KR20150100763A

KR20150100763A - Lfa-1 저해제 제형

Info

Publication number: KR20150100763A
Application number: KR1020157019352A
Authority: KR
Inventors: 메리 뉴먼; 윌리엄 훈케
Original assignee: 에스에이알코드 바이오사이언스 인코포레이티드
Priority date: 2012-12-19
Filing date: 2013-12-18
Publication date: 2015-09-02
Also published as: HK1214536A1; US20220000859A1; KR101891144B1; ES2846724T3; CN104955453A; PL2934510T3; EA028008B1; EA201591180A1; AU2013361579A1; PT2934510T; EA201791321A1; SI2934510T1; US20150320737A1; NZ708821A; JP6373867B2; CN104955453B; MX2015007540A; EP2934510B1; DK2934510T3; CA2894170A1

Abstract

본 발명은 건성안 질환의 치료를 위한 제형, 방법 및 키트를 제공한다. 특히, 건성안 증후군의 치료를 비롯하여 각종 용도를 위한 화학식 1의 화합물을 포함하는 안정화된 약학적 조성물이 개시된다. 일 측면으로, 화학식 1의 화합물의 조성물의 안정성을 개선하기 위한 방법 및 성분이 기술된다.

Description

LFA-1 저해제 제형{LFA-1 INHIBITOR FORMULATIONS}

관련 출원의 상호참조

본 출원은 2012년 12월 19일 출원된 미국 임시출원 제61/739,609호 및 2013년 1월 29일 출원된 미국 임시출원 제61/758,147호를 우선권으로 주장하며, 이들의 전문은 본원에 참고로 원용된다.

눈물은 눈에 일정한 수분과 윤활성을 제공하는데, 이는 시력 및 쾌적함을 유지하는데 필수적이다. 눈물은 (수분용) 물, (윤활용) 오일, (균일 확산을 위한) 점액, 및 (감염 저항을 위한) 항체 및 특수 단백질의 조합체이다. 이들 성분은 눈 언저리에 위치한 특수 샘에서 분비된다. 이러한 눈물 체계에 불균형이 일어나면, 사람은 건성안을 겪을 수 있다.

건성안 증후군은 흔한 안구 표면 염증성 질환이다. 건성안이 있는 사람은 통증, 광 민감성, 가려움, 발적 및 시야 흐림을 경험할 수 있다. 건성안 증후군에는 연령, 성별, 환경, 약물 치료, 수술 및 당뇨병, 갑상선 질환, 림프종, 염증성 질환 등의 전신성 질환 등등을 비롯하여 여러가지 소인이 있다. 적절한 진단 및 치료가 이뤄지지 않으면 감염, 안구 표면 각화, 각막 궤양 및 결막 편평상피화생과 같은 추가 합병증으로 이어질 수 있다.

참고문헌

본 명세서에서 언급된 모든 문헌 및 특허 출원은 각각의 개별 문헌 또는 특허 출원이 분명하고 개별적으로 그 전체가 참조로 포함되도록 표시된 것과 같은 정도로 그 전체가 본원에서 참조로서 원용되었다.

본 발명의 신규 특징들은 특허청구범위에 특정하여 기재되었다. 본 발명의 원리를 활용한 예시적인 구체예들을 열거한 이하의 상세한 설명과 도면을 참조함으로써 본 발명의 특징과 이점들이 보다 더 잘 이해될 것이다.
도 1은 5.0% 안과 용액중의 화학식 1의 화합물의 다양한 온도에서의 경시 안정성을 나타낸다.
도 2는 다양한 제형에서의 화학식 1의 화합물의 안정성을 나타낸다.
도 3은 3% 안과 용액중의 화학식 1의 화합물의 다양한 조건에서의 안정성을 나타낸다.
도 4는 40 ℃에서 저장시 화학식 1의 화합물의 경시적인 총 분해율(%)로 나타낸, 다양한 농도에서의 화학식 1의 화합물의 안정성을 나타낸다.
도 5는 다양한 온도에서 분해 산물 A 및 B의 경기적인 외관으로 나타낸, 화학식 1의 화합물의 안정성을 나타낸다.
도 6은 25 ℃ 및 40 ℃에서 저장시 화학식 1의 화합물의 경시적인 분해율(%)로 나타낸, 화학식 1의 화합물의 안정성을 나타낸다.
도 7은 1% w/v 및 5% w/v의 농도에서 화학식 1의 화합물의 경시 분해 프로파일을 나타낸다.
도 8은 다양한 pH에서 산소를 제거하기 위해 질소를 사용한 스파징이 화학식 1의 화합물의 용액에 대한 총 분해율(%)에 미치는 효과를 나타낸다.
도 9는 다양한 pH에서 질소 스파징된 용액이 화학식 1의 화합물의 안정성에 미치는 pH 경시 효과를 나타낸다.
도 10은 경시 총 분해율(%)로 나타낸, 항산화제 및 pH가 화학식 1의 화합물의 안정성에 미치는 효과를 나타낸다.
도 11은 pH 6.5 및 40 ℃에서 1개월동안 다양한 항산화제의 존재하에 저장 후 총 분해 산물(%)로 나타낸, 화학식 1의 화합물의 안정성에 미치는 항산화제의 효과를 나타낸다.
도 12는 항산화제 성분의 부재하에 40 ℃에서 1개월동안 저장 후 다양한 pH에서 질소 스파징된 용액을 사용한 경우 화학식 1의 화합물의 안정성에 미치는 pH 효과를 나타낸다.

정의

본원에 사용된 용어 "공동-투여", "~과 조합 투여" 및 이들의 문법적 상당어구는 동물에게 2 이상의 약제를, 양 약제 및/또는 이들의 대사물이 동물 체내에 동시에 존재하도록 투여하는 것을 포괄한다. 공동-투여는 별도의 조성물로 동시 투여, 별도의 조성물로 상이한 시기에 투여, 또는 양 약제가 존재하는 조성물로의 투여를 포함한다.

본원에 사용된 "치료" 또는 "치료하는 것" 또는 "완화" 또는 "개선"은 본원에서 혼용하여 사용된다. 이들 용어는 치료적 유용성 및/또는 예방적 유용성을 포함하나 이에 제한되지 않는, 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근을 가리킨다. 치료적 유용성이란 치료할 기초 질병의 근절 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료적 유용성은 환자가 여전히 기초 질병으로 고통받고 있음에도 불구하고, 기초 질병과 관련된 병리적 증상의 하나 이상이 근절 또는 개선되어 환자에게서 호전이 관찰됨으로써 이룩된다. 예방적 유용성을 위해, 조성물은 특정 질환으로 진단받지 않았을지라도 이러한 특정 질환의 발생의 위험이 있는 환자, 또는 질환의 하나 이상 병리적 증상이 보고된 환자에게 투여될 수 있다. 조성물은 병리적 증상의 진행을 예방하거나, 또는 기초 질병의 진행을 예방하기 위해 대상에게 투여될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "치료 효과"는 상술된 바와 같은 치료적 유용성 및/또는 예방적 유용성을 포괄한다. 예방적 효과는 질환 또는 병태의 출현 지연 또는 제거, 질환 또는 병태의 증상 개시 지연 또는 제거, 질환 또는 병태의 진행 둔화, 중단 또는 역전, 또는 이들의 임의 조합을 포함한다.

"약학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약학적으로 허용가능한 부형제" 또는 "약학적으로 허용가능한 성분"은 임의의 모든 용매, 분산매, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장제 및 흡수지연제 등을 포함한다. 약학적 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당업계에 주지이다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 성분과 양립성이 있는 한, 본 발명의 치료 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 보충적인 활성 성분이 또한 조성물에 도입될 수 있다.

본원에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 약학적 용도, 바람직하게는 사람 및 하등 동물의 조직에서 과도한 자극, 알러지 반응 등이 없이 사용하는데 적합한 염을 가리킨다. 아민, 카복실산, 및 다른 종류의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 약학적으로 허용가능한 염을 [J Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)]에서 상세하게 기술하였으며, 이 문헌은 본원에 참고로 포함되었다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안, 또는 별도로 자유 염기 또는 자유 산 작용기를 적합한 시약과 이하에 일반적으로 기술된 바와 같이 반응시켜서 동소에서(in situ) 제조할 수 있다. 예를 들어, 자유 염기 작용기는 적합한 산과 반응할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 부분을 가질 경우, 적합한 약학적으로 허용가능한 그의 염은 금속염, 예컨대 알칼리 금속 염, 예를 들어 소듐 또는 포타슘 염; 및 알칼리 토금속염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한, 비독성 산부가염의 예로는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산으로 형성되거나 이온교환 같은 당분야에서 사용된 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이다. 다른 약학적으로 허용가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤르니설페이트(hernisulfate), 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발러레이트 염 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 등이다. 다른 약학적으로 허용가능한 염은 적절하다면, 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및, 약물 카복실산과 직접 반응하여 형성되거나 반대이온(counterion), 예컨대 할로겐화물, 수산화물, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다. 달리 언급이 없으면, 화학식 1의 화합물은 그의 염도 포함한다.

본원에 사용된 용어 "대상"은 동물, 예컨대 포유동물, 예를 들어 인간을 가리킨다. 본원에 기술된 방법은 인간 치료 및 수의과 적용 모두에서 유용할 수 있다. 일부 구체예에서, 환자는 포유동물이고, 일부 구체예에서, 환자는 인간이다.

본원에 사용된 용어 "일차 항산화제"는 하나 이상의 다른 항산화제와 조합되어 존재하는 경우 개별적으로 총 항산화 또는 안정화 효과에 50% 초과하여 관여하는 항산화제를 가리킨다.

본원에 사용된 용어 "본질적으로 없다"는 것은 효과적인 양으로 존재하지 않음을 가리킨다. 예를 들어 윤활제가 본질적으로 없는 제형은 효과적인 양보다 적은 윤활제를 포함하는 제형을 칭한다. 효과적인 양이란 특정 물질 또는 첨가제의 물질이 첨가되는 개체에서 현저한 변화를 달성하기에 필요한 양이다.

달리 명시되지 않는 한, 본원에 나타낸 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 농축 원자가 존재하는 것만이 다른 화합물을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나 탄소가 ¹³C- 또는 ¹⁴C-농축 탄소로 대체된 구조를 갖는 화합물이 본 발명의 범위 내에 있다.

본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 원자 동위원소를 비정상적인 비율로 함유할 수도 있다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예컨대 삼중수소 (³H), 요오드-125 (¹²⁵I) 또는 탄소-14 (¹⁴C)로 방사성 표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형은 방사성이든 아니든 본 발명의 범위 내에 포함된다.

