RU2814279C2 - Композиция для профилактики или лечения проктологических заболеваний - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности, а именно к комбинированной композиции для местного лечения воспалительных проктологических заболеваний в аноректальной области и профилактики хронического геморроя. Комбинированная композиция для местного лечения воспалительных проктологических заболеваний в аноректальной области и профилактики хронического геморроя, содержащая комплекс активных веществ и фармацевтически приемлемый носитель, в которой в качестве активных веществ комплекс содержит антимикробный препарат из группы фторхинолонов, деринат, диклофенак натрия, гепарин и диосмин, причем на комплекс активных веществ приходится 10-50 мас.% композиции, а на фармацевтически приемлемый носитель - остальное до 100 мас.%. Использование изобретения позволяет создать химически стабильную композицию, обладающую адаптогенным действием, которая обеспечивает эффективное и быстрое лечение воспалительных проктологических заболеваний в аноректальной области и профилактику хронического геморроя в течение 5-10 дней с предупреждением/профилактикой последующих рецидивов заболевания, а также долговременный эффект от лечения. 8 з.п. ф-лы, 3 пр.

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологическим композициям для профилактики или лечения проктологических заболеваний: геморрой, анальные трещины, простатит и иные воспалительные проктологические заболевания.

Разнообразие лекарственных препаратов, применяемых в терапии геморроя, проктита и иных проктологических заболеваний свидетельствует о том, что его лечение до сих пор остается нерешенной проблемой современной медицины. В лечении геморроя, проктита и иных проктологических заболеваний применяются многочисленные лекарственные препараты, в том числе и препараты растительного происхождения.

Известно большое количество патентных документов (RU 2457806, RU 2436537, RU 2427331, RU 2011119393, RU 2332176, RU 2296528, RU 92006917), в которых описаны фармацевтические композиции для лечения различных проявлений геморроя, а также снятия болевых ощущений ректума.

Достаточно распространены композиции, основанные на экстрактах природного происхождения (RU 2470651, RU 2455978, RU 2011133881, RU 2225213, RU 2207137, RU 98101150).

Однако, как правило, действие таких средств медленное, постепенное, не способное снять болевые ощущения быстро, не прибегая к анальгетикам и спазмолитикам, кроме того, известны не редкие случаи сильных аллергических реакций.

Известен комплексный природный препарат в виде суппозиториев для лечения урологических, проктологических и гинекологических заболеваний и способ его получения (RU 2146920 С1), содержащий мед полифлерный натуральный, молочко маточное пчелиное, прополис, пыльцу цветочную (обножку), основу, отличающийся тем, что дополнительно содержит пергу сушеную, воск пчелиный, ланолин безводный, при этом пыльца цветочная (обножка), собранная пчелами с разных видов растений, прополис нативный и концентрат и основа содержит ланолин безводный, воск пчелиный и масло какао, или твердый жир, или суппорин-М, или массупол, или витепсол при следующем соотношении компонентов в расчете на 1 суппозиторий массой 2,9 г, г: Мед полифлерный натуральный - 0,12 (4,0%), Молочко маточное пчелиное - 0,10 (3,5%), Прополис нативный и концентрат - 0,31 (10,5%), Перга сушеная - 0,15 (5,2%), Пыльца цветочная (обножка) - 0,08 (2,8%), Воск пчелиный - 0,06 (2,0%), Ланолин безводный - 0,12 (4,0%), Масло какао, или твердый жир, или суппорин-М, или массупол, или витепсол - 1,97 (68,0%).

Однако, известный препарат имеет чисто растительный компонентный состав и не обладает ожидаемой эффективностью в лечении симптомов геморроя или анальной трещины.

Известно средство в виде суппозитория для лечения геморроя, проктита и иных воспалительных проктологических заболеваний (RU 2545994 С1). Указанное средство представляет собой суппозиторий массой 1,35 - 3,65 г, включающий в качестве действующих веществ 0,3 - 0,65 г диосмина, 0,05 - 0,2 г декспантенола, 0,05 - 0,2 г экстракта зеленого чая, а в качестве вспомогательных веществ 0,0135 - 0,1825 г эмульгатора и глицериды жирных кислот.Заявленное средство обеспечивает комплексное антимикробное, местное обезболивающее, противовоспалительное, ранозаживляющее и адаптогенное терапевтическое действие. Это средство может быть выбрано в качестве ближайшего аналога для предлагаемой композиции.

Однако, следует отметить, что выраженность обезболивающего и противовоспалительного эффекта в известном средстве не высокая и требует дополнительных назначений.

Задачей настоящего изобретения является создание многокомпонентной комбинированной композиции активных веществ, которая позволяет охватить весь спектр лекарственного воздействий, учитывая все звенья и процессы возникновения острой фазы геморроя и/или анальной трещины.

Поставленная задача решается тем, что предлагается композиция для профилактики или лечения проктологических заболеваний, содержащая комплекс активных веществ и фармацевтически приемлемый носитель, которая в качестве активных веществ комплекса содержит антимикробный препарат из группы фторхинолонов, деринат, диклофенак натрия, гепарин и диосмин.

В частном случае композиция может дополнительно включать в составе комплекса активных веществ - сок алое и/или масло облепихи.

В частном случае в композиции на комплекс активных веществ приходится 10 - 50 мас. % композиции, а на фармацевтически приемлемый носитель - остальное (до 100 мас. %).

В частном случае композиция в качестве антимикробного препарата из группы фторхинолонов, предпочтительно, содержит офлоксацин или ципрофлоксацин.

В частном случае композиция в качестве антимикробного препарата из группы фторхинолонов, содержит один, выбранный из: моксифлоксацин, эноксацин. тосуфлоксацин, пефлоксацин, тровафлоксацин, норфлоксацин, алатрофлоксацин, левофлоксацин, гемифлоксацин, руфлоксацин, ломефлоксацин, флероксацин, спарфлоксацин, темафлоксацин, грепафлоксаиин, гатифлоксацин, ситафлоксацин, клинафлоксацин.

В частном случае композиция имеет форму суппозитории, геля, суспензии, лосьона, эмульсии, раствора.

В частном случае композиция, предназначена для ректального введения, предпочтительно, в форме суппозитории.

В частном случае композиция предназначена для ректального введения, предпочтительно, в форме микроклизмы с гелем.

В частном случае композиция, предназначена для ректального введения, предпочтительно, в форме суспензии или раствора в дозирующих устройствах.

Еще в одном частном случае композиция может быть представлена в виде мази, крема.

Активные вещества, составляющие комплекс в композиции, хорошо известны из уровня техники, как и их свойства.

Антимикробные препараты из группы фторхинолонов - это группа лекарственных веществ, обладающих выраженной противомикробной активностью in vitro и in vivo, и широко применяющихся в медицине в качестве антибактериальных лекарственных средств широкого спектра действия (то есть в качестве антибиотиков). Фторхинолоны не встречаются в природе и являются полностью синтетическими антибиотиками, в отличие от большинства других классов антибиотиков и их полусинтетических производных. Фторхинолоны - препараты широкого спектра действия, охватывающие как грамположительную (стрептококки, стафилококки и др.), так и грамотрицательную микрофлору. К фторхинолонам умеренно чувствительны пневмококки, внутриклеточные микроорганизмы (хламидии, микоплазма), а также быстрорастущие атипичные микобактерии.

Деринат - дезоксирибонуклеат натрия, иммуномодулятор. Средство широкого действия для укрепления иммунитета, используется в качестве профилактики и лечения ОРВИ, а также воспалений кожи и слизистых оболочек. Препарат активизирует противовирусный, противогрибковый и антибактериальный иммунитет. Деринат стимулирует репаративные и регенераторные процессы, нормализует состояние тканей и органов при дистрофических изменениях сосудистого генеза. Производится в форме раствора, который применяют для ингаляций, орошений и другими способами. При наружном применении Деринат способствует заживлению трофических язв, инфицированных ран и глубоких ожогов, значительно ускоряя эпителизацию.

