EA028008B1 - Составы ингибитора lfa-1 - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к композициям, способам и наборам для лечения заболеваний "сухой глаз". В частности, в настоящем описании раскрыты стабилизированные фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы 1, для различных видов применения, включая лечение синдрома сухого глаза. В одном из аспектов описаны способы и ингредиенты для улучшения стабильности композиций соединения формулы 1.

Description

(57) Изобретение относится к композициям, способам и наборам для лечения заболеваний сухой глаз. В частности, в настоящем описании раскрыты стабилизированные фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы 1, для различных видов применения, включая лечение синдрома сухого глаза. В одном из аспектов описаны способы и ингредиенты для улучшения стабильности композиций соединения формулы 1.

028008 ΒΙ

Перекрестная ссылка на родственные заявки

По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки США № 61/739609, поданной 19 декабря 2012 года, и предварительной заявки США № 61/758147, поданной 29 января 2013 года, которые полностью включены в настоящее описание посредством ссылки.

Уровень техники, предшествующий изобретению

Слезы обеспечивают постоянное увлажнение и смазывание глаз, что является необходимым для поддержания зрения и комфортного состояния. Слезы представляют собой комбинацию воды (для увлажнения), масел (для смазывания), слизи (для равномерного распределения) и антител и конкретных белков (для устойчивости к инфекции). Эти компоненты секретируются специальными железами, расположенными вокруг глаза. Когда существует дисбаланс в этой слезной системе, индивидуум может испытывать сухость глаз.

Синдром сухого глаза представляет собой общее воспалительное заболевание поверхностных тканей глаза. Индивидуум с синдромом сухого глаза может испытывать боль, светочувствительность, зуд, покраснение и неясность зрения. Существует несколько предрасполагающих факторов синдрома сухого глаза, включая возраст, пол, окружающую среду, лекарственные средства, хирургическую операцию и системные заболевания, такие как диабет, заболевание щитовидной железы, лимфома, воспалительные заболевания, и т.п. Отсутствие правильного диагноза и лечения может приводить к дополнительным осложнениям, таким как инфекция, кератинизация поверхностных тканей глаза, изъязвление роговицы и плоскоклеточная метаплазия конъюнктивной ткани.

Включение в описание посредством ссылки

Все публикации и патентные заявки, указанные в этом описании, полностью включены в настоящее описание посредством ссылки в той же степени, как если бы указывали, что каждая отдельная публикация или патентная заявка конкретно и отдельно полностью включена посредством ссылки.

Краткое описание рисунков

Новые отличительные признаки изобретения конкретно указаны в прилагаемой формуле изобретения. Лучшее понимание признаков и преимуществ настоящего изобретения получают посредством ссылки на следующее ниже подробное описание, в котором указаны иллюстративные варианты осуществления, в которых используют принципы изобретения, и сопровождающих рисунках, из которых:

на фиг. 1 продемонстрирована стабильность соединения формулы 1 в 5,0% офтальмологическом растворе в течение длительного периода времени при различных температурах;

на фиг. 2 продемонстрирована стабильность соединения формулы 1 в различных композициях; на фиг. 3 продемонстрирована стабильность соединения формулы 1 в 3% офтальмологическом растворе в различных условиях;

на фиг. 4 продемонстрирована стабильность соединения формулы 1 в различных концентрациях путем демонстрации % общего разложения соединения формулы 1 в течение длительного периода времени при хранении при 40°С;

на фиг. 5 продемонстрирована стабильность соединения формулы 1 путем демонстрации внешнего вида продуктов разложения А и В при различных температурах в течение длительного периода времени;

на фиг. 6 продемонстрирована стабильность соединения формулы 1 путем демонстрации % разложения соединения формулы 1 в течение длительного периода времени при хранении при 25°С и 40°С;

на фиг. 7 продемонстрированы профили продуктов разложения соединения формулы 1 в течение длительного периода времени в концентрации 1 и 5% мас./об;

на фиг. 8 продемонстрирован эффект барботирования на % общего разложения для раствора соединения формулы 1 азотом для удаления кислорода при различных рН;

на фиг. 9 продемонстрирован эффект рН на стабильность соединения формулы 1 с барботированными азотом растворами при различных рН в течение длительного периода времени;

на фиг. 10 продемонстрирован эффект антиоксиданта и рН на стабильность соединения формулы 1 путем демонстрации % общего разложения в течение длительного периода времени;

на фиг. 11 продемонстрирован эффект антиоксидантов на стабильность соединения формулы 1 путем демонстрации % общих продуктов разложения после хранения при рН 6,5 при 40°С в течение одного месяца с различными антиоксидантами;

на фиг. 12 продемонстрирован эффект рН на стабильность соединения формулы 1 с барботированными азотом растворами при различных рН после хранения при 40°С в течение одного месяца в отсутствие антиоксидантных компонентов.

Подробное описание Определения

Как используют в настоящем описании, термин совместное введение, вводимая в комбинации с и их грамматические эквиваленты включают введение двух или более средств животному, таким образом, что оба средства и/или их метаболиты содержатся у животного одновременно. Совместное введение включает одномоментное введение в отдельных композициях, введение в различные моменты времени в отдельных композициях или введение в композиции, в которой содержатся оба средства.

Как используют в настоящем описании, лечение или лечащий, или паллиативный, или улуч- 1 028008 шение состояния в настоящем описании используют взаимозаменяемо. Эти термины относится к подходу получения благоприятного действия или желаемых результатов, включая, но, не ограничиваясь ими, терапевтическое действие и/или профилактическое действие. Под терапевтическим действием подразумевают устранение или улучшение состояния основного нарушения, на которое направлено лечение. Также терапевтическое действие достигают при устранении или улучшении состояния одного или более физиологических симптомов, ассоциированных с основным нарушением, таким образом, что у пациента наблюдают улучшение, несмотря на то, что пациент может все еще страдать основным нарушением. Для профилактического действия композиции можно вводить пациенту, подвергающемуся риску развития конкретного заболевания, или пациенту, у которого отмечают один или более физиологических симптомов заболевания, несмотря на то, что это заболевание могли не диагностировать. Композиции можно вводить индивидууму для предотвращения прогрессирования физиологических симптомов или для предотвращения прогрессирования основного нарушения.

Терапевтический эффект, как этот термин используют в настоящем описании, включает терапевтическое действие и/или профилактическое действие, как описано выше. Профилактический эффект включает отсрочивание или исключение появления заболевания или состояния, отсрочивание или исключение начала появления симптомов заболевания или состояния, замедление, прекращение или реверсию прогрессирования заболевания или состояния, или любое их сочетание.

Фармацевтически приемлемый носитель или фармацевтически приемлемый эксципиент, или фармацевтически приемлемый ингредиент включает любые и все растворители, диспергирующие среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические и замедляющие всасывание средства и т.п. Использование таких сред и средств для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области. За исключением случаев, когда какая-либо общепринятая среда или средство является несовместимым с активным ингредиентом, предусматривается их использование в терапевтических композициях по изобретению. В композиции также можно вводить дополнительные активные ингредиенты.

Как используют в настоящем описании, термин фармацевтически приемлемая соль относится к таким солям, которые являются подходящими для фармацевтического использования, предпочтительно для нанесения на ткани людей и низших животных без чрезмерного раздражения, аллергического ответа и т.п. В данной области хорошо известны фармацевтически приемлемые соли аминов, карбоновых кислот и других типов соединений. Например, 8.М. Всгдс. с1 а1. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в I. РЬаттасеийса1 8с1еисе8, 66: 1-19 (1977), включенном в настоящее описание посредством ссылки. Соли можно получать ίη δίίπ в ходе конечного выделения и очистки соединений по изобретению или раздельно путем взаимодействия функциональной группы свободного основания или свободной кислоты с подходящим реагентом, как описано в общем смысле выше. Например, функциональную группу свободного основания можно подвергать взаимодействию с подходящей с кислотой. Кроме того, когда соединения по изобретению несут кислотную группа, их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли металлов, такие как соли щелочных металлов, например, натриевые или калиевые соли, и соли щелочноземельных металлов, например, кальциевые или магниевые соли. Примеры фармацевтически приемлемых нетоксичных солей присоединения кислот представляют собой соли аминогруппы, образуемые с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или другими способами, используемыми в данной области, такими как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают соли адипата, альгината, аскорбата, аспартата, бензоата, бисульфата, бората, бутирата, камфората, камфорсульфоната, цитрата, циклопентанпропионата, диглюконата, додецилсульфата, формиата, фумарата, глюкогептоната, глицерофосфата, глюконата, гемисульфата, гептаноата, гексаноата, йодогидрата, 2гидроксиэтансульфоната, лактобионата, лактата, лаурата, лаурилсульфата, малата, малеата, малоната, метансульфоната, никотината, нитрата, олеата, оксалата, пальмитата, пектината, персульфата, 3фенилпропионата, фосфата, пикрата, пивалата, пропионата, стеарата, сукцината, сульфата, тартрата, тиоцианата, пара-толуолсульфоната, ундеканоата, валерата и т.п. Характерные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают натриевые, литиевые, калиевые, кальциевые, магниевые и т.п. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли включают в соответствующих случаях нетоксичные соли аммония, четвертичного аммония и катионов амина, образуемые прямым взаимодействием с карбоновой кислотой лекарственного средства или путем использования противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, сульфонат и арилсульфонат. Если не указано иное, ссылка на соединение формулы 1 включает его соли.

Как используют в настоящем описании, термин индивидуум относится к животному, такого как млекопитающее, например, человеку. Описываемые в настоящем описании способы могут являться пригодными для терапевтически применений у человека и ветеринарных применений. В некоторых вариантах осуществления пациент представляет собой млекопитающее, и в некоторых вариантах осуществления пациент представляет собой человека.

- 2 028008

Как используют в настоящем описании, термин основной антиоксидант относится к антиоксиданту, который если содержится в комбинации с одним или более других антиоксидантов, индивидуально обеспечивает более 50% общего антиоксидантного или стабилизирующего эффекта.

Как используют в настоящем описании, термин по существу не относится к не содержащемуся в эффективном количестве. Например, составы, не содержащие по существу смазочные средства, относятся к составам, содержащим смазочные средства в количестве ниже эффективного. Эффективное количество представляет собой количество конкретного вещества или добавки, необходимое для получения заметного изменения свойства, для которого добавляли вещество.

Если не указано иное, описываемые в настоящем описании структуры также предназначены включать соединения, которые отличаются только наличием одного или более изотопно-обогащенных атомов. Например, в объем настоящего изобретения входят соединения со структурами, где атом водорода заменяют дейтерием или тритием или атом углерод заменяют ¹³С- или ¹⁴С-обогащенным углеродом.

Соединения по настоящему изобретению также может содержать неприродные соотношения атомных изотопов одного или более атомов, из которых такие соединения состоят. Например, соединения можно радиоактивно метить радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (³Н), йод-125 (¹²⁵1) или углерод-14 (¹⁴С). Все изотопные варианты соединений по настоящему изобретению, не зависимо от того, являются ли они радиоактивными или не являются, включены в объем настоящего изобретения.

В случае, когда в настоящем описании используют диапазоны для физических свойств, таких как молекулярная масса, или химических свойств, таких как химические формулы, предполагают, что включены все комбинации и подкомбинации диапазонов и конкретных вариантов осуществления в них предназначены. Термин приблизительно, когда относится к числу или к диапазону числовых значений, означает, что число или диапазон числовых значений, к которому он относится, является приблизительной величиной в рамках изменчивости экспериментальных значений (или в рамках статистической экспериментальной погрешности), и, таким образом, число или диапазон числовых значений может изменяться, например, от 1% до 15% от указанного числа или диапазона числовых значений.

Термин содержащий (и родственные термины, такие как содержат или содержит, или имеющий или включающий) включает эти варианты осуществления, например, вариант осуществления любого химического соединения, композиции, способа или способов, или т.п. Фраза состоит по существу из указывает на то, что дополнительные компоненты существенно не влияют на описываемые признаки.

Используемые в настоящем описании сокращенные обозначения имеют их общепринятое значение в химической и биологической областях.

I. Соединение и композиции Соединение формулы 1

Выявлено, что соединение формулы 1

или его соль представляет собой эффективный ингибитор взаимодействий ЬТА-1 с 1САМ-1. Оно является представителем класса прямых конкурентных ингибиторов ЬТА-1, связывающихся с учтком связывания 1САМ непосредственно на ЬТА-1, и, таким образом, исключает связывание 1САМ. Прямые конкурентные ингибиторы ЬТА-1 могут обеспечивать возможность более эффективной модуляции воспалительного и/или иммунного ответа, по сравнению с тем, который обеспечивают аллостерические ингибиторы, именно вследствие того, что эти ингибиторы более эффективно перекрывают учток связывания.

Кроме того, соединение формулы 1 имеют высокую скорость системного клиренса. Взаимодействия ЬТА-1 с 1САМ оказывают различные системные эффекты во всем организме. Лечение нарушения с использованием антагониста ЬТА-1 может приводить к нежелательным эффектам вследствие активности антагониста ЬТА-1 в нежелательных местах, например, отличных от учтка введения. В настоящем изобретении используют соединение формулы 1, которое быстро выводится из системного кровотока. Соединение формулы 1 может обладать минимальной системной активностью антагониста ЬТА-1. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы 1 может обладать недетектируемой системной активностью антагониста ЬТА-1. Таким образом, соединение формулы 1 может являться особенно хорошо подходящим для лечения нарушения, опосредованного взаимодействием ЬТА-1 и 1САМ-1, в случае, когда местное лечение является желаемым и/или в случае, когда такое местное лечение проводят в течение многих месяцев или лет.

Для разработки клинически пригодных терапевтических средств лекарственные средства- 3 028008 кандидаты должны являться легкодоступными (способами синтеза или другими способами), химически чистыми и находиться в доступной физической форме для подходящего введения индивидууму. Для разработки стабильного состава лекарственных средств-кандидатов необходимо тщательное исследование естественное стабильности соединения. Также необходимо тестировать лекарственные средствакандидаты на совместимость с подходящими эксципиентами и необходимо идентифицировать эксципиенты с низким риском.

Настоящее изобретение раскрывает способы и композиции для получения стабильных фармацевтических составов соединения формулы 1 для применения в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний глаз. В некоторых вариантах осуществления составы соединения формулы 1 являются пригодными для лечения синдрома сухого глаза или более конкретно для лечения синдрома сухого глаза на фоне предполагаемого воспаления поверхностных тканей глаза.

В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к составам соединения формулы 1 для местного введение в глаз. В некоторых аспектах составы представляют собой водные растворы соединения формулы 1. В некоторых вариантах осуществления составы соединения формулы 1 также содержат другие фармацевтически приемлемые ингредиенты. В некоторых аспектах фармацевтически приемлемые ингредиенты представляют собой ингредиент, который улучшает стабильность соединения формулы 1 в составах. В некоторых аспектах ингредиент, используемый для повышения стабильности соединения формулы 1, представляет собой один или более антиоксидантом. В некоторых случаях водный раствор соединения формулы 1 забуферивают до рН приблизительно 6,0-8,0 для дополнительного увеличения стабильности соединения формулы 1. В некоторых аспектах состав дополнительно барботируют инертным газом для дополнительного повышения стабильности соединения формулы 1.

Полиморфы, соли и составы

Композиции по изобретению могут содержать аморфную форму соединения формулы 1 или любую из его кристаллических формы I, II, III, IV, V, или VI или их сочетание. В некоторых вариантах осуществления изобретения для получения состава используют аморфную форму соединения формулы 1. В некоторых вариантах осуществления в составах используют кристаллическую форму соединения формулы 1. В некоторых вариантах осуществления используемое соединение формулы 1 представляет собой кристаллическую форму I или II, или III, или IV, или V, или VI. В некоторых вариантах осуществления аморфную форму соединения формулы 1 используют в комбинации с одной или более кристаллических форм I, II, III, IV, V или VI. В некоторых вариантах осуществления форму I соединения формулы 1 используют в комбинации с одной или более аморфных форм, формой II, формой III, формой IV, формой V или формой VI. В некоторых вариантах осуществления форму II соединения формулы 1 используют в комбинации с одной или более аморфных форм, формой I, формой III, формой IV, формой V или формой VI. В некоторых вариантах осуществления форму III соединения формулы 1 используют в комбинации с одной или более аморфных форм, формой I, формой II, формой IV, формой V или формой VI. В некоторых вариантах осуществления форму IV соединения формулы 1 используют в комбинации с одной или более аморфных форм, формой I, формой II, формой III, формой V или формой VI. В некоторых вариантах осуществления форму V соединения формулы 1 используют в комбинации с одной или более аморфных форм, формой I, формой II, формой III, формой IV или формой VI. В некоторых вариантах осуществления форму VI соединения формулы 1 используют в комбинации с одной или более аморфных форм, формой I, формой II, формой III, формой IV или формой V.

В некоторых вариантах осуществления изобретения к аморфной форме или любой из кристаллических форм I, II, III, IV, V или VI, или их смеси соединения формулы 1 вводят добавку бикарбоната натрия для его преобразования в натриевую соль. В некоторых вариантах осуществления изобретения аморфную форму или любую из кристаллических форм I, II, III, IV, V или VI формулируют в виде их натриевых, калиевых, литиевых, магниевых, цинковых или кальциевых солей.

Дополнительно предусматривается, что аморфную форму или любую их кристаллических форм соединения формулы 1 или их сочетание можно обратимо присоединять к биосовместимыми полимерами для применения в составах с длительным высвобождением на, в или присоединенными к вкладышам для местного, внутриглазного, окологлазного или системного введения. Контролируемое высвобождение из биосовместимого полимера также можно использовать в сочетании с водорастворимым полимером для получения состава для закапывания. Контролируемое высвобождение из биосовместимого полимера, такого как, например, микросферы или наносферы РЬОЛ, также можно использовать в составе, подходящем для внутриглазной имплантации или инъекции для введения с длительным высвобождением. Можно использовать любой подходящий биоразлагаемый и биосовместимый полимер.

Кроме того, аморфная форма или любая из кристаллических форм I, II, III, IV, V, и VI или их сочетания соединения формулы 1 может являться пригодной для использования в составах с длительным высвобождением, где лекарственное соединение может сохраняться в виде твердого вещества. Также предусматривают, что кальциевая соль свободной кислоты любой из этих форм является пригодной в составах с замеленным высвобождением, таких как твердый состав, гелевые состав или жидкий состав.

- 4 028008

Растворы

Настоящее изобретение относится к стабильным фармацевтическим композициям соединения формулы 1 для лечения заболеваний, таких как заболевания глаз. В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к композициям и способам стабилизации жидких составов соединения формулы 1. В некоторых вариантах осуществления жидкие составы соединения формулы 1 получают растворением аморфной формы или любой из кристаллических форм соединения формулы 1, или их сочетания, в стерильном водном растворе. В некоторых вариантах осуществления водный раствор представляет собой физиологический раствор или буферный раствор.

Можно выбирать другие носители, как известно в данной области, включая, но, не ограничиваясь ими, сбалансированный солевой раствор, физиологический раствор, водорастворимые простые полиэфиры, такие как полиэтиленгликоль, поливинилы, такие как поливиниловый спирт и повидон, производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, производные нефти, такие как минеральное масло и белый вазелин, животные жиры, такие как ланолин, полимеры акриловой кислоты, такие как карбоксиполиметиленовый гель, растительные масла, такие как арахисовое масло, и полисахариды, такие как декстраны, и гликозаминогликаны, такие как гиалуронат натрия. При желании можно добавлять добавки, как правило, используемые в глазных каплях. Такие добавки включают обеспечивающие изотоничность средства (например, хлорид натрия и т.д.), буферное средство (например, борную кислоту, моногидрофосфат натрия, дигидрофосфат натрия и т.д.), консерванты (например, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, хлорбутанол и т.д.), загустители (например, сахарид, такой как лактоза, маннит, мальтоза и т.д.; например, гиалуроновую кислоту или ее соль, такую как гиалуронат натрия, гиалуронат калия и т.д.; например, мукополисахарид, такой как хондроитинсульфат и т.д.; например, полиакрилат натрия, карбоксивиниловый полимер, поперечно-сшитый полиакрилат, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу или другие средства, известные специалистам в данной области).

