JP4138910B2 - 経皮吸収性が良好で且つ皮膚刺激性の少ない塩酸アゼラスチン含有経皮製剤 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、薬効成分として塩酸アゼラスチンを含有する経皮製剤において、皮膚に対する刺激性が著しく軽減された製剤に関するものである。
【0002】
【従来の技術】
塩酸アゼラスチンは、抗アレルギー薬として気管支喘息、蕁麻疹、皮膚掻痒症等の疾病に、主に経口製剤の形で広く使用されている。一般に塩基性薬物の皮膚透過速度は、非解離型では高く解離型では低いと言われている。塩酸アゼラスチンも塩基性薬物である為、非解離型分子として存在する環境下、即ち、pHが高いほど、その吸収は良好になると考えられる。ところが、アゼラスチンの酸解離定数(pKa)は約9.5と高く、皮膚透過性が良好となる非解離型分子の分率を50%にする為には、製剤のpHを約9.5にする必要があり、これでは、皮膚や粘膜等の生理的なpHとは大きくかけ離れたものになってしまう。即ち、この様なpHの高い製剤は皮膚への刺激性が強く、皮膚障害をもたらす恐れがある。pHを低くするにはpH調整剤を添加することも考えられるが、低pH環境下では、塩酸アゼラスチンは大部分が解離型分子として存在する為、該pH調整剤を多量に添加することは吸収率の低下を招く。更にpHが4未満になると、酸による皮膚障害を招く等の点を考慮すれば、pH調整剤の添加は推奨される方法ではない。
そこで、生理的に許容し得るpH領域下における塩酸アゼラスチンの吸収を高めるべく、基剤成分について種々検討されている。
【0003】
例えば特開平2−124824には、炭素数8〜12の脂肪酸モノグリセリド、及び/又は炭素数12〜18の脂肪族アルコールの乳酸エステルを含有する製剤が、また特開平6−40949には、炭素数8以上の脂肪酸を含有する製剤が開示されている。
【0004】
しかしながら、上記公報で配合される添加剤にしても、皮膚に対する刺激性は依然として強く、これらの添加剤を配合した経皮製剤によって、pH上昇に伴う皮膚障害は克服し得たとしても、添加剤自身による皮膚刺激の発生という新たな問題を提起せしめている。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記事情に着目してなされたものであり、その目的は、皮膚刺激性が少なく、しかも薬効成分である塩酸アゼラスチンの経皮吸収性に優れた塩酸アゼラスチン含有製剤を提供することにある。
【0006】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決し得た本発明の塩酸アゼラスチン含有経皮製剤は、基剤成分として、▲1▼炭化水素類及び/又はミツロウ、▲2▼高級アルコール及び/又は多価アルコール、並びに▲3▼界面活性剤を含有するところに要旨を有するものである。
【0007】
ここで、炭化水素類が白色ワセリン、黄色ワセリンおよびゲル化炭化水素の少なくとも1種であるもの、高級アルコールがステアリルアルコール、セタノールおよびセトステアリルアルコールの少なくとも1種であるもの、多価アルコールがプロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの少なくとも1種であるもの、界面活性剤がポリオキシエチレン硬化ひまし油、モノステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレンラウリルアルコールエーテルおよびコレステロールの少なくとも1種であるものは本発明の好ましい態様である。
【0008】
更に、上記製剤中における▲1▼〜▲3▼の含有量を、重量%で(以下、同じ)、▲1▼炭化水素類及び/又はミツロウ:10〜97%、▲2▼高級アルコール及び/又は多価アルコール:0.5〜35%、並びに▲3▼界面活性剤:0.5〜10%に調整したり、薬効成分である塩酸アゼラスチンを0.001〜5%に調整することにより、本発明の作用を一層有効に発揮させることができる。
【0009】
【発明の実施の形態】
前述した様に、製剤のpHを高めることなく塩酸アゼラスチンの皮膚透過性を改善する方法は幾つか開示されているものの、これらの方法は、皮膚に対する刺激性の低減化に関しては、充分配慮されたものではなかった。例えば特開平6−40949で必須成分として添加する「炭素数8以上の脂肪酸」は、皮膚に対する刺激性の少ない安全性の高いものを意識して選択した旨記載はされているが、本発明者らが実験して確認したところ、該脂肪酸は単独でも皮膚刺激性の強いものがあり、結果的に皮膚刺激性はあまり改善されておらず、しかも、塗布後長時間経過しても、該刺激性は持続することが分かった。
【0010】
この様に、従来においても、塩酸アゼラスチン含有経皮製剤の皮膚に対する刺激性につき、懸念されてはいたものの、これを真正面から解決課題として取組んだものはなく、皮膚刺激性の改善は未だ不充分であった。本発明は、皮膚刺激性の改善を解決課題として第一に取上げたものであり、しかも、塩酸アゼラスチンの経皮吸収性にも優れた製剤を提供すべく鋭意検討した結果、上記特定の組合わせからなる基剤を使用することによって初めて所期の目的を達成できることを見出し、本発明を完成したのである。
【0011】
本発明の基本思想は、基剤成分として、皮膚刺激性の小さい添加剤のみをうまく組合わせることにより、添加剤自身による皮膚への刺激性を低減すると同時に製剤全体としての皮膚刺激性も合わせて低減し、しかも、皮膚障害を及ぼさない生理的に許容し得るpHにおける塩酸アゼラスチンの皮膚透過性をも向上させようというものである。
まず、本発明を特徴付ける基剤成分について説明する。
【0012】
▲1▼炭化水素類及び/又はミツロウ
これらは、油性基剤として繁用されているものであり、それ自体、無刺激で且つ安定である。
上記炭化水素類としては、Cn H2n+2の組成を有する飽和炭化水素類[例えばワセリン(白色ワセリンや黄色ワセリン等)、流動パラフィン、パラフィン等]の他、炭化水素を主成分とするもの{例えば、流動パラフィンにポリエチレン樹脂を熱時溶解したゲル化炭化水素[商品名「プラスティベース」(E.R. Squibb & Sons)],ワックス類(マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックス等)]も含まれる。なかでも黄色ワセリン、白色ワセリン、ゲル化炭化水素の使用が好ましい。
【0013】
また、ミツロウは高級脂肪酸と高級1価アルコールのエステルを主成分とするもので、黄色ミツロウ、サラシミツロウ等が挙げられる。そのなかでもサラシミツロウの使用が好ましい。
これらは単独で使用しても良いし、2種以上を併用しても構わない。
【0014】
上記炭化水素類及びミツロウの含有量は、合計で、製剤全体に対して10〜97%にすることが好ましい。10%未満では半固形状態を保つのが困難であり、例えばクリーム剤では固相と水相の相分離を招き、製剤の安定化を図ることができない。より好ましくは15%以上、更により好ましくは20%以上である。一方、97%を超えると、塩酸アゼラスチンを溶解するのに充分な水を添加することができず、製剤中に塩酸アゼラスチンの結晶が析出し、主薬の分散性が悪くなる。より好ましくは95%以下、更により好ましくは90%以下である。
【0015】
▲2▼高級アルコール類及び/又は多価アルコール類
上記高級アルコール類としては、炭素数が12〜18の、飽和または不飽和アルコール類が好ましく、例えば脂肪族飽和アルコール[ドデカノール(ラウリルアルコール)(C=12)、ミリスチルアルコール(C=14)、セタノール(パルミチルアルコール)(C=16)、セトステアリルアルコール(セタノールとステアリルアルコールの等量混合物)、ステアリルアルコール(C=18)等]や、脂肪族不飽和アルコール[オレイルアルコール(C=18)等]等が挙げられる。なかでも、セタノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコールの使用が推奨される。
【0016】
また上記多価アルコール類としては、炭素数が2以上のものが挙げられ、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトール等が含まれる。なかでも、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールの使用が推奨される。
これらは単独で使用しても良いし、或いは2種以上を併用しても構わない。
【0017】
