CN117618406A - 一种局部麻醉制剂组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种局部麻醉制剂组合物，每1g局部麻醉制剂组合物包含：20～80mg局部麻醉药，10～100mg脂溶性乳化剂，0～100mg水溶性乳化剂，20～100mg油性基质，10～130mg保湿剂，15～100mg高分子聚合物，0～1mg抑菌剂，0～1mg金属离子螯合剂，0～1mg抗氧剂，pH调节剂调节pH至6～7.4，余量为水；局部麻醉药物选自利多卡因或其盐、普鲁卡因或盐、丙胺卡因、丁卡因、布比卡因、苯佐卡因、罗哌卡因、依替卡因、达克罗宁中的两种的组合。本发明局部麻醉制剂组合物的脂溶性好，皮肤透过能力强，可低剂量发挥麻醉作用；对皮肤具有包封作用，使皮肤水化效果好，进一步促进药物透皮起效。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种局部麻醉制剂组合物及其制备方法。
背景技术
局部麻醉药通常用于手术、注射等临床治疗的前处理，能局部可逆性的阻断感觉神经冲动发生与传递，可逆的导致局部组织痛觉消失，作用效果局限于给药部位。局麻药可以阻滞神经细胞膜上的钠通道，从而对兴奋在神经细胞上的传导起到阻碍作用。通过阻断神经细胞上的电压门控钠通道，从而使神经细胞的电压门控钠通道开放度降低，使钠通道不应期延长。
局部麻醉药大体分为三类。第一类是化学结构上由芳香族环、具有-COO-基团的酯链以及胺基组成的对氨基苯甲酸酯类局部麻醉药，如普鲁卡因、苯佐卡因、丁卡因等；第二类是由芳香族环、具有-CONH-基团的酰胺链以及胺基组成的酰胺类局部麻醉药，如利多卡因、布比卡因等；第三类为氨基醚类及氨基酮类局部麻醉药，如达克罗宁等。局麻药既有亲脂性，又有亲水性。亲脂性决定其是否能够透过细胞膜，发挥神经阻滞之效果；亲水性决定其在整个人体中的转运。
皮肤主要通过角质层、毛囊、皮脂腺、汗管进行吸收。角质层为主要吸收部位，吸收能力与角质层的厚薄、完整性及其通透性有关。角质层的吸收能力也与其水合程度相关。皮肤角质层的水合程度越高，皮肤的吸收能力就越强。局部用药后用塑料薄膜封包，阻止了局部汗液和水分的蒸发，角质层水合程度提高，吸收系数会增高100倍，临床上常用此法提高局部用药的疗效。皮肤为磷脂双分子层结构，对脂溶性或油脂类物质吸收良好，水溶性物质不易被吸收。物质浓度、剂型等不同，都会对物质吸收有明显影响。粉剂和水溶液中的药物很难吸收，乳剂可被少量吸收，软膏可促进吸收，有机溶媒可显著提高脂溶性和水溶性药物的吸收。
细胞膜为磷脂双分子层结构，分子形态的物质更易透过该结构。局麻药先以分子形态透过细胞膜，进入到神经细胞，在神经细胞之内解离成离子态，随后以离子态在神经细胞的细胞膜内侧结合并阻滞钠离子通道，从而起到阻断钠离子通道的效果，达到局部麻醉的效果。因此，局麻药的解离程度越低，越倾向于以分子形式存在，透过细胞膜的能力越强，越容易进入神经细胞的内部，从而起到局部麻醉的作用。
酯类局麻药可以直接通过血浆中的假性胆碱酯酶被水解，水解产物可以通过肾脏排出，所以其代谢效率相对较高，有效时间短效，有较强的抗光照、热稳定性和湿稳定性，可持续给药而无快速耐药性。如丁卡因属对粘膜的穿透力强，常用于表面麻醉。
酰胺类局麻药主要通过肝脏中的若干酶进行代谢，其代谢过程相对复杂，代谢效率相对较低，为长效局麻药。如布比卡因、左旋布比卡因及罗哌卡因在区域镇痛中运用最为广泛，尤其是罗哌卡因，具有感觉和运动阻滞分离的特点，使其成为区域镇痛的首选药。利多卡因具有起效快、作用强而持久、穿透力强及安全范围较大等特点，同时无扩张血管作用及对组织几乎没有刺激性。可用于多种形式的局部麻醉，主要用于传导麻醉和硬膜外麻醉。
EMLA@乳膏等类似的局部麻醉药物的处方较简单，仅包含油性药物、乳化剂、高分子材料和pH调节剂，临床上药物难以快速穿透角质层和表皮层，起效时间慢。在手术、注射等临床治疗操作前，使用局部麻醉乳膏用时较长，步骤较繁琐，因其透过皮肤的效果较差，需增大给药面积、延长给药时间以达到局部麻醉的效果。在涂抹药物后，需用塑料膜或背衬包封至少30分钟，才可以起到局部麻醉的效果，影响使用者的顺应性。该乳膏的pH为9.2，而皮肤表面为pH5.8，乳膏的pH远大于皮肤所在的环境，对皮肤具有较强的刺激性，并且在该刺激条件下需将药物和皮肤接触30分钟，增加了刺激的程度。局麻药具有一定的毒性，一味的增大给药剂量和涂抹面积具有安全性风险。已有的乳膏处方对皮肤的包封和角质层水化的效果欠佳，需与其他包封器械或组件搭配使用，不易操作。
CN101816642A公开了复方利多卡因乳膏，制备过程将油包水的油相混合物快速加入溶胀水相物中，形成乳膏后成乳膏，用均质器均质使乳膏稳定；，其他类似的技术均该种加入方式。该工艺会导致油滴聚集，降低药物的比表面积，降低药物释放能力，同时为使含药油相与水相凝胶乳化，需高速剪切较长时间，易造成微观结构上的破乳，显微镜观察微观结构时，会有部分膏体成流淌状。长时间高速剪切高分子材料组成的凝胶，会导致凝胶结构破环，使制剂黏度下降，制剂结构不稳定。在较稠的凝胶中剪切油相，阻力较大，不利于含药的油滴分散成细小而均匀的液滴，均匀分布在药物制剂中。含药的油相稠度较大，转移困难，现有工艺技术均未改善该工艺问题。
发明内容
本发明的目的在于针对传统局麻乳膏起效慢、需要长时间包封给药等问题，提供一种用于局部麻醉给药的局部麻醉制剂组合物，通过微乳工艺增大油性药物的比表面积，同时以合适的比例混有与皮肤相容的脂类物质，该局部麻醉制剂组合物的脂溶性好，皮肤透过能力强，可低剂量发挥麻醉作用。同时，对皮肤具有包封作用，使皮肤水化效果好，进一步促进药物透皮起效。该局部麻醉制剂组合物的pH环境使活性成分更接近分子形态，分子形态的药物更易透过皮肤磷脂双分子层，促进药物透过皮肤。
本发明的技术方案由以下方式实现：
一种局部麻醉制剂组合物，每1g局部麻醉制剂组合物包含：20～80mg局部麻醉药，10～100mg脂溶性乳化剂，0～100mg水溶性乳化剂，20～100mg油性基质，10～130mg保湿剂，15～100mg高分子聚合物，0～1mg抑菌剂，0～1mg金属离子螯合剂，0～1mg抗氧剂，pH调节剂调节pH至6～7.4，余量为水。
优选的，每1g局部麻醉制剂组合物包含：20～50mg局部麻醉药，20～100mg脂溶性乳化剂，0～100mg水溶性乳化剂，30～50mg油性基质，10～130mg保湿剂，15～25mg高分子聚合物，0～1mg抑菌剂，0～1mg金属离子螯合剂，0～1mg抗氧剂，pH调节剂调节pH至6.5～7.4，余量为水。
更优选的，每1g局部麻醉制剂组合物包含：30mg局部麻醉药，40mg脂溶性乳化剂，40mg油性基质，20mg保湿剂，20mg高分子聚合物，pH调节剂调节pH至6.5～7.4，余量为水，不添加抑菌剂、抗氧剂和螯合剂。
所述的局部麻醉药物包括但不限于利多卡因或其盐、普鲁卡因或盐、丙胺卡因、丁卡因、布比卡因或其异构物、苯佐卡因、罗哌卡因、依替卡因、达克罗宁中的两种的组合，优选为利多卡因和丙胺卡因质量比1:1的组合、利多卡因和丁卡因质量比1:1的组合、布比卡因和丁卡因质量比1:1的组合、苯咗卡因和罗哌因质量比1:1的组合、利多卡因和罗哌因质量比1:1的组合，更优选为利多卡因和丙胺卡因质量比1:1的组合。
所述的脂溶性乳化剂包括但不限于聚氧乙烯氢化蓖麻油、氢化大豆磷脂(即氢化大豆卵磷脂)、羊毛脂、单双硬脂酸甘油酯、山梨坦倍半油酸酯(即司盘83)、氢化棕榈油甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇、蓖麻油、氢化蓖麻油、山大豆磷脂、棕榈酸、棕榈酸酯、硬脂酸、聚氧乙烯脂肪酸酯中的至少一种，优选为聚氧乙烯氢化蓖麻油和氢化大豆磷脂质量比为1:1的组合、羊毛脂、单双硬脂酸甘油酯、山梨坦倍半油酸酯、氢化棕榈油甘油酯。
所述的水溶性乳化剂包括但不限于聚西托醇1000、聚山梨酯60、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠中的至少一种。
所述的油性基质包括但不限于凡士林、硬脂、液状石蜡、蜂蜡、白蜂蜡、石蜡、油酸、中链甘油三酯、植物油、肉豆蔻酸酯、氢化聚异丁烯、角鲨烷中的至少一种，优选为肉豆蔻酸酯、凡士林、中链甘油三酯、氢化聚异丁烯、液状石蜡。
所述的保湿剂包括但不限于甘油、透明质酸、尿素、聚乙二醇、丙二醇中的至少一种，优选为甘油、丙二醇。
所述的高分子聚合物包括但不限于卡波姆、聚卡波菲、羟丙甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、木聚糖、羧甲基壳聚糖、黄原胶中的至少一种，优选为卡波姆和聚卡波菲质量比1:1的组合、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠。
所述的抑菌剂包括但不限于苯扎氯铵、山梨酸、山梨酸钾、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯甲酯钠、羟苯丙酯钠、苯甲醇、苯乙醇、咪唑烷基脲、双咪唑烷基脲，优选为苯乙醇、山梨酸钾。
所述的金属离子螯合剂括但不限于依地酸二钠、依地酸二钠钙，优选为依地酸二钠。
所述的抗氧剂包括但不限于二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、α-生育酚、维生素E，优选为二丁基羟基甲苯。
所述的pH调节剂包括但不限于盐酸、硫酸、氢氧化钠、三乙醇胺、枸橼酸、枸橼酸钠，优选为三乙醇胺、盐酸、氢氧化钠。
所述的局部麻醉制剂组合物的制剂形式选自乳胶剂、软膏剂、乳膏剂、乳剂、凝胶剂、溶液剂。
本发明的另一个目的是提供一种局部麻醉制剂组合物的制备方法，包括：
方法1
步骤(1)、称取两种局部麻醉药，在温度25～50℃下，搅拌或震荡至全部为油状共熔物；
步骤(2)、在温度60～70℃下，将油性基质、脂溶性乳化剂搅拌至熔融，混合均匀，降温至40～50℃，加入油状共熔物，加入处方量10～20％的水，剪切乳化，得到乳液；
步骤(3)、将高分子聚合物通过剪切机吸入并分散在处方量一半的水中，加入保湿剂或加入保湿剂和抑菌剂，搅拌混匀，得到水相，该水相为有黏度的溶胀液，而非纯溶液，升温至40～50℃；
步骤(4)、将乳液加至水相中，搅拌混匀，剪切乳化，降至室温；
步骤(5)、加入pH调节剂调节pH，搅拌混匀，补足水至总量，灌装至铝管、铝塑管或其他包装容器中。
或方法2
步骤(1)、称取两种局部麻醉药，在温度25～50℃下，搅拌或震荡至全部为油状共熔物；
步骤(2)、在温度60～70℃下，将油性基质、脂溶性乳化剂搅拌至熔融，混合均匀，降温至40～50℃，加入油状共熔物，剪切混匀，得到油相；
步骤(3)、将高分子聚合物通过剪切机吸入并分散在处方量一半的水中，加入保湿剂或加入保湿剂和抑菌剂，搅拌混匀，得到水相，该水相为有黏度的溶胀液，而非纯溶液，升温至40～50℃；
步骤(4)、将油相缓慢滴加至水相中，搅拌混匀，1000～3000rpm剪切乳化10～30min，降至室温；
步骤(5)、加入pH调节剂调节pH，搅拌混匀，补足水至总量，灌装至铝管、铝塑管或其他包装容器中。
或方法3
步骤(1)、将高分子聚合物通过剪切机吸入并分散在处方量一半的水中，加入保湿剂和水溶性乳化剂或加入保湿剂和抑菌剂，搅拌混匀，得到水相，加入pH调节剂调节pH，搅拌混匀，得到凝胶，升温至40～50℃；
步骤(2)、称取两种局部麻醉药，在温度25～50℃下，搅拌或震荡至全部为油状共熔物；
步骤(3)、在温度60～70℃下，将油性基质、脂溶性乳化剂搅拌至熔融，降温至40～50℃，加入油状共熔物，混合均匀，加入处方量10～20％的水，1000～3000rpm剪切10～30min，得到乳液；
步骤(4)、将乳液加至凝胶中，搅拌混匀，补足水至总量，1000～3000rpm剪切乳化5～15min，降至室温；
步骤(5)、灌装至铝管、铝塑管或其他包装容器中。
或方法4
步骤(1)、将高分子聚合物通过剪切机吸入并分散在处方量一半的水中，加入保湿剂和水溶性乳化剂或加入保湿剂和抑菌剂，搅拌混匀，得到水相，加入pH调节剂调节pH，搅拌混匀，得到凝胶，升温至40～50℃；
步骤(2)、称取两种局部麻醉药，在温度25～50℃下，搅拌或震荡至全部为油状共熔物；
步骤(3)、在温度60～70℃下，将油性基质、脂溶性乳化剂搅拌至熔融，降温至40～50℃，加入油状共熔物，混合均匀成油相；
步骤(4)、将油相缓慢滴加至凝胶中，搅拌混匀，补足水至总量，1000～3000rpm剪切乳化10～30min，降温至室温；
步骤(5)、灌装至铝管、铝塑管或其他包装容器中。
