JP2865324B2 - ９―メチル―３―（１Ｈ―テトラゾール―５―イル）―４Ｈ―ピリド［１，２―ａ］ピリミジン―４―オン又はその塩の軟膏剤 - Google Patents
９―メチル―３―（１Ｈ―テトラゾール―５―イル）―４Ｈ―ピリド［１，２―ａ］ピリミジン―４―オン又はその塩の軟膏剤Info
- Publication number
- JP2865324B2 JP2865324B2 JP1252074A JP25207489A JP2865324B2 JP 2865324 B2 JP2865324 B2 JP 2865324B2 JP 1252074 A JP1252074 A JP 1252074A JP 25207489 A JP25207489 A JP 25207489A JP 2865324 B2 JP2865324 B2 JP 2865324B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ointment
- salt
- polyoxyethylene
- fatty acid
- liquid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は抗アレルギー性薬物の軟膏剤に関し、更に詳
しくは９−メチル−３−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン又
はその塩を有効成分として含有する軟膏剤に関する。
しくは９−メチル−３−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン又
はその塩を有効成分として含有する軟膏剤に関する。
従来の技術 ９−メチル−３−（1H−テトラゾール−５−イル）−
4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン（以下TB
という）。は特公昭60−50197号公報に記載された化合
物であり、アレルギー性気管支喘息、アレルギー性鼻炎
のようなアレルギー反応の症状を抑制又は予防すること
が知られている。また、アレルギー［33巻９号、127ペ
ージ,728ページ、1984年］にはTBのカリウム塩のＩ型ア
レルギー反応モデルにおける抑制作用及びヒスタミン、
SRS−Ａ（アナフィラキシーの遅反応性物質）等のケミ
カルメディエーターの遊離抑制効果について記載されて
いる。また、ガストロエンテロロジー（Gastroenterolo
gy）［88巻５号、1534ページ、1985年］にはTBのカリウ
ム塩の胃細胞保護作用に基づく胃炎、異潰瘍の治療に有
効であることが記載されている。また特開平１−125321
号公報にはTBのカリウム塩を含有する水性製剤に関して
記載されている。しかしながら、TB又はその塩の軟膏剤
に関しては未だ知られていない。
4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン（以下TB
という）。は特公昭60−50197号公報に記載された化合
物であり、アレルギー性気管支喘息、アレルギー性鼻炎
のようなアレルギー反応の症状を抑制又は予防すること
が知られている。また、アレルギー［33巻９号、127ペ
ージ,728ページ、1984年］にはTBのカリウム塩のＩ型ア
レルギー反応モデルにおける抑制作用及びヒスタミン、
SRS−Ａ（アナフィラキシーの遅反応性物質）等のケミ
カルメディエーターの遊離抑制効果について記載されて
いる。また、ガストロエンテロロジー（Gastroenterolo
gy）［88巻５号、1534ページ、1985年］にはTBのカリウ
ム塩の胃細胞保護作用に基づく胃炎、異潰瘍の治療に有
効であることが記載されている。また特開平１−125321
号公報にはTBのカリウム塩を含有する水性製剤に関して
記載されている。しかしながら、TB又はその塩の軟膏剤
に関しては未だ知られていない。
発明が解決しようとする課題 近年、気管支喘息のみならず、アレルギー性皮膚炎の
治療に抗アレルギー剤が経口型製剤として用いられてい
る。しかしながら、アレルギー性皮膚炎は乳幼児に多発
し、再発を繰り返し、慢性化しやすいことから、長期間
服用による副作用が懸念される。従って、全身作用を目
的とし、投与量の増大を伴う経口型製剤は、必ずしも最
適な投与形態とは言い難い。
治療に抗アレルギー剤が経口型製剤として用いられてい
る。しかしながら、アレルギー性皮膚炎は乳幼児に多発
し、再発を繰り返し、慢性化しやすいことから、長期間
服用による副作用が懸念される。従って、全身作用を目
的とし、投与量の増大を伴う経口型製剤は、必ずしも最
適な投与形態とは言い難い。
一方、治療効果に対する患者心理、高率的な薬効発現
及び副作用軽減の点から、アレルギー性皮膚炎には、外
用療法が望ましい投与形態であり、現在はステロイド剤
等による外用療法が主流となっている。しかしながら、
ステロイド剤は長期連用による副腎皮質機能抑制等の全
身的副作用、皮膚萎縮、毛細血管拡張、ステロイド潮紅
等の局所的副作用がときにみられ必ずしも万全ではな
い。また、対象療法であることから再発を繰り返し慢性
化しやすいといわれている。
及び副作用軽減の点から、アレルギー性皮膚炎には、外
用療法が望ましい投与形態であり、現在はステロイド剤
等による外用療法が主流となっている。しかしながら、
ステロイド剤は長期連用による副腎皮質機能抑制等の全
身的副作用、皮膚萎縮、毛細血管拡張、ステロイド潮紅
等の局所的副作用がときにみられ必ずしも万全ではな
い。また、対象療法であることから再発を繰り返し慢性
化しやすいといわれている。
以上のことから、原因療法に近い新規なメカニズムを
もつ抗アレルギー薬物の外用剤の開発が望まれていた。
もつ抗アレルギー薬物の外用剤の開発が望まれていた。
本発明は抗アレルギー薬物であるTB又はその塩を軟膏
剤を提供することを目的とする。
剤を提供することを目的とする。
外用剤の剤形としては、軟膏、クリーム、ゲル、ロー
ション、液剤、スプレー、パップ、テープ等があげられ
る。このうち油脂性軟膏は、一般に皮膚刺激性が小さ
く、また基剤自身に皮膚保護作用を有するという特性を
もつことから、アレルギー性皮膚疾患に適した剤形であ
るといえる。しかしながら、油脂性軟膏では概して他の
外用剤に比べて薬物の基剤からの放出性がやや劣り、経
皮透過性が小さいことが知られている。TB又はその塩の
作用機序は、角質層より下部の真皮層に多数存在する肥
満細胞からの化学伝達物質の遊離抑制である。従ってTB
又はその塩は真皮層に移行して始めて薬効を発現し得る
のであり、経費透過性が大きくなければ充分な薬理効果
は得られない。また、長期間連用すること及び患者に乳
幼児が多いことから皮膚刺激性は、特に弱いものが望ま
れる。
ション、液剤、スプレー、パップ、テープ等があげられ
る。このうち油脂性軟膏は、一般に皮膚刺激性が小さ
く、また基剤自身に皮膚保護作用を有するという特性を
もつことから、アレルギー性皮膚疾患に適した剤形であ
るといえる。しかしながら、油脂性軟膏では概して他の
外用剤に比べて薬物の基剤からの放出性がやや劣り、経
皮透過性が小さいことが知られている。TB又はその塩の
作用機序は、角質層より下部の真皮層に多数存在する肥
満細胞からの化学伝達物質の遊離抑制である。従ってTB
又はその塩は真皮層に移行して始めて薬効を発現し得る
のであり、経費透過性が大きくなければ充分な薬理効果
は得られない。また、長期間連用すること及び患者に乳
幼児が多いことから皮膚刺激性は、特に弱いものが望ま
れる。
ところで、TB又はその塩は、ワセリン、固形パラフィ
ン、プラスチベース、サラシミツロウ及びマイクロクリ
スタリンワックス等の油性基剤並びにその他の油性成分
にはほとんど溶解しない。従って、ジェットミル等によ
り粉砕処理した微粉原末を基剤中に均一に分散した懸濁
型軟膏剤としなければならない。しかしながら、TB又は
その塩の微粉原末に、白色ワセリン、流動パラフィン主
体処方とサンシミツロウ等の稠度調整剤を組み合せて軟
膏剤を調整したところ、後述の参考例で述べるごとく、
原末が再凝集して分散し難いため基剤中での均一性に乏
しく、しかも経皮透過性が小さく、また物理化学的安定
性も劣ることを本発明者らは、確認した。更に、白色ワ
セリン主体処方に固形パラフィン、マイクロクリスタリ
ンワックス等の稠度調整剤等を組み合わせた軟膏剤処方
においても、満足のいく結果は得られなかった。
ン、プラスチベース、サラシミツロウ及びマイクロクリ
スタリンワックス等の油性基剤並びにその他の油性成分
にはほとんど溶解しない。従って、ジェットミル等によ
り粉砕処理した微粉原末を基剤中に均一に分散した懸濁
型軟膏剤としなければならない。しかしながら、TB又は
その塩の微粉原末に、白色ワセリン、流動パラフィン主
体処方とサンシミツロウ等の稠度調整剤を組み合せて軟
膏剤を調整したところ、後述の参考例で述べるごとく、
原末が再凝集して分散し難いため基剤中での均一性に乏
しく、しかも経皮透過性が小さく、また物理化学的安定
性も劣ることを本発明者らは、確認した。更に、白色ワ
セリン主体処方に固形パラフィン、マイクロクリスタリ
ンワックス等の稠度調整剤等を組み合わせた軟膏剤処方
においても、満足のいく結果は得られなかった。
課題を解決するための手段 本発明者らは上記の用件に鑑みTB又はその塩の軟膏剤
について鋭意研究したところ、パラフィン系炭化水素に
高級アルコール及び／又は溶解補助剤を添加することに
より、軟膏基剤中にTB誘導体の微細な結晶が均一に分散
した懸濁タイプ、基剤中に結晶が溶解しているタイプ又
はその両者が任意の割合からなる二相性タイプの軟膏剤
が得られ、いずれも皮膚紫外線がほとんどなく、経皮透
過性が大きく優れた薬理効果を発現する新規組成の軟膏
剤処方を見い出し本発明を完成した。
について鋭意研究したところ、パラフィン系炭化水素に
高級アルコール及び／又は溶解補助剤を添加することに
より、軟膏基剤中にTB誘導体の微細な結晶が均一に分散
した懸濁タイプ、基剤中に結晶が溶解しているタイプ又
はその両者が任意の割合からなる二相性タイプの軟膏剤
が得られ、いずれも皮膚紫外線がほとんどなく、経皮透
過性が大きく優れた薬理効果を発現する新規組成の軟膏
剤処方を見い出し本発明を完成した。
本発明軟膏剤は、TB若しくはその塩、パラフィン系炭
化水素及び高級アルコール及び／又は溶解補助剤からな
る軟膏剤である。
化水素及び高級アルコール及び／又は溶解補助剤からな
る軟膏剤である。
TB又はその塩の軟膏基剤中の全体量0.01〜5.00％（W/
W）、パラフィン系炭化水素70〜95％（W/W）、高級アル
コール２〜15％（W/W）、溶解補助剤0.2〜25.0％（W/
W）の濃度で配合されることが好ましく、必要に応じて
安定化剤、防腐剤等を添加することもできる。
W）、パラフィン系炭化水素70〜95％（W/W）、高級アル
コール２〜15％（W/W）、溶解補助剤0.2〜25.0％（W/
W）の濃度で配合されることが好ましく、必要に応じて
安定化剤、防腐剤等を添加することもできる。
次に本発明の基剤成分について、さらに具体的に説明
する。
する。
TBの塩としては、ナトリウム塩、カリウム等があげら
れる。
れる。
パラフィン系炭化水素としては、白色ワセリン及びプ
ラスチベース等があげられる。
ラスチベース等があげられる。
高級アルコールとしては、固形のセチルアルコール、
ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、液状の２
−オクチルドデカノール、２−ヘキシルドデカノール等
があげられる。
ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、液状の２
−オクチルドデカノール、２−ヘキシルドデカノール等
があげられる。
溶解補助剤としては、ソルビタン脂肪酸エステル、グ
リセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エス
テル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、デカグリセリ
ン脂肪酸エステル及びショ糖脂肪酸エステル等のエステ
ル系の非イオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンアル
キルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエ
ーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロプレンエー
テル等のエーテル系の非イオン性界面活性剤、グリセリ
ン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレングリコ
ール、ソルビトール及びマンニトール等の多価アルコー
ル類、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプ
ロピル及びアジピン酸ジイソプロピル等の脂肪線エステ
ル数並びにヒマシ油、オリーブ油等の植物油、炭素数８
〜12の中鎖脂肪酸トリグリセリド、スクワラン、流動パ
ラフィン等の液状炭化水素類の分散剤があげられる。
リセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エス
テル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、デカグリセリ
ン脂肪酸エステル及びショ糖脂肪酸エステル等のエステ
ル系の非イオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンアル
キルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエ
ーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロプレンエー
テル等のエーテル系の非イオン性界面活性剤、グリセリ
ン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレングリコ
ール、ソルビトール及びマンニトール等の多価アルコー
ル類、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプ
ロピル及びアジピン酸ジイソプロピル等の脂肪線エステ
ル数並びにヒマシ油、オリーブ油等の植物油、炭素数８
〜12の中鎖脂肪酸トリグリセリド、スクワラン、流動パ
ラフィン等の液状炭化水素類の分散剤があげられる。
ソルビタン脂肪酸エステルとしてはソルビタンモノオ
レエート、ソルビタンセスキオレエート及びソルビタン
セスキステアレートが、グリセリン脂肪酸エステルとし
てはグリセリルモノミリステート、グリセリルモノステ
アレート及びグリセリルモノオレエートが、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステルとしてはポリオキシ
エチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチ
レンソルビタンモノオレエート及びポリオキシエチレン
ソルビタントリオレエートが、ポリエチレングリコール
脂肪酸エステルとしてはポリオキシエチレンモノラウレ
ート、ポリオキシエチレンモノステアレート及びポリオ
キシエチレンモノオレエートが、デカグリセリン脂肪酸
エステルとしてはデカグリセリルデカステアレート、デ
カグリセリルデカオレエート、デカグリセリルヘプタス
テアレートおよびデカグリセリヘプタオレエートが並び
にショ糖脂肪酸エステルとしてはショ糖ステアリン酸エ
ステル及びショ糖パルミチン酸エステル等がそれぞれあ
げられる。
レエート、ソルビタンセスキオレエート及びソルビタン
セスキステアレートが、グリセリン脂肪酸エステルとし
てはグリセリルモノミリステート、グリセリルモノステ
アレート及びグリセリルモノオレエートが、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステルとしてはポリオキシ
エチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチ
レンソルビタンモノオレエート及びポリオキシエチレン
ソルビタントリオレエートが、ポリエチレングリコール
脂肪酸エステルとしてはポリオキシエチレンモノラウレ
ート、ポリオキシエチレンモノステアレート及びポリオ
キシエチレンモノオレエートが、デカグリセリン脂肪酸
エステルとしてはデカグリセリルデカステアレート、デ
カグリセリルデカオレエート、デカグリセリルヘプタス
テアレートおよびデカグリセリヘプタオレエートが並び
にショ糖脂肪酸エステルとしてはショ糖ステアリン酸エ
ステル及びショ糖パルミチン酸エステル等がそれぞれあ
げられる。
また、ポリオキシエチレンアルキルエーテルとしては
ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチ
レンセチルエーテル及びポリオキシエチレンオレイルエ
ーテルが、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテ
ルとしては、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテ
ル及びポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル並
びにポリオキシエチレングリコールとしてはポリオキシ
エチレングリコール200、ポリオキシエチレングリコー
ル300、ポリオキシエチレングリコール400及びポリオキ
シエチレングリコール600があげられる。
ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチ
レンセチルエーテル及びポリオキシエチレンオレイルエ
ーテルが、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテ
ルとしては、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテ
ル及びポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル並
びにポリオキシエチレングリコールとしてはポリオキシ
エチレングリコール200、ポリオキシエチレングリコー
ル300、ポリオキシエチレングリコール400及びポリオキ
シエチレングリコール600があげられる。
これらの溶解補助剤は単独又は２種以上の配合で使用
され、0.2〜25.0％（W/W）、好ましくは0.5〜15.0％（W
/W）に配合される。なお、使用する溶解補助剤の種類、
配合量、組合わせにより、基剤中にTB誘導体の結晶が分
散しているタイプ、溶解しているタイプ又はその両者が
任意の割合からなる二相性タイプとすることができる。
安定化剤としては、トコフェロール、ブチルヒドロキシ
アニソール、ブチルヒドロキシトルエン等があげられ
る。また、防腐剤としては、メチルパラベン、プロピル
パラベン等があげられる。
され、0.2〜25.0％（W/W）、好ましくは0.5〜15.0％（W
/W）に配合される。なお、使用する溶解補助剤の種類、
配合量、組合わせにより、基剤中にTB誘導体の結晶が分
散しているタイプ、溶解しているタイプ又はその両者が
任意の割合からなる二相性タイプとすることができる。
安定化剤としては、トコフェロール、ブチルヒドロキシ
アニソール、ブチルヒドロキシトルエン等があげられ
る。また、防腐剤としては、メチルパラベン、プロピル
パラベン等があげられる。
以上、本発明の軟膏剤及びその配合組成は文献未記載
の新規知見であり、本発明者らの鋭意研究の結果見出さ
れたものである。
の新規知見であり、本発明者らの鋭意研究の結果見出さ
れたものである。
作用 本発明軟膏剤の含量均一性試験、物理化学適安定性、
経皮透過性、皮膚刺激性及び薬理作用について示す。
経皮透過性、皮膚刺激性及び薬理作用について示す。
［含量均一性試験］ 本発明軟膏剤及び参考例の軟膏剤をT.K.アジホモミキ
サーＭ型（特殊機化工業社製）槽内の任意の５か所から
少量ずつサンプリングした試料の1g中に含有するTBを紫
外部吸光度法（波長357nm）により定量した。結果を表
１に示す。
サーＭ型（特殊機化工業社製）槽内の任意の５か所から
少量ずつサンプリングした試料の1g中に含有するTBを紫
外部吸光度法（波長357nm）により定量した。結果を表
１に示す。
以上の結果から明らかな様に、本発明軟膏剤は参考例
の軟膏剤と比べて含量均一性は良好であった。
の軟膏剤と比べて含量均一性は良好であった。
［物理化学的安定性］ 本発明軟膏剤及び参考例の軟膏剤を５℃と40℃の条件
に２日毎に１箇月間リサイクル保存した時の外観変化
（色、臭い、稠度、分離液の有無）及び薄層クロマトグ
フィー（以下TLCという。）の結果を表１に示す。TLCは
シリカゲル薄層板を用い、展開溶媒は、メタノール：ジ
オキサン：強アンモニア水混液（5:5:2）で検出法は紫
外線照射（254nm）により行なった。なお、外観所見は
試料採用し、室温に２時間放置後観察した。