Количество соединения формулы 1 в составах по изобретению может находиться в диапазоне концентрации приблизительно от 0,0001 до 10,0% мас./об., приблизительно от 0,005 до 10,0% мас./об., приблизительно от 0,01 до 10,0% мас./об., приблизительно от 0,05 до 10,0% мас./об., приблизительно от 0,1 до 10,0% мас./об., приблизительно от 0,5 до 10,0% мас./об., приблизительно от 1,0 до 10,0% мас./об., приблизительно от 2,0 до 10,0% мас./об., приблизительно от 3,0 до 10,0% мас./об., приблизительно от 4,0 до 10,0% мас./об., или приблизительно от 5,0 до 10,0% мас./об., 6,0 до 10,0% мас./об., приблизительно от 7,0 до 10,0% мас./об., приблизительно от 8,0 до 10,0% мас./об. или приблизительно от 9,0 до 10,0% мас./об. В некоторых вариантах осуществления количество соединения формулы 1 находится в диапазоне приблизительно от 1% приблизительно до 20,0% мас./об., приблизительно от 5% приблизительно до 20,0% мас./об., приблизительно от 7% приблизительно до 20,0% мас./об., приблизительно от 10% приблизительно до 20,0% мас./об., приблизительно от 12% приблизительно до 20,0% мас./об., приблизительно от 15% приблизительно до 20,0% мас./об. или приблизительно от 17% приблизительно до 20,0% мас./об.; приблизительно от 5% приблизительно до 25,0% мас./об., приблизительно от 7% приблизительно до 25,0% мас./об., приблизительно от 10% приблизительно до 25,0% мас./об., приблизительно от 12% приблизительно до 25,0% мас./об., приблизительно от 15% приблизительно до 25,0% мас./об., приблизительно от 17% приблизительно до 25,0% мас./об., приблизительно от 20% приблизительно до 25,0% мас./об. или приблизительно от 22% приблизительно до 25,0% мас./об.; приблизительно от 5% приблизительно до 35,0% мас./об., приблизительно от 7% приблизительно до 35,0% мас./об., приблизительно от 10% приблизительно до 35,0% мас./об., приблизительно от 12% приблизительно до 35,0% мас./об., приблизительно от 15% приблизительно до 35,0% мас./об., приблизительно от 17% приблизительно до 35,0% мас./об., приблизительно от 20% приблизительно до 35,0% мас./об., 22% приблизительно до 35,0% мас./об., 25% приблизительно до 35,0% мас./об., 27% приблизительно до 35,0% мас./об., 30% приблизительно до 35,0% мас./об. или приблизительно от 32% приблизительно до 35,0% мас./об.; приблизительно от 5% приблизительно до 40,0% мас./об., приблизительно от 7% приблизительно до 40,0% мас./об., приблизительно от 10% приблизительно до 40,0% мас./об., приблизительно от 12% приблизительно до 40,0% мас./об., приблизительно от 15% приблизительно до 40,0% мас./об., приблизительно от 17% приблизительно до 40,0% мас./об., приблизительно от 20% приблизительно до 40,0% мас./об., 22% приблизительно до 40,0% мас./об., 25% приблизительно до 40,0% мас./об., 27% приблизительно до 40,0% мас./об., 30% приблизительно до 40,0% мас./об., 33% приблизительно до от 40,0% мас./об., 35% приблизительно до 40,0% мас./об. или приблизительно от 37% приблизительно до 40,0% мас./об.; приблизительно от 5% приблизительно до 50,0% мас./об., приблизительно от 10% приблизительно до 50,0% мас./об., приблизительно от 12% приблизительно до 50,0% мас./об., приблизительно от 15% приблизительно до 50,0% мас./об., приблизительно от 20% приблизительно до 50,0% мас./об., приблизительно от 22% приблизительно до 50,0% мас./об., приблизительно от 25% приблизительно до 50,0% мас./об., приблизительно от 27% приблизительно до 50,0% мас./об., приблизительно от 30% приблизительно до 50,0% мас./об., приблизительно от 32% приблизительно до 50,0% мас./об., приблизительно от 35% приблизительно до 50,0% мас./об., приблизительно от 37% приблизительно до 50,0% мас./об., приблизи- 5 028008 тельно от 40% приблизительно до 50,0% мас./об., приблизительно от 42% приблизительно до 50,0% мас./об., приблизительно от 45% приблизительно до 50,0% мас./об. или приблизительно от 47% приблизительно до 50,0% мас./об.

В некоторых вариантах осуществления количество соединения формулы 1 составляет приблизительно 0,5%, приблизительно 1,0%, приблизительно 1,5%, приблизительно 2,0%, приблизительно 2,5%, приблизительно 3,0%, приблизительно 3,5%, приблизительно 4,0%, приблизительно 4,5%, приблизительно 5,0%, приблизительно 5,5%, приблизительно 6,0%, приблизительно 6,5%, приблизительно 7,0%, приблизительно 7,5%, приблизительно 8,0%, приблизительно 8,5%, приблизительно 9,0%, приблизительно 9,5, приблизительно 10%, приблизительно 15%, приблизительно 20%, приблизительно 25%, приблизительно 30%, приблизительно 35%, приблизительно 40%, приблизительно 45% или приблизительно 50% мас./об.

Один из вариантов осуществления изобретения содержит состав приблизительно от 1,0 до 10,0% мас./об. соединения формулы 1. Один из вариантов осуществления изобретения содержит приблизительно от 0,01 до 10,0% мас./об. соединения формулы 1. Один из вариантов осуществления изобретения содержит состав приблизительно от 5,0 до 10,0% мас./об. соединения формулы 1. Один из вариантов осуществления изобретения содержит состав приблизительно от 10% приблизительно до 50,0% мас./об. соединения формулы 1. Один из вариантов осуществления изобретения содержит состав приблизительно от 10% приблизительно до 20,0% мас./об. соединения формулы 1. Один из вариантов осуществления изобретения содержит состав приблизительно от 10% приблизительно до 35,0% мас./об. соединения формулы 1.

В некоторых вариантах осуществления для увеличения стабильности соединения формулы 1 составы забуферивают добавлением буферного компонента. В некоторых вариантах осуществления водный раствор забуферивают до рН приблизительно от 6,0 приблизительно до 8,0. В некоторых вариантах осуществления рН водного раствора забуферивают до диапазона приблизительно от 6,5 приблизительно до 8,0, приблизительно от 7,0 приблизительно до 8,0, приблизительно от 7,5 приблизительно до 8,0, приблизительно от 6,0 приблизительно до 7,5, приблизительно от 6,5 приблизительно до 7,5, приблизительно от 7,0 приблизительно до от 7,5, 6,0 приблизительно до 7,0, приблизительно от 6,5 приблизительно до 7,0, приблизительно от 7,0 приблизительно до 7,5 или приблизительно от 7,5 приблизительно до 8,0. В некоторых вариантах осуществления водный раствор забуферивают до рН приблизительно 6,0, приблизительно 6,5, приблизительно 7,0, приблизительно 7,5, приблизительно 8,0 или приблизительно 8,5.

В некоторых вариантах осуществления водный раствор забуферивают до рН приблизительно от 6,0 приблизительно до 8,0 одноосновным фосфатом натрия. В некоторых вариантах осуществления рН водного раствора забуферивают до диапазона приблизительно от 6,5 приблизительно до 8,0, приблизительно от 7,0 приблизительно до 8,0, приблизительно от 7,5 приблизительно до 8,0, приблизительно от 6,0 приблизительно до 7,5, приблизительно от 6,5 приблизительно до 7,5, приблизительно от 7,0 приблизительно до 7,5, от 6,0 приблизительно до 7,0, приблизительно от 6,5 приблизительно до 7,0, приблизительно от 7,0 приблизительно до 7,5 или приблизительно от 7,5 приблизительно до 8,0. В некоторых вариантах осуществления водный раствор забуферивают до рН приблизительно 6,0, приблизительно 6,5, приблизительно 7,0, приблизительно 7,5, приблизительно 8,0 или приблизительно 8,5 одноосновным фосфатом натрия. В некоторых вариантах осуществления буфер представляет собой двухосновный фосфат натрия.

Антиоксиданты

В некоторых вариантах осуществления изобретения составы соединения формулы 1 содержат один или более антиоксидантов для предотвращения окислительного разложения соединения формулы 1. В некоторых вариантах осуществления один или более антиоксидантов содержат тиосульфатную соль. В некоторых вариантах осуществления один или более антиоксидантов, используемых в составе соединения формулы 1, включают тиосульфат натрия. В некоторых вариантах осуществления антиоксиданты, используемые в составе соединения формулы 1, включают метабисульфитную соль. В некоторых вариантах осуществления антиоксиданты содержат бисульфат натрия.

Другие антиоксиданты, которые можно использовать для получения фармацевтических составов по изобретению включают, но не ограничиваются ими, пропиловые, октиловые и додециловые эфиры галлиевой кислоты, бутилированный гидроксианизол (ВНА, как правило, приобретаемый в виде смеси ортои мета-изомеров), экстракт зеленого чая, мочевую кислоту, цистеин, пируват, нордигидрогуайаретовую кислоту, аскорбиновую кислоту, соли аскорбиновой кислоты, такие как аскорбилпальмитат и аскорбат натрия, аскорбилглюкозамин, витамин Е (т.е. токоферолы, такие как α-токоферол), производные витамина Е (например, токоферилацетат), ретиноиды, такие как ретиноевая кислота, ретинол, транс-ретинол, цис-ретинол, смеси трансретинола и цис-ретинола, 3-дегидроретинол и производные витамина А (например, ретинилацетат, ретиналь и ретинилпальмитат, также известный как тетинилпальмитат), цитрат натрия, сульфит натрия, ликопин, антоцианиды, биофлавиноиды (например, гесперитин, наринген, рутин и кверцетин), супероксиддисмутазу, глутатионпероксидазу, бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), индол-3-карбинол, пикногенол, мелатонин, сульфорафан, прегненолон, липоевую кислоту и 4-гидрокси5-метил-3[2Н]-фуранон. В различных вариантах осуществления один или более указанных выше антиоксидантов исключают, или они содержатся в количествах, являющихся меньше эффективных, отдельно

- 6 028008 или в комбинации.

