量部
１,３−ブチレングリコール ４．０重量部
ニンジンエキス ０．５重量部
ヒノキチオール ０．１重量部
アルテアエキス ０．１重量部
セージエキス ０．１重量部
タイムエキス ０．１重量部
ホップエキス ０．１重量部
エタノール ２５．０重量部
香料 適量
精製水 残部（全量を１００とする）
【００６４】
〔配合例２〕
下記の原料をヘアローション製造の常法により処理して、養毛ヘアローションを製造した。
南酸棗葉部５０％エタノール抽出物（製造例１） ０．１重量部
１,３−ブチレングリコール ６．０重量部
エタノール ８．０重量部
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（40E.O.） １．０重量部
ポリオキシソルビタンモノステアレート(20E.O.) １．５重量部
ステアリルグリチルレチネート ０．２重量部
エンメイソウエキス ０．５重量部
ショウガエキス ０．１重量部
アロエエキス ０．１重量部
センブリエキス ０．１重量部
酢酸トコフェロール ０．０５重量部
パラオキシ安息香酸メチル ０．１重量部
フェノキシエタノール ０．３重量部
香料 ０．０５重量部
精製水 残量（全量を１００とする）
【００６５】
〔配合例３〕
下記の原料をローション製造の常法により処理して、皮脂分泌抑制作用を有するローションを製造した。
南酸棗葉部５０％エタノール抽出物（製造例１） ０．２重量部
グリチルレチン酸 ０．２重量部
１,３−ブチレングリコール ４．０重量部
オレイルアルコール ４．０重量部
ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（20E.0.） １．５重量部
ポリオキシエチレンラウリルエーテル（20E.0.） ０．５重量部
エタノール １５．０重量部
ビワ抽出液 ０．１重量部
ハマメリス抽出液 ０．１重量部
モモ抽出液 ０．１重量部
防腐剤 適量
香料 適量
精製水 残部（全量を１００とする）
【００６６】
〔配合例４〕
下記の原料をクリーム製造の常法により処理して、皮脂分泌抑制作用を有するクリームを製造した。
ステアリルグリチルレチネート ０．１重量部
南酸棗葉部５０％エタノール抽出物（製造例１） ０．２重量部
ビーズワックス １０．０重量部
セタノール ５．０重量部
親水ラノリン ８．０重量部
スクワラン ３５．５重量部
グリセリルモノステアレート ２．０重量部
γ−オリザノール ０．０５重量部
精製水 ４０．０重量部
ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（20E.0.） ２．０重量部
レイシ抽出液 ０．１重量部
ローヤルゼリー抽出液 ０．１重量部
ローズマリー抽出液 ０．１重量部
ポリエチレングリコール ０．５重量部
防腐剤 適量
香料 適量
【００６７】
〔配合例５〕
下記の原料を飴製造の常法により処理して、前立腺肥大抑制作用を有する飴を製造した。
ショ糖 ７０重量部
水飴 ３０重量部
クエン酸 １重量部
香料 ０．１重量部
南酸棗葉部５０％エタノール抽出物（製造例１） ０．０１重量部
【００６８】
〔配合例６〕
下記の原料をチューインガム製造の常法により処理して、前立腺肥大抑制作用を有するチューインガムを製造した。
チューインガムベース ７０重量部
ショ糖 ５４重量部
水飴 ２０重量部
軟化剤 ４重量部
香料（ハッカ油） １重量部
南酸棗葉部５０％エタノール抽出物（製造例１） １重量部
なお、上記配合例１〜配合例６のいずれにおいも良好な保存安定性を示した。
【００６９】
【発明の効果】
本発明によれば、テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用およびアンドロゲン受容体結合阻害作用を有する植物抽出物を有効成分とすることにより、異なる作用点で男性ホルモン作用の発現を抑制することができ、かつ安全性及び安定性の良好な抗男性ホルモン剤が提供される。また、本発明によれば、抗男性ホルモン剤を配合した養毛化粧料、皮脂分泌抑制剤および前立腺肥大抑制剤が提供され、これらは、男性ホルモン依存型の疾患である男性型禿頭、多毛症、脂漏症、座瘡、前立腺肥大症、前立腺腫瘍、男児性早熟等の予防または治療に極めて有効なものである。
Claims (5)
- コエロスポンディアス・アクシラリス（Choerospondias axillaris）から水若しくは親水性有機溶媒又はこれらの混合液で抽出して得られる抽出物を有効成分として含有することを特徴とする抗男性ホルモン剤（抗皮膚老化及び食品の用途を除く）。
- 前記抽出物がテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用および／またはアンドロゲン受容体結合阻害作用を有することを特徴とする請求項１記載の抗男性ホルモン剤（抗皮膚老化及び食品の用途を除く）。
- 請求項１または２記載の抗男性ホルモン剤を配合したことを特徴とする頭髪化粧料（抗皮膚老化の用途を除く）。
- 請求項１または２記載の抗男性ホルモン剤を配合したことを特徴とする皮脂分泌抑制剤（抗皮膚老化及び食品の用途を除く）。
- 請求項１または２記載の抗男性ホルモン剤を配合したことを特徴とする前立腺肥大抑制剤（食品の用途を除く）。
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