に２日毎に１箇月間リサイクル保存した時の外観変化
（色、臭い、稠度、分離液の有無）及び薄層クロマトグ
フィー（以下TLCという。）の結果を表１に示す。TLCは
シリカゲル薄層板を用い、展開溶媒は、メタノール：ジ
オキサン：強アンモニア水混液（5:5:2）で検出法は紫
外線照射（254nm）により行なった。なお、外観所見は
試料採用し、室温に２時間放置後観察した。
以上の結果から明らかな様に、本発明軟膏剤は、参考
例の軟膏剤に比べ、物理化学的安定性が良好であった。
例の軟膏剤に比べ、物理化学的安定性が良好であった。
［経皮透過性試験］ sink型拡散セル（自家製）にて試験液としてpH8.0ブ
リトンロビンソン緩衝液を入れてシリコン膜（ジメチル
ポリシロキサン）又はウィスター系雄性ヘアレスラット
（７週令、体重120〜150g）腹部摘出皮膚を装着し、ド
ナー側に軟膏剤約0.2gを塗布し、37℃に保ちレセプター
側に透過してくる24時間後のTB量を液体クロマトグラフ
法により測定した。結果を表３に示す。
リトンロビンソン緩衝液を入れてシリコン膜（ジメチル
ポリシロキサン）又はウィスター系雄性ヘアレスラット
（７週令、体重120〜150g）腹部摘出皮膚を装着し、ド
ナー側に軟膏剤約0.2gを塗布し、37℃に保ちレセプター
側に透過してくる24時間後のTB量を液体クロマトグラフ
法により測定した。結果を表３に示す。
以上の結果より明らかな様に、本発明軟膏剤は、参考
例の軟膏剤に比べ、シリコン膜及びヘアレスラット腹部
摘出皮膚のいずれにおいても高い経皮透過性を示した。
例の軟膏剤に比べ、シリコン膜及びヘアレスラット腹部
摘出皮膚のいずれにおいても高い経皮透過性を示した。
［皮膚刺激性試験］ 体重2.5〜3.0kgの日本在来種雌性ウサギを１群６羽と
し、剪毛背部に2.5×2.5cm2の塗布部を設定し、１箇所
につき約0.3gの軟膏を塗布し、６時間後微温湯で抜き取
り、紅斑等の有無を観察した。塗布は、７日間連続して
行ない刺激の強さはDraizeの方法により、評価は親水軟
膏を基準として最高点評価法（船井ら、薬理と治療、３
巻、1242ページ、1975年）によった。結果を表４に示
す。
し、剪毛背部に2.5×2.5cm2の塗布部を設定し、１箇所
につき約0.3gの軟膏を塗布し、６時間後微温湯で抜き取
り、紅斑等の有無を観察した。塗布は、７日間連続して
行ない刺激の強さはDraizeの方法により、評価は親水軟
膏を基準として最高点評価法（船井ら、薬理と治療、３
巻、1242ページ、1975年）によった。結果を表４に示
す。
以上の結果より明らかな様に、本発明軟膏剤は親水軟
膏に比べて皮膚刺激性は弱かった。
膏に比べて皮膚刺激性は弱かった。
［薬理試験（PCA反応）］ Tada及びOkumura（Tada,T and Okumura,k.,J.Immuno
l.106,1002−1011,1971）の方法に従い抗DNA−As血清を
作製し、この血清を28倍希釈後体重160〜200gの雄性SD
系ラットの剪毛背部に0.1ml投与。24時間後に剃毛し、
さらに24時間後に抗DNP−As血清投与部位を内径20mmの
ゴム枠で囲い、TBのカリウム塩の軟膏剤（0.05g）を塗
布し、30分後12.5mg/kgのDNP−BSA及び25mg/kgのエバン
スブルーを静脈内投与してPCA反応を惹起した。さらに3
0分後脱血致死させ、背部表皮を剥離し、Katayamaらの
方法（Katayama,S.,Shionoya,H.and Ohtake,S.,Microbi
ol.Immunol.,22,89−101,1978）により漏出色素量を測
定し、PCA反応抑制率を算出した。結果を表５に示す。
l.106,1002−1011,1971）の方法に従い抗DNA−As血清を
作製し、この血清を28倍希釈後体重160〜200gの雄性SD
系ラットの剪毛背部に0.1ml投与。24時間後に剃毛し、
さらに24時間後に抗DNP−As血清投与部位を内径20mmの
ゴム枠で囲い、TBのカリウム塩の軟膏剤（0.05g）を塗
布し、30分後12.5mg/kgのDNP−BSA及び25mg/kgのエバン
スブルーを静脈内投与してPCA反応を惹起した。さらに3
0分後脱血致死させ、背部表皮を剥離し、Katayamaらの
方法（Katayