CN112516074A

CN112516074A - 一种苯佐卡因药物制剂及其制备方法

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Publication number: CN112516074A
Application number: CN202011437119.7A
Authority: CN
Inventors: 张自强; 周国才
Original assignee: Nanjing Sitaier Medicine Technology Co ltd
Current assignee: Nanjing Sitaier Medicine Technology Co ltd
Priority date: 2020-12-11
Filing date: 2020-12-11
Publication date: 2021-03-19

Abstract

本发明提供了一种苯佐卡因药物制剂及其制备方法，该制剂成分包括：苯佐卡因，卡波姆，维生素E聚乙二醇琥珀酸酯及其它辅料。其中苯佐卡因，卡波姆，维生素E聚乙二醇琥珀酸酯在制剂中的重量百分比分别为：苯佐卡因5‑30%，卡波姆0.3‑5%，维生素E聚乙二醇琥珀酸酯0.05‑5%。本发明提供了苯佐卡因凝胶剂的制备方法，制备工艺简单，产品稳定性好，透膜速率高。

Description

一种苯佐卡因药物制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体地，涉及包含苯佐卡因的一种药物制剂及其制备方法。

背景技术

凝胶剂是由药物、基质及其他辅料制成，具有凝胶特性的半固体或稠厚液体，可从口腔、鼻腔、眼黏膜、消化道粘膜、阴道、直肠、皮肤等多种途径给药。凝胶剂具有良好的生物相容性，外形美观，易于涂布使用，无油腻性，容易洗除，使用舒适感高等特点。凝胶剂可分为水性凝胶剂与油性凝胶剂，水性凝胶剂基质通常包括纤维素衍生物、卡波姆、泊洛沙姆、海藻酸盐、壳多糖、聚乙烯醇、明胶等，油性凝胶基质通常由液状石蜡与聚氯乙烯或脂肪油与铝皂构成，不同基质组成的制剂产生不同的临床作用，根据作用特点及主药的性质选择适宜的基质。

局部麻醉药是指能可逆性地阻断神经冲动的感觉传导，使患者局部痛觉暂时消失，但触压、温度觉等仍存在的药物。苯佐卡因(benzocaine)，又名氨苯甲酸乙酯，对各种原因引起的浅表性局部疼痛具有明显的镇痛作用，可用于缓解由于轻微刺激、疼痛或口腔和粘膜损伤引起的疼痛，用于皮肤和粘膜创面、溃疡面及痔疮的麻醉镇痛，可缓解晒伤、瘙痒和轻度烧伤，具有毒副作用小，作用时间持久等特点，但由于极微溶于水，吸收差，起效慢，且容易氧化变色而失效，含有苯佐卡因的上市产品有溶液、含片、喷雾剂、软膏、凝胶剂等剂型。

口腔给药可避免首过肝脏代谢以及胃肠道的蛋白酶水解，为局部或全身治疗提供了许多优势，具有独特的作用。对于口腔疾病用药，溶液剂、喷雾剂、含片、软膏剂、凝胶剂等制剂直接作用于患处，相比于全身吸收的药物制剂，更具有优势。苯佐卡因口腔给药制剂，可缓解口腔、牙齿或粘膜损伤引起的疼痛，用于口腔溃疡、牙痛、龋齿等疾病的治疗。

作为发挥局部麻醉作用的药物，苯佐卡因制成口服溶液、喷剂等制剂则无法长时间停留在作用部位，药物起效快，但效果持续时间短；制成含片等固体制剂，则因含化时间而起效慢，且存在颗粒异物感，流涎和舌头运动也无法较长时间滞留患处，药效无法长期维持。而软膏剂、凝胶制剂为半固体制剂，起效快，可黏附在黏膜上而作用时间较长，具有明显的制剂优势。相较于软膏，凝胶剂外观美观，不油腻，易清除，则是更佳的选择。苯佐卡因凝胶剂，可快速起效镇痛，又可在口腔中较长时间维持药效，广泛应用于临床。

专利CN1891300B中公开了一种含苯佐卡因成膜凝胶组合物及其用途，此发明组合物成分包括苯佐卡因、羟烷基纤维素、交联剂等，采用乙基纤维素和醋酸纤维素为凝胶基质，以水杨酸为酯化剂，制成苯佐卡因成膜凝胶，此凝胶涂抹后在患处形成一层坚韧、耐磨、持久的疏水性附膜，在表面保留5个小时以上，有效延长药物的滞留时间。此专利采用了乙基纤维素和醋酸纤维素为水不溶性材料，使用有机溶剂制备得到，因其疏水性的特点不易降解，若在口腔中使用，因在患处较长时间滞留，口腔内硬化膜的一种异物感会严重影响患者的顺应性。