본원에서 물리적 성질, 예컨대 분자량, 또는 화학적 성질, 예컨대 화학식에 대해 범위가 사용된 경우, 범위의 모든 조합과 하부 조합 및 그 내에서의 특정 구체예가 포함되도록 의도된다. 숫자 또는 수치 범위를 지칭할 때 "약"이란 용어는 언급된 숫자 또는 수치 범위가 실험적 변동성 내(또는 통계적 실험 오차 내)에서 근사치이고, 따라서 숫자 또는 수치 범위가, 예를 들어 명시된 숫자 또는 수치 범위의 1% 내지 15% 사이에서 변할 수 있는 것을 의미한다.

용어 "포함하는" (및 관련 용어, 예컨대 "포함하다" 또는 "갖는" 또는 "함유하는")은 물질, 조성물, 방법 또는 공정 등의 임의 구성의 구체예들, 예를 들어 일 구체예를 포함한다. "본질적으로 ~로 구성된다"라는 어구는 추가적인 성분이 기술된 특징들에 실질적으로 영향을 미치는 않음을 가리킨다.

본원에서 사용된 약어들은 화학 및 생물 분야에서 그에 대한 일반적 의미를 갖는다.

I. 화합물 및 조성물

화학식 1의 화합물

화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 ICAM-1과 LFA-1의 상호작용에 대해 효과적인 저해제인 것으로 확인되었다:

이 화합물은 LFA-1 상의 ICAM의 결합 부위에 직접 결합하여 ICAM의 결합을 차단하는 LFA-1의 직접 경쟁적 저해제 부류의 일원이다. LFA-1의 직접 경쟁적 저해제는 알로스테릭(allosteric) 저해제가 제공하는 것보다 더욱 효과적으로 염증 및/또는 면역학적 반응을 조절할 가능성을 수여할 수 있는데, 이는 바로 결합 부위를 보다 효과적으로 차단하기 때문이다.

또한, 화학식 1의 화합물은 신속한 전신 클리어런스율(clearance rate)을 가진다. ICAM-1과 LFA-1의 상호작용은 신체를 통해 다양한 전신 효과를 발휘한다. LFA-1 길항제를 사용한 질병 치료는 원치않는 부위, 예를 들어, 투여 부위 이외에서 LFA-1 길항제 활성으로 인한 원치않는 효과를 초래할 수 있다. 본 발명은 체순환으로부터 신속하게 치워지는 화학식 1의 화합물을 채용한다. 화학식 1의 화합물은 최소 전신 LFA-1 길항제 활성을 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 1의 화합물은 검출할 수 없는 전신 LFA-1 길항제 활성을 가질 수 있다. 따라서, 화학식 1의 화합물은 LFA-1과 ICAM-1 간의 상호작용에 의해 매개되고 국소 치료가 바람직하고/하거나 이러한 국소 치료가 수 개월 또는 수 년간 적용되는 질병 치료에 특히 매우 적합할 수 있다.

임상적으로 유용한 치료제를 개발하기 위해서, 약물 후보물질들은 (합성 또는 다른 수단에 의한) 접근이 용이하고, 대상에게 투여하기에 적합한 화학적으로 순수하고 허용가능한 물리적 형태를 가져야 한다. 약물 후보물질의 안정한 제형을 개발하는 것은 화합물의 고유 안정성을 철저히 조사하는 것을 필요로 한다. 약물 후보물질은 또한 관련 부형제와의 양립성에 대해 시험되어야 하고, 위험이 적은 부형제가 확인될 필요가 있다.

본 발명은 안 질환 치료에 약제로서 사용하기 위한 화학식 1의 화합물의 안정한 약학적 제형에 접근하기 위한 방법 및 조성물을 개시한다. 일부 구체예에서 화학식 1의 화합물 제형은 건성안 증후군의 치료 또는 더욱 특히 추정 안구 표면 염증에 속발하는 건성안의 치료에 유용하다.

일부 구체예에서 본 발명은 눈에 국소 투여하기 위한 화학식 1의 화합물의 제형을 제공한다. 일부 측면에서 제형은 화학식 1의 화합물의 수성 용액이다. 일부 구체예에서, 화학식 1의 화합물의 제형은 또한 다른 약학적으로 허용가능한 성분을 함유한다. 일부 측면에서 약학적으로 허용가능한 성분은 제형내에 화학식 1의 화합물의 안정성을 향상시키는 성분이다. 일부 측면에서 화학식 1의 화합물의 안정성을 증가시키기 위해 사용된 성분은 하나 이상의 항산화제이다. 일부 경우에 화학식 1의 화합물의 수성 용액은 화학식 1의 화합물의 안정성을 더 증가시키기 위해 약 6.0-8.0의 pH로 완충된다. 일부 측면에서 제형은 추가로 화학식 1의 화합물의 안정성을 더 증가시키기 위해 불활성 기체로 스파징된다.

다형체, 염, 및 제형

본 발명의 조성물은 화학식 1의 화합물의 무정형 형태 또는 임의의 그의 결정성 형태 I, II, III, IV, V, 또는 VI 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명의 일부 구체예에서 화학식 1의 화합물의 무정형 형태가 제형을 제조하기 위해 사용된다. 일부 구체예에서 화학식 1의 화합물의 결정성 형태가 제형에 사용된다. 일부 구체예에서 사용된 화학식 1의 화합물은 결정성 형태 I, 또는 II, 또는 III, 또는 IV, 또는 V, 또는 VI이다. 일부 구체예에서 화학식 1의 화합물의 무정형 형태는 결정성 형태 I, II, III, IV, V 또는 VI의 하나 이상과 조합으로 사용된다. 일부 구체예에서 화학식 1의 화합물의 형태 I가 무정형 형태, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 V 또는 형태 VI의 하나 이상과 조합으로 사용된다. 일부 구체예에서 화학식 1의 화합물의 형태 II가 무정형 형태, 형태 I, 형태 III, 형태 IV, 형태 V 또는 형태 VI의 하나 이상과 조합으로 사용된다. 일부 구체예에서 화학식 1의 화합물의 형태 III가 무정형 형태, 형태 I, 형태 II, 형태 IV, 형태 V 또는 형태 VI의 하나 이상과 조합으로 사용된다. 일부 구체예에서 화학식 1의 화합물의 형태 IV가 무정형 형태, 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 V 또는 형태 VI의 하나 이상과 조합으로 사용된다. 일부 구체예에서 화학식 1의 화합물의 형태 V가 무정형 형태, 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV 또는 형태 VI의 하나 이상과 조합으로 사용된다. 일부 구체예에서 화학식 1의 화합물의 형태 VI가 무정형 형태, 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV 또는 형태 V의 하나 이상과 조합으로 사용된다.

본 발명의 일부 구체예에서, 중탄산나트륨을 첨가하여 화학식 1의 화합물의 무정형 형태 또는 임의의 결정성 형태 I, II, III, IV, V 또는 VI, 또는 이의 혼합물을 나트륨 염으로 전환시킨다. 본 발명의 일부 구체예에서, 무정형 형태 또는 임의의 결정성 형태 I, II, III, IV, V 또는 VI는 그의 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘, 아연 또는 칼슘 염으로서 제형화된다.

화학식 1의 화합물의 무정형 형태 또는 임의의 결정성 형태, 또는 이의 조합이 서방성 제형에 사용하기 위해 생체적합성 중합체에 방출가능하게 부착되거나, 또는 국소, 안내, 안주위, 또는 전신 투여를 위해 삽입물(insert)에 부착될 수 있는 것이 추가로 구상된다. 생체적합성 중합체로부터의 방출 조절을 수용성 중합체와 함께 채용하여 주입성(instillable) 제형을 또한 형성할 수 있다. 예를 들어 PLGA 마이크로스피어 또는 나노스피어와 같이, 생체적합성 중합체로부터의 방출 조절은 또한 서방성 투여를 위해 안내 이식(intra ocular implantation) 또는 주사에 적합한 제형에 채용될 수 있다. 임의의 적합한 생분해가능하고 생체적합성인 중합체가 사용될 수 있다.

추가로, 화학식 1의 화합물의 무정형 형태 또는 임의의 결정성 형태 I, II, III, IV, V, 및 VI, 또는 이들의 조합은 약물체가 고체로서 존재할 수 있는 서방성 제형에 사용하기에 적합할 수 있다. 또, 임의의 이들 형태의 자유산의 칼슘염이 고체 제형, 겔 제형 또는 액체 제형으로서 지효성 제형에 유용한 것으로 고려된다.

용액

본 발명은 질환, 예컨대 안 질환의 치료를 위한 화학식 1의 화합물의 안정한 약학적 조성물을 제공한다. 일부 측면에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 액체 제형을 안정화하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 화학식 1의 화합물의 액체 제형은 화학식 1의 화합물의 무정형 형태 또는 임의의 결정성 형태, 또는 이의 조합을 멸균 수성 용액에 용해하여 제조된다. 일부 구체예에서 수성 용액은 생리 식염수 또는 완충 용액이다.

당업계에 공지된 바와 같이, 평형 염 용액, 식염 용액, 수용성 폴리에테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐, 예컨대 폴리비닐 알콜 및 포비돈, 셀룰로스 유도체, 예컨대 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 석유 유도체, 예컨대 광유 및 백색 와셀린, 동물 지방, 예컨대 라놀린, 아크릴산의 중합체, 예컨대 카복시폴리메틸렌 겔, 식물성 지방, 예컨대 땅콩유 및 폴리사카라이드, 예컨대 덱스트란, 및 글리코사미노글리칸, 예컨대 소듐 히알루로네이트를 포함하나 이에 제한되지 않는 다른 비히클이 선택될 수 있다. 필요에 따라, 점안제에 통상 사용되는 첨가제가 첨가될 수 있다. 이러한 첨가제는 등장화제 (예를 들면, 염화나트륨 등), 완충제 (예를 들면, 붕산, 인산일수소나트륨, 인산이수소나트륨 등), 방부제 (예를 들면, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 클로로부탄올 등), 증점제 (예를 들면, 사카라이드, 예컨대 락토스, 만니톨, 말토스 등; 예를 들면, 히알루론산 또는 그의 염, 예컨대 소듐 히알루로네이트, 포타슘 히알루로네이트 등; 예를 들면, 뮤코폴리사카라이드, 예컨대 콘드로이틴 설페이트 등; 예를 들면, 소듐 폴리아크릴레이트, 카복시비닐 중합체, 가교화 폴리아크릴레이트, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 하이드록시 프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시 프로필 셀룰로스 또는 당업자들에 알려져 있는 기타 제제)를 포함한다.