В некоторых вариантах осуществления количество используемых антиоксидантов находится в диапазоне приблизительно от 0,01-0,5% мас./об. В некоторых вариантах осуществления количество используемых антиоксидантов находится в диапазоне приблизительно от 0,1 приблизительно до 0,5%, приблизительно от 0,2 приблизительно до 0,5%, приблизительно от 0,3 приблизительно до 0,5%, приблизительно от 0,4 приблизительно до 0,5%, приблизительно от 0,01 приблизительно до 0,4%, приблизительно от 0,1 приблизительно до 0,4%, приблизительно от 0,2 приблизительно до 0,4%, приблизительно от 0,3 приблизительно до 0,4%, приблизительно от 0,01 приблизительно до 0,3%, приблизительно от 0,1 приблизительно до 0,3%, приблизительно от 0,2 приблизительно до 0,3%, приблизительно от 0,01 приблизительно до 0,2%, приблизительно от 0,1 приблизительно до 0,2% или приблизительно от 0,01 приблизительно до 0,1%. В некоторых вариантах осуществления тиосульфат натрия содержится в количестве для обеспечения антиоксидантной стабильности состава, и количество тиосульфата натрия в виде массового процента от общего содержания антиоксидантов составляет более 50% по массе.

Барботирование

В некоторых вариантах осуществления стабильность соединения формулы 1 в составах дополнительно улучшают барботированием состава инертным газом. В качестве вещества для барботирование можно использовать различные инертные газы включая, но, не ограничиваясь ими, азот, аргон и гелий. В некоторых вариантах осуществления инертный газ представляет собой азот. Барботирование, как правило, проводят до тех пор, пока кислород уменьшается или полностью не удаляется из составов соединения формулы 1. Период времени для барботирования зависит от нескольких факторов, включая количество состава, эффективности перемешивания и скорости потока инертного газа. В некоторых вариантах осуществления барботирование проводят барботажем инертного газа через составы в течение периода приблизительно от 1 мин приблизительно до 12 ч. В некоторых вариантах осуществления составы барботируют в течение периода приблизительно от 1 мин приблизительно до 11 ч, приблизительно от 1 мин приблизительно до 10 ч, приблизительно от 1 мин приблизительно до 9 ч, приблизительно от 1 мин приблизительно до 8 ч, приблизительно от 1 мин приблизительно до 7 ч, приблизительно от 1 мин приблизительно до 6 ч, приблизительно от 1 мин приблизительно до 5 ч, приблизительно от 1 мин приблизительно до 4 ч, приблизительно от 1 мин приблизительно до 3 ч, приблизительно от 1 мин приблизительно до 2 ч, приблизительно от 1 мин приблизительно до 1 ч, приблизительно от 1 мин приблизительно до 45 мин, приблизительно от 1 мин приблизительно до 30 мин, приблизительно от 1 мин приблизительно до 15 мин, приблизительно от 1 мин приблизительно до 10 мин, приблизительно от 1 мин приблизительно до 9 мин, приблизительно от 1 мин приблизительно до 8 мин, приблизительно от 1 мин приблизительно до 7 мин, приблизительно от 1 мин приблизительно до 6 мин, приблизительно от 1 мин приблизительно до 5 мин, приблизительно от 1 мин приблизительно до 4 мин, приблизительно от 1 мин приблизительно до 3 мин, приблизительно от 1 мин приблизительно до 2 мин. В некоторых вариантах осуществления барботирование проводят в течение периода менее приблизительно 1 мин.

Дополнительные эксципиенты и компоненты

Растворимость компонентов настоящих композиций можно увеличивать посредством поверхностно-активного вещества или другого подходящего вспомогательного растворителя в композиции. Такие вспомогательные растворители включают полисорбат 20, 60 и 80, Р1игошс® Р68, Р-84 и Р-103, циклодекстрин или другие средства, известные специалистам в данной области. Поверхностно-активное вещество, которое можно использовать для получения фармацевтических композиций и лекарственных форм по изобретению, включает, но не ограничиваются ими, гидрофильные поверхностно-активные вещества, липофильные поверхностно-активные вещества и их смеси. Таким образом, можно применять смесь гидрофильных поверхностно-активных веществ, можно применять смесь липофильных поверхностноактивных веществ или можно применять смесь по меньшей мере одного гидрофильного поверхностноактивного вещества и по меньшей мере одного липофильного поверхностно-активного вещества. Поверхностно-активное вещество может представлять собой любой подходящее, нетоксическое соединение, которое не взаимодействует с лекарственным средством и которое по существу уменьшает поверхностное натяжение между лекарственным средством, эксципиентом и учтком введения.

В некоторых вариантах осуществления составы по изобретению не содержат поверхностноактивных веществ. В некоторых вариантах осуществления составы по изобретению представляют собой местные составы, не содержащие поверхностно-активных веществ. В одном из дополнительных вариантов осуществления составы, по существу, не содержат поверхностно-активного вещества, т.е. содержат менее приблизительно 0,0001% по массе поверхностно-активных средств. В некоторых вариантах осуществления составы, по существу, не содержат поверхностно-активных веществ.

Однако при желании составы могут содержать поверхность-активные средства, общепринято применяемые в местных составах, такие как олеиновая кислота, лецитин, триолеат сорбитана, хлорид цетилпиридиния, хлорид бензалкония, монолаурат полиоксиэтилен(20)сорбитана, моностеарат полиоксиэтилен(20)сорбитана, моноолеат полиоксиэтилен(20)сорбитана, блок-сополимеры полиоксипропилена/полиоксиэтилена, блок-сополимеры полиоксипропилена/полиоксиэтилена/этилендиамина, этоксилированное касторовое масло и т.п., где относительное содержание поверхностно-активных средств, при их на- 7 028008 личии, может составлять приблизительно от 0,0001 до 1% по массе или приблизительно от 0,001 до 0,1% по массе в пересчета на общий состав. Другие подходящие поверхностно-активные вещества/ эмульгаторы известны специалисту в данной области и перечислены в СТРА 1п1егпайопа1 Соктейс 1п§геШеп1 Όίοйоиагу апб НапбЬоок, Уо1. 2, 7 1й ЕДШоп (1997).

Другие подходящие водные носители включают, но не ограничиваются ими, раствор Рингера и изотонический хлорид натрия. Водные суспензии могут содержать суспендирующие средства, такие как производные целлюлозы, альгинат натрия, поливинилпирролидон и трагакантовая камедь, и средство для смачивания, такие как лецитин. Подходящие консерванты для водных суспензий включают этилбензоат и н-пропилбензоат пара-гидроксибензоат. В некоторых вариантах осуществления составы по настоящему изобретению не содержат или по существу не содержат суспендирующие средства. В некоторых дополнительных вариантах осуществления составы представляют собой растворы, не содержащие суспендирующие средства.

Хелатирующие средства, которые можно использовать для получения фармацевтических композиций и лекарственных форм по изобретению, включают, но не ограничиваются ими, этилендиаминтетрауксусную кислоту (ΕΌΤΑ), динатрий ΕΌΤΑ, натрия кальция эдетат, тринатрий ΕΌΤΑ, альбумин, трансферрин, десфероксамин, десферал, мезилат десфероксамина, тетранатрий ΕΌΤΑ и дикалий ΕΌΤΑ, метасиликат натрия или комбинации любого из этих соединений.

Консерванты, которые можно использовать для получения фармацевтических композиций и лекарственных форм по изобретению, включают, но не ограничиваются ими, Ршйе®, пероксиды, пербораты, имидазолидинилмочевину, диазолидинилмочевину, феноксиэтанол, хлориды алкония, включая хлориды бензалкония, метилпарабен, этилпарабен и пропилпарабен. В других вариантах осуществления подходящие для композиций по изобретению консерванты включают: хлорид бензалкония, РигПе®. пероксиды, пербораты, тимеросал, хлорбутанол, метилпарабен, пропилпарабен, фенилэтиловый спирт, эдетат динатрия, сорбиновую кислоту, Опатег М или другие средства, известные специалистам в данной области. В некоторых вариантах осуществления изобретения такие консерванты можно применять а уровне от 0,004% до 0,02% мас./об. В некоторых композициях по настоящему изобретению консервант, например, хлорид бензалкония, метилпарабен и/или пропилпарабен, можно применять на уровне приблизительно от 0,001% менее чем приблизительно до 0,01%, например, приблизительно от 0,001% приблизительно до 0,008% или приблизительно 0,005% мас./об. Выявлено, что концентрация хлорида бензалкония приблизительно 0,005% может являться достаточной для предотвращения микробного заражения композиций по настоящему изобретению. Например, в офтальмологических каплях или составах для нанесения на кожу можно использовать смесь метилпарабенов и пропилпарабенов приблизительно при 0,02% мас./об. и приблизительно 0,04% мас./об., соответственно. В некоторых вариантах осуществления в этих составах используют метилпарабен и/или пропилпарабен в количествах приблизительно до 0,02% мас./об. и приблизительно до 0,04% мас./об. соответственно, которые включают варианты осуществления, где не используют метилпарабен или пропилпарабен. В различных вариантах осуществления консерванты по существу исключают.

Консерванты могут являться предпочтительными для предотвращения микробного заражения во время использования. Подходящие консерванты включают: хлорид бензалкония, тимеросал, хлорбутанол, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, фенилэтиловый спирт, имидазолидинилмочевину, диазолидинилмочевину, феноксиэтанол, эдетат динатрия, сорбиновую кислоту, Опатег М или другие средства, известные специалистам в данной области. В известном уровне техники офтальмологических продуктов такие консерванты можно применять на уровне от 0,004 до 0,02%.

В некоторых композициях по настоящему изобретению метилпарабен и пропилпарабен используют в комбинации.

В композициях по настоящему изобретению консервант хлорид бензалкония можно применять на уровне приблизительно от 0,001% до менее приблизительно 0,01%, например, приблизительно от 0,001% приблизительно до 0,008% или приблизительно 0,005% по массе.

Также можно добавлять другие средства, такие как противомикробные средства, для предотвращения ухудшения качества при хранении, т.е. для ингибирования роста микробов, таких как дрожжи и плесневые грибы. Подходящие противомикробные средства, как правило, выбирают из группы, состоящей из метиловых и пропиловых эфиров парагидроксибензойной кислоты (т.е. метилпарабена и пропилпарабена), бензоата натрия, сорбиновой кислоты, имидомочевины, Ршйе®, пероксида, перборатов и их сочетаний.

В некоторых вариантах осуществления составы по изобретению содержат одно или более смазочных средств. Смазочные средства, которые можно использовать для получения фармацевтических композиций и лекарственных форм по изобретению, включают, но не ограничиваются ими, стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, легкое минеральное масло, глицерин, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, другие гликоли, стеариновую кислоту, лаурилсульфатнатрия, тальк, гидрогенизированное растительное масло (например, арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, сезамовое масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло), стеарат цинка, этилолеат, этиллаурат, агар или их

- 8 028008 смеси. Дополнительные смазочные средства включают, например, силикагель силоид, коагулированный аэрозоль синтетического диоксида кремния или их смеси. Смазочное средство можно необязательно добавлять в количестве менее приблизительно 1 массового процента от фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления составы не содержать или, по существу, не содержат смазочных средств. В некоторых дополнительных вариантах осуществления составы представляют собой растворы, не содержащие смазки.

