ES2475790T3 - Composición oft�lmica basada en ácido lactobi�nico útil para reducir el edema de córnea e inflamación - Google Patents

Abstract

Composición oftálmica para su uso en el tratamiento de edema de córnea que comprende ácido lactobiónico, o su sal sódica o su sal potásica que varía del 5 al 20% en peso, preferiblemente del 6 al 16% en peso, hidroximetilglicinato sódico y un sistema de tampón adaptado para mantener el valor del pH entre 6,9 y 7,2.

Description

Composici�n oft�lmica basada en ácido lactobi�nico útil para reducir el edema de córnea e inflamación.

5 Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de preparaciones oft�lmicas típicas basadas en ácido lactobi�nico que pueden aplicarse sobre la superficie de la córnea con el fin de asegurar una reducción significativa y duradera tanto del edema como del daño inflamatorio de la córnea, con buena tolerancia local.

10 Antecedentes de la invención

La córnea es una membrana multicapa no vascularizada con propiedades ópticas- físicas peculiares de transparencia y refracción de la luz.

15 La córnea se compone de 5 capas que de fuera hacia adentro son respectivamente: el epitelio corneal, la membrana de Bowman, estroma corneal, membrana de Descemet y endotelio.

La característica principal de la córnea, concretamente su transparencia, es posible por la ausencia absoluta de

20 vasos sanguíneos, por las características estructurales del estroma y algunos mecanismos fisiológicos esenciales que aseguran el intercambio de agua que evita la imbibici�n.

En condiciones fisiológicas la hidratación de la córnea (en particular del estroma) es de alrededor el 78%. Una porción de estroma colocado en agua destilada absorbe agua y se hincha, alcanzando una hidratación del 98%.

25 Como la córnea tiene una notable tendencia a impregnarse de agua y a hincharse, el epitelio y el endotelio tienen una función principal en el mantenimiento de la córnea relativamente deshidratada; de hecho, estas dos capas actúan como membranas semipermeables y selectivas capaces de regular la difusión de electrólitos y el flujo de agua. Además de esta función de barrera pasiva, el endotelio tiene una función de transporte activo hacia fuera del

30 par�nquima, y es capaz de contrarrestar la hidrofilicidad normal del tejido corneal. Actúa por un mecanismo tipo "bomba de iones" favoreciendo la excreci�n de iones (bicarbonatos Na+, Ca++), la hiperton�a de líquidos externos y, en consecuencia, el escape de agua.

La alteración de estos procesos fisiológicos que regulan el intercambio de agua y aseguran la deturgescencia, causa

35 una impregnación tisular total o parcial, con un engrosamiento de la córnea consecuente y pérdida transitoria o permanente de transparencia, con un impedimento final con respecto al paso de los rayos de luz y, por lo tanto, la pérdida de una buena agudeza visual.

Esta condición da como resultado una situación de edema de córnea, que es bastante frecuente en los ancianos.

40 Los síntomas característicos del edema de córnea comprenden visión borrosa y halos alrededor de las luces. Ya que los primeros síntomas de edema de córnea son similares a los de cataratas, es necesario examinar los ojos para proporcionar un diagnóstico preciso. El aspecto cl�nico del edema varía según el sitio (epitelial, estromal, endotelial) y el grado de proceso de la enfermedad. En particular, si la disfunción involucra células endoteliales, se producen

45 pequeñas vesículas o burbujas en la córnea, lo que determina la afección patológica llamada queratopat�a bullosa.

En una córnea saludable, las células endoteliales protegen el tejido de una absorción excesiva de líquidos. Después de un evento traumático, tal como durante la extracción de la catarata, o material distr�fico, las células endoteliales pueden sufrir la muerte o daños. Puesto que las células endoteliales corneales normalmente no experimentan

50 división mit�tica, una pérdida de células termina inevitablemente en una pérdida permanente de la función. Cuando el número de células endoteliales disminuye demasiado, se pierde la función de deturgescencia corneal y exceso de fluido se desplaza en el estroma anterior y el epitelio causando inflamación de la córnea. La acumulación de líquido entre las células del epitelio basal, determina la formación de burbujas que a veces se rompen dolorosamente liberando su contenido líquido en la superficie. Este proceso genera malformaciones típicas que perturban la visión y

55 causan sensaciones de dolor.

A veces, el edema de córnea puede convertirse en una afección crónica, cuando la situación empeora, las fibras nerviosas se alteran y se exponen, causando un dolor intenso. En los estados más graves puede ser necesario un trasplante de córnea.

Idealmente, el tratamiento del edema de córnea debe orientarse a la recuperación de la visión y la eliminación de las molestias asociadas a la afección. Para alcanzar estos objetivos, los m�dicos pueden usar diferentes enfoques farmacol�gicos o quirúrgicos. El enfoque terapéutico para el edema de córnea tiene el objetivo de eliminar las

5 causas del fenómeno. Cuando el edema se determina por una presión ocular alta o por otra patología, la causa primaria tiene que resolverse en primer lugar, por ejemplo, a través de la aplicación de fármacos hipotensores.

Una causa frecuente de edema de córnea es una inflamación grave del segmento anterior, según se invierte, el edema también tiende a desaparecer.

10 En el campo oft�lmico específico, el interés particular se ha centrado en la preparación de las denominadas "lágrimas artificiales", es decir, soluciones acuosas capaces de simular la función del líquido lacrimal usado para mantener y/o restaurar la lubricación fisiológica del ojo. Dichas preparaciones contienen ciertos tipos de polisac�ridos que no son capaces de desencadenar la síntesis por los queratinocitos corneales.

15 La invención descrita en la solicitud de patente Europea EP 1421974 se refiere más particularmente a la preparación de una solución oft�lmica que contiene glucano, capaz de: aumentar la hidratación y la lubricación de la córnea, facilitar los procesos de regeneración, proteger a la córnea de la inflamación y de tener efectos inmunoestimulantes. La composición farmacéutica para uso oft�lmico para mejorar la lubricación ocular y para promover el proceso regenerativo de acuerdo con el documento EP 1421974 comprende: Equilibrio de carboxi metil beta-glucano (CMG)

20 al 0,5%, glicinato de N-hidroximetilo al 0,001%, edetato sádico al 0,1% y una solución isot�nica (pH 7,2).

La terapia específica para el edema de córnea es la administración de gotas oft�lmicas hiperosm�ticas capaces de drenar el agua de la córnea a la superficie (osmoterapia).

25 Los agentes t�picos hiperosm�tios (mOsM>1900) son soluciones oft�lmicas o geles diseñados para tratar el edema de córnea de origen diverso. Eliminando el exceso de líquido, causan un brillo de la córnea, especialmente en lasprimeras fases del edema epitelial. ésta no es una acción farmacol�gica real, sino una actividad que normaliza la presión osm�tica tisular, que se usa a menudo incluso inmediatamente después de las intervenciones quirúrgicas en el ojo.

30 Actualmente, se usan dos tipos de dispositivos m�dicos:

-

una solución hipert�nica al 5% de cloruro sádico (producida por Alcon y comercializada con el nombre

ADSORBONAC), que ejerce un efecto rápido, establecido en pocos minutos, pero de corta duración, 35 aproximadamente 1-2 horas; por lo tanto, tiene que tomarse una administración repetida con frecuencia, o

-

una solución al 35% de glucosa, que es un gel espeso, altamente osm�tico, útil en casos de un componente edematoso marcado de la conjuntiva y se recomienda para uso nocturno.

Dichas preparaciones hiperosm�ticas pueden administrarse típicamente en el saco conjuntival para aumentar la

40 presión osm�tica de las lágrimas. Tras la administración de este tipo de preparaciones se establece un gradiente osm�tico de tal forma que el líquido extracelular es hipert�nico en comparación con uno intracelular y con los otros líquidos extracelulares biológicos que se separan del mismo por una membrana semipermeable (membrana celular).

Las lágrimas hipert�nicas drenan el exceso de agua del tejido corneal reduciendo el estado de edema. Después, el 45 agua que sale de la córnea debido al gradiente osm�tico se drena a través de los conductos lacrimales.

El efecto máximo se obtiene cuando se administran preparaciones hiperosm�ticas a intervalos regulares y cercanos entre s�. Por lo tanto, la reducción del edema de córnea puede aliviar las molestias oculares y la irritación causada por el propio edema.

50 Sin embargo, el uso de este tipo de preparaciones típicas hiperosm�ticas presenta algunos inconvenientes importantes, que consisten esencialmente en la corta duración del efecto anti-edema y también por algunas molestias marcadas (ardor, irritación temporal, enrojecimiento, visión borrosa) en la instilaci�n. Por otra parte, la actividad de estas preparaciones consiste solamente en una acción deshidratante, que puede ser eficaz sólo si el

55 epitelio, que actúa como una membrana semipermeable imperfecta, est� intacto. De hecho, los efectos osm�ticos ocurren sólo a través de una membrana intacta que es capaz de excluir al menos uno de los solutos.

Los pacientes que presentan un epitelio no intacto, incluso en presencia de estados inflamatorios graves, son muy frecuentes, en tales casos las preparaciones hiperosm�ticas que se han mencionado anteriormente disponibles en el

mercado son poco eficaces.

Esta falta de eficacia de las soluciones salinas hipert�nicas, especialmente en casos de edema de córnea y discontinuidades epiteliales, se ha superado a través de la formulación de lágrimas artificiales que contienen 5 pol�meros mucomim�ticos, es decir, pol�meros que imitan la acción natural de la mucina, que a su vez actúa como agente humectante en el ojo y, por lo tanto, fundamental para la estabilidad de la capa lacrimal. Dichos pol�meros se han usado como vehículos oft�lmicos de cloruro sádico en los niveles hipert�nicos. Sin embargo, en estas soluciones polim�ricas, la osmolalidad del pol�mero disuelto en la solución es insignificante baja, as� que la adición de pol�meros ha constituido una mínima ventaja para la utilidad de la aplicación de soluciones hipert�nicas

10 oft�lmicas.

El avance de la investigación y el desarrollo en este campo m�dico-farmacéutico ha permitido el diseño de formulaciones para preparaciones oft�lmicas a base de coloides de alto peso molecular de pol�meros hidrófilos, tales como dextrano y poliacrilamida, con una concentración suficientemente alta para ejercer una presión osm�tica 15 coloidal (presión onc�tica) igual o superior a la de una córnea deturgescente, es decir, entre 40 y 200 milímetros de mercurio, como se describe en las patentes de Estados Unidos 4.271.144 y la patente de Estados Unidos 4.597.965.

M�s recientemente, en la publicación de patente de Estados Unidos 2009/0264375 se ha descrito un procedimiento para el tratamiento de edema de córnea por medio de soluciones de irrigación intraocular basadas en el precursor

20 de queratina histidina y, opcionalmente, de glicerofosfato cálcico y/o disulfuro de glutati�n.

A pesar de los esfuerzos y las tentativas encaminadas a identificar nuevas soluciones técnicas en el campo de las soluciones oft�lmicas para el tratamiento del edema de córnea, aún permanece la necesidad de realizar nuevos productos capaces de ofrecer un mejor rendimiento y ventajas adicionales en comparación con las soluciones

25 hiperosm�ticas descritas, especialmente en cuanto a su mayor tolerancia en la instilaci�n y un aumento de la duración del efecto anti-edema inducido.

Sorprendentemente, la presencia innovadora y caracterizante del ácido lactobi�nico en las composiciones de acuerdo con la presente invención proporciona soluciones oft�lmicas que ofrecen ventajas inesperadas en

30 comparación con las soluciones hiperosm�ticas descritas y empleadas en el tratamiento del edema de córnea.

El ácido lactobi�nico es el progenitor de los complejos poli-hidroxi ácidos, químicamente también se conoce con el nombre de polisac�rido de ácido ald�nico, consiste en un poli-hidroxi ácido, ácido gluc�nico presente en las células como la forma ácida de la gluconolactona, y un azúcar, es decir, galactosa, componente natural de los

35 glicosaminoglicanos que constituye la sustancia primaria de la dermis.

Esta molécula es un excelente quelante de hierro y tiene una acción antioxidante muy poderosa, tanta que durante años se ha usado como un componente principal de los líquidos en los que se conservan los órganos que se van a trasplantar. En el campo de la conservación de órganos de donantes, Ingemansson y col., describen el uso de

40 soluciones hiperosm�ticas que comprenden ácido lactobi�nico para prevenir el edema celular durante el almacenamiento hipot�rmico; sin embargo, hasta ahora no ha habido ningún indicio de que estas soluciones puedan aplicarse también a sujetos vivos para tratar el edema de córnea (Ingemansson y col., "Long-term preservation of vascular endothelium and smooth muscle", 1995, The annals of thoracic surgery, Elsevier, 59: 1177-1181).

45 Por otra parte, el ácido lactobi�nico posee un fuerte poder higrosc�pico por la presencia de 8 grupos de hidroxilo. Tiene una fuerte acción de reparadora de curación y mejora la exfoliación y la renovación celular mediante la modulación del proceso de queratinizaci�n.

Los resultados experimentales indican que la aplicación típica del ácido lactobi�nico aumenta la turgencia de la piel

50 y corrige los signos histológicos del envejecimiento de la piel con perfiles de irritación y tolerabilidad superpuestos a los de la solución fisiológica. A los muchos beneficios de los poli-hidroxi ácidos debe añadirse el hecho de que estas moléculas han demostrado no causar ningún fenómeno de irritación sensorial y, por lo tanto, son compatibles con la piel cl�nicamente sensible, incluyendo la ros�cea y afecciones at�picas, y pueden usarse después de tratamientos cosméticos. Por ejemplo, la solicitud de patente de Estados Unidos 2005/171194 desvela una formulación típica, en

55 forma de una emulsión o crema, que comprende ácido lactobi�nico al 10%, estrona al 0,2% o estradiol y citrato de trietilo al 20% (pH 3,1) para su uso al reafirmar o aumentar los labios, los párpados o el pecho.

El ácido lactobi�nico, as� como la mayor parte de los poli-hidroxi ácidos, tiene notables propiedades humectantes e hidratantes, estimula la función de la barrera de la capa córnea y, por lo tanto, estimula la función protectora de la capa córnea, aumentando la resistencia de la piel a los insultos químicos. La solicitud de patente China CN 101 103 992 desvela gotas oft�lmicas antibióticas que comprenden azitromicina al 0,30%, ácido lactobi�nico al 0.29% en peso, parabeno al 0,03%, cloruro sádico al 0,22% en peso, hialuronato sádico al 0,05% en peso, glicerina al 3,0% en peso en una solución acuosa de tampón fosfato.

5 En la presente invención se propone por primera vez el uso de ácido lactobi�nico en gotas oft�lmicas útiles para el cuidado de edema de córnea, también acompañado por fenómenos inflamatorios, que se reducen en gran medida gracias a su potente actividad antioxidante, y en condiciones que requieren una acción cicatrizante.

10 Resumen de la invención

Un objeto de la presente invención son composiciones útiles para el tratamiento de edema de córnea basado en ácido lactobi�nico.

15 Otro objeto de la presente invención son composiciones oft�lmicas basadas en ácido lactobi�nico útiles para el tratamiento de edema córnea en asociación con fenómenos inflamatorios.

Un objeto adicional de la invención es proporcionar composiciones oft�lmicas basadas en ácido lactobi�nico, caracterizadas por un fuerte poder de cicatrización útil para el tratamiento de edema de córnea en condiciones que 20 requieren una actividad cicatrizante.

Otro objeto de la invención son composiciones oft�lmicas descritas en este documento, que comprenden ácido lactobi�nico, o su sal sádica o su sal pot�sica, y que comprenden adicionalmente manitol, y/o cloruro sádico, y/o trehalosa.

25 Descripción detallada de la invención

El componente esencial y característico de la solución oft�lmica de acuerdo con la presente invención es el ácido lactobi�nico (ácido 4-O-beta-D-galactopiranosil-D-gluc�nico), o su sal sádica o su sal pot�sica. El ácido lactobi�nico 30 es el polisac�rido del ácido ald�nico, que consiste en un poli-hidroxi ácido, ácido gluc�nico, que est� presente en las células como la forma de ácido de la gluconolactona, y un azúcar, es decir, galactosa.

La concentración de ácido lactobi�nico, o su sal sádica o su sal pot�sica, en las soluciones de acuerdo con la presente invención varía del 5% p/p al 20% p/p, preferiblemente del 6% p/p a 16% p/p.

35 Las soluciones de la presente invención también incluyen adicionalmente otros agentes hiperosm�ticos, tales como manitol, y/o cloruro sádico, y/o trehalosa.

El manitol es una de muchas sustancias que se emplean por su acción osm�tica. El manitol es capaz de ejercer un 40 efecto anti-edema que favorece la eliminación del exceso de fluido en los espacios intersticiales del cuerpo, en tejidos y células externamente hacia los vasos sanguíneos.

El manitol (o D-(-)-manitol), a menudo denominado manita, es un alditol quiral, con seis grupos hidroxilo en la cadena alif�tica de seis átomos de carbono. Se encuentra en abundancia de forma natural en algas y hongos.

45 A temperatura ambiente, el manitol es un sólido de color blanco inodoro, altamente soluble en agua, pero prácticamente insoluble en disolventes orgánicos.

En la industria alimentaria, el manitol se usa ampliamente como estabilizador, espesante, agente gelificante y

50 emulsionante. Además, se usa principalmente como un edulcorante. Los principales problemas que surgen de una ingesta excesiva de manitol se producen por el aparato gastrointestinal (efecto laxante), de manera que en Australia est� prohibido en los alimentos infantiles. La tasa ingesta diaria aceptable es aproximadamente 50 mg/kg, aunque, aparte de los efectos secundarios no deseados, no es peligroso para la salud, puesto que es un carbohidrato, fácilmente metabolizado por el cuerpo humano.

55 Debido a sus propiedades osm�ticas, el manitol se usa ampliamente en la industria farmacéutica. Pertenece a la clase de diuréticos osm�ticos. Las inyecciones parenterales de manitol aumentan la presión osm�tica del plasma mediante la eliminación de agua de los tejidos del cuerpo. En particular, se inyectan por vía intravenosa soluciones que contienen manitol en una cantidad que varía entre el 15 y el 25% a pacientes que padecen edema cerebral (Bhardwaj A. 2007. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 7, 513-521), fallo renal agudo (Karajala V. y col. 2009. Minerva Anestesiol. 75, 251-257), glaucoma agudo o para reducir la presión intraocular antes de una cirugía oft�lmica (Weiss

D.I. y col. 1963. Arch Ophthalmol. 69, 154-158). Se administran por vía intravenosa soluciones de manitol similares para forzar la diuresis después de un envenenamiento (Schreiner G.E. y col., 1971, Trans. Am. Soc. Artif. Intern.

5 Organs 17, 513-544), y para preparar el intestino para la cirugía o procedimientos de diagnóstico debido a sus propiedades laxantes (Muller S. y col. 2007. Arq. Gastroenterol. 44, 244-249).

Hay disponibles en la bibliografía muy pocas descripciones de composiciones farmacéuticas basadas en manitol para aplicación típica. El documento de patente Japonesa publicada JP 9183718 describe una composición

10 aplicable externamente muy útil en cuidados de belleza y cuidados m�dicos mediante la combinación de un ácido f�tico con un agente medicinalmente activo específico. Dicho agente medicinalmente activo se selecciona entre el grupo de un eliminador de oxígeno activo, un antioxidante, un activador celular, un antiinflamatorio y un agente hidratante. El eliminador de oxígeno activo y el antioxidante son preferiblemente manitol, betacaroteno y similares en una cantidad del 0,00001-5% en peso.

15 En cualquier realización de la invención presente, el cloruro sádico se ha reemplazado parcial, o totalmente, por trehalosa, dejando inalterado el carácter hipert�nico de la composición, esto permite proporcionar una composición menos agresiva para el ojo.

20 Las soluciones de acuerdo con la presente invención comprenden adicionalmente un sistema de tampón para mantener el valor de pH en el intervalo entre 6,9 y 7.2. Se conocen por los expertos en la técnica varios sistemas de tampón que podrían usarse en algunas realizaciones de acuerdo con la presente invención. Sin embargo, en algunas realizaciones preferidas de la presente invención, el sistema de tampón constituido por fosfato sádico monob�sico/dib�sico proporciona una capacidad tamponante adecuada tal como para mantener el valor del pH en el

25 intervalo deseado.

Las formulaciones de la presente invención se preparan mezclando todos los ingredientes y agitándolos hasta que todos los componentes se disuelven por completo. Para conseguir una solubilizaci�n adecuada del ácido lactobi�nico, debe salificarse adecuadamente mediante la adición de una base, tal como NaOH, KOH, Tris,

30 tetraborato u otros compuestos básicos que son fácilmente identificables por los expertos del campo técnico relevante.

Adem�s, con el fin de realizar la presente invención, es posible usar ácido lactobi�nico salificado en forma de sal sádica y/o sal pot�sica que est�n disponibles en el mercado.

35 Después, la solución obtenida se esteriliza por filtración (0,2 micrómetros) o por tratamiento térmico a 121 �C durante 20 min a una 1 atmósfera de presión. Sin embargo, las condiciones de esterilización pueden variarse y optimizarse por los expertos en la técnica.

40 Cabe mencionar que la estabilidad del producto se ha ensayado a 4 �C y a 40 �C. Ambas soluciones esterilizadas por filtración o tratamiento térmico como anteriormente han resultado ser estables durante nueve meses incluso a 40 �C, este resultado permite que tenga una semivida de al menos 18 meses a temperatura ambiente.

Por lo tanto, en un aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones oft�lmicas que comprenden

45 ácido lactobi�nico, o su sal sádica o su sal pot�sica, como agente activo, hidroximetilglicinato sádico y sistema de tampón fosfato sádico.

En otro aspecto de la presente invención, las composiciones oft�lmicas pueden incluir adicionalmente manitol y/o cloruro sádico y/o trehalosa.

50 En algunas realizaciones, dichas composiciones pueden comprender uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre el grupo que comprende factores de crecimiento, agentes antiinflamatorios, vitaminas, ácido hialur�nico, fibronectina, col�geno, amino�cidos y sustancias vehículo farmacol�gicamente aceptables.

55 La expresión "sustancias vehículos farmacol�gicamente aceptables" se refieren a disolventes, diluyentes, dispersantes o medios que favorecen la suspensión, agentes isot�nicos, agentes espesantes y emulsionantes, conservantes, lubricantes y similares, según sea adecuado para la dosificación particular y las formas deseadas de acuerdo con el criterio del formulador. Algunos ejemplos de sustancias que actúan como "sustancias vehículos farmacol�gicamente aceptables" incluyen, pero sin limitación, azúcares, almidones, celulosa y sus derivados, particularmente preferido en la composiciones de acuerdo con la invención es el uso de 2-hidroxietil celulosa como agente espesante.

Otros compuestos de alto peso molecular que pueden incluirse en las formulaciones de acuerdo con la invención 5 son: polivinilpirrolidona K12 (CAS: 9003-39-8), polioxietileno 200, copol�mero no iónico de etileno y óxido de propileno (CAS: 9003-11-6) (comercializado con el nombre comercial Pluronic� F68).

La composición oft�lmica de acuerdo con la presente invención puede prepararse en cualquier forma farmacéutica que permita la aplicación en la córnea, tal como gotas oft�lmicas, colirio, geles, pomadas, pero preferiblemente, se 10 prepara en forma de gotas oft�lmicas, en las que cada gota constituye una forma de unidades de dosificación de tal manera que permite una fácil administración y la uniformidad de la dosificación.

Las gotas oculares de acuerdo con la presente invención tienen una osmolalidad que varía de un valor mínimo de 1500-1700 mOsM/kg y a veces puede exceder de 1900 mOsM/kg. 15 A continuación, se dan algunos ejemplos de formulación con fines ilustrativos, sin limitar, sin embargo, la invención.

Composici�n 1

% p/p

�cido lactobi�nico

16

Hidr�xido sádico al 10%

hasta la solubilizaci�n completa del ácido

Fosfato sádico dib�sico

0,6

Fosfato sádico monob�sico

0,05

Hidroximetilglicinato sádico al 1%

0,4 ml (que corresponde a 40 ppm)

Agua destilada

hasta 100 g

Caracter�sticas de la composición: pH = 7,0; osmolalidad = 1900 mOsM/kg.

Composici�n 2

% p/p

Cloruro sádico

2

�cido lactobi�nico

13

Hidr�xido sádico al 10%

hasta la solubilizaci�n completa del ácido

Fosfato sádico dib�sico

0,6

Fosfato sádico monob�sico

0,05

Hidroximetilglicinato sádico al 1%

0,4 ml (que corresponde a 40 ppm)

Agua destilada

hasta 100 g

Caracter�sticas de la composición: pH = 7,0; osmolalidad = 1900 mOsM/kg.

Composici�n 3

% p/p

Manitol

6

�cido lactobi�nico

6

Hidr�xido sádico al 10%

hasta la solubilizaci�n completa del ácido

Fosfato sádico dib�sico

0,6

Fosfato sádico monob�sico

0,05

Hidroximetilglicinato sádico al 1%

0,4 ml (que corresponde a 40 ppm)

Agua destilada

hasta 100 g

Caracter�sticas de la composición: pH = 7,11; osmolalidad = 1900 mOsM/kg.

Composici�n 4

% p/p

Cloruro sádico

2

Manitol

6

�cido lactobi�nico

6

Hidr�xido sádico al 5%

hasta la solubilizaci�n completa del ácido

Fosfato sádico dib�sico

0,6

Fosfato sádico monob�sico

0,05

Hidroximetilglicinato sádico al 1%

0,4 ml (que corresponde a 40 ppm)

Agua destilada

hasta 100 g

Caracter�sticas de la composición: pH = 7,1; osmolalidad = 1850 mOsM/kg.

Composici�n 5

% p/p

�cido lactobi�nico

10

Hidr�xido sádico al 10%

hasta la solubilizaci�n completa del ácido

Fosfato sádico dib�sico

0,6

Fosfato sádico monob�sico

0,05

Hidroximetilglicinato sádico al 1%

0,4 ml (que corresponde a 40 ppm)

Polivinilpirrolidona K12

1,670

2-Hidroxietilcelulosa

0,450

Copol�mero no iónico de óxido de etileno y propileno

0,02

Polioxietileno 200

0,5

Agua destilada

Hasta 100 g

Caracter�sticas de la composición: pH = 7,0; osmolalidad = 1900 mOsM/kg.

Composici�n 6

% p/p

Cloruro sádico

2

�cido lactobi�nico

13

Hidr�xido sádico al 10%

hasta la solubilizaci�n completa del ácido

Fosfato sádico dib�sico

0,6

Fosfato sádico monob�sico

0,05

Hidroximetilglicinato sádico al 1%

0,4 ml (que corresponde a 40 ppm)

Polivinilpirrolidona K12

1,670

2-Hidroxietilcelulosa

0,450

Copol�mero no iónico de óxido de etileno y propileno

0,02

Polioxietileno 200

0,5

Agua destilada

Hasta 100 g

Caracter�sticas de la composición: pH = 7,0; osmolalidad = 1900 mOsM/kg.

Composici�n 7

% p/p

Manitol

6

�cido lactobi�nico

6

Hidr�xido sádico al 5%

hasta la solubilizaci�n completa del ácido

Fosfato sádico dib�sico

0,6

Fosfato sádico monob�sico

0,05

Hidroximetilglicinato sádico al 1%

0,4 ml (que corresponde a 40 ppm)

Polivinilpirrolidona K12

1,670

2-Hidroxietilcelulosa

0,450

Copol�mero no iónico de óxido de etileno y propileno

0,02

Polioxietileno 200

0,5

Agua destilada

hasta 100 g

Caracter�sticas de la composición: pH = 7,11; osmolalidad = 1900 mOsM/kg.

Composici�n 8

% p/p

Cloruro sádico

2

Manitol

6

�cido lactobi�nico

6

Hidr�xido sádico al 10%

hasta la solubilizaci�n completa del ácido

Fosfato sádico dib�sico

0,6

Fosfato sádico monob�sico

0,05

Hidroximetilglicinato sádico al 1%

0,4 ml (que corresponde a 40 ppm)

Polivinilpirrolidona K12

1,670

2-Hidroxietilcelulosa

0,450

Copol�mero no iónico de óxido de etileno y propileno

0,02

Polioxietileno 200

0,5

Agua destilada

Hasta 100 g

Caracter�sticas de la composición: pH = 7,0; osmolalidad = 1900 mOsM/kg.

Composici�n 9

% p/p

Cloruro sádico

1,5

Trehalosa

5,89

Sal sádica del ácido lactobi�nico

13,79

Fosfato sádico dib�sico hidratado

0,95

Fosfato sádico monob�sico hidratado

0,225

Hidroximetilglicinato sádico al 1%

0,4 ml (que corresponde a 40 ppm)

Polivinilpirrolidona K12

1,670

2-Hidroxietilcelulosa

0,450

Copol�mero no iónico de óxido de etileno y propileno

0,02

Polioxietileno 200

0,5

Agua destilada

Hasta 100 g

Caracter�sticas de la composición: pH = 7,1; osmolalidad = 1700 mOsM/kg.

Composici�n 10

% p/p

Cloruro sádico

1,0

Trehalosa

11,79

Sal sádica del ácido lactobi�nico

13,79

Fosfato sádico dib�sico hidratado

0,95

Fosfato sádico monob�sico hidratado

0,225

Hidroximetilglicinato sádico al 1%

0,4 ml (que corresponde a 40 ppm)

Polivinilpirrolidona K12

1,670

2-Hidroxietilcelulosa

0,450

Copol�mero no iónico de óxido de etileno y propileno

0,02

Polioxietileno 200

0,5

Agua destilada

Hasta 100 g

Caracter�sticas de la composición: pH = 7,1; osmolalidad = 1700 mOsM/kg.

Composici�n 11

% p/p

Cloruro sádico

0,5

Trehalosa

17,68

Sal sádica del ácido lactobi�nico

13,79

Fosfato sádico dib�sico hidratado

0,95

Fosfato sádico monob�sico hidratado

0,225

Hidroximetilglicinato sádico al 1%

0,4 ml (que corresponde a 40 ppm)

Polivinilpirrolidona K12

1,670

2-Hidroxietilcelulosa

0,450

Copol�mero no iónico de óxido de etileno y propileno

0,02

Polioxietileno 200

0,5

Agua destilada

Hasta 100 g

Caracter�sticas de la composición: pH = 7,1; osmolaridad = 1700 mOsM/kg.

Composici�n 12

% p/p

Trehalosa

23,6

Sal sádica del ácido lactobi�nico

13,79

Fosfato sádico dib�sico hidratado

0,95

Fosfato sádico monob�sico hidratado

0,225

Hidroximetilglicinato sádico al 1%

0,4 ml (que corresponde a 40 ppm)

Polivinilpirrolidona K12

1,670

2-Hidroxietilcelulosa

0,450

Copol�mero no iónico de óxido de etileno y propileno

0,02

Polioxietileno 200

0,5

Agua destilada

Hasta 100 g

Caracter�sticas de la composición: pH = 7,1; osmolalidad = 1700 mOsM/kg.

adicionalmente fosfol�pidos hidrogenados (HPL) estructurados como liposomas. Las formulaciones as� obtenidas que contienen complejos de fosfol�pidos (en forma de liposomas) con sal sádica del ácido lactobi�nico se caracterizan por un aumento de la capacidad de administrar el principio activo; debido a la tensión superficial reducida y la capacidad conocida de los liposomas de interactuar con superficies oculares, además la estabilidad de

5 la formulación aumenta con la consecuente mejora de la administración y la biodisponibilidad del principio activo.

A continuación se proporcionan algunas formulaciones ejemplares y no limitantes para las composiciones oft�lmicas que comprenden adicionalmente fosfol�pidos hidrogenados (HPL) estructurados como liposomas.

Composici�n 13

% p/p

Fosfol�pidos

1,0

Cloruro sádico

1,5

Trehalosa

5,89

Sal sádica del ácido lactobi�nico

13,79

Fosfato sádico dib�sico hidratado

0,95

Fosfato sádico monob�sico hidratado

0,225

Hidroximetilglicinato sádico al 1%

0,4 ml (que corresponde a 40 ppm)

Copol�mero no iónico de óxido de etileno y propileno

0,02

Polioxietileno 200

0,5

Agua destilada

Hasta 100 g

Composici�n 14

% p/p

Fosfol�pidos

1,0

Cloruro sádico

1,0

Trehalosa

11,79

Sal sádica del ácido lactobi�nico

13,79

Fosfato sádico dib�sico hidratado

0,95

Fosfato sádico monob�sico hidratado

0,225

Hidroximetilglicinato sádico al 1%

0,4 ml (que corresponde a 40 ppm)

Copol�mero no iónico de óxido de etileno y propileno

0,02

Polioxietileno 200

0,5

Agua destilada

Hasta 100 g

Composici�n 15

% p/p

Fosfol�pidos

1,0

Cloruro sádico

0,5

Trehalosa

17,68

Sal sádica del ácido lactobi�nico

13,79

Fosfato sádico dib�sico hidratado

0,95

Fosfato sádico monob�sico hidratado

0,225

Hidroximetilglicinato sádico al 1%

0,4 ml (que corresponde a 40 ppm)

Copol�mero no iónico de óxido de etileno y propileno

0,02

Polioxietileno 200

0,5

Agua destilada

Hasta 100 g

Composici�n 16

% p/p

Fosfol�pidos

1,0

Trehalosa

23,6

Sal sádica del ácido lactobi�nico

13,79

Fosfato sádico dib�sico hidratado

0,95

Fosfato sádico monob�sico hidratado

0,225

Hidroximetilglicinato sádico al 1%

0,4 ml (que corresponde a 40 ppm)

Copol�mero no iónico de óxido de etileno y propileno

0,02

Polioxietileno 200

0,5

Agua destilada

Hasta 100 g

edema de córnea mediante aplicación típica de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ácido lactobi�nico como agente terapéutico, y opcionalmente manitol y/o cloruro sádico y/o trehalosa a un sujeto que padece edema de córnea durante un tiempo tal como para inducir el efecto deseado. Sin embargo, la fuerte acción anti-edema de las composiciones de acuerdo con la invención puede aplicarse también a afecciones

5 de edema de otras partes del cuerpo, tal como las cavidades nasales. Est�n en curso experimentos destinados a demostrar la eficacia terapéutica para dichas afecciones patológicas y similares.

En algunas realizaciones de la presente invención, la cantidad terapéutica eficaz es la cantidad capaz de extraer el exceso de agua del tejido corneal. Por lo tanto, de acuerdo con la invención, las composiciones se administran en 10 cualquier cantidad y cualquier ruta de administración adecuada a través del ojo. La dosis exacta ser� elegida por el m�dico de acuerdo con el estado del paciente. La dosis y la administración se adaptarán para proporcionar suficientes niveles del principio activo o para mantener el efecto deseado. Factores adicionales que podrían tenerse en cuenta incluyen la gravedad de la afección, el transcurso de la enfermedad, la edad, el peso y el sexo del paciente, la duración y la frecuencia de administración, la dieta, la asociación con otros fármacos, las sensibilidades

15 de reacción, la tolerancia y la respuesta a la terapia.

El uso de las composiciones de acuerdo con la presente invención para el tratamiento del edema de córnea no se limita a seres humanos, sino que su uso también puede extenderse a todos los mamíferos.

20 Las gotas oculares de acuerdo con la presente invención han demostrado ser altamente tolerables por los pacientes, todos los pacientes reclutados declararon haber obtenido una sensación de bienestar a través del uso del producto.

Para demostrar la efectividad de la composición de acuerdo con la presente invención, las gotas oft�lmicas se instilaron en pacientes sometidos a cirugía del segmento anterior desde el día después de la cirugía, y en pacientes

25 que padecen edema de córnea debido a la descompensaci�n endotelial; la administración se realizó en ambos ojos, el tratado y el contralateral.

La instilaci�n de gotas oculares no caus� ningún malestar subjetivo: la ausencia de quemaduras de los ojos, sensación de cuerpo extraño e hiperemia conjuntival se han referido por todos los pacientes, con excelente

30 tolerabilidad.

El examen biomicrosc�pico de la córnea 15 y 30 después del tratamiento, no revel� ningún sufrimiento del epitelio corneal, destacando as� la ausencia de efectos tóxicos para el epitelio.

35 El uso de gotas oft�lmicas ha dado como resultado una reducción significativa del edema de córnea con excelente tolerabilidad y cumplimiento por parte del paciente tanto en corto como largo plazo y ausencia de cualquier efecto secundario.

La eficacia terapéutica de las composiciones de acuerdo con la invención, la baja toxicidad y el efecto

40 antiinflamatorio causado en la conjuntiva se determinaron mediante procedimientos farmacol�gicos convencionales realizados en cultivos celulares o en animales de experimentación, por ejemplo DE50 (dosis terapéutica eficaz en el 50% de las muestras ensayadas) y DL50 (dosis letal en el 50% de las muestras ensayadas). Los datos as� obtenidos se usaron para determinar los intervalos de dosificación óptimos de las formulaciones anteriores para el uso de la composición de los seres humanos.

Claims (20)

1. REIVINDICACIONES

   1. Composición oft�lmica para su uso en el tratamiento de edema de córnea que comprende ácido

   lactobi�nico, o su sal sádica o su sal pot�sica que varía del 5 al 20% en peso, preferiblemente del 6 al 16% en peso, 5 hidroximetilglicinato sádico y un sistema de tampón adaptado para mantener el valor del pH entre 6,9 y 7,2.
2. 2. Composición oft�lmica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende adicionalmente manitol, y/o cloruro sádico, y/o trehalosa.

   10 3. Composición oft�lmica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el sistema de tampón est� constituido por sales de fosfato sádico.
3. 4. Composición oft�lmica de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, que comprende

   adicionalmente uno o más agentes terapéuticos seleccionado entre el grupo que comprende factores de crecimiento, 15 agentes antiinflamatorios, vitaminas, ácido hialur�nico, fibronectina, col�geno y amino�cidos.
4. 5. Composición oft�lmica de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, que comprende adicionalmente vehículos y excipientes farmacéuticos aceptables.

   20 6. Composición oft�lmica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque se prepara en cualquier forma farmacéutica adecuada para administración corneal, tales como gotas oculares, colirio, gel, pomada, preferiblemente en forma de gotas oculares.
5. 7. Composición oft�lmica de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente formulación:

   25 ácido lactobi�nico 16% p/p

   Hidr�xido sádico al 10% hasta la solubilizaci�n completa del ácido

   Fosfato sádico dib�sico 0,6% p/p

   Fosfato sádico monob�sico 0,05% p/p

   Hidroximetilglicinato sádico 40 ppm Agua destilada hasta 100 g.
6. 8. Composición oft�lmica de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente formulación:

   Cloruro sádico 2% p/p

   �cido lactobi�nico 13% p/p Hidróxido sádico al 10% hasta la solubilizaci�n

   Fosfato sádico dib�sico 0,6% p/p Fosfato sádico monob�sico 0,05% p/p Hidroximetilglicinato sádico 40 ppm

   Agua destilada hasta 100 g.

   30 9. Composición oft�lmica de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente formulación:

   Manitol 6% p/p ácido lactobi�nico 6% p/p Hidróxido sádico al 5% hasta la solubilizaci�n completa del ácido Fosfato sádico dib�sico 0,6% p/p Fosfato sádico monob�sico 0,05% p/p Hidroximetilglicinato sádico 40 ppm Agua destilada hasta 100 g.
7. 10. Composición oft�lmica de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente formulación:

   Cloruro sádico 2% p/p Manitol 6% p/p ácido lactobi�nico 6% p/p

   Hidr�xido sádico al 5% hasta la solubilizaci�n completa del ácido Fosfato sádico dib�sico 0,6% p/p Fosfato sádico monob�sico 0,05% p/p Hidroximetilglicinato sádico 40 ppm Agua destilada hasta 100 g.
8. 11. Composición oft�lmica de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente formulación:

   �cido lactobi�nico 16% p/p Hidróxido sádico al 10% hasta la solubilizaci�n completa del ácido Fosfato sádico dib�sico 0,6% p/p Fosfato sádico monob�sico 0,05% p/p Hidroximetilglicinato sádico 40 ppm Polivinilpirrolidona K12 1,670% p/p

   2-Hidroxietilcelulosa 0,450% p/p Copol�mero no iónico de óxido de etileno y propileno 0,020% p/p Polioxietileno 200 0,5% p/p

   Agua destilada hasta 100 g. 5
9. 12. Composición oft�lmica de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente formulación:

   Cloruro sádico 2% p/p ácido lactobi�nico 13% p/p Hidróxido sádico al 10% hasta la solubilizaci�n completa del ácido Fosfato sádico dib�sico 0,6% p/p Fosfato sádico monob�sico 0,05% p/p Hidroximetilglicinato sádico 40 ppm Polivinilpirrolidona K12 1,670% p/p

   2-Hidroxietilcelulosa 0,450% p/p Copol�mero no iónico de óxido de etileno y propileno 0,020% p/p Polioxietileno 200 0,5% p/p

   Agua destilada hasta 100 g.
10. 13. Composición oft�lmica de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente formulación:

    Manitol 6% p/p ácido lactobi�nico 6% p/p Hidróxido sádico al 5% hasta la solubilizaci�n completa del ácido

    Fosfato sádico dib�sico 0,6% p/p Fosfato sádico monob�sico 0,05% p/p Polivinilpirrolidona K12 1,670% p/p 2-Hidroxietilcelulosa 0,450% p/p Copol�mero no iónico de óxido de etileno y propileno 0,020% p/p Polioxietileno 200 0,5% p/p Hidroximetilglicinato sádico 40 ppm Agua destilada hasta 100 g.
11. 14. Composición oft�lmica de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente formulación:

    Cloruro sádico 2% p/p Manitol 6% p/p ácido lactobi�nico 6% p/p Hidróxido sádico al 5% hasta la solubilizaci�n completa del ácido

    Fosfato sádico dib�sico 0,6% p/p Fosfato sádico monob�sico 0,05% p/p Polivinilpirrolidona K12 1,670% p/p 2-Hidroxietilcelulosa 0,450% p/p Copol�mero no iónico de óxido de etileno y propileno 0,020% p/p Polioxietileno 200 0,5% p/p Hidroximetilglicinato sádico 40 ppm Agua destilada hasta 100 g.

    5 15. Composición oft�lmica de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente formulación:

    Cloruro sádico 1,5% p/p Trehalosa 5,89% p/p Sal sádica del ácido lactobi�nico 13,79% p/p Fosfato sádico dib�sico hidratado 0,95% p/p Fosfato sádico monob�sico hidratado 0,225% p/p Hidroximetilglicinato sádico 40 ppm Polivinilpirrolidona K12 1,670% p/p 2-Hidroxietilcelulosa 0,450% p/p Copol�mero no iónico de óxido de etileno y propileno 0,02% p/p Polioxietileno 200 0,5% p/p Agua destilada Hasta 100 g.
12. 16. Composición oft�lmica de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente formulación:

    Cloruro sádico 1,0% p/p Trehalosa 11,79% p/p Sal sádica del ácido lactobi�nico 13,79% p/p Fosfato sádico dib�sico hidratado 0,95% p/p Fosfato sádico monob�sico hidratado 0,225% p/p Hidroximetilglicinato sádico 40 ppm Polivinilpirrolidona K12 1,670% p/p 2-Hidroxietilcelulosa 0,450% p/p Copol�mero no iónico de óxido de etileno y propileno 0,02% p/p Polioxietileno 200 0,5% p/p Agua destilada Hasta 100 g.
13. 17. Composición oft�lmica de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente formulación:

    Cloruro sádico 0,5% p/p Trehalosa 17,68% p/p Sal sádica del ácido lactobi�nico 13,79% p/p Fosfato sádico dib�sico hidratado 0,95% p/p Fosfato sádico monob�sico hidratado 0,225% p/p Hidroximetilglicinato sádico 40 ppm Polivinilpirrolidona K12 1,670% p/p 2-Hidroxietilcelulosa 0,450% p/p Copol�mero no iónico de óxido de etileno y propileno 0,02% p/p Polioxietileno 200 0,5% p/p

    Agua destilada Hasta 100 g
14. 18. Composición oft�lmica de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente formulación:

    Trehalosa 23,6% p/p Sal sádica del ácido lactobi�nico 13,79% p/p Fosfato sádico dib�sico hidratado 0,95% p/p Fosfato sádico monob�sico hidratado 0,225% p/p Hidroximetilglicinato sádico 40 ppm Polivinilpirrolidona K12 1,670% p/p 2-Hidroxietilcelulosa 0,450% p/p Copol�mero no iónico de óxido de etileno y propileno 0,02% p/p Polioxietileno 200 0,5% p/p Agua destilada Hasta 100 g

    5 19. Composición oft�lmica de acuerdo con las reivindicaciones 8-18, que comprende adicionalmente fosfol�pidos hidrogenados.
15. 20. Composición oft�lmica de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente formulación:

    Fosfol�pidos 1,0% p/p Cloruro sádico 1,5% p/p Trehalosa 5,89% p/p Sal sádica del ácido lactobi�nico 13,79% p/p Fosfato sádico dib�sico hidratado 0,95% p/p Fosfato sádico monob�sico hidratado 0,225% p/p Hidroximetilglicinato sádico 40 ppm Copol�mero no iónico de óxido de etileno y propileno 0,02% p/p Polioxietileno 200 0,5% p/p Agua destilada Hasta 100 g
16. 21. Composición oft�lmica de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente formulación:

    Fosfol�pidos 1,0% p/p Cloruro sádico 1,0% p/p Trehalosa 11,79% p/p Sal sádica del ácido lactobi�nico 13,79% p/p Fosfato sádico dib�sico hidratado 0,95% p/p Fosfato sádico monob�sico hidratado 0,225% p/p Hidroximetilglicinato sádico 40 ppm Copol�mero no iónico de óxido de etileno y propileno 0,02% p/p Polioxietileno 200 0,5% p/p Agua destilada Hasta 100 g
17. 22. Composición oft�lmica de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente formulación: 15 Fosfol�pidos 1,0% p/p Cloruro sádico 0,5% p/p Trehalosa 17,68% p/p Sal sádica del ácido lactobi�nico 13,79% p/p Fosfato sádico dib�sico hidratado 0,95% p/p Fosfato sádico monob�sico hidratado 0,225% p/p Hidroximetilglicinato sádico 40 ppm Copol�mero no iónico de óxido de etileno y propileno 0,02% p/p

    Polioxietileno 200 0,5% p/p Agua destilada Hasta 100 g.
18. 23. Composición oft�lmica de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente formulación:

    Fosfol�pidos 1,0% p/p Trehalosa 23,6% p/p Sal sádica del ácido lactobi�nico 13,79% p/p Fosfato sádico dib�sico hidratado 0,95% p/p Fosfato sádico monob�sico hidratado 0,225% p/p Hidroximetilglicinato sádico 40 ppm Copol�mero no iónico de óxido de etileno y propileno 0,02% p/p Polioxietileno 200 0,5% p/p Agua destilada Hasta 100 g.
19. 24. Composición oft�lmica de acuerdo con cualquier reivindicación anterior para su uso en el tratamiento 5 de edema de córnea en asociación con fenómenos de inflamación.
20. 25. Composición oft�lmica de acuerdo con cualquier reivindicación anterior para su uso en el tratamiento de edema de córnea en condiciones que requieren una acción de cicatrización.