본 발명의 제형내 화학식 1의 화합물의 양은 약 0.0001 내지 10.0 w/v %, 약 0.005 내지 10.0 w/v %, 약 0.01 내지 10.0 w/v %, 약 0.05 내지 10.0 w/v %, 약 0.1 내지 10.0 w/v %, 약 0.5 내지 10.0 w/v %, 약 1.0 내지 10.0 w/v %, 약 2.0 내지 10.0 w/v %, 약 3.0 내지 10.0 w/v %, 약 4.0 내지 10.0 w/v %, 또는 약 5.0 내지 10.0 w/v %, 6.0 내지 10.0 w/v %, 약 7.0 내지 10.0 w/v %, 약 8.0 내지 10.0 w/v %, 또는 약 9.0 내지 10.0 w/v %의 농도 범위일 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 1의 화합물의 양은 약 1 내지 약 20.0 w/v%, 약 5 내지 약 20.0 w/v%, 약 7 내지 약 20.0 w/v%, 약 10 내지 약 20.0 w/v%, 약 12 내지 약 20.0 w/v%, 약 15 내지 약 20.0 w/v%, 또는 약 17 내지 약 20.0 w/v%; 약 5 내지 약 25.0 w/v%, 약 7 내지 약 25.0 w/v%, 약 10 내지 약 25.0 w/v%, 약 12 내지 약 25.0 w/v%, 약 15 내지 약 25.0 w/v%, 약 17 내지 약 25.0 w/v%, 약 20 내지 약 25.0 w/v%, 또는 약 22 내지 약 25.0 w/v%; 약 5 내지 약 35.0 w/v%, 약 7 내지 약 35.0 w/v%, 약 10 내지 약 35.0 w/v%, 약 12 내지 약 35.0 w/v%, 약 15 내지 약 35.0 w/v%, 약 17 내지 약 35.0 w/v%, 약 20 내지 약 35.0 w/v%, 22 내지 약 35.0 w/v%, 25 내지 약 35.0 w/v%, 27 내지 약 35.0 w/v%, 30 내지 약 35.0 w/v%, 또는 약 32 내지 약 35.0 w/v%; 약 5 내지 약 40.0 w/v%, 약 7 내지 약 40.0 w/v%, 약 10 내지 약 40.0 w/v%, 약 12 내지 약 40.0 w/v%, 약 15 내지 약 40.0 w/v%, 약 17 내지 약 40.0 w/v%, 약 20 내지 약 40.0 w/v%, 22 내지 약 40.0 w/v%, 25 내지 약 40.0 w/v%, 27 내지 약 40.0 w/v%, 30 내지 약 40.0 w/v%, 33 내지 약 40.0 w/v%,35 내지 약 40.0 w/v%, 또는 약 37 내지 약 40.0 w/v%; 약 5 내지 약 50.0 w/v%, 약 10 내지 약 50.0 w/v%, 약 12 내지 약 50.0 w/v%, 약 15 내지 약 50.0 w/v%, 약 20 내지 약 50.0 w/v%, 약 22 내지 약 50.0 w/v%, 약 25 내지 약 50.0 w/v%, 약 27 내지 약 50.0 w/v%, 약 30 내지 약 50.0 w/v%, 약 32 내지 약 50.0 w/v%, 약 35 내지 약 50.0 w/v%, 약 37 내지 약 50.0 w/v%, 약 40 내지 약 50.0 w/v%, 약 42 내지 약 50.0 w/v%, 약 45 내지 약 50.0 w/v%, 또는 약 47 내지 약 50.0 w/v%의 범위이다.

일부 구체예에서, 화학식 1의 화합물의 양은 약 0.5%, 약 1.0%, 약 1.5%, 약 2.0%, 약 2.5%, 약 3.0%, 약 3.5%, 약 4.0%, 약 4.5%, 약 5.0%, 약 5.5%, 약 6.0%, 약 6.5%, 약 7.0%, 약 7.5%, 약 8.0%, 약 8.5%, 약 9.0%, 약 9.5, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 또는 약 50% w/v이다.

본 발명의 일 구체예는 약 1.0 내지 10.0 w/v %의 화학식 1의 화합물의 제형을 가진다. 본 발명의 일 구체예는 약 0.01 내지 10.0 w/v %의 화학식 1의 화합물의 제형을 가진다. 본 발명의 일 구체예는 약 5.0 내지 10.0 w/v %의 화학식 1의 화합물의 제형을 가진다. 본 발명의 일 구체예는 약 10 내지 약 50.0 w/v%의 화학식 1의 화합물의 제형을 가진다. 본 발명의 일 구체예는 약 10 내지 약 20.0 w/v%의 화학식 1의 화합물의 제형을 가진다. 본 발명의 일 구체예는 약 10 내지 약 35.0 w/v%의 화학식 1의 화합물의 제형을 가진다.

일부 구체예에서 화학식 1의 화합물의 안정성을 증가시키기 위해, 제형은 완충 성분의 첨가로 완충된다. 일부 구체예에서 수성 용액은 약 6.0 내지 약 8.0의 pH로 완충된다. 일부 구체예에서 수성 용액의 pH는 약 6.5 내지 약 8.0, 약 7.0 내지 약 8.0, 약 7.5 내지 약 8.0, 약 6.0 내지 약 7.5, 약 6.5 내지 약 7.5, 약 7.0 내지 약 7.5, 6.0 내지 약 7.0, 약 6.5 내지 약 7.0, 약 7.0 내지 약 7.5, 또는 약 7.5 내지 약 8.0의 범위로 완충된다. 일부 구체예에서 수성 용액은 약 6.0, 약 6.5, 약 7.0, 약 7.5, 약 8.0 또는 약 8.5의 pH로 완충된다.

일부 구체예에서 수성 용액은 제일인산나트륨(sodium phosphate, monobasic)을 사용하여 약 6.0 내지 약 8.0의 pH로 완충된다. 일부 구체예에서 수성 용액의 pH는 약 6.5 내지 약 8.0, 약 7.0 내지 약 8.0, 약 7.5 내지 약 8.0, 약 6.0 내지 약 7.5, 약 6.5 내지 약 7.5, 약 7.0 내지 약 7.5, 6.0 내지 약 7.0, 약 6.5 내지 약 7.0, 약 7.0 내지 약 7.5, 또는 약 7.5 내지 약 8.0의 범위로 완충된다. 일부 구체예에서 수성 용액은 제일인산나트륨을 사용하여 약 6.0, 약 6.5, 약 7.0, 약 7.5, 약 8.0 또는 약 8.5의 pH로 완충된다. 일부 구체예에서, 완충제는 제2인산나트륨(sodium phosphate, dibasic)이다.

항산화제

본 발명의 일부 구체예에서 화학식 1의 화합물의 제형은 화학식 1의 화합물의 산화적 분해를 방지하기 위해 하나 이상의 항산화제를 함유한다. 일부 구체예에서 하나 이상의 항산화제는 티오설페이트 염을 포함한다. 일부 구체예에서 화학식 1의 화합물의 제형에 사용된 하나 이상의 항산화제는 소듐 티오설페이트를 포함한다. 일부 구체예에서 화학식 1의 화합물의 제형에 사용된 항산화제는 메타바이설파이트 염을 포함한다. 일부 구체예에서 항산화제는 이황산나트륨을 포함한다.

본 발명의 약학적 제형을 형성하기 위해 사용될 수 있는 다른 항산화제는 갈산의 프로필, 옥틸 및 도데실 에스테르, 부틸화된 하이드록시아니솔 (BHA, 보통 오르토 및 메타 이성체의 혼합물로서 시판), 녹차 추출물, 요산, 시스테인, 피루베이트, 노르디하이드로구아이아레트산, 아스코르브산, 아스코르브산 염, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트 및 소듐 아스코르베이트, 아스코르빌 글루코사민, 비타민 E (즉, 토코페롤, 예컨대 a-토코페롤), 비타민 E의 유도체 (예를 들면, 토코페릴 아세테이트), 레티노이드, 예컨대 레티노산, 레티놀, 트랜스-레티놀, 시스-레티놀, 트랜스-레티놀 및 시스-레티놀의 혼합물, 3-데하이드로레티놀 및 비타민 A의 유도체 (예를 들면, 레티닐 아세테이트, 레티날 및 레티닐 팔미테이트, 또한 테티닐 팔미테이트로도 알려져 있음), 소듐 시트레이트, 소듐 설파이트, 라이코펜, 안토시아나이드, 바이오플라보노이드 (예를 들면, 헤스페리틴, 나링겐, 루틴 및 쿼셉틴), 슈퍼옥사이드 디스뮤타제, 글루타티온 퍼녹시다제, 부틸화된 하이드록시톨루엔 (BHT), 인돌-3-카비놀, 피크노제놀, 멜라토닌, 설포라판, 프레그네놀론, 리포산 및 4-하이드록시-5-메틸-3[2H]-푸라논을 포함하나, 이에만 제한되지는 않는다. 다양한 구체예에서, 하나 이상의 상기 항산화제는 배제되거나, 또는 단독으로 또는 조합하여 효과적인 양 미만으로 존재한다.

일부 구체예에서 사용된 항산화제의 양은 약 0.01-0.5% w/v의 범위이다. 일부 구체예에서 사용된 항산화제의 양은 약 0.1-약 0.5%, 약 0.2-약 0.5%, 약 0.3-약 0.5%, 약 0.4-약 0.5%, 약 0.01-약 0.4%, 약 0.1-약 0.4%, 약 0.2-약 0.4%, 약 0.3-약 0.4%, 약 0.01-약 0.3%, 약 0.1- 약 0.3%, 약 0.2-약 0.3%, 약 0.01-약 0.2%, 약 0.1-약 0.2%, 또는 약 0.01-약 0.1%의 범위이다. 일부 구체예에서, 소듐 티오설페이트가 제형에 항산화제 안정성을 제공하기 위한 양으로 존재하는데, 소듐 티오설페이트의 양은 모든 총 항산화제에 대한 중량 백분율로서 50 중량% 초과이다.

스파징

일부 구체예에서 제형내 화학식 1의 화합물의 안정성은 제형을 불활성 기체로 스파징함으로써 추가로 향상된다. 질소, 아르곤, 및 헬륨을 포함하나 이에 제한되지 않는 각종 불활성 기체들이 스파징 물질로서 사용될 수 있다. 일부 구체예에서 불활성 기체는 질소이다. 스파징은 일반적으로 화학식 1의 화합물의 제형으로부터 산소가 감소되거나, 또는 완전히 제거될 때까지 수행된다. 스파징 기간은 제형의 양, 교반 효과 및 불활성 기체의 유량을 비롯한 다수의 인자에 좌우된다. 일부 구체예에서, 스파징은 제형을 통해 불활성 기체를 약 1 분 내지 약 12 시간의 기간동안 버블링함으로써 행해진다. 일부 구체예에서 제형은 약 1 분 내지 약 11 시간, 약 1 분 내지 약 10 시간, 약 1 분 내지 약 9 시간, 약 1 분 내지 약 8 시간, 약 1 분 내지 약 7 시간, 약 1 분 내지 약 6 시간, 약 1 분 내지 약 5 시간, 약 1 분 내지 약 4 시간, 약 1 분 내지 약 3 시간, 약 1 분 내지 약 2 시간, 약 1 분 내지 약 1 시간, 약 1 분 내지 약 45 분, 약 1 분 내지 약 30 분, 약 1 분 내지 약 15 분, 약 1 분 내지 약 10 분, 약 1 분 내지 약 9 분, 약 1 분 내지 약 8 분, 약 1 분 내지 약 7 분, 약 1 분 내지 약 6 분, 약 1 분 내지 약 5 분, 약 1 분 내지 약 4 분, 약 1 분 내지 약 3 분, 약 1 분 내지 약 2 분의 기간동안 스파징된다. 일부 구체예에서, 스파징은 약 1 분 미만으로 수행된다.

추가적인 부형제 및 성분

본 발명의 조성물내 성분들의 용해도는 조성물중의 계면활성제 또는 다른 적절한 공동-용매로 증대될 수 있다. 이러한 공동-용매로는 폴리소르베이트 20, 60, 및 80, 플루로닉(Pluronic)^®F68, F-84 및 P-103, 사이클로덱스트린, 또는 당업자들에 알려져 있는 기타 제제를 들 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물 및 투약 형태를 형성하기 위해 사용될 수 있는 계면활성제는 친수성 계면활성제, 친유성 계면활성제, 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에만 제한되지는 않는다. 즉, 친수성 계면활성제의 혼합물이 사용될 수 있거나, 친유성 계면활성제의 혼합물이 사용될 수 있거나, 또는 적어도 하나의 친수성 계면활성제 및 적어도 하나의 친유성 계면활성제의 혼합물이 사용될 수 있다. 계면활성제는 약제와 비반응성이고 약제, 부형제 및 투여 부위간 표면장력을 실질적으로 감소시키는 임의의 적합한 비독성 화합물일 수 있다.

일부 구체예에서 본 발명의 제형은 계면활성제를 함유하지 않는다. 일부 구체예에서, 본 발명의 제형은 계면활성제를 함유하지 않는 국소 제형이다. 일부 추가 구체예에서, 제형은 계면활성제를 실질적으로 함유하지 않으며, 즉 표면활성제를 대략 0.0001 중량% 미만으로 함유한다. 일부 구체예에서, 제형은 본질적으로 계면활성제를 함유하지 않는다.

그러나, 필요에 따라 제형은 국소 제형에 통상적으로 사용되는 표면활성제, 예컨대 올레산, 레시틴, 소르비탄 트리올레에이트, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노-올레에이트, 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체, 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌/에틸렌 디아민 블록 공중합체, 에톡실화 피마자유 등을 함유할 수 있으며, 이때 표면활성제가 존재하는 경우 그 비율은 총 제형을 기준으로 약 0.0001 내지 1 중량%, 또는 약 0.001 내지 0.1 중량%일 수 있다. 그밖의 적합한 계면활성제/유화제는 당업자들에게 주지이며, [CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, Vol. 2, 7 th Edition (1997)]에 기술되었다.

다른 적합한 수성 비히클은 링거액 및 등장 식염수를 포함하나, 이에만 제한되지는 않는다. 수성 현탁액은 현탁제, 예컨대 셀룰로스 유도체, 소듐 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈 및 트라가칸트검, 및 습윤제, 예컨대 레시틴을 포함할 수 있다. 수성 현탁액을 위한 적합한 방부제는 에틸 및 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 제형은 현탁제를 함유하지 않거나, 본질적으로 함유하지 않는다. 일부 추가 구체예에서, 제형은 현탁제를 함유하지 않는 용액이다.

본 발명의 약학적 조성물 및 투약 형태를 형성하기 위해 사용될 수 있는 킬레이트제는 에틸렌 디아민테트라아세트산 (EDTA), EDTA 이나트륨, 칼슘 디소듐 에데테이트, EDTA 삼나트륨, 알부민, 트랜스페린, 데스페록사민, 데스페랄, 데스페록사민 메실레이트, EDTA 사나트륨 및 EDTA 이칼륨, 소듐 메타실리케이트 또는 임의의 이들 조합물을 포함하나, 이에만 제한되지는 않는다.

본 발명의 약학적 조성물 및 투약 형태를 형성하기 위해 사용될 수 있는 방부제는 퓨라이트, 퍼옥사이드, 퍼보레이트, 이미다졸리디닐 우레아, 디아졸리디닐 우레아, 페녹시에탄올, 벤잘코늄 클로라이드를 포함한 알코늄 클로라이드, 메틸파라벤, 에틸파라벤 및 프로필파라벤을 포함하나, 이에만 제한되지는 않는다. 다른 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물에 적합한 방부제는 벤잘코늄 클로라이드, 퓨라이트, 퍼옥사이드, 퍼보레이트, 티메로살, 클로로부탄올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐에틸 알콜, 에데테이트 이나트륨, 소르브산, Onamer M, 또는 당업자들에 알려져 있는 기타 제제를 포함한다. 본 발명의 일부 구체예에서, 이러한 방부제는 0.004 내지 0.02%w/v의 수준으로 사용될 수 있다. 본 출원의 일부 조성물에서 방부제, 예를 들어, 벤잘코늄 클로라이드, 메틸 파라벤, 및/또는 프로필 파라벤이 약 0.001 내지 약 0.01% 미만, 예를 들면 약 0.001 내지 약 0.008%, 또는 약 0.005% w/v의 수준으로 사용될 수 있다. 약 0.005%의 벤잘코늄 클로라이드 농도가 본 발명의 조성물을 미생물 공격으로부터 보존하기에 충분할 수 있는 것으로 발견되었다. 예를 들어, 점안액 또는 피부 적용용 제형은 각각 약 0.02%w/v 및 약 0.04% w/v로 메틸 및 프로필 파라벤의 혼합물을 사용할 수 있다. 일부 구체예에서, 이들 제형은 각각 약 0.02% w/v 이하 및 약 0.04% w/v 이하의 양으로 메틸 파라벤 및/또는 프로필 파라벤을 사용하는데, 메틸 파라벤 또는 프로필 파라벤이 사용되지 않은 일부 구체예도 포괄한다. 다양한 일부 구체예에서, 방부제는 본질적으로 제외된다.

방부제는 사용동안 미생물 오염을 방지하기 위해 바람직할 수 있다. 적합한 방부제는 벤잘코늄 클로라이드, 티메로살, 클로로부탄올, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐에틸 알콜, 이미다졸리디닐 우레아, 디아졸리디닐 우레아, 페녹시에탄올, 에데테이트 이나트륨, 소르브산, Onamer M, 또는 당업자들에 알려져 있는 기타 제제를 포함한다. 선행기술의 안과용 제품에서 이들 방부제는 0.004 내지 0.02%의 수준으로 사용될 수 있다.

본 출원의 일부 조성물에서, 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤이 조합하여 사용된다.

본 출원의 조성물에서 방부제 벤잘코늄 클로라이드가, 약 0.001 내지 약 0.01% 미만, 예를 들면 약 0.001 내지 약 0.008%, 또는 약 0.005 중량%의 수준으로 사용될 수 있다.

다른 제제, 예컨대 항균제가 저장시 부패 방지를 위해, 즉, 미생물, 예컨대 효모균 및 사산균의 증식을 억제하기 위해 또한 첨가될 수 있다. 적합한 항균제는 전형적으로 p-하이드록시벤조산의 메틸 및 프로필 에스테르 (즉, 메틸 및 프로필 파라벤), 소듐 벤조에이트, 소르브산, 이미드우레아, 퓨라이트, 퍼옥사이드, 퍼보레이트 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.

일부 구체예에서, 본 발명의 제형은 하나 이상의 윤활제를 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물 및 투약 형태를 형성하기 위해 사용될 수 있는 윤활제는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 경질 광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 소듐 라우릴 설페이트, 탈크, 수소화 식물성 오일 (예를 들면, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 아연 스테아레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 아가, 또는 이의 혼합물을 포함하나, 이에만 제한되지는 않는다. 추가의 윤활제는 예를 들어, 실로이드 실리카겔, 합성 실리카의 응고 에어로졸, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 윤활제는 임의로 약학적 조성물의 약 1 중량% 미만의 양으로 첨가될 수 있다. 일부 구체예에서, 제형은 윤활제를 함유하지 않거나 본질적으로 함유하지 않는다. 일부 추가 일부 구체예에서, 제형은 윤활제를 함유하지 않는 용액이다.

본 발명의 제형은 하나 이상의 증점제를 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물 및 투약 형태를 형성하기 위해 사용될 수 있는 증점제는 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소데실 네오펜타노에이트, 스쿠알렌, 광유, C₁₂-C₁₅ 벤조에이트 및 수소화 폴리이소부텐을 포함하나, 이에만 제한되지는 않는다. 최종 산물의 다른 화합물을 분해시키지 않는 제제, 예컨대 비이온성 증점제가 바람직할 수 있다. 추가의 증점제 선택은 당업자들이 잘 알고 있다. 일부 구체예에서 제형은 증점제를 본질적으로 함유하지 않는다. 일부 경우에 제형은 증점제를 함유하지 않는다. 일부 구체예에서 제형은 증점제를 함유하지 않는 용액이다.

본 발명의 제형은 추가로 본 발명의 목적에 반하지 않는 한 다른 약리학적 활성 성분을 포함할 수 있다. 다수 활성 성분의 조합시, 그의 각 함량은 그의 효과 및 안정성을 고려하여 적절히 증감될 수 있다.

안정성 및 분해

일부 구체예에서, 본 발명의 제형내에 형성된 화학식 1의 화합물의 총 분해 산물은 40 ℃의 온도에서 1개월의 기간동안 저장시 1.0% 미만이다. 일부 추가 구체예에서, 형성된 화학식 1의 화합물의 총 분해 산물은 40 ℃의 온도에서 1개월의 기간동안 저장시 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2%, 또는 약 0.1% 미만이다.

일부 추가 구체예에서, 본 발명의 제형내에 형성된 화학식 1의 화합물의 총 분해 산물은 40 ℃의 온도에서 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월 약 6개월의 기간동안 저장시 1.0% 미만이다.

일부 경우에 약학적으로 허용가능한 제형은 유효기간이 약 1 내지 5 년이다. 일부 경우에 제형은 유효기간이 약 1, 2, 3 또는 4 년이다. 일부 경우에 제형은 유효기간이 5 년을 초과한다. 일부 경우에 제형은 유효기간이 1 년 미만이다. 일부 경우에 제형은 유효기간이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개월이다.

일부 경우에 재품 유효기간 만료시 화학식 1의 화합물의 총 분해 산물은 0.1-10% 이상의 범위이다. 일부 경우에 유효기간 만료시 총 분해 산물은 약 0.01-1, 약 0.01-2, 약 0.01-3, 약 0.01-4, 약 0.01-5, 약 0.01-6, 약 0.01-7, 약 0.01-8, 또는 약 0.01-9, 약 1-2, 약 1-3, 약 1-4, 약 1-5, 약 1-6, 약 1-7, 약 1-8, 약 1-9, 약 2-3, 약 3-4, 약 2-5, 약 2-6, 약 2-7, 약 2-8, 약 2-9, 약 3-4, 약 3-5, 약 3-6, 약 3-7, 약 3-8, 약 3-9, 약 3-10, 약 4-5, 약 4-6, 약 4-7, 약 4-8, 약 4-9, 약 4-10, 약 5-6, 약 5-7, 약 5-8, 약 5-9, 약 5-10, 약 6-7, 약 6-8, 약 6-9, 약 6-10, 약 7-8, 약 7-9, 약 7-10, 약 8-9, 약 8-10 또는 약 9-10%의 범위이다. 일부 구체예에서 유효기간 만료시 총 분해 산물의 양은 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%이다. 일부 구체예에서 유효기간 만료시 총 분해 산물의 양은 약 0.01%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.15%, 약 0.2%, 약 0.25%, 약 0.3%, 약 0.35%, 약 0.40%, 약 0.45%, 약 0.50%, 약 0.55%, 약 0.60%, 약 0.65%, 약 0.70%, 약 0.75%, 약 0.80%, 약 0.85%, 약 0.90%, 약 0.95%, 또는 약 1.0%이다.

일부 경우에 화학식 1의 화합물의 약학적 제형은 -5 내지 65 ℃에서 보관된다. 일부 경우에 제형은 약 0 ℃, 약 5 ℃, 약 10 ℃, 약 15 ℃, 약 20 ℃, 약 25 ℃, 약 30 ℃, 약 35 ℃, 약 40 ℃, 약 45 ℃, 약 50 ℃, 약 55 ℃, 약 60 ℃, 또는 약 65 ℃에서 보관될 수 있다. 다양한 일부 구체예에서, 조성물은 주위 온도에서 또는 그 아래에서 보관된다.

II. 치료 방법

일부 구체예에서, 화학식 1의 화합물은 건성안의 증상을 평균 적어도 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 90% 초과로 감소시키거나, 또는 건성안의 증상을 실질적으로 제거하도록 치료 효과를 발휘하기에 충분한 양으로 존재한다.

일부 구체예에서, 화학식 1의 화합물은 대상의 처치된 눈에서 망막 신생혈관을 평균 적어도 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 90% 초과로 감소시키거나, 또는 망막 신생혈관을 실질적으로 제거하기에 충분한 양으로 존재한다.

일부 구체예에서, 효과적인 화학식 1의 화합물의 양은 1일 용량이 약 1x 10-¹⁰, 1x 10-⁹, 1x 10^-8, 1x 10^-7, 1x 10^-6, 1x 10^-5, 1x 10^-4, 1x 10^-3, 1x 10^-2, 1x 10^-1, 1, 1x 10¹, 1x 10² 그램이다.

투여

본 발명의 제형은 많은 적합한 투여 방식을 이용할 수 있다. 신체 질병 부위로의 전달은 국소 또는 전신 투여를 통해 달성될 수 있다. 적합한 제형 및 추가적인 담체는 [Remington "The Science and Practice of Pharmacy" (20^th Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore MD)]에 기술되었으며, 이의 교시는 그의 전체가 본원에 참고로 원용된다.

안질의 염증을 감소시키기 위해, 본 발명의 약학적 조성물은 바람직하게는 망막, 안구내 공간, 안구 표면, 연결 신경분포, 결막, 누선 또는 마이봄샘으로 전달된다.

일부 구체예에서, 치료제는 국소적으로 투여된다. 일부 구체예에서, 치료제는 점안제를 통해 국소적으로 투여된다. 약제 조합이 별도의 조성물로서 투여되는 경우, 이들은 동일한 경로 또는 상이한 경로로 투여될 수 있다. 약제 조합이 단일 조성물로 투여되는 경우, 이들은 임의의 적합한 경로로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 약제 조합은 단일 조성물로서 국소적으로 투여된다. 다양한 일부 구체예에서, 치료제의 효과적인 양은 피부에 효과적인 양의 치료제 투여없이 안구 표면에 투여된다.

일부 구체예에서, 화학식 1의 화합물은 단일 용량으로 투여된다. 화학식 1의 화합물의 단일 용량은 또한 급성 병태의 치료를 위해 또다른 물질 (예를 들면, 진통제)과 공동-투여되는 경우 채용될 수 있다.

일부 구체예에서, 화학식 1의 화합물은 (자체로 또는 다른 약물과의 조합으로) 다회 용량으로 투여된다. 투약은 1일 약 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회 또는 10회를 초과하여 이뤄질 수 있다. 투약은 1년에 약 1회, 1년에 2회, 6개월마다, 4개월마다, 3개월마다, 60일마다, 1개월에 1회, 2주마다 1회, 1주 1회, 또는 격일에 1회일 수 있다. 일 구체예에서 약물은 진통제이다. 또다른 일부 구체예에서 화학식 1의 화합물 및 또다른 치료 물질은 1일 약 1회 내지 1일 약 10회로 함께 투여된다. 다른 일부 구체예에서 화학식 1의 화합물 및 또다른 치료 물질의 투여는 약 7일 미만동안 계속된다. 그밖의 또다른 일부 구체예에서 공동-투여는 약 6일, 10일, 14일, 28일, 2개월, 6개월, 또는 1년 초과로 계속된다. 일부 경우에, 공동-투여되는 투약, 예를 들면, 만성 염증을 위한 투약은 필요한 기간만큼 길게 유지된다.

본 발명의 조성물의 투여는 필요한 기간만큼 길게 계속될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 또는 28일을 초과하여 투여된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1일 미만동안 투여된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은, 예를 들면, 만성 통증의 치료를 위해 지속해서 만성적으로 투여된다.

본 발명의 화학식 1의 화합물의 제형에 대한 투약량은 일상 실험으로 알 수 있다. 1일 용량은 약 1x 10^-8g 내지 5000 mg의 범위일 수 있다. 1일 용량 범위는 본원에 기술된 바와 같이 화학식 1의 화합물의 형태, 예를 들면, 에스테르 또는 염, 및/또는 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 전신 투여의 경우, 전형적인 1일 용량 범위는, 예를 들면 약 1-5000 mg, 또는 약 1-3000 mg, 또는 약 1-2000 mg, 또는 약 1-1000 mg, 또는 약 1-500 mg, 또는 약 1-100 mg, 또는 약 10-5000 mg, 또는 약 10-3000 mg, 또는 약 10-2000 mg, 또는 약 10-1000 mg, 또는 약 10-500 mg, 또는 약 10-200 mg, 또는 약 10-100 mg, 또는 약 20-2000 mg 또는 약 20-1500 mg 또는 약 20-1000 mg 또는 약 20-500 mg, 또는 약 20-100 mg, 또는 약 50-5000 mg, 또는 약 50-4000 mg, 또는 약 50-3000 mg, 또는 약 50-2000 mg, 또는 약 50-1000 mg, 또는 약 50-500 mg, 또는 약 50-100 mg, 약 100-5000 mg, 또는 약 100-4000 mg, 또는 약 100-3000 mg, 또는 약 100-2000 mg, 또는 약 100-1000 mg, 또는 약 100-500 mg이다. 일부 구체예에서, 화학식 1의 화합물의 1일 용량은 약 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 또는 1000 mg이다. 일부 구체예에서, 화학식 1의 화합물의 1일 용량은 10 mg이다. 일부 구체예에서, 화학식 1의 화합물의 1일 용량은 100 mg이다. 일부 구체예에서, 화학식 1의 화합물의 1일 용량은 500 mg이다. 일부 구체예에서, 화학식 1의 화합물의 1일 용량은 1000 mg이다.

