CN113952460A - 一种用于治疗斑秃的复方外用制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种用于治疗斑秃的复方外用制剂及其制备方法，所述复方外用制剂包括活性成分A和活性成分B，所述活性成分A为JAK(Janus激酶)抑制剂或其药学上可接受的盐中的一种或多种，活性成分B为米诺地尔或其药学上可接受的盐。所述复方外用制剂药效好，溶解性好，放置稳定性好。所述制备方法操作简单，有利于提高活性成分的溶解度和溶解速度，以及放置稳定性。

Description

一种用于治疗斑秃的复方外用制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种用于治疗斑秃的复方外用制剂及其制备方法。
背景技术
斑秃是一种常见的、由毛囊炎症反应导致的非瘢痕性脱发性疾病，根据病理特征及严重程度可分为局限性斑状斑秃、全秃和普秃。全球发病率约为1％～2％，患者大多为儿童及青壮年。斑秃影响患者容貌和心理健康，常规治疗药物(包括糖皮质激素、复方甘草酸苷、接触致敏剂、促毛发生长剂等)因副作用、治疗不彻底及只对轻度斑秃有效等原因而受到限制，因此需要开发新的治疗方式。
斑秃是一种炎症性自身免疫疾病，与毛囊免疫豁免机制被破坏有关，其中炎症细胞因子信号通路——JAK(Janus激酶)-STAT通路发挥关键作用。近年来，JAK抑制剂已成为斑秃治疗新策略。细胞因子与其受体结合，激活JAK通路使STAT磷酸化，STAT二聚体转运至细胞核激活基因转录，导致细胞因子与自身抗原进一步产生，活化炎症及免疫反应；JAK/STAT信号通路参与毛发生长周期，在退化期和休止期上调，在生长期受到抑制，阻断相关JAK-STAT通路，可减少自身抗原和炎症介质产生，阻止毛囊免疫反应。
由上可知，JAK抑制剂可阻断斑秃发病机制中起关键作用的细胞因子信号传导，因此相比于其他药物，理论上更具疗效优势。目前常用的JAK抑制剂主要有托法替尼、鲁索利替尼、奥拉替尼、巴瑞替尼等。其中，托法替尼是研究最为广泛的非特异性JAK抑制剂，分别于2012年和2017年获准在美国和中国上市，主要用于治疗类风湿性关节炎与银屑病，FDA尚未批准其用于斑秃，但近年来多项临床试验证明其对斑秃有效(以全秃和普秃为主)。托法替尼通过抑制JAK-STAT通路阻止毛囊的炎症与免疫反应，属于对因治疗，相比于其他药物，理论上对中、重度斑秃患者疗效更好。但斑秃易复发，需长期用药控制，托法替尼为免疫抑制剂，长期使用会使患者免疫力下降，可能导致严重感染和增加肿瘤风险；且托法替尼主要作用于上游靶点阻断炎症，对于已损伤的毛发和处于退行期及休止期毛囊的修复作用不够显著，可能导致毛发再生时间较长。
在国内批准用于斑秃治疗的药物中，米诺地尔促毛发生长效果良好。米诺地尔作用途径有以下几点：①刺激毛囊上皮细胞的增殖，延长毛发生长期；②促进血管生成增加局部血液供应，为毛发生长提供营养；③开放钾离子通道，阻止钙离子流入细胞内，增加细胞DNA合成及毛囊细胞增殖。目前米诺地尔在国内外已有多种外用制剂上市，安全性较高。但米诺地尔主要作用为改善微循环障碍和加快毛发生长速度，属于对症治疗，因此仅对轻度斑秃疗效较好，对于危害更大的全秃和普秃疗效甚微。
另外，发明人在研究中发现，托法替尼或其药学上可接受的盐与米诺地尔或其药学上可接受的盐在多种溶剂中均难以溶解，或者即使溶解了，在放置过程中也容易析晶，难以制备成一种溶解性好、放置稳定性好的外用复方制剂。
综上所述，无论是对因治疗的托法替尼还是对症治疗的米诺地尔，在单独用于斑秃治疗时均具有一定的局限性，目前缺乏持续有效或永久逆转斑秃脱发的治疗方式，亟需一种效果好，制备简单，溶解性好，放置稳定性好的外用复方制剂。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供一种用于治疗斑秃的复方外用制剂及其制备方法。
第一方面，本发明提供一种用于治疗斑秃的复方外用制剂。
一种用于治疗斑秃的复方外用制剂，其特征在于，所述复方外用制剂包括活性成分A和活性成分B，所述活性成分A为JAK抑制剂或其药学上可接受的盐中的一种或多种，所述活性成分B为米诺地尔或其药学上可接受的盐。
虽然托法替尼或其药学上可接受的盐与米诺地尔或其药学上可接受的盐在单独用于斑秃治疗时均具有局限，但两者正好分别作用于斑秃发病机制中的不同靶点，故可考虑制成复方制剂。通过托法替尼抑制斑秃发病机制中关键信号通路，从病因上弥补米诺地尔对中、重度患者疗效不足的缺陷；同时通过米诺地尔良好的促毛发生长作用，从症状上改善托法替尼对毛发修复效果欠佳的不足。两者药效互补，标本兼治，且可根据协同增效，适当降低托法替尼的剂量，从而降低副作用风险。实际上，并不局限于托法替尼，鲁索利替尼、奥拉替尼、巴瑞替尼等其它常见的JAK抑制剂类药物与米诺地尔联用均有此作用，此处优选托法替尼。
托法替尼目前上市剂型仅有口服制剂，长期服用全身免疫抑制副作用风险较高，与口服制剂相比，局部外用制剂可避免肝脏首过效应，降低全身副作用风险，及延长药效持续时间。根据理化性质分析，托法替尼具有制备外用制剂的潜力，且目前用于治疗脱发与斑秃的米诺地尔上市剂型均为外用制剂。故将两者制成复方外用制剂，可提高药物的针对性和安全性。
所述外用制剂可以包括选自软膏、乳膏、酊剂、贴剂、凝胶、搽剂和泡沫剂，优选为搽剂、凝胶剂或泡沫剂。
相比于口服制剂，外用制剂局部针对性更强，可显著降低全身副作用风险，对于具有免疫抑制作用的托法替尼而言具有重要意义；且外用制剂可延长药物稳态浓度持续时间，继而延长药效。将作用于不同靶点的两药制成复方外用制剂，有望为中、重度斑秃患者提供持续有效、永久逆转脱发的治疗方式。
常见外用制剂剂型可以包括但不限于：乳剂、搽剂、酊剂、软膏、乳膏、贴剂、凝胶以及泡沫剂等，其中，软膏、乳膏及贴剂对于毛发部位的适用性不如其他剂型；相比之下，泡沫剂质地轻盈，容易分布于头皮，扩散性好，适用于大面积患处，无需额外抹擦，且滞留能力较好，因此可大幅度增加患者依从性。
由托法替尼与米诺地尔制成的复方外用泡沫剂，由活性成分托法替尼和米诺地尔及药学上可接受的辅料直接溶于溶剂中组成，其中，溶剂为水与醇的混合物；或由包含活性成分托法替尼和米诺地尔的乳剂组成。
以JAK抑制剂计，所述活性成分A在所述复方外用制剂中的百分比可以为0.1wt％～10wt％或0.1％(w/v)～10％(w/v)。在一些实施例中，以JAK抑制剂计，所述活性成分A在所述复方外用制剂中的百分比为0.1wt％～5wt％或0.1％(w/v)～5％(w/v)。在一些实施例中，以JAK抑制剂计，所述活性成分A在所述复方外用制剂中的百分比为0.1wt％～2wt％或0.1％(w/v)～2％(w/v)。
以米诺地尔计，所述活性成分B在所述复方外用制剂的体积的百分比可以为0.1wt％～10wt％或0.1％(w/v)～10％(w/v)。在一些实施例中，以米诺地尔计，所述活性成分B的质量与所述复方外用制剂的体积的百分比为0.1wt％～5wt％或1％(w/v)～5％(w/v)。在一些实施例中，以米诺地尔计，所述活性成分B的质量与所述复方外用制剂的体积的百分比为2wt％～5wt％或2％(w/v)～5％(w/v)。
以JAK抑制剂和米诺地尔计，所述活性成分A与活性成分B在所述复方外用制剂中的重量比可以为1∶20～10∶1。在一些实施例中，以JAK抑制剂和米诺地尔计，所述活性成分A与活性成分B在所述复方外用制剂中的重量比为≤3∶4，有利于避免所述复方外用制剂在放置过程中的析晶。在一些实施例中，以JAK抑制剂和米诺地尔计，所述活性成分A与活性成分B在所述复方外用制剂中的重量比为1∶10～10∶1。在一些实施例中，以JAK抑制剂和米诺地尔计，所述活性成分A与活性成分B在所述复方外用制剂中的重量比为1∶5～5∶1。在一些实施例中，以JAK抑制剂和米诺地尔计，所述活性成分A与活性成分B在所述复方外用制剂中的重量比为1∶3～3∶1。在一些实施例中，以JAK抑制剂和米诺地尔计，所述活性成分A与活性成分B在所述复方外用制剂中的重量比为1∶10～3∶4。在一些实施例中，以JAK抑制剂和米诺地尔计，所述活性成分A与活性成分B在所述复方外用制剂中的重量比为1∶5～3∶4。在一些实施例中，以JAK抑制剂和米诺地尔计，所述活性成分A与活性成分B在所述复方外用制剂中的重量比为1∶3～3∶4。
所述JAK抑制剂可以包括选自托法替尼、鲁索利替尼、奥拉替尼或巴瑞替尼中的至少一种，优选为托法替尼。
所述药学上可接受的盐可以包括选自枸橼酸盐、盐酸盐、草酸盐、磷酸盐、硫酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硝酸盐或马来酸盐。
所述复方外用制剂还可以包括溶剂和任选地药学上可接受的辅料。
所述溶剂为水与醇的混合物。由于托法替尼或其药学上可接受的盐与米诺地尔或其药学上可接受的盐均属于难溶性的药物，发明人发现仅在水或其他单一溶剂中难以同时溶解完全，影响头皮的吸收性，发明人经研究意外发现水和醇的混合物可提高托法替尼与米诺地尔的溶解度，水和醇起到了协同作用。
所述醇可以包括选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的至少一种。在一些实施例中，所述醇为乙醇或丙二醇。在一些实施例中，所述醇为丙二醇；所述丙二醇有利于提高活性成分A的溶解度。在一些实施例中，所述醇为乙醇和丙二醇；所述丙二醇有利于提高活性成分A的溶解度，所述乙醇有利于提高活性成分A的溶解速度。
在一些实施例中，所述溶剂为水与醇的混合物，所述醇为丙二醇，以JAK抑制剂和米诺地尔计，所述活性成分A与活性成分B在所述复方外用制剂中的重量比为1∶20～10∶1。在一些实施例中，所述溶剂为水与醇的混合物，所述醇为丙二醇，以JAK抑制剂和米诺地尔计，所述活性成分A与活性成分B在所述复方外用制剂中的重量比为1∶3～3∶1。
在一些实施例中，所述溶剂为水与醇的混合物，所述醇为丙二醇和乙醇，以JAK抑制剂和米诺地尔计，所述活性成分A与活性成分B在所述复方外用制剂中的重量比为1∶10～3∶4。在一些实施例中，所述溶剂为水与醇的混合物，所述醇为丙二醇和乙醇，以JAK抑制剂和米诺地尔计，所述活性成分A与活性成分B在所述复方外用制剂中的重量比为1∶5～3∶4。在一些实施例中，所述溶剂为水与醇的混合物，所述醇为丙二醇和乙醇，以JAK抑制剂和米诺地尔计，所述活性成分A与活性成分B在所述复方外用制剂中的重量比为1∶3～3∶4。
所述醇和水的重量比可以为9∶1-1∶9。在一些实施例中，所述醇和水的重量比为9∶1-1∶9。在一些实施例中，所述醇和水的重量比为7∶3-3∶7。在一些实施例中，所述醇和水的重量比为5∶5。在一些实施例中，所述醇和水的重量比为8∶2。
所述溶剂的含量可以为占所述复方外用制剂的5wt％～99.8wt％或者5wt％-80wt％。在一些实施例中，所述溶剂的含量为占所述复方外用制剂的50wt％～99.8wt％。在一些实施例中，所述溶剂的含量为占所述复方外用制剂的60wt％～99.8wt％。在一些实施例中，所述溶剂的含量为占所述复方外用制剂的70wt％～99.8wt％。在一些实施例中，所述溶剂的含量为占所述复方外用制剂的80wt％～99.8wt％。在一些实施例中，所述溶剂的含量为占所述复方外用制剂的50wt％、55wt％、60wt％、65wt％、70wt％、75wt％、80wt％、85wt％、90wt％、91wt％、92wt％、93wt％、94wt％、95wt％、96wt％、97wt％、98wt％、99wt％、99.7wt％或99.8wt％。
所述药学上可接受的辅料可以包括选自促渗剂、表面活性剂、抑晶剂、泡沫佐剂、增稠剂、凝胶基质、抗氧剂或抑菌剂中的至少一种。
所述搽剂中的药学上可接受的辅料可以包括选自促渗剂、表面活性剂、抑晶剂、抗氧剂或抑菌剂中的至少一种。
所述凝胶剂中的药学上可接受的辅料可以包括选自促渗剂、表面活性剂、抑晶剂、凝胶基质、抗氧剂或抑菌剂中的至少一种。
所述泡沫剂中的药学上可接受的辅料可以包括选自增稠剂、促渗剂、抑晶剂、抗氧剂、泡沫佐剂或抑菌剂中的至少一种。表面活性剂与泡沫的产生及稳定密切相关；同时，表面活性剂发挥乳化剂的作用，水包油乳液要求乳化剂体系的HLB为9～14；增稠剂可延长泡沫持续时间，增加泡沫滞留能力；另外，泡沫佐剂可提高表面活性剂对乳状液稳定能力以及增加泡沫稳定性。
所述促渗剂可以包括选自薄荷醇、桉树脑、油酸、肉豆蔻酸异丙酯、乙醇、丙二醇、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、二乙二醇单乙醚中的至少一种。
所述薄荷醇可以为L-薄荷醇。
所述促渗剂在所述复方外用制剂中的含量可以为1wt％～30wt％或者1％(w/v)～30％(w/v)或者1wt％～10wt％或者1％(w/v)～10％(w/v)。
所述表面活性剂可以包括选自吐温80、泊洛沙姆、司盘、苄泽、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯蓖麻油、脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠中的至少一种。在一些实施例中，所述表面活性剂包括选自吐温80、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠中的至少一种。
所述表面活性剂在所述复方外用制剂中的含量可以为0.5wt％～10wt％。在一些实施例中，所述表面活性剂在所述复方外用制剂中的含量为1.0wt％～8wt％。在一些实施例中，所述表面活性剂在所述复方外用制剂中的含量为1wt％～5wt％。在一些实施例中，所述表面活性剂在所述复方外用制剂中的含量为2wt％～5wt％。
所述抑晶剂可以包括选自聚维酮、十二烷基硫酸钠、山梨醇、羟丙甲纤维素、乙酰丙酸中的至少一种。
所述抑晶剂在所述复方外用制剂中的含量可以为0.1wt％～10wt％或者0.1％(w/v)～10％(w/v)。
所述增稠剂或凝胶基质可以包括选自甘油、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、黄原胶、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、卡波姆中的至少一种。在一些实施例中，所述增稠剂或凝胶基质包括选自甘油、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、羧甲基纤维素钠中的至少一种。
所述增稠剂或凝胶基质在所述复方外用制剂中的含量可以为0.5wt％～10wt％。在一些实施例中，所述增稠剂或凝胶基质在所述复方外用制剂中的含量为1.0wt％～8wt％。在一些实施例中，所述增稠剂或凝胶基质在所述复方外用制剂中的含量为1wt％～5wt％。在一些实施例中，所述增稠剂或凝胶基质在所述复方外用制剂中的含量为2wt％～5wt％。
所述泡沫佐剂可以包括选自鲸蜡醇、硬脂醇、花生醇、硬脂酸、花生酸或油醇中的至少一种。在一些实施例中，所述泡沫佐剂为鲸蜡醇或硬脂醇。
所述泡沫佐剂在所述复方外用制剂中的含量可以为0.5wt％～10wt％。在一些实施例中，所述泡沫佐剂在所述复方外用制剂中的含量为1.0wt％～8wt％。在一些实施例中，所述泡沫佐剂在所述复方外用制剂中的含量为1wt％～5wt％。在一些实施例中，所述泡沫佐剂在所述复方外用制剂中的含量为2wt％-5wt％。
所述抗氧剂可以包括选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸丙酯、生育酚、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、依地酸二钠中的至少一种。
所述抗氧剂在所述复方外用制剂中的含量可以为0.005wt％～2wt％或者0.005％(w/v)～2wt％(w/v)。
所述抑菌剂可以包括选自苯甲酸及其钠盐、丙酸、乳酸钠、山梨酸及其钾盐、尼泊金酯、富马酸二甲酯、脱氢乙酸钠中的至少一种。
所述抑菌剂在所述复方外用制剂中的含量可以为0.01wt％～5wt％或者0.01％(w/v)～5％(w/v)。
所述泡沫剂还可以包括抛射剂。
所述抛射剂可以为在常压下沸点低于室温的碳氢化合物类或氢氟烷烃类液化气体。
所述碳氢化合物类气体可以包括但选自丙烷、丁烷、异丁烷或其混合物。
所述氢氟烷烃类液化气体可以包括选自四氟乙烷、七氟丙烷、二甲醚或其混合物。在一些实施例中，所述氢氟烷烃类液化气体为四氟乙烷。
所述抛射剂在所述复方外用制剂中的含量可以为2wt％～25wt％。在一些实施例中，所述抛射剂在所述复方外用制剂中的含量为2wt％～10wt％。在一些实施例中，所述抛射剂在所述复方外用制剂中的含量为2wt％～5wt％。
所述泡沫剂可以包括由活性成分A、活性成分B、水性介质、油性介质及药学上可接受的辅料组成的水包油型、油包水型、或复乳型乳液，优选为水包油型乳液。将其制成乳液，因液滴分散度大有利于药物的快速吸收和发挥药效，同时可减少醇对皮肤的刺激性，降低溶剂挥发导致药物析出的风险；水包油型乳液将难溶于水的药物包裹在油相，再分散于水相中，增加药物分布的均匀性，且既能通过水相增加保湿性，又能通过油相增加滋润性。
所述的水性介质可以包括选自水、乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的至少一种。在一些实施例中，所述水性介质为水或聚乙二醇中的至少一种。
所述的水性介质在所述复方外用制剂中的总含量可以为5wt％～80wt％；和/或所述油性介质包括选自硅油、矿物油、植物油、多不饱和脂肪酸中的至少一种；和/或所述油性介质在所述复方外用制剂中的总含量为5wt％～80wt％；和/或
所述硅油可以包括选自二甲硅油、环甲硅油中的至少一种。
所述矿物油可以包括选自液体石蜡、凡士林中的至少一种。
所述植物油可以包括选自椰子油、大豆油、肉豆蔻酸异丙酯中的至少一种。
所述多不饱和脂肪酸可以包括选自亚油酸、亚麻酸中的至少一种。
在一些实施例中，所述搽剂包括：活性成分A、活性成分B、溶剂和任选地药学上可接受的辅料；以JAK抑制剂计，所述活性成分A在所述复方外用制剂中的百分比为0.1wt％～10wt％；以米诺地尔计，所述活性成分B的质量与所述复方外用制剂的体积的百分比为0.1％(w/v)～10％(w/v)；所述溶剂为水与醇的混合物；所述醇包括选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的至少一种；优选为乙醇和/或丙二醇；所述溶剂的含量为占所述搽剂的50wt％～99.8wt％；所述药学上可接受的辅料的含量为占所述搽剂的0-20wt％。
在一些实施例中，所述搽剂包括：活性成分A、活性成分B、溶剂和任选地药学上可接受的辅料；以JAK抑制剂计，所述活性成分A在所述复方外用制剂中的百分比为0.1wt％～5.0wt％；以米诺地尔计，所述活性成分B的质量与所述复方外用制剂的体积的百分比为1.0％(w/v)～5.0％(w/v)；所述溶剂为水与醇的混合物；所述醇包括选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的至少一种；优选为乙醇和/或丙二醇；所述溶剂的含量为占所述搽剂的50wt％～98.9wt％；所述药学上可接受的辅料的含量为占所述搽剂的0-20wt％。
在一些实施例中，所述搽剂包括：活性成分A、活性成分B、溶剂和任选地药学上可接受的辅料；以JAK抑制剂计，所述活性成分A在所述复方外用制剂中的百分比为0.1wt％～2.0wt％；以米诺地尔计，所述活性成分B的质量与所述复方外用制剂的体积的百分比为2.0％(w/v)～5.0％(w/v)；所述溶剂为水与醇的混合物；所述醇包括选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的至少一种；优选为乙醇和/或丙二醇；所述溶剂的含量为占所述搽剂的50wt％～97.9wt％；所述药学上可接受的辅料的含量为占所述搽剂的0-20wt％。
在一些实施例中，所述凝胶剂包括：活性成分A、活性成分B、溶剂和药学上可接受的辅料；所述药学上可接受的辅料包括凝胶基质和任选地其他辅料，所述其他辅料包括选自促渗剂、表面活性剂、抑晶剂、抗氧剂、抑菌剂中的至少一种；以JAK抑制剂计，所述活性成分A在所述复方外用制剂中的百分比为0.1wt％～10wt％；以米诺地尔计，所述活性成分B的质量与所述复方外用制剂的体积的百分比为0.1％(w/v)～10％(w/v)；所述溶剂为水与醇的混合物；所述醇包括选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的至少一种；优选为乙醇和/或丙二醇；所述溶剂的含量为占所述复方外用制剂的50wt％～99.7wt％；所述凝胶基质的含量为占所述复方外用制剂的0.1wt％-30wt％，所述其他辅料的含量为占所述复方外用制剂的0-20wt％。
