CN107362157B - 用于医学和兽医学的眼科药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂和药物领域，特别是涉及能有效地治疗人和动物眼部疾病的含有线粒体靶向抗氧化剂和辅料的药物组合物(眼用制剂)的制备以及应用。

Description

用于医学和兽医学的眼科药物组合物

本分案申请是基于申请号为200980159826.X，申请日为2011年12月9日，发明名称为“用于医学和兽医学的眼科药物组合物”的原始中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及药物制剂，特别是制备和使用药用组合物(眼用制剂)，其含有线粒体靶向抗氧化剂，和一系列辅料物质，在人和动物体能有效治疗眼科疾病。

背景技术

因为氧化应激性是各种不同眼科病理学发展的关键因素之一，所以天然和合成的抗氧化剂广泛用于医学领域，用于治疗和预防眼部疾病。

线粒体靶向抗氧化剂可通过线粒体电子传递链的酶作用在体内减少和被氧化，其是迄今为止已知的最有效的抗氧化剂之一(参见Skualchev V.P.(2005),IUBMB Life.,57:305-10；Skulachev V.P.(2007)Biochemistry(Mosc).72:1385-96；Antonenko Yu.N.et.al(2008),Biochemistry(Mosc).,73:1273-87)。

然而，所述的线粒体靶向抗氧化剂具有一些特性，使它们在应用时比较复杂。其复杂的抗氧化剂效能依赖于其剂量(在线粒体内的最终浓度)是其主要的特性。在特定的浓度下，这些物质能够成为最强的促氧化剂，能够在线粒体中制造大量的活性氧种类(参见Antonenko Yu.N.et.al(2008),Biochemistry(Mosc).,73:1273-87；Doughan A.K.andDikalov S.I.(2007),Antioxid Redox Signal.9:1825-36)。

用线粒体靶向抗氧化剂SkQ1治疗眼部疾病的可能性在一些文章中披露，例如在申请WO 2008048134中，更详细的在文章Neroev et al.,(2008)Biochemistry(Mosc).,73:1317-28中。这些文章中报导了使用SkQ1水性溶液治疗一些眼部疾病的数据。但同时，在该发明的背景中(包括所述的资料)，并没有披露含有线粒体靶向抗氧化剂的药物组合物，以及其能够用于治疗眼部疾病的应用。线粒体靶向抗氧化剂其不寻常的物理化学性质使得该组合物是非显而易见的。例如，一些物质常规用于部分制剂-滴眼液，加速了SkQ1的降解(参见实验例)。SkQ1不可逆地在含有滴眼液的管壁(管瓶)表面吸附的能力已被检测出了。这导致了强烈的不可控制的组合物中活性成分浓度的变化，由于这个原因，会完全改变组合物的效果(事实上所得结果和预期的几乎完全相反)。

发明详述

本发明涉及一种药物组合物(滴眼剂)，能够提供有效的线粒体抗氧化剂，用于治疗人和动物的眼部疾病。

一般地，滴眼剂组合物是含有以下组分的溶液(通式1)：

组分A1-线粒体-靶向抗氧化剂

组分A2-pH缓冲剂

组分A3-线粒体抗氧化剂的浓缩稳定剂

组分A4-延长剂(增稠剂)

组分A5-等渗组分

组分A6-防腐剂

滴眼剂可任选含有一种或多种附加活性成分(组分A7)

其中所述组分是：

组分A1：化合物含有靶向部分、连接基团和抗氧化剂。这些化合物的化学结构通式为以下结构(I)：

其中A为效应基团-任选具有以下结构的抗氧化剂：

和/或它们的还原形式，

其中m是1至3的整数；每个Y独立选自低级烷基、低级烷氧基；或者两个相邻的Y基团与和它们相连的碳原子一起形成如下结构：

和/或它们的还原形式，

其中R1和R2可以相同或不同，并且每个为独立的低级烷基或低级烷氧基；

L-连接基团，包括：

a)、直链或支链的烃，可以任选被一个或多个取代基取代，并且可任选含有一个或多个双键或叁键；

b)、天然异戊二烯链；

n是1至40的整数，优选2至15的整数，特别优选5至11的整数；

B-靶向基团，包括：

a)、Skulachev离子Sk；

Sk⁺Z”

其中Sk-亲脂性阳离子，Z-药物可接受的阴离子；

b)、带电的疏水性肽，含有2-20个氨基酸残基，

及其溶剂化物、盐、异构体或前体药物，

优选用作组分A1的化合物之一是SkQ1-溴化物：

和/或它们的还原形式；和Br^-一样，其它任何药学可接受的阴离子都可以选择作为阴离子，例如Cl^-、SO₄ ^2-等；

组分A2：pH缓冲剂，包含在滴眼液组合物中的药物可接受的组分，优选使用以下缓冲液：磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、Tris缓冲液、谷氨酰胺缓冲液、ε-氨基己酸缓冲液，等等；

组分A3：用于防止组分A1可逆性和不可逆性地在含有所述药物组合物的瓶壁上的吸附作用的线粒体抗氧化剂的浓缩稳定剂。不可逆的吸附意思是组分A1和瓶壁材料不可逆的相互作用，以及组分A1的任何化学转化，在瓶壁附近产生局部浓度的增加。具有特别的亲水特性的亲脂性阳离子(Skulachev-离子)的化合物，例如，带有药学可接受阴离子(氯化苯甲烃铵)的苯甲烃铵离子，能够用作浓缩稳定剂。还可以使用小檗碱、巴马丁、四苯膦、四丁基铵或其它类似化合物。瓶壁可以任选进行化学修饰：浓缩稳定剂可以和瓶壁材料共价结合。并且，在本发明一个具体实施方案中，瓶壁材料应选择那些不发生的(或发生很少)组分A1在瓶壁上吸附(或相互作用)的材料。在这种情况下，组分A3是不需要的；

组分A4：延长剂(增稠剂)加入滴眼液中是为了a)增加溶液粘度并因此增加了药物作用于眼表面的时间，b)在滴入后稳定了活性成分的浓度(防止因水分丢失导致用量减少)，c)增加在贮存期间活性成分的稳定性。二糖、三糖及包括水溶性纤维素衍生物在内的多糖，如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素和羧甲基纤维素，硫酸软骨素钠，透明质酸钠，聚羧乙烯，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇等都可以用作增稠剂；

组分A5：赋予组合物渗透性能的适合于滴眼液的等渗组分，氯化钠、氯化钙、甘油、甘露醇、山梨醇、硼酸、葡萄糖、丙二醇等可以用作等渗组分，氯化钠是特别优选的等渗组分；

组分A6：防腐剂和任选的滴眼液附加组分的稳定剂，可以选自但不限于以下化合物：氯化苯甲烃铵、氯化苄乙氧铵、葡萄糖酸氯己定、三氯叔丁醇、苯甲醇、脱氢醋酸钠、对羟基苯甲酸、依地酸二钠、硼酸，等等；硫酸氢钠、硫代硫酸钠、依地酸二钠、柠檬酸钠、抗坏血酸、二丁基羟基甲苯，等等；

一些化合物能够同时产生几种组分的功能。例如，在本发明一个具体实施方式中，0.1％的氯化苯甲烃铵能同时产生线粒体抗氧化剂的浓缩稳定剂的功能和抗微生物防腐剂的功能(即同时具有组分A3和组分A6的功能)。作为本发明药物组合物的一部分，组分A7可以构成选自以下的化合物的一种和/或多种组分(给出了化合物本身和相应制剂的名称，在这种情况下，意味着相应制剂中的活性成分)。

抗氧化剂

包括N-乙酰基半胱氨酸、可溶性维生素E衍生物、抗坏血酸、甘露醇、水溶性维生素(trolox)、甲基乙基吡啶(methylethylpridinol)、牛磺酸(taufon)等等。

防腐剂

呋喃西林

高锰酸钾(kaliihypermanganicum)

煌绿(灿烂绿Viride Nitens)

碘-乙醇溶液，碘酊(Sol.jodi spirituosae,碘酊5％)

过氧化氢(Sol.Hydrogeniiperoxididiluta)

Novoimaninum

胶状银(Collargolum)

间苯二酚(雷琐辛)

硫酸锌(皓矾)

收敛剂和腐蚀剂

鞣酸(Tanninum,Acidum tannicum)

三溴酚铋(Xeroformium)

吸收剂

盐酸乙基吗啡，狄奥宁(Aethylmorphini hydrochloridum,dioninum)

氧(Oxygenium)

碘化钠(Natrium jodidum)

碘化钾(Kalium jodidum)

Lydasum

脱敏剂

Alergoftal

阿乐迈

Spersallerg

氯化钙(Calcii chloridum)

葡萄糖酸钙(Calcii gluconas)

苯海拉明(Dimedrolum)

异丙嗪，Pipolphen

氯吡胺

Cusicrom

肾上腺皮质激素类药(Maxidex)

Prenacid

Lecrolyn,synonym Opticrom,Hay-Crom

抗菌素

青霉素钠(钾)盐(Benzyl-penicillinum-natrium,-kalium)

三水合氨苄青霉素(Ampicillini trihydras)

氨苄青霉素钠(Ampicillinum-natrium)

甲氧西林(Methicillinum-natrium)

四环素(Tetracyclinum)

盐酸美他环素，rondomycine(Methacyclinum hydrochloridum,Rondomycinum)

氯霉素(Laevomycetinum)

Oletetrinum

Tetraolean，四环素-竹桃霉素复合剂

合霉素(Synthomycinum)

硫酸链霉素(Streptomycini sulfas)

红霉素(Erythromycinum)

硫酸庆大霉素，加拉霉素(Gentamycini sulfas,Garamycin)

单霉素(Monomycinum)

新霉素(Neomycinum)

头孢噻啶，头孢菌素II

盐酸林可霉素(Lincomycinum hydrochloridum)

制霉菌素(Nystatinum)

消炎剂和局部使用的抗菌制剂

Garasone

Dexagentamycin

Maxitrol

点必舒

Vitabact，哌氯啶(Picloxidine)

夫司名

Colbiocin，Eubetal

Okacin，洛米沙星

Cipromed，环丙沙星

磺胺制剂

酞磺醋胺钠，磺胺醋酰(Sulfacylum-natrium)

Sulfadimezin(横胺二甲嘧啶)

Aethazol(Aethazolum)

磺胺林(Sulfalen),磺胺甲氧吡嗪(磺胺林,吡嗪磺)

Sulfapyridaznum

磺胺地索辛(Sulfadimethoxin),磺胺间二甲氧嘧啶(磺胺二甲氧嘧啶)

抗病毒剂

碘苷(Idoxuridin),碘脱氧尿嘧啶,Oftan-IDU

Poludanum

Tebrophen(Tebrophenum)

Florenal(Florenalum)

羰氢萘(Oxolinum)

去氧核糖核酸酶(Desoxyribonucleasa)

阿昔洛韦，无环鸟苷

盐酸伐昔洛韦胶囊剂，瓦拉西洛维

盐酸法昔洛韦胶囊剂

非特异性抗炎剂和修复剂

氨基比林，pyramidon(Amidopyrinum)

阿司匹林，aspirin(Acidumacetylsalicylicum)

保泰松(Butadionum)

Reopyrini

消炎痛(Indometacinum)

Pyrogenalum

Naclof，Diclo-F，双氯芬酸

局部麻醉剂

盐酸可卡因(Cocaini hydrocloridum)

普鲁卡因(Novocainum)

丁卡因(Dicainum)

三甲卡因

Inocainum

眼科学中系统给药的制剂

谷氨酸(Acidumglutaminicum)

哈利多

酚磺乙胺，羟苯磺乙胺

Vinpocetini，vinpocetini-AKRI，长春乙酯

巡能泰，己酮可可碱，pentilin，潘通

素高捷(小牛血清)

Taufon，牛磺酸

Cerebrolysinum

Emoxypine

抗白内障制剂

Viceinum

Vitaiodurolum，vitaphacol

Qinax

半胱氨酸(Cysteinum)

ATP，三磷酸腺苷(Sol.Natrii adenosintriphosphatis)

低压性抗青光眼药物制剂

拟胆碱药剂

盐酸匹罗卡品(Pilocarpini hydrochloridum)

碳酰胆碱(卡巴胆碱)

醋克立定(Aceclidinum)

抗胆碱酯酶剂

阿明(乙基-P-硝基酚乙基磷酸盐)

毒扁豆碱(Eserinum)

新斯的明(Proserinum)

Phosphacolum

溴化癸二胺苯酯，地美溴铵(Tosmilenum，Demecarii bromidum)

拟交感神经剂，肾上腺素能制剂

肾上腺素(Adrenalinum)，环硼肾上腺素，麻黄宁，Of tan-dipivefrin Dipivalylepiphrin，dipivephrin

Clophelin(Clophelinum)，可乐定

Apraclonidin，爱必定

抗肾上腺素能药剂、β-肾上腺素能阻断剂

Arutimol，马来酸噻吗心安，ocumed，马来酸噻吗洛尔，噻吗洛尔(Timololum)，噻吗洛尔-POS，blocarden，青眼露

弗迪，弗迪-草酸萘呋胺

普索洛尔

倍他洛尔，betoptic

前列腺素

拉坦前列素，适利达

联合治疗

Roman；

弗迪

弗迪-草酸萘呋胺

碳酸酐酶抑制剂

乙酰唑胺

舒净露，盐酸多佐胺(Dorzolamide hydrochloridum)

瑞灵，乌诺前列酮

散瞳药剂

硫酸阿托品(Atropini sulfas)

氢溴酸东莨菪碱(Scopolamini hydrobromidum)

后马托品氢溴酸盐(Homatropini hydrobromidum)

氢酒石酸酸阔叶碱(Platiphyllini hydrotartras)

盐酸肾上腺素(Adrenalinihydrochloridum)

Phetanole(Phetanolum)

托吡卡胺眼液(托吡卡胺)

环己二甲酚

Irifrin，苯福林

维生素及其类似物

维生素A，视黄醇(Vitaminum A，Retinolum)

鱼油(Oleum Jecoris Aselli)

柠檬醛(Citralum)

溴化硫胺素(Thiamini bromidum)，维生素B1

维生素B2，核黄素，核黄素-单核苷酸(Riboflavinum,Riboflavinum-mononucleotidum)

修复天然角膜湿度的制剂

Oftagel，卡波姆

Corneregel

人工泪液

Vitacic

唯地息

Lacrysin

组分的浓度：

A1-1-25000nM

A2-浓度足以将pH值稳定在所需的范围，优选浓度为0.1-1000mM，最优选的范围是1-100mM，理想的pH值范围是由组分A1的稳定性和滴眼液的最佳pH所决定的，pH值的优选范围是4.5-8.5，更优选是5-8，最优选是7-6。

A3-浓度由实验决定，依赖于特定稳定剂的选择。稳定剂的摩尔浓度应超过组分A1的浓度，过量优选为10-1000000倍，稳定剂的浓度优选是0.0001％-1％，特别优选是0.01％-0.2％。

A4浓度取决于滴眼液可以接受的要求，依赖于所选择的延长剂，优选范围是0.001-1％(w/v)。

A5浓度要保证溶液生理可接受的渗透性质(接近眼部液体的最大渗透性)。

A6-防腐剂的浓度依赖于特定防腐剂的选择，并且其范围从能够保证组合物在贮存时稳定的最小浓度，到对眼部组织——首先是角膜，无害的最大浓度。

A7-附加活性成分的浓度根据特定化合物的药理学特性决定，浓度可以根据与线粒体靶向抗氧化剂结合的附加活性成分对治疗效果的增加而减少。

在本发明的一个具体实施方式中，优选的对应通式1的药物组合物是以下组合物(组合物1)的滴眼液(每瓶含5ml滴眼液)：

其中SkQ1-溴化物是具有药理学可接受的纯度的下式化合物。

本发明的一个重要方面是所述组合物的活性成分相当稳定，其在瓶壁表面的吸附被防止了(参见实施例证明)。而且，与背景技术描述的SkQ1简单水性溶液比较，组合物含有和SkQ1化学相容的聚合物-延长剂。并非所有的这些聚合物常规地用于滴眼液的组合物中都表现出和SkQ1相相容，一些聚合物则使化合物不稳定。

根据所述通式制备的滴眼液能够有效治疗各种人和动物的眼部疾病(参见实验例)。因此，本发明的一个方面是所述滴眼液在治疗患者的各种不同的眼部病变中的应用，以及对这些病变的预防。

“不同的眼部病变”包括但不限于：白内障，青光眼，眼部炎性疾病(包括自身免疫性的)，不同形式的黄斑变性(MD)及其它相关症状如萎缩性(干性)MD、渗出性(湿性)MD、和年龄有关的黄斑病(ARM)，脉络膜新生血管，视网膜上皮色素分离(PED)，视网膜上皮色素萎缩(RPE)。术语“黄斑变性(MD)”还包括所有和人组织中与年龄变化无关的眼部疾病如Best卵黄形变性，隐性黄斑营养不良，青少年黄斑营养不良，贝尔氏病，Sorsby’s营养不良，Doyne蜂窝状视网膜营养不良。和“黄斑变性有关的症状”包括但不限于：被白黄色斑点围绕的变性性脉络膜小疣，黄斑下盘状组织疤痕，脉络膜新生血管，视网膜上皮色素分离(PED)，视网膜上皮色素萎缩(RPE)，脉络膜血管异常膨胀，视觉区域模糊或混浊，中央死点，色素异常，布鲁氏膜内壁细颗粒混合层，布鲁氏膜变厚和低通透性。

所述组合物能够用于有效预防或治疗各种形式的黄斑变性和其它有关的症状，与其发生机理无关。

黄斑变性的机理包括但不限于：遗传或创伤，疾病如糖尿病，或感染，特别是细菌感染。

在本发明的一个方面，所述患者是人。

在本发明的另一个方面，患者是家畜，如狗、猫、马或其它。在这种情况下，组合物作为兽药使用。

实施例

1.药物组合物中活性成分的稳定性(组合物1)

1.SkQ1(10mM磷酸钠，pH 6.5，0.9％ NaCl)浓度范围到250nM的水性溶液的稳定性研究显示，附加0.01％氯化苯甲烃铵可防止室温下贮存24小时后活性成分浓度的下降。

这些数据显示在缺少氯化苯甲烃铵的情况下，SkQ1的浓度下降了58％。这种现象完全可以通过加入0.01％的氯化苯甲烃铵防止，无论SkQ1的初始浓度是多少。

2.滴眼液中两种最常规的延长剂(甲基纤维素-MC和羟丙基甲基纤维素-HPMC)在SkQ1(10mM磷酸钠，pH 6.5，0.9％ NaCl，0.01％氯化苯甲烃铵)水性溶液中的稳定性的效果比较显示只有加入0.2％ HPMC可在室温下贮存50天中稳定活性成分的浓度。

2.药物组合物(组合物1)在兽药应用中的临床案例

兽医临床案例1：

物种，饲养动物：狗，cverg髯犬

性别：雄性

年龄：2005年出生(4岁龄)

入院日期：2008年12月4日

案例历史：自2008年11月，实验狗已失明。自2007年起，在黑暗中已不能视物。现在仅能通过听觉定向。其主人确信其已患病有一年时间了。主人在夜间散步时通过吸引注意力来改变其行为。该狗在5-6人的组中不能识别其女主人。该狗只能在白天维持其弱定向，会被物体绊倒。该狗只能通过声音识别其主人。

在黑暗中该狗通过声音定向。

是第一次还是第二次出诊——第一次出诊。

早期研究结果-早期没有进行研究。

早期诊断-没有给出确切的诊断。

在那个时期进行的治疗和效果(有详细的治疗描述)-没有给予治疗。

遗传性

该临床案例是遗传性的。

入院时的情况

动物的一般情况良好。狗不能视物。外部检查：眼睑大小正常，眼睑组织正常，结膜淡粉红色，角膜有光泽，球面，透明，湿润，没有血管显现。前房很深，对光的虹膜反应丧失。

初步诊断和基本原理

1.对疾病的诊断包括严重程度，疾病类型，疾病过程(急性，亚急性，慢性，复发性，延长性及其它)，病理过程活动的状态，功能紊乱的程度(阶段)-泛化性进行性视网膜萎缩

2.对疾病的并发症的诊断-无。

3.对疾病伴随症状的诊断(如果有的话)-无。

实验数据，研究器械方法和专家建议

1.特定的测试：迷宫，对棉球的反应，对光的反应等。-在迷宫测试中，狗在黑暗和有光线下在障碍物前绊倒，对附近落下的棉球无反应，虹膜对光的反应缺失。

2.器械测试：血检测定病毒和细菌病原体(如果必要的话)，自身免疫反应(如果必要的话)的存在，视网膜照相术和视网膜镜检查钩端螺旋体是阴性的。执行视网膜照相术。视网膜镜检查显示颜色变化t.透明超反射，视神经盘(OD)脉管变薄，视神经盘为白色。

3.临床诊断和基本原理

潜在疾病的详细诊断：

1.–疾病名称-全身泛化性进行性视网膜萎缩。第2期

2.–其临床表现，临床形态学或病原形式-失明，t.透明表面的改变，超反射，视网膜小血管缺失，视网膜大血管变薄。病程-慢性。

3.功能性疾病的程度(期)或疾病的严重程度-在黑暗及光照下视觉功能障碍，动物看不见大的静物或移动物体。

处方治疗

药物组合物(组合物1)每天两次，剂量为一滴。

记录

数据见下表。

最终的病案讨论

狗，cverg髯犬品种，取名Vintik，4岁龄，入院时间为04.12.2008。作为病例数据采集的结果，临床检查显示为泛化性进行性视网膜萎缩。该狗看不见。失明已一年，t.透明膜区域是超反射，视网膜小血管缺失，大血管变薄，OD白色。

组合物1滴眼液每天两次，剂量为1滴，给药治疗。

滴眼液治疗20天后，狗白天开始视觉变好。两个月后，狗在白天和黑夜都能看得见了。检测为阳性。

眼底的临床图像没有改变。

视网膜照相显示：04.12.2008，右眼：

A-波-56.5微伏

B-波-9.5微伏

左眼：

A-波-9.4微伏

B-波-15微伏

13.04.2009，右眼：

A-波-56.5微伏

B-波-203.5微伏

左眼：

A-波-45微伏

B-波-45.5微伏

3.药物组合物(组合物1)联合用于治疗驯养动物眼部疾病的临床案例

1. 9岁龄，breedless的狗于2009年1月末进入临床，有脉络膜视网膜炎和视神经乳头炎的出血症状。检查时动物已看不见，检测出持久性瞳孔放大。

自30.01.2009起给药治疗：

地塞米松(甲基化氟强的松龙)0.1％滴眼液。

每天四次，每次一滴。

10分钟后，药物组合物(组合物1)滴眼液

每天一次，每次一滴

10分钟后，Emoxypine(甲基乙基吡啶)1％，滴眼液

每天三次，每次一滴。

16.03.2009，动物开始看得见了，通过视网膜电信号证实。之后，只给予药物组合物(组合物1)(不附加其它制剂)维持治疗。

2.拉布拉多猎犬，11岁龄。

该狗于2008年9月进入临床，诊断为葡萄膜表皮综合征(自身免疫性皮肤病引起的内源性葡萄膜炎)。检查时动物已看不见。

治疗

1.Cyclomed滴眼液

每天两次，每次一滴

10分钟后

2.Prenacid滴眼液

每天一次，每次一滴

10分钟后

3.Indocollyre滴眼液

每天两次，每次一滴

10分钟后

4.倍他洛尔滴眼液

每天三次，每次一滴

10分钟后

5.药物组合物(组合物1)滴眼液

每天一次，每次一滴

10分钟后

6.Emoxypine 1％滴眼液

每天三次，每次一滴

30.01.2009完成治疗，显示视网膜功能非常之好，动物能够看得见了。在葡萄膜炎的治疗中，疾病得以显著缓解，但由于病情属慢性，并没有完全得到康复。用药物组合物(组合物1)持续进行维持治疗。

3.德国牧羊犬，7岁龄。

该狗于2008年9月进入临床，诊断为钩端螺旋体病引起的内源性葡萄膜炎。视力保留。

治疗

1.Prenacid滴眼液

每天一次，每次一滴

10分钟后

2.Indocollyre滴眼液

每天两次，每次一滴

10分钟后

3.倍他洛尔滴眼液

每天三次，每次一滴

10分钟后

4.药物组合物(组合物1)滴眼液

每天一次，每次一滴

10分钟后

5.Emoxypine 1％滴眼液

每天三次，每次一滴

治疗在2008年11月完成，得以完全康复。

本申请涉及以下实施方案：

1.用于治疗或预防眼部病理学病变的药物组合物，含有以下组分：

组分A1-线粒体-靶向抗氧化剂

组分A2-pH缓冲剂

组分A3-线粒体抗氧化剂的浓缩稳定剂

组分A4-延长剂(增稠剂)

组分A5-等渗组分

组分A6-防腐剂

组分A7-其它活性成分

其中所述组分是：

组分A1：线粒体-靶向抗氧化剂，其为含有靶向部分、连接基团和抗氧化剂的化合物，这些化合物的化学结构通式为以下结构(I)：

其中A为效应基团-任选具有以下结构的抗氧化剂：

和/或它们的还原形式，

其中m是1至3的整数；每个Y独立选自低级烷基、低级烷氧基；或者两个相邻的Y基团与和它们相连的碳原子一起形成如下结构：

和/或它们的还原形式，

其中R1和R2可以相同或不同，并且每个为独立的低级烷基或低级烷氧基；

L-连接基团，包括：

a)、直链或支链的烃，其可以任选被一个或多个取代基取代，并且可任选含有一个或多个双键或三键；

b)、天然异戊二烯链；

n是1至40的整数，优选2至15的整数，特别优选5至11的整数；

B-靶向基团，包括：

a)、Skulachev离子Sk；

Sk⁺Z”

其中Sk-亲脂性阳离子，Z-药学上可接受的阴离子；

b)、带电的疏水性肽，含有2-20个氨基酸残基，

及其溶剂化物、盐、异构体或前体药物，

优选的组分A1是SkQ1-溴化物：

和/或它们的还原形式；和Br^-一样，其它任何药学可接受的阴离子都可以选择作为阴离子，例如Cl^-、SO₄ ^2-等；

组分A2：pH缓冲剂，包含在滴眼液组合物中药物可接受的组分，优选使用以下缓冲液：磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、Tris缓冲液、谷氨酰胺缓冲液、ε-氨基己酸缓冲液，等等；

组分A3：用于防止组分A1在含有所述药物组合物的瓶壁上可逆性和不可逆性的吸附作用的线粒体抗氧化剂的浓缩稳定剂，优选选自：药学可接受的苯甲烃铵盐(优选为氯化苯甲烃铵)、小檗碱、巴马丁、四苯膦、四丁基铵；

组分A4：延长剂(增稠剂)，优选选自：二糖、三糖及包括水溶性纤维素衍生物在内的多糖，如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素和羧甲基纤维素，硫酸软骨素钠，透明质酸钠，聚羧乙烯，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇；

组分A5：给予组合物渗透性能的适合于滴眼液的等渗组分，优选选自：氯化钠、氯化钙、甘油、甘露醇、山梨醇、硼酸、葡萄糖、丙二醇，等等，氯化钠是特别优选的等渗组分；

组分A6：防腐剂和任选的滴眼液附加组分的稳定剂，优选选自以下化合物：氯化苯甲烃铵、氯化苄乙氧铵、葡萄糖酸氯己定、三氯叔丁醇、苯甲醇、脱氢醋酸钠、对羟基苯甲酸、依地酸二钠、硼酸，等等；硫酸氢钠、硫代硫酸钠、依地酸二钠、柠檬酸钠、抗坏血酸、二丁基羟基甲苯，等等；

组分A7：其它活性成分，优选选自：抗氧化剂、防腐剂、收敛剂和腐蚀剂、吸收剂、脱敏剂、抗菌素、消炎剂和局部使用的抗细菌制剂、磺胺制剂、抗病毒剂、非特异性抗炎剂和修复剂、局部麻醉剂、眼科学中的全身应用的制剂、抗白内障制剂、低压性抗青光眼药物制剂、拟胆碱剂、抗胆碱酯酶剂、拟交感神经剂，肾上腺素能制剂、抗肾上腺素能药剂、β-肾上腺素能阻断剂、前列腺素、联合治疗、碳酸酐酶抑制剂、散瞳药剂、维生素及其类似物、修复天然角膜湿度的制剂；

如果使用同时进行若干种组分A1-A7功能的化合物，则式1的组分的用量减少。

2.实施方案1所述的用于眼部治疗的药物组合物，其含有以下组分(每5ml溶液中)

优于制造精度的限制，组合物中各组分的量在±15％内变化。

3.根据实施方案1所述的组合物，其含有一种或多种附加的组分A7。

4.根据实施方案1-3的组合物用于治疗或预防眼部的病理学病变及疾病。

5.根据实施方案4所述的方法，其病理学病变是视网膜的黄斑变性。

6.根据实施方案4所述的方法，其病理学病变是白内障，包括老年性白内障，糖尿病型白内障。

7.根据实施方案4所述的方法，其病理学病变是视网膜(视网膜病)，视网膜脱离，视网膜血管，脉络膜，视神经(包括视神经萎缩)的任何病变，中心及外周脉络膜视网膜营养障碍，葡萄膜炎。

8.根据实施方案4所述的方法，其病理学病变是眼内出血，创伤性出血。

9.根据实施方案4所述的方法，其病理学病变是炎性疾病，包括结膜炎，眼部溃疡，角膜炎，干性角膜结膜炎。

10.根据实施方案4所述的方法，其病理学病变是青光眼。

11.预防和/或治疗患者眼部病理学病变的方法，该方法包括给予需要治疗或预防的患者有效量的根据实施方案1-3所描述的药物组合物。

12.根据实施方案4-10所述的方法，其需要应用药物组合物治疗或预防疾病的患者是人。

13.根据实施方案4-10所述的方法，使用兽药，其需要应用药物组合物治疗或预防疾病的患者是动物，包括家畜，如狗、猫、马。

14.根据实施方案11所述的方法，其需要应用药物组合物治疗或预防疾病的患者是人。

15.根据实施方案11所述的方法，使用兽药，其需要应用药物组合物治疗或预防疾病的患者是动物，包括家畜，如狗、猫、马。

本申请还涉及以下实施方案：

1.用于治疗或预防眼部病理学病变的药物组合物，含有以下组分：

组分A1-线粒体-靶向抗氧化剂：1-25000nM；

组分A2-pH缓冲剂：0.1-1000mM，pH值的范围是5-8；

组分A3-线粒体抗氧化剂的浓缩稳定剂：摩尔浓度超过组分A1的浓度，浓度是0.01％-0.2％，其中组分A3选自：药学可接受的苯甲烃铵盐、小檗碱；

组分A4-延长剂和/或增稠剂：0.001-1％w/v；

组分A5-等渗组分：给予眼部液体的渗透性；

组分A6-防腐剂；

其中所述组分是：

组分A1：线粒体-靶向抗氧化剂，其为含有靶向部分、连接基团和抗氧化剂的化合物，该化合物的化学结构通式为以下结构(I)：

和/或它们的还原形式(二氢醌)，

其中m是1至3的整数；Y是甲基；

L-连接基团，包括：1－40个碳原子的直链或支链的烃链，其中的一些可以任选被一个或多个取代基取代，并且任选含有一个或多个双键或三键；

Sk⁺为亲脂性阳离子，

Z-药学上可接受的阴离子；

如果使用同时进行若干种组分A1-A6功能的化合物，则组合物中的组分的用量减少，

条件是所述组合物不是以下组合物：

用于治疗或预防眼部病理学病变的药物组合物，其含有以下组分，在每5ml溶液中

由于制造精度的限制，组合物中各组分的量在±15％内变化。

2.实施方案1所述的用于治疗或预防眼部病理学病变的药物组合物，其中组分A1是下式的SkQ1的药学上可接受的盐：

和/或它们的还原形式；

其中Z^-为药学可接受的阴离子。

3.实施方案1所述的用于治疗或预防眼部病理学病变的药物组合物，其中组分A1是SkQ1-溴化物：

和/或它们的还原形式。

4.实施方案2所述的用于治疗或预防眼部病理学病变的药物组合物，其中Z^-为Cl^-、SO₄ ^2-。

5.实施方案1－4中任一项所述的用于治疗或预防眼部病理学病变的药物组合物，其中组分A2使用以下缓冲液：磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、Tris缓冲液、谷氨酰胺缓冲液、ε-氨基己酸缓冲液。

6.实施方案1－5中任一项所述的用于治疗或预防眼部病理学病变的药物组合物，其中药学可接受的苯甲烃铵盐为氯化苯甲烃铵。

7.实施方案1－6中任一项所述的用于治疗或预防眼部病理学病变的药物组合物，其中组分A4选自：二糖、三糖及包括水溶性纤维素衍生物在内的多糖，聚羧乙烯，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇。

8.实施方案1－7中任一项所述的用于治疗或预防眼部病理学病变的药物组合物，其中组分A4选自：甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素和羧甲基纤维素，硫酸软骨素钠，透明质酸钠。

9.实施方案1－8中任一项所述的用于治疗或预防眼部病理学病变的药物组合物，其中组分A5选自：氯化钠、氯化钙、甘油、甘露醇、山梨醇、硼酸、葡萄糖、丙二醇。

10.实施方案1－9中任一项所述的用于治疗或预防眼部病理学病变的药物组合物，其中组分A5为氯化钠。

11.根据实施方案1－10中任一项所述的用于治疗或预防眼部病理学病变的组合物，其含有一种或多种附加的组分A7,其选自：抗氧化剂、防腐剂、收敛剂和腐蚀剂、吸收剂、脱敏剂、抗菌素、消炎剂和局部使用的抗细菌制剂、磺胺制剂、抗病毒剂、非特异性抗炎剂和修复剂、局部麻醉剂、眼科学中的全身应用的制剂、抗白内障制剂、低压性抗青光眼药物制剂、拟胆碱剂、抗胆碱酯酶剂、拟交感神经剂，肾上腺素能制剂、抗肾上腺素能药剂、β-肾上腺素能阻断剂、前列腺素、联合治疗、碳酸酐酶抑制剂、散瞳药剂、维生素及其类似物、修复天然角膜湿度的制剂。

12.根据实施方案1-11任一项的组合物制备用于治疗或预防眼部的病理学病变及疾病的药物的用途。

13.根据实施方案12所述的用途，其病理学病变是视网膜变性的黄斑变性。

14.根据实施方案12所述的用途，其病理学病变是白内障。

15.根据实施方案14所述的用途，其中白内障选自老年性白内障，糖尿病型白内障。

16.根据实施方案12所述的用途，其病理学病变是视网膜的任何病变。

17.根据实施方案12所述的用途，其病理学病变是视网膜脱离的任何病变。

18.根据实施方案12所述的用途，其病理学病变是视网膜血管的任何病变。

19.根据实施方案12所述的用途，其病理学病变是脉络膜的任何病变。

20.根据实施方案12所述的用途，其病理学病变是视神经的任何病变。

21.根据实施方案12所述的用途，其病理学病变是视神经萎缩。

22.根据实施方案12所述的用途，其病理学病变是中心及外周脉络膜视网膜营养障碍。

23.根据实施方案12所述的用途，其病理学病变是干眼综合征。

24.根据实施方案12所述的用途，其病理学病变是眼内出血，创伤性出血。

25.根据实施方案12所述的用途，其病理学病变是炎性疾病。

26.根据实施方案25所述的用途，其中炎性疾病选自结膜炎，眼部溃疡，葡萄膜炎，角膜炎，干性角膜结膜炎。

27.根据实施方案12所述的用途，其病理学病变是青光眼。

28.根据实施方案12-27任一项所述的用途，其需要应用药物组合物治疗或预防疾病的患者是人。

29.根据实施方案12-27任一项所述的用途，所述药物为兽药，其需要应用药物组合物治疗或预防疾病的患者是动物。

30.根据实施方案29所述的用途，其中所述动物是家畜。

31.根据实施方案30所述的用途，其中所述家畜是狗、猫或马。

Claims (22)

1.用于治疗或预防眼部病理学病变的药物组合物，含有以下组分：

组分A1-线粒体-靶向抗氧化剂：1-25000nM；

组分A2-pH缓冲剂：0.1-100mM，pH值的范围是5-7，其中组分A2是磷酸盐缓冲液；

组分A3-线粒体抗氧化剂的浓缩稳定剂：与组分A1的浓度相比，摩尔浓度超过组分A1的浓度，其中浓缩稳定剂的浓度是0.01％，且其中组分A3是药学可接受的苯甲烃铵盐，其中药学可接受的苯甲烃铵盐为氯化苯甲烃铵；

组分A4-延长剂和/或增稠剂，其由羟丙基甲基纤维素表示：0.2％w/v；

组分A5-等渗组分：给予眼部液体的渗透性，其中组分A5是氯化钠；

组分A6-防腐剂，所述防腐剂为氯化苯甲烃铵；

其中所述组分是：

组分A1：线粒体-靶向抗氧化剂，其为具有下式的SkQ1的药学上可接受的盐：

其中Z^-是Cl^-或Br^-。

2.权利要求1所述的用于治疗或预防眼部病理学病变的药物组合物，其中组分A1是SkQ1-溴化物：

3.根据权利要求1的组合物制备用于治疗或预防眼部的病理学病变及疾病的药物的用途。

4.根据权利要求3所述的用途，其病理学病变是视网膜变性的黄斑变性。

5.根据权利要求3所述的用途，其病理学病变是白内障。

6.根据权利要求5所述的用途，其中白内障选自老年性白内障，糖尿病型白内障。

7.根据权利要求3所述的用途，其病理学病变是视网膜的任何病变。

8.根据权利要求3所述的用途，其病理学病变是视网膜脱离的任何病变。

9.根据权利要求3所述的用途，其病理学病变是视网膜血管的任何病变。

10.根据权利要求3所述的用途，其病理学病变是脉络膜的任何病变。

11.根据权利要求3所述的用途，其病理学病变是视神经的任何病变。

12.根据权利要求3所述的用途，其病理学病变是视神经萎缩。

13.根据权利要求3所述的用途，其病理学病变是中心及外周脉络膜视网膜营养障碍。

14.根据权利要求3所述的用途，其病理学病变是干眼综合征。

15.根据权利要求3所述的用途，其病理学病变是眼内出血，创伤性出血。

16.根据权利要求3所述的用途，其病理学病变是炎性疾病。

17.根据权利要求16所述的用途，其中炎性疾病选自结膜炎，眼部溃疡，葡萄膜炎，角膜炎，干性角膜结膜炎。

18.根据权利要求3所述的用途，其病理学病变是青光眼。

19.根据权利要求3-18任一项所述的用途，其需要应用药物组合物治疗或预防疾病的患者是人。

20.根据权利要求3-18任一项所述的用途，所述药物为兽药，且其中需要应用药物组合物治疗或预防疾病的患者是动物。

21.根据权利要求20所述的用途，其中所述动物是家畜。

22.根据权利要求21所述的用途，其中所述家畜是狗、猫或马。