上記高級アルコール類及び/又は多価アルコール類の含有量は、合計で、製剤全体に対して0.5〜35%にすることが好ましい。0.5%未満では、クリーム製剤の場合、水相と油相のバランスが悪くなってクリーム状にすることができない。より好ましくは1%以上、更により好ましくは2%以上である。一方、35%を超えると製剤が固くなり、使用に際して塗布し難くなる。より好ましくは30%以下、更により好ましくは25%以下である。
【0018】
▲3▼界面活性剤
本発明に用いられる界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤[脂肪酸多価アルコールエステル(例えばモノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸ソルビタン、ショ糖脂肪酸エステル、コレステロール等)、ポリオキシアルキレン脂肪酸多価アルコールエステル(例えばポリオキシエチレンやし油脂肪酸ソルビタン等)、脂肪酸ポリオキシアルキレン多価アルコール(例えばオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット等)、脂肪酸ポリアルキレングリコール(例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレングリコール、ジオレイン酸ポリエチレングリコール等)、多価アルコールのアルキルエーテル(例えばイソステアリルグリセリルエーテル等)、ポリオキシアルキレンアルキルエーテル(例えばポリオキシエチレンラウリルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル等)]、アニオン性界面活性剤(ドデシル硫酸ナトリウム、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム等)、カチオン性界面活性剤(塩化ベンザルコニウム等)が挙げられる。これらのうち、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンラウリルアルコールエーテル、モノステアリン酸グリセリン、コレステロールの使用が好ましい。
これらは単独で使用しても良いし、或いは2種以上を併用しても構わない。
【0019】
上記界面活性剤の含有量は、合計で、製剤全体に対して0.5〜10%にすることが好ましい。0.5%未満では製剤が固くなって塗布し難くなる。より好ましくは1%以上、更により好ましくは1.5%以上である。一方、10%を超えて添加すると皮膚刺激性が発生し易くなると共に、製剤の適度な固さが損なわれ、べたつき感が発生する。より好ましくは8%以下、更により好ましくは6%以下である。
【0020】
本発明の基剤成分は、上記成分を必須成分として含むものであり、その他の刺激性を有する添加剤(例えば脂肪酸等)は含有しない。その意味で、脂肪酸を必須成分として含む前記特開平6−40949とは、構成が相違し、しかも、解決課題も相違する為、本発明とは明瞭に区別されるものである。
【0021】
尚、本発明製剤には、その他、製剤のpHを調節する為のpH調整剤(例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等);製剤の調製に通常使用される添加剤[例えば保存剤(例えばパラヒドロキシ安息香酸エステル、チモール、安息香酸、サリチル酸等)、酸化防止剤(例えばジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール等)、着香料(例えばl−メントール、dl−カンフル等)、着色料(例えば食用タール系色素、アナトー色素等)等]等を必要に応じて加えることができる。
【0022】
本発明製剤において、薬効成分として用いられる塩酸アゼラスチンの含有量は、製剤全体に対して、0.001〜5%とすることが好ましい。0.001%未満の場合は十分な薬理作用が得られない。より好ましくは0.005%以上、更により好ましくは2%以上である。一方、5%を超えて添加すると、製剤中に均一に塩酸アゼラスチンを溶解分散させることが困難になる。より好ましくは3%以下、更により好ましくは2%以下である。
【0023】
本発明製剤の剤型としては、経皮吸収の際に適用される剤型であれば特に制限されず、例えば点眼剤、点鼻剤、ローション剤、シロップ剤、スプレー剤などの液体剤;軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、テープ剤、パップ剤等の半固形剤;坐剤等の固形剤等が挙げられる。