Диклофенак натрия - это нестероидный противовоспалительный препарат, производное фенилуксусной кислоты. Обладает выраженным анальгезирующим и противовоспалительным действием. Широко применяется в общей терапии, неврологии, области спортивной медицины, офтальмологии, гинекологии, травматологии и урологии. Диклофенак производится в виде таблеток, ректальных суппозиториев, офтальмологических капель, раствора для внутримышечного введения, мази, геля.

Диосмин - ангиопротекторное средство, биофлавоноид. Обладает венотонизирующим действием, улучшает лимфатический дренаж, улучшает микроциркуляцию, уменьшает адгезию лейкоцитов к венозной стенке и их миграцию в паравенозные ткани, улучшает диффузию кислорода и перфузию в кожной ткани, обладает противовоспалительным действием. Диосмин не рекомендуется применять для лечения слизистой оболочки прямой кишки, кожных раздражений или ран.

Гепарин - также известный как нефракционированный гепарин (НФГ), представляет собой лекарственное средство и природный гликозаминогликан. В качестве лекарственного средства он используется как антикоагулянт.В частности, он также используется при лечении сердечных приступов и нестабильной стенокардии. Его вводят путем инъекции в вену или под кожу, в составе геля или мази наружно.

Сок алоэ - фитопрепарат с противовоспалительным и улучшающим регенерацию тканей действием для наружного применения. Он стимулирует секреторную и моторную функции ЖКТ.

Масло облепихи рекомендуется как противовоспалительное и антибактериальное средство, стимулирующее восстановительные процессы в мягких тканях, в том числе в печеночных клетках после алкогольной интоксикации, увеличивает содержание белка в печени, регулирует обмен жиров, препятствует развитию атеросклероза. Оказывает болеутоляющее и ранозаживляющее действие.

Заявителем был тщательно подобран и экспериментальным путем проверен комплекс из 5, 6 и 7 активных веществ, который вместе ранее не использовался для целей профилактики или лечения проктологических заболеваний. Более того, за исключением диосмина (см. ближайший аналог), гепарина натрия (суппозитории ректальные «Гепатромбин Г», фирма Хемофарм) и облепихового масла (суппозитории ректальные от фирм ОАО Дальхимфарм, АО Нижфарм), остальные активные вещества ректально ранее не применялись. Заявителем было установлено, что они проявляют необходимую для успешного лечения биодоступность путем ректального введения.

Заявленная композиция учитывает все звенья, этапы и процессы, протекающие при возникновении острой фазы геморроя и/или анальной трещины, и за счет комплекса активных веществ охватывает весь спектр необходимых лекарственных воздействий, решающих болезненную проблему. А именно, композиция позволяет комплексно воздействовать на аноректальную область, благодаря активному комплексу составляющих веществ, улучшить венозный отток, уменьшить воспаление, ускорить восстановление и достичь стойкого лечебного эффекта. Несмотря на свою многокомпонентность, композиция демонстрирует хорошую биодоступность в ректально вводимых формах, будь то свечи, суспензия в дозаторах или гель в микроклизмах. Все заявленные препаративные формы композиции остаются химически стабильными при надлежащем хранении и в условиях рекомендуемого использования. Таким образом, заявителю удалось создать химически стабильный, биодоступный, многокомпонентный, комбинированный состав, который оказывает комплексное терапевтическое влияние на ткани и обеспечивает антимикробное, местное обезболивающее, противовоспалительное, репаративное и адаптогенное воздействия, приводящее к выздоровлению в короткие сроки. Это и является техническим результатом заявленного изобретения.

Термин «химическая стабильность» здесь означает, что два и более исходных химических/природных активных веществ в сочетании являются достаточно стабильными в физической смеси, обеспечивая коммерчески выгодные сроки хранения готового комбинированного/многокомпонентного препарата. Характерной особенностью является то, что «химическая стабильность» подразумевает, что первый компонент комплекса не вызывает деградации второго и последующих подобранных компонентов, когда они все вместе находятся в физической смеси, образуя лекарственную форму.

Количества активных веществ в комплексе и их концентрация подбирались опытным путем для каждой конкретной препаративной формы и в каждом случае в зависимости от веса, возраста пациента, степени заболевания и сложности случая. Поэтому для специалиста в данной области очевидно, что количества активных веществ в многокомпонентных/комбинированных препаратах по настоящему изобретению, которые требуется применять для профилактики или лечения, будут варьировать в соответствии с целым рядом факторов, включая природу заболевания, на которое направлено лечение, возраст и состояние больного, и, в конечном счете, будет находиться на усмотрении лечащего врача, больничного врача или практикующего врача медико-санитарной помощи. Факторы, которые надо учитывать, включают способ применения лекарственного средства, его конкретную препаративную форму, вес тела пациента, возраст пациента и общее состояние, природу и тяжесть заболевания, которое подвергается лечению.

В качестве фармацевтически приемлемых носителей в заявленной композиции могут быть использованы любые известные стандартные и традиционно используемые в фармацевтической отрасли инертные вспомогательные вещества. Такие как наполнители, например, вода, полиэтилен 400, пропилен гликоль, диметилсульфоксид, ксантаны, целлюлоза и ее производные, растительные масла, вазелин, воск, поливинилпирролидон, карбомеры и их соли, тиэтаноламин, бензалкония хлорид и другие для создания суппозиториев, гелей, растворов, мазей, кремов, суспензий и лосьонов.

Композиция согласно изобретению может содержать гелеобразующие вещества, стабилизаторы и консерванты.

Гели делятся на гидрофобные (олеогели) и гидрофильные. Гидрофобные гели готовятся на основах из вазелина или растительного масла, или в состав включается полиэтилен, алюминиевое или цинковое масло. Гидрофильные гели готовятся на основах из воды, из гидрофильного смешанного или неводного растворителя (глицерин, этиловый спирт) и гидрофильного гелеобразователя, т.е. вещества, способного образовывать макромолекулярную структуру гелей.

В качестве гелеобразующей основы (гелеобразователя) используют гидроксиэтилцеллюлозу или натрийкарбоксиметилцеллюлозу, или

гидроксипропилцеллюлозу, растительные камеди, альгинаты и гелеобразователи из водорослей или другие известные и традиционно используемые в фармацевтической отрасли гелеобразователи.

В качестве консерванта выбирают совместимые с активными веществами и хорошо зарекомендовавшие себя натриевые соли парабенов, отвечающие требованиям фармакопеи, метилпарабен, пропилпарабен и т.п.. Возможно применение и других консервантов, таких как пропиленгликоль и т.п.

В качестве стабилизатора может применяться используемая в фармацевтической промышленности натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, аналогом является ТРИЛОН-Б либо другой, аналогичный по свойствам и действию.

Фармацевтические композиции, предназначенные для ректального введения с твердым носителем, представлены наиболее предпочтительно в форме суппозиториев. Подходящие носители включают масло какао или другие материалы, обычно используемые в технологии. Например, в качестве основы/фармацевтически приемлемого носителя для свечей композиция может содержать любой известный твердый жир (сохраняющий форму при комнатной температуре), такой как ланолин безводный, кокосовое масло, суппорин-М, массупол, витепсол, салицилаты. Суппозитории могут быть легко получены добавлением к комплексу активных веществ размягченного или расплавленного носителя (носителей) с последующим охлаждением и формованием в пресс-формах.

Фармацевтические композиции для ректального введения могут быть представлены водными или неводными стерильными растворами или суспензиями, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, суспендирующие агенты и загустители. Композиции могут быть представлены в микроклизмах или в герметичных контейнерах с дозирующими устройствами, содержащих единичную дозу или множественную дозу.

Подбор фармацевтически приемлемых носителей или основ для заявленной композиции в каждой конкретной препаративной форме осуществлялся экспериментальным путем.