专利CN109833303A中公开了一种含有增强稳定性的苯佐卡因的药物组合物，赖氨酸可以减少苯佐卡因和糖发生美拉德反应(Maillard reaction)，增强苯佐卡因在贮存期间的稳定性。固体制剂常含有还原糖(如葡萄糖、乳糖、蔗糖)，此专利技术提供了一种方法，以减少苯佐卡因与还原糖发生反应而增加稳定。

维生素E聚乙二醇琥珀酸酯是天然维生素E的水溶性衍生物(结构式如附图1)，可由亲水的聚乙二醇(PEG)与亲脂的生育酚琥珀酸酯(TAS)发生酯化反应而得，因此具有两亲性，具有PEG和TAS的生理活性。作为一种新颖的表面活性剂，维生素E聚乙二醇琥珀酸酯在已上市药物中的应用并不多见，但可见不少对药物的增溶、乳化、分散、促进药物渗透等方面的相关研究报道。

本发明人提供了一种含苯佐卡因的药物制剂及其制备方法，采用卡波姆为凝胶基质，维生素E聚乙二醇琥珀酸酯为稳定剂，制备的凝胶剂稳定性高，起效快。

发明内容

本发明提供一种含有苯佐卡因的凝胶剂及制备方法，发明人发现以卡波姆为基质，含有维生素E聚乙二醇琥珀酸酯为稳定剂。本发明人发现以卡波姆为基质，维生素E聚乙二醇琥珀酸酯为稳定剂的苯佐卡因凝胶，与其他凝胶基质及稳定剂的苯佐卡因凝胶剂相比，药物的降解速度慢，稳定性高，透膜速度快。

本发明为一种苯佐卡因凝胶剂及其制备方法，凝胶剂的成分包括苯佐卡因、卡波姆、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和pH调节剂、防腐剂、甜味剂、溶剂等。

上述本发明的凝胶剂，其中苯佐卡因是起到主要药效作用的药物，在凝胶中的重量占比可在5-30％，优选10-20％。

上述本发明的凝胶剂，以卡波姆为主要凝胶基质，制备的凝胶外观漂亮，长期放置不易变形，卡波姆在凝胶中的重量占比可在0.3-5％，优选1-3％。

上述本发明的凝胶剂，主要特征在于含有维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，在凝胶中的重量占比可在0.05-5％，优选0.1-2％。维生素E聚乙二醇琥珀酸酯为表面活性剂，发挥增溶、增加稳定、促进渗透的作用，可增加苯佐卡因凝胶放置稳定性，促进药物的透膜吸收。

上述本发明的凝胶剂，其中pH调节剂不限于以下物质的一种或几种：氢氧化钠，碳酸氢钠，磷酸氢钠，磷酸二氢钠，三乙醇胺等，优选三乙醇胺。

上述本发明的凝胶剂，其中防腐剂不限于以下物质的一种或几种：对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯，苯扎氯胺，苯酚等，优选对羟基苯甲酸乙酯。

上述本发明的凝胶剂，其中甜味剂不限于以下物质的一种或几种：糖精钠，蛋白糖，甜菊糖，阿斯巴甜，木糖醇等，优选糖精钠、阿斯巴甜。

上述本发明的凝胶剂，其中溶剂不限于以下物质的一种或几种：乙醇，丙二醇，丙三醇，聚乙二醇400，聚乙二醇300，聚乙二醇200，异丙醇，DMF，水，优选乙醇、丙二醇或聚乙二醇400和水。

上述本发明的苯佐卡因凝胶剂的制备方法包括以下步骤：

步骤一：将对羟基苯甲酸乙酯加入适量纯水中，加热溶解，加入卡波姆，静置使充分溶胀，得到溶液A；

步骤二：将苯佐卡因和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯加入丙二醇中，搅拌溶液，得到溶液B；

