JP2001163789A - マトリックスメタロプロテアーゼ阻害用医薬組成物 - Google Patents
マトリックスメタロプロテアーゼ阻害用医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 マトリックスメタロプロテアーゼの関与する
各種疾患治療剤の提供。 【解決手段】 多硫酸化ヒアルロン酸、多硫酸化デルマ
タン硫酸及び生理学的に許容されるそれらの塩からなる
群から選択される少なくとも１種を有効成分として含有
することを特徴とするマトリックスメタロプロテアーゼ
阻害用医薬組成物の提供。
各種疾患治療剤の提供。 【解決手段】 多硫酸化ヒアルロン酸、多硫酸化デルマ
タン硫酸及び生理学的に許容されるそれらの塩からなる
群から選択される少なくとも１種を有効成分として含有
することを特徴とするマトリックスメタロプロテアーゼ
阻害用医薬組成物の提供。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はマトリックスメタロ
プロテアーゼ阻害用医薬組成物に関し、より具体的に
は、ヒト組織コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）およびヒトス
トロメライシン（ＭＭＰ−３）活性に対する影響により
スクリーニングされた、多硫酸化ヒアルロン酸および多
硫酸化デルマタン硫酸のマトリックスメタロプロテアー
ゼ阻害用医薬組成物としての用途に関する。
プロテアーゼ阻害用医薬組成物に関し、より具体的に
は、ヒト組織コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）およびヒトス
トロメライシン（ＭＭＰ−３）活性に対する影響により
スクリーニングされた、多硫酸化ヒアルロン酸および多
硫酸化デルマタン硫酸のマトリックスメタロプロテアー
ゼ阻害用医薬組成物としての用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】動物組織を構成する多様な細胞は種々の
細胞外マトリックス（Extracellularmatrix）分子によ
って接着・固定されている。細胞の増殖・分化・移動・
アポトーシスにも深く関与するマトリックスメタロプロ
テアーゼ（ＭＭＰ）は、このような細胞外マトリックス
たんぱく質を主要な基質とする一群の金属要求性プロテ
アーゼの総称名である。ＭＭＰは現在、ＭＭＰ−１、Ｍ
ＭＰ−３、ゼラチナーゼＡ（ＭＭＰ−２）、ゼラチナー
ゼＢ（ＭＭＰ−９）等、十数種類知られている。これら
の共通した性質として、活性ドメイン中に亜鉛を有する
こと、また、生体内に存在するＭＭＰに特異的な天然の
阻害物質（Tissue Inhibitor of Metalloproteinase）
によって活性を調整されていることなどが挙げられる
（宮崎香ら,生化学,68,1791-1807,1996）。
細胞外マトリックス（Extracellularmatrix）分子によ
って接着・固定されている。細胞の増殖・分化・移動・
アポトーシスにも深く関与するマトリックスメタロプロ
テアーゼ（ＭＭＰ）は、このような細胞外マトリックス
たんぱく質を主要な基質とする一群の金属要求性プロテ
アーゼの総称名である。ＭＭＰは現在、ＭＭＰ−１、Ｍ
ＭＰ−３、ゼラチナーゼＡ（ＭＭＰ−２）、ゼラチナー
ゼＢ（ＭＭＰ−９）等、十数種類知られている。これら
の共通した性質として、活性ドメイン中に亜鉛を有する
こと、また、生体内に存在するＭＭＰに特異的な天然の
阻害物質（Tissue Inhibitor of Metalloproteinase）
によって活性を調整されていることなどが挙げられる
（宮崎香ら,生化学,68,1791-1807,1996）。
【０００３】これらのＭＭＰはそのほとんどが不活性の
前駆体として産生し、他のＭＭＰ等のプロテアーゼによ
って活性化される。例えば、ＭＭＰ−１はＭＭＰ−２
を、ＭＭＰ−３はＭＭＰ−９を活性化する働きを有して
おり（Kahari V-M. et al.,Exp.Dermatol.,6,199-213,1
997）、そのことからＭＭＰ−１およびＭＭＰ−３の活
性を阻害すれば、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９の活性化
も阻害され、その結果、これらのＭＭＰによる細胞外マ
トリックスの分解が抑制できる。
前駆体として産生し、他のＭＭＰ等のプロテアーゼによ
って活性化される。例えば、ＭＭＰ−１はＭＭＰ−２
を、ＭＭＰ−３はＭＭＰ−９を活性化する働きを有して
おり（Kahari V-M. et al.,Exp.Dermatol.,6,199-213,1
997）、そのことからＭＭＰ−１およびＭＭＰ−３の活
性を阻害すれば、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９の活性化
も阻害され、その結果、これらのＭＭＰによる細胞外マ
トリックスの分解が抑制できる。
【０００４】ＭＭＰ阻害剤は、細胞外マトリックスの過
剰な分解に関連する種々の疾患、例えば、変形性膝関節
炎、慢性関節リウマチ、歯周炎、および喘息、急性肺浮
腫等の呼吸器の炎症を含む各種炎症性疾患（Samuel Tob
a et al.,J.Med.Chem.,42,1225-1234,1999; Katunori K
umagai et al.,J.Immunol.,162,4212-4219,1999; Jean-