Возможность осуществления изобретения поясняется следующими частными примерами, которые не в коем случае не являются основанием, ограничивающим притязания заявленной формулы изобретения.

Пример 1.

В случае свечей на комплекс активных веществ приходится 30-45 мас. % в расчете на общую массу композиции.

Для изготовления суппозиториев отвешивали компоненты при следующем соотношении компонентов в граммах на 1 свечу массой 2 г:

Офлоксацин - 80 мг,

Деринат 0,25% - 0,1 мл

Диклофенак натрия - 25 мг,

Сок алоэ - 0,4 мг,

Гепарин - 500 ME,

Диосмин - 250 мг,

Масло облепихи - 0,05 мл,

Масло какао - остальное до массы 2 г.

Производили растворение масло-какао при температуре не более 38°С. Подготовленные компоненты активного комплекса загружали в емкость для приготовления суппозиторной массы, подготовленную основу гомогенизировали до получения однородной массы.

Полученную суппозиторную массу расфасовывали в ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной (тип ЭП-73). Средняя масса суппозитория 2,0 г.

Полученные суппозитории имеют торпедообразную форму. Температура плавления - не выше 37°С.

Выполнение лекарственного препарата в форме суппозитория обеспечивает пролонгированный выход активных веществ комплекса в полости человека и обеспечивает его действие на протяжении длительного времени.

Суппозитории, приготовленные в соответствии с Примером 1 были розданы пациентам, страдающим геморроем и анальными трещинами. 10 пациентов применяли суппозитории по 1 ежедневно от 5 до 10 дней. В результате применения суппозиториев во всех случаях наблюдалось выздоровление (прекращение боли, кровотечения, устранение либо существенное уменьшение отека геморроидальных узлов, заживление анальных трещин). Побочных эффектов при применении суппозиториев не наблюдалось. Пациенты выздоравливали в течение от 5 до 10 дней.

Клинические испытания суппозиториев показали их высокую эффективность при лечении простатита, геморроя и анальных трещин.

Пример 2.

В случае геля на комплекс активных веществ приходится 10 - 20 мас. % в расчете на общую массу композиции.

Для приготовления геля 50 г смешивали:

Ципрофлоксацин - 500 мг,

Деринат 0,25% - 4 мл,

Диклофенак натрия - 75 мг,

Сок алоэ - 40 мг,

Гепарин - 500 ME,

Диосмин - 2500 мг.

Все активные вещества комплекса гомогенизировали с гелеобразующими веществами: карбомеры, натрийкарбоксиметил-целлюлозой, гриндстед FF (гуаровая камедь, ксантановая камедь) и водой в количестве до 50 г.

Микроклизмы, содержащие 50 грамм геля, приготовленного в соответствии с Примером 2, были розданы пациентам, страдающим геморроем и анальными трещинами. 10 пациентов применяли гель 1-2 раза ежедневно от 8 до 10 дней. В результате применения геля во всех случаях наблюдался клинический результат (прекращение боли, кровотечения, устранение либо существенное уменьшение отека геморроидальных узлов, заживление анальных трещин). Побочных эффектов при применении геля не наблюдалось. Тестовые результаты применения геля у пациентов, страдающих геморроем и анальными трещинами, показали, что все пациенты отмечали клиническое улучшение в течение от 10 до 15 дней.

При применении данной препаративной формы пациентами было отмечено быстрое и значительное снижение болевых ощущений, что также положительно влияет на общее самочувствие и способствует более быстрому выздоровлению.

Пример 3.

В случае суспензии на комплекс активных веществ приходится 20 - 50 мас. % в расчете на общую массу композиции.

Для приготовления суспензии 50 мл смешивали:

Офлоксацин - 500 мг,

Деринат 0,25% - 0,4 мл,

Диклофенак натрия - 75 мг,

Гепарин - 500 ME,

Диосмин - 2500 мг

и вспомогательные вещества - сорбиновая кислота, глицерин и вода в количестве до 50 мл.