在一些实施例中，所述凝胶剂包括：活性成分A、活性成分B、溶剂和药学上可接受的辅料；所述药学上可接受的辅料包括凝胶基质和任选地其他辅料，所述其他辅料包括选自促渗剂、表面活性剂、抑晶剂、抗氧剂、抑菌剂中的至少一种；以JAK抑制剂计，所述活性成分A在所述复方外用制剂中的百分比为0.1wt％～5wt％；以米诺地尔计，所述活性成分B的质量与所述复方外用制剂的体积的百分比为1％(w/v)～5％(w/v)；所述溶剂为水与醇的混合物；所述醇包括选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的至少一种；优选为乙醇和/或丙二醇；所述溶剂的含量为占所述复方外用制剂的50wt％～98.8wt％；所述凝胶基质的含量为占所述复方外用制剂的0.1wt％-30wt％，所述其他辅料的含量为占所述复方外用制剂的0-20wt％。
在一些实施例中，所述凝胶剂包括：活性成分A、活性成分B、溶剂和药学上可接受的辅料；所述药学上可接受的辅料包括凝胶基质和任选地其他辅料，所述其他辅料包括选自促渗剂、表面活性剂、抑晶剂、抗氧剂、抑菌剂中的至少一种；以JAK抑制剂计，所述活性成分A在所述复方外用制剂中的百分比为0.1wt％～2wt％；以米诺地尔计，所述活性成分B的质量与所述复方外用制剂的体积的百分比为2％(w/v)～5％(w/v)；所述溶剂为水与醇的混合物；所述醇包括选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的至少一种；优选为乙醇和/或丙二醇；所述溶剂的含量为占所述复方外用制剂的50wt％～97.8wt％；所述凝胶基质的含量为占所述复方外用制剂的0.1wt％-30wt％，所述其他辅料的含量为占所述复方外用制剂的0-20wt％。
在一些实施例中，所述泡沫剂包括：活性成分A、活性成分B、溶剂、抛射剂和药学上可接受的辅料；所述药学上可接受的辅料包括增稠剂、表面活性剂和任选地其他辅料，所述其他辅料包括选自促渗剂、抑晶剂、抗氧剂、泡沫佐剂、抑菌剂中的至少一种；以JAK抑制剂计，所述活性成分A在所述复方外用制剂中的百分比为0.1wt％～10wt％；以米诺地尔计，所述活性成分B的质量与所述复方外用制剂的体积的百分比为O.1％(w/v)～10％(w/v)；所述溶剂为水与醇的混合物；所述醇包括选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的至少一种；优选为乙醇和/或丙二醇；所述溶剂的含量为占所述复方外用制剂的50wt％～96.8wt％；所述表面活性剂的含量为占所述复方外用制剂的0.5wt％-15wt％，所述抛射剂的含量为占所述复方外用制剂的2wt％-10wt％，所述增稠剂的含量为占所述复方外用制剂的0.5wt％-10wt％，所述其他辅料的含量为占所述复方外用制剂的0-20wt％。
在一些实施例中，所述泡沫剂包括：活性成分A、活性成分B、溶剂、抛射剂和药学上可接受的辅料；所述药学上可接受的辅料包括增稠剂、表面活性剂和任选地其他辅料，所述其他辅料包括选自促渗剂、抑晶剂、抗氧剂、泡沫佐剂、抑菌剂中的至少一种；以JAK抑制剂计，所述活性成分A在所述复方外用制剂中的百分比为0.1wt％～5wt％；以米诺地尔计，所述活性成分B的质量与所述复方外用制剂的体积的百分比为1％(w/v)～5％(w/v)；所述溶剂为水与醇的混合物；所述醇包括选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的至少一种；优选为乙醇和/或丙二醇；所述溶剂的含量为占所述复方外用制剂的50wt％～95.9wt％；所述表面活性剂的含量为占所述复方外用制剂的0.5wt％-15wt％，所述抛射剂的含量为占所述复方外用制剂的2wt％-10wt％，所述增稠剂的含量为占所述复方外用制剂的0.5wt％-10wt％，所述其他辅料的含量为占所述复方外用制剂的0-20wt％。
在一些实施例中，所述泡沫剂包括：活性成分A、活性成分B、溶剂、抛射剂和药学上可接受的辅料；所述药学上可接受的辅料包括增稠剂、表面活性剂和任选地其他辅料，所述其他辅料包括选自促渗剂、抑晶剂、抗氧剂、泡沫佐剂、抑菌剂中的至少一种；以JAK抑制剂计，所述活性成分A在所述复方外用制剂中的百分比为0.1wt％～2wt％；以米诺地尔计，所述活性成分B的质量与所述复方外用制剂的体积的百分比为2％(w/v)～5％(w/v)；所述溶剂为水与醇的混合物；所述醇包括选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的至少一种；优选为乙醇和/或丙二醇；所述溶剂的含量为占所述复方外用制剂的50wt％～94.9wt％；所述表面活性剂的含量为占所述复方外用制剂的0.5wt％-15wt％，所述抛射剂的含量为占所述复方外用制剂的2wt％-10wt％，所述增稠剂的含量为占所述复方外用制剂的0.5wt％-10wt％，所述其他辅料的含量为占所述复方外用制剂的0-20wt％。
在一些实施例中，基于所述搽剂的总质量或总体积，所述搽剂包括：以托法替布计，含枸橼酸托法替布：1.5wt％，米诺地尔：5.0％(w/v)，二丁基羟基甲苯：0.1％，丙二醇：50.0wt％，乙醇：30.0％，余量为水。
在一些实施例中，基于所述搽剂的总质量或总体积，所述搽剂包括：以托法替布计，含枸橼酸托法替布：0.5wt％，米诺地尔：2.0％(w/v)，丁基羟基茴香醚：0.1wt％，丙二醇：20.0wt％，乙醇：30.0wt％，余量为水。
在一些实施例中，基于所述凝胶剂的总质量或总体积，所述凝胶剂包括：以托法替布计，含枸橼酸托法替布：1.5wt％；米诺地尔：5.0％(w/v)，L-薄荷醇：2.0wt％，羧甲基纤维素钠：2.0wt％，丙二醇：65.0wt％，余量为水。
在一些实施例中，基于所述凝胶剂的总质量或总体积，所述凝胶剂包括：以托法替布计，含枸橼酸托法替布：1.5wt％，米诺地尔：2.0％(w/v)，羧甲基纤维素钠：2.0wt％，丙二醇：50.0wt％；乙醇：15.0wt％，余量为水。
在一些实施例中，基于所述泡沫剂的总质量或总体积，所述泡沫剂包括：以托法替布计，含枸橼酸托法替布：1.5wt％，米诺地尔：2.0％(w/v)，吐温80：4.0wt％，黄原胶：3.0wt％，鲸蜡醇：3.0wt％，丙二醇：20.0wt％，乙醇：30.0wt％，氢氟烷烃类化合物或混合物：5.0wt％，余量为水。
在一些实施例中，基于所述泡沫剂的总质量或总体积，所述泡沫剂包括：以托法替布计，含枸橼酸托法替布：1.5wt％，米诺地尔：5.0％(w/v)，十二烷基硫酸钠：2.0wt％，聚乙烯醇：4.0wt％，鲸蜡醇：3.0wt％，丙二醇：50.0wt％，乙醇：10.0wt％，氢氟烷烃类化合物或混合物5.0wt％，余量为水。
在一些实施例中，基于所述泡沫剂的总质量或总体积，所述泡沫剂包括：活性成分A：0.1wt％～10wt％、活性成分B：0.1％(w/v)～10％(w/v)、水：5wt％～80wt％、聚乙二醇400：5wt％～80wt％、氢氟烷烃类化合物或混合物：5wt％～25wt％，吐温80：0.5wt％～10wt％，黄原胶：0.5wt％～10wt％，甘油：0.5wt％～10wt％，以及鲸蜡醇：0.5wt％～10wt％。
在一些实施例中，基于所述泡沫剂的总质量或总体积，所述泡沫剂包括：活性成分A：2wt％、活性成分B：2％(w/v)、水：54wt％、聚乙二醇400：25wt％、四氟乙烷：10wt％，吐温80：1wt％，黄原胶：1wt％，甘油：4wt％，以及鲸蜡醇：1wt％。
在一些实施例中，基于所述泡沫剂的总质量或总体积，所述泡沫剂包括：活性成分A：0.1wt％～10wt％、活性成分B：0.1％(w/y)～10％(w/v)、氢氟烷烃类化合物或混合物：5wt％～25wt％、水：5wt％～80wt％、聚乙二醇400：5wt％～80wt％，植物油：5wt％～80wt％，吐温80：0.5wt％～10wt％，黄原胶：0.5wt％～10wt％，甘油：0.5wt％～10wt％，以及鲸蜡醇：0.5wt％～10wt％。
在一些实施例中，基于所述泡沫剂的总质量或总体积，所述泡沫剂包括：活性成分A：2wt％、活性成分B：2％(w/v)、水：38wt％、聚乙二醇400：30wt％、四氟乙烷：10wt％，大豆油：4wt％，椰子油：3wt％，肉豆蔻酸异丙酯：3wt％，吐温80：2wt％，黄原胶：1wt％，甘油：4wt％，以及鲸蜡醇：1wt％。
在一些实施例中，基于所述泡沫剂的总质量或总体积，所述泡沫剂包括：活性成分A：1.5wt％、活性成分B：2％(w/v)、水：41.5wt％、聚乙二醇400：30wl％、四氟乙烷-七氟丙烷混合物：10wt％，大豆油：4wt％，肉豆蔻酸异丙酯：3wt％，吐温80∶2wt％，黄原胶：1wt％，甘油：4wt％，鲸蜡醇：1wt％。
第二方面，本发明提供一种第一方面所述复方外用制剂的制备方法。
在一些实施例中，所述复方外用制剂为泡沫剂，所述泡沫剂的制备方法包括将活性成分A和活性成分B及药学上可接受的辅料直接溶于溶剂中，得到所述泡沫剂。
在一些实施例中，所述复方外用制剂为泡沫剂，所述泡沫剂的制备方法包括将活性成分A和活性成分B制备为乳剂。
在一些实施例中，所述复方外用制剂为泡沫剂，所述泡沫剂的制备方法包括将活性成分A和活性成分B及药学上可接受的辅料直接溶于溶剂中；直接加入手压网式泡沫乳液发生装置通过按压形成泡沫剂，或者灌装于加压容器罐中充填抛射剂后，通过按压阀门形成泡沫剂。
在一些实施例中，所述复方外用制剂为泡沫剂，所述泡沫剂的制备方法包括将活性成分A和活性成分B制备为乳剂后，直接加入手压网式泡沫乳液发生装置通过按压形成泡沫剂，或者灌装于加压容器罐中充填抛射剂后，通过按压阀门形成泡沫剂。将其制成乳剂，因液滴分散度大使药物能快速吸收和发挥药效，同时可减少醇对皮肤的刺激性，降低溶剂挥发导致药物析出的风险；水包油型乳剂将难溶于水的药物包裹在油相，再分散于水相中，增加药物分布的均匀性，且既能通过水相增加保湿性，又能通过油相增加滋润性。
在一些实施例中，所述复方外用制剂为泡沫剂，所述泡沫剂为水-醇型泡沫剂，所述水-醇型泡沫剂的制备方法包括：将活性成分A、活性成分B、表面活性剂、增稠剂、泡沫佐剂与溶剂混合，均质机均化或超声溶解，装入手压网式泡沫乳液泵瓶中，或灌装于加压容器罐中充填抛射剂，得到所述泡沫剂。
在一些实施例中，所述复方外用制剂为泡沫剂，所述泡沫剂为水-醇型泡沫剂，所述水-醇型泡沫剂的制备方法包括：将吐温80、十二烷基硫酸钠、托法替尼、米诺地尔、甘油、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、鲸蜡醇边搅拌边缓缓加入至水与聚乙二醇400、丙二醇形成的混合溶剂中，随后均质或超声溶解；将制得的预发泡混合物装入手压网式泡沫乳液泵瓶中，或灌装于加压容器罐中充填四氟乙烷，得到所述泡沫剂。
在一些实施例中，所述复方外用制剂为泡沫剂，所述泡沫剂为乳剂型泡沫剂，所述乳剂型泡沫剂的制备方法包括：
(1)水相混合物制备：将表面活性剂、增稠剂与水性介质混合，加热至50℃～70℃使其溶解；
(2)油相混合物制备：将油性介质与泡沫佐剂、活性成分A和活性成分B于50℃～70℃溶解；
(3)混合：在搅拌下将油相倒入水相中，用均质机乳化，冷却至室温，得预发泡混合物；
(4)灌装：将制得的预发泡混合物装入手压网式泡沫乳液泵瓶中，或灌装于加压容器罐中充填四氟乙烷，得到所述泡沫剂。
在一些实施例中，所述复方外用制剂为泡沫剂，所述泡沫剂为乳剂型泡沫剂，所述乳剂型泡沫剂的制备方法包括以下步骤：
(1)水相混合物制备：将黄原胶、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、吐温80、甘油等边搅拌边加入水和聚乙二醇400的混合溶剂中，加热至50～70℃使其溶解；
(2)油相混合物制备：将大豆油、椰子油、肉豆蔻酸异丙酯加热至50℃～70℃，边搅拌边加入鲸蜡醇、硬脂醇、托法替尼、米诺地尔，使其溶解；
(3)混合：在搅拌下将热的油相缓慢倒入热的水相中，用均质机乳化，冷却至室温，得预发泡混合物；
(4)灌装：将制得的预发泡混合物装入手压网式泡沫乳液泵瓶中，或灌装于加压容器罐中充填四氟乙烷，得到所述泡沫剂。
在一些实施例中，所述复方外用制剂为搽剂，所述搽剂的制备方法包括将活性成分A、活性成分B和任选地药学上可接受的辅料溶解于溶剂中，得到所述搽剂。
在一些实施例中，所述复方外用制剂为搽剂，所述搽剂的制备方法包括将活性成分B溶解于水和醇的混合物中，再加入乙醇和活性成分A，再任选地加入其他药学上可接受的辅料，溶解，得到所述搽剂。
在一些实施例中，所述复方外用制剂为凝胶剂，所述凝胶剂的制备方法包括：将活性成分B溶解于水和醇的混合物中，得药物溶液，再将含凝胶基质的混悬液与药物溶液混合，再加入其他药学上可接受的辅料混合，得到所述凝胶剂。
在一些实施例中，所述复方外用制剂为凝胶剂，所述凝胶剂的制备方法包括：
将水和醇的混合溶剂置于70℃下加热，加入米诺地尔溶解，再加入枸橼酸托法替布溶解，得到药物溶液；调整温度为50-60℃，缓慢将凝胶基质加入至药物溶液中，搅拌均匀，放冷至室温，加入促渗剂搅拌，得到所述凝胶剂。
在一些实施例中，所述活性成分A和活性成分B在溶解于溶剂时，先加活性成分B进行混合，再加入活性成分A进行溶解。在一些实施例中，所述活性成分A和活性成分B在溶解于溶剂时，先加活性成分B与溶剂混合1min～20min，再加入活性成分A进行溶解。在一些实施例中，所述活性成分A和活性成分B在溶解于溶剂时，先加活性成分B与溶剂混合2min～10min，再加入活性成分A进行溶解。先加入活性成分B进行混合，再加入活性成分A进行溶解，有利于提高活性成分A的溶解速度。
在一些实施例中，在将活性成分A和活性成分B溶解于溶剂时，先将活性成分B加入丙二醇与水的混合溶剂中溶解，再加入乙醇和活性成分A，有利于提高活性成分A的溶解速度。
在一些实施例中，在将托法替布或其药学上可接受的盐和米诺地尔溶解于溶剂时，先将米诺地尔加入丙二醇与水的混合溶剂中溶解，再加入乙醇和托法替布或其药学上可接受的盐，有利于提高托法替布或其药学上可接受的盐的溶解速度。
有益效果
相比现有技术，本发明包括以下有益效果的至少一种：
(1)本发明提供了一种用于斑秃治疗的复方外用制剂，可通过托法替尼和米诺地尔作用于斑秃发病机制的不同靶点，发挥协同作用，增强对斑秃，尤其是对中、重度斑秃的疗效，降低托法替尼与米诺地尔的剂量与毒副作用。同时，优选将其设计为质地轻盈的泡沫剂，易于均匀分布于头皮，可增加对毛发部位的适用性以及患者依从性，通过将剂型改良为乳剂，可改善活性成分的溶解性和透皮性能，延长药效持续时间，减少活性成分的毒副作用。
(2)通过采用水和醇的混合物作为溶剂，有利于提高托法替尼或其药学上可接受的盐和米诺地尔或其药学上可接受的盐的溶解度，有利于复方外用制剂的制备，以及避免放置过程中的析晶。
(3)通过采用水和醇的混合物作为溶剂，且水和醇的重量比为1∶9-9∶1，优选为3∶7-7∶3，有利于提高托法替尼或其药学上可接受的盐和米诺地尔或其药学上可接受的盐的溶解度，有利于复方外用制剂的制备，以及避免放置过程中的析晶。
(4)通过采用水和醇的混合物作为溶剂，且醇采用丙二醇和乙醇，所述丙二醇有利于提高活性成分A的溶解度，所述乙醇有利于提高活性成分A的溶解速度。
(5)以JAK抑制剂和米诺地尔计，所述活性成分A与活性成分B在所述复方外用制剂中的重量比为≤3∶4，有利于避免所述复方外用制剂在放置过程中的析晶。
(6)在制备所述复方外用制剂过程中，所述活性成分A和活性成分B在溶解于溶剂时，先加入活性成分B进行混合，再加入活性成分A进行溶解，有利于提高活性成分A的溶解速度。
(7)在将活性成分A和活性成分B溶解于溶剂时，先将活性成分B加入丙二醇与水的混合溶剂中溶解，再加入乙醇和活性成分A，有利于提高活性成分A的溶解速度。
(8)在将托法替布或其药学上可接受的盐和米诺地尔溶解于溶剂时，先将米诺地尔加入丙二醇与水的混合溶剂中溶解，再加入乙醇和托法替布或其药学上可接受的盐，有利于提高托法替布或其药学上可接受的盐的溶解速度。
术语说明
术语“药学上可接受的”是指这样一些化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。
术语“任选”、“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。例如，“任选地药学上可接受的辅料”表示药学上可接受的辅料可以存在或不存在。
术语“室温”是指室内环境温度，可以为20℃-30℃。
术语“重量百分比”或“以重量计的百分比”或“wt％”定义为组合物中单个组分的重量除以组合物所有组分的总重量然后乘以100％。
术语“％(w/v)”表示组合物中单个组分的重量除以组合物的总体积然后乘以100％。
术语“和/或”应理解为意指可选项中的任一项或可选项中的任意两项或多项的组合。
附图说明
图1为实施例51各试验组小鼠造模部位皮肤组织病理图(HE染色)；其中，A图为空白对照组，B图为空白凝胶组，C图为米诺地尔1组，D图为米诺地尔2组，E图为托法替布组，F图为复方低剂量组，G图为复方中剂量组，H图为复方高剂量组。
具体实施方式
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
实施例1：水-醇型泡沫剂
(1)处方
组分 含量(基于组合物的总质量或总体积)
托法替尼 1.5wt％
米诺地尔 2％(w/v)
十二烷基硫酸钠 2wt％
吐温80 1wt％
甘油 4wt％
聚乙烯吡咯烷酮 2wt％
黄原胶 1wt％
鲸蜡醇 1wt％
丙二醇 8wt％
PEG 400 25wt％
四氟乙烷 10wt％
纯化水 余量
(2)制备方法
在配制容器中，加入处方量纯化水、PEG 400与丙二醇，搅拌均匀形成混合溶剂。边搅拌边缓缓加入处方量的吐温80、十二烷基硫酸钠、托法替尼、米诺地尔、甘油、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、鲸蜡醇，随后均质或超声溶解，得预发泡混合物。将制得的预发泡混合物灌装于加压容器罐中充填四氟乙烷，即得。
实施例2：水-醇型泡沫剂
(1)处方
组分 含量(基于组合物的总质量或总体积)
托法替尼 1.5wt％
米诺地尔 2％(w/v)
脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠 2wt％
吐温80 1wt％
甘油 4wt％
羟丙甲纤维素 1.5wt％
卡波姆 1wt％
硬脂醇 1wt％
乙醇 10wt％
PEG 400 30wt％
纯化水 余量
(2)制备方法
在配制容器中，加入处方量纯化水、PEG 400与乙醇，搅拌均匀形成混合溶剂。边搅拌边缓缓加入处方量的吐温80、脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠、托法替尼、米诺地尔、甘油、羟丙甲纤维素、卡波姆、硬脂醇，随后均质或超声溶解，得预发泡混合物。将制得的预发泡混合物装入手压网式泡沫乳液泵瓶中，即得。
实施例3：乳剂型泡沫剂
(1)处方
组分 含量(基于组合物的总质量或总体积)
托法替尼 1.5wt％
米诺地尔 2％(w/v)
大豆油 4wt％
椰子油 3wt％
肉豆蔻酸异丙酯 3wt％
鲸蜡醇 1wt％
硬脂醇 2wt％
黄原胶 1wt％
聚乙烯吡咯烷酮 1wt％
十二烷基硫酸钠 2wt％
吐温80 2wt％
甘油 4wt％
PEG 400 30wt％
四氟乙烷-七氟丙烷 10wt％
纯化水 余量
(2)制备方法
水相混合物制备：将处方量的黄原胶、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、吐温80、甘油等边搅拌边加入水和聚乙二醇400的混合溶剂中，加热至50℃使其溶解；
油相混合物制备：将大豆油、椰子油、肉豆蔻酸异丙酯加热至50℃，边搅拌边加入处方量的鲸蜡醇、硬脂醇、托法替尼、米诺地尔，使其溶解；
混合：在搅拌下将热的油相缓慢倒入热的水相中，用均质机乳化，冷却至室温，得预发泡混合物；
灌装：将制得的预发泡混合物灌装于加压容器罐中充填四氟乙烷-七氟丙烷混合物，即得。
实施例4：乳剂型泡沫剂
(1)处方
Figure BDA0003348679270000131
Figure BDA0003348679270000141
(2)制备方法
水相混合物制备：将处方量的海藻酸钠、卡波姆、脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠、吐温80、甘油等边搅拌边加入水和聚乙二醇400的混合溶剂中，加热至50℃使其溶解；
油相混合物制备：将大豆油、矿物油、肉豆蔻酸异丙酯加热至50℃，边搅拌边加入处方量的油醇、花生酸、托法替尼、米诺地尔，使其溶解；
混合：在搅拌下将热的油相缓慢倒入热的水相中，用均质机乳化，冷却至室温，得预发泡混合物；
灌装：将制得的预发泡混合物装入手压网式泡沫乳液泵瓶中，即得。
对比例1：托法替尼水-醇型泡沫剂
(1)处方
组分 含量(基于组合物的总质量)
托法替尼 1.5wt％
十二烷基硫酸钠 2wt％
吐温80 1wt％
甘油 4wt％
聚乙烯吡咯烷酮 2wt％
黄原胶 1wt％
鲸蜡醇 1wt％
丙二醇 8wt％
PEG 400 25wt％
四氟乙烷 10wt％
纯化水 余量
(2)制备方法
在配制容器中，加入处方量纯化水、PEG 400与丙二醇，搅拌均匀形成混合溶剂。边搅拌边缓缓加入处方量的吐温80、十二烷基硫酸钠、托法替尼、甘油、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、鲸蜡醇，随后均质或超声溶解，得预发泡混合物。将制得的预发泡混合物灌装于加压容器罐中充填四氟乙烷，即得。
对比例2：米诺地尔水-醇型泡沫剂
(1)处方
Figure BDA0003348679270000142
Figure BDA0003348679270000151
(2)制备方法
在配制容器中，加入处方量纯化水、PEG 400与丙二醇，搅拌均匀形成混合溶剂。边搅拌边缓缓加入处方量的吐温80、十二烷基硫酸钠、米诺地尔、甘油、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、鲸蜡醇，随后均质或超声溶解，得预发泡混合物。将制得的预发泡混合物灌装于加压容器罐中充填四氟乙烷，即得。
对比例3：托法替尼乳剂型泡沫剂
(1)处方
组分 含量(基于组合物的总质量)
托法替尼 1.5wt％
大豆油 4wt％
椰子油 3wt％
肉豆蔻酸异丙酯 3wt％
鲸蜡醇 1wt％
硬脂醇 2wt％
黄原胶 1wt％
聚乙烯吡咯烷酮 1wt％
十二烷基硫酸钠 2wt％
吐温80 2wt％
甘油 4wt％
PEG 400 30wt％
四氟乙烷-七氟丙烷 10wt％
纯化水 余量
(2)制备方法
水相混合物制备：将处方量的黄原胶、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、吐温80、甘油等边搅拌边加入水和聚乙二醇400的混合溶剂中，加热至50～70℃使其溶解；
油相混合物制备：将大豆油、椰子油、肉豆蔻酸异丙酯加热至与水相相同温度，边搅拌边加入处方量的鲸蜡醇、硬脂醇、托法替尼，使其溶解；
混合：在搅拌下将热的油相缓慢倒入热的水相中，用均质机乳化，冷却至室温，得预发泡混合物；
灌装：将制得的预发泡混合物灌装于加压容器罐中充填四氟乙烷-七氟丙烷混合物，即得。
对比例4：米诺地尔乳剂型泡沫剂
(1)处方
组分 含量(基于组合物的总质量或总体积)
米诺地尔 2％(w/v)
大豆油 4wt％
椰子油 3wt％
肉豆蔻酸异丙酯 3wt％
鲸蜡醇 1wt％
硬脂醇 2wt％
黄原胶 1wt％
聚乙烯吡咯烷酮 1wt％
十二烷基硫酸钠 2wt％
吐温80 2wt％
甘油 4wt％
PEG 400 30wt％
四氟乙烷-七氟丙烷 10wt％
纯化水 余量
(2)制备方法
水相混合物制备：将处方量的黄原胶、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、吐温80、甘油等边搅拌边加入水和聚乙二醇400的混合溶剂中，加热至50～70℃使其溶解；
油相混合物制备：将大豆油、椰子油、肉豆蔻酸异丙酯加热至与水相相同温度，边搅拌边加入处方量的鲸蜡醇、硬脂醇、米诺地尔，使其溶解；
混合：在搅拌下将热的油相缓慢倒入热的水相中，用均质机乳化，冷却至室温，得预发泡混合物；
灌装：将制得的预发泡混合物灌装于加压容器罐中充填四氟乙烷-七氟丙烷混合物，即得。
实施例5
以下实验证明本发明的有益效果
1.透皮效果评价
按照实施例1-4的处方及制备工艺，分别制备4个实施例中灌装前的预发泡液体与灌装按压后的泡沫剂，并与已上市的米诺地尔搽剂(达霏欣，山西振东安特生物制药有限公司)和米诺地尔泡沫剂(落健，美国强生公司)进行透皮吸收对比实验。采用小型猪的离体皮肤对各制剂的滞留性、稳态透皮速率、24h累计渗透量和皮肤中药物残留量进行评价，具体数据如下：
Figure BDA0003348679270000161
Figure BDA0003348679270000171
备注：
①稳态透皮速率、24h累计渗透量及皮肤中药物残留量均以米诺地尔计算；
②滞留性评价值指标：从滞留性由小到大(流动性由大到小)分为1、2、3个等级。
结论：相对于预发泡液体，制成泡沫剂后，制剂的滞留性明显增加，稳态透皮速率、24h累计渗透量以及皮肤中药物残留量均明显增大。将活性成分制成乳剂后，滞留性无明显变化，稳态透皮速率降低，但24h累计渗透量以及皮肤中药物残留量明显增加。表明透皮吸收效果：乳剂型泡沫剂＞水-醇型泡沫剂＞搽剂。
2.斑秃治疗效果评价
按照实施例1和3分别制备活性成分为托法替尼和米诺地尔的复方外用水-醇型及乳剂型泡沫剂，通过动物实验对其疗效进行评价。
(1)动物
斑秃的小鼠模型：取6～8周龄的C57BL/6小鼠，雌雄各半，用乙醚轻度麻醉后，将松香与石蜡(1∶1)加热融化涂于背部，待凝固变硬后揭去，8～9天后，小鼠背部皮肤诱导生长期毛囊产生，以150mg/kg单剂量腹腔注射环磷酰胺，4～5天后，小鼠背部毛发开始脱落，斑秃模型建立。
(2)受试动物按所给药物种类分组：
①正常组(不给药)
②斑秃模型组(不给药)
③空白水-醇型泡沫剂组(不含托法替尼和米诺地尔，其余组分和制备方法同实施例1)
④空白乳剂型泡沫剂组(不含托法替尼和米诺地尔，其余组分和制备方法同实施例3)
⑤托法替尼水-醇型泡沫剂组(对比例1)
⑥米诺地尔水-醇型泡沫剂组(对比例2)
⑦托法替尼乳剂型泡沫剂组(对比例3)
⑧米诺地尔乳剂型泡沫剂组(对比例4)
⑨托法替尼+米诺地尔复方水-醇型泡沫剂组(实施例1)
⑩托法替尼+米诺地尔复方乳剂型泡沫剂组(实施例3)
备注：正常小鼠在给药前进行脱毛，诱导毛发处于生长期；除正常组与斑秃模型组小鼠不给药外，其余组均采用斑秃小鼠进行给药。
(3)给药方案
给药剂量：1ml/次；2次/天；连续给药20天；
给药方式：涂抹于小鼠背部毛发斑秃处。
(4)按照以下标准对各组小鼠斑秃治疗情况进行评价
给药前，在每只小鼠后背选择面积约为6cm2的斑秃皮肤作为实验区域，给药后每日观察小鼠毛发生长情况，每只小鼠随机拔取5根毛发使用游标卡尺测量长度，并取平均值。20天后，将该6cm2实验区域连皮取下，将皮上的毛用镊子仔细拔取干净并称重。再将该实验区域皮肤组织用10％甲醛固定，沿着毛囊纵向切面连续取4块组织，每块长1.5cm，进行常规组织脱水，石蜡包埋，HE染色，用光镜镜检，观察小鼠皮肤组织与毛发生长相关的指标，具体包括：
①真皮浅层血管管径(μm)：随机测定5个横切毛细血管管径，计算平均数；
②真皮浅层血管数(个)：以200倍视野大小计数，数5个视野，计算平均数；
③真皮浅层新生毛囊数(个)：以100倍视野大小计数，数5个视野，计算平均数。
各组数据平均值用t检验进行统计学处理，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01，vs斑秃模型组小鼠。结果如下：
表1.各给药组对小鼠毛发生长的影响结果
Figure BDA0003348679270000181
Figure BDA0003348679270000191
表2.各给药组对小鼠皮肤毛细血管及毛囊的影响结果
Figure BDA0003348679270000192
Figure BDA0003348679270000201
结果分析：由表1和表2结果可知，托法替尼和米诺地尔联合应用组比单独使用任一成分给药组毛发生长速度均更快，且能显著增加毛囊、毛细血管数量及毛细血管管径，说明托法替尼和米诺地尔可以发挥协同增效的作用；托法替尼和米诺地尔复方泡沫剂对小鼠斑秃治疗显著有效，且意外的是，复方乳剂型泡沫剂疗效优于水-醇型泡沫剂组。
本发明中，将作用于不同靶点的托法替尼和米诺地尔制成复方制剂，发挥协同增效的作用；将其制成外用制剂，则可延长稳态药物浓度作用时间；本发明将该复方外用制剂制成质地轻盈、易于均匀分布于头皮的泡沫剂，可增加对毛发部位的适用性以及患者依从性，通过进一步改良为乳剂型泡沫剂，可增加药物的溶解性与渗透性，降低托法替尼与米诺地尔的毒副作用，延长药效持续时间，为斑秃患者提供了重要的治疗新选择。
实施例6-17复方制剂溶剂筛选
设定筛选溶剂与米诺地尔、托法替布的重量份比均分别为100∶1，分别于室温(25℃)和加热(60℃)两种条件搅拌30min，加热条件样品冷却至室温后，分别检测活性成分的溶解情况，结果如表3所示。以定量溶剂中定量API所需溶解条件及溶解程度作为初步判定指标，优选能同时溶解两种活性成分的溶剂。
图标含义：×：不溶(体系呈白色不透明状悬浮液，可见白色固体颗粒)；：不完全溶解(体系部分透明，仍可见白色团状固体或悬浮物)；√：完全溶解(体系呈完全透明状溶液，未见悬浮物及固体不溶物)；/：未考察
表3.复方制剂溶剂筛选结果汇总
Figure BDA0003348679270000202
Figure BDA0003348679270000211