【0024】
これらの剤型に調製するには、上記必須成分の他、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を適宜配合し、所望の剤型にすることができる。具体的には、下記実施例を参考にすることができる。
【0025】
以下本発明を実施例によってさらに詳細に説明するが、下記実施例は本発明を限定する性質のものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更して実施することはいずれも本発明の技術的範囲に含まれるものである。
【0026】
【実施例】
まず、精製水とプロピレングリコールの混液中に塩酸アゼラスチンを加え、80℃に加熱して溶解した。これとは別に、白色ワセリンとポリオキシエチレンラウリルエーテルを混合し、80℃に加熱して溶融した。この溶融液中に前記塩酸アゼラスチン溶液を加え、真空乳化装置を用いて混合した後、8規定水酸化ナトリウム水溶液で、製剤のpHを35℃で約7になる様に調整した。次に、この溶液に白色ワセリンを加え、均一に混和して全量を100gになる様に調整した後、冷却することにより、塩酸アゼラスチンを0.3%含有する親水ワセリン軟膏を得た。
【0027】
まず、精製水とマクロゴール600(ポリエチレングリコール600)の混液中に塩酸アゼラスチンを加え、80℃に加熱して溶解した。これとは別に、ゲル化炭化水素とポリオキシエチレンラウリルエーテルを混合した混液中に、前記塩酸アゼラスチン溶液を加え、練合機を用いて混合した後、8規定水酸化ナトリウム水溶液で、製剤のpHを35℃で約7になる様に調整した。次に、この溶液にゲル化炭化水素を加え、均一に混和して全量を100gになる様に調整した後、冷却することにより、塩酸アゼラスチンを0.1%含有する軟膏を得た。
【0028】
まず、精製水中に塩酸アゼラスチンを加え、80℃に加熱して溶解した。これとは別に、白色ワセリン、サラシミツロウ、コレステロールおよびステアリルアルコールを、80℃に加熱して溶融した。この溶融液中に前記塩酸アゼラスチン溶液を加え、80℃加熱下にて真空乳化装置を用いて混合した後、8規定水酸化ナトリウム水溶液で、製剤のpHを35℃で約7になる様に調整した。最後に、この溶液中に白色ワセリンを加え、均一に混和して全量を100gになる様に調整した後、冷却することにより、塩酸アゼラスチンを0.001%含有する軟膏を得た。
【0029】
製剤例3において、ステアリルアルコールをセトステアリルアルコールに変えたこと以外は製剤例3と同様に処理することにより、塩酸アゼラスチンを2%含有する軟膏を得た。
【0030】
製剤例3のステアリルアルコールを、ステアリルアルコールとセタノールの等量混合物に変えたこと以外は製剤例3と同様にして処理することにより、塩酸アゼラスチンを0.5%含有する軟膏を得た。
【0031】
まず、精製水中に塩酸アゼラスチンを加え、80℃に加熱して溶解した。これとは別に、白色ワセリン、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、モノステアリン酸グリセリンおよびセタノールを、80℃に加熱して溶融した。この溶融液中に、前記塩酸アゼラスチン溶液およびプロピレングリコールを加え、真空乳化装置を用いて混合した後、8規定水酸化ナトリウム水溶液で、製剤のpHを35℃で約7になる様に調整した。最後に、この溶液中に精製水を加え、全量を100gになる様に調整した後、更に混合乳化することにより、塩酸アゼラスチンを5%含有するクリーム剤を得た。
【0032】
まず、精製水中に塩酸アゼラスチンを加え、80℃に加熱して溶解した。これとは別に、白色ワセリン、黄色ワセリン、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、モノステアリン酸グリセリンおよびステアリルアルコールを、80℃に加熱して溶融した。この溶融液中に、前記塩酸アゼラスチン溶液を加え、真空乳化装置を用いて混合した。この混液中に、パラヒドロキシ安息香酸メチルおよびパラヒドロキシ安息香酸プロピルをプロピレングリコールに溶解した溶液を加えて混合し、乳化させた後、8規定水酸化ナトリウム水溶液で、製剤のpHを35℃で約7になる様に調整した。最後に、この溶液中に精製水を加え、全量を100gになる様に調整した後、更に混合乳化することにより、塩酸アゼラスチンを0.3%含有するクリーム剤を得た。
