CN108635330B - 一种长效缓释黄体酮凝胶剂组合物 - Google Patents

一种长效缓释黄体酮凝胶剂组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种长效缓释黄体酮凝胶剂组合物，所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物包括A组分和B组分，所述A组分为黄体酮，所述黄体酮与所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物的总重量的质量比为0.08：1。

Description

一种长效缓释黄体酮凝胶剂组合物
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体地，本发明涉及一种长效缓释黄体酮凝胶剂组合物。
背景技术
黄体酮是一种天然孕激素，对子宫内膜的分泌有着重要作用。它在体内正常分泌时，可以促使子宫内膜变化，为受精卵着床提供有利条件。黄体酮在临床上应用广泛，主要用于黄体功能不足、先兆性流产、月经失调等病症的治疗，以及在激素替代疗法(HRT)中与雌激素共同使用以对抗单纯雌激素对内膜的作用。
目前常用黄体酮的药物剂型有片剂、注射剂、栓剂和阴道凝胶。由于黄体酮口服片剂在胃肠道及肝脏遭迅速破坏，生物利用度低，仅有非常少量药物作用于子宫，难以起到补充和治疗作用，因此黄体酮注射给药成为一种常用的方法。注射后血液中黄体酮浓度会迅速升高，但其在血液中浓度波动较大。由于黄体酮注射剂使用不方便，需到医院注射，长期使用会引起病人疼痛，出现肌肉板结、臀部结节、感染和过敏反应。另外，黄体酮药物进入全身血液循环，还容易引发其他副作用。事实上，黄体酮产生作用的主要目标是子宫，因此从阴道进行黄体酮局部给药是最佳的给药途径之一，比如阴道栓剂和阴道凝胶，常见于辅助生殖(如试管婴儿)、先兆性流产和闭经症的临床使用。虽然栓剂使用方便，但需要用手推入阴道，有污染的风险；另外，栓剂药物释放慢而不规则，且需较高剂量。而黄体酮阴道缓释凝胶（雪诺同®）包含了生物黏附成分，可以起到药效的缓释作用，并有专为阴道使用的给药器，避免了污染的风险。然而，凝胶具有一定的流动性，给药以后会随阴道分泌液流出，形成药物残渣，造成药物有效成分的流失而使疗效降低，对阴道易感染的使用者有一定的风险。
还有一种方式，即黄体酮经皮给药，可以避免肝脏首过作用和胃肠道的降解，且由于黄体酮的脂溶性质，皮下脂肪可以起到缓释作用，维持稳定适宜血药浓度，安全方便，但目前国内外尚无相关制剂上市。黄体酮经皮给药面临的问题是黄体酮药物对皮肤的穿透性太弱，需要采取特别的方法来提高药物的透皮效率。
针对上述问题，本发明提供一种长效缓释黄体酮凝胶剂组合物，不仅包含了具有生物粘附性的载体，黄体酮能够聚集在这些可以附着于阴道粘膜载体上，起到药物的缓释作用；而且还包含增加皮肤渗透性的、具有油相的适量的乳剂成分，使得黄体酮药物能够经皮吸收，且黄体酮能够溶于皮下脂肪，起到药物缓释作用。这对于不适合于阴道给药的病人(比如阴道易感染的人群)，提供了直接从皮肤给药的方式，更加方便、安全。本发明很好地融合了黄体酮的给药方式、药物缓释功能和药物的吸收等优点，提高了药物的安全性、有效性和方便性。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种长效缓释黄体酮凝胶剂组合物，所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物包括A组分和B组分，所述A组分为黄体酮，所述黄体酮与所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物的总重量的质量比为0.08：1；所述B组分为凝胶剂组合物，按重量份计算，至少包括：
凝胶基质 0.1-1份
泊洛沙姆407 10-25份
甘油 1-20份
EDTA二钠 0.01-0.1份
液体石蜡 2-10份
中和剂 0.1-1份
pH调节剂 0.1-0.5份
水 50-60份；
其中，所述凝胶基质材料包括黄原胶、卡波姆、聚卡波非中一种或多种。
在一种实施方式中，所述B组分为凝胶剂组合物，按重量份计算，至少包括：
凝胶基质 0.1-0.6份
泊洛沙姆 40715-20份
甘油 10-18份
EDTA二钠 0.01-0.1份
液体石蜡 2-7份
中和剂 0.1-1份
pH调节剂 0.1-0.5份
水 50-60份。
在一种实施方式中，按重量份计算，所述凝胶剂组合物还包括：
透皮促渗剂 1-5份
表面活性剂 1-5份
磷脂 5-30份
胆固醇 1-10份
其中，所述磷脂包括磷脂酰胆碱、溶血磷脂、不饱和磷脂中一种或多种；所述表面活性剂为胆酸钠、去氧胆酸钠一种或多种；所述透皮促渗剂包括丙二醇、乙醇、氮酮、桉油、D-柠檬烯、L-薄荷醇、松节油、樟脑油、香叶油、油酸、肉蔻豆酸异丙酯、月桂酸、丙二醇二壬酸酯、癸二酸二乙酯中的一种或多种。
在一种实施方式中，所述磷脂酰胆碱包括二棕榈酰磷脂酰胆碱，二硬脂酰磷脂酰胆碱，氢化大豆磷脂，氢化卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱、1-豆蔻酰-2- 棕榈酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰-2-豆蔻酰磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-2-豆蔻酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰-2-豆蔻酰磷脂酰胆碱，1-棕榈酰-2- 硬脂酰磷脂酰胆碱中的一种或多种；所述溶血磷脂包括单豆蔻酰磷脂酰胆碱、单硬脂酰磷脂酰胆碱、单棕榈酰磷脂酰胆碱中的一种或多种；所述不饱和磷脂包括蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、二油酰基磷脂酰胆碱、心磷脂中的一种或多种。
在一种实施方式中，所述凝胶基质材料还包括三元聚合物，所述三元聚合物的制备原料包括N-异丙基丙烯酰胺、丙烯磺酸钠、丙烯酸。
在一种实施方式中，所述三元聚合物中所述N-异丙基丙烯酰胺与所述丙烯磺酸钠、所述丙烯酸的摩尔比为（1-3）：（1-2.5）：1。
在一种实施方式中，所述中和剂为磷酸氢二钠和山梨酸钾。
在一种实施方式中，所述中和剂中所述磷酸氢二钠与所述山梨酸钾的重量比为（1-5）：1。
在一种实施方式中，所述pH调节剂包括柠檬酸、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液中一种或多种。
在一种实施方式中，所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物的给药方式为阴部给药或皮肤给药。
参考以下详细说明更易于理解本申请的上述以及其他特征、方面和优点。
具体实施方式
参选以下本发明的优选实施方法的详述以及包括的实施例可更容易地理解本发明的内容。除非另有限定，本文使用的所有技术以及科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，以本说明书中的定义为准。
如本文所用术语“由…制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
连接词“由…组成”排除任何未指出的要素、步骤或组分。如果用于权利要求中，此短语将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些描述的材料以外的材料，但与其相关的常规杂质除外。当短语“由…组成”出现在权利要求主体的子句中而不是紧接在主题之后时，其仅限定在该子句中描述的要素；其它要素并不被排除在作为整体的所述权利要求之外。
当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1至5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2和4至5”、“1至3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
单数形式包括复数讨论对象，除非上下文中另外清楚地指明。“任选的”或者“任意一种”是指其后描述的事项或事件可以发生或不发生，而且该描述包括事件发生的情形和事件不发生的情形。
说明书和权利要求书中的近似用语用来修饰数量，表示本发明并不限定于该具体数量，还包括与该数量接近的可接受的而不会导致相关基本功能的改变的修正的部分。相应的，用“大约”、“约”等修饰一个数值，意为本发明不限于该精确数值。在某些例子中，近似用语可能对应于测量数值的仪器的精度。在本申请说明书和权利要求书中，范围限定可以组合和/或互换，如果没有另外说明这些范围包括其间所含有的所有子范围。
此外，本发明要素或组分前的不定冠词“一种”和“一个”对要素或组分的数量要求(即出现次数)无限制性。因此“一个”或“一种”应被解读为包括一个或至少一个，并且单数形式的要素或组分也包括复数形式，除非所述数量明显旨指单数形式。
“聚合物”意指通过聚合相同或不同类型的单体所制备的聚合化合物。通用术语“聚合物”包含术语“均聚物”、“共聚物”、“三元共聚物”与“共聚体”。
“共聚体”意指通过聚合至少两种不同单体制备的聚合物。通用术语“共聚体”包括术语“共聚物”(其一般用以指由两种不同单体制备的聚合物)与术语“三元共聚物”(其一般用以指由三种不同单体制备的聚合物)。 “共混物”意指两种或两种以上聚合物通过物理的或化学的方法共同混合而形成的聚合物。
本发明提供一种长效缓释黄体酮凝胶剂组合物，所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物包括A组分和B组分，所述A组分为黄体酮，所述黄体酮与所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物的总重量的质量比为0.08：1；所述B组分为凝胶剂组合物，按重量份计算，至少包括：
凝胶基质 0.1-1份
泊洛沙姆407 10-25份
甘油 1-20份
EDTA二钠 0.01-0.1份
液体石蜡 2-10份
中和剂 0.1-1份
pH调节剂 0.1-0.5份
水 50-60份；
其中，所述凝胶基质材料包括黄原胶、卡波姆、聚卡波非中一种或多种。
为了更好将黄体酮分散均匀并不易聚集，先将其制备成黄体酮水包油乳剂，具体是将黄体酮分散到水相中，然后将油相加热到一定温度，将油相加入含黄体酮的水相中，不断搅拌，同时均质使乳剂的粒径降低和均匀化。根据配方的不同也可先将其制备成黄体酮油包水乳剂，具体是将黄体酮分散到油相中，加入适量的乳化剂，然后将油相加热到一定温度，将水相加入含黄体酮的油相中，不断搅拌，同时均质使乳剂的粒径降低和均匀化。
乳化剂是具有表面活性的物质，能降低液体间的界面张力，使互不相溶的液体易于乳化。乳化时，分散相是以很小的液滴形式均匀地分布在连续相中，乳化剂在这些液珠的表面上形成薄膜或双电层，以阻止它们的相互凝聚。本发明中采用的油相是采用泊洛沙姆407，形成的乳剂性质更为优良。
聚卡波非与卡波姆974P为主要的生物粘附性凝胶材料，其中聚卡波非具有更强生物粘附性质，它类似仿生的带阴性电荷的粘蛋白，是一种难溶于水的多聚物，可粘附在阴道上皮细胞/皮肤上皮细胞上，同时具有良好的溶胀性。另外聚卡波非及卡波姆是弱酸，并且具有良好的缓冲能力，以保持阴道酸性环境。这些特征保证了所载药物黄体酮的持续释放，本发明中长效缓释黄体酮凝胶剂组合物，制备成为油/水型乳剂，黄体激素部分溶于赋型剂的水相和油相中，大多数的黄体激素以悬浮状态存在，黄体激素存在亲脂层中，悬浮在凝胶里，形成贮库，有助于药物自油相向水相缓慢释放。因为黄体酮一般从水相，被子宫组织所吸收，当被吸收后，存在于油相及悬浮储库中的黄体酮不断来替补，形成油/水相平衡，达到持续释放目的。
在一种实施方式中，所述B组分为凝胶剂组合物，按重量份计算，至少包括：
凝胶基质 0.1-0.6份
泊洛沙姆407 15-20份
甘油 10-18份
EDTA二钠 0.01-0.1份
液体石蜡 2-7份
中和剂 0.1-1份
pH调节剂 0.1-0.5份
水 50-60份。
在一种实施方式中，按重量份计算，所述凝胶剂组合物还包括：
透皮促渗剂 1-5份
表面活性剂 1-5份
磷脂 5-30份
胆固醇 1-10份
其中，所述磷脂包括磷脂酰胆碱、溶血磷脂、不饱和磷脂中一种或多种；所述表面活性剂为胆酸钠、去氧胆酸钠一种或多种；所述透皮促渗剂包括丙二醇、乙醇、氮酮、桉油、D-柠檬烯、L-薄荷醇、松节油、樟脑油、香叶油、油酸、肉蔻豆酸异丙酯、月桂酸、丙二醇二壬酸酯、癸二酸二乙酯中的一种或多种；
优选地，所述表面活性剂为胆酸钠；所述透皮促渗剂为丙二醇、氮酮、肉蔻豆酸异丙酯、月桂酸。
在一种实施方式中，所述透皮促渗剂中所述丙二醇与所述氮酮、所述肉蔻豆酸异丙酯、所述月桂酸的重量比为1：1：（0.1-0.3）：（0.1-0.2）；优选地，所述透皮促渗剂中所述丙二醇与所述氮酮、所述肉蔻豆酸异丙酯、所述月桂酸的重量比为1：1：0.24：0.11。
在一种实施方式中，所述磷脂酰胆碱包括二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、氢化大豆磷脂、氢化卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱、1-豆蔻酰-2- 棕榈酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰-2-豆蔻酰磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-2-豆蔻酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰-2-豆蔻酰磷脂酰胆碱，1-棕榈酰-2- 硬脂酰磷脂酰胆碱中的一种或多种；所述溶血磷脂包括单豆蔻酰磷脂酰胆碱、单硬脂酰磷脂酰胆碱、单棕榈酰磷脂酰胆碱中的一种或多种；所述不饱和磷脂包括蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、二油酰基磷脂酰胆碱、心磷脂中的一种或多种；优选地，所述磷脂酰胆碱包括二棕榈酰磷脂酰胆碱；所述溶血磷脂为单硬脂酰磷脂酰胆碱；所述不饱和磷脂为二油酰基磷脂酰胆碱。
在一种实施方式中，所述二棕榈酰磷脂酰胆碱与所述单硬脂酰磷脂酰胆碱、所述二油酰基磷脂酰胆碱的重量比为（1-3）：（1-2）：1；优选地，所述二棕榈酰磷脂酰胆碱与所述单硬脂酰磷脂酰胆碱、所述二油酰基磷脂酰胆碱的重量比为2.4：1.1：1。
传递体是在普通传递体的磷脂成分中加入表面活性剂如胆酸钠，使传递体具有高度变形性。通过改变药物分子的物理特性，以渗透压差为驱动力，迫使黄体酮分子变形，顺利通过比传递体小得多的皮肤上微孔，从而促进药物透皮吸收。其促进渗透的机制为：胆酸钠可插入磷脂双分子层中，使磷脂分子之间的距离增大，磷脂酰基链的顺序被扰乱，使其流动性增强。
本发明采用传递体技术包封黄体酮，可以增强黄体酮的稳定性，由于黄体酮传递体体粒径小，透皮吸收快，渗透速率大，有利于提高药物的生物利用度和治疗指数，减少用药剂量和毒副作用。
本发明中各组分配合，制得的黄体酮传递体给药制剂粒径均匀，包封率较高，稳定性好，给药方便，同时在很大程度上缩短给药间隔的同时提高患者的顺应性，克服了传统黄体酮注射剂给患者带来的不便以及口服黄体酮制剂在小肠中吸收困难且生物利用度低的缺点。
在一种实施方式中，所述凝胶基质材料还包括三元聚合物，所述三元聚合物的制备原料包括N-异丙基丙烯酰胺、丙烯磺酸钠、丙烯酸。
在一种实施方式中，所述三元聚合物中所述N-异丙基丙烯酰胺与所述丙烯磺酸钠、所述丙烯酸的摩尔比为（1-3）：（1-2.5）：1；优选地，所述三元聚合物中所述N-异丙基丙烯酰胺与所述丙烯磺酸钠、所述丙烯酸的摩尔比为2：2：1。
所述三元聚合物的制备方法包括以下步骤：
将N-异丙基丙烯酰胺、所述丙烯磺酸钠、所述丙烯酸依次加入到反应釜中，加水搅拌均匀，用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节体系pH至7，加热搅拌至45℃，加入过硫酸铵，保温1.5h，得到所述三元聚合物，加水稀释继续搅拌2h，将溶液装入透析袋中避光透析，去除未反应单体及低聚物，60℃减压干燥20h；所述N-异丙基丙烯酰胺与所述过硫酸铵的重量比为1：0.06。
本发明中，所述卡波姆与所述聚卡波非、所述三元聚合物的重量比为（1-3）：（1-3）：0.1；优选地，所述卡波姆与所述聚卡波非、所述三元聚合物的重量比为1：1.2：0.1。
本发明中所述三元聚合物作为生物粘附性凝胶材料，其具有很强的生物粘附性质的同时，其含有的磺酸钠基团，进一步使传递体具有高度变形性，通过改变药物分子的物理特性，以渗透压差为驱动力，迫使黄体酮分子变形，顺利通过比传递体小得多的皮肤上微孔，从而促进药物透皮吸收。
在一种实施方式中，所述中和剂为磷酸氢二钠和山梨酸钾。
在一种实施方式中，所述中和剂中所述磷酸氢二钠与所述山梨酸钾的重量比为（1-5）：1；优选地，所述中和剂中所述磷酸氢二钠与所述山梨酸钾的重量比为3：1。
在一种实施方式中，所述pH调节剂包括柠檬酸、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液中一种或多种。
在一种实施方式中，所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物的给药方式为阴部给药或皮肤给药。
本发明中，所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物的制备方法包括以下步骤：
（1）按重量份向反应器中加入磷脂、胆固醇、表面活性剂和黄体酮，加入水溶解，通过微射流，使液体均匀化和纳米化，得黄体酮传递体溶液；
（2）向反应器中加入凝胶基质、水、甘油，升温至85℃，搅拌均匀后加入泊洛沙姆407、透皮促渗剂，搅拌溶解后，加入液体石蜡，搅拌0.5h，加入步骤（1）中黄体酮传递体溶液，搅拌0.5h，降温至50℃，加入中和剂，搅拌0.5h，加入pH调节剂调节pH至3.5-4.5，搅拌均匀后降温至室温，得所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物。
本发明中，所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物的制备方法中所述中和剂先用水溶解完全后加入。
本发明中，所述水为去离子水。
本发明中使用黄体酮传递体可制成经皮给药系统、黏膜给药系统，制成贴片、凝胶等外用剂型。该药临床主要用于激素补充治疗、继发性闭经、机能不良性出血、经前综合症、不孕症等。
经皮给药的优势在于可减小血药浓度波动、降低药物毒副反应、便于随时终止给药、提高用药的安全性；避免胃肠道及肝脏首过代谢；延长作用时间，减少用药次数；使用方便，易于被老年人及不宜口服的患者和某些特殊病人接受；改善患者用药的顺应性。
但是，并非任意的活性物质均适合用来制备成经皮给药制剂，因为正常人的皮肤作为人体的最外层组织，具有保护机体免收外界环境各种有害物质侵入的功能，该功能造成了皮肤对药物的吸收障碍，这种皮肤吸收障碍以及药物向皮肤下层的分配均会影响进入体循环的有效血药浓度。此外，药物的剂量和浓度、分子大小及脂溶性、pH与pKa等也给能否将活性物质制成经皮给药制剂提出了挑战。
本发明中使用黄体酮凝胶剂组合物不仅可以从阴道给药，也可以从皮肤给药，其中，皮肤给药的部位包括大腿内侧，小腹，手臂内侧，胸部，颈部。
下面通过实施例对本发明进行具体描述。有必要在此指出的是，以下实施例只用于对本发明作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的专业技术人员根据上述本发明的内容做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
另外，如果没有其它说明，所用原料都是市售的，购于国药化学试剂。
实施例1
所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物包括A组分和B组分，所述A组分为黄体酮，所述黄体酮与所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物的总重量的质量比为0.08：1；所述B组分为凝胶剂组合物，按重量份计算，至少包括：
凝胶基质0.6份
泊洛沙姆407 20份
甘油3份
EDTA二钠0.05份
液体石蜡5份
中和剂0.4份
pH调节剂0.3份
水53份
透皮促渗剂2份
表面活性剂1.5份
磷脂10份
胆固醇2.5份；
其中，所述凝胶基质材料为聚卡波非、卡波姆974P、三元共聚物，所述卡波姆与所述聚卡波非、所述三元聚合物的重量比为1：1.2：0.1；所述三元聚合物的制备原料包括N-异丙基丙烯酰胺、丙烯磺酸钠、丙烯酸，所述三元聚合物中所述N-异丙基丙烯酰胺与所述丙烯磺酸钠、所述丙烯酸的摩尔比为2：2：1；所述中和剂为磷酸氢二钠和山梨酸钾，所述中和剂中所述磷酸氢二钠与所述山梨酸钾的重量比为3：1；所述pH调节剂为柠檬酸；所述表面活性剂为胆酸钠；所述透皮促渗剂为丙二醇、氮酮、肉蔻豆酸异丙酯、月桂酸，所述透皮促渗剂中所述丙二醇与所述氮酮、所述肉蔻豆酸异丙酯、所述月桂酸的重量比为1：1：0.24：0.11；所述磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱、单硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱，所述二棕榈酰磷脂酰胆碱与所述单硬脂酰磷脂酰胆碱、所述二油酰基磷脂酰胆碱的重量比为2.4：1.1：1；
所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物的制备方法包括以下步骤：
（1）按重量份向反应器中加入磷脂、胆固醇、表面活性剂和黄体酮，加入水溶解，通过微射流，使液体均匀化和纳米化，得黄体酮传递体溶液；
（2）向反应器中加入凝胶基质、水、甘油，升温至85℃，搅拌均匀后加入泊洛沙姆407、透皮促渗剂，搅拌溶解后，加入液体石蜡，搅拌0.5h，加入步骤（1）中黄体酮传递体溶液，搅拌0.5h，降温至50℃，加入中和剂，搅拌0.5h，加入pH调节剂调节pH至3.5-4.5，搅拌均匀后降温至室温，得所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物。
所述三元聚合物的制备方法包括以下步骤：
将N-异丙基丙烯酰胺、所述丙烯磺酸钠、所述丙烯酸依次加入到反应釜中，加水搅拌均匀，用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节体系pH至7，加热搅拌至45℃，加入过硫酸铵，保温1.5h，得到所述三元聚合物，加水稀释继续搅拌2h，将溶液装入透析袋中避光透析，去除未反应单体及低聚物，60℃减压干燥20h；所述N-异丙基丙烯酰胺与所述过硫酸铵的重量比为1：0.06。
实施例2
所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物包括A组分和B组分，所述A组分为黄体酮，所述黄体酮与所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物的总重量的质量比为0.08：1；所述B组分为凝胶剂组合物，按重量份计算，至少包括：
凝胶基质 0.6份
泊洛沙姆407 20份
甘油 3份
EDTA二钠 0.05份
液体石蜡 5份
中和剂 0.4份
pH调节剂 0.3份
水 53份
透皮促渗剂 2份
表面活性剂 1.5份
磷脂 10份
胆固醇 2.5份；
其中，所述凝胶基质材料为聚卡波非、卡波姆974P、三元共聚物，所述卡波姆与所述聚卡波非、所述三元聚合物的重量比为1：1：0.1；所述三元聚合物的制备原料包括N-异丙基丙烯酰胺、丙烯磺酸钠、丙烯酸，所述三元聚合物中所述N-异丙基丙烯酰胺与所述丙烯磺酸钠、所述丙烯酸的摩尔比为2：2：1；所述中和剂为磷酸氢二钠和山梨酸钾，所述中和剂中所述磷酸氢二钠与所述山梨酸钾的重量比为3：1；所述pH调节剂为柠檬酸；所述表面活性剂为胆酸钠；所述透皮促渗剂为丙二醇、氮酮、肉蔻豆酸异丙酯、月桂酸，所述透皮促渗剂中所述丙二醇与所述氮酮、所述肉蔻豆酸异丙酯、所述月桂酸的重量比为1：1：0.24：0.11；所述磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱、单硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱，所述二棕榈酰磷脂酰胆碱与所述单硬脂酰磷脂酰胆碱、所述二油酰基磷脂酰胆碱的重量比为2.4：1.1：1；
所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物的制备方法、所述三元聚合物的制备方法同实施例1。
实施例3
所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物包括A组分和B组分，所述A组分为黄体酮，所述黄体酮与所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物的总重量的质量比为0.08：1；所述B组分为凝胶剂组合物，按重量份计算，至少包括：
凝胶基质 0.6份
泊洛沙姆407 20份
甘油 3份
EDTA二钠 0.05份
液体石蜡 5份
中和剂 0.4份
pH调节剂 0.3份
水 53份
透皮促渗剂 2份
表面活性剂 1.5份
磷脂 10份
胆固醇 2.5份；
其中，所述凝胶基质材料为聚卡波非、卡波姆974P、三元共聚物，所述卡波姆与所述聚卡波非、所述三元聚合物的重量比为1：3：0.1；所述三元聚合物的制备原料包括N-异丙基丙烯酰胺、丙烯磺酸钠、丙烯酸，所述三元聚合物中所述N-异丙基丙烯酰胺与所述丙烯磺酸钠、所述丙烯酸的摩尔比为2：2：1；所述中和剂为磷酸氢二钠和山梨酸钾，所述中和剂中所述磷酸氢二钠与所述山梨酸钾的重量比为3：1；所述pH调节剂为柠檬酸；所述表面活性剂为胆酸钠；所述透皮促渗剂为丙二醇、氮酮、肉蔻豆酸异丙酯、月桂酸，所述透皮促渗剂中所述丙二醇与所述氮酮、所述肉蔻豆酸异丙酯、所述月桂酸的重量比为1：1：0.24：0.11；所述磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱、单硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱，所述二棕榈酰磷脂酰胆碱与所述单硬脂酰磷脂酰胆碱、所述二油酰基磷脂酰胆碱的重量比为2.4：1.1：1；
所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物的制备方法、所述三元聚合物的制备方法同实施例1。
实施例4
所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物包括A组分和B组分，所述A组分为黄体酮，所述黄体酮与所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物的总重量的质量比为0.08：1；所述B组分为凝胶剂组合物，按重量份计算，至少包括：
凝胶基质 0.6份
泊洛沙姆407 20份
甘油 3份
EDTA二钠 0.05份
液体石蜡 5份
中和剂 0.4份
pH调节剂 0.3份
水 53份
透皮促渗剂 2份
表面活性剂 1.5份
磷脂 10份
胆固醇 2.5份；
其中，所述凝胶基质材料为聚卡波非、卡波姆974P、三元共聚物，所述卡波姆与所述聚卡波非、所述三元聚合物的重量比为1：1.2：0.1；所述三元聚合物的制备原料包括N-异丙基丙烯酰胺、丙烯磺酸钠、丙烯酸，所述三元聚合物中所述N-异丙基丙烯酰胺与所述丙烯磺酸钠、所述丙烯酸的摩尔比为2：2：1；所述中和剂为磷酸氢二钠和山梨酸钾，所述中和剂中所述磷酸氢二钠与所述山梨酸钾的重量比为3：1；所述pH调节剂为柠檬酸；所述表面活性剂为胆酸钠；所述透皮促渗剂为丙二醇、氮酮、肉蔻豆酸异丙酯、月桂酸，所述透皮促渗剂中所述丙二醇与所述氮酮、所述肉蔻豆酸异丙酯、所述月桂酸的重量比为1：1：0.1：0.1；所述磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱、单硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱，所述二棕榈酰磷脂酰胆碱与所述单硬脂酰磷脂酰胆碱、所述二油酰基磷脂酰胆碱的重量比为2.4：1.1：1；
所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物的制备方法、所述三元聚合物的制备方法同实施例1。
实施例5
所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物包括A组分和B组分，所述A组分为黄体酮，所述黄体酮与所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物的总重量的质量比为0.08：1；所述B组分为凝胶剂组合物，按重量份计算，至少包括：
凝胶基质 0.6份
泊洛沙姆407 20份
甘油 3份
EDTA二钠 0.05份
液体石蜡 5份
中和剂 0.4份
pH调节剂 0.3份
水 53份
透皮促渗剂 2份
表面活性剂 1.5份
磷脂 10份
胆固醇 2.5份；
其中，所述凝胶基质材料为聚卡波非、卡波姆974P、三元共聚物，所述卡波姆与所述聚卡波非、所述三元聚合物的重量比为1：1.2：0.1；所述三元聚合物的制备原料包括N-异丙基丙烯酰胺、丙烯磺酸钠、丙烯酸，所述三元聚合物中所述N-异丙基丙烯酰胺与所述丙烯磺酸钠、所述丙烯酸的摩尔比为2：2：1；所述中和剂为磷酸氢二钠和山梨酸钾，所述中和剂中所述磷酸氢二钠与所述山梨酸钾的重量比为3：1；所述pH调节剂为柠檬酸；所述表面活性剂为胆酸钠；所述透皮促渗剂为丙二醇、氮酮、肉蔻豆酸异丙酯、月桂酸，所述透皮促渗剂中所述丙二醇与所述氮酮、所述肉蔻豆酸异丙酯、所述月桂酸的重量比为1：1：0.3：0.2；所述磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱、单硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱，所述二棕榈酰磷脂酰胆碱与所述单硬脂酰磷脂酰胆碱、所述二油酰基磷脂酰胆碱的重量比为2.4：1.1：1；
所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物的制备方法、所述三元聚合物的制备方法同实施例1。
实施例6
所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物包括A组分和B组分，所述A组分为黄体酮，所述黄体酮与所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物的总重量的质量比为0.08：1；所述B组分为凝胶剂组合物，按重量份计算，至少包括：
凝胶基质 0.6份
泊洛沙姆407 20份
甘油 3份
EDTA二钠 0.05份
液体石蜡 5份
中和剂 0.4份
pH调节剂 0.3份
水 53份
透皮促渗剂 2份
表面活性剂 1.5份
磷脂 10份
胆固醇 2.5份；
其中，所述凝胶基质材料为聚卡波非、卡波姆974P、三元共聚物，所述卡波姆与所述聚卡波非、所述三元聚合物的重量比为1：1.2：0.1；所述三元聚合物的制备原料包括N-异丙基丙烯酰胺、丙烯磺酸钠、丙烯酸，所述三元聚合物中所述N-异丙基丙烯酰胺与所述丙烯磺酸钠、所述丙烯酸的摩尔比为1：1：1；所述中和剂为磷酸氢二钠和山梨酸钾，所述中和剂中所述磷酸氢二钠与所述山梨酸钾的重量比为3：1；所述pH调节剂为柠檬酸；所述表面活性剂为胆酸钠；所述透皮促渗剂为丙二醇、氮酮、肉蔻豆酸异丙酯、月桂酸，所述透皮促渗剂中所述丙二醇与所述氮酮、所述肉蔻豆酸异丙酯、所述月桂酸的重量比为1：1：0.24：0.11；所述磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱、单硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱，所述二棕榈酰磷脂酰胆碱与所述单硬脂酰磷脂酰胆碱、所述二油酰基磷脂酰胆碱的重量比为2.4：1.1：1；
所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物的制备方法、所述三元聚合物的制备方法同实施例1。
实施例7
所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物包括A组分和B组分，所述A组分为黄体酮，所述黄体酮与所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物的总重量的质量比为0.08：1；所述B组分为凝胶剂组合物，按重量份计算，至少包括：
凝胶基质 0.6份
泊洛沙姆407 20份
甘油 3份
EDTA二钠 0.05份
液体石蜡 5份
中和剂 0.4份
pH调节剂 0.3份
水 53份
透皮促渗剂 2份
表面活性剂 1.5份
磷脂 10份
胆固醇 2.5份；
其中，所述凝胶基质材料为聚卡波非、卡波姆974P、三元共聚物，所述卡波姆与所述聚卡波非、所述三元聚合物的重量比为1：1.2：0.1；所述三元聚合物的制备原料包括N-异丙基丙烯酰胺、丙烯磺酸钠、丙烯酸，所述三元聚合物中所述N-异丙基丙烯酰胺与所述丙烯磺酸钠、所述丙烯酸的摩尔比为3：2.5：1；所述中和剂为磷酸氢二钠和山梨酸钾，所述中和剂中所述磷酸氢二钠与所述山梨酸钾的重量比为3：1；所述pH调节剂为柠檬酸；所述表面活性剂为胆酸钠；所述透皮促渗剂为丙二醇、氮酮、肉蔻豆酸异丙酯、月桂酸，所述透皮促渗剂中所述丙二醇与所述氮酮、所述肉蔻豆酸异丙酯、所述月桂酸的重量比为1：1：0.24：0.11；所述磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱、单硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱，所述二棕榈酰磷脂酰胆碱与所述单硬脂酰磷脂酰胆碱、所述二油酰基磷脂酰胆碱的重量比为2.4：1.1：1；
所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物的制备方法、所述三元聚合物的制备方法同实施例1。
对比例1
所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物包括A组分和B组分，所述A组分为黄体酮，所述黄体酮与所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物的总重量的质量比为0.08：1；所述B组分为凝胶剂组合物，按重量份计算，至少包括：
凝胶基质 0.6份
泊洛沙姆407 20份
甘油 3份
EDTA二钠 0.05份
液体石蜡 5份
中和剂 0.4份
pH调节剂 0.3份
水 53份
透皮促渗剂 2份
表面活性剂 1.5份
磷脂 10份
胆固醇 2.5份；
其中，所述凝胶基质材料为聚卡波非、卡波姆974P，所述卡波姆与所述聚卡波非的重量比为1：1.2；所述中和剂为磷酸氢二钠和山梨酸钾，所述中和剂中所述磷酸氢二钠与所述山梨酸钾的重量比为3：1；所述pH调节剂为柠檬酸；所述表面活性剂为胆酸钠；所述透皮促渗剂为丙二醇、氮酮、肉蔻豆酸异丙酯、月桂酸，所述透皮促渗剂中所述丙二醇与所述氮酮、所述肉蔻豆酸异丙酯、所述月桂酸的重量比为1：1：0.24：0.11；所述磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱、单硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱，所述二棕榈酰磷脂酰胆碱与所述单硬脂酰磷脂酰胆碱、所述二油酰基磷脂酰胆碱的重量比为2.4：1.1：1；
所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物的制备方法实施例1。
对比例2
所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物包括A组分和B组分，所述A组分为黄体酮，所述黄体酮与所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物的总重量的质量比为0.08：1；所述B组分为凝胶剂组合物，按重量份计算，至少包括：
凝胶基质 0.6份
泊洛沙姆407 20份
甘油 3份
EDTA二钠 0.05份
液体石蜡 5份
中和剂 0.4份
pH调节剂 0.3份
水 53份
透皮促渗剂 2份
表面活性剂 1.5份
磷脂 10份
胆固醇 2.5份；
其中，所述凝胶基质材料为聚卡波非、卡波姆974P、三元共聚物，所述卡波姆与所述聚卡波非、所述三元聚合物的重量比为1：1.2：0.1；所述三元聚合物的制备原料包括N-异丙基丙烯酰胺、丙烯磺酸钠、丙烯酸，所述三元聚合物中所述N-异丙基丙烯酰胺与所述丙烯磺酸钠、所述丙烯酸的摩尔比为2：2：1；所述中和剂为磷酸氢二钠和山梨酸钾，所述中和剂中所述磷酸氢二钠与所述山梨酸钾的重量比为3：1；所述pH调节剂为柠檬酸；所述表面活性剂为胆酸钠；所述透皮促渗剂为丙二醇、氮酮，所述透皮促渗剂中所述丙二醇与所述氮酮的重量比为1：1；所述磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱、单硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱，所述二棕榈酰磷脂酰胆碱与所述单硬脂酰磷脂酰胆碱、所述二油酰基磷脂酰胆碱的重量比为2.4：1.1：1；
所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物的制备方法、所述三元聚合物的制备方法同实施例1。
对比例3
所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物包括A组分和B组分，所述A组分为黄体酮，所述黄体酮与所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物的总重量的质量比为0.08：1；所述B组分为凝胶剂组合物，按重量份计算，至少包括：
凝胶基质 0.6份
泊洛沙姆407 20份
甘油 3份
EDTA二钠 0.05份
液体石蜡 5份
中和剂 0.4份
pH调节剂 0.3份
水 53份
透皮促渗剂 2份
表面活性剂 1.5份
磷脂 10份
胆固醇 2.5份；
其中，所述凝胶基质材料为聚卡波非、卡波姆974P，所述卡波姆与所述聚卡波非的重量比为1：1.2；所述中和剂为磷酸氢二钠和山梨酸钾，所述中和剂中所述磷酸氢二钠与所述山梨酸钾的重量比为3：1；所述pH调节剂为柠檬酸；所述表面活性剂为胆酸钠；所述透皮促渗剂为丙二醇、氮酮，所述透皮促渗剂中所述丙二醇与所述氮酮的重量比为1：1；所述磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱、单硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱，所述二棕榈酰磷脂酰胆碱与所述单硬脂酰磷脂酰胆碱、所述二油酰基磷脂酰胆碱的重量比为2.4：1.1：1；
所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物的制备方法、所述三元聚合物的制备方法同实施例1。
对比例4
所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物包括A组分和B组分，所述A组分为黄体酮，所述黄体酮与所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物的总重量的质量比为0.08：1；所述B组分为凝胶剂组合物，按重量份计算，至少包括：
凝胶基质 0.6份
泊洛沙姆407 20份
甘油 3份
EDTA二钠 0.05份
液体石蜡 5份
中和剂 0.4份
pH调节剂 0.3份
水 53份
透皮促渗剂 2份；
其中，所述凝胶基质材料为聚卡波非、卡波姆974P、三元共聚物，所述卡波姆与所述聚卡波非、所述三元聚合物的重量比为1：1.2：0.1；所述三元聚合物的制备原料包括N-异丙基丙烯酰胺、丙烯磺酸钠、丙烯酸，所述三元聚合物中所述N-异丙基丙烯酰胺与所述丙烯磺酸钠、所述丙烯酸的摩尔比为2：2：1；所述中和剂为磷酸氢二钠和山梨酸钾，所述中和剂中所述磷酸氢二钠与所述山梨酸钾的重量比为3：1；所述pH调节剂为柠檬酸；所述透皮促渗剂为丙二醇、氮酮、肉蔻豆酸异丙酯、月桂酸，所述透皮促渗剂中所述丙二醇与所述氮酮、所述肉蔻豆酸异丙酯、所述月桂酸的重量比为1：1：0.24：0.11；
所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物的制备方法同实施例1（区别在于无磷脂、表面活性剂及胆固醇）。
对比例5
所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物包括A组分和B组分，所述A组分为黄体酮，所述黄体酮与所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物的总重量的质量比为0.08：1；所述B组分为凝胶剂组合物，按重量份计算，至少包括：
凝胶基质 0.6份
泊洛沙姆407 20份
甘油 3份
EDTA二钠 0.05份
液体石蜡 5份
中和剂 0.4份
pH调节剂 0.3份
水 53份
透皮促渗剂 2份；
其中，所述凝胶基质材料为聚卡波非、卡波姆974P，所述卡波姆与所述聚卡波非的重量比为1：1.2；所述中和剂为磷酸氢二钠和山梨酸钾，所述中和剂中所述磷酸氢二钠与所述山梨酸钾的重量比为3：1；所述pH调节剂为柠檬酸；所述透皮促渗剂为丙二醇、氮酮、肉蔻豆酸异丙酯、月桂酸，所述透皮促渗剂中所述丙二醇与所述氮酮、所述肉蔻豆酸异丙酯、所述月桂酸的重量比为1：1：0.24：0.11；
所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物的制备方法同实施例1（区别在于无磷脂、表面活性剂及胆固醇，三元共聚物）。
性能测试
1、家兔(雌性，2.5kg左右)，分成口服、阴道给药两组，每组20只，口服给药(市售)12mg/kg，阴道给药8mg/kg。分别于给药后0.5、1、2、4、8小时处死，取子宫组织，称重后制成匀浆，加内标黄体酮60ng，摇匀，以环已烷-异丙醇(98∶2)4ml×2和(95∶5)4ml×1萃取。合并三次萃取液用氮气吹干，残渣以100 μl甲醇溶解，取20μl进高效液相测定。
2、实验所用装置为水平式扩散池。取健康家兔(雌性，2.5kg左右)，麻醉后剪去腿根部皮肤上的兔毛，用剃须刀仔细修剪后，剥离皮肤，平铺于光滑平板上，角质层向下，剔除皮下脂肪和黏连物，用生理盐水反复冲洗干净后剪成适当大小，冷冻备用，实验前目测检查兔皮的完整性，不得有任何破损。取按上述方法处理和自然解冻的离体动物皮肤，夹于立式扩散池的两个半池之间，皮肤角质层面向供给池，将所考察的制剂置于供给池中，接受池中加入40％丙二醇溶液作为接收介质， 32℃恒温磁力搅拌，分别在不同时间间隔取样，样品经微孔滤膜滤过，高效液相色谱法测定葫芦素类活性成分的含量，绘制药物的累积透过曲线，计算24小时累积透过单位面积皮肤进入接收介质的药物量或累积透过百分率。
表1性能测试结果
Figure 168575DEST_PATH_IMAGE001
从上述数据可以看出，本发明提供的长效缓释黄体酮凝胶剂组合物，其很好的解决了黄体酮的吸收、聚集和药物的流失，提高了疗效和透皮效率；很好地融合了黄体酮的给药方式、药物缓释功能和药物的吸收等优点，提高了药物的安全性、有效性和方便性。
上述的实施例仅是说明性的，用于解释本发明的特征的一些特征。所附的权利要求旨在要求可以设想的尽可能广的范围，且本文所呈现的实施例仅是根据所有可能的实施例的组合的选择的实施方式的说明。因此，申请人的用意是所附的权利要求不被说明本发明的特征的示例的选择限制，而且在科技上的进步将形成由于语言表达的不准确的原因而未被目前考虑的可能的等同物或子替换，且这些变化也应在可能的情况下被解释为被所附的权利要求覆盖。

Claims (6)

1.一种长效缓释黄体酮凝胶剂组合物，其特征在于，所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物包括A组分和B组分，所述A组分为黄体酮，所述黄体酮与所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物的总重量的质量比为0.08：1；所述B组分为凝胶剂组合物，按重量份计算，至少包括：
凝胶基质 0.1-1份
泊洛沙姆407 10-25份
甘油 1-20份
EDTA二钠 0.01-0.1份
液体石蜡 2-10份
中和剂 0.1-1份
pH调节剂 0.1-0.5份
水 50-60份；
透皮促渗剂 1-5份
表面活性剂 1-5份
磷脂 5-30份
胆固醇 1-10份；
其中，所述凝胶基质材料包括黄原胶、卡波姆、聚卡波非中一种或多种；所述凝胶基质材料还包括三元聚合物，所述三元聚合物的制备原料包括N-异丙基丙烯酰胺、丙烯磺酸钠、丙烯酸；
其中，所述磷脂包括磷脂酰胆碱、溶血磷脂、不饱和磷脂中一种或多种；所述表面活性剂为胆酸钠、去氧胆酸钠一种或多种；
所述三元聚合物中所述N-异丙基丙烯酰胺与所述丙烯磺酸钠、所述丙烯酸的摩尔比为（1-3）：（1-2.5）：1；
所述中和剂为磷酸氢二钠和山梨酸钾；
所述透皮促渗剂包括丙二醇、氮酮、肉蔻豆酸异丙酯、月桂酸中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物，其特征在于，所述B组分为凝胶剂组合物，按重量份计算，至少包括：
凝胶基质 0.1-0.6份
泊洛沙姆407 15-20份
甘油 10-18份
EDTA二钠 0.01-0.1份
液体石蜡 2-7份
中和剂 0.1-1份
pH调节剂 0.1-0.5份
水 50-60份。
3.根据权利要求1所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物，其特征在于，所述磷脂酰胆碱包括二棕榈酰磷脂酰胆碱，二硬脂酰磷脂酰胆碱，氢化大豆磷脂，氢化卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱、1-豆蔻酰-2- 棕榈酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰-2-豆蔻酰磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-2-豆蔻酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰-2-豆蔻酰磷脂酰胆碱，1-棕榈酰-2- 硬脂酰磷脂酰胆碱中的一种或多种；所述溶血磷脂包括单豆蔻酰磷脂酰胆碱、单硬脂酰磷脂酰胆碱、单棕榈酰磷脂酰胆碱中的一种或多种；所述不饱和磷脂包括蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、二油酰基磷脂酰胆碱、心磷脂中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物，其特征在于，所述中和剂中所述磷酸氢二钠与所述山梨酸钾的重量比为（1-5）：1。
5.根据权利要求1所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物，其特征在于，所述pH调节剂包括柠檬酸、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液中一种或多种。
6.根据权利要求1-5任一种所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物，其特征在于，所述长效缓释黄体酮凝胶剂组合物的给药方式为阴部给药或皮肤给药。
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