本发明的特点为将固态局部麻醉药制备成共熔物，共熔物常温为油状，可溶解在油相基质中，使麻醉药物能够均匀分布在制剂中，可解决单独使用固态药物如利多卡因无法均匀混悬于制剂中的问题。并增加制剂的安全性，促进药物透过，提高镇痛强度，快速起效。
与现有技术相比，本发明具有以下优势：
处方组成方面：
1、本发明通过两种局部麻醉药共同作用，达到快速且长效麻醉的效果。
2、局麻药物组成的共熔物脂溶性较强，并以分子形式存在，较常规溶解型乳膏和凝胶以及药物以离子状态存在的药物更易透过皮肤，低剂量可发挥药效(8例人体试验中，实施例1产品透过量略高于EMLA@乳膏，局麻药可通过透过量评估麻醉效果，理论上透过量越大，麻醉效果越好)，用药剂量可降至常规药物制剂的1/2(30mg/50mg＝0.6)。
3、制剂中富含油脂，对皮肤具有包封作用，不易失水，维持皮肤的水化程度，不需要临床通过塑料薄膜封包等方式进行增效。
4、高分子材料形成骨架结构，给药后可实现药物的快速释放，具有长效麻醉作用，降低用药时间，提高患者顺应性；
5、以更低的含药量达到与现有高含药量的制剂相同或略优的透过效果，提高药物的有效性；
6、以更小的使用剂量达到与现有高含药量的制剂相同或略优的药效，提高药物的安全性。
生产工艺方面：
1、因现有技术中油相加入凝胶后需要进行长时间剪切乳化，本发明将油相各组分预先配制成微乳，再加入高分子凝胶中，可避免长时间剪切对高分子材料成凝胶后的结构破坏，导致黏度下降甚至破乳。
2、将油相各组分与水预先配制成微乳，可降低油滴的粒度分布，增大含药油滴的比表面积，增加药物释放。
3、油相各组分在水中乳化工艺，比在凝胶中剪切乳化更容易形成微乳，且液滴稳定均匀。
4、油相含有原料药，因此需要完全转移至制剂中，油相用水冲洗转移的工艺较繁琐，需使用热水反复多次冲洗和搅拌，才可达到完全转移的效果。本发明将油相预先制备成乳液，转移油相操作更简便，更易完全转移。
5、现有技术将油相加入凝胶中，需缓慢加入进行分散，本发明预先制得微乳后可快速加入，减少生产时长。
附图说明
图1为实施例1乳膏、实施例2乳膏和EMLA@乳膏透皮释放血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的技术方案。
实施例1
表1.利多卡因丙胺卡因乳膏剂处方
| 处方组成 | 用量(以1g计) |
| 利多卡因 | 15mg |
| 丙胺卡因 | 15mg |
| 聚氧乙烯40氢化蓖麻油 | 20mg |
| 氢化大豆磷脂 | 20mg |
| 肉豆蔻酸异丙酯 | 40mg |
| 甘油 | 20mg |
| 卡波姆974P | 10mg |
| 聚卡波菲 | 10mg |
| 三乙醇胺 | 适量 |
| 纯化水 | 至1g |
利多卡因丙胺卡因乳膏剂的制备方法，步骤如下：
步骤(1)、称取利多卡因和丙胺卡因，在温度40℃下，搅拌至全部为液态油状共熔物，；
步骤(2)、在温度70℃下，将肉豆蔻酸异丙酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油和氢化大豆磷脂搅拌至熔融，混合均匀，降温至50℃，加入利多卡因和丙胺卡因的油状共熔物，加入处方量20％的纯化水，2000rpm剪切乳化10min，得到乳液；
步骤(3)、将卡波姆974P和聚卡波菲通过剪切机吸入并分散在处方量一半的纯化水中，加入甘油，搅拌混匀，得到水相，该水相为有黏度的溶胀液，而非纯溶液，升温至50℃；
步骤(4)、将乳液真空吸入至水相中，搅拌混匀，2000rpm剪切乳化5min，降温至室温；
步骤(5)、加入三乙醇胺调节pH为6.5，搅拌混匀，补足水至总量为1g，灌装至铝管中，得到利多卡因丙胺卡因乳膏剂。
实施例2
表2.利多卡因丙胺卡因乳膏剂处方
| 处方组成 | 用量(以1g计) |
| 利多卡因 | 25mg |
| 丙胺卡因 | 25mg |
| 聚氧乙烯40氢化蓖麻油 | 20mg |
| 氢化大豆磷脂 | 20mg |
| 肉豆蔻酸异丙酯 | 40mg |
| 甘油 | 20mg |
| 卡波姆974P | 10mg |
| 聚卡波菲 | 10mg |
| 三乙醇胺 | 适量 |
| 纯化水 | 至1g |
利多卡因丙胺卡因乳膏剂的制备方法，步骤如下：
步骤(1)、称取利多卡因和丙胺卡因，在温度40℃下，搅拌至全部为液态油状共熔物；
