EA009209B1 - Фармацевтическая композиция, содержащая цинк-гиалуронановый комплекс, предназначенная для лечения рассеянного склероза - Google Patents

Фармацевтическая композиция, содержащая цинк-гиалуронановый комплекс, предназначенная для лечения рассеянного склероза Download PDF

Info

Publication number
EA009209B1
EA009209B1 EA200600998A EA200600998A EA009209B1 EA 009209 B1 EA009209 B1 EA 009209B1 EA 200600998 A EA200600998 A EA 200600998A EA 200600998 A EA200600998 A EA 200600998A EA 009209 B1 EA009209 B1 EA 009209B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
zinc
treatment
complex
pharmaceutical composition
multiple sclerosis
Prior art date
Application number
EA200600998A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600998A1 (ru
Inventor
Дьёрдь Тибор Балог
Янош Иллеш
Андраш Борош
Габорне Форрай
Акошне Секей
Original Assignee
Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт. filed Critical Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт.
Publication of EA200600998A1 publication Critical patent/EA200600998A1/ru
Publication of EA009209B1 publication Critical patent/EA009209B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтическим композициям для лечения рассеянного склероза, которые включают в качестве активного ингредиента цинк-гиалуронановый комплекс, предпочтительно цинк-гиалуронановый комплекс с молекулярной массой 800-1200 кДа и фармацевтически применимый носитель и/или добавку. Область изобретения также охватывает способ получения указанной фармацевтической композиции, а также ее терапевтическое применение для лечения рассеянного склероза.

Description

Изобретение относится к фармацевтическим композициям для лечения рассеянного склероза, содержащим цинк-гиалуронановый комплекс в качестве активного ингредиента и фармацевтически применимый носитель и/или добавку. Область изобретения также включает способ получения указанных фармацевтических композиций, а также их терапевтическое применение для лечения рассеянного склероза.
Уровень техники
Гиалуронан (НА) представляет собой гомополимер глюкозаминогликанового типа, состоящий из повторяющихся звеньев дисахарида Ν-ацетилглюкозаминглюкуроновой кислоты, отвечающих формуле (I)
н νο- н сн2он
н°-Д Л-0
о \ гТ \
/ Ах / о
Н ОН н нн >
о V
(I)
В НА моносахариды связаны по типу β(1 —>3), тогда как дисахаридные звенья связаны по типу β(1 —>4), в результате чего образуется линейный полисахарид с чередующимися связями β(1—3) и β(1—4).
В живых организмах НА встречается в виде соли, катионом которой обычно служит натрий, имеющей молекулярную массу в интервале от 10-20 кДа (килодальтонов) до нескольких тысяч кДа. Наличие карбоксильной группы в глюкуроновом фрагменте НА, карбонильных и аминогрупп в Ν-ацетильном фрагменте глюкозамина, а также присутствие гидроксильных групп способствует образованию нескольких водородных мостиков. Вследствие наличия внутримолекулярных водородных связей и водородных мостиков, образованных в результате взаимодействия между НА и водой, присутствующей в биологических системах, НА имеет сложную трехмерную структуру (С.Б. 11е\м е! а1., Еиг. I. Вюсйет, 203, 33-42 (1992); р. Ьш е! а1., I. Ат. Сйет. 8ос 118, 12276-12286, (1996)). Вследствие исключительной способности НА к связыванию воды даже относительно разбавленные водные растворы НА имеют высокую вязкость. Реологические свойства водных растворов НА сильно зависят от размера молекулы; например, 1% водный раствор НА с размером молекул 1000 кДа имеет вязкость 3000 мПа, тогда как при такой же концентрации НА с размером молекулы 4000 кДа раствор имеет вязкость 400000 мПа (Н.В. А1к апб О. А1к: Кйео1о§у ок Н1а1игопап, ТКе Сйет181гу, Вю1о§у апб Меб1са1 Аррйсайопз ок Н1а1игопап апб ΐΐδ Оепуайуез (еб. Т.С. Гаигеп!) рр. 25-32. Рогбапб Ргезз, Бопбоп, (1988)). Таким образом, вязкость и размер молекулы являются двумя наиболее важными физическими характеристиками НА.
В качестве основного компонента внеклеточной матрицы НА присутствует во всех частях организма. Некоторые органы и ткани (соединительные ткани, кожа, синовиальная жидкость, стекловидное тело глаза и стенки кровеносных сосудов) содержат повышенные количества НА. В течение длительного времени предполагалось, что биологическая роль НА является производной его физических свойств. Так, например, из-за своей реологической природы НА может обеспечивать защиту суставов. Благодаря исключительной способности связывать воду НА может регулировать водный баланс, воздействуя на осмотическое давление и оказывая сопротивление движению жидкости. Кроме этого, НА играет важную роль в заполнении интерстициальной ткани и защищает клетки от различных физических влияний. Недавно проведенные исследования показали, что взаимодействие между НА и некоторыми макромолекулами, присутствующими в организме, могут быть связаны с некоторыми физиологическими процессами. Примерами таких макромолекул могут служить протеогликаны (аггрекан, версикан, бревикан и т.д.), находяшиеся во внеклеточном матриксе, главная функция которых состоит в заполнении пространства между клетками и облегчении транспорта веществ. Макромолекулы, взаимодействующие с НА, могут представлять собой внутриклеточные трансмембранные белки (СО44, КНАММ), а также рецепторные белки, присутствующие в цитоплазме (С1ч, Р-32, Т8О-6 и т.п.). НА, содержащийся в указанных выше белках, играет важную роль в некоторых процессах управления на клеточном уровне или уровне организма.
Размер молекулы и концентрация НА в водном растворе, если касаться физических свойств, оказывают значительное влияние на его биологическое действие. Так, в зависимости от размера молекулы НА может оказывать, как положительное, так и отрицательное действие на один и тот же клеточный процесс. Аналогичное изменение эффекта наблюдалось при изменении концентрации НА в растворе. Повидимому, желательный оптимальный эффект может быть достигнут при одновременном учете обоих параметров (Е.А. Ва1а/8, ТКе Сйет181гу, Вю1о§у апб Меб1са1 Аррйсайопз ок Н1а1игопап апб ΐΐδ Оепуабуез
- 1 009209 (ей. Т.С. Ьаигеп!) рр. 185-204, РогИапй Ргезз, Ьопйоп (1998)).
Поскольку НА принимает участие в упомянутых выше физиологических процессах, он может успешно использоваться в некоторых областях терапии (заживление ран, лечение хронических воспалений, глазная хирургия).
Область использования НА в лечении людей, помимо указанных выше применений, может быть расширена химической модификацией структуры. В этом отношении наблюдается две основных тенденции. В соответствии с одной из них между двумя отдаленными положениями в молекуле НА устанавливаются межмолекулярные связи с использованием алифатического соединения (обычно дигидразида), приводящие к формированию гидрогеля. Образование поперечных связей вызывает повышение вязкоупругости химически модифицированного НА, что приводит к повышению сопротивляемости процессам деградации, протекающим в организме. Это идет на пользу пациентам при лечении ревматоидного артрита, направленном на восстановление синовиальной жидкости или при послеоперационном образовании спаек. Согласно другой важной стратегии активные агенты, которые трудно абсорбируются или должны специально доставляться к месту действия, химически связывают с НА (например, таксол, пилокарпин, инсулин). В этих случаях НА вызывает улучшенное всасывание активных агентов, связанных с НА, и способствует конкретной доставке материала к мишени соответственно.
Комплексы НА с цинком и кобальтом описаны в ЕР 413016 (Вигдег е! а1., 1989) и один из таких комплексов, цинк-НА, используют в качестве активного агента в составах для лечения ран. Дальнейшие исследования активного агента показали, что в присутствии цинка могут быть расширены возможности терапевтического применения, поскольку цинковый комплекс проявляет новые или более выраженные эффекты по сравнению с солью натрий-НА (1. 111ез е! а1., Ас!а Рйагт. Нипд. 72, 15-24 (2002)). Среди прочего такие эффекты представляют собой повышенную антиоксидантную активность комплекса цинк-НА (Оу. Т. Ва1оД1 е! а1., Агсй. Вюсйет. Вюрйуз. 410, 76-82, (2003)); ингибирующее действие на ферменты, повреждающие ткани (матричные металлопротеиназы, в особенности ММР-9), которые вырабатываются в большом количестве инвазивными клетками, в то время как соль натрий-НА не оказывает такого эффекта (\νϋ 00/53194, 111ез е! а1., 1999). Гастрозащитное действие (при лечении язвы двенадцатиперстной кишки) комплекса цинк-НА описано в опубликованной международной заявке νθ 98/48815, противомикробный эффект активного агента цинк-НА описан в опубликованной международной заявке νθ 98/10773.
Рассеянный склероз (М8) является хроническим аутоиммунным заболеванием центральной нервной системы. Такое заболевание впервые проявляется в возрасте 15-40 лет, причем женщины болеют вдвое чаще (Пис.|ие1е е! а1., Сап. 1. №иго1. 8с1. 19, 466-71 (1992)). Заболевание имеет сложную и в некоторых отношениях неясную патологию. Хотя имеются точные доказательства генетической восприимчивости и нарушения иммунологических процессов, роль фактора окружающей среды (например, некоторые вирусные инфекции) остается неясной (8!1ртйопк е! а1., 1. Деиго1ттипо1. 105, 46-57 (2000)). Клинические формы болезни могут сильно отличаться, в большинстве случаев заболевание относится к рецедивно-ремиссионному типу. М8, нейродегенеративное заболевание, которое проявляется в нарушениях сенсорных и локомоторных органов, а также вегетативной нервной системы, развивается медленно, подрывает умственные и эмоциональные способности и в конечном счете приводит к тяжелой инвалидности. Гистопатология вначале показывает очаги воспаления центральной нервной системы, позже проявляются симптомы димиелинизации и ухудшения аксона (Е\\апд е! а1., 1ттипо1. Се11 Вю1. 76, 47-54, (1998)). Длительные клинические симптомы вызываются деградацией миелиновой оболочки и ухудшением состояния олигодендроцита, что приводит к множественному повреждению нервов (Ей е! а1., Вгаш 121, 103-113, (1998)). Согласно современному стоянию медицинской науки М8 является неизлечимым заболеванием. В обычной медицинской практике используются неспецифические иммуносупресорные вещества (кортикостероиды, цитостатические агенты) или более специфические составы, которые изменяют ход болезни (бета-интерфероны, ацетат глатирамера). Однако применимость указанных фармацевтических веществ ограничена низкой эффективностью и серьезными побочными эффектами.
К настоящему времени на рынке имеется одиннадцать лекарств, которые способны изменять течение болезни и проведены клинические испытания с использованием 24 композиций. Две наиболее прогрессивные композиции, т.е. Сорахопе (сополимер-1 или ацетат глатирамера) и РеЫГ или Ауопех (интерферон бета 1-а), а также интерферон бета-1Ь полезны лишь для одной формы (так называемая доброкачественная, или рецедивно-ремиссионная форма) заболевания - другие формы болезни представляют собой первичную или вторичную прогрессирующую форму, а также злокачественный М8 - (О!!еп е! а1., Сотраг1зоп оГ йгцд !геа!теп!з Гог ти1!1р1е зс1егоз1з. О11а\\'а: С’апаШап Соогйта!шд ОГПсе Гог Неа11й Тесйпо1оду Аззезтеп!, (1998); Неа1!й Тесйпо1. Аззезз. 2(4) (1998)), и они способны понижать частоту рецидивов лишь на 20-30% (Кйап е! а1., ΟΝ8 Эгад 16(8), 563-578, (2002)). Кроме этого обе композиции проявляют некоторые нежелательные побочные эффекты. В случае применения композиций, содержащих интерферон бета-1, могут проявляться симптомы похожие на заболевание гриппом, кожные реакции и локальные боли, как следствие подкожного введения, кроме этого могут обнаруживаться нарушения формулы крови, повышенный уровень ферментов печени и изменения личности (ЕЬег е! а1., Ьапсе! 352, 14981504, (1998); 1асоЬз е! а1., Ми1!. 8с1ег. 1, 118-135, (1995)). В случае сополимера-1 наиболее характерные
- 2 009209 побочные эффекты вновь представляют собой кожные реакции и местную боль, проявляющиеся как следствие подкожного введения медикамента, кроме этого может наблюдаться покраснение лица, сдавливание грудной клетки, учащенное сердцебиение и затрудненное дыхание (фойикои е! а1., Дсиго1оду 45, 1268-1276, (1995); Вотк!еш е! а1., N. Епд1. 1. Меб. 317, 408-414 (1987)). Хотя эти лекарственные средства в большей или меньшей степени уменьшают воспалительные процессы, протекающие в ΟΝ8 (при первичной форме заболевания), они не оказывают влияния на развитие болезни (С1едд, Неа11й Тесйпо1. Аккекк. 4(9) (200)).
Единственной адекватной и широко используемой доступной моделью доклинических исследований рассеянного склероза является экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЕАЕ) (Мокйа!апап е! а1., №-1Ц.1ге 309, 356-358, (1984); Вате е! а1., ЬаЬ. 1пуек!, 31, 369-380, (1974)), воспалительное заболевание центральной нервной системы передаваемое 0Ό4' Т-лимофоцитами. Хотя клиническая сложность модели является умеренной по сравнению с исследуемым заболеванием, ее использование неизбежно при проведении исследований направленных на лечение М8. Доклинические испытания сополимера-1 (Сорахопе) и интерферона бета-1 уже одобренные для лечения людей, как и испытания новых лекарственных средств находящихся в процессе разработки, которые проводили/проводят с использованием такой модели (Ророую е! а1., Апп. №иго1. 51, 215-223. (2001); 8!атк1аик е! а1., №игоксг Ьей. 333, 167-170, (2002)). Из нескольких моделей ЕАЕ хронический рецедивно-ремиссионный тип (СВ ЕАЕ) признан наиболее подходящим как для тестирования демиелинизации, признака М8, так и для исследования иммунологических процессов. В том, что касается клинического течения заболевания, СВ ЕАЕ наиболее сравним с М8 (Аекег1е е! а1., Апп. №иго1. 36, 47-50, (1994)). По этой причине в экспериментах проведенных авторами изобретения исследовали СВ ЕАЕ вызванный действием миелинолигодендроцитгликопротеина (МОП) на мышей (Атог е! а1., 1. 1ттипо1. 153, 4349-4356, (1994)). В середине 1960 г. действие натриевой соли гиалуронана исследовалось группой Румынских ученых на ЕАЕ модели. Ими было обнаружено, что внутримышечное введение Νη-НА не ингибирует, а в некоторых случаях способствует развитию ЕАЕ у кроликов (8хаЬо е! а1., (1966) Ра!о1. Е1/ю1. Еккр. Тег. 10(5), 41-44; М|кко1сху е! а1., (1965) 8!иб. Сегсе!. №иго1. 10(5), 493-497). Исследования ЕАЕ модели, проведенные с внутрибрюшинным или пероральным введением различных цинковых солей (8сЫйег е! а1., (1996) 1. Тгасе Е1ет. Ехр. Меб. 9(1), 1-
9.; Реикоуа апб Н1ба1до (2000) Ойа 32(3), 247-263) также не имели успеха.
В опубликованной международной патентной заявке АО 97/11710 описываются тесты по влиянию на иммунологические процессы; в указанных испытаниях использовали №1-гиалуронат. гиалуроновую кислоту и их коньюгат с различной молекулярной массой. В частности, проводилось исследование пролиферации мышиных Т-клеток, а также зависимости эффекта ингибирования реакции трансплантат против хозяина, в которых использовали трансплантат сердечной мышечной ткани, взятый у донора другой разновидности мышей. Хотя в описании была отмечена возможность использования гиалуроновой кислоты и №1-гиалуроната в лечении рассеянного склероза, нет экспериментальных данных, подтверждающих эту гипотезу. Авторы изобретения также провели испытание ассоциата, полученного из гиалуроновой кислоты и натрия (№1-гиалуронан) с целью проверки приведенного выше положения, однако, как показано в табл. 4 настоящей заявки, какого-либо влияния на ЕАЕ модель, специфичную для М8, выявлено не было.
Поскольку, с одной стороны, известные лекарственные средства оказывают вредные побочные эффекты, а №1-НА соль не обладает эффективностью, а с другой стороны, 2п-НА комплекс дал обнадеживающие результаты в различных областях терапии, цель настоящего изобретения заключалась в испытании Ζπ-НА комплекса в лечении М8 при использовании наиболее сравнимой ЕАЕ животной модели.
Сущность изобретения
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что хотя №1-НА и Ζη по отдельности оказались неэффективными, различные дозы Ζη-НА с разными молекулярными массами ингибировали ЕАЕ, индуцированый у модельных животных. В оптимальных условиях был достигнут значительный эффект.
Соответственно, изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения рассеянного склероза, включающей в качестве активного ингредиента цинк-гиалуронановый комплекс, предпочтительно цинк-гиалуронановый комплекс с молекулярной массой 800-1200 кДа, и фармацевтически применимый носитель и/или добавку.
Другая цель изобретения относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему образование смеси, содержащей цинк-гиалуронановый комплекс в качестве активного компонента в смеси с носителем и/или добавкой традиционно используемой в медицинской практике для получения композиций. Предпочтительная фармацевтическая композиция представляет собой раствор, желательно раствор для инъекций или вливаний.
Еще одна цель изобретения относится к использованию цинк-гиалуронанового комплекса для получения медикамента, предназначенного для лечения рассеянного склероза.
Очередная цель изобретения относится к способу лечения рассеянного склероза, согласно которому терапевтически эффективное количество цинк-гиалуронанового комплекса или композиции содержащей такой комплекс применяется пациентом, нуждающемся в лечении. Лечение может осуществляться, например, путем внутривенного применения с использованием цинк-гиалуронанового комплекса с молеку
- 3 009209 лярной массой 800-1200 кДа.
В экспериментах, проведенных авторами изобретения, различные дозы Ζη-ΗΑ комплексов разной молекулярной массы применяли подкожно (§.с.) на ΕΑΕ модели и животных тестировали на наличие ингибирующего эффекта через 5-22 дня после индуцирования ΕΑΕ. Исследовали Ζη-ΗΑ комплексы с четырьмя различными средними молекулярньми массами (10, 50, 200 и 800-1200 кДа (последняя доза ниже обозначена, как НМШ)) в трех разных дозировках (1, 10 и 50 мг/кг) с целью определения какая молекулярная масса и какая дозировка Ζη-ΗΑ обеспечивают оптимальный эффект на выбранном типе ΕΑΕ модели. Полученные результаты представлены ниже в табл. 1.
Таблица 1
ΖΝ-ΗΑ комплексы с различной ΜΨ Результаты испытания при использовании 3 различных доз
1 мг/кг 10 мг/кг 50 мг/кг
Ингибирование % № теста Ингибирование % № теста Ингибирование % № теста
10 кДа Ζη-ΗΑ -4,2+12,5 3 32,8+11,7 6 43,8+23,9 3
50 кДа Ζη-ΗΑ 12,7 2 34,8+16,6 6 33,2 1
200 кДа Ζη-ΗΑ -2,2±53,2 3 25,2+11,3 6 24,2+21,9 3
ΗΜΨ Ζη-ΗΑ 24,5 2 41,3±7,1 9 32,9 1
С учетом степени ингибирования и стандартного отклонения от среднего значения наиболее эффективным является НМШ Ζη-ΗΑ комплекс при дозе 10 мг/кг (% ингибирования 41,3±7,1).
После этого проводилось исследование возможного эффекта НМШ Ζη-ΗΑ (10 мг/кг в 200 мкл физиологического раствора, подкожно) на время появления клинических симптомов.
Тесты проводились на группах мышей (η = 6-10 мышей в группе) с использованием двух следующих типов лечения: (1) профилактическое лечение, при котором применение препарата проводят в период с 5 по 22 день после инокулирования МОО, или в единичном случае в период с 9-10 по 28 день после инокулирования (этот случай отмечен в табл. 2 и 3 символом #); и терапевтическое лечение, при котором Ζη-ΗΑ применяют в период с 13 по 28 день после индуцирования ΕΑΕ (отмечено в табл. 2 и 3 символом *).
С целью выяснения эффективности проводили 9 независимых тестов, результаты которых представлены в табл. 2 и 3. Мыши ежедневно получали подкожную инъекцию 10 мг/кг 11\1\\' Ζη-ΗΑ, а клинические данные получали в период с 10 по 28 день и с 5 по 22 соответственно после индуцирования ΕΑΕ. Результаты рассчитывали из средних ежедневных клинических данных с получением средних итоговых клинических показателей (ЛВС).
Таблица 2
Серийный № эксперимента η Время проявления болезни исчисляемое со дня заражения Заболеваемость (%) АС8 (10-28)
контроль лечение контроль лечение контроль лечение контроль Лечение
1* 10 7 13 20 100,0 85,7 24,2 12,6
2 8 10 11 10 100,0 40,0 23,7 10,4
З# 10 8 11 13 70,0 75,0 21,8 14,9
4 7 7 13 13 85,7 71,4 26,6 18,3
АС8 (5-22)
5 7 8 11 15 85,7 37,5 15,2 2,6
6 9 8 15 16 100,0 75,0 19,4 10,7
7 6 6 17 17 83,3 50,0 12,0 6,8
8 9 10 15 16 90,0 90,0 20,2 18,9
9 9 15 13 16 77,7 93,6 18,4 13,3
- 4 009209
Таблица 3
Вводимое вещество Ингибирова ние, %
Носитель (п=75) (Среднее+стандартное отклонение) ΗΜΑ Ζη-ΗΑ (п=79) (Среднее+стандартно е отклонение)
АЗС 20,2+1,5 12,1 + 1,7 41,3*
Время проявления болезни, исчисляемое со дня заражения 13,1±0,5 14,9+0,9
Заболеваемость (%) 88,0±3,5 68,6±7,0 22, I#
п=число животных, участвующих в эксперименте носитель: физиологический раствор
Из результатов, представленных в табл. 2 и 3, следует, что при подкожном введении 10 мг/кг 11МА Ζη-ΗΑ достигается значительное ингибирование тяжести клинических симптомов индуцированной ЕАЕ (41,3±7,1% ингибирования и А8С, равное 12,1, были получены при р<0,004 в соответствие с МаппАЫШеу'и-тестом), причем проявление клинических симптомов также понижается на 22% (68,6% для комплекса и 88% для контрольной группы при р<0,012 согласно ΐ-тесту). С другой стороны, длительность лечения (как профилактического, так и терапевтического) не вызывает значительного изменения в действии Ζη-ΗΑ на ЕАЕ.
В предварительных экспериментах было обнаружено, что в отличие от ΗΜΑ Ζη-ΗΑ, хлористый цинк, содержащий Ζη2+ в количестве, эквивалентном 10 мг/кг ИМА Ζη-ΗΑ (т.е. 0,8 мг/кг Ζη2+), не оказывает значительного действия на ЕΑЕ модель; тоже относится и к соли Ха-ΗΑ, как упоминается во вступительной части настоящей заявки (соответствующие результаты см. ниже в табл. 4).
Таблица 4
Носитель (п=7) НМ Α Νη-ΗΑ (п=14) Носитель (п=7) ΖηϋΙ2 (п=14) Носитель (п=75) НМАЫа- НА (п=79)
АЗС (лечение в период с 5 по 22 день) 15,7+3,7 14,2±1,9 13,1+3,3 14,2±3,3 20,2±1,5 12,1±1,7
η= число животных участвующих в эксперименте носитель: физиологический раствор
Фармацевтическая композиция, содержащая комплекс Ζη-ΗΑ в качестве активного агента, согласно изобретению может применяться любым традиционным маршрутом, например перорально, парентерально, через слизистую оболочку полости рта, сублингвально, через слизистую оболочку носовой полости, ректально, трансдермально, внутривенно (вливание) или внутримышечно. Фармацевтическая композиция для перорального применения может находиться в жидкой или твердой форме, например в виде сиропа, суспензии, эмульсии, таблетки, капсулы и лепешки. Жидкие композиции, такие как суспензии или растворители, содержат комплекс Ζη-ΗΑ в качестве активного ингредиента в подходящем жидком носителе, например в водном растворителе, таком как вода, этанол или глицерин, или в неводном растворителе, таком как полиэтиленгликоль или масло, либо их смесь. Композиция также может содержать суспендирующий агент, консервант, вкусовой или окрашивающий агент. В том случае, когда фармацевтическую композицию готовят в виде таблетки, может применяться любой подходящий носитель, традиционно используемый для получения твердых составов. Примерами таких носителей могут служить стеарат магния, крахмал, лактоза, сахароза, целлюлоза и т.п.
Твердые композиции в виде капсулы могут быть получены известными способами. Так, например, пилюля, содержащая активный ингредиент совместно с известными носителями, может помещаться в твердую желатиновую капсулу; кроме этого дисперсия или суспензия активного агента совместно с любым носителем, традиционно используемым в медицинской практике (например, гуммиарабик, целлюлоза, силикаты или масла) может инкапсулироваться в мягкую желатину.
Типичные парентеральные композиции представляют собой растворы или суспензии, содержащие Ζη-ΗΑ комплекс и стерильный водный носитель или масло, применимое для парентерального введения, такое как полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, лецитин, арахисовое масло или кунжутное масло. Согласно другому варианту полученный раствор лиофилизуют и снова растворяют в подходящем растворителе непосредственно перед применением.
Композиции, предназначенные для введения через носовую слизистую оболочку, формируются способом, известным рег зе с получением аэрозоля, капель, гелей или порошков. Аэрозольная композиция содержит активный ингредиент в растворенной или мелкодисперсной форме в фармацевтически применимом водном или неводном растворителе, которую в асептических условиях помещают в контейнер. Контейнер может представлять собой кассету или резервуар, снабженный насадкой, содержащий
- 5 009209 разовую или многократные дозы. Композиции, предназначенные для применения через слизистую оболочку полости рта или для сублингвального всасывания, могут иметь форму таблетки, пилюли или пастилки. Рассматриваемые композиции содержат активный ингредиент в смеси с таким носителем, как сахар, гуммиарабик, трагант, желатин, глицерин и т.п.
Композиции для ректального применения готовят способом, известным рег §е в виде свечей, которые помимо активного ингредиента содержат носитель, обычно масло какао. Составы для местного применения представляют собой мази, гели и пластыри.
В целях исследования активный агент, представляющий собой Ζη-ΗΑ, растворяли в физиологическом растворе и использовали с концентрацией в интервале 0,1-5 мг/мл.
Кроме этого можно использовать любой водный раствор, содержащий Ζη-ΗΑ активный ингредиент в физиологически применимой концентрации при физиологически совместимом значении рН, поддерживаемом с помощью буфера. Также могут использоваться другие неводные, физиологически применимые растворители, способные в достаточной степени растворять активный ингредиент. Примерами таких растворителей могут служить этанол, пропиленгликоль, животные и растительные масла и т.п., а также их водные смеси. Концентрация Ζη-ΗΑ в таких растворах может составлять 0,01-100 мас.%.
Также могут применяться добавки не оказывающие непосредственного влияния на эффективность активного ингредиента; примерами таких добавок могут служить буферные растворы, консерванты и присадки, способствующие абсорбции. Примерами водорастворимых консервантов являются бисульфит натрия, бисульфат натрия, тиосульфат натрия, хлористый бензальконий, хлорбутанол, тимерозаль, метилпарабен, поливиниловый спирт, фенилэтиловый спирт и т. п. Концентрация указанных добавок в водном растворе может составлять 0,001-5 мас.%. Примеры водорастворимых буферных агентов включают карбонат натрия, борат натрия, фосфат натрия, ацетат натрия, бикарбонат натрия и т.п. Максимальная концентрация таких добавок в водном растворе может составлять 5 мас.% от концентрации активного ингредиента.
Пример 1.
В исследованиях, результаты которых суммированы в табл. 1-4, каждой мыши, используемой в качестве ΕΑΕ модели, делали 200 мкл подкожную инъекцию; инъекция содержала активный ингредиент или носитель (0,9% водного раствора хлористого натрия). Для получения доз, выраженных в мг/кг массы тела, готовили растворы с различными концентрациями активного вещества.
Для дозы 1 мг/кг.
Готовили раствор, содержащий 0,1 г активного ингредиента (Ζη-ΗΑ комплекс, Να-ΗΑ или Ζη-СГ) в 1000 мл раствора; например,
0,1 г комплекса Ζη-ΗΑ и
0,9% раствор хлористого натрия в дистиллированной воде доводили до объема 1000 мл.
Для дозы 10мг/кг.
Готовили раствор, содержащий 1,0 г активного ингредиента (Ζη-ΗΑ комплекс, Να-ΗΑ или Ζη-СГ) в 1000 мл раствора; например,
1,0 г комплекса Ζη-ΗΑ и
0,9% раствор хлористого натрия в дистиллированной воде доводили до объема 1000 мл.
Для дозы 50мг/кг.
Готовили раствор, содержащий 5,0 г активного ингредиента (Ζη-ΗΑ комплекс, Να-ΗΑ или Ζη-Ο12) в 1000 мл раствора; например,
5,0 г комплекса Ζη-ΗΑ и
0,9% раствор хлористого натрия в дистиллированной воде доводили до объема 1000 мл.

Claims (10)

1. Применение цинк-гиалуронанового комплекса для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения рассеянного склероза.
2. Применение цинк-гиалуронанового комплекса по п.1, в котором цинк-гиалуронановый комплекс имеет молекулярную массу 800-1200 кДа.
3. Применение цинк-гиалуронанового комплекса по п.1 или 2, в котором лекарственное средство готовят в виде раствора.
4. Применение цинк-гиалуронанового комплекса по любому из пп.1-3, в котором лекарственное средство готовят в виде препарата для инъекции, предназначенного для подкожного, внутримышечного или внутривенного введения.
5. Применение цинк-гиалуронанового комплекса по любому из пп.1-3, в котором лекарственное средство готовят в виде препарата для вливания.
6. Способ лечения рассеянного склероза, включающий введение субъекту лечения терапевтически эффективного количества цинк-гиалуронанового комплекса в отдельности или в виде фармацевтической композиции.
7. Способ по п.6, в котором цинк-гиалуронановый комплекс имеет молекулярную массу 800-1200
- 6 009209 кДа.
8. Способ по п.6 или 7, в котором фармацевтическая композиция представляет собой раствор.
9. Способ по любому из пп.6-8, в котором фармацевтическая композиция представляет препарат для инъекции, предназначенный для подкожного, внутримышечного или внутривенного введения.
10. Способ по любому из пп.6-8, в котором фармацевтическая композиция представляет собой препарат для вливания.
EA200600998A 2003-11-20 2004-11-18 Фармацевтическая композиция, содержащая цинк-гиалуронановый комплекс, предназначенная для лечения рассеянного склероза EA009209B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0303779A HUP0303779A2 (en) 2003-11-20 2003-11-20 Pharmaceutical compositions containing hyaluronan complex for the treatment of sclerosis multiplex
PCT/HU2004/000107 WO2005049047A1 (en) 2003-11-20 2004-11-18 Pharmaceutical composition comprising a zinc-hyaluronate complex for the treatment of multiple sclerosis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600998A1 EA200600998A1 (ru) 2006-10-27
EA009209B1 true EA009209B1 (ru) 2007-12-28