【0033】
所定量の塩酸アゼラスチン、オレイン酸、ジプロピレングリコールおよびモノオレイン酸グリセリンを加温し、溶解した後、ゲル化炭化水素を加え、練合機を用いて混合した。この混液中に8規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、製剤のpHが35℃で約7になる様に調整した後、ゲル化炭化水素を加え、全量が100gになる様に均一に混和してから冷却することにより、塩酸アゼラスチンを0.3%含有する軟膏剤を得た。
【0034】
プロピレングリコールとエタノールとの混液中に、所定量の塩酸アゼラスチン、オレイン酸およびレシチンを加えて溶解した。これとは別に、カルボキシビニルポリマーを精製水中に溶解してゲル化させた。このゲル中に、前記塩酸アゼラスチン溶液を加えて攪拌し、8規定水酸化ナトリウム水溶液で製剤のpHを約7に調整した後、精製水を加えて全量を100gとし、攪拌しながら均一化することにより、塩酸アゼラスチン0.3%を含有するゲル軟膏剤を得た。
【0035】
実施例1(ラットを用いたヒスタミン誘発血管透過性亢進反応抑制試験)
試験群として、製剤例1および比較製剤例1の各製剤を用い、下記に示す手順にて、ラットを用いたヒスタミン誘発血管透過性亢進反応抑制試験を行った。製剤を投与しない群は対照群とし、これら試験群および対照群には、体重400〜450gのウィスター(Wistar)ラットを1群当たり10匹ずつ用いた。
【0036】
ラットの背部を除毛した後、起炎物質(=ヒスタミン)注射予定部位に上記各製剤を0.05gずつ塗布した(第1回目の塗布)。塗布終了1時間後に、第1回目の塗布と同様にして第2回目の塗布を行い、塗布終了1時間後に、起炎物質として0.2%ヒスタミン生理食塩水溶液を皮内注射した(0.05mL/1カ所)。皮内注射後、直ちに1%エバンスブルーの生理食塩水溶液を静脈内投与(0.8〜0.9mL/匹)し、投与30分後にラットを屠殺して皮膚を剥離した。ノギスを用い、エバンスブルーで青く染まった部位の長径および短径を計測し、その積を青染面積とした。
対照群では、製剤を塗布しなかったこと以外は前記試験群の場合と同様にして処理し、エバンスブルーで青染した青染面積を算出した。
【0037】
各製剤における血管透過性抑制率を下式に従って算出した。
ヒスタミンによる血管透過性抑制率(%)=[各試験群の青染面積/対照群の青染面積]×100
これらの結果を表1に示す。
【0038】
【表1】
【0039】
表1より明らかな様に、ヒスタミンによる血管透過性抑制率は、いずれの製剤を用いても概ね同じであった。従って、本発明の製剤例1は経皮吸収性に優れ、塩酸アゼラスチンの薬理効果を充分発揮し得ることが分かる。
【0040】
実施例2( in vitro 皮膚透過性試験)
製剤例1,7および比較製剤例1を用い、各製剤につき10匹のラットを用いたin vitro皮膚透過試験を下記の要領で行った。
ウィスター系ラット(雄性、6週令)の腹部をバリカンとシェーバーで除毛した後、摘出した皮膚を、フランツ型拡散セル(有効透過面積1.77cm2 ,レシーバー容積10mL)に、表皮が上面となる様に装着した。尚、レシーバー液には生理食塩水を使用した。次に、表皮に各製剤を100mg塗布した後、32℃の水浴上にて、マグネチックスターラーを用いて該レシーバー液を攪拌した。攪拌24時間後、レシーバー液をサンプリングし、高速液体クロマトグラフィーにて、該液中のアゼラスチン濃度を塩酸アゼラスチン量(μg)として測定した。
【0041】
各製剤における皮膚透過率は、下式に従って算出した。
皮膚透過率(%)=[皮膚を透過した塩酸アゼラスチン量/製剤(100mg)中の塩酸アゼラスチン量]×100
得られた結果を表2に示す。
【0042】
【表2】
【0043】
表2に示す通り、本発明製剤例は、いずれも比較製剤例1とほぼ同等もしくはそれ以上の透過性を示しており、薬物の放出特性に優れていることが分かる。
【0044】
実施例3(皮膚刺激性試験)
製剤例1及び7,並びに比較製剤例1及び2の各製剤を用い、下記の要領にて、被験者5名(A〜E)による皮膚刺激性試験を行った。
フィンチャンバーを用い、被験者の腕に各製剤を20mgずつ塗布した後、保護カバーを貼付した。24時間経過後保護カバーを除去し、除去後1時間、24時間および48時間後の皮膚症状を目視にて判定した。判定基準は下記の通りである。
2点:全体的に刺激が認められる(強い刺激)
1点:所々、刺激が認められる (中程度の刺激)
0点:刺激が全くない (刺激なし)
これらの結果を表3に示す。
【0045】
【表3】
【0046】
本発明製剤は、除去1時間後には中程度以上の刺激が半数近く認められた(10例中6例)ものの、除去24時間になると、刺激はほぼ消失し(10例中1例)、除去48時間後では、刺激は全く認められなくなった(10例中0)。
【0047】
これに対して比較製剤例1及び2では、除去1時間後で、5例中3例若しくは4例に強い刺激が見られ、除去24時間後においても、依然として1例に強い刺激が、2例に中程度の刺激が残っており、このうち強い刺激は、除去48時間経過しても依然として軽減せず、逆に2例に増えると共に、1例に中程度の刺激が残った。
【0048】
この様に本発明製剤では、刺激が認められたとしても比較的軽度であり、しかも短時間で消失するのに対し、比較製剤例では、刺激の程度が強く、しかも長時間持続し、なかなか消失しないことから、本発明製剤を用いれば、皮膚刺激性を著しく低減することができ、消失の程度も速やかであることが分かる。
【0049】
【発明の効果】
本発明製剤は以上の様に構成されているので、皮膚に対する刺激性が低減され、しかも刺激の消失も速やかに行われる、という顕著な効果を有すると共に、塩酸アゼラスチンの薬理作用も充分に発揮され、経皮吸収性にも優れたものである。
Claims (10)
- 薬効成分として塩酸アゼラスチンを含有する塩酸アゼラスチン含有経皮製剤であって、
前記製剤中に、塩酸アゼラスチン:0.001〜5%(重量%、以下、同じ)を含有すると共に、
基剤成分として、
炭化水素類及び/又はミツロウ:10〜97%、
炭素数が12〜18の高級アルコール及び/又は多価アルコール:0.5〜35%、並びに界面活性剤:0.5〜10%
を含有し、
前記基剤は、炭素数8以上の脂肪酸を含有しないことを特徴とする経皮吸収性が良好で且つ皮膚刺激性の少ない塩酸アゼラスチン含有経皮製剤。 - 前記炭化水素類が白色ワセリン、黄色ワセリンおよびゲル化炭化水素よりなる群から選ばれる少なくとも1種である請求項1に記載の製剤。
- 前記高級アルコールがステアリルアルコール、セタノールおよびセトステアリルアルコールよりなる群から選ばれる少なくとも1種である請求項1または2に記載の製剤。
- 前記多価アルコールがプロピレングリコールおよびポリエチレングリコールよりなる群から選ばれる少なくとも1種である請求項1〜3のいずれかに記載の製剤。
- 前記界面活性剤がポリオキシエチレン硬化ひまし油、モノステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレンラウリルアルコールエーテルおよびコレステロールよりなる群から選ばれる少なくとも1種である請求項1〜4のいずれかに記載の製剤。
- 塩酸アゼラスチン含有経皮製剤の経皮吸収性および皮膚刺激性を改善する方法であって、
前記製剤中に、塩酸アゼラスチン:0.001〜5%を含有し、
炭化水素類及び/又はミツロウ:10〜97%、炭素数が12〜18の高級アルコール及び/又は多価アルコール:0.5〜35%、並びに界面活性剤:0.5〜10%を含有し、炭素数8以上の脂肪酸を含有しない基剤を用いることを特徴とする方法。 - 前記炭化水素類が白色ワセリン、黄色ワセリンおよびゲル化炭化水素よりなる群から選ばれる少なくとも1種である請求項6に記載の方法。
- 前記高級アルコールがステアリルアルコール、セタノールおよびセトステアリルアルコールよりなる群から選ばれる少なくとも1種である請求項6または7に記載の方法。
- 前記多価アルコールがプロピレングリコールおよびポリエチレングリコールよりなる群から選ばれる少なくとも1種である請求項6〜8のいずれかに記載の方法。
- 前記界面活性剤がポリオキシエチレン硬化ひまし油、モノステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレンラウリルアルコールエーテルおよびコレステロールよりなる群から選ばれる少なくとも1種である請求項6〜9のいずれかに記載の方法。
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