안구 표면으로의 국소 전달을 위한 전형적인 1일 용량 범위는, 예를 들면 약 1x10^-8g 내지 5.0g, 또는 약 1x10^-8g 내지 2.5g, 또는 약 1x10^-8g 내지 1.00g, 또는 약 1x10^-8g 내지 0.5g, 또는 약 1x10^-8g 내지 0.25g, 또는 약 1x10^-8g 내지 0.1g, 또는 약 1x10^-8g 내지 0.05g, 또는 약 1x10^-8g 내지 0.025g, 또는 약 1x10^-8g 내지 1x 10^-2g, 또는 약 1x10^-8g 내지 5x 10^-3g, 또는 약 1x10^-8g 내지 2.5x 10^-3g, 또는 약 1x10^-8g 내지 1x 10^-3g, 또는 약 1x10^-8g 내지 5x 10^-4g, 또는 약 1x10^-7g 내지 5.0g, 또는 약 1x10^-7g 내지 2.5g, 또는 약 1x10^-7g 내지 1.00g, 또는 약 1x10^-7g 내지 0.5g, 또는 약 1x10^-7g 내지 0.25g, 또는 약 1x10^-7g 내지 0.1g, 또는 약 1x10^-7g 내지 0.05g, 또는 약 1x10^-7g 내지 0.025g, 또는 약 1x10^-7g 내지 1x 10^-2g, 또는 약 1x10^-7g 내지 5x 10^-3g, 또는 약 1x10^-7g 내지 2.5x 10^-3g, 또는 약 1x10^-7g 내지 1x 10^-3g, 또는 약 1x10^-7g 내지 5x 10^-4g, 또는 약 1x10^-6g 내지 5.0g, 또는 약 1x10^-6g 내지 2.5g, 또는 약 1x10^-6g 내지 1g, 또는 약 1x10^-6g 내지 0.5g, 또는 약 1x10^-6g 내지 0.25g, 또는 약 1x10^-6g 내지 0.1g, 또는 약 1x10^-6g 내지 5x10^-2g, 또는 약 1x10^-6g 내지 5x10^-2g, 또는 약 1x10^-6g 내지 2.5x10^-2g, 또는 약 1x10^-6g 내지 1x10^-2g, 또는 약 1x10^-6g 내지 5x10^-3g, 또는 약 1x10^-6g 내지 2.5x10^-3g, 또는 약 1x10^-6g 내지 1x10^-3g, 또는 약 1x10^-6g 내지 5x10^-4g, 또는 약 1x10^-5g 내지 5g, 또는 약 1x10^-5g 내지 2.5g, 또는 약 1x10^-5g 내지 1g, 또는 약 1x10^-5g 내지 0.5g, 또는 약 1x10^-5g 내지 0.25g, 또는 약 1x10^-5g 내지 0.1g, 또는 약 1x10^-5g 내지 0.05g, 또는 약 1x10^-5g 내지 2.5 x10^-2g, 또는 약 1x10^-5g 내지 1 x10^-2g, 또는 약 1x10^-5g 내지 5 x10^-3g, 또는 약 1x10^-5g 내지 2.5 x10^-3g, 또는 약 1x10^-5g 내지 1 x10^-3g, 또는 약 1x10^-5g 내지 5 x10^-4g이다. 일부 구체예에서, 화학식 1의 화합물의 1일 용량은 약 1x 10^-7, 1x 10^-6, 1x 10^-5, 1x 10^-4, 1x 10^-3g, 1x 10^-2g, 1x 10¹g, 또는 1g이다. 일부 구체예에서, 화학식 1의 화합물의 1일 용량은 1x 10^-7g이다. 일부 구체예에서, 화학식 1의 화합물의 1일 용량은 1x 10^-5g이다. 일부 구체예에서, 화학식 1의 화합물의 1일 용량은 1x 10^-3g이다. 일부 구체예에서, 화학식 1의 화합물의 1일 용량은 1x 10^-2g이다. 일부 구체예에서 대상 용량은 약 1x10^-8g 내지 5.0g, 또는 약 1x10^-8g 내지 2.5g, 또는 약 1x10^-8g 내지 1.00g, 또는 약 1x10^-8g 내지 0.5g, 또는 약 1x10^-8g 내지 0.25g, 또는 약 1x10^-8g 내지 0.1g, 또는 약 1x10^-8g 내지 0.05g, 또는 약 1x10^-8g 내지 0.025g, 또는 약 1x10^-8g 내지 1x 10^-2g, 또는 약 1x10^-8g 내지 5x 10^-3g, 또는 약 1x10^-8g 내지 2.5x 10^-3g, 또는 약 1x10^-8g 내지 1x 10^-3g, 또는 약 1x10^-8g 내지 5x 10^-4g, 또는 약 1x10^-7g 내지 5.0g, 또는 약 1x10^-7g 내지 2.5g, 또는 약 1x10^-7g 내지 1.00g, 또는 약 1x10^-7g 내지 0.5g, 또는 약 1x10^-7g 내지 0.25g, 또는 약 1x10^-7g 내지 0.1g, 또는 약 1x10^-7g 내지 0.05g, 또는 약 1x10^-7g 내지 0.025g, 또는 약 1x10^-7g 내지 1x 10^-2g, 또는 약 1x10^-7g 내지 5x 10^-3g, 또는 약 1x10^-7g 내지 2.5x 10^-3g, 또는 약 1x10^-7g 내지 1x 10^-3g, 또는 약 1x10^-7g 내지 5x 10^-4g, 또는 약 1x10^-6g 내지 5.0g, 또는 약 1x10^-6g 내지 2.5g, 또는 약 1x10^-6g 내지 1g, 또는 약 1x10^-6g 내지 0.5g, 또는 약 1x10^-6g 내지 0.25g, 또는 약 1x10^-6g 내지 0.1g, 또는 약 1x10^-6g 내지 5x10^-2g, 또는 약 1x10^-6g 내지 5x10^-2g, 또는 약 1x10^-6g 내지 2.5x10^-2g, 또는 약 1x10^-6g 내지 1x10^-2g, 또는 약 1x10^-6g 내지 5x10^-3g, 또는 약 1x10^-6g 내지 2.5x10^-3g, 또는 약 1x10^-6g 내지 1x10^-3g, 또는 약 1x10^-6g 내지 5x10^-4g, 또는 약 1x10^-5g 내지 5g, 또는 약 1x10^-5g 내지 2.5g, 또는 약 1x10^-5g 내지 1g, 또는 약 1x10^-5g 내지 0.5g, 또는 약 1x10^-5g 내지 0.25g, 또는 약 1x10^-5g 내지 0.1g, 또는 약 1x10^-5g 내지 0.05g, 또는 약 1x10^-5g 내지 2.5 x10^-2g, 또는 약 1x10^-5g 내지 1 x10^-2g, 또는 약 1x10^-5g 내지 5 x10^-3g, 또는 약 1x10^-5g 내지 2.5 x10^-3g, 또는 약 1x10^-5g 내지 1 x10^-3g, 또는 약 1x10^-5g 내지 5 x10^-4g의 범위이다. 일부 구체예에서, 상술된 바와 같은 개별 용량은 1일 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10회 반복된다.

본 발명의 일부 구체예에서, 본 발명의 국소 제형은 용량간 화학식 1의 화합물의 수준을 적어도 약 10nM, 약 50nM, 약 100nM, 약 150nM, 약 200nM, 약 250nM, 약 300 nM, 약 350nM, 약 500nM, 약 600nM, 약 700nM, 약 800nM, 약 900 nM, 약 1mM, 약 2mM, 약 3mM, 약 5mM, 약 6mM, 약7mM, 약 8mM, 약 9mM, 약 10mM, 약 15mM, 약 20mM 또는 약 25mM으로 유지하기에 충분한 치료제를 안내적으로 또는 안주위적으로 방출한다.

본 발명의 일부 구체예에서, 본 발명의 점안제 제형은 용량간 망막내 화학식 1의 화합물의 수준을 적어도 약 10nM, 약 50nM, 약 100nM, 약 150nM, 약 200nM, 약 250nM, 약 300 nM, 약 350nM, 약 500nM, 약 600nM, 약 700nM, 약 800nM, 약 900 nM, 약 1mM, 약 2mM, 약 3mM, 약 5mM, 약 6mM, 약7mM, 약 8mM, 약 9mM, 약 10mM, 약 15mM, 약 20mM 또는 약 25mM으로 달성하기에 충분한 치료제를 안내적으로 또는 안주위적으로 방출한다. 일부 추가 구체예에서, 본 발명의 점안제 제형에 의해 방출되는 치료제로 달성되는 망막내 화학식 1의 화합물의 수준은 약 10 nM 미만이다. 일부 구체예에서, 망막내 화학식 1의 화합물의 수준은 약 9 nM, 약 8 nM, 약 7 nM, 약 6 nM, 약 5 nM, 약 4 nM, 약 3 nM, 약 2 nM 또는 약 1 nM 미만이다. 일부 경우에, 본 발명의 점안제 제형으로부터 망막에 도달하는 화학식 1의 화합물의 양은 본질적으로 없다. 일부 경우에, 본 발명의 점안제 제형으로부터 망막에 도달하는 화학식 1의 화합물의 양은 없다. 일부 경우에, 본 발명의 제형은 또한 지효 또는 서방출 안내 또는 안주위 기구 및 제형용으로 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 전형적인 용량 범위는 투약 기간에 걸쳐 방출되는 화학식 1의 화합물 약 0.1 mg 내지 약 100 mg이다. 다른 일부 구체예에서, 약 1mg 내지 약 50 mg, 약 1 내지 약 25 mg, 약 5mg 내지 약 100 mg, 약 5 내지 약 50 mg, 약 5 내지 약 25 mg, 약 10mg 내지 약 100mg, 약 10mg 내지 약 50 mg, 약 10mg 내지 약 25 mg, 또는 약 15mg 내지 약 50mg이 투약 기간에 걸쳐 방출된다. 지효성 안내 또는 안주위 기구 및 제형에 대한 투약 기간은 전형적으로 약 10일 내지 약 1년, 약 30일 내지 약 1년, 약 60일 내지 약 1년, 약 3개월 내지 약 1년, 약 4개월 내지 약 1년, 약 5개월 내지 약 1년, 또는 약 6개월 내지 약 1년의 범위이다. 일부 구체예에서, 지효성 안내 또는 안주위 기구 및 제형은 약 1개월 내지 약 9개월, 약 1개월 내지 약 8개월, 약 1개월 내지 약 7개월, 약 1개월 내지 약 6개월, 약 1개월 내지 약 5개월, 약 1개월 내지 약 4개월, 또는 약 1개월 내지 약 3개월의 기간에 걸쳐 치료제를 방출한다. 다른 일부 구체예에서 지효성 제형 및 기구는 치료제를 최대 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 12개월, 18개월, 2년, 30개월, 또는 3년까지 방출한다.

본 발명의 일부 구체예에서, 서방성 제형 또는 주입물(implantation)은 화학식 1의 화합물의 수준을 1년에 걸쳐 적어도 약 10nM, 약 50nM, 약 100nM, 약 150nM, 약 200nM, 약 250nM, 약 300 nM, 약 350nM, 약 500nM, 약 600nM, 약 700nM, 약 800nM, 약 900 nM, 약 1mM, 약 2mM, 약 3mM, 약 5mM, 약 6mM, 약7mM, 약 8mM, 약 9mM, 약 10mM, 약 15mM, 약 20mM 또는 약 25mM로 유지하기에 충분한 치료제를 안내적으로 또는 안주위적으로 방출한다. 본 발명의 일부 구체예에서, 서방성 제형 또는 주입물은 화학식 1의 화합물의 수준을 6개월에 걸쳐 적어도 약 10nM, 약 50nM, 약 100nM, 약 150nM, 약 200nM, 약 250nM, 약 300 nM, 약 350nM, 약 500nM, 약 600nM, 약 700nM, 약 800nM, 약 900 nM, 약 1mM, 약 2mM, 약 3mM, 약 5mM, 약 6mM, 약7mM, 약 8mM, 약 9mM, 약 10mM, 약 15mM, 약 20mM 또는 약 25mM로 유지하기에 충분한 치료제를 안내적으로 또는 안주위적으로 방출한다.

투여는 각 눈에 대해 1일 수회, 바람직하게는 1 내지 10회, 더욱 바람직하게는 1 내지 4회, 가장 바람직하게는 1일 1회 투여될 수 있다. 투여되는 액적의 크기는 약 10-100㎕, 약 10-90㎕, 약 10-80㎕, 약 10-70㎕, 약 10-60㎕, 약 10-50㎕, 약 10-40㎕, 약 10-30㎕, 약 20-100㎕, 약 20-90㎕, 약 20-80㎕, 약 20-70㎕, 약 20-60㎕, 약 20-50㎕, 약 20-40㎕, 또는 약 20-30㎕의 범위일 수 있다. 본 발명의 일 구체예는 한방울을 약 10 내지 약 30㎕의 범위로 투여한다. 본 발명의 일 구체예는 한방울을 약 10 내지 약 100㎕의 범위로 투여한다. 본 발명의 일 구체예는 한방울을 약 20 내지 약 50㎕의 범위로 투여한다. 본 발명의 일 구체예는 한방울을 약 20 내지 약 40㎕의 범위로 투여한다. 본 발명의 일 구체예는 한방울을 약 10 내지 약 60㎕의 범위로 투여한다.

본 발명의 제형은 1일 회당 수 방울, 1 내지 4 방울, 바람직하게는 1 내지 3 방울, 더욱 바람직하게는 1 내지 2 방울, 및 가장 바람직하게는 1 방울로 투여될 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명의 제형은 회당 1 방울로 1일 1회 투여될 수 있다.

본 발명의 제형은 다회 용량 형태 또는 단일 용량 형태로 포장될 수 있다. 일부 경우에, 제형은 다회 용량 형태로 포장된다. 일부 구체예에서 제형은 단일 용량 단위로서 포장된다. 본 발명의 일부 구체예에서 제형의 단일 용량 포장은 다회 용량 포장에 비해 투약 조절, 환자의 준수성 증가, 제품 표시 개선 및 모방 감소를 비롯한 여러가지 이점을 제공할 수 있다. 다양한 일부 구체예에서 본 발명의 제형의 단일 투약 포장은 바이알, 앰풀, 튜브, 병, 파우치, 패킷(packet), 시린지 또는 블리스터 팩의 형태일 수 있다. 일부 구체예에서 단일 용량 컨테이너들이 함께 분류되어 추가 컨테이너에 넣어질 수 있다. 일부 구체예에서 이차 컨테이너는 파우치이다.

본 발명의 제형은 1일 회당 수 방울, 1 내지 4 방울, 1 내지 3 방울, 1 내지 2 방울, 또는 1 방울로 투여될 수 있다.

III. 키트

본 발명의 조성물은 또한 키트로서 제공될 수 있다. 키트는 적합한 포장내에 본 발명의 화합물과, 사용법, 임상연구에 대한 언급, 부작용 목록 등을 포함할 수 있는 문서 자료를 포함한다. 키트는 또한 본 발명의 화학식 1의 화합물과 공동-투여되는 다른 치료제를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 치료제와 본 발명의 화학식 1의 화합물은 키트 내에서 별도 컨테이너 내의 별도 조성물로 제공된다. 일부 구체예에서, 치료제와 본 발명의 화학식 1의 화합물은 키트의 컨테이너 내에 단일 조성물로 제공된다. 사용하기에 적합한 포장 및 추가 물품 (예를 들어, 액체 제제용 계량 컵, 공기에 대한 노출을 최소화하는 포일 랩핑, 디스펜서 등)은 당업계에 알려져 있으며, 키트에 포함될 수 있다.

실시예

실시예 1: 화학식 1의 화합물의 5.0% 용액의 안정성

3개의 별도 화학식 1의 화합물의 5.0% 수성 용액을 제조하고 각각 약 5 ℃, 25 ℃, 및 40 ℃의 온도에서 약 15개월간 정치시켰다. 총 분해물의 백분율을 각 용액에 대해 약 4주 후마다 측정하였다. 이 실험 결과를 도 1에 그래프로 나타내었다. 5 ℃에서 저장된 용액, 화학식 1의 화합물의 수성 용액은 약 6개월 후 총 분해 산물이 약 5% (ICH 자격 역치 (qualification threshold)를 넘는 개별적인 분해물 없음)였으며, 이에 반해 25 ℃ 및 40 ℃에서 저장된 용액은 약 2개월 정도에 총 분해 산물이 5% (ICH 자격 역치를 넘는 개별적인 분해물 없음)였다.

실시예 2: 상이한 화학식 1의 화합물의 세 제형의 안정성

동일 농도의 화학식 1의 화합물의 3개의 별도 용액을 제조하였다. 제1 용액 (pH= 6.0)을 임의의 추가 첨가제없이 약 4개월간 40 ℃에서 저장하였다. 제2 용액 (pH = 6.0)을 메타바이설파이트 염으로 추가 처리하고, 40 ℃에서 약 4개월간 정치시켰다. 제3 용액의 pH를 7.5로 완충시키고 40 ℃에서 약 4개월간 임의의 추가 첨가제없이 정치시켰다. 총 분해물의 백분율을 각 용액에 대해 약 4주 후마다 측정하였다. 이 실험 결과를 도 2에 그래프로 나타내었다. 항산화제의 첨가는 아무런 항산화제의 첨가없이 pH를 약 7.5로 증가시킨 것과 같이 제형의 안정성을 증가시킨다.

실시예 3: 안정성에 대한 항산화제의 효과

3% w/v의 화학식 1의 화합물을 함유하는 4개의 별도 용액을 제조하였다. 제1 용액의 pH를 6.5로 완충시키고, 0.3% w/v 티오설페이트 염을 첨가한 후, 용액을 50 ℃에서 약 9주간 저장하였다. 제2 용액의 pH를 6.5로 조절하고, 0.3% 티오설페이트 염을 첨가한 후, 용액을 40 ℃에서 약 9주간 저장하였다. 제3 용액의 pH를 6.5로 완충시키고, 0.3% 티오설페이트 염을 첨가한 후, 용액을 60 ℃에서 약 9개월간 정치시켰다. 제4 용액에는 항산화제를 첨가하지 않고 7.5의 pH로 완충시킨 후, 40 ℃의 온도에서 약 9주간 정치시켰다. 총 분해물의 백분율을 각 용액에 대해 약 2-4주 후마다 측정하였다. 이 실험 결과를 도 3에 그래프로 나타내었다 3. 항산화제의 첨가가 제형의 안정성을 증가시켰다.

실시예 4: 제형 안정성에 대한 화학식 1의 화합물의 농도 효과

화학식 1의 화합물의 3개의 상이한 농도, 1.0%, 3.0% 및 5.0%를 연구하였다. 샘플을 40 ℃의 온도에서 추적 관찰하였다. 세 용액의 pH를 7.0 내지 7.5의 범위에서 유지하였다. 세 용액의 총 분해율(%)을 시간에 대해 추적 관찰하였다. 이 실험 결과를 도 4에 그래프로 나타내었다. 첫 2주동안, 3개의 모든 조성물은 유사 조건하에서 유사한 안정성을 나타내었다.

용액을 0.1% EDTA의 존재 및 부재하에 추적 관찰하였다. EDTA의 존재 또는 부재는 이들 실험에서 화학식 1의 화합물의 제형 안정성을 유의적으로 변화시켰다.

실시예 5: 8주의 기간에 걸친 화학식 1의 화합물의 개별 분해물에 대한 안정성 연구

5.0% w/v의 화학식 1의 화합물을 함유하는 두 용액을 제조하였다. 제1 용액은 40 ℃에서 약 9주간 저장하고, 제2 용액은 60 ℃에서 약 9주간 저장하였다. 화학식 1의 두 주요 분해물 (분해물 A 및 분해물 B) 각각의 백분율을 각 용액에 대해 약 2-4주 후마다 HPLC 분석에 의해 측정하였다. 이 실험 결과를 도 5에 그래프로 나타내었다.

저장 온도는, (하나는 40 ℃에서 및 다른 하나는 60 ℃에서의) 양 용액이 임의의 특정 시간에 개별 분해물의 양이 비슷한 것으로 나타났기 때문에, 분해물 A 및 B의 형성율(%)에 큰 영향을 미치지 않았다.

실시예 6: 화학식 1의 화합물의 분해 메카니즘 연구

도 6은 분해가 X → Y 또는 X → Y + Z와 같은 반응을 통해 일어나는 경우의 화합물의 전형적인 분해 프로파일을 나타낸다. 6개월의 기간동안 약 4주 후마다 1의 1.0% 및 5.0% w/v 용액의 총 분해 백분율을 추적 관찰하여 화학식 1의 화합물의 분해 프로파일을 작성하였다. 이들 실험 결과를 도 7에 그래프로 나타내었다. 1의 5.0% w/v 용액의 분해율이 1의 1.0 w/v 용액의 분해율보다 더 컸다. 양 용액은 제한 반응물, 예컨대 산소 농도가 감소되었을 때 동일한 분해 수준에 이르는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 화학식 1의 화합물의 분해가 그와 산소가 반응한 결과임을 제시한다.

실시예 7: 질소로의 스파징이 화학식 1의 화합물의 제형의 안정성에 미치는 영향

화학식 1의 화합물의 4개의 별도 용액을 제조하였다. 제1 용액의 pH를 6.0으로 완충시켰다. 제2 용액의 pH도 6.0으로 완충시키고, 용액을 추가로 질소로 스파징하였다. 제3 용액의 pH를 7.0으로 완충시켰다. 제4 용액의 pH도 7.0으로 완충시키고, 용액을 추가로 질소로 스파징하였다. 4개의 모든 용액을 약 40 ℃의 온도에서 약 4개월간 저장하였다. 총 분해물의 백분율을 각 용액에 대해 약 4주 후마다 측정하였다. 이 실험 결과를 도 8에 그래프로 나타내었다. 질소로 스파징된 용액이 질소로 스파징되지 않은 용액에 비해 더 좋은 안정성을 나타내었다. 또한 pH 7.0에서의 용액이 pH 6.0에서의 상응하는 용액에 비해 개선된 안정성을 나타내었으며, 이는 pH가 화학식 1의 안정성에 중요 변수임을 제시한다.

실시예 8: pH가 질소 스파징된 화학식 1의 화합물의 용액의 안정성에 미치는 영향

화학식 1의 화합물의 3개의 용액을 제조하였다. 제1 용액의 pH를 6.0으로 완충시키고, 제2 용액의 pH를 7.0으로 완충시키고, 제3 용액의 pH를 7.5로 완충시켰다. 3개의 모든 용액을 질소로 스파징하고, 약 40 ℃의 온도에서 약 4개월간 저장하였다. 총 분해물의 백분율을 각 용액에 대해 약 4주 후마다 측정하였다. 이 실험 결과를 도 9에 그래프로 나타내었다. 더 높은 pH를 가지는 질소 스파징 용액이 개선된 안정성을 나타내었다.