Henri Calvet et al.,Am.J.Physiol.,276,L754-L762,19
99）、皮膚癌を含む各種癌（宮崎香ら,生化学,68,1791-
1807,1996; Peter D. Brown,APMIS,107,174-180,1999;
Kahari V-M. et al.,Exp.Dermatol.,6,199-213,199
7）、創傷、火傷、潰瘍性、日光による皮膚損傷、水疱
性、苔癬性、肉芽性等の各種皮膚疾患（KateA. Scott e
t al.,FEBS letters,441,137-140,1998; Kahari V-M. e
t al.,Exp.Dermatol.,6,199-213,1997）、アテローム性
動脈硬化症、大動脈瘤、心不全もしくは再狭窄のような
手術等による血管損傷後の血管狭窄を含む循環器疾患
（IgorHalpert et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,93,974
8-9753,1996; David A. Bigatel et al.,J.Vasc.Surg,2
9,130-139,1999; Tyagi S. C. et al.,Clin.Res.,41,66
0A,1993; Bendeck M. P.,Circulation Research,75,539
-545,1994）、網膜症や角膜潰瘍等の眼疾患（Arup Das
M. D. et al.,Arch Ophathalmol.,117,498-503,1999; R
ichard E. Galardy,Drug Future,18,1109-1111,199
3）、多発性硬化症、自己免疫脊髄炎、アレルギー性脳
炎のような中枢神経系の炎症性の脱髄疾患を含む神経炎
症性疾患（Koenraad Gijbrls et al.,J.Clin.Invest.,9
4,2177-2182,1994）等の予防及び治療に有用であると考
えられる。
剰な分解に関連する種々の疾患、例えば、変形性膝関節
炎、慢性関節リウマチ、歯周炎、および喘息、急性肺浮
腫等の呼吸器の炎症を含む各種炎症性疾患（Samuel Tob
a et al.,J.Med.Chem.,42,1225-1234,1999; Katunori K
umagai et al.,J.Immunol.,162,4212-4219,1999; Jean-
Henri Calvet et al.,Am.J.Physiol.,276,L754-L762,19
99）、皮膚癌を含む各種癌（宮崎香ら,生化学,68,1791-
1807,1996; Peter D. Brown,APMIS,107,174-180,1999;
Kahari V-M. et al.,Exp.Dermatol.,6,199-213,199
7）、創傷、火傷、潰瘍性、日光による皮膚損傷、水疱
性、苔癬性、肉芽性等の各種皮膚疾患（KateA. Scott e
t al.,FEBS letters,441,137-140,1998; Kahari V-M. e
t al.,Exp.Dermatol.,6,199-213,1997）、アテローム性
動脈硬化症、大動脈瘤、心不全もしくは再狭窄のような
手術等による血管損傷後の血管狭窄を含む循環器疾患
（IgorHalpert et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,93,974
8-9753,1996; David A. Bigatel et al.,J.Vasc.Surg,2
9,130-139,1999; Tyagi S. C. et al.,Clin.Res.,41,66
0A,1993; Bendeck M. P.,Circulation Research,75,539
-545,1994）、網膜症や角膜潰瘍等の眼疾患（Arup Das
M. D. et al.,Arch Ophathalmol.,117,498-503,1999; R
ichard E. Galardy,Drug Future,18,1109-1111,199
3）、多発性硬化症、自己免疫脊髄炎、アレルギー性脳
炎のような中枢神経系の炎症性の脱髄疾患を含む神経炎
症性疾患（Koenraad Gijbrls et al.,J.Clin.Invest.,9
4,2177-2182,1994）等の予防及び治療に有用であると考
えられる。
【０００５】一方、ムコ多糖類のＭＭＰに対する作用に
ついては、多硫酸化コンドロイチン硫酸（ＣＰＳ）のＭ
ＭＰ活性への影響が調べられている。しかし、ＣＰＳは
ＭＭＰ−3は阻害するが、ＭＭＰ−１については活性化
することが報告されており、ＣＰＳがＭＭＰ阻害剤とし
て、好ましい物質ではないことが示されている（Andrew
Nethery et al.,Biochem.Pharmacol.,44,1549-1553,19
92）。
ついては、多硫酸化コンドロイチン硫酸（ＣＰＳ）のＭ
ＭＰ活性への影響が調べられている。しかし、ＣＰＳは
ＭＭＰ−3は阻害するが、ＭＭＰ−１については活性化
することが報告されており、ＣＰＳがＭＭＰ阻害剤とし
て、好ましい物質ではないことが示されている（Andrew
Nethery et al.,Biochem.Pharmacol.,44,1549-1553,19
92）。
【０００６】また、多硫酸化ヒアルロン酸および多硫酸
化デルマタン硫酸については、カリクレイン−キニン系
阻害作用（特開平１１−１４７９０１号公報）、ホスホ
リパーゼＡ２阻害作用（特開平１１−２６９０７７号公
報）が認識されているものの、ＭＭＰに対して何らかの
作用をおよぼすことはまったく知られていない。
化デルマタン硫酸については、カリクレイン−キニン系
阻害作用（特開平１１−１４７９０１号公報）、ホスホ
リパーゼＡ２阻害作用（特開平１１−２６９０７７号公
報）が認識されているものの、ＭＭＰに対して何らかの
作用をおよぼすことはまったく知られていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】上述のように，ＭＭＰ
は種々の疾患に関与していることより、現在ヒドロキサ
ム酸誘導体を中心に、ＭＭＰ阻害剤に関する研究、開発
がさかんに進められているものの、未だ医薬品となるま
でに至っていない。
は種々の疾患に関与していることより、現在ヒドロキサ
ム酸誘導体を中心に、ＭＭＰ阻害剤に関する研究、開発
がさかんに進められているものの、未だ医薬品となるま
でに至っていない。
【０００８】そこで、本発明においては、従来知られて
いるＭＭＰ阻害剤とは基本骨格が異なり、且つ、安全性
の高いＭＭＰ阻害剤を提供することを目的とするもので
ある。
いるＭＭＰ阻害剤とは基本骨格が異なり、且つ、安全性
の高いＭＭＰ阻害剤を提供することを目的とするもので
ある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】天然に存在する酸性ムコ
多糖類は本来生体内物質であり、毒性を有していないこ
とが知られている（Nan-Shan Chang et al.,JLeukoc.Bi
ol.,55,778-785,1994）。また，このような安全な酸性
ムコ多糖類を多硫酸化した多硫酸化ヒアルロン酸等の多
硫酸化ムコ多糖類は、2,000mg/kg以上の投与量において
も急性毒性を示さない安全な化合物であることが知られ
ている（特開平８−２７７２２４号公報）。
多糖類は本来生体内物質であり、毒性を有していないこ
とが知られている（Nan-Shan Chang et al.,JLeukoc.Bi
ol.,55,778-785,1994）。また，このような安全な酸性
ムコ多糖類を多硫酸化した多硫酸化ヒアルロン酸等の多
硫酸化ムコ多糖類は、2,000mg/kg以上の投与量において
も急性毒性を示さない安全な化合物であることが知られ
ている（特開平８−２７７２２４号公報）。
【００１０】そこで、このような高い安全性が期待でき
る種々の多硫酸化ムコ多糖類について、ＭＭＰの阻害作
用を研究した結果、本発明を完成するに至った。
る種々の多硫酸化ムコ多糖類について、ＭＭＰの阻害作
用を研究した結果、本発明を完成するに至った。
【００１１】また、本発明によれば、多硫酸化ヒアルロ
ン酸、多硫酸化デルマタン硫酸またはその生理学的に許
容される塩からなる群から選ばれる少なくとも一種を有
効成分として含有し、ＭＭＰ−１およびＭＭＰ−３のい
ずれのＭＭＰに対しても阻害活性を有する、マトリック
スメタロプロテアーゼ阻害用医薬組成物が提供される。
ン酸、多硫酸化デルマタン硫酸またはその生理学的に許
容される塩からなる群から選ばれる少なくとも一種を有
効成分として含有し、ＭＭＰ−１およびＭＭＰ−３のい
ずれのＭＭＰに対しても阻害活性を有する、マトリック
スメタロプロテアーゼ阻害用医薬組成物が提供される。
【００１２】
【発明の実施の形態】本発明における多硫酸化ヒアルロ
ン酸とは、Ｎ−アセチルグルコサミンとＤ−グルクロン
酸からなる繰り返し糖単位をもつ天然のムコ多糖である
ヒアルロン酸に、化学的に硫酸基を導入することによっ
て合成されたものを意味する。
ン酸とは、Ｎ−アセチルグルコサミンとＤ−グルクロン
酸からなる繰り返し糖単位をもつ天然のムコ多糖である
ヒアルロン酸に、化学的に硫酸基を導入することによっ
て合成されたものを意味する。
【００１３】多硫酸化ヒアルロン酸に導入された硫酸基
の数は特に限定されるものではなく、例えば、繰り返し
糖単位あたり１個より多く、最大で４個、好ましくは
１．３から４個、さらに好ましくは、２〜４個が挙げら
れる。また本発明の多硫酸化ヒアルロン酸の分子量は、
例えば、数平均分子量で数千〜数十万程度である。
の数は特に限定されるものではなく、例えば、繰り返し
糖単位あたり１個より多く、最大で４個、好ましくは
１．３から４個、さらに好ましくは、２〜４個が挙げら
れる。また本発明の多硫酸化ヒアルロン酸の分子量は、
例えば、数平均分子量で数千〜数十万程度である。
【００１４】また、多硫酸化デルマタン硫酸とは、Ｎ−
アセチルガラクトサミンとＬ−イズロン酸からなる繰り
返し糖単位をもつ天然のムコ多糖であるデルマタン硫酸
に、化学的に硫酸基を導入することによって合成された
ものおよび天然に存在するデルマタンポリ硫酸、または
これに化学的に硫酸基を導入することによって合成され
たものを意味する。
アセチルガラクトサミンとＬ−イズロン酸からなる繰り
返し糖単位をもつ天然のムコ多糖であるデルマタン硫酸
に、化学的に硫酸基を導入することによって合成された
ものおよび天然に存在するデルマタンポリ硫酸、または
これに化学的に硫酸基を導入することによって合成され
たものを意味する。
【００１５】導入された硫酸基の数は特に限定されるも
のではなく、例えば、繰り返し糖単位あたり１個より多
く、最大で４個、好ましくは１．３〜４個、さらに好ま
しくは、２〜４個が挙げられる。また本発明の多硫酸化
デルマタン硫酸の平均分子量は、例えば、数千〜数万程
度である。
のではなく、例えば、繰り返し糖単位あたり１個より多
く、最大で４個、好ましくは１．３〜４個、さらに好ま
しくは、２〜４個が挙げられる。また本発明の多硫酸化
デルマタン硫酸の平均分子量は、例えば、数千〜数万程
度である。
【００１６】天然のムコ多糖であるヒアルロン酸、デル
マタン硫酸あるいはデルマタンポリ硫酸に硫酸基を導入
する方法は、公知の方法、例えば、天然のムコ多糖類と
硫酸化剤を適切な溶媒中、加温下で反応させる方法が挙
げられる。この際の硫酸化剤としては、多硫酸化の目的
を達成できるものであれば特に限定されるものではな
く、例えば、無水硫酸とピリジンもしくはトリメチルア
ミン等の有機塩基との錯体を使用することができる。ま
た、硫酸化剤の使用量は、目的とする多硫酸化ヒアルロ
ン酸または多硫酸化デルマタン硫酸の硫酸化率（もしく
は硫黄含有率）および反応条件により適宜選択すること
ができ、例えば、ヒアルロン酸、デルマタン硫酸または
デルマタンポリ硫酸：硫酸化剤が、１：２〜１０（重量
比）程度が挙げられる。
マタン硫酸あるいはデルマタンポリ硫酸に硫酸基を導入
する方法は、公知の方法、例えば、天然のムコ多糖類と
硫酸化剤を適切な溶媒中、加温下で反応させる方法が挙
げられる。この際の硫酸化剤としては、多硫酸化の目的
を達成できるものであれば特に限定されるものではな
く、例えば、無水硫酸とピリジンもしくはトリメチルア
ミン等の有機塩基との錯体を使用することができる。ま
た、硫酸化剤の使用量は、目的とする多硫酸化ヒアルロ
ン酸または多硫酸化デルマタン硫酸の硫酸化率（もしく
は硫黄含有率）および反応条件により適宜選択すること
ができ、例えば、ヒアルロン酸、デルマタン硫酸または
デルマタンポリ硫酸：硫酸化剤が、１：２〜１０（重量
比）程度が挙げられる。
【００１７】また、溶媒としては、反応に悪影響を与え
ない溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドのような親プ
ロトン性溶媒を挙げることができる。また、ピリジン、
トリエチルアミン等も溶媒として使用することができ
る。さらに、反応温度および反応時間は、所望の硫酸化
率が達成できる限り特に限定されるものはでなく、例え
ば、４０〜９０℃程度において、１０分間〜２０日間、
好ましくは３０分間〜７日間程度が挙げられる。
ない溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドのような親プ
ロトン性溶媒を挙げることができる。また、ピリジン、
トリエチルアミン等も溶媒として使用することができ
る。さらに、反応温度および反応時間は、所望の硫酸化
率が達成できる限り特に限定されるものはでなく、例え
ば、４０〜９０℃程度において、１０分間〜２０日間、
好ましくは３０分間〜７日間程度が挙げられる。
【００１８】このようにして得られる化学的に合成した
多硫酸化ヒアルロン酸および多硫酸化デルマタン硫酸
は、各種修飾多糖類で常用されている精製操作で精製す
ることができる。具体的な精製操作には、中和、透析に
よる脱塩、有機溶媒添加の沈殿操作もしくは凍結乾燥に
よる回収操作等の工程が含まれる。
多硫酸化ヒアルロン酸および多硫酸化デルマタン硫酸
は、各種修飾多糖類で常用されている精製操作で精製す
ることができる。具体的な精製操作には、中和、透析に
よる脱塩、有機溶媒添加の沈殿操作もしくは凍結乾燥に
よる回収操作等の工程が含まれる。
【００１９】また、これらの化学的に合成した多硫酸化
ヒアルロン酸および多硫酸化デルマタン硫酸は、必要に
より、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属の水酸化
物もしくは炭酸塩、またはアミン類等を用いる造塩反応
により得られる生理学的に許容される塩の形態として、
使用することもできる。
ヒアルロン酸および多硫酸化デルマタン硫酸は、必要に
より、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属の水酸化
物もしくは炭酸塩、またはアミン類等を用いる造塩反応
により得られる生理学的に許容される塩の形態として、
使用することもできる。
【００２０】多硫酸化ヒアルロン酸、多硫酸化デルマタ
ン硫酸及び生理学的に許容されるそれらの塩は、通常の
医薬製剤の製造に使用される賦形剤、増量剤、結合剤、
崩壊剤、界面活性剤、潤滑剤、緩衝剤、保存剤等の添加
剤の１種もしくは複数種を用いて、軟膏剤、ローション
剤、液剤、懸濁剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、貼付
剤、点眼剤、吸入剤、散剤等の製剤とすることができ
る。なお、本発明の医薬製剤は、上記の製剤形態で、局
所、粘膜、皮膚、静脈内、動脈内、経口もしくは経肺的
に投与できる。
ン硫酸及び生理学的に許容されるそれらの塩は、通常の
医薬製剤の製造に使用される賦形剤、増量剤、結合剤、
崩壊剤、界面活性剤、潤滑剤、緩衝剤、保存剤等の添加
剤の１種もしくは複数種を用いて、軟膏剤、ローション
剤、液剤、懸濁剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、貼付
剤、点眼剤、吸入剤、散剤等の製剤とすることができ
る。なお、本発明の医薬製剤は、上記の製剤形態で、局
所、粘膜、皮膚、静脈内、動脈内、経口もしくは経肺的
に投与できる。
【００２１】多硫酸化ヒアルロン酸および多硫酸化デル
マタン硫酸の製剤における含有量は、剤型によって適宜
調整することができ、例えば、０．００１〜５０重量％
程度、さらに好ましくは０．０５〜１０重量％程度が挙
げられる。有効成分としての投与量は、患者の年齢、性
別、疾病の種類および程度ならびに剤型および投与形態
により適宜調整することができ、例えば、軟膏剤の場合
は、多硫酸化ヒアルロン酸または多硫酸化デルマタン硫
酸を０．１〜１０％程度含有する軟膏剤を適量一日数回
塗布、有効成分として一日量１〜１０００ｍｇ程度塗布
することが挙げられる。なお、多硫酸化ヒアルロン酸ま
たは多硫酸化デルマタン硫酸０．１〜１０％程度含有す
る軟膏剤を皮膚に塗布しても炎症等の副作用は認められ
ない。
マタン硫酸の製剤における含有量は、剤型によって適宜
調整することができ、例えば、０．００１〜５０重量％
程度、さらに好ましくは０．０５〜１０重量％程度が挙
げられる。有効成分としての投与量は、患者の年齢、性
別、疾病の種類および程度ならびに剤型および投与形態
により適宜調整することができ、例えば、軟膏剤の場合
は、多硫酸化ヒアルロン酸または多硫酸化デルマタン硫
酸を０．１〜１０％程度含有する軟膏剤を適量一日数回
塗布、有効成分として一日量１〜１０００ｍｇ程度塗布
することが挙げられる。なお、多硫酸化ヒアルロン酸ま
たは多硫酸化デルマタン硫酸０．１〜１０％程度含有す
る軟膏剤を皮膚に塗布しても炎症等の副作用は認められ
ない。
【００２２】以上のような本発明の医薬組成物は、ＭＭ
Ｐ阻害剤として有効であり、ＭＭＰの関与によって発症
する各種疾患、例えば、炎症性疾患（変形性膝関節炎、
慢性関節リウマチ、歯周炎、喘息、急性肺浮腫等の呼吸
器の炎症等）、皮膚疾患（損傷もしくは潰瘍性の皮膚疾
患（創傷、火傷、慢性潰瘍、褥瘡性潰瘍、化膿肉芽の潰
瘍、日光による皮膚障害）、水疱性、肉芽性もしくは苔
癬性の皮膚疾患（天疱瘡、晩発性皮膚ポルフィリン症、
栄養障害型表皮水疱症、単純型先天性および後天性の表
皮水疱症、疱疹状皮膚炎、丹毒、汗疱、環状肉芽腫、糖
尿病性リポイド類壊死症、扁平苔癬症）等）、癌（皮膚
癌等）、循環器疾患（アテローム性動脈硬化症、大動脈
瘤、心不全、再狭窄等）、眼疾患（網膜症、角膜潰瘍
等）又は神経炎症性の疾患（中枢神経系の炎症性の脱髄
疾患（多発性硬化症、自己免疫脊髄炎、アレルギー性脳
炎）等）の予防、治療剤として有効である。
Ｐ阻害剤として有効であり、ＭＭＰの関与によって発症
する各種疾患、例えば、炎症性疾患（変形性膝関節炎、
慢性関節リウマチ、歯周炎、喘息、急性肺浮腫等の呼吸
器の炎症等）、皮膚疾患（損傷もしくは潰瘍性の皮膚疾
患（創傷、火傷、慢性潰瘍、褥瘡性潰瘍、化膿肉芽の潰
瘍、日光による皮膚障害）、水疱性、肉芽性もしくは苔
癬性の皮膚疾患（天疱瘡、晩発性皮膚ポルフィリン症、
栄養障害型表皮水疱症、単純型先天性および後天性の表
皮水疱症、疱疹状皮膚炎、丹毒、汗疱、環状肉芽腫、糖
尿病性リポイド類壊死症、扁平苔癬症）等）、癌（皮膚
癌等）、循環器疾患（アテローム性動脈硬化症、大動脈
瘤、心不全、再狭窄等）、眼疾患（網膜症、角膜潰瘍
等）又は神経炎症性の疾患（中枢神経系の炎症性の脱髄
疾患（多発性硬化症、自己免疫脊髄炎、アレルギー性脳
炎）等）の予防、治療剤として有効である。
【００２３】
【実施例】以下、本発明のＭＭＰ阻害剤の有効成分であ
る多硫酸化ヒアルロン酸および多硫酸化デルマタン硫酸
の実施例、ＭＭＰ阻害作用の試験例およびＭＭＰ阻害剤
の製剤例を詳細に説明する。
る多硫酸化ヒアルロン酸および多硫酸化デルマタン硫酸
の実施例、ＭＭＰ阻害作用の試験例およびＭＭＰ阻害剤
の製剤例を詳細に説明する。
【００２４】実施例１ ヒアルロン酸（ナカライテスク社製、商品名：ヒアルロ
ン酸ナトリウム、平均分子量約２００万）１ｇと無水硫
酸・ピリジン錯体２．５ｇとをジメチルホルムアミド１
０ｍｌに加え、油浴中で７５℃で１６時間攪拌した。反
応液に水を加えて炭酸水素ナトリウムで中和した後、１
００倍量（容量／容量）の精製水に対して３回透析し
た。
ン酸ナトリウム、平均分子量約２００万）１ｇと無水硫
酸・ピリジン錯体２．５ｇとをジメチルホルムアミド１
０ｍｌに加え、油浴中で７５℃で１６時間攪拌した。反
応液に水を加えて炭酸水素ナトリウムで中和した後、１
００倍量（容量／容量）の精製水に対して３回透析し
た。
【００２５】透析終了後の反応液に、３倍量（容量／容
量）の１．３％の酢酸ナトリウムを含む９５％エタノー
ルを加えて反応生成物を沈殿させ、ろ過により回収し
た。エタノールで洗浄した後、乾燥し、硫酸化率約１０
０％の多硫酸化ヒアルロン酸１．０gを得た。得られた
多硫酸化ヒアルロン酸の平均分子量は約９，０００ダル
トンであった。
量）の１．３％の酢酸ナトリウムを含む９５％エタノー
ルを加えて反応生成物を沈殿させ、ろ過により回収し
た。エタノールで洗浄した後、乾燥し、硫酸化率約１０
０％の多硫酸化ヒアルロン酸１．０gを得た。得られた
多硫酸化ヒアルロン酸の平均分子量は約９，０００ダル
トンであった。
【００２６】なお、硫酸基はヒアルロン酸またはデルマ
タン硫酸の水酸基に導入されるため、その量は繰り返し
糖単位あたり、最大で４個である。従って、多硫酸化ヒ
アルロン酸ではグルコサミン含有量、多硫酸化デルマタ
ン硫酸ではガラクトサミン含有量およびそれぞれの硫酸
基含有量を測定し、算出されたグルコサミンもしくはガ
ラクトサミンあたりの硫酸基の数を４で割ることによ
り、硫酸化率を求めることができる．また、平均分子量
の求め方は、まず、市販の多糖分子量標品（デキストラ
ン硫酸：シグマ社製）で検定したゲルろ過のカラムを用
いて多硫酸化ムコ多糖の平均分子量を測定し、同試料に
ついて極限粘度も測定し、両測定値から平均分子量と極
限粘度の関係式を求め、次ぎに、合成した多硫酸化ヒア
ルロン酸および多硫酸化デルマタン硫酸について極限粘
度の測定を行い、前述の関係式に極限粘度の測定値を代
入して、平均分子量を算出した。
タン硫酸の水酸基に導入されるため、その量は繰り返し
糖単位あたり、最大で４個である。従って、多硫酸化ヒ
アルロン酸ではグルコサミン含有量、多硫酸化デルマタ
ン硫酸ではガラクトサミン含有量およびそれぞれの硫酸
基含有量を測定し、算出されたグルコサミンもしくはガ
ラクトサミンあたりの硫酸基の数を４で割ることによ
り、硫酸化率を求めることができる．また、平均分子量
の求め方は、まず、市販の多糖分子量標品（デキストラ
ン硫酸：シグマ社製）で検定したゲルろ過のカラムを用
いて多硫酸化ムコ多糖の平均分子量を測定し、同試料に
ついて極限粘度も測定し、両測定値から平均分子量と極
限粘度の関係式を求め、次ぎに、合成した多硫酸化ヒア
ルロン酸および多硫酸化デルマタン硫酸について極限粘
度の測定を行い、前述の関係式に極限粘度の測定値を代
入して、平均分子量を算出した。
【００２７】実施例２ 油浴中で７時間攪拌したこと以外、実施例１と同様の操
作を繰り返し、硫酸化率約１００％の多硫酸化ヒアルロ
ン酸０．９gを得た。得られた多硫酸化ヒアルロン酸の
平均分子量は、約１２，０００ダルトンであった。
作を繰り返し、硫酸化率約１００％の多硫酸化ヒアルロ
ン酸０．９gを得た。得られた多硫酸化ヒアルロン酸の
平均分子量は、約１２，０００ダルトンであった。
【００２８】実施例３ ヒアルロン酸の代わりにデルマタン硫酸（平均分子量約
３０，０００）を用いたこと以外、実施例２と同様の操
作を繰り返し、硫酸化率約１００％の多硫酸化デルマタ
ン硫酸１．２ｇを得た。得られた多硫酸化デルマタン硫
酸の平均分子量は約１４，０００ダルトンであった。
３０，０００）を用いたこと以外、実施例２と同様の操
作を繰り返し、硫酸化率約１００％の多硫酸化デルマタ
ン硫酸１．２ｇを得た。得られた多硫酸化デルマタン硫
酸の平均分子量は約１４，０００ダルトンであった。
【００２９】実施例４ 油浴中で７２時間攪拌したこと以外、実施例３と同様の
操作を繰り返し、硫酸化率約１００％の多硫酸化デルマ
タン硫酸１．３gを得た。得られた多硫酸化デルマタン
硫酸の平均分子量は約１０，０００ダルトンであった。
操作を繰り返し、硫酸化率約１００％の多硫酸化デルマ
タン硫酸１．３gを得た。得られた多硫酸化デルマタン
硫酸の平均分子量は約１０，０００ダルトンであった。
【００３０】実施例５ 油浴中の温度および反応時間によって、硫酸化率および
平均分子量の異なるものが得られる。油浴中の温度を４
０〜５０℃に、反応時間を５時間に変えた以外は実施例
１と同様の操作を繰り返し、硫酸化率約４０％の多硫酸
化ヒアルロン酸１．６ｇを得た。得られた多硫酸化ヒア
ルロン酸の平均分子量は、１００，０００ダルトン以上
であった。
平均分子量の異なるものが得られる。油浴中の温度を４
０〜５０℃に、反応時間を５時間に変えた以外は実施例
１と同様の操作を繰り返し、硫酸化率約４０％の多硫酸
化ヒアルロン酸１．６ｇを得た。得られた多硫酸化ヒア
ルロン酸の平均分子量は、１００，０００ダルトン以上
であった。
【００３１】多硫酸化ヒアルロン酸および多硫酸化デル
マタン硫酸のＭＭＰ阻害作用の評価試験 本発明における多硫酸化ヒアルロン酸および多硫酸化デ
ルマタン硫酸のＭＭＰ阻害作用を、ＭＭＰ−１およびＭ
ＭＰ−３活性に対する影響により評価した。
マタン硫酸のＭＭＰ阻害作用の評価試験 本発明における多硫酸化ヒアルロン酸および多硫酸化デ
ルマタン硫酸のＭＭＰ阻害作用を、ＭＭＰ−１およびＭ
ＭＰ−３活性に対する影響により評価した。
【００３２】試験例１ ＭＭＰ−１阻害作用 基質としてＭＭＰ−１活性測定用基質である蛍光標識Ｉ
型コラーゲン溶液（（株）ヤガイ製）を用い、この基質
にＭＭＰ−１（ヒト皮膚繊維芽細胞由来：（株）ヤガイ
製）を加え、酵素反応を行った後、基質分解生成物の52
0nmの蛍光強度（励起波長495nm）を測定した。
型コラーゲン溶液（（株）ヤガイ製）を用い、この基質
にＭＭＰ−１（ヒト皮膚繊維芽細胞由来：（株）ヤガイ
製）を加え、酵素反応を行った後、基質分解生成物の52
0nmの蛍光強度（励起波長495nm）を測定した。
【００３３】反応液に実施例１の多硫酸化ヒアルロン酸
または実施例４の多硫酸化デルマタン硫酸を各々１０
−５Ｍから１０−８Ｍの各濃度になるように調製し、無
添加の場合の蛍光強度と各試験物質添加時の蛍光強度の
割合からＭＭＰ−１活性に対する影響を調べ、ＭＭＰ−
１阻害作用を評価した。その結果を図１及び表１に示
す。
または実施例４の多硫酸化デルマタン硫酸を各々１０
−５Ｍから１０−８Ｍの各濃度になるように調製し、無
添加の場合の蛍光強度と各試験物質添加時の蛍光強度の
割合からＭＭＰ−１活性に対する影響を調べ、ＭＭＰ−
１阻害作用を評価した。その結果を図１及び表１に示
す。
【００３４】
【表１】
【００３５】図１及び表１に示されるように、濃度依存
的にＭＭＰ−１の活性を阻害した。１０−６Ｍの濃度
で、多硫酸化ヒアルロン酸は約５０％、多硫酸化デルマ
タン硫酸は約７０%、ＭＭＰ−１の活性を阻害し、ＭＭ
Ｐ−１阻害剤であることが示された。
的にＭＭＰ−１の活性を阻害した。１０−６Ｍの濃度
で、多硫酸化ヒアルロン酸は約５０％、多硫酸化デルマ
タン硫酸は約７０%、ＭＭＰ−１の活性を阻害し、ＭＭ
Ｐ−１阻害剤であることが示された。
【００３６】試験例２ ＭＭＰ−３阻害作用 基質としてＭＭＰ−３活性測定用基質である蛍光標識基
質溶液（（株）ヤガイ製）を用い、この基質にＭＭＰ−
３（ヒト腫瘍細胞由来：（株）ヤガイ製）を加え、酵素
反応を行った後、基質分解生成物の520nmの蛍光強度
（励起波長495nm）を測定した。
質溶液（（株）ヤガイ製）を用い、この基質にＭＭＰ−
３（ヒト腫瘍細胞由来：（株）ヤガイ製）を加え、酵素
反応を行った後、基質分解生成物の520nmの蛍光強度
（励起波長495nm）を測定した。
【００３７】反応液に実施例１の多硫酸化ヒアルロン酸
または実施例４の多硫酸化デルマタン硫酸を各々１０
−７Ｍになるように調製し、無添加の場合の蛍光強度と
各試験物質添加時の蛍光強度の割合からＭＭＰ−３活性
に対する影響を調べ、ＭＭＰ−３阻害作用を評価した。
その結果を表２に示す。
または実施例４の多硫酸化デルマタン硫酸を各々１０
−７Ｍになるように調製し、無添加の場合の蛍光強度と
各試験物質添加時の蛍光強度の割合からＭＭＰ−３活性
に対する影響を調べ、ＭＭＰ−３阻害作用を評価した。
その結果を表２に示す。
【００３８】
【表２】
【００３９】表２に示されるように、１０−７Ｍの濃度
で、多硫酸化ヒアルロン酸は約２０％、多硫酸化デルマ
タン硫酸は約５０％、ＭＭＰ−３の活性を阻害し、ＭＭ
Ｐ−３阻害剤であることが示された。
で、多硫酸化ヒアルロン酸は約２０％、多硫酸化デルマ
タン硫酸は約５０％、ＭＭＰ−３の活性を阻害し、ＭＭ
Ｐ−３阻害剤であることが示された。
【００４０】試験例１および２より、多硫酸化ヒアルロ
ン酸および多硫酸化デルマタン硫酸はＭＭＰ−１および
ＭＭＰ−３のいずれのＭＭＰも阻害する、ＭＭＰ阻害剤
であることが示された。
ン酸および多硫酸化デルマタン硫酸はＭＭＰ−１および
ＭＭＰ−３のいずれのＭＭＰも阻害する、ＭＭＰ阻害剤
であることが示された。
【００４１】製剤例１ 実施例１によって得られた多硫酸化ヒアルロン酸０．１
ｇをとり、高級アルコール０．５ｇ、軽質流動パラフィ
ン５ｇ、少量の界面活性剤０．５ｇおよび少量の脂肪酸
エステルを加えて混和し、グリセリンおよび精製水を加
えてよく振り混ぜ、全量を１００ｇとして、液剤を調製
した。
ｇをとり、高級アルコール０．５ｇ、軽質流動パラフィ
ン５ｇ、少量の界面活性剤０．５ｇおよび少量の脂肪酸
エステルを加えて混和し、グリセリンおよび精製水を加
えてよく振り混ぜ、全量を１００ｇとして、液剤を調製
した。
【００４２】製剤例２ 実施例３によって得られた多硫酸化デルマタン硫酸０．
２ｇをとり、乳糖５２ｇ、コーンスターチ２２．８ｇ、
少量の崩壊剤およびセルロースを加えて全量１００ｇの
粉末とし、これをよく混合した後、１錠２００ｍｇの錠
剤を調製した。
２ｇをとり、乳糖５２ｇ、コーンスターチ２２．８ｇ、
少量の崩壊剤およびセルロースを加えて全量１００ｇの
粉末とし、これをよく混合した後、１錠２００ｍｇの錠
剤を調製した。
【００４３】製剤例３ 実施例２によって得られた多硫酸化ヒアルロン酸１ｇを
とり、滅菌した等張化リン酸緩衝液１Ｌに溶かし、注射
剤を調製した。
とり、滅菌した等張化リン酸緩衝液１Ｌに溶かし、注射
剤を調製した。
【００４４】製剤例４ 実施例４によって得られた多硫酸化デルマタン硫酸０．
３ｇをとり、白色ワセリン１０ｇ、流動パラフィン６
ｇ、セトステアリルアルコール４ｇおよびエーテル系界
面活性剤２ｇを加えて混合し、加温溶融した後、全量１
００ｇになるようにグリセリンおよび精製水を加えた
後、乳化した。これを冷却してクリーム剤を調製した。
３ｇをとり、白色ワセリン１０ｇ、流動パラフィン６
ｇ、セトステアリルアルコール４ｇおよびエーテル系界
面活性剤２ｇを加えて混合し、加温溶融した後、全量１
００ｇになるようにグリセリンおよび精製水を加えた
後、乳化した。これを冷却してクリーム剤を調製した。
【００４５】
【発明の効果】本発明によれば，多硫酸化ヒアルロン酸
および多硫酸化デルマタン硫酸を有効成分として使用す
ることにより、ＭＭＰ阻害作用に基づく新たな医薬組成
物が提供される。
および多硫酸化デルマタン硫酸を有効成分として使用す
ることにより、ＭＭＰ阻害作用に基づく新たな医薬組成
物が提供される。
【図１】 本発明の多硫酸化ヒアルロン酸および多硫酸
化デルマタン硫酸の各濃度におけるＭＭＰ−１残存活性
を示すグラフである。
化デルマタン硫酸の各濃度におけるＭＭＰ−１残存活性
を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０８Ｂ 37/00 Ｃ０８Ｂ 37/00 Ｈ 37/08 37/08 Ｚ
Claims (8)
- 【請求項１】 多硫酸化ヒアルロン酸、多硫酸化デルマ
タン硫酸及び生理学的に許容されるそれらの塩からなる
群から選択される少なくとも１種を有効成分として含有
するマトリックスメタロプロテアーゼ阻害用医薬組成
物。 - 【請求項２】 細胞外マトリックスの分解をともなう各
種疾患の予防・治療剤である請求項１記載の医薬組成
物。 - 【請求項３】 各種疾患が皮膚疾患である請求項２記載
の医薬組成物。 - 【請求項４】 皮膚疾患が損傷、潰瘍性、水疱性、肉芽
性もしくは苔癬性の皮膚疾患である請求項３記載の医薬
組成物。 - 【請求項５】 損傷もしくは潰瘍性の皮膚疾患が創傷、
火傷、慢性潰瘍、褥瘡性潰瘍、化膿肉芽の潰瘍、日光に
よる皮膚障害からなる群から選ばれる請求項４記載の医
薬組成物。 - 【請求項６】 水疱性、肉芽性もしくは苔癬性の皮膚疾
患が天疱瘡、晩発性皮膚ポルフィリン症、栄養障害型表
皮水疱症、単純型先天性および後天性の表皮水疱症、疱
疹状皮膚炎、丹毒、汗疱、環状肉芽腫、糖尿病性リポイ
ド類壊死症、扁平苔癬症からなる群から選ばれる請求項
４記載の医薬組成物。 - 【請求項７】 各種疾患が眼疾患である請求項２記載の
医薬組成物。 - 【請求項８】 眼疾患が角膜潰瘍、網膜症から選ばれる
請求項７記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35302899A JP2001163789A (ja) | 1999-12-13 | 1999-12-13 | マトリックスメタロプロテアーゼ阻害用医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35302899A JP2001163789A (ja) | 1999-12-13 | 1999-12-13 | マトリックスメタロプロテアーゼ阻害用医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001163789A true JP2001163789A (ja) | 2001-06-19 |
Family
ID=18428086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35302899A Pending JP2001163789A (ja) | 1999-12-13 | 1999-12-13 | マトリックスメタロプロテアーゼ阻害用医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001163789A (ja) |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| JP2007512311A (ja) * | 2003-11-20 | 2007-05-17 | リヒター ゲデオン ベジェセティ ジャール アール．テー． | 多発性硬化症を処置するためのヒアルロン酸亜鉛錯体を含む医薬組成物 |
| JP2009538840A (ja) * | 2006-05-31 | 2009-11-12 | フィディア ファーマチェウティチ ソシエタ ペル アチオニ | 変形性骨関節炎を治療するための硫酸化ヒアルロン酸 |
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| JP2013529598A (ja) * | 2010-06-08 | 2013-07-22 | ユニバーシティ・オブ・ユタ・リサーチ・ファウンデイション | 部分的および完全硫酸化ヒアルロナンの用途 |
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-
1999
- 1999-12-13 JP JP35302899A patent/JP2001163789A/ja active Pending
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| EP3103449A3 (en) * | 2009-05-14 | 2017-02-15 | FIDIA FARMACEUTICI S.p.A. | Medicines for topical use based on sulfated hyaluronic acid as activating or inhibiting agent of the cytokine activity |
| WO2010130468A1 (en) * | 2009-05-14 | 2010-11-18 | Fidia Farmaceutici S.P.A. | New medicines for topic use based on sulfated hyaluronic acid as activating or inhibiting agent of the cytokine activity |
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| US10548918B2 (en) | 2009-05-14 | 2020-02-04 | Fidia Farmaceutici S.P.A. | Sulphated hyaluronic acids as regulator agents of the cytokine activity |
| US9504708B2 (en) | 2009-05-14 | 2016-11-29 | Fidia Farmaceutici S.P.A. | Medicines for topic use based on sulfated hyaluronic acid as activating or inhibiting agent of the cytokine activity |
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