Составы по изобретению содержат один или более загустителей. Загустители, которые можно использовать для получения фармацевтических композиций и лекарственных форм по изобретению, включают, но не ограничиваются ими, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, изодецилнеопентаноат, сквален, минеральное масло, С₁2-С₁₅-бензоат и гидрогенизированный полиизобутен. Желательными могут являться средства, которые не разлагают другие соединения конечного продукта, такие как неионные загустители. Выбор дополнительного загустителя находится в пределах компетенции специалиста в данной области. В некоторых вариантах осуществления составы, по существу, не содержат загустителей. В некоторых случаях составы не содержат загустителей. В некоторых вариантах осуществления составы представляют собой раствор, не содержащий загустителей.

Составы по изобретению могут дополнительно содержать другие фармакологически активные ингредиенты при условии, что они не противоречат цели настоящего изобретения. При комбинации многих активных ингредиентов их соответствующие содержания можно подходящим образом увеличивать или уменьшать, учитывая их эффекты и безопасность.

Стабильность и разложение

В некоторых вариантах осуществления общее содержание продуктов разложения соединения формулы 1, образуемые в составах по настоящему изобретению, составляет менее 1,0% при хранении при температуре 40°С в течение одного месяца. В некоторых дополнительных вариантах осуществления общее содержание образуемых продуктов разложения соединения формулы 1 составляет менее приблизительно 0,9%, приблизительно 0,8%, приблизительно 0,7%, приблизительно 0,6%, приблизительно 0,5%, приблизительно 0,4%, приблизительно 0,3%, приблизительно 0,2% или приблизительно 0,1% при хранении при температуре 40°С в течение одного месяца.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления общее содержание продуктов разложения соединения формулы 1, образуемых в составах по настоящему изобретению, составляет менее 1,0% при хранении при температуре 40°С в течение периода приблизительно двух месяцев, приблизительно трех месяцев, приблизительно четырех месяцев, приблизительно пяти месяцев приблизительно шести месяцев.

В некоторых случаях срок годности фармацевтически приемлемого состава составляет приблизительно 1-5 лет. В некоторых случаях срок годности состава составляет приблизительно 1, 2, 3 или 4 года. В некоторых случаях срок годности состава составляет более 5 лет. В некоторых случаях срок годности состава составляет менее одного года. В некоторых случаях срок годности состава составляет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 месяцев.

В некоторых случаях общее содержание продуктов разложения соединение формулы 1 в момент времени конца срока годности продукта находится в диапазоне приблизительно 0,1-10%. В некоторых случаях общее содержание продукта разложения в момент времени конца срока годности находится в диапазоне приблизительно 0,01-1, приблизительно 0,01-2, приблизительно 0,01-3, приблизительно 0,01-4, приблизительно 0,01-5, приблизительно 0,01-6, приблизительно 0,01-7, приблизительно 0,01-8, или приблизительно 0,01-9, приблизительно 1-2, приблизительно 1-3, приблизительно 1-4, приблизительно 1-5, приблизительно 1-6, приблизительно 1-7, приблизительно 1-8, приблизительно 1-9, приблизительно 2-3, приблизительно 3-4, приблизительно 2-5, приблизительно 2-6, приблизительно 2-7, приблизительно 2-8, приблизительно 2-9, приблизительно 3-4, приблизительно 3-5, приблизительно 3-6, приблизительно 3-7, приблизительно 3-8, приблизительно 3-9, приблизительно 3-10, приблизительно 4-5, приблизительно 4-6, приблизительно 4-7, приблизительно 4-8, приблизительно 4-9, приблизительно 4-10, приблизительно 5-6, приблизительно 5-7, приблизительно 5-8, приблизительно 5-9, приблизительно 5-10, приблизительно 6-7, приблизительно 6-8, приблизительно 6-9, приблизительно 6-10, приблизительно 7-8, приблизительно 7-9, приблизительно 7-10, приблизительно 8-9, приблизительно 8-10 или приблизительно 9-10%. В некоторых вариантах осуществления количество общего продукта разложения в момент времени конца срока годности составляет приблизительно 1%, приблизительно 2%, приблизительно 3%, приблизительно 4%, приблизительно 5%, приблизительно 6%, приблизительно 7%, приблизительно 8%, приблизительно 9%, приблизительно 10%. В некоторых вариантах осуществления количество общего продукта разложения в момент времени конца срока годности составляет приблизительно 0,01%, приблизительно 0,05%, приблизительно 0,1%, приблизительно 0,15%, приблизительно 0,2%, приблизительно 0,25%, приблизительно 0,3%, приблизительно 0,35%, приблизительно 0,40%, приблизительно 0,45%, приблизительно 0,50%, приблизительно 0,55%, приблизительно 0,60%, приблизительно 0,65%, приблизительно 0,70%, приблизительно 0,75%, приблизительно 0,80%, приблизительно 0,85%, приблизительно 0,90%, приблизительно 0,95% или приблизительно 1,0%.

В некоторых случаях фармацевтические составы соединения формулы 1 хранят при от -5 до 65°С. В

- 9 028008 некоторых случаях составы можно хранить приблизительно при 0°С, приблизительно 5°С, приблизительно 10°С, приблизительно 15°С, приблизительно 20°С, приблизительно 25°С, приблизительно 30°С, приблизительно 35°С, приблизительно 40°С, приблизительно 45°С, приблизительно 50°С, приблизительно 55°С, приблизительно 60°С, или приблизительно 65°С. В различных вариантах осуществления композиции хранят при температуре окружающей среды или ниже нее.

II. Способы лечения

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы 1 содержится в количестве, достаточном для проявления терапевтического эффекта для уменьшения симптомов сухого глаза в среднем по меньшей мере приблизительно на 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, более 90% или, по существу, устранять симптомы сухого глаза.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I содержится в количестве, достаточном для уменьшения неоваскуляризация сетчатки в глазу, в отношении которого проводят лечение, индивидуума в среднем по меньшей мере приблизительно на 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, более 90% или, по существу, устраняет неоваскуляризацию сетчатки.

В некоторых вариантах осуществления эффективное количество соединения формулы 1 представляет собой суточную доза приблизительно 1х10^-10, 1х10^-9, 1х10^-8, 1х10^-7, 1х 10^-6, 1х10^-5, 1х10^-4, 1х10^-3, 1х10^-2, 1х10^-1, ТЬЮ¹, 1х10² г.

Введение

Составы по настоящему изобретению можно применять многими подходящими способами введения. Доставку в пораженные области организма можно проводить посредством местного или системного введения. Подходящие составы и дополнительные носители описаны в Кештдои ТЬе 8с1еисе и Ргасйсе о£ РЬагтасу (20* Ей., Ырршсой АППапъ & АПкиъ. ВаШтоге ΜΌ), указания которого полностью включены в настоящее описание посредством ссылки.

Для уменьшения воспаления при заболевании глаз фармацевтическую композицию по изобретению предпочтительно доставлять в сетчатку, внутриглазное пространство, поверхностные такни глаза, область взаимосвязанной иннервации, конъюнктиву, слезные железы или мейбомиевы железы.

В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство вводят местно. В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство вводят местно посредством глазных капель. Если комбинации средств вводят в виде отдельных композиций, их можно вводить одним и тем же путем или различными путями. Если комбинации средств вводят в водной композиции, их можно вводить любым подходящим путем. В некоторых вариантах осуществления комбинации средства вводят в виде одной композиции местно. В различных вариантах осуществления поверхность глаза наносят эффективное количество терапевтического средства без нанесения эффективного количества терапевтического средства на кожу.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы 1 вводят в однократной дозе. Однократную дозу соединения формулы 1 также можно использовать, когда его совместно вводят с другим веществом (например, анальгетиком) для лечения острого состояния.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы 1 (само по себе или в комбинации с другими лекарственными средства) вводят многократных дозах. Дозирование можно проводить приблизительно один раз, два раза, три раза, четыре раза, пять раз, шесть раз, семь раз, восемь раз, девять раз, десять раз или более десяти раз в сутки. Дозирование можно проводить приблизительно один раз в год, два раза в год, каждые шесть месяцев, каждые 4 месяца, каждые 3 месяца, каждые 60 суток, один раз в месяц, один раз каждые две недели, один раз в неделю или один раз через сутки. В одном из вариантов осуществления лекарственное средство представляет собой анальгетик. В другом варианте осуществления соединение формулы 1 и другое терапевтическое вещество вводят совместно приблизительно от одного раза в сутки приблизительно до 10 раз в сутки. В другом варианте осуществления введение соединения формулы 1 и другое терапевтическое вещество вводят в течение менее приблизительно 7 суток. В еще одном варианте осуществления совместное введение сохраняют в течение более приблизительно 6, 10, 14, 28 суток, двух месяцев, шести месяце или одного года. В некоторых случаях совместно вводимое дозирование сохраняют до тех пор, пока это необходимо, например, дозирование при хроническом воспалении.

Введение композиций по изобретению можно сохранять до тех пор, пока это необходимо. В некоторых вариантах осуществления композицию по изобретению вводят в течение более 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 или 28 суток. В некоторых вариантах осуществления композиция по изобретению вводят в течение менее 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 суток. В некоторых вариантах осуществления композицию по изобретению вводят длительно на регулярной основе, например, для лечения хронической боли.

Дозирование составов соединения формулы 1 по изобретению можно устанавливать общепринятым экспериментированием. Суточная доза может находиться в диапазоне приблизительно от 1х10^-8 г до 5000 мг. Диапазон суточной дозы может зависеть от формы соединения формулы 1, например, используемых сложных эфиров или солей, и/или от путей введения, как описано в настоящем описании. Например, для системного введения, характерные диапазоны суточной дозы составляют, например, приблизительно 1-5000 мг или приблизительно 1-3000 мг, или приблизительно 1-2000 мг, или

- 10 028008 тельно 1-5000 мг или приблизительно 1-3000 мг, или приблизительно 1-2000 мг, или приблизительно 11000 мг, или приблизительно 1-500 мг, или приблизительно 1-100 мг, или приблизительно 10-5000 мг, или приблизительно 10-3000 мг, или приблизительно 10-2000 мг, или приблизительно 10-1000 мг, или приблизительно 10-500 мг, или приблизительно 10-200 мг, или приблизительно 10-100 мг, или приблизительно 20-2000 мг, или приблизительно 20-1500 мг, или приблизительно 20-1000 мг, или приблизительно 20-500 мг, или приблизительно 20-100 мг, или приблизительно 50-5000 мг, или приблизительно 50-4000 мг, или приблизительно 50-3000 мг, или приблизительно 50-2000 мг, или приблизительно 50-1000 мг, или приблизительно 50-500 мг, или приблизительно 50-100 мг, приблизительно 100-5000 мг, или приблизительно 100-4000 мг, или приблизительно 100-3000 мг, или приблизительно 100-2000 мг, или приблизительно 100-1000 мг, или приблизительно 100-500 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная доза соединения формулы 1 составляет приблизительно 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 или 1000 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная доза соединения формулы 1 составляет 10 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная доза соединения формулы 1 составляет 100 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная доза соединения формулы 1 составляет 500 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная доза соединения формулы 1 составляет 1000 мг.

Для местной доставки на поверхность глаза характерные диапазоны суточной дозы составляют, например, приблизительно от 1 х 10^-8 г до 5,0 г, или приблизительно от 1х10^-8г до 2,5 г, или приблизительно от 1х10^-8 г до 1,00 г, или приблизительно от 1х10^-8 г до 0,5 г, или приблизительно от 1х10^-8г до 0,25 г, или приблизительно от 1 х 10^-8 г до 0,1 г, или приблизительно от 1 х 10^-8 г до 0,05 г, или приблизительно от

8 2 8 3

1х10^- г до 0,025 г, или приблизительно от 1х10^- г до 1х10^- г, или приблизительно от 1х10^- г до 5х10^- г, или приблизительно от 1х10^-8 г до 2,5х10^-8 г, или приблизительно от 1х10^-8 г до 1х10^-3г, или приблизительно от 1 х 10^-8 г до 5х10^-4 г, или приблизительно от 1 х 10^-7 г до 5,0 г, или приблизительно от 1х10^-7г до 2,5 г, или приблизительно от 1х 10^-7 г до 1,00 г, или приблизительно от 1х 10^-7 г до 0,5 г, или приблизительно от 1х10^-7г до 0,25 г, или приблизительно от 1х 10^-7 г до 0,1 г, или приблизительно от 1х 10^-7 г до 0,05 г, или приблизительно от 1 х 10^-7 г до 0,025 г, или приблизительно от 1 х 10^-7 г до 1 х 10^-2 г, или приблизительно от 1х 10^-7 г до 5х10^-3 г, или приблизительно от 1х 10^-7 г до 2,5х10^-3 г, или приблизительно от 1 х 10^-7 г до 1 х 10^-3 г, или приблизительно от 1 х 10^-7 г до 5х10^-4 г, или приблизительно от 1 х 10^-6 г до 5,0 г, или приблизительно от 1х 10^-6 г до 2,5 г, или приблизительно от 1х10~⁶ г до 1 г, или приблизительно от 1х 10^-6 г до 0,5 г, или приблизительно от 1х 10^-6 г до 0,25 г, или приблизительно от 1х 10^-6 г до 0,1 г, или приблизительно от 1х 10^-6 г до 5х10^-2 г, или приблизительно от 1х 10^-6 г до 5х10^-2 г, или приблизительно от 1 х 10^-6 г до 2,5х10^-2 г, или приблизительно от 1 х 10^-6 г до 1 х 10^-2 г, или приблизительно от 1 х 10^-6 г до 5х10^-3 г, или приблизительно от 1х 10^-6 г до 2,5х10^-3 г, или приблизительно от 1х 10^-6 г до 1х 10^-3 г, или приблизительно от 1х 10^-6 г до 5х10^-4 г, или приблизительно от 1х 10^-5 г до 5 г, или приблизительно от 1 х 10^-5 г до 2,5 г, или приблизительно от 1 х 10^-5 г до 1 г, или приблизительно от 1 х 10^-5 г до 0,5 г, или приблизительно от 1х 10^-5 до 0,25 г, или приблизительно от 1х 10^-5 г до 0,1 г, или приблизительно от 1х 10^-5 г до 0,05 г, или приблизительно от 1 х 10^-5 г до 2,5х10^-2 г, или приблизительно от 1 х 10^-5 г до 1 х 10^-2 г, или приблизительно от 1 х 10^-5 г до 5х10^-3 г, или приблизительно от 1 х 10^-5 г до 2,5х10^-3 г, или приблизительно от 1 х 10^-5 г до 1 х 10^-3 г, или приблизительно от 1 х 10^-5 г до 5х10^-4 г. В некоторых вариантах осуществления суточная доза соединения формулы 1 составляет приблизительно 1х 10^-7, 1х 10^-6, 1х 10^-5, 1х 10^-4, 1х 10^-3 г, 1х 10^-2 г, 1 х 10¹ г или 1 г. В некоторых вариантах осуществления суточная доза соединения формулы 1 составляет 1х 10^-7 г. В некоторых вариантах осуществления суточная доза соединения формулы 1 составляет 1х10^-5 г. В некоторых вариантах осуществления суточная доза соединения формулы 1 составляет 1 х 10^-3 г. В некоторых вариантах осуществления суточная доза соединения формулы 1 составляет 1х 10^-2 г. В некоторых вариантах осуществления рассматриваемая доза находится в диапазоне приблизительно от 1 х 10^-8 г до 5,0 г, или приблизительно от 1 х 10^-8 г до 2,5 г, или приблизительно от 1 х 10^-8 г до 1,00 г, или приблизительно от 1х 10^-8 г до 0,5 г, или приблизительно от 1х 10^-8 г до 0,25 г, или приблизительно от 1 х 10^-8 г до 0,1 г, или приблизительно от 1 х 10^-8 г до 0,05 г, или приблизительно от 1 х 10^-8 г до 0,025 г, или приблизительно от 1х 10^-8 г до 1х 10^-2 г, или приблизительно от 1х 10^-8 г до 5х10^-3 г, или приблизительно -8 -3 -8 -3 -8 от 1х 10^- г до 2,5х10^- г, или приблизительно от 1х 10^- г до 1х 10^- г, или приблизительно от 1х 10^- г до 5х10^-4 г, или приблизительно от 1х 10^-7 г до 5,0 г, или приблизительно 1х 10^-7 г до 2,5 г, или приблизительно 1х 10^-7 г до 1,00 г, или приблизительно 1х 10^-7 г до 0,5 г, или приблизительно 1х 10^-7 г до 0,25 г, или приблизительно 1 х 10^-7 г до 0,1 г, или приблизительно от 1 х 10^-7 г до 0,05 г, или приблизительно от 1 х 10^-7 г до 0,025 г, или приблизительно от 1 х 10^-7 г до 1 х 10^-2 г, или приблизительно от 1 х 10^-7 г до 5х10^-3 г, или приблизительно от 1 х 10^-7 г до 2,5х10^-3 г, или приблизительно от 1 х 10^-7 г до 1 х 10^-3 г, или приблизительно от 1 х 10^-7 г до 5х10^-4 г, или приблизительно от 1 х 10^-6 г до 5,0 г, или приблизительно от 1 х 10^-6 г до 2,5 г, или приблизительно от 1 х10^-6 г до 1 г, или приблизительно от 1х10^-6 г до 0,5 г, или приблизительно от 1х 10^-6 г до 0,25 г, или приблизительно от 1х 10^-6 г до 0,1 г, или приблизительно от 1х 10^-6 г до 5х 10^-2 г, или приблизительно от 1 х 10^-6 г до 5х10^-2 г, или приблизительно от 1 х 10^-6 г до 2,5х10^-2 г, или приблизительно от 1х 10^-6 г до 1х 10^-2 г, или приблизительно от 1х 10^-6 г до 5х10^-3 г, или приблизительно от 1х 10^-6 г до

- 11 028008

2,5х10^-3 г, или приблизительно от 1х 10^-6 г до 1х 10^-3 г, или приблизительно от 1х 10^-6 г до 5х10⁴ г, или приблизительно от 1 х 10^-5 г до 5 г, или приблизительно 1 х 10^-5 г до 2,5 г, или приблизительно 1 х 10^-5 г до 1 г, или приблизительно 1 х 10^-5 г до 0,5 г, или приблизительно 1 х 10^-5 г до 0,25 г, или приблизительно 1 х 10^-5 г до 0,1 г, или приблизительно от 1 х 10^-5 г до 0,05 г, или приблизительно от 1х 10^-5 г до 2,5х10^-2 г, или приблизительно от 1х 10^-5 г до 1х 10^-2 г, или приблизительно от 1х 10^-5 г до 5х10^-3 г, или приблизительно от 1х 10^-5 г до 2,5х10^-3 г, или приблизительно от 1х 10^-5 г до 1х 10^-3 г, или приблизительно от 1х 10^-5 г до 5х10^-4 г. В некоторых вариантах осуществления рассматриваемую дозу, как описано выше, повторно вводят 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 раз в сутки.

В некоторых вариантах осуществления изобретения местные составы по изобретению выделяют достаточное количество терапевтического средства во внутриглазном или окологлазном пространстве для поддержания уровня соединения формулы 1 по меньшей мере приблизительно 10 нМ, приблизительно 50 нМ, приблизительно 100 нМ, приблизительно 150 нМ, приблизительно 200 нМ, приблизительно 250 нМ, приблизительно 300 нМ, приблизительно 350 нМ, приблизительно 500 нМ, приблизительно 600 нМ, приблизительно 700 нМ, приблизительно 800 нМ, приблизительно 900 нМ, приблизительно 1 мМ, приблизительно 2 мМ, приблизительно 3 мМ, приблизительно 5 мМ, приблизительно 6 мМ, приблизительно 7 мМ, приблизительно 8 мМ, приблизительно 9 мМ, приблизительно 10 мМ, приблизительно 15 мМ, приблизительно 20 мМ или приблизительно 25 мМ от дозы к дозе.

В некоторых вариантах осуществления изобретения состав глазных капель по изобретению выделяет достаточное количество терапевтического средства во внутриглазном или окологлазном пространстве для достижения уровня соединения формулы 1 в сетчатке по меньшей мере приблизительно 10 нМ, приблизительно 50 нМ, приблизительно 100 нМ, приблизительно 150 нМ, приблизительно 200 нМ, приблизительно 250 нМ, приблизительно 300 нМ, приблизительно 350 нМ, приблизительно 500 нМ, приблизительно 600 нМ, приблизительно 700 нМ, приблизительно 800 нМ, приблизительно 900 нМ, приблизительно 1 мМ, приблизительно 2 мМ, приблизительно 3 мМ, приблизительно 5 мМ, приблизительно 6 мМ, приблизительно 7 мМ, приблизительно 8 мМ, приблизительно 9 мМ, приблизительно 10 мМ, приблизительно 15 мМ, приблизительно 20 мМ или приблизительно 25 мМ от дозы к дозе. В некоторых дополнительных вариантах осуществления уровень соединения формулы 1 в сетчатке, обеспечиваемый терапевтическими средствами, выделяемыми составами глазных капель по настоящему изобретению составляет менее приблизительно 10 нМ. В некоторых вариантах осуществления уровень соединения формулы 1 в сетчатке составляет менее приблизительно 9 нМ, приблизительно 8 нМ, приблизительно 7 нМ, приблизительно 6 нМ, приблизительно 5 нМ, приблизительно 4 нМ, приблизительно 3 нМ, приблизительно 2 нМ или приблизительно 1 нМ. В некоторых случаях в сетчатку по существу не попадает какое-либо количество соединения формулы 1 из составов глазных капель по изобретению. В некоторых случаях в сетчатку не попадет какое-либо количество соединения формулы 1 из составов глазных капель по изобретению. В некоторых случаях составы по изобретению также можно использовать для внутриглазных или окологлазных устройств и составов с замедленным или длительным высвобождением. В некоторых вариантах осуществления характерный диапазон доз составляет приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 100 мг соединения формулы 1, выделяемого в течение периода дозирования. В других вариантах осуществления приблизительно от 1 мг приблизительно до 50 мг, приблизительно от 1 приблизительно до 25 мг, приблизительно от 5 мг приблизительно до 100 мг, приблизительно от 5 приблизительно до 50 мг, приблизительно от 5 приблизительно до 25 мг, приблизительно от 10 мг приблизительно до 100 мг, приблизительно от 10 мг приблизительно до 50 мг, приблизительно от 10 мг приблизительно до 25 мг или приблизительно от 15 мг приблизительно до 50 мг выделяется в течение периода дозирования. Период дозирования для внутриглазных или окологлазных устройств и составов с замедленным высвобождением, как правило, находится в диапазоне приблизительно от 10 суток приблизительно до 1 года, приблизительно от 30 суток приблизительно до 1 года, приблизительно от 60 суток приблизительно до 1 года, приблизительно от 3 месяцев приблизительно до 1 года, приблизительно от 4 месяцев приблизительно до 1 года, приблизительно от 5 месяцев приблизительно до 1 года, или приблизительно от 6 месяцев приблизительно до 1 года. В некоторых вариантах осуществления внутриглазные или окологлазные устройства и составы с замедленным высвобождением выделяют терапевтическое средство в течение периода приблизительно от 1 месяца приблизительно до 9 месяцев, приблизительно от 1 месяца приблизительно до 8 месяцев, приблизительно от 1 месяца приблизительно до 7 месяцев, приблизительно от 1 месяца приблизительно до 6 месяцев, приблизительно от 1 месяца приблизительно до 5 месяцев, приблизительно от 1 месяца приблизительно до 4 месяцев или приблизительно от 1 месяца приблизительно до 3 месяцев. В других вариантах осуществления составы и устройства с замедленным высвобождением выделяют терапевтическое средство до 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев, 2 лет, 30 месяцев или 3 лет.

В некоторых вариантах осуществления изобретения состав или имплантаты с длительным высвобождением выделяют достаточное количество терапевтического средства во внутриглазном или окологлазном пространстве для поддержания уровня соединения формулы 1 по меньшей мере приблизительно

- 12 028008 нМ, приблизительно 50 нМ, приблизительно 100 нМ, приблизительно 150 нМ, приблизительно 200 нМ, приблизительно 250 нМ, приблизительно 300 нМ, приблизительно 350 нМ, приблизительно 500 нМ, приблизительно 600 нМ, приблизительно 700 нМ, приблизительно 800 нМ, приблизительно 900 нМ, приблизительно 1 мМ, приблизительно 2 мМ, приблизительно 3 мМ, приблизительно 5 мМ, приблизительно 6 мМ, приблизительно 7 мМ, приблизительно 8 мМ, приблизительно 9 мМ, приблизительно 10 мМ, приблизительно 15 мМ, приблизительно 20 мМ или приблизительно 25 мМ в течение 1 года. В некоторых вариантах осуществления изобретения состав или имплантаты с длительным высвобождением выделяют достаточное количество терапевтического средства во внутриглазном или окологлазном пространстве для поддержания уровня соединения формулы 1 по меньшей мере приблизительно 10 нМ, приблизительно 50 нМ, приблизительно 100 нМ, приблизительно 150 нМ, приблизительно 200 нМ, приблизительно 250 нМ, приблизительно 300 нМ, приблизительно 350 нМ, приблизительно 500 нМ, приблизительно 600 нМ, приблизительно 700 нМ, приблизительно 800 нМ, приблизительно 900 нМ, приблизительно 1 мМ, приблизительно 2 мМ, приблизительно 3 мМ, приблизительно 5 мМ, приблизительно 6 мМ, приблизительно 7 мМ, приблизительно 8 мМ, приблизительно 9 мМ, приблизительно 10 мМ, приблизительно 15 мМ, приблизительно 20 мМ или приблизительно 25 мМ в течение 6 месяцев.

Введение можно проводить несколько раз в сутки в один глаз, предпочтительно от одного до десяти раз, более предпочтительно от одного до четырех раз, наиболее предпочтительно один раз в сутки. Размер вводимой капли может находиться в диапазоне приблизительно 10-100 мкл, приблизительно 10-90 мкл, приблизительно 10-80 мкл, приблизительно 10-70 мкл, приблизительно 10-60 мкл, приблизительно 10-50 мкл, приблизительно 10-40 мкл, приблизительно 10-30 мкл, приблизительно 20-100 мкл, приблизительно 20-90 мкл, приблизительно 20-80 мкл, приблизительно 20-70 мкл, приблизительно 20-60 мкл, приблизительно 20-50 мкл, приблизительно 20-40 мкл или приблизительно 20-30 мкл. В одном из вариантов осуществления изобретения вводят каплю в диапазоне приблизительно от 10 приблизительно до 30 мкл. В одном из вариантов осуществления изобретения вводят каплю в диапазоне приблизительно от 10 приблизительно до 100 мкл. В одном из вариантов осуществления изобретения вводят каплю в диапазоне приблизительно от 20 приблизительно до 50 мкл. В одном из вариантов осуществления изобретения вводят каплю в диапазоне приблизительно от 20 приблизительно до 40 мкл. В одном из вариантов осуществления изобретения вводят каплю в диапазоне приблизительно от 10 приблизительно до 60 мкл.

Составы по изобретению можно вводить по несколько капель за один раз, от одной до четырех капель, предпочтительно от одной до трех капель, более предпочтительно от одной до двух капель и наиболее предпочтительно одну капля в сутки. В одном из вариантов осуществления составы по изобретению вводят приблизительно по одной капле за один раз и один раз в сутки.

Составы по изобретению можно упаковывать в форме многократных доз или в форме однократной дозы. В некоторых случаях составы упаковывают в формах многократных доз. В некоторых вариантах осуществления составы упаковывают в виде единиц однократной дозы. В некоторых вариантах осуществления изобретения упаковка однократной дозы составов может обеспечивать некоторые преимущества по сравнению с упаковкой многократных доз, включая регулирование дозирования, улучшенное соблюдение пациентом схемы лечения, улучшенную маркировку продукта и сниженную фальсификацию. В различных вариантах осуществления упаковка однократной дозы составов по изобретению может находиться в форме флаконов, ампул, пробирок, бутылок, мешков, пакетов, шприцов или блистерных упаковок. В некоторых вариантах осуществления контейнеры для однократной дозы можно группировать друг с другом и помещать в дополнительные контейнеры. В некоторых вариантах осуществления вторичный контейнер представляет собой мешок.

Составы по изобретению можно вводить по несколько капель за один раз, от одной до четырех капель, от одной до трех капель, от одной до двух капель или по одной капле в сутки.

III. Наборы

Композиции по настоящему изобретению также можно предоставлять в виде наборов. Наборы содержат соединение по изобретению в подходящей упаковке и письменный материал, который может включать инструкции по использованию, описание клинических исследований, перечисление побочных эффектов и т.п. Набор может дополнительно содержать другое терапевтическое средство, которое вводят совместно с соединением формулы 1 по изобретению. В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство и соединение формулы 1 по изобретению предоставляют в виде отдельных композиций в отдельных контейнерах в наборе. В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство и соединение формулы 1 по изобретению предоставляют в виде одной композиции в контейнере в наборе. Подходящая упаковка и дополнительные изделия для использования (например, мерная чаша для жидких препаратов, обертка из фольги для сведения к минимуму воздействия воздуха, дозаторы и т.п.) известны в данной области и могут содержаться в наборе.

Примеры

Пример 1. Стабильность 5,0% раствора соединения формулы 1.

Получали три отдельных 5,0% водных раствора соединения формулы 1 и выдерживали при температурах приблизительно 5°С, 25°С и 40°С соответственно в течение периода приблизительно 15 месяцев. Для каждого раствора измеряли процентное содержание общих продуктов разложения после приблизи- 13 028008 тельно каждых 4 недель. Результаты этого эксперимента графически представлены на фиг. 1. Раствор хранили при 5°С, водный раствор соединения формулы 1 содержит приблизительно 5% общего продукта разложения после приблизительно 6 месяцев (без отдельного продукта разложения выше квалификационного порога 1СН), в то же время растворы, хранящиеся при 25°С и 40°С, содержали 5% общего продукта разложения через приблизительно 2 месяца (без отдельного продукта разложения выше квалификационного порога 1СН).

Пример 2. Стабильность трех различных составов соединения формулы 1.