Family

ID=90001707

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600998A EA009209B1 (ru) 2003-11-20 2004-11-18 Фармацевтическая композиция, содержащая цинк-гиалуронановый комплекс, предназначенная для лечения рассеянного склероза

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20070123488A1 (ru)
EP (1) EP1699468B1 (ru)
JP (1) JP4778908B2 (ru)
CN (1) CN1882352B (ru)
AT (1) ATE359800T1 (ru)
CY (1) CY1106617T1 (ru)
DE (1) DE602004006024T2 (ru)
DK (1) DK1699468T3 (ru)
EA (1) EA009209B1 (ru)
ES (1) ES2286698T3 (ru)
HK (1) HK1098352A1 (ru)
HR (1) HRP20070291T3 (ru)
HU (1) HUP0303779A2 (ru)
NO (1) NO336121B1 (ru)
PL (1) PL1699468T3 (ru)
PT (1) PT1699468E (ru)
RS (2) RS20060325A (ru)
SI (1) SI1699468T1 (ru)
UA (1) UA83516C2 (ru)
WO (1) WO2005049047A1 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007153761A (ja) * 2005-12-01 2007-06-21 Toshitsu Kagaku Kenkyusho:Kk シナプス伝達促進剤及びシナプス保護剤
US20070099867A1 (en) * 2005-05-24 2007-05-03 Glycoscience Laboratories, Inc. Pharmaceutical agent containing hyaluronan as an active ingredient
NO20064337L (no) * 2005-09-26 2007-03-27 Glycoscience Lab Inc Farmasoytisk middel inneholdende hyaluronan som en aktiv ingrediens
JP2009091248A (ja) * 2006-01-17 2009-04-30 Toshitsu Kagaku Kenkyusho:Kk 外傷性神経障害および／または運動機能障害の治療薬
EP1994934A4 (en) 2006-12-05 2010-03-10 Glycoscience Lab Inc THERAPEUTIC AGENT AGAINST DEGENERATIVE ARTHRITIS
JP2007277258A (ja) * 2007-06-20 2007-10-25 Toshitsu Kagaku Kenkyusho:Kk 炎症及び神経疾患の治療剤及び予防剤
DK3199172T3 (en) * 2009-08-20 2018-10-08 Yeda Res & Dev DOSAGE regimen for multiple sclerosis
CN111647100B (zh) * 2020-07-14 2022-03-01 山东华熙海御生物医药有限公司 一种高分子量透明质酸锌的制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990010020A1 (en) * 1989-02-24 1990-09-07 Chemical Works Of Gedeon Richter Ltd. Novel compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing same
WO1997011710A1 (en) * 1995-09-28 1997-04-03 Sangstat Medical Corporation Use of hyaluronic acid as an immunosuppressant
WO1998048815A1 (en) * 1997-04-29 1998-11-05 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Use of zinc hyaluronate against peptic ulcer
NZ501755A (en) * 1997-05-20 2001-07-27 Fumapharm Ag Use of fumaric acid derivatives for treatment of an auto-immune disease
EP1166788A1 (en) * 1999-03-10 2002-01-02 Takata Seiyaku Kabushiki Kaisha Remedies for joint diseases
BG104880A (en) * 2000-10-24 2002-04-30 Иван ХРИСТОВ Medicamentous preparation for multiple sclerosis treatment
EP1369119A1 (en) * 2001-03-15 2003-12-10 Seikagaku Corporation Il-12 expression controlling agents

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001163789A (ja) * 1999-12-13 2001-06-19 Maruho Co Ltd マトリックスメタロプロテアーゼ阻害用医薬組成物

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990010020A1 (en) * 1989-02-24 1990-09-07 Chemical Works Of Gedeon Richter Ltd. Novel compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing same
WO1997011710A1 (en) * 1995-09-28 1997-04-03 Sangstat Medical Corporation Use of hyaluronic acid as an immunosuppressant
WO1998048815A1 (en) * 1997-04-29 1998-11-05 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Use of zinc hyaluronate against peptic ulcer
NZ501755A (en) * 1997-05-20 2001-07-27 Fumapharm Ag Use of fumaric acid derivatives for treatment of an auto-immune disease
EP1166788A1 (en) * 1999-03-10 2002-01-02 Takata Seiyaku Kabushiki Kaisha Remedies for joint diseases
BG104880A (en) * 2000-10-24 2002-04-30 Иван ХРИСТОВ Medicamentous preparation for multiple sclerosis treatment
EP1369119A1 (en) * 2001-03-15 2003-12-10 Seikagaku Corporation Il-12 expression controlling agents