结果分析：由表3结果可知，对于所考察的单一溶剂，米诺地尔在水、大豆油、中链甘油三酯、十六醇或聚乙二醇400的溶解度均很差，枸橼酸托法替布不管是在丙二醇还是在其他单一溶剂中溶解性均很差；发明人意外发现，将水与醇类溶剂(如丙二醇或乙醇)进行组合，且水和醇的重量比为1∶9-9∶1，更优选为3∶7-7∶3时，可显著提高枸橼酸托法替布的溶解度，同时保证米诺地尔的良好溶解性，且放冷至室温均无药物析出(实施例16-b～实施例16-g及实施例17)。
实施例18-38米诺地尔对托法替布的增溶和稳定效果考察
(1)设定不同比例的托法替布，以水和有机溶剂的混合物作为混合溶剂，分别制备单方凝胶剂与复方凝胶剂以及单方搽剂与复方搽剂，以对比考察加入米诺地尔与不加入米诺地尔时制剂中托法替布的溶解状态，样品制备完成后于室温下放置1个月，以放置过程中是否析晶评价托法替布的稳定性，具体实施处方如表4、表5所示。
(2)对于放置中易析出托法替布晶体的不稳定制剂，采取添加有机溶剂成分、表面活性剂、抑晶剂、增稠剂、增加米诺地尔用量等方式进行调整，以对比考察上述方式对制剂中托法替布稳定性的改善情况，具体实施处方如表6所示。
图标含义：
溶解性：(：不完全溶解；√：完全溶解)；稳定性：(×：析晶沉淀；√：未析晶)
(1)凝胶剂
表4.加入与不加入米诺地尔的凝胶剂中托法替布溶解性及稳定性对比
Figure BDA0003348679270000221
制备方法：
单方：将水、丙二醇混合溶剂置于70℃下加热，加入枸橼酸托法替布溶解，得到药物溶液；调整温度为55℃，缓慢加入羧甲基纤维素钠于药物溶液中，搅拌均匀，放冷至室温，得到所述凝胶剂。
复方：将水、丙二醇混合溶剂置于70℃下加热，加入米诺地尔溶解，再加入枸橼酸托法替布溶解，得到药物溶液；调整温度为55℃，缓慢加入羧甲基纤维素钠于药物溶液中，搅拌均匀，放冷至室温，得到所述凝胶剂。
结果分析：
(a)由表4中实施例18、19可知，单方托法替布在水与丙二醇混合溶剂中的溶解量有限；对比实施例19和22-24可知，加入一定量的米诺地尔后，本不能完全溶解的托法替布可继续溶解，表明米诺地尔可增加托法替布的溶解度。由上述实施例可知，米诺地尔至少能使相当于自身用量约0.05～1.0倍的托法替布(以原型计)在水和有机溶剂中溶解并保持凝胶剂的稳定。
(b)由表4可知，水和醇的重量比为1∶9-9∶1时，米诺地尔可增加托法替布的溶解度，但水和醇的重量比在该范围之外时，米诺地尔对托法替布的溶解度的提升不明显。
(2)搽剂
表5.加入与不加入米诺地尔的搽剂中托法替布溶解性及稳定性对比
Figure BDA0003348679270000231
制备方法：
单方：将水、丙二醇、乙醇混合溶剂置于55～60℃下加热，加入枸橼酸托法替布溶解，得到药物溶液，放冷至室温，得到所述搽剂。
复方：将水、丙二醇混合溶剂置于70℃下加热，加入米诺地尔溶解，调整温度至55℃，加入乙醇，加入枸橼酸托法替布溶解，得到药物溶液，放冷至室温，得到所述搽剂。
结果分析：由实施例27-29可知，当选用水、乙醇和丙二醇作为溶剂时，单方枸橼酸托法替布在制剂中的稳定性有限；对比实施例28和30以及实施例29和31-33可知，一定量的米诺地尔可增加枸橼酸托法替布在搽剂中的稳定性。
表6.搽剂中加入米诺地尔及其他辅料对托法替布稳定性的改善对比
Figure BDA0003348679270000232
Figure BDA0003348679270000241
制备方法：将水、丙二醇混合溶剂置于70℃下加热，加入米诺地尔溶解，调整温度至55℃，加入乙醇，加入枸橼酸托法替布溶解，得到药物溶液，放冷至室温，加入其他辅料溶解及搅拌均匀，得到所述搽剂。
结果分析：在实施例33中，当选用水、乙醇和丙二醇作为溶剂时，枸橼酸托法替布在制剂中的稳定性较差，易析晶；在此基础上进行如实施例34-40所示的调整方式，经对比可知，添加有机溶剂成分、表面活性剂、增稠剂、抑晶剂等均未有效改善枸橼酸托法替布的析晶现象，而当枸橼酸托法替布(以托法替布计)与米诺地尔的重量比≤3∶4时，可有效改善枸橼酸托法替布析晶，表明一定量的米诺地尔可提高托法替布在制剂中的溶解稳定性。
实施例41-50复方制剂的制备方法的考察
(1)工艺顺序
在相同加热温度下，分别考察在混合溶剂中先加入米诺地尔或先加入枸橼酸托法替布时，药物溶解状态及溶解时间差异。
表7.复方制剂药物添加顺序对比考察结果
Figure BDA0003348679270000242
Figure BDA0003348679270000251
结果表明，在一定程度上米诺地尔可促进枸橼酸托法替布溶解完全，提前加入米诺地尔可加快枸橼酸托法替布溶解速度，从而缩短工艺时间。
(2)加热温度
①实施例45-47：不含有乙醇
表8.不含乙醇的复方制剂药物加热温度对比考察结果
Figure BDA0003348679270000252
结果表明，加热温度50～70℃对制剂有关物质无明显影响，温度越高，药物溶解越快，优选70℃。
②实施例48-50：含有乙醇(加热温度不宜过高)
a.处方：同实施例24处方
b.溶解方式及过程：
实施例48：在70℃条件下，将米诺地尔加入丙二醇与水的混合溶剂中，可较快溶解，再加入枸橼酸托法替布，不能完全溶解，加入乙醇，于55℃下加热，枸橼酸托法替布溶解。
实施例49：在70℃条件下，将米诺地尔加入丙二醇与水的混合溶剂中溶解，可较快溶解，调整温度至55℃，加入乙醇，再加入枸橼酸托法替布，可较快溶解。
实施例50：在55～60℃条件下，将米诺地尔加入丙二醇、乙醇与水的混合溶剂中，溶解稍慢，再加入枸橼酸托法替布，可较快溶解。
表9.含有乙醇的复方制剂药物加热温度对比考察结果
实施例 溶解时间(min) 有关物质总杂(％)
48 ＞50min ＜1.5
49 约30min ＜1.5
50 ＞50min ＜1.5
结果分析：表9结果表明，加热温度55-70℃对制剂有关物质无明显影响，由于含有乙醇，加热温度不宜过高，先在不含乙醇的溶剂中溶解米诺地尔后，调低温度加入乙醇，再溶解枸橼酸托法替布可缩短样品制备时间。
实施例51：药效评价
按照以下方案进行动物药效评价：
(1)试验动物：
斑秃小鼠模型：选取SPF级雄性C3H/HeN小鼠，外观毛发完好无损，在小鼠背部涂敷咪喹莫特乳膏，每周3次，连续4周，给药部位形成＞1cm×1cm面积大小的斑秃，即模型建立成功。
(2)试验分组与样品
按小鼠体重随机分为空白对照组(10只)与模型组(70只)，空白对照组不进行造模，模型组均进行造模，并再根据不同给药方式随机分为空白凝胶组、米诺地尔1组、米诺地尔2组、托法替布组、复方低、中、高剂量组等7组，具体如下：
表10.动物试验分组信息
Figure BDA0003348679270000261
(3)给药方案
给药剂量：凝胶组0.05g/cm2，搽剂组0.05mL/cm2；2次/天；连续给药2周(14天)；
给药方式：涂抹于小鼠背部毛发斑秃处。
(4)按照以下标准对各组小鼠斑秃治疗情况进行评价
给药前及给药后第1、2周观察、测量并记录统计斑秃部位毛发片状脱落情况，根据斑秃实验区域中有毛发区域面积的占比分别按照下列方式评分：0分：有毛发区域≥75％；1分：50％≤有毛发区域＜75％；2分：25％≤有毛发区域＜50％；3分：有毛发区域＜25％，给药前的斑秃小鼠均以全秃(实验区域无毛发)入组，即计为3分；14天后，动物实施安乐死，将部分动物的实验区域连皮取下，将皮上的毛用镊子仔细拔取干净，再将该实验区域皮肤组织用10％甲醛固定，沿着毛囊纵向切面连续取4块组织，每块长1.5cm，进行常规组织脱水，石蜡包埋，HE染色，用光镜镜检，观察并记录真皮浅层新生毛囊数、成熟毛囊数与比例。
各组数据平均值用软件SPSS进行统计学处理，结果如下：
表11.各组小鼠毛发评分结果(
Figure BDA0003348679270000271
n＝10)
Figure BDA0003348679270000272
注：模型对照组与空白对照组比较，＊＊P＜0.01；模型给药组与模型对照组比较，+P＜0.05，++P＜0.01；同组与同期给药前相比，#P≤0.05，##P≤0.01；与2％米诺地尔组比较，&P＜0.05
结果表明，与模型对照组相比，复方组毛发生长速度最快，在给药第一周即显示评分统计学差异，而米诺地尔1组(相同米诺地尔规格)给药第二周也未体现出统计学差异，其他组给药第二周显示统计学差异，复方组总体比单方组起效更快。
表12.复方凝胶对斑秃模型小鼠造模部位新生毛囊/成熟毛囊比率的影响
Figure BDA0003348679270000273
Figure BDA0003348679270000274
Figure BDA0003348679270000281
注：模型对照组与空白对照组比较，＊P＜0.05；模型给药组与模型对照组比较，+P＜0.05，++P＜0.01；与2％米诺地尔组比较，&P＜0.05，&&P＜0.01。
结果表明，与模型对照组及米诺地尔1组(相同米诺地尔规格)相比，复方组小鼠造模部位皮肤新生毛囊数有明显增长，新生毛囊/成熟毛囊比率可见一定程度升高，说明复方组可进一步促进毛囊生长。
综上所述，结果表明枸橼酸托法替布和米诺地尔按照本专利所提供的技术方案组成复方外用制剂可发挥协同作用，促进毛囊生长，加快毛发再生速度。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种用于治疗斑秃的复方外用制剂，其特征在于，所述复方外用制剂包括活性成分A和活性成分B，所述活性成分A为JAK抑制剂或其药学上可接受的盐中的一种或多种，所述活性成分B为米诺地尔或其药学上可接受的盐，所述外用制剂包括选自软膏、乳膏、酊剂、贴剂、凝胶、搽剂和泡沫剂；优选为搽剂、凝胶剂或泡沫剂。
2.根据权利要求1所述的复方外用制剂，其特征在于，以JAK抑制剂计，所述活性成分A在所述复方外用制剂中的百分比为0.1wt％～10wt％或者0.1％(w/v)～10％(w/v)；和/或以米诺地尔计，所述活性成分B在所述复方外用制剂的百分比为0.1wt％～10wt％或0.1％(w/v)～10％(w/v)；和/或
以JAK抑制剂和米诺地尔计，所述活性成分A与活性成分B在所述复方外用制剂中的重量比为1∶20～10∶1或者1∶10～10∶1。
3.根据权利要求1～2任一项所述的复方外用制剂，其特征在于，所述JAK抑制剂包括选自托法替尼、鲁索利替尼、奥拉替尼或巴瑞替尼中的至少一种，优选为托法替尼；和/或。
所述药学上可接受的盐包括选自枸橼酸盐、盐酸盐、草酸盐、磷酸盐、硫酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硝酸盐或马来酸盐。
4.根据权利要求1-3任一项所述的复方外用制剂，所述复方外用制剂还包括溶剂和任选地药学上可接受的辅料。
5.根据权利要求4所述的复方外用制剂，其特征在于，所述溶剂为水与醇的混合物；和/或
所述醇包括选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的至少一种；优选为乙醇或丙二醇；和/或
所述醇和水的重量比为9∶1-1∶9；和/或
所述溶剂的含量为占所述复方外用制剂的5wt％～99.8wt％或者5wt％-80wt％。
6.根据权利要求4-5任一项所述的复方外用制剂，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括选自促渗剂、表面活性剂、抑晶剂、泡沫佐剂、增稠剂、凝胶基质、抗氧剂或抑菌剂中的至少一种；和/或
所述搽剂中的药学上可接受的辅料包括选自促渗剂、表面活性剂、抑晶剂、抗氧剂或抑菌剂中的至少一种；和/或
所述凝胶剂中的药学上可接受的辅料包括选自促渗剂、表面活性剂、抑晶剂、凝胶基质、抗氧剂或抑菌剂中的至少一种；和/或
所述泡沫剂中的药学上可接受的辅料包括选自增稠剂、促渗剂、抑晶剂、抗氧剂、泡沫佐剂或抑菌剂中的至少一种；和/或
所述促渗剂包括选自薄荷醇、桉树脑、油酸、肉豆蔻酸异丙酯、乙醇、丙二醇、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、二乙二醇单乙醚中的至少一种；和/或
所述促渗剂在所述复方外用制剂中的含量为1wt％～30wt％或者1％(w/v)～30％(w/v)或者1wt％～10wt％或者1％(w/v)～10％(w/v)；和/或
所述表面活性剂包括选自吐温80、泊洛沙姆、司盘、苄泽、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯蓖麻油、脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠中的至少一种；和/或
所述表面活性剂在所述复方外用制剂中的含量为0.5wt％～10wt％；和/或
所述抑晶剂包括选自聚维酮、十二烷基硫酸钠、山梨醇、羟丙甲纤维素、乙酰丙酸中的至少一种；和/或
所述抑晶剂在所述复方外用制剂中的含量为0.1wt％～10wt％或者0.1％(w/v)～10％(w/v)；和/或
所述增稠剂或凝胶基质包括选自甘油、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、黄原胶、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、卡波姆中的至少一种；和/或
所述增稠剂或凝胶基质在所述复方外用制剂中的含量为0.5wt％-10wt％；和/或
所述泡沫佐剂包括选自鲸蜡醇、硬脂醇、花生醇、硬脂酸、花生酸或油醇中的至少一种；和/或
所述泡沫佐剂在所述复方外用制剂中的含量为0.5wt％～10wt％；和/或
所述抗氧剂包括选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸丙酯、生育酚、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、依地酸二钠中的至少一种；和/或
所述抗氧剂在所述复方外用制剂中的含量为0.005wt％～2wt％或者0.005％(w/v)～2％(w/v)；和/或
所述抑菌剂包括选自苯甲酸及其钠盐、丙酸、乳酸钠、山梨酸及其钾盐、尼泊金酯、富马酸二甲酯、脱氢乙酸钠中的至少一种；和/或
所述抑菌剂在所述复方外用制剂中的含量为0.01wt％～5wt％或者0.01％(w/v)～5％(w/v)；和/或
所述泡沫剂还包括抛射剂；和/或
所述抛射剂为在常压下沸点低于室温的碳氢化合物类或氢氟烷烃类液化气体；和/或
所述碳氢化合物类气体包括但选自丙烷、丁烷、异丁烷或其混合物；和/或
所述氢氟烷烃类液化气体包括选自四氟乙烷、七氟丙烷、二甲醚或其混合物；和/或
所述抛射剂在所述复方外用制剂中的含量为2wt％～25wt％。
7.根据权利要求1-6任一项所述的复方外用制剂，其特征在于，所述泡沫剂包括由活性成分A、活性成分B、水性介质、油性介质及药学上可接受的辅料组成的水包油型、油包水型、或复乳型乳液，优选为水包油型乳液；和/或
所述的水性介质包括选自水、乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的至少一种；和/或
所述的水性介质在所述复方外用制剂中的总含量为5wt％～80wt％；和/或
所述油性介质包括选自硅油、矿物油、植物油、多不饱和脂肪酸中的至少一种；和/或
所述油性介质在所述复方外用制剂中的总含量为5wt％～80wt％；和/或
所述硅油包括选自二甲硅油、环甲硅油中的至少一种；和/或
所述矿物油包括选自液体石蜡、凡士林中的至少一种；和/或
所述植物油包括选自椰子油、大豆油、肉豆蔻酸异丙酯中的至少一种；和/或
所述多不饱和脂肪酸包括选自亚油酸、亚麻酸中的至少一种。
8.根据权利要求1～7所述的复方外用制剂，其特征在于，所述搽剂包括：活性成分A、活性成分B、溶剂和任选地药学上可接受的辅料；以JAK抑制剂计，所述活性成分A在所述复方外用制剂中的百分比为0.1wt％～10wt％；以米诺地尔计，所述活性成分B的质量与所述复方外用制剂的体积的百分比为0.1％(w/v)～10％(w/v)；所述溶剂为水与醇的混合物；所述醇包括选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的至少一种；优选为乙醇和/或丙二醇；所述溶剂的含量为占所述搽剂的50wt％～99.8wt％；所述药学上可接受的辅料的含量为占所述搽剂的0-20wt％；和/或
所述搽剂包括：活性成分A、活性成分B、溶剂和任选地药学上可接受的辅料；以JAK抑制剂计，所述活性成分A在所述复方外用制剂中的百分比为0.1wt％～5.0wt％；以米诺地尔计，所述活性成分B的质量与所述复方外用制剂的体积的百分比为1.0％(w/v)～5.0％(w/v)；所述溶剂为水与醇的混合物；所述醇包括选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的至少一种；优选为乙醇和/或丙二醇；所述溶剂的含量为占所述搽剂的50wt％～99.8wt％；所述药学上可接受的辅料的含量为占所述搽剂的0-20wt％；和/或
所述搽剂包括：活性成分A、活性成分B、溶剂和任选地药学上可接受的辅料；以JAK抑制剂计，所述活性成分A在所述复方外用制剂中的百分比为0.1wt％～2.0wt％；以米诺地尔计，所述活性成分B的质量与所述复方外用制剂的体积的百分比为2.0％(w/v)～5.0％(w/v)；所述溶剂为水与醇的混合物；所述醇包括选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的至少一种；优选为乙醇和/或丙二醇；所述溶剂的含量为占所述搽剂的50wt％～97.9wt％；所述药学上可接受的辅料的含量为占所述搽剂的0-20wt％；和/或
所述凝胶剂包括：活性成分A、活性成分B、溶剂和药学上可接受的辅料；所述药学上可接受的辅料包括凝胶基质和任选地其他辅料，所述其他辅料包括选自促渗剂、表面活性剂、抑晶剂、抗氧剂、抑菌剂中的至少一种；以JAK抑制剂计，所述活性成分A在所述复方外用制剂中的百分比为0.1wt％～10wt％；以米诺地尔计，所述活性成分B的质量与所述复方外用制剂的体积的百分比为0.1％(w/v)～10％(w/v)；所述溶剂为水与醇的混合物；所述醇包括选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的至少一种；优选为乙醇和/或丙二醇；所述溶剂的含量为占所述复方外用制剂的50wt％～99.7wt％；所述凝胶基质的含量为占所述复方外用制剂的0.1wt％-30wt％，所述其他辅料的含量为占所述复方外用制剂的0-20wt％；和/或
所述凝胶剂包括：活性成分A、活性成分B、溶剂和药学上可接受的辅料；所述药学上可接受的辅料包括凝胶基质和任选地其他辅料，所述其他辅料包括选自促渗剂、表面活性剂、抑晶剂、抗氧剂、抑菌剂中的至少一种；以JAK抑制剂计，所述活性成分A在所述复方外用制剂中的百分比为0.1wt％～5wt％；以米诺地尔计，所述活性成分B的质量与所述复方外用制剂的体积的百分比为1％(w/v)～5％(w/v)；所述溶剂为水与醇的混合物；所述醇包括选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的至少一种；优选为乙醇和/或丙二醇；所述溶剂的含量为占所述复方外用制剂的50wt％～98.8wt％；所述凝胶基质的含量为占所述复方外用制剂的0.1wt％-30wt％，所述其他辅料的含量为占所述复方外用制剂的0-20wt％；和/或
所述凝胶剂包括：活性成分A、活性成分B、溶剂和药学上可接受的辅料；所述药学上可接受的辅料包括凝胶基质和任选地其他辅料，所述其他辅料包括选自促渗剂、表面活性剂、抑晶剂、抗氧剂、抑菌剂中的至少一种；以JAK抑制剂计，所述活性成分A在所述复方外用制剂中的百分比为0.1wt％～2wt％；以米诺地尔计，所述活性成分B的质量与所述复方外用制剂的体积的百分比为2％(w/v)～5％(w/v)；所述溶剂为水与醇的混合物；所述醇包括选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的至少一种；优选为乙醇和/或丙二醇；所述溶剂的含量为占所述复方外用制剂的50wt％～97.8wt％；所述凝胶基质的含量为占所述复方外用制剂的0.1wt％-30wt％，所述其他辅料的含量为占所述复方外用制剂的0-20wt％；和/或
所述泡沫剂包括：活性成分A、活性成分B、溶剂、抛射剂和药学上可接受的辅料；所述药学上可接受的辅料包括增稠剂、表面活性剂和任选地其他辅料，所述其他辅料包括选自促渗剂、抑晶剂、抗氧剂、泡沫佐剂、抑菌剂中的至少一种；以JAK抑制剂计，所述活性成分A在所述复方外用制剂中的百分比为0.1wt％～10wt％；以米诺地尔计，所述活性成分B的质量与所述复方外用制剂的体积的百分比为0.1％(w/v)～10％(w/v)；所述溶剂为水与醇的混合物；所述醇包括选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的至少一种；优选为乙醇和/或丙二醇；所述溶剂的含量为占所述复方外用制剂的50wt％～96.8wt％；所述表面活性剂的含量为占所述复方外用制剂的0.5wt％-15wt％，所述抛射剂的含量为占所述复方外用制剂的2wt％-10wt％，所述增稠剂的含量为占所述复方外用制剂的0.5wt％-10wt％，所述其他辅料的含量为占所述复方外用制剂的0-20wt％；和/或
所述泡沫剂包括：活性成分A、活性成分B、溶剂、抛射剂和药学上可接受的辅料；所述药学上可接受的辅料包括增稠剂、表面活性剂和任选地其他辅料，所述其他辅料包括选自促渗剂、抑晶剂、抗氧剂、泡沫佐剂、抑菌剂中的至少一种；以JAK抑制剂计，所述活性成分A在所述复方外用制剂中的百分比为0.1wt％～5wt％；以米诺地尔计，所述活性成分B的质量与所述复方外用制剂的体积的百分比为1％(w/v)～5％(w/v)；所述溶剂为水与醇的混合物；所述醇包括选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的至少一种；优选为乙醇和/或丙二醇；所述溶剂的含量为占所述复方外用制剂的50wt％～95.9wt％；所述表面活性剂的含量为占所述复方外用制剂的0.5wt％-15wt％，所述抛射剂的含量为占所述复方外用制剂的2wt％-10wt％，所述增稠剂的含量为占所述复方外用制剂的0.5wt％-10wt％，所述其他辅料的含量为占所述复方外用制剂的0-20wt％；和/或
所述泡沫剂包括：活性成分A、活性成分B、溶剂、抛射剂和药学上可接受的辅料；所述药学上可接受的辅料包括增稠剂、表面活性剂和任选地其他辅料，所述其他辅料包括选自促渗剂、抑晶剂、抗氧剂、泡沫佐剂、抑菌剂中的至少一种；以JAK抑制剂计，所述活性成分A在所述复方外用制剂中的百分比为0.1wt％～2wt％；以米诺地尔计，所述活性成分B的质量与所述复方外用制剂的体积的百分比为2％(w/v)～5％(w/v)；所述溶剂为水与醇的混合物；所述醇包括选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的至少一种；优选为乙醇和/或丙二醇；所述溶剂的含量为占所述复方外用制剂的50wt％～94.9wt％；所述表面活性剂的含量为占所述复方外用制剂的0.5wt％-15wt％，所述抛射剂的含量为占所述复方外用制剂的2wt％-10wt％，所述增稠剂的含量为占所述复方外用制剂的0.5wt％-10wt％，所述其他辅料的含量为占所述复方外用制剂的0-20wt％。
9.根据权利要求1～8任一项所述的复方外用制剂，其特征在于，基于所述搽剂的总质量或总体积，所述搽剂包括：以托法替布计，含枸橼酸托法替布：1.5wt％，米诺地尔：5.0％(w/v)，二丁基羟基甲苯：0.1％，丙二醇：50.0wt％，乙醇：30.0％，余量为水；和/或
基于所述搽剂的总质量或总体积，所述搽剂包括：以托法替布计，含枸橼酸托法替布：0.5wt％，米诺地尔：2.0％(w/v)，丁基羟基茴香醚：0.1wt％，丙二醇：20.0wt％，乙醇：30.0wt％，余量为水；和/或
基于所述凝胶剂的总质量或总体积，所述凝胶剂包括：以托法替布计，含枸橼酸托法替布：1.5wt％；米诺地尔：5.0％(w/v)，L-薄荷醇：2.0wt％，羧甲基纤维素钠：2.0wt％，丙二醇：65.0wt％，余量为水；和/或
基于所述凝胶剂的总质量或总体积，所述凝胶剂包括：以托法替布计，含枸橼酸托法替布：1.5wt％，米诺地尔：2.0％(w/v)，羧甲基纤维素钠：2.0wt％，丙二醇：50.0wt％；乙醇：15.0wt％，余量为水；和/或
基于所述泡沫剂的总质量或总体积，所述泡沫剂包括：以托法替布计，含枸橼酸托法替布：1.5wt％，米诺地尔：2.0％(w/v)，吐温80：4.0wt％，黄原胶：3.0wt％，鲸蜡醇：3.0wt％，丙二醇：20.0wt％，乙醇：30.0wt％，氢氟烷烃类化合物或混合物：5.0wt％，余量为水；和/或
基于所述泡沫剂的总质量或总体积，所述泡沫剂包括：以托法替布计，含枸橼酸托法替布：1.5wt％，米诺地尔：5.0％(w/v)，十二烷基硫酸钠：2.0wt％，聚乙烯醇：4.0wt％，鲸蜡醇：3.0wt％，丙二醇：50.0wt％，乙醇：10.0wt％，氢氟烷烃类化合物或混合物5.0wt％，余量为水；和/或
基于所述泡沫剂的总质量或总体积，所述泡沫剂包括：活性成分A：0.1wt％～10wt％、活性成分B：0.1％(w/v)～10％(w/v)、水：5wt％～80wt％、聚乙二醇400：5wt％～80wt％、氢氟烷烃类化合物或混合物：5wt％～25wt％，吐温80：0.5wt％～10wt％，黄原胶：0.5wt％～10wt％，甘油：0.5wt％～10wt％，以及鲸蜡醇：0.5wt％～10wt％；和/或
基于所述泡沫剂的总质量或总体积，所述泡沫剂包括：活性成分A：2wt％、活性成分B：2％(w/v)、水：54wt％、聚乙二醇400：25wt％、四氟乙烷：10wt％，吐温80：1wt％，黄原胶：1wt％，甘油：4wt％，以及鲸蜡醇：1wt％；和/或
基于所述泡沫剂的总质量或总体积，所述泡沫剂包括：活性成分A：0.1wt％～10wt％、活性成分B：0.1％(w/v)～10％(w/v)、氢氟烷烃类化合物或混合物：5wt％～25wt％、水：5wt％～80wt％、聚乙二醇400：5wt％～80wt％，植物油：5wt％～80wt％，吐温80：0.5wt％～10wt％，黄原胶：0.5wt％～10wt％，甘油：0.5wt％～10wt％，以及鲸蜡醇：0.5wt％～10wt％；和/或
基于所述泡沫剂的总质量或总体积，所述泡沫剂包括：活性成分A：2wt％、活性成分B：2％(w/v)、水：38wt％、聚乙二醇400：30wt％、四氟乙烷：10wt％，大豆油：4wt％，椰子油：3wt％，肉豆蔻酸异丙酯：3wt％，吐温80：2wt％，黄原胶：1wt％，甘油：4wt％，以及鲸蜡醇：1wt％；和/或
基于所述泡沫剂的总质量或总体积，所述泡沫剂包括：活性成分A：1.5wt％、活性成分B：2％(w/v)、水：41.5wt％、聚乙二醇400：30wt％、四氟乙烷-七氟丙烷混合物：10wt％，大豆油：4wt％，肉豆蔻酸异丙酯：3wt％，吐温80：2wt％，黄原胶：1wt％，甘油：4wt％，鲸蜡醇：1wt％。
10.一种权利要求1-9任一项所述复方外用制剂的制备方法，其特征在于，所述复方外用制剂为泡沫剂，所述泡沫剂的制备方法包括将活性成分A和活性成分B及药学上可接受的辅料直接溶于溶剂中；或者所述泡沫剂的制备方法包括将活性成分A和活性成分B制备为乳剂，任选地，所述活性成分A和活性成分B在溶解于溶剂时，先加活性成分B进行混合，再加入活性成分A进行溶解，得到所述泡沫剂；和/或
所述复方外用制剂为泡沫剂，所述泡沫剂的制备方法包括将活性成分A和活性成分B及药学上可接受的辅料直接溶于溶剂中；直接加入手压网式泡沫乳液发生装置通过按压形成泡沫剂，或者灌装于加压容器罐中充填抛射剂后，通过按压阀门形成泡沫剂，任选地，所述活性成分A和活性成分B在溶解于溶剂时，先加活性成分B进行混合，再加入活性成分A进行溶解，得到所述泡沫剂；和/或
所述复方外用制剂为泡沫剂，所述泡沫剂的制备方法包括将活性成分A和活性成分B制备为乳剂后，直接加入手压网式泡沫乳液发生装置通过按压形成泡沫剂，或者灌装于加压容器罐中充填抛射剂后，通过按压阀门形成泡沫剂；和/或
所述复方外用制剂为泡沫剂，所述泡沫剂为水-醇型泡沫剂，所述水-醇型泡沫剂的制备方法包括：将活性成分A、活性成分B、表面活性剂、增稠剂、泡沫佐剂与溶剂混合，均质机均化或超声溶解，装入手压网式泡沫乳液泵瓶中，或灌装于加压容器罐中充填抛射剂，得到所述泡沫剂，任选地，所述活性成分A和活性成分B在溶解于溶剂时，先加活性成分B进行混合，再加入活性成分A进行溶解，得到所述泡沫剂；和/或
所述复方外用制剂为泡沫剂，所述泡沫剂为水-醇型泡沫剂，所述水-醇型泡沫剂的制备方法包括：将活性成分A、活性成分B、表面活性剂、增稠剂、泡沫佐剂与溶剂混合，均质机均化或超声溶解，装入手压网式泡沫乳液泵瓶中，或灌装于加压容器罐中充填抛射剂，得到所述泡沫剂，任选地，所述活性成分A和活性成分B在溶解于溶剂时，先加活性成分B进行混合，再加入活性成分A进行溶解，得到所述泡沫剂；和/或
所述复方外用制剂为泡沫剂，所述泡沫剂为乳剂型泡沫剂，所述乳剂型泡沫剂的制备方法包括：
(1)水相混合物制备：将表面活性剂、增稠剂与水性介质混合，加热至50℃～70℃使其溶解；
(2)油相混合物制备：将油性介质与泡沫佐剂、活性成分A和活性成分B于50℃～70℃溶解；
(3)混合：在搅拌下将油相倒入水相中，用均质机乳化，冷却至室温，得预发泡混合物；
(4)灌装：将制得的预发泡混合物装入手压网式泡沫乳液泵瓶中，或灌装于加压容器罐中充填四氟乙烷，得到所述泡沫剂；和/或
所述复方外用制剂为搽剂，所述搽剂的制备方法包括将活性成分A、活性成分B和任选地药学上可接受的辅料溶解于溶剂中，任选地，所述活性成分A和活性成分B在溶解于溶剂时，先加活性成分B进行混合，得到所述搽剂；和/或
所述复方外用制剂为搽剂，所述搽剂的制备方法包括将活性成分B溶解于水和醇的混合物中，再加入乙醇和活性成分A，再任选地加入其他药学上可接受的辅料，溶解，得到所述搽剂；和/或
所述复方外用制剂为凝胶剂，所述凝胶剂的制备方法包括将活性成分B溶解于水和醇的混合物中，得药物溶液，再将含凝胶基质的混悬液与药物溶液混合，再任选地加入其他药学上可接受的辅料混合，得到所述复方外用制剂；和/或
所述复方外用制剂为凝胶剂，所述凝胶剂的制备方法包括：
将水和醇的混合溶剂置于70℃下加热，加入米诺地尔溶解，再加入枸橼酸托法替布溶解，得到药物溶液；调整温度为50-60℃，缓慢将凝胶基质加入至药物溶液中，搅拌均匀，放冷至室温，加入促渗剂搅拌，得到所述凝胶剂。
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