실시예 9: pH가 하나 이상의 항산화제를 추가로 포함하는 화학식 1의 화합물의 제형 안정성에 미치는 영향

화학식 1의 화합물의 2개의 용액을 제조하였다. 제1 용액의 pH를 6.0으로 완충시키고, 제2 용액의 pH를 7.0으로 완충시켰다. 메타바이설파이트 염을 양 용액에 첨가하고, 약 40 ℃의 온도에서 약 4개월간 저장하였다. 총 분해물의 백분율을 각 용액에 대해 약 4주 후마다 측정하였다. 이 실험 결과를 도 10에 그래프로 나타내었다. 이들 결과는 항산화제의 첨가가 화학식 1의 분해와 pH에 대한 화학식 1의 안정성 민감성을 모두 상당히 감소시킴을 나타낸다.

실시예 10: 화학식 1의 화합물의 제형에 대한 항산화제의 효과

약 6.5의 pH로 완충된 화학식 1의 7개의 상이한 용액을 제조하였다. 소듐 바이설파이트 (0.2% w/v) 및 소듐 티오설페이트 (0.3% w/v)를 제1 용액에 첨가하고, 소듐 바이설파이트 (0.2% w/v)를 제2 용액에 첨가하고, 소듐 티오설페이트 (0.3% w/v)를 제3 용액에 첨가하고, 아세틸시스테인 (0.2% w/v)을 제4 용액에 첨가하고, 티오글리세롤 (0.2% w/v)을 제5 용액에 첨가하고, 비타민 E TPGS (053% w/v)를 제6 용액에 첨가하고, 아스코르브산 (0.3% w/v)을 제7 용액에 첨가하였다. 모든 용액을 약 40 ℃의 온도에서 약 1개월간 저장한 후, 총 분해물의 백분율을 각 용액에 대해 측정하였다. 이 실험 결과를 도 11에 그래프로 나타내었다. 놀랍게도, 소듐 티오설페이트를 함유하는 용액만이 가장 좋은 종합 안정성을 나타내었다.

실시예 11: 질소 스파징 용액의 안정성에 대한 pH 효과

화학식 1의 화합물의 5개의 상이한 용액을 제조하였다. 제1 용액을 6.0의 pH로 완충시키고, 제2 용액을 pH 7.0로 완충시키고, 제3 용액을 pH 7.5로 완충시키고, 제4 용액을 pH 8.0으로 완충시키고, 제5 용액을 8.5의 pH로 완충시켰다. 항산화제 첨가없이, 모든 용액을 약 40 ℃의 온도에서 약 1개월간 저장한 후, 총 분해물의 백분율을 각 용액에 대해 측정하였다. 이 실험 결과를 도 12에 그래프로 나타내었다. 용액은 pH가 높을수록 안정성이 더 좋은 것으로 나타났다.

본 발명의 바람직한 구체예들이 본원에 예시되고 기술되었으나, 당업자들이라면 이러한 구체예들이 단지 예시로만 제공된 것임을 분명히 알 것이다. 다양한 변형, 변경 및 치환이 당업자들에 의해 본 발명으로부터 벗어나지 않고 수행될 수 있을 것이다. 본원에 기술된 본 발명의 구체예들에 대한 다양한 대안들이 본 발명을 실시하는데 채용될 수 있음이 이해될 것이다. 다음 특허청구범위가 본 발명의 범위를 정의하고, 그에 의해 이들 특허청구범위 영역내의 방법과 구조 및 그의 등가물들이 포괄되도록 의도된다.

Claims

약학적으로 허용가능한 담체 및 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을 포함하고, 약 40 ℃의 온도에서 1개월의 기간동안 저장된 경우 화학식 1의 화합물의 총 분해 산물이 약 1% 미만인 조성물:
제1항에 있어서, 하나 이상의 항산화제를 추가로 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 하나 이상의 항산화제가 치료 농도 이하(sub-therapeutic concentration)로 존재하는 조성물.
제1항에 있어서, 하나 이상의 항산화제가 약 40 ℃의 온도에서 1개월 저장 후 상기 하나 이상의 항산화제가 존재하지 않는 조성물에 비해 화학식 1의 화합물의 안정성을 적어도 10% 향상시키기에 적합한 농도로 존재하는 조성물.
제1항에 있어서, 하나 이상의 항산화제가 티오설페이트 염을 포함하는 조성물.
제5항에 있어서, 티오설페이트 염이 일차 항산화제인 조성물.
제1항에 있어서, 스파징 불활성 기체를 추가로 포함하는 조성물.
제7항에 있어서, 스파징 불활성 기체가 질소인 조성물.
제1항에 있어서, 약 6.0 내지 8.5의 pH로 완충된 조성물.
제9항에 있어서, 약 7.5의 pH로 완충된 조성물.
제1항에 있어서, 하나 이상의 항산화제 및 스파징 불활성 기체를 포함하는 조성물.
제11항에 있어서, 하나 이상의 항산화제가 티오설페이트 염을 포함하는 조성물.
제12항에 있어서, 티오설페이트 염이 일차 항산화제인 조성물.
제11항에 있어서, 스파징 불활성 기체가 질소인 조성물.
제1항에 있어서, 스파징 불활성 기체를 포함하고 추가로 약 6.0 내지 8.5의 pH로 완충된 조성물.
제15항에 있어서, 불활성 기체가 질소인 조성물.
제15항에 있어서, 약 7.5의 pH로 완충된 조성물.
제1항에 있어서, 하나 이상의 항산화제를 포함하고 약 6.0 내지 8.5의 pH로 완충된 조성물.
제18항에 있어서, 하나 이상의 항산화제가 티오설페이트 염을 포함하는 조성물.
제18항에 있어서, 약 7.5의 pH로 완충된 조성물.
제1항에 있어서, 하나 이상의 항산화제 및 스파징 불활성 기체를 포함하고, 약 6.0 내지 8.5의 pH로 완충된 조성물.
제21항에 있어서, 불활성 기체가 질소인 조성물.
제21항에 있어서, 하나 이상의 항산화제가 티오설페이트 염을 포함하는 성물.
제23항에 있어서, 티오설페이트 염이 일차 항산화제인 조성물.
제21항에 있어서, 약 7.5의 pH로 완충된 조성물.
(i) 화학식 1의 화합물을 물 또는 수성 담체에 용해시키는 단계, (ii) 단계 (i)의 전, 후 또는 그와 동시에 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 성분을 첨가하는 단계 및 (iii) 상기 조성물을 적어도 1개월의 기간동안 저장하는 단계를 포함하고,
여기서 조성물은 약 40 ℃의 온도에서 1개월의 기간동안 저장된 경우 화학식 1의 화합물의 총 분해 산물을 약 1% 미만으로 나타내는,
화학식 1의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물의 안정화 방법:
제26항에 있어서, 단계 (iii)이 주위 온도 또는 그 온도 아래의 온도에서 수행되는 방법.
제26항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 성분이 하나 이상의 항산화제를 포함하는 방법.
제28항에 있어서, 하나 이상의 항산화제가 티오설페이트 염을 포함하는 방법.
제29항에 있어서, 티오설페이트 염이 일차 항산화제인 방법.
제26항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 성분이 스파징 불활성 기체를 포함하는 방법.
제31항에 있어서, 스파징 불활성 기체가 질소인 방법.
제26항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 성분이 조성물의 pH를 약 6.0 내지 8.5로 만들기 위한 완충 성분을 포함하는 방법.
제33항에 있어서, 완충 성분이 조성물의 pH를 약 7.5로 만들기 위한 농도로 존재하는 방법.
제26항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 성분이 하나 이상의 항산화제 및 스파징 불활성 기체를 포함하는 방법.
제35항에 있어서, 하나 이상의 항산화제가 티오설페이트 염을 포함하는 방법.
제36항에 있어서, 티오설페이트 염이 일차 항산화제인 방법.
제35항에 있어서, 스파징 불활성 기체가 질소인 방법.
제26항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 성분이 하나 이상의 항산화제 및 조성물의 pH를 약 6.0 내지 8.5로 조절하기에 충분한 농도의 완충 성분을 포함하는 방법.
제39항에 있어서, 하나 이상의 항산화제가 티오설페이트 염을 포함하는 방법.
제40항에 있어서, 티오설페이트 염이 일차 항산화제인 방법.
제39항에 있어서, 완충 성분이 조성물의 pH를 약 7.5로 조절하기에 충분한 농도로 존재하는 방법.
제26항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 성분이 스파징 불활성 기체 및 조성물의 pH를 약 6.0 내지 8.5로 조절하기에 충분한 농도의 완충 성분을 포함하는 방법.
제43항에 있어서, 스파징 불활성 기체가 질소인 방법.
제43항에 있어서, 완충 성분이 조성물의 pH를 약 7.5로 조절하기에 충분한 농도로 존재하는 방법.
제26항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 성분이 하나 이상의 항산화제, 스파징 불활성 기체, 및 제형의 pH를 약 6.0 내지 8.5로 조절하기에 충분한 농도의 완충 성분을 포함하는 방법.
제46항에 있어서, 하나 이상의 항산화제가 티오설페이트 염을 포함하는 방법.
제46항에 있어서, 스파징 불활성 기체가 질소인 방법.
제46항에 있어서, 완충 성분이 조성물의 pH를 약 7.5로 조절하기에 충분한 농도로 존재하는 방법.
제26항에 있어서, 단계 (iii)이 실온 또는 그 아래에서 수행되고, 추가로 조성물이 약 40 ℃의 온도에서 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 및 약 6개월로 구성된 군중에서 선택되는 기간동안 저장시에 화학식 1의 화합물의 총 분해 산물을 약 1% 미만으로 나타내는 방법.
제50항에 있어서, 단계 (iii)이 약 -5 ℃ 내지 약 15 ℃의 온도에서 수행되는 방법.
제26항에 있어서, 약 40 ℃의 온도에서 약 1개월 동안 저장시 형성된 화학식 1의 화합물의 총 분해 산물의 양이 화학식 1의 화합물의 중량으로 1% 미만이고, 이 중량 퍼센트는 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2%, 및 약 0.1%로 구성된 군중에서 선택되는 방법.
효과적인 양의 제1항의 조성물을 질환의 치료가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서 질환을 치료하는 방법.
제53항에 있어서, 질환이 안질환인 방법.
제54항에 있어서, 안질환이 추정 안구 표면 염증에 속발하는 건성안 질환인 방법.
제54항에 있어서, 투여가 눈으로의 국소 투여를 포함하는 방법.
제56항에 있어서, 조성물이 점안제 형태로 투여되는 방법.
제1항 내지 제21항중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 방부제를 추가로 포함하는 방법.
제26항 내지 제46항중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 성분이 하나 이상의 방부제를 포함하는 방법.