步骤三：将甜味剂加入溶液A中，搅拌溶解，在搅拌下缓慢加入溶液B中，混合均匀得到溶液C；

步骤四：将三乙醇胺加入适量水中，加入溶液C，并补加纯水至足量，搅拌均匀得到最终制剂。

卡波姆为高分子材料，加入水溶液后无需搅拌，静置保证充分溶胀。完全溶胀后，可以电动搅拌桨缓慢搅拌，可避免出现泡沫影响产品外观性状。

本发明的实施例中苯佐卡因在凝胶中的重量占比优选在5-20％，但不限于此浓度范围。都以卡波姆为凝胶基质，维生素E聚乙二醇琥珀酸酯作为表面活性剂，起增溶稳定作用。对照例1不含表面活性剂，对照例2采用吐温80替代维生素E聚乙二醇琥珀酸酯作为表面活性剂，对照例3采用泊洛沙姆为凝胶基质。

附图说明

附图1维生素E聚乙二醇琥珀酸酯结构

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例仅用于解释本发明，而不是对本发明的限制。

实施例1苯佐卡因凝胶剂的制备

处方：苯佐卡因5g，卡波姆9403g，三乙醇胺适量，丙二醇5g，维生素E聚乙二醇琥珀酸酯0.2g，对羟基苯甲酸乙酯0.1g，糖精钠0.15g，纯水加至100ml。制备方法：

(1)将0.1g对羟基苯甲酸乙酯加入至约70ml纯水中，加热搅拌使溶解，加入3g卡波姆，静置使充分溶胀，得到溶液A；

(2)将5g苯佐卡因和0.2g维生素E聚乙二醇琥珀酸酯加入5g丙二醇中，加热搅拌使溶解，得到溶液B；

(3)将溶液A与溶液B混合，搅拌均匀，加入0.15g糖精钠，搅拌使溶解，得到溶液C；

(4)取三乙醇胺加入适量水中，加入溶液C中，搅拌使成凝胶，补加纯水至足量，搅拌均匀得到最终制剂。

实施例2

处方：苯佐卡因20g，卡波姆9402g，三乙醇胺适量，丙二醇20g，维生素E聚乙二醇琥珀酸酯1g，对羟基苯甲酸乙酯0.1g，阿斯巴甜0.1g，纯水加至100ml。

(1)将0.1g对羟基苯甲酸乙酯加入至约70ml纯水中，加热搅拌使溶解，加入2g卡波姆，静置使充分溶胀，得到溶液A；

(2)将20g苯佐卡因和1g维生素E聚乙二醇琥珀酸酯加入20g丙二醇中，加热搅拌使溶解，得到溶液B；

(3)将溶液A与溶液B混合，搅拌均匀，加入0.1g阿斯巴甜，搅拌使溶解，得到溶液C；

(4)取三乙醇胺加入适量水中，缓慢加入溶液C中，搅拌使成凝胶，补加纯水至足量，搅拌均匀得到最终制剂。

实施例3

处方：苯佐卡因10g，卡波姆9402g，三乙醇胺适量，丙二醇10g，维生素E聚乙二醇琥珀酸酯0.5g，对羟基苯甲酸乙酯0.1g，糖精钠0.1g，纯水加至100ml。制备方法：

(2)将10g苯佐卡因和0.5g维生素E聚乙二醇琥珀酸酯加入20g丙二醇中，加热搅拌使溶解，得到溶液B；

(3)将溶液A与溶液B混合，搅拌均匀，加入0.1g糖精钠，搅拌使溶解，得到溶液C；

对照例1

处方：苯佐卡因10g，卡波姆9402g，三乙醇胺适量，丙二醇10g，对羟基苯甲酸乙酯0.1g，糖精钠0.1g，纯水加至100ml。

制备方法：

(1)将0.1g对羟基苯甲酸乙酯加入至约70ml纯化水中，加热搅拌使溶解，加入2g卡波姆，静置使充分溶胀，得到溶液A；

(2)将10g苯佐卡因加入10g丙二醇中，加热搅拌使溶解，得到溶液B；

对照例2

处方：苯佐卡因10g，泊洛沙姆40724g，泊洛沙姆1886g，丙二醇10g，对羟基苯甲酸乙酯0.1g，糖精钠0.1g，纯水加至100ml。

制备方法：

(1)将0.1g对羟基苯甲酸乙酯加入至约80ml纯水中，加热搅拌使溶解，依次加入0.1g糖精钠、6g泊洛沙姆188、24g泊洛沙姆，搅拌使溶解，得到溶液A；

(3)将溶液A与溶液B混合，搅拌均匀，补加纯水至足量，搅拌使溶解，得到最终制剂。

对照例3

处方：苯佐卡因10g，卡波姆9402g，三乙醇胺适量，丙二醇10g，吐温801g，对羟基苯甲酸乙酯0.1g，糖精钠0.1g，纯水加至100ml。

制备方法：

(2)将10g苯佐卡因、1g吐温80加入10g丙二醇中，加热搅拌使溶解，得到溶液B；

试验例1 30天影响因素的稳定性试验

将本发明实施例1-3、对照例1-3制备的苯佐卡因凝胶剂放置于20ml西林瓶中，分别在60℃高温、5000LX光照下放置30天，于0天、30天取样，参照中国药典方法检查性状、含量，结果见下表1。

表1苯佐卡因凝胶稳定性试验结果

结果可见，在60℃和光照下放置30天，本发明实施例1-3制备得到的苯佐卡因凝胶剂外观性状没有发生变化，含量没有明显变化，而对照例的外观性状和含量变化较大，说明本发明的苯佐卡因凝胶剂稳定性好。

试验例2透膜试验

为考察苯佐卡因凝胶的透膜性能，在Franz扩散池中，采用猪颊膜，对本发明实施例3、对照例1和对照例2制备的苯佐卡因凝胶剂进行透膜试验。将预处理后的猪颊膜置于Franz扩散池的瓶口，在扩散池中注入pH6.8缓冲液，在透皮扩散试验仪中进行试验，定时取样检测苯佐卡因含量，试验结果见下表2。

表2苯佐卡因凝胶透膜试验结果

试验结果可见，相较于对照例1和对照例2，实施例3中的苯佐卡因更快透过粘膜，说明含有卡波姆和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的苯佐卡因凝胶透膜速率快，起效快。

Claims

1.一种含有苯佐卡因的药物制剂及其制备方法，其特征在于所述药物制剂包括以下成分：苯佐卡因，卡波姆，稳定剂及其它辅料。

2.根据权利要求1所述的含有苯佐卡因的药物制剂及其制备方法，其特征在于稳定剂为维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。

3.根据权利要求1所述的含有苯佐卡因的药物制剂及其制备方法，其特征在于其它辅料包括pH调节剂、防腐剂、溶剂等。

4.根据权利要求3所述的含有苯佐卡因的药物制剂及其制备方法，其特征在于所述的pH调节剂由以下物质组成：氢氧化钠，碳酸氢钠，磷酸氢钠，磷酸二氢钠，三乙醇胺等，或它们的混合物。

5.根据权利要求3所述的含有苯佐卡因的药物制剂及其制备方法，其特征在于所述的防腐剂由以下物质组成：对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯，苯扎氯胺，苯酚等，或它们的混合物。

6.根据权利要求3所述的含有苯佐卡因的药物制剂及其制备方法，其特征在于所述的甜味剂由以下物质组成：糖精钠，蛋白糖，甜菊糖，阿斯巴甜，木糖醇等，或它们的混合物。

7.根据权利要求3所述的含有苯佐卡因的药物制剂及其制备方法，其特征在于所述的溶剂由以下物质组成：乙醇，丙二醇，聚乙二醇400，异丙醇，DMF，水等，或它们的混合物。

8.根据权利要求1所述的含有苯佐卡因的药物制剂及其制备方法，其特征在于以下几个成分构成按重量百分比为：苯佐卡因5-30%，卡波姆0.3-5%，维生素E聚乙二醇琥珀酸酯0.05-5%。

9.根据前述权利要求所述的含有苯佐卡因的药物制剂及其制备方法，其中所述药物制剂为凝胶剂。

10.根据权利要求1所述的含有苯佐卡因的药物制剂及其制备方法，其特征在于，制备方法包括以下步骤：

将对羟基苯甲酸乙酯加入适量纯水中，加热溶解，加入卡波姆，静置使充分溶胀，得到溶液A；

将苯佐卡因和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯加入丙二醇中，搅拌溶液，得到溶液B；

将甜味剂加入溶液A中，搅拌溶解，在搅拌下缓慢加入溶液B中，混合均匀得到溶液C；

将三乙醇胺加入适量水中，加入溶液C，并补加纯水至足量，搅拌均匀得到最终制剂。

11.根据权利要求1所述的含有苯佐卡因的药物制剂及其制备方法，其特征在于，进一步包括：对所述的苯佐卡因凝胶剂进行灌装、包装。