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
(pdf) LITERATURA a, b. Raspredelenie gialuronana v tkani kozhi vzroslogo cheloveka (iz stat'i M. Tammi, R. Tammi) 20.11.2001 (referat) [on-layn] [naydeno 25.08.2006] Naydeno iz Internet: www/-g-richter.ru/vagazins/journal-PDF/18.pdf *
Illes J. et al. "Zinc-hyaluronate: ana original organotherapeutic compound of Gedeon Richter Ltd." Acta Pharm Hung. 2002; 72(1): 15-24 (referat) Naydeno iz BD PubMed, PMID: 12426784 *
MISKOLCZY D. ET AL.: "THE EFFECT OF HYALURONIC ACID ON THE PROTEIN METABOLISM OF RABBITS WITH EXPERIMENTAL ALLERGIC ENCEPHALOMYELITIS!" MEDICINA EXPERIMENTALIS. INTERNATIONAL JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE, 1963, vol. 50, 1963, pages 307-312, XP008043089, ISSN: 0258-2589, the whole document *
SCHIFFER R.B. ET AL.: "Effects of exposure to dietary nickel and zinc upon experimental allergic encephalomyelitis in SWXJ mice", JOURNAL OF TRACE ELEMENTS IN EXPERIMENTAL MEDICINE, 1996 UNITED STATES, vol. 9, no. 1, 1996, pages 1-9, XP008043103, ISSN: 0896-548X, cited in the application abstract *
SZABO I. ET AL.: "'Effect of hyaluronic acid on cryoagglutinins in experimental allergic encephalomyelitis!" PATOLOGICHESKAIA FIZIOLOGIIA I EKSPERIMENTAL'NAIA TERAPIIA, 1966 SEP-OCT, vol. 10, no. 5, September 1966 (1966-09), pages 41-44, XP008043090, ISSN: 0031-2991, cited in the application, abstract *

Also Published As

Publication number Publication date
RS50523B (sr) 2010-05-07
UA83516C2 (ru) 2008-07-25
ATE359800T1 (de) 2007-05-15
NO20062857L (no) 2006-08-18
HK1098352A1 (en) 2007-07-20
JP4778908B2 (ja) 2011-09-21
DE602004006024D1 (de) 2007-05-31
CN1882352A (zh) 2006-12-20
HUP0303779A2 (en) 2006-02-28
RS20060325A (en) 2008-08-07
CN1882352B (zh) 2010-08-04
ES2286698T3 (es) 2007-12-01
PT1699468E (pt) 2007-06-05
WO2005049047A1 (en) 2005-06-02
HUP0303779D0 (en) 2004-03-01
HRP20070291T3 (en) 2007-10-31
SI1699468T1 (sl) 2007-08-31
JP2007512311A (ja) 2007-05-17
DK1699468T3 (da) 2007-09-03
EP1699468A1 (en) 2006-09-13
US20070123488A1 (en) 2007-05-31
CY1106617T1 (el) 2012-01-25
EA200600998A1 (ru) 2006-10-27
NO336121B1 (no) 2015-05-18
EP1699468B1 (en) 2007-04-18
DE602004006024T2 (de) 2007-12-27
PL1699468T3 (pl) 2007-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2410081C2 (ru) Офтальмические композиции и способы лечения глаз
EP2839830B1 (en) Kits and compositions for treating lower urinary tract disorders
JP7443443B2 (ja) 関節を治療するための組成物及びキット
EP2034956B1 (en) Compositions comprising glycosaminoglycans of low viscosity and use of said composition in therapy of chronic cystitis
EA015560B1 (ru) Способ лечения вирусного гепатита
EP1369119B1 (en) Il-12 expression controlling agents
GB2264235A (en) Intranasal compositions
US7772210B2 (en) Cystitis treatment with high dose chondroitin sulfate
NO336121B1 (no) Farmasøytisk preparat omfattende et sink-hyaluronatkompleks for behandlingen av multippel sklerose og anvendelse av komplekset for fremstilling av et medikament.
ES2475790T3 (es) Composición oft�lmica basada en ácido lactobi�nico útil para reducir el edema de córnea e inflamación
CA2819628A1 (en) Folic acid - ramipril combination: cellprotective, neuroprotective and retinoprotective ophtalmologic compositions
AP619A (en) Use of hyaluronic acid or salt for the treatment of a human having a stroke or myocardial infarction.
JPH11269076A (ja) 抗線維化剤
US20170106011A1 (en) Methods of treating traumatic brain injury and sequelae
TW200927151A (en) Pharmaceutical compositions containing bradykinin antagonists and hyaluronic acid, and uses thereof
JPH07506584A (ja) 血小板減少症治療における外因性グリコサミノグリカン類または誘導体の利用
EP0931548A2 (en) Antifibrotic agent
JPH0753388A (ja) 骨代謝改善剤
US20120245518A1 (en) Pharmaceutical composition for the treatment of bladder disorders
JP2001354572A (ja) 肝疾患処置剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU