KR101478728B1 - 안과 및 수의 안과에서 사용하기 위한 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 약제 및 의약 분야, 및 특히 사람 및 동물에서 안질환(ophthalmic disease)의 효과적인 치료를 제공하는, 미토콘드리아-표적화(mitochondria-targeted) 항산화제 및 일련의 보조 물질을 포함하는 의약(안과용 제제)의 약제학적 조성물의 제조 및 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 약제, 의약, 특히 미토콘드리아-표적화(mitochondria-addressed) 항산화제 및 사람 및 동물에서 안과 질환에 대한 효과적인 치료를 제공하는 일련의 보조 물질을 포함하는 의약 (안과용 제제)의 약학적 조성물의 제조 및 용도에 관한 것이다.
산화적 스트레스는 다양한 눈 병변(pathology)의 발생에 있어서 핵심적인 원인들 중 하나이기 때문에, 천연 및 합성 항산화제가 안질환의 치료 및 예방을 위해 의료적 시술에서 광범위하게 사용된다.
미토콘드리아의 전자 전달계의 효소들에 의해 환원 및 산화될 수 있는 미토콘드리아-표적화 항산화제는 지금까지 알려진 가장 효과적인 항산화제들 중 하나이다 (Skualchev V.P. (2005), IUBMB Life., 57:305-10; Skulachev V.P. (2007) Biochemistry (Mosc). 72:1385-96; Antonenko Yu.N. 등 (2008), Biochemistry (Mosc).,73:1273-87 참조).
그러나, 상기 미토콘드리아 항산화제(mitochondrial antioxidant)는 그의 실제 사용을 까다롭게 만드는 몇 가지 특이점들을 갖는다. 투여량 (미토콘드리아 중 최종 농도)에 대한 항산화 효능의 복잡한 의존성이 주요 특이점이다. 특정한 농도에서, 이 물질들은 미토콘드리아가 상당한 양의 반응성 산소종들을 생성하도록 만들 수 있는, 가장 강력한 산화 촉진제(prooxidant)들 중 하나로서 작용할 수 있다 (Antonenko Yu.N. 등 (2008), Biochemistry (Mosc).,73:1273-87; Doughan A.K. 및 Dikalov S.I. (2007), Antioxid Redox Signal. 9:1825-36).
미토콘드리아-표적화 항산화제 SkQ1을 사용하여 안질환을 치료할 가능성은 여러 논문들, 예를 들면, 국제특허출원 W02008048134, 및 보다 상세하게는, 논문 Neroev 등, (2008) Biochemistry (Mosc)., 73:1317-28에서 입증된 바 있다. 이 문헌(source)들은 SkQ1의 수용액을 사용한, 일부 안질환의 치료에 대한 데이터를 보고한다. 그러나 현 시점에는 (상기 문헌들을 포함하는) 본 발명의 배경기술에, 미토콘드리아-표적화 항산화제를 포함하고, 안질환을 치료할 수 있는 약학적 조성물은 개시되어 있지 않다. 미토콘드리아-표적화 항산화제의 특이한 물리화학적 성질들은 그와 같은 조성물을 비자명하게 만든다. 예를 들면, 다수의 제제 - 점안액(eye drop)의 일부로 통상적으로 사용되는 일부 물질들은 SkQ1의 분해를 가속화시킨다 (실험예 참조). 또한, 점안액을 담은 관 (바이알(vial))의 표면에 비가역적으로 흡착하는 SkQ1의 능력이 발견되었다. 이는 약학적 조성물 중 활성 성분의 농도에 있어서 급격한, 제어되지 않는 변화를 초래하며, 이러한 변화는 상기 이유들로 인해, 조성물의 효능을 근본적으로 변화시킬 수 있다 (원하는 것과 완전히 상반되는 실제 결과를 얻는 정도까지).
본 발명은 사람 및 동물에서 안질환(eye disease)의 치료를 위한, 미토콘드리아 항산화제의 효과적인 용도를 제공할 수 있는 약학적 조성물 (점안액)에 관한 것이다.
일반적으로, 점안액의 조성물은 하기 성분들을 포함하는 용액이다 (제법 (formula) 1):
성분 A1 - 미토콘드리아-표적화 항산화제
성분 A2 - pH 완충액
성분 A3 - 미토콘드리아 항산화제의 농도 안정화제
성분 A4 - 지연제(prolongator) (증점제(thickener))
성분 A5 - 등장성(isotonic) 성분
성분 A6 - 보존제
점안액은 선택적으로, 하나 이상의 추가적인 활성 성분 (성분 A7)을 포함할 수 있다.
상기 제법에서, 상기 성분들은 하기와 같다:
성분 A1: 표적화 모이어티(targeting moiety), 링커 그룹 및 항산화제를 포함하는 화합물. 이 화합물들의 일반적인 화학 구조는 하기 구조 (I)로 표시될 수 있다:
상기 구조에서, A는 효과기(effector) 모이어티로서, 선택적으로는 하기 구조 및/또는 그의 환원된 형태를 갖는 항산화제이고:
m은 1 내지 3의 정수이고;
각각의 Y는 저급(lower) 알킬, 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 두 개의 인접한 Y 그룹이 이들에 결합된 탄소 원자들과 함께 하기 구조 및/또는 그의 환원된 형태를 형성하고:
상기 R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
L은 a) 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 및 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 선택적으로 포함하는, 직선형(straight) 또는 분지형(branched) 탄화수소 사슬;
b) 천연 이소프렌(isoprene) 사슬을 포함하는, 링커 그룹이고;
n은 1 내지 40의 정수, 바람직하게는 2 내지 15, 특히 바람직하게는 5 내지 11의 정수이고;
B는 a) Sk는 친유성 양이온, Z는 약리학적으로 허용가능한 음이온인, 하기 식의 스쿨라체프(Skulachev)-이온 Sk:
Sk+Z"
b) 2-20개의 아미노산 잔기를 포함하는 하전된 소수성 펩티드 및 그의 용매화물, 염, 이성질체 또는 전구약물(prodrug)을 포함하는, 표적화(targeting) 그룹이다.
성분 A1으로 사용하기에 바람직한 화합물 중 하나는 하기 SkQ1-브로마이드 및/또는 그의 환원된 형태로서:
Br-와 함께, Cl-, SO4 2 - 등과 같은 임의의 다른 약리학적으로 허용가능한 음이온이 음이온으로서 선택될 수 있다;
성분 A2: 점안액의 조성에서 약리학적으로 허용가능한 성분들을 포함하는 pH 완충액으로, 하기 완충액을 사용하는 것이 바람직하다: 포스페이트 완충액, 아세테이트 완충액, 보레이트 완충액, 카르보네이트 완충액, 시트레이트 완충액, 트리스(Tris) 완충액, 글루타민 완충액, 엡실론-아미노카프로산(epsilon-aminocaproic acid) 완충액 등;
성분 A3: 성분 A1이 상기 약학적 조성물을 담은 바이알의 벽에 가역적 및 비가역적으로 흡착(sorption)하는 것을 방지하기 위한, 미토콘드리아 항산화제의 농도 안정화제. 비가역적 흡착은 성분 A1과 바이알 벽 재료의 비가역적 상호작용, 및 바이알 벽 근처에서 농도의 국부적 증가의 결과로 발생하는 성분 A1의 임의의 화학적 변형을 모두 포함한다. 특이적 친수 성질을 갖는 친유성 양이온 (Skulachev-이온)인 화합물, 예를 들면, 약리학적으로 허용가능한 음이온과 결합된벤잘코늄(benzalkonium) 이온 (벤잘코늄 클로라이드)을 농도 안정화제로 사용할 수 있다. 또한, 베르베린(berberine), 팔마틴(palmatine), 테트라페닐포스포늄(tetraphenylphosphonium), 테트라부틸 암모늄 또는 기타 유사 화합물을 사용할 수 있다. 바이알 벽은 선택적으로는, 화학적으로 개질(modify)될 수 있다: 농도 안정화제는 공유결합에 의해(covalently) 바이알 벽 재료에 부착될 수 있다. 또는, 본 발명의 일 구체예에서, 바이알 벽 재료는 벽 상에서 성분 A1의 흡착 (또는 상호작용)이 발생하지 않도록 (또는 유의하지 않은 수준으로(insignificantly) 발생하도록) 하는 방식으로 선택된다. 이러한 경우, 성분 A3는 불필요하다;
성분 A4: a) 용액의 점도 증가, 및 그에 따른, 의약이 안구 표면에 존재하는 시간의 증가, b) 점안(instillation) 후 활성 성분 농도의 안정화 (수분 소실로 인한 용량(volume) 감소의 방지), c) 저장 중 활성 성분의 안정성 증대를 목적으로, 점안액 내에 지연제(증점제)가 첨가된다. 이당류, 삼당류, 및 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 수용성 셀룰로오스 유도체를 포함한 다당류, 소듐 콘드로이틴 술페이트, 소듐 히알루로네이트, 카르복시비닐 폴리머, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골 등이 지연제로서 사용될 수 있다;
성분 A5: 조성물에 점안액에 적합한 삼투성(osmotic properties)을 부여하는 등장성 성분. 소듐 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 글리세롤, 만니톨, 소르비톨, 붕산, 글루코오스, 프로필렌 글리콜 등이 등장성 성분으로 사용될 수 있으며, 소듐 클로라이드가 바람직한 등장성 성분이다.
성분 A6: 보존제 및 선택적으로, 점안액의 추가적 성분들의 안정화제는, 하기 화합물들로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다: 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄(benzethonium) 클로라이드, 클로르헥시딘(chlorhexidine) 글루코네이트, 클로르부탄올, 벤질 알코올, 소듐 디히드로아세테이트, 파라히드록시벤조에이트, 소듐 에데테이트, 붕산 등; 소듐 비술페이트, 소듐 티오술페이트, 소듐 에데테이트, 소듐 시트레이트, 아스코르브산, 디부틸 히드록시 톨루엔 등.
일부 화합물들은 여러 성분들의 기능을 동시에 수행할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 일 구체예에서, 0.1% 벤잘코늄 클로라이드는 미토콘드리아 항산화제의 농도 안정화제의 기능 및 항미생물 보존재의 기능을 동시에 수행한다 (즉, 성분 A3 및 성분 A6로서 모두 작용한다).
본 발명의 약학적 조성물의 일부로서, 성분 A7은 하기 화합물의 군들로부터 선택되는 하나 및/또는 둘 이상의 화합물로 구성될 수 있다 (화합물 자체 및 제제(preparation)의 명칭이 모두 제시되며, 이러한 경우, 해당하는 제제의 활성 성분을 의미한다):
항산화제
N-아세틸 시스테인, 가용성(soluble) 비타민 E 유도체, 아스코르브산, 만니톨, 트롤록스(trolox), 메틸에틸피리디놀, 타우폰(taufon) 등 포함.
방부제
푸라실리눔(Furacilinum)
포타슘 퍼망가네이트(Potassium permanganate) (Kaliihypermanganicum)
브릴리언트 그린(Brilliant green) (Vinide Nitens)
요오드 용액 알코올, 요오드 팅크 (Sol. jodi spinituosae, Tinctura iodi 5%)
과산화수소 (Sol. Hydrogeniiperoxididiluta)
노보이마니눔(Novoimaninum)
콜라르골룸(Collargolum)
레조르시놀(Resorcinol) (레조르시눔(Resorcinum))
황산아연 (Zinci sulfas)
수렴제(
astringent
) 및 소작제(
cautery
)
탄닌 (Tanninum, Acidum tannicum)
크세로포름(Xeroform) (Xeroformium)
흡착제(
resorbent
)
에틸모르핀 히드로클로라이드, 디오닌 (Aethylmorphini hydrochloridum, dioninum)
산소 (Oxygenium)
소듐 요오다이드 (Natrium jodidum)
포타슘 요오다이드(Kalium jodidum)
리다숨(Lydasum)
탈감작제(
hyposensitizer
)
알레르고프탈(Alergoftal)
알로미드(Alomide)
스퍼샐러그(Spersallerg)
칼슘 클로라이드 (Calcii chioridum)
칼슘 글루코네이트 (Calcii gluconas)
디펜히드라민 (Dimedrolum)
디프라지눔(Diprazinum), 피폴펜(Pipolphen)
수프라스틴(Suprastin)
쿠시크롬(Cusicrom)
막시덱스(Maxidex)
프레나시드(Prenacid)
레크롤린(Lecrolyn), 동의어 옵티크롬(Opticrom), 헤이-크롬(Hay-Crom)
항생제
벤질페니실린 소듐 (포타슘) 염 (Benzyl-penicillinum-natrium,-kalium)
암피실린 삼수화물 (Ampicillini trihydras)
암피실린 소듐 염 (Ampicillinum-natrium)
메티실린 소듐 염 (Methicillinum-natrium)
테트라사이클린 (Tetracyclinum)
메타사이틀린 히드로클로라이드, 론도마이신(rondomycin) (Methacyclinum hydrochloridum, Rondomycinum)
클로람페니콜 (Laevomycetinum)
올레테트리눔(Oletetrinum)
테트라올레안(Tetraolean), 시그마마이신(Sigmamycin)
신토마이신(Synthomycin) (Synthomycinum)
스트렙토마이신 술페이트 (Streptomycini sulfas)
에리스로마이신 (Erythromycinum)
겐타마이신 술페이트, 가라마이신(garamycin) (Gentamycini sulfas, Garamycin)
모노마이신 (Monomycinum)
네오마이신 (Neomycinum)
세팔로리디눔(Cefaloridinum), 세포린(Ceporin)
린코마이신 히드로클로라이드 (Lincomycinum hydrochloridum)
니스타틴 (Nystatinum)
국소 사용을 위한 항염증 및
항박테리아
제제
가라손(Garasone)
덱사겐타마이신(Dexagentamycin)
막시트롤(Maxitrol)
토브라덱스(Tobradex)
비타박트(Vitabact), 피클록시딘(Picloxidine)
푸시탈믹(Fucithalmic)
콜비오신(Colbiocin), 유베탈(Eubetal)
오카신(Okacin), 로메플록사신(Lomefloxacin)
시프로메드(Cipromed), 시프로플록사신(Ciprofloxacin)
술파닐아미드(
sulfanilamide
) 제제
술파실-소듐(Sulfacyl-sodium), 술파세타미드(sulfacetiamde) (Sulfacylum-natrium)
술파디메진(Sulfadimezin) (Sulfadimezinum)
애타졸(Aethazol) (Aethazolum)
술팔렌(Sulfalen), 술파메토피라진(sulfametopyrazine) (Sulfalenum, Kelfizina)
술파피리다지눔(Sulfapyridazinum)
술파디메톡신(Sulfadimethoxin), 마드리본(madribon) (Sulfadimethoxinum)
항바이러스 제제
이독수리딘(Idoxuridin), 케레시드(Kerecid), 오프탄(Oftan)-IDU
폴루다눔(Poludanum)
테브로펜(Tebrophen) (Tebrophenum)
플로레날(Florenal) (Florenalum)
옥솔린(Oxolin) (Oxolinum)
데옥시리보뉴클레아제 (Desoxyribonucleasa)
조비락스(Zovirax), 아시클로버(Aciclovir)
발트렉스(Valtrex), 발라시클로버(Valaciclovir)
리코피드(Licopid)
비특이적 항염증 및 치유(
reparative
) 제제
아미도피린(Amidopyrine), 피라미돈(pyramidon) (Amidopyrinum)
아세틸살리실산, 아스피린 (Acidumacetylsalicylicum)
페닐부타존(Butadionum)
레오피리니(Reopyrini)
인도메타신 (Indometacinum)
피로게날룸(Pyrogenalum)
나클로프(Naclof), 디클로(Diclo)-F, 디클로페낙(Diclofenac)
국소 마취제
코카인 히드로클로라이드 (Cocaini hydrocloridum)
노보카인 (Novocainum)
디카인 (Dicainum)
트리메카이눔(Trimecainum)
이노카이눔(Inocainum)
안과에서의 전신적(
systemic
) 사용을 위한 제제
글루탐산 (Acidumglutaminicum)
할리도르(Halidor)
디사이논(Dicynone), 에탐실레이트(etamsylate)
빈포세티니(Vinpocetini), 빈포세티니-AKRI, 카빈톤(Cavinton)
트렌탈(Trental), 펜톡시필린(pentoxifylline), 펜틸린(pentilin), 펜토머(pentomer)
솔코세릴(Solcoseryl)
타우폰, 타우린
세레브롤리시눔(Cerebrolysinum)
에목시핀(Emoxypine)
항-백내장 제제
비세이눔(Viceinum)
비타이오두롤룸(Vitaiodurolum), 비타파콜(vitaphacol)
키낙스(Qinax)
시스테인 (Cysteinum)
ATP, 아데노신 트리포스페이트 (Sol. Natrii adenosintriphosphatis)
혈압강하 항-녹내장 (
hypotensive
anti
-
glaucoma
) 의약 제제
콜린자극성(
cholinomimetic
) 제제
필로카르핀 히드로클로라이드 (Pilocarpini hydrochloridum)
카르바콜(Carbachol) (Carbacholum)
아세클리딘(Aceclidine) (Aceclidinum)
항콜린에스테라아제
(
anticholinesterase
) 제제
아르민(Armin) (Arminum)
에세린(Eserine) (Eserinum)
프로세린(Proserin) (Pro serinum)
포스파콜룸(Phosphacolum)
토스밀렌(Tosmilen), 데메카리움(demecarium) 브로마이드 (Tosmilenum, Demecarii bromidum)
교감신경흥분제(
sympathomimetic
).
아드레날린성
제제
아드레날린 (Adrenalinum), eppy, 에피네프린, 오프탄-디피베프린(Oftan-dipivefrin)
디피발릴 에피프린(Dipivalyl epiphrin), 디피베프린(dipivephrin)
클로펠린(Clophelin) (Clophelinum), 이소글라우콘(isoglaucon)
아프라클로니딘(Apraclonidin), 이오피딘(iopidine)
항아드레날린성
제제. 베타-
아드레날린성
차단제.
아루티몰(Arutimol), 티몰롤 말레에이트, 오큐메드(ocumed), 옵티몰(optimol), 티몰롤 (Timololum), 티몰롤-POS, 블로카르덴(blocarden), 티몹틱(timoptic)
포틸(Fotil), 포틸-포르테(fotil-forte)
프록소돌롤(Proxodolol)
베탁솔롤(Betaxolol), 베톱틱(betoptic)
프로스타글란딘.
라타노프로스트(Latanoprost), 잘라탄(xalatan)
조합 치료제(
combination
therapies
).
팀필로(Timpilo)
포틸
포틸-포르테
탄산
무수화효소
(
carbonic
anhydrase
) 억제제
디아카르브(Diacarb), 아세타졸아미드(acetazolamide)
트루솝트(Trusopt), 도르졸아미드(dorzolamide) 히드로클로라이드(Dorzolamide hydrochloridum)
레스쿨라(Rescula), 우노프로스톤(unoprostone)
산동제(
mydriatic
)
아트로핀 술페이트 (Atropini sulfas)
스코폴라민 히드로브로마이드 (Scopolamini hydrobromidum)
호마트로핀 히드로브로마이드 (Homatropini hydrobromidum)
플라티필린(Platyphylline) 히드로타르트레이트 (Platiphyllini hydrotartras)
아드레날린 히드로클로라이드 (Adrenalinihydrochloridum)
페타놀(Phetanole) (Phetanolum)
마이드리아실(Mydriacyl), 트로피카미드(tropicamid)
시클로메드(Cyclomed)
이리프린(Irifrin), 페닐에프린
비타민 및 그의 유사체
비타민 A, 레티놀 (Vitaminum A, Retinolum)
생선유 (Oleum Jecoris Aselli)
시트랄(Citral) (Citralum)
티아민 브로마이드 (Thianiini bromidum), 비타민 B1
비타민 B2, 리보플라빈, 리보플라빈-모노뉴클레오티드 (Riboflavinum, Riboflavinum-mononucleotidum)
자연적 각막 수분을 복구시키는 제제
오프타겔(Oftagel), 카르보머
코르네레겔(Corneregel)
천연 눈물(tears naturale)
비타시크(Vitacic)
비디시크(Vidisic)
라크리신(Lacrysin)
성분들의 농도:
A1 - 1 내지 25000 nM
A2 - pH 값을 원하는 범위로 안정화시키는데 충분한 농도, 바람직한 농도는 0.1 내지 1000 mM, 가장 바람직하게는 1 내지 100 mM의 범위이고, 상기 바람직한 pH 범위는 성분 A1의 안정성 및 점안액의 pH 최적값에 기반하여 결정되고, 바람직하게는 4.5 내지 8.5 범위이며, 보다 바람직하게는 5 내지 8, 가장 바람직하게는 7 내지 6이다.
A3 - 농도는 실험에 의해 결정되고, 특정한 안정화제의 선택에 의해 좌우된다. 안정화제의 몰 농도는 성분 A1의 농도를 초과해야 하며, 초과량은 바람직하게는 10 내지 1000000 배이어야 하고, 안정화제의 바람직한 농도는 0.0001% 내지 1%, 특히 바람직하게는 0.01% 내지 0.2% 범위 내이다.
A4 - 농도는 선택된 지연제에 따라, 점안액에 대해 허용되는 필요조건을 기초로 하여 결정되며, 바람직하게는 0.001 내지 1% (w/v) 범위이다.
A5 - 생리학적으로 허용가능한 용액의 삼투성을 보장하는 농도 (안액(eye fluid)의 삼투성에 최대한 가까운 농도).
A6 - 보존제의 농도는 특정한 보존제의 선택에 의해 좌우되고, 저장 중 조성물의 안정성을 보장하는 최소 농도에서부터, 안조직, 우선적으로는 - 각막에 유해한 효과를 나타내지 않는 최대 농도까지 분포할 수 있다.
A7 - 추가적 활성 성분의 농도는 특정한 화합물의 약리학적 성질에 따라 결정되며, 상기 농도는 추가적 활성 성분과 미토콘드리아-표적화 항산화제의 배합에 의한 치료 효과의 상승에 기반하여 감소될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 제법 1에 해당하는 바람직한 약학적 조성물은 하기 조성 (조성물 1)의 점안액 (바이알 당 5 mL의 점안액 포함)이다:
SkQ1 - 브로마이드 약 770 ng
소듐 디히드로포스페이트 약 4.4 mg
소듐 히드로겐 포스페이트 도데카히드레이트 약 4.7 mg
히드록시메틸 프로필 메틸셀룰로오스 약 10 mg
벤잘코늄 클로라이드 약 5 마이크로그램
소듐 클로라이드 약 45 mg
정제수 5.0 ml까지
상기 SkQ1 - 브로마이드는 약리학적으로 허용가능한 순도 수준을 갖는, 하기 화합물이다.
본 발명의 중요한 양태는, 상기 조성물의 활성 성분이 상당히 안정하며, 그의 바이알 표면에서의 흡착이 방지된다는 사실이다 (확인을 위해, 실험예를 참조한다). 또한, 발명의 배경기술에 기술된 SkQ1의 단순 수용액과 비교했을 때, 상기 조성물은 SkQ1과 화학적으로 양립가능한 폴리머 - 지연제를 포함한다. 점안액의 조성에서 통상적으로 사용되는 이러한 폴리머들 중 모두가 SkQ1과 양립가능한 것으로 보이지는 않으며, 일부 폴리머들은 상기 화합물을 불안정화시킨다.
상기 제법에 따라 제조된 점안액은 사람 및 동물에서의 다양한 안질환을 치료하는데 효과적인 것으로 나타났다 (실험예를 참조한다). 따라서, 본 발명의 일 양태는 다양한 눈 병변을 앓고 있는 환자들의 치료 및 이들 질환의 예방을 위한 상기 점안액의 용도이다.
"다양한 눈 병변(different eye pathologies)"은 백내장, 녹내장, 눈 염증 질환 (자가면역질환 포함), 다양한 형태의 황반 퇴화(MD), 및 아트로피성(atrophic) (건성) MD, 삼출성(exudative) (습성) MD, 노인성 황반병증(age-related maculopathy, ARM), 맥락막 신혈관생성(choroidal neovascularization), 망막 색소 상피의 박리(detached pigment retinal epithelium, PED), 망막 색소 상피의 아트로피(atrophy of pigment retinal epithelium, RPE)와 같은 기타 황반 퇴화 관련 증상들을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 용어 "황반 퇴화(macular degeneration, MD)"는 또한, 베스트의 노른자형 퇴화(vitelliform degeneration of Best), 스타르가르트 병(Stargardt disease), 연소 황반 이영양증(juvenile macular dystrophy), 베르 병(Behr's disease), 소르스바이 이영양증(Sorsby's dystrophy), 도인 허니컴 망막 이영양증(Doyne honeycomb retinal dystrophy)과 같은, 인간에서 노화 관련(age-related) 변화와 무관한 모든 안질환들도 포함한다. "황반 퇴화 관련 증상(symtoms related to macular degeneration)"은 황백색 반점으로 둘러싸인 드루젠(drusen), 황반하 원판형 조직 반흔(submacular discoid scar of tissue), 맥락막 신혈관생성, 망막 색소 상피의 박리(PED), 망막 색소 상피의 아트로피(RPE), 맥락막 혈관의 이상 확장(anomalous expansion), 흐릿하거나 불안정한(disturbed) 시야, 중앙 데드 포인트(central dead point), 색소 이상, 브루크막(Bruch's membrane) 내측에 위치한 얇은 과립화 혼합층(mixed layer of thin granulation), 브루크막의 비후화(thickening) 및 투과성 저하를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
상기 조성물은 원인과 무관하게, 모든 형태의 황반 퇴화 및 기타 관련 증후군 또는 증상의 예방 또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
황반 퇴화의 원인은 유전적 또는 신체적(physical) 외상, 당뇨와 같은 질환, 또는 감염, 특히 박테리아 감염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 양태에서, 환자는 사람이다.
본 발명의 또다른 양태에서, 환자는 가축 - 개, 고양이, 말 등이다. 이 경우에, 상기 조성물은 수의학적 제제로서 사용된다.
실험예
1. 약학적 조성물에서 활성 성분의 안정성 (조성물 1)
1. 250 nM 이하의 농도 범위의 SkQ1 수용액 (10 mM 소듐 포스페이트, pH 6.5, 0.9% NaCl) 의 안정성 연구는, 0.01% 벤잘코늄 클로라이드의 첨가가 실온에서의 24시간의 저장 중 활성 성분 농도의 감소를 억제한다는 것을 보여준다.
상기 데이터는 벤잘코늄 클로라이드의 부재시, SkQ1의 농도가 58% 만큼 감소한다는 것을 보여준다. 이러한 현상은 SkQ1의 초기 농도와 무관하게, 0.01% 벤잘코늄 클로라이드를 첨가함으로써 완전히 억제된다.
2. 점안액에서 가장 일반적인 2가지 지연제 (메틸 셀룰로오스 - MC 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 - HPMC)가 SkQ1 수용액 (10 mM 소듐 포스페이트, pH 6.5, 0.9% NaCl, 0.01% 벤잘코늄 클로라이드)의 안정성에 미치는 효과의 비교는, 실온에서의 50일간의 저장기간 중, 0.2% HPMC의 첨가만이 활성 성분 농도를 안정화시킨다는 것을 보여준다.
2. 수의학적 시술에서 약학적 조성물 (조성물 1)의 사용의 임상 사례
수의학적 임상 사례 1:
동물의 종, 품종: 개, 슈나우저(cverg schnauzer)
성: 수컷
연령: 2005 출생 (4세)
입원(admission) 일자: 2008년 12월 4일
사례 경과 - 상기 개는 2008년 11월 이후 시력을 잃었다. 2007년부터, 개는 어둠 상태에서는 볼 수 없었다. 이제, 개는 소리에 의해서만 방향감을 유지할 수 있다. 주인은 이 동물이 1년 동안 앓았다고 믿는다. 주인은 저녁 산책 동안 동물 행동의 변화에 주의를 기울였다. 개는 5-6명으로 구성된 집단 내에서 주인을 인식하지 않는다. 낮시간 동안, 개는 거의 방향감을 유지하지 못하고, 물체에 걸려 비틀거린다(stumble). 개는 목소리에 의해서만 주인을 인식한다.
어둠 상태에서, 개는 소리에 의해 방향감을 유지한다.
전문가 방문이 1차인지 2차인지 여부 - 1차 방문
이전 검사 결과 - 검사를 수행한 적 없음.
이전에 받은 질병 진단 - 정확한 진단을 받은 적 없음.
상기 기간의 치료 및 그의 효과 (치료법의 상세한 설명 병기) - 치료를 받지 않음.
유전
본 임상 사례는 유전적임.
병원 입원시의 상태
동물의 전반적 상태(general condition)는 양호하다. 개는 앞을 보지 못하는 상태이다. 외부 검사: 안검은 정상 부피를 가지며, 안검열(palpebral fissure)은 정상이고, 결막은 엷은 핑크색이고, 각막은 윤기있고, 구형이며, 투명하고, 촉촉하고, 혈관을 포함하지 않는다. 전방(anterior chamber)이 깊고, 빛에 대한 홍채 반응이 나타나지 않는다.
예비적 진단 및 그의 근거
1. 중증도, 질환의 형태, 질환의 추이 (급성, 아급성, 만성, 재발성, 지연성(protracted) 등), 병리 과정 활성의 단계(phase), 기능적 장애의 정도(단계)를 포함한, 기저 질환(underlying disease)의 진단 - 전반적인 진행성 망막 위축증( Generalized progressive retinal atrophy ).
2. 기저 질환의 합병증 진단 - 없음.
3. 동반 질환 진단 (해당되는 경우) - 없음.
실험실 데이터, 연구의 기기 분석법 및 전문가의 조언
1. 특이적 검사: 미로, 코튼 볼(cotton ball)에 대한 반응, 빛에 대한 반응 등 - 미로를 사용한 검사에서, 개는 어둠 및 빛의 존재 하에서 장애물에 걸려 비틀거렸으며, 근처에 떨어지는 코튼 볼에 반응하지 않았고, 빛에 대한 홍채 반응이 나타나지 않았다.
2. 기기분석법(instrumental test): 바이러스 및 박테리아 병원체 (필요한 경우), 자가면역 반응 (필요한 경우)에 대한 혈액 검사, 렙토스피라증(leptospirosis)에 대한 망막조영(retinography) 및 망막-촬영(retino-photography) 검사는 음성이었다. 망막조영을 수행하였다. 망막-촬영은 변색 t. 루시둠(t. Lucidum) 과반사(hyper-reflex), 시신경 원판(optic disc, OD)으로부터 비롯된 혈관의 두께 감소(thinning)를 보여주며, 시신경 원판은 백색이다.
3. 임상적 진단 및 그의 근거
기저 질환의 상세한 진단:
1. - 질환명 - 전반적인 진행성 망막 위축증. 2 단계
2. - 질환의 임상적, 임상형태학적 또는 병리 형태 - 맹증(blindness), t. 루시둠의 표면 변화, 과반사, 망막의 소혈관(small vessel) 부재, 망막의 대혈관(large vessel)의 두께 감소. 질환의 추이 - 만성.
3. - 기능적 장애의 정도 (단계) 또는 질환의 중증도 - 어둠 및 빛의 존재 하에 시각 기능장애, 동물은 정지 상태이거나 움직이는 큰 물체를 보지 못한다.
처방된 치료법
약학적 조성물 (조성물 1), 1회 투여량 1적, 1일 2회.
기록
데이터가 하기 표에 제시된다.
최종 평가
닉네임이 빈티크(Vintik)인, 4세령의 슈나우저 품종 개가 2008년, 12월 4일에 입원했다. 기존 병력(anamnesis) 수집의 결과로서, 임상 검사는 전반적인 진행성 망막 위축증으로 나타났다. 개는 시력을 잃은 상태이다. 맹증은 1년 동안 관찰되었으며, t. 루시둠의 카펫 영역(carpet area)은 과반사이고, 망막의 소혈관이 없으며, 대혈관(great vessel)의 두께 감소가 나타나고, OD는 백색이다.
치료를 위해 조성물 1의 점안액을 1일 2회 1적의 투여량으로 투여하였다. 점안액 투여 20일 후에, 개는 낮시간 동안 보다 잘 보기 시작했다. 상기 점안액 투여 2개월 후, 개는 낮시간 동안 및 어둠 상태에서 시력을 찾기 시작했다. 검사는 양성이다.
안저(fundus of eye)의 임상상(clinical picture)은 변하지 않았다.
망막조영
지표:
2008년 12월 4일
오른쪽 눈:
A-파 - 56.5
micro
Volts
.
B-파 - 9.5
micro
Volts
.
왼쪽 눈:
A-파 - 9.4
micro
Volts
,
B-파 - 15
micro
Volts
2009년
4월
13일
오른쪽 눈:
A-파 - 56.5
micro
Volts
.
B-파 - 203.5
micro
Volts
.
왼쪽 눈:
A-파 - 45
micro
Volts
,
B-파 - 45.5
micro
Volts
3. 가축 안 질환의 조합 요법에서 약학적 조성물 (조성물 1) 사용의 임상 사례
1. 개, 9세, 품종 미상(breedless). 개는 출혈성 맥락망막염 및 유두염(papillitis) 징후를 동반한 상태로 2009년 1월 말에 입원했다. 검사 시점에 동물은 시력을 잃은 상태이고, 지속적인 산동이 관찰되었다.
2009년 1월 30일부터 치료제를 투여하였다:
덱사메타손(메틸화된 플루오로프레드니솔론) 0.1% 점안액.
1적씩 1일 4회
10분 후
약학적 조성물 (조성물 1), 점안액
1적씩 1일 1회
10분 후
에목시핀(Emoxypine)(메틸에틸피리디놀) 1%, 점안액
1적씩 1일 3회
2009년 3월 16일, 동물은 시력을 찾기 시작했고, 이는 망막전도(electroretinogram) 신호의 출현에 의해 확인되었다. 그 후에, 유지 요법(maintenance therapy)으로서 상기 약학적 조성물 (조성물 1)만을 사용하였다.
2. 개, 11세, 래브라도(Labrador).
개는 포도막피부학적 증후군(uveodermatological syndrome) (자가면역 피부염에 의해 유도된 내인성 포도막염)의 진단 하에 2008년 9월에 입원했다. 검사 시점에 동물은 시력을 잃은 상태였다.
치료.
1. 시클로메드(Cyclomed), 점안액
1적씩 1일 2회
10분 후
2. 프레나시드(Prenacid), 점안액
1적씩 1일 1회
10분 후
3. 인도콜릴(Indocollyre), 점안액
1적씩 1일 2회
10분 후
4. 베톱틱(Betoptic), 점안액
1적씩 1일 3회
10분 후
5. 약학적 조성물 (조성물 1), 점안액
1적씩 1일 1회
10분 후
6. 에목시핀 1%, 점안액
1적씩 1일 3회.
2009년 1월 30일 ERG를 실시하였으며, 그 결과 망막의 기능적 활성이 매우 우수하며, 동물이 시력을 찾은 것으로 나타났다. 포도막염의 치료에서, 질환의 현저한 완화(remission)를 달성하였으나, 진행이 만성적이기 때문에, 완전한 회복은 일어나지 않을 것이다. 약학적 조성물 (조성물 1)을 사용한 유지 요법을 계속한다.
3. 개, 7세, 독일 셰퍼드(German Shepherd).
개는 렙토스피라증에 의해 유도된 내인성 포도막염의 진단 하에 2009년 9월에 입원했다. 시력은 유지되었다.
치료.
1. 프레나시드, 점안액
1적씩 1일 1회
10분 후
2. 인도콜릴, 점안액
1적씩 1일 2회
10분 후
3. 베톱틱, 점안액
1적씩 1일 3회
10분 후
4. 약학적 조성물 (조성물 1), 점안액
1적씩 1일 1회
10분 후
5. 에목시핀 1%, 점안액
1적씩 1일 3회.
치료를 2008년 11월에 종료하였으며, 완전한 회복을 가져왔다.
Claims (15)
- 하기 성분 A1 및 A3를 포함하는, 눈 병변(eye pathology)의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물:
성분 A1: 하기 구조(I)의 화합물 또는 그의 환원된 형태의 미토콘드리아-표적화 항산화제, 그의 용매화물 또는 그의 염:
여기서, Z는 Br-, Cl-, 및 SO4 2-에서 선택된 약리학적으로 허용가능한 음이온이다;
A3: 벤잘코늄(benzalkonium), 베르베린(berberine), 팔마틴(palmatine), 테트라페닐포스포늄(tetraphenylphosphonium), 및 테트라부틸 암모늄의 염으로 구성된 군에서 선택된 약제학적으로 허용 가능한 친유성 양이온염이다. - 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 A3는 벤잘코늄 클로라이드인 약학적 조성물.
- 제1항, 제2항, 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 눈 병변은 망막의 황반 퇴화인 약학적 조성물.
- 제1항, 제2항, 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 눈 병변은 백내장인 약학적 조성물.
- 제1항, 제2항, 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 눈 병변은 망막 병변 (망막병증(retinopathy)), 망막 박리(detached retina), 시신경 위축을 포함한 시신경 병변, 중심 및 말초 맥락망막 영양장애(chonioretinal dystrophy), 및 포도막염(uveitis) 중 하나의 병변인 약학적 조성물.
- 제1항, 제2항, 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 눈 병변은 안내(intraocular) 출혈 또는 외상성(traumatic) 출혈인 약학적 조성물.
- 제1항, 제2항, 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 눈 병변은 결막염, 눈 궤양, 각막염(keratitis), 또는 건성 각결막염(dry keratoconjunctivitis)인 약학적 조성물.
- 제1항, 제2항, 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 눈 병변은 녹내장인 약학적 조성물.
- 삭제
- 제1항, 제2항, 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물을 사용한 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자는 사람인 약학적 조성물.
- 제1항, 제2항, 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물을 사용한 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자는 동물인 약학적 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 동물은 가축인 약학적 조성물.
- 제14항에 있어서, 상기 가축은 개, 고양이, 또는 말인 약학적 조성물.
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