Получали три отдельных раствора соединения формулы 1 в одной и той же концентрации. Первый раствор (рН 6,0) хранили при 40°С без какой-либо дополнительной добавки в течение приблизительно четырех месяцев. Второй раствор (рН 6,0) дополнительно обрабатывали метабисульфитной солью и выдерживали при 40°С в течение приблизительно четырех месяцев. рН третьего раствора забуферировали до рН 7,5, и выдерживали его при 40°С в течение приблизительно 4 месяцев без каких-либо дополнительных добавок. Для каждого раствора измеряли процентное содержание общих продуктов разложения после приблизительно каждых 4 недель. Результаты этого эксперимента графически представлены на фиг. 2. Добавление антиоксиданта увеличивало стабильность составов, как это происходило при уличении рН приблизительно до 7,5 без добавления каких-либо антиоксидантов.

Пример 3. Эффект антиоксидантов на стабильность.

Получали четыре отдельных раствор, содержащих 3% мас./об. соединения формулы 1. рН первого раствора забуферировали до 6,5, добавляли 0,3% мас./об. тиосульфатной соли и хранили раствор при 50°С в течение приблизительно девяти недель. рН второго раствора доводили до 6,5, добавляли 0,3% мас./об. тиосульфатной соли и хранили раствор при 40°С в течение приблизительно девять недель. рН третьего раствора забуферировали до 6,5, добавляли 0,3% мас./об. тиосульфатной соли и выдерживали раствор при 60°С в течение приблизительно девяти месяцев. К четвертому раствору не добавляли антиоксидант, который забуферировали до рН 7,5 и выдерживали при температуре 40°С в течение приблизительно 9 недель. Для каждого раствора измеряли процентное содержание общих продуктов разложения после приблизительно каждых 2-4 недель. Результаты этого эксперимента графически представлены на фиг. 3. Добавление антиоксиданта увеличивало стабильность составов.

Пример 4. Эффект концентрации соединения формулы 1 на стабильность состава.

Исследовали три различные концентрации соединения формулы 1, 1,0%, 3,0% и 5,0%. За образцами наблюдали при температуре 40°С. рН трех растворов поддерживали в диапазоне 7,0-7,5. Наблюдали за общим % разложения трех растворов в зависимости от времени. Результаты этого эксперимента графически представлены на фиг. 4. В течение первых двух недель все три композиции имели сходную стабильность при сходных условиях.

Наблюдали за растворами с 0,1% БИТА и без нее. В этих экспериментах присутствие или отсутствие БИТА значительно изменяло стабильность составов соединения формулы 1.

Пример 5. Исследование стабильности отдельных продуктов разложения соединения формулы 1 в течение периода 8 недель.

Получали два раствора, содержащих 5,0% мас./об. соединения формулы 1. Первый раствор хранили при 40°С в течение приблизительно 9 недель, а втор раствор хранили при 60°С в течение приблизительно девяти недель. Процентное содержание каждого из двух основных продуктов разложения соединения формулы 1 (продукта разложения А и продукта разложения В) измеряли посредством анализа ВЭЖХ для каждого раствора после приблизительно каждых 2-4 недель. Результаты этого эксперимента графически представлены на фиг. 5.

Температура хранения значительно не влияла на % образования продуктов разложения А и В, т.к. для обоих растворов (одного при 40°С и другого при 60°С) демонстрировали сравнимое количество отдельных продуктов разложения в любой конкретный момент времени.

Пример 6. Исследование механизма разложения соединения формулы 1.

На фиг. 6 представлен характерный профиль разложения соединений, когда разложение происходит путем реакций, таких как Х^У или Χ^Υ+Ζ. Профиль разложения соединения формулы 1 получали путем мониторинга общего процента разложения 1,0% и 5,0% мас./об. растворов 1 после приблизительно каждых четырех недель в течение шести месяцев. Результаты этих экспериментов графически представлены на фиг. 7. Скорость разложения 5,0% мас./об. раствора 1 являлась больше скорости разложения 1,0 мас./об. раствора 1. Оба раствора, по-видимому, достигают одинакового уровня разложения, когда снижается концентрация ограничивающего реагента, такого как кислород. Эти результаты свидетельствуют о том, что разложение соединения формулы 1 может являться результатом его взаимодействия с кислородом.

Пример 7. Эффект барботирования азотом на стабильность составов соединения формулы 1.

Получали четыре отдельных раствора соединения формулы 1. рН первого раствора забуферировали до 6,0. рН второго раствора также забуферировали до 6,0 и раствор дополнительно барботировали азотом. рН третьего раствора забуферировали до 7,0. рН четвертого раствора также забуферировали до 7,0 и раствор дополнительно барботировали азотом. Все четыре раствора хранили при температуре приблизительно 4 0°С в течение приблизительно четырех месяцев. Для каждого раствора измеряли процентное

- 14 028008 содержание общих продуктов разложения после приблизительно каждых четырех недель. Результаты этого эксперимента графически представлены на фиг. 8. Растворы, которые барботировали азотом, обладали лучшей стабильностью по сравнению с растворами, которые не барботировали азотом. Все растворы при рН 7,0 обладали улучшенной стабильностью по сравнению с соответствующими растворами при рН 6,0, что подтверждает, что рН является критической переменной для стабильности формулы 1.

Пример 8. Эффект рН на стабильность барботированных азотом растворов соединения формулы 1.

Получали три раствора соединения формулы 1. рН первого раствора забуферировали до 6,0, рН второго раствора также забуферировали до 7,0 и рН третьего раствора забуферировали до 7,5. Все три раствора, которые барботировали азотом, хранили при температуре приблизительно 40°С в течение периода приблизительно четырех месяцев. Для каждого раствора измеряли процентное содержание общих продуктов разложения после приблизительно каждых четырех недель. Результаты этого эксперимента графически представлены на фиг. 9. Растворы, которые барботировали азотом, с более высоким значением рН обладали улучшенной стабильностью.

Пример 9. Эффект рН на стабильность состава соединения формулы 1, дополнительно содержащего один или более антиоксидантов.

Получали два раствора соединения формулы 1. рН первого раствора забуферировали до 6,0 и рН второго раствора также забуферировали до 7,0. К обоим растворам добавляли метабисульфитную соль и хранили при температуре приблизительно 40°С в течение периода приблизительно четырех месяцев. Для каждого раствора измеряли процентное содержание общих продуктов разложения после приблизительно каждых четырех недель. Результаты этого эксперимента графически представлены на фиг. 10. Эти результаты демонстрируют, что добавление антиоксиданта значительно уменьшает разложение соединения формулы 1 и чувствительность стабильности соединения формулы 1 к рН.

Пример 10. Эффект антиоксидантов на составы соединения формулы 1.

Получали семь различных растворов формулы 1, забуференных при рН приблизительно 6,5. К первому раствору добавляли бисульфит натрия (0,2% мас./об.) и тиосульфат натрия (0,3% мас./об.), ко второму раствору добавляли бисульфит натрия (0,2% мас./об.), к третьему раствору добавляли тиосульфат натрия (0,3% мас./об.), к четвертному раствору добавляли ацетилцистеин (0,2% мас./об.), к пятому раствору добавляли тиоглицерин (0,2% мас./об.), к шестому раствору добавляли витамин Е ТРО8 (053% мас./об.) и к седьмому раствору добавляли аскорбиновую кислоту (0,3% мас./об.). Все растворы хранили при температуре приблизительно 40°С в течение периода приблизительно одного месяца, после чего для каждого раствора измеряли процентное содержание общих продуктов разложения. Результаты этого эксперимента графически представлены на фиг. 11. Неожиданно растворы, содержащие один тиосульфат натрия, обладали лучшей общей стабильностью.

Пример 11. Эффект рН на стабильность растворов, которые барботировали азотом.

Получали пять различных растворов соединения формулы 1. Первый раствор забуферировали до рН 6,0, второй раствор забуферировали до рН 7,0, третий раствор забуферировали до рН 7,5, четвертый раствор забуферировали до рН 8,0 и пятый раствор забуферироли рН 8,5. Не добавляли антиоксидант и хранили все растворы при температуре приблизительно 40°С в течение периода приблизительно одного месяца, после чего для каждого раствора измеряли процентное содержание общих продуктов разложения. Результаты этого эксперимента графически представлены на фиг. 12. Растворы при более высоких рН обладали лучшей стабильностью.

Несмотря на то, что в настоящем описании продемонстрированы и описаны предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, специалистам в данной области будет очевидно, что такие варианты осуществления предоставлены только в качестве примера. Специалистам в данной области также будет очевидно, что различные вариации, изменения и замены не выходят за рамки изобретение. Следует понимать, что различные альтернативы вариантам осуществления изобретения, описываемым в настоящем описании, можно применять при практическом осуществлении изобретения. Следует понимать, что следующая ниже формула изобретения определяет объем изобретения, и что, таким образом, включены способы и структуры в рамках этой формулы изобретения и их эквиваленты.

Claims (16)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы 1 или его соль, фармацевтически приемлемый носитель и тиосульфатную соль.
2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, где фармацевтически приемлемый носитель представляет собой водный растворитель.

   - 15 028008
3. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, где тиосульфатная соль представлена в количестве в диапазоне от 0,01 до 0,5% мас./об.
4. 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, где тиосульфатная соль представляет собой тиосульфат натрия.
5. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, где композицию забуферивают до рН 6,08,5.
6. 6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, где соединение формулы 1 представлено в количестве в диапазоне от 1 до 5% мас./об.
7. 7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, дополнительно содержащая барботированный азот.
8. 8. Способ стабилизации фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы 1 или его соль, где указанный способ включает:

   (ΐ) растворение соединения формулы 1 в воде или водном растворителе с образованием раствора и (ϊϊ) добавление к раствору стабилизирующего эффективного количества фармацевтически приемлемой тиосульфатной соли.
9. 9. Способ по п.8, где тиосульфатная соль представляет собой тиосульфат натрия и представлена в количестве 0,3% мас./об.
10. 10. Способ по п.8 или 9, где фармацевтически приемлемые ингредиенты содержат буферный компонент такой, что рН композиции составляет 6,0-8,5.
11. 11. Способ по любому из пп.8-10, где соединение формулы 1 представлено в количестве в диапазоне от 1 до 5% мас./об.
12. 12. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-6 для лечения заболевания глаз у нуждающегося в этом индивидуума, включающего стадию введения эффективного количества композиции указанному индивидууму.
13. 13. Применение по п.12, где заболевание глаз представляет собой заболевание сухой глаз.
14. 14. Применение по п.12, где указанное введение включает местное введение в глаз.
15. 15. Фармацевтическая композиция по п.3, где тиосульфатная соль представлена в количестве 0,3% мас./об.
16. 16. Фармацевтическая композиция по п.6, где соединение формулы 1 представлено в количестве 5% мас./об.