Суспензия во флаконах с дозатором, приготовленная в соответствии с Примером 3, была роздана пациентам, страдающим геморроем и анальными трещинами. 10 пациентов применяли суспензию ректально 2 раза ежедневно от 7 до 10 дней. В результате применения суспензии во всех случаях был достигнут клинический эффект (прекращение боли, кровотечения, устранение либо существенное уменьшение отека геморроидальных узлов, заживление анальных трещин). Побочных эффектов при применении суспензии не наблюдалось. Все пациенты отмечали улучшение в течение от 7 до 10 дней.

Таким образом, применение заявленной композиции, состоящей из комплекса активных веществ, пациентами, страдающим геморроем и анальными трещинами, позволило усилить и ускорить достижение терапевтического эффекта, по сравнению с известными на рынке аналогами.

По результатам испытаний было определено оптимальное соотношение компонентов, входящих в состав композиции.

Биодоступность предлагаемых составов определялась методом in vitro. В прибор для диффузного высвобождения, представляющий собой стеклянную трубку длиной 15 см, сечением 10 см², на один конец которой крепят целлофановую мембрану и опускают на глубину 2-3 см с раствором Рингера. После достижения температуры 37°С на целлофановую мембрану опускают суппозиторий. Отбор проб проводили с помощью пипетки через равные интервалы времени (Технология лекарств. И.А. Муравьев, Москва, 1980 г., т.1, стр. 296).

На основе заявленной композиции, предложенного состава, могут быть приготовлены также растворы, лосьоны, мази или крема, которые могут быть применены локально для лечения хронического геморроя, острых проявлений геморроя (все стадии), анальных трещин (фиссур), травматических повреждений анального отверстия и прямой кишки, сфинктера, послеоперационной реабилитации лиц, прошедших лечение геморроя, в качестве противовоспалительного, обезболивающего и заживляющего средства.

Таким образом, заявленное изобретение позволяет комплексно воздействовать на аноректальную область, благодаря активному комплексу составляющих веществ; улучшить венозный отток, уменьшить воспаление, ускорить восстановление и достичь стойкого лечебного эффекта.

Claims (9)

1. Комбинированная композиция для местного лечения воспалительных проктологических заболеваний в аноректальной области и профилактики хронического геморроя, содержащая комплекс активных веществ и фармацевтически приемлемый носитель, в которой в качестве активных веществ комплекс содержит антимикробный препарат из группы фторхинолонов, деринат, диклофенак натрия, гепарин и диосмин, причем на комплекс активных веществ приходится 10-50 мас.% композиции, а на фармацевтически приемлемый носитель - остальное до 100 мас.%.

2. Композиция по п. 1, в которой комплекс активных веществ дополнительно содержит сок алое и/или масло облепихи.

3. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой в качестве антимикробного препарата из группы фторхинолонов содержит офлоксацин или ципрофлоксацин.

4. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой в качестве антимикробного препарата из группы фторхинолонов содержит один выбранный из: моксифлоксацин, эноксацин, тосуфлоксацин, пефлоксацин, тровафлоксацин, норфлоксацин, алатрофлоксацин, левофлоксацин, гемифлоксацин, руфлоксацин, ломефлоксацин, флероксацин, спарфлоксацин, темафлоксацин, грепафлоксацин, гатифлоксацин, ситафлоксацин, клинафлоксацин.

5. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой под проктологическими заболеваниями в аноректальной области подразумеваются следующие выбранные из: хронического геморроя, острых проявлений геморроя (все стадии), анальных трещин/фиссур, травматических повреждений анального отверстия и прямой кишки, сфинктера, послеоперационной реабилитации лиц, прошедших лечение геморроя.

6. Композиция по любому из предшествующих пунктов, которая имеет форму суппозитории, геля, суспензии, лосьона, эмульсии, раствора.

7. Композиция по любому из пп. 1-5, которая имеет форму микроклизмы с гелем для ректального введения.

8. Композиция по любому из пп. 1-5, которая имеет форму суспензии или раствора в дозирующих устройствах для ректального введения.

9. Композиция по любому из пп. 1-5, которая имеет форму мази или крема.