步骤(2)、在温度70℃下，将肉豆蔻酸异丙酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油和氢化大豆磷脂搅拌至熔融，混合均匀，降温至50℃，加入利多卡因和丙胺卡因的油状共熔物，加入处方量20％的纯化水，2000rpm剪切乳化10min，得到乳液；
步骤(3)、将卡波姆974P和聚卡波菲通过剪切机吸入并分散在处方量一半的纯化水中，加入甘油，搅拌混匀，得到水相，该水相为有黏度的溶胀液，升温至50℃；
步骤(4)、将乳液真空吸入至水相中，搅拌混匀，2000rpm剪切乳化5min，降温至室温；
步骤(5)、加入三乙醇胺调节pH为6.5，搅拌混匀，补足水至总量为1g，灌装至铝管中，得到利多卡因丙胺卡因乳膏剂。
实施例3
表3.利多卡因丁卡因乳膏剂处方
利多卡因丁卡因乳膏剂的制备方法，步骤如下：
步骤(1)、称取利多卡因和丁卡因，在温度40℃下，搅拌至全部为液态油状共熔物；
步骤(2)、在温度70℃下，将凡士林、羊毛脂搅拌至熔融，混合均匀，降温至50℃，加入利多卡因和丁卡因的油状共熔物，加入处方量20％的纯化水，2000rpm剪切乳化20min，得到乳液；
步骤(3)、将羟丙甲基纤维素通过剪切机吸入并分散在处方量一半的纯化水中，加入丙二醇，搅拌混匀，得到溶胀后的水相，升温至50℃；
步骤(4)、将乳液真空吸入至水相中，搅拌混匀，2000rpm剪切乳化5min，降温至室温；
步骤(5)、加入氢氧化钠溶液(质量分数5％)调节pH为7.4，搅拌混匀，补足水至总量为1g，灌装至铝管中，得到利多卡因丁卡因乳膏剂。
实施例4
表4.布比卡因和丁卡因乳膏剂的处方
| 处方组成 | 用量(以1g计) |
| 布比卡因 | 15mg |
| 丁卡因 | 15mg |
| 单双硬脂酸甘油酯 | 80mg |
| 聚西托醇1000 | 100mg |
| 中链甘油三酯 | 30mg |
| 丙二醇 | 20mg |
| 羟丙甲基纤维素 | 15mg |
| 1.44mol/L盐酸 | 适量 |
| 氢氧化钠溶液(质量分数5％) | 适量 |
| 纯化水 | 至1g |
布比卡因和丁卡因乳膏剂的制备方法，步骤如下：
步骤(1)、将羟丙甲基纤维素通过剪切机吸入并分散在处方量一半的纯化水中，加入丙二醇和聚西托醇1000搅拌混匀，得到溶胀后的水相，加入1.44mol/L盐酸或氢氧化钠溶液(质量分数5％)调pH至6.8，搅拌混匀，形成凝胶，升温至50℃；
步骤(2)、称取布比卡因和丁卡因，在温度40℃下，搅拌至全部为液态油状共熔物；
步骤(3)、在温度70℃下，单双硬脂酸甘油酯、中链甘油三酯搅拌至呈液态，降温至50℃，加入油状共熔物，加入处方量20％的纯化水，2000rpm剪切乳化20min，得到乳液；
步骤(4)、将乳液真空吸入至凝胶中，搅拌混匀，补足水至总量为1g，2000rpm剪切乳化5min，降温至室温；
步骤(5)、灌装至铝管中，得到布比卡因和丁卡因乳膏剂。
实施例5
表5.苯佐卡因和罗哌卡因乳膏剂处方
| 处方组成 | 用量(以1g计) |
| 苯佐卡因 | 15mg |
| 罗哌卡因 | 15mg |
| 山梨坦倍半油酸酯(即司盘83) | 30mg |
| 氢化聚异丁烯 | 50mg |
| 凡士林 | 22mg |
| 丙二醇 | 10mg |
| 苯乙醇 | 1mg |
| 羧甲基纤维素钠 | 22mg |
| 1.44mol/L盐酸 | 适量 |
| 氢氧化钠溶液(质量分数5％) | 适量 |
| 纯化水 | 至1g |
苯佐卡因和罗哌卡因乳膏剂的制备方法，步骤如下：
步骤(1)、将羧甲基纤维素钠通过剪切机吸入并分散在处方量一半的纯化水中，加入苯乙醇、丙二醇搅拌混匀，得到水相；往水相中加入氢氧化钠溶液，调节pH至6.5，搅拌混匀，形成凝胶，升温至50℃；
步骤(2)、称取苯佐卡因和罗哌卡因，在温度40℃下，搅拌至全部为液态油状共熔物；
步骤(3)、在温度70℃下，氢化聚异丁烯、凡士林、山梨坦倍半油酸酯混合均匀，搅拌至熔融，降温至50℃，加入油状共熔物，搅拌混匀，加入处方量20％的纯化水，2000rpm剪切乳化20min，得到乳液；
步骤(4)、将乳液真空吸入至凝胶中，搅拌混匀，补足水至总量为1g，2000rpm剪切乳化5min，降温至室温；
步骤(5)、灌装至铝管中，得到苯佐卡因和罗哌卡因乳膏剂。
实施例6
表6.利多卡因和罗哌卡因乳膏剂处方
| 处方组成 | 用量(以1g计) |
| 利多卡因 | 15mg |
| 罗哌卡因 | 15mg |
| 氢化棕榈油甘油酯 | 100mg |
| 液状石蜡 | 50mg |
| 甘油 | 129mg |
| 山梨酸钾 | 0.8mg |
| 卡波姆974P | 10mg |
| 聚卡波菲 | 10mg |
| 三乙醇胺 | 适量 |
| 纯化水 | 至1g |
利多卡因和罗哌卡因乳膏剂的制备方法，步骤如下：
步骤(1)、称取利多卡因和罗哌卡因，在温度40℃下，搅拌至全部为液态油状共熔物；
步骤(2)、在温度70℃下，将氢化棕榈油甘油酯、液状石蜡搅拌至熔融，混合均匀后降温至50℃，加入利多卡因和罗哌卡因的油状共熔物，加入处方量20％的纯化水，2000rpm剪切乳化10min，得到乳液；
步骤(3)、将卡波姆974P、聚卡波菲通过剪切机吸入并分散在处方量一半的纯化水中，加入甘油、山梨酸钾，搅拌混匀，得到溶胀后的水相，升温至60℃；
步骤(4)、将乳液加至溶胀后的水相中，搅拌混匀，2000rpm剪切乳化5min，降温至室温；
步骤(5)、加入三乙醇胺调节pH为7，搅拌混匀，补足水至总量为1g，灌装至铝管中，得利多卡因和罗哌卡因乳膏剂。
实施例7
考察利多卡因丙胺卡因乳膏(实施例1，每g含利多卡因15mg与丙胺卡因15mg)体外释放速率，使用市售产品EMLA@乳膏(商品名：恩纳，每g含利多卡因25mg与丙胺卡因25mg)进行对比。
使用Franz-cell扩散池系统，孔径15毫米，上衬PTFE材质人工半透膜，下部为pH7.5的磷酸盐缓冲液，将乳膏涂抹至人工半透膜上，Franz-cell扩散池，于35℃水浴搅拌6小时，分别在第0.5、1、2、3、4、6小时取样，使用高效液相色谱法测定缓冲液中利多卡因和丙胺卡因的含量。所有取样点的释放量之和为累计释放剂量，并计算释放率(每平方厘米每根号分钟下释放量)。
实验结果见表7，表明：与EMLA@乳膏相比，实施例1利多卡因丙胺卡因乳膏中的利多卡因和丙胺卡因的累计释放量和释放速率相近。实施例1利多卡因丙胺卡因乳膏以更低的剂量能够与大剂量EMLA@乳膏以相近的速率释放药物。
表7.利多卡因丙胺卡因乳膏体外释放速率
实施例8
利多卡因丙胺卡因乳膏(实施例1，每g含利多卡因15mg与丙胺卡因15mg；实施例2，每g含利多卡因25mg与丙胺卡因25mg)皮肤透过速率考察。
选择Franz Cell垂直扩散池作为本品体外透皮装置，采用与人皮相近的小型实验猪(巴马香猪)来获得实验用皮肤，猪月龄为1月(30天)左右，猪皮厚度为大约1.0±0.2mm。猪皮的厚度，毛孔的大小和皮肤的完整性影响体外透皮的透皮率，故实验前对猪皮进行厚度、毛孔的严格配对，并测定猪皮的完整性。
使用Franz-cell扩散池系统，孔径15毫米，上衬巴马香猪猪皮，下部为pH7.5的磷酸盐缓冲液，将乳膏涂抹至猪皮上，Franz-cell扩散池于35℃水浴搅拌6小时，分别在第1、2、3、4、8、12、16和20小时取样，使用高效液相色谱法测定缓冲液中利多卡因和丙胺卡因的含量。比较三种制剂每小时每平方厘米透皮释放的利多卡因和丙胺卡因的含量。实验结果见表8和图1，表明：与EMLA@乳膏(每g含利多卡因25mg与丙胺卡因25mg)相比，实施例1低浓度利多卡因丙胺卡因乳膏中利多卡因和丙胺卡因的皮肤透过量更多，局部麻醉药的药效与透过药量成正比，因此实施例1制得的利多卡因丙胺卡因乳膏可以更低的含药量透过更多的药物，因此利多卡因丙胺卡因乳膏药效优于EMLA@乳膏。
实施例2高浓度利多卡因丙胺卡因乳膏(每g含利多卡因25mg与丙胺卡因25mg)中利多卡因和丙胺卡因的透过量大于实施例1利多卡因丙胺卡因乳膏和EMLA@乳膏，考虑局部麻醉药过大剂量会导致毒性反应，优选低剂量药物。
表8.利多卡因丙胺卡因乳膏皮肤透过速率
实施例9
以利多卡因丙胺卡因乳膏(实施例1，每g含利多卡因15mg与丙胺卡因15mg)与AstraZeneca AB生产的EMLA@乳膏(每g含利多卡因25mg与丙胺卡因25mg)进行随机、开放、两制剂、两周期、交叉、空腹单次给药后健康人体生物等效性试验。。
8例健康受试者涂抹利多卡因丙胺卡因乳膏和EMLA@乳膏至100平方厘米大腿内侧皮肤，保持30分钟后用温毛巾擦拭干净，分别于给药后第0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、9、10、12、16、20、24、36小时取血样，用LC-MS/MS法测定血浆中利多卡因和丙胺卡因的浓度
实验结果见表9，表明：与Emla@乳膏相比，实施例1低浓度利多卡因丙胺卡因乳膏中的利多卡因和丙胺卡因的达峰时间Tmax均较短，达峰浓度Cmax更高，药物吸收程度更高。
表9.利多卡因丙胺卡因乳膏生物等效性试验结果
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Claims (10)
1.一种局部麻醉制剂组合物，其特征在于：每1g局部麻醉制剂组合物包含：20～80mg局部麻醉药，10～100mg脂溶性乳化剂，0～100mg水溶性乳化剂，20～100mg油性基质，10～130mg保湿剂，15～100mg高分子聚合物，0～1mg抑菌剂，0～1mg金属离子螯合剂，0～1mg抗氧剂，pH调节剂调节pH至6～7.4，余量为水；
所述的局部麻醉药物选自利多卡因或其盐、普鲁卡因或盐、丙胺卡因、丁卡因、布比卡因或其异构物、苯佐卡因、罗哌卡因、依替卡因、达克罗宁中的两种的组合。
2.根据权利要求1所述的局部麻醉制剂组合物，其特征在于：每1g局部麻醉制剂组合物包含：20～50mg局部麻醉药，20～100mg脂溶性乳化剂，0～100mg水溶性乳化剂，30～50mg油性基质，10～130mg保湿剂，15～25mg高分子聚合物，0～1mg抑菌剂，0～1mg金属离子螯合剂，0～1mg抗氧剂，pH调节剂调节pH至6.5～7.4，余量为水。
3.根据权利要求2所述的局部麻醉制剂组合物，其特征在于：每1g局部麻醉制剂组合物包含：30mg局部麻醉药，40mg脂溶性乳化剂，40mg油性基质，20mg保湿剂，20mg高分子聚合物，pH调节剂调节pH至6.5～7.4，余量为水。
4.根据权利要求1所述的局部麻醉制剂组合物，其特征在于：所述的局部麻醉药物为利多卡因和丙胺卡因质量比1:1的组合、利多卡因和丁卡因质量比1:1的组合、布比卡因和丁卡因质量比1:1的组合、苯咗卡因和罗哌因质量比1:1的组合、利多卡因和罗哌因质量比1:1的组合。
5.根据权利要求1所述的局部麻醉制剂组合物，其特征在于：所述的脂溶性乳化剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、氢化大豆磷脂、羊毛脂、单双硬脂酸甘油酯、山梨坦倍半油酸酯、氢化棕榈油甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇、蓖麻油、氢化蓖麻油、山大豆磷脂、棕榈酸、棕榈酸酯、硬脂酸、聚氧乙烯脂肪酸酯中的至少一种，优选为聚氧乙烯氢化蓖麻油和氢化大豆磷脂质量比为1:1的组合、羊毛脂、单双硬脂酸甘油酯、山梨坦倍半油酸酯、氢化棕榈油甘油酯；
所述的水溶性乳化剂选自聚西托醇1000、聚山梨酯60、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的局部麻醉制剂组合物，其特征在于：所述的油性基质选自凡士林、硬脂、液状石蜡、蜂蜡、白蜂蜡、石蜡、油酸、中链甘油三酯、植物油、肉豆蔻酸酯、氢化聚异丁烯、角鲨烷中的至少一种，优选为肉豆蔻酸酯、凡士林、中链甘油三酯、氢化聚异丁烯、液状石蜡。
7.根据权利要求1所述的局部麻醉制剂组合物，其特征在于：所述的保湿剂选自甘油、透明质酸、尿素、聚乙二醇、丙二醇中的至少一种，优选为甘油、丙二醇；
所述的高分子聚合物选自卡波姆、聚卡波菲、羟丙甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、木聚糖、羧甲基壳聚糖、黄原胶中的至少一种，优选为卡波姆和聚卡波菲质量比1:1的组合、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠。
8.根据权利要求1所述的局部麻醉制剂组合物，其特征在于：所述的抑菌剂选自苯扎氯铵、山梨酸、山梨酸钾、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯甲酯钠、羟苯丙酯钠、苯甲醇、苯乙醇、咪唑烷基脲、双咪唑烷基脲，优选为苯乙醇、山梨酸钾；
所述的金属离子螯合剂选自依地酸二钠、依地酸二钠钙，优选为依地酸二钠；
所述的抗氧剂选自二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、α-生育酚、维生素E，优选为二丁基羟基甲苯；
所述的pH调节剂选自盐酸、硫酸、氢氧化钠、三乙醇胺、枸橼酸、枸橼酸钠，优选为三乙醇胺、盐酸、氢氧化钠。
9.根据权利要求1所述的局部麻醉制剂组合物，其特征在于：所述的局部麻醉制剂组合物的制剂形式选自乳胶剂、软膏剂、乳膏剂、乳剂、凝胶剂、溶液剂。
10.一种权利要求1所述的局部麻醉制剂组合物的制备方法，其特征在于：包括：
步骤(1)、称取两种局部麻醉药，在温度25～50℃下，搅拌或震荡至全部为油状共熔物；
步骤(2)、在温度60～70℃下，将油性基质、脂溶性乳化剂搅拌至熔融，混合均匀，降温至40～50℃，加入油状共熔物，加入处方量10～20％的水，剪切乳化，得到乳液；
步骤(3)、将高分子聚合物通过剪切机吸入并分散在处方量一半的水中，加入保湿剂或加入保湿剂和抑菌剂，搅拌混匀，得到水相，升温至40～50℃；
步骤(4)、将乳液加至水相中，搅拌混匀，剪切乳化，降至室温；
步骤(5)、加入pH调节剂调节pH，搅拌混匀，补足水至总量，灌装至铝管、铝塑管或其他包装容器中；
或
步骤(1)、称取两种局部麻醉药，在温度25～50℃下，搅拌或震荡至全部为油状共熔物；
步骤(2)、在温度60～70℃下，将油性基质、脂溶性乳化剂搅拌至熔融，混合均匀，降温至40～50℃，加入油状共熔物，剪切混匀，得到油相；
步骤(3)、将高分子聚合物通过剪切机吸入并分散在处方量一半的水中，加入保湿剂或加入保湿剂和抑菌剂，搅拌混匀，得到水相，升温至40～50℃；
步骤(4)、将油相滴加至水相中，搅拌混匀，1000～3000rpm剪切乳化10～30min，降至室温；
步骤(5)、加入pH调节剂调节pH，搅拌混匀，补足水至总量，灌装至铝管、铝塑管或其他包装容器中；
或
步骤(1)、将高分子聚合物通过剪切机吸入并分散在处方量一半的水中，加入保湿剂和水溶性乳化剂或加入保湿剂和抑菌剂，搅拌混匀，得到水相，加入pH调节剂调节pH，搅拌混匀，得到凝胶，升温至40～50℃；
步骤(2)、称取两种局部麻醉药，在温度25～50℃下，搅拌或震荡至全部为油状共熔物；
步骤(3)、在温度60～70℃下，将油性基质、脂溶性乳化剂搅拌至熔融，降温至40～50℃，加入油状共熔物，混合均匀，加入处方量10～20％的水，1000～3000rpm剪切10～30min，得到乳液；
步骤(4)、将乳液加至凝胶中，搅拌混匀，补足水至总量，1000～3000rpm剪切乳化5～15min，降至室温；
步骤(5)、灌装至铝管、铝塑管或其他包装容器中；
或
步骤(1)、将高分子聚合物通过剪切机吸入并分散在处方量一半的水中，加入保湿剂和水溶性乳化剂或加入保湿剂和抑菌剂，搅拌混匀，得到水相，加入pH调节剂调节pH，搅拌混匀，得到凝胶，升温至40～50℃；
步骤(2)、称取两种局部麻醉药，在温度25～50℃下，搅拌或震荡至全部为油状共熔物；
步骤(3)、在温度60～70℃下，将油性基质、脂溶性乳化剂搅拌至熔融，降温至40～50℃，加入油状共熔物，混合均匀成油相；
步骤(4)、将油相滴加至凝胶中，搅拌混匀，补足水至总量，1000～3000rpm剪切乳化10～30min，降温至室温；
步骤(5)、灌装至铝管、铝塑管或其他包装容器中。
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|---|---|---|---|
| CN202311813272.9A CN117618406A (zh) | 2023-12-27 | 2023-12-27 | 一种局部麻醉制剂组合物及其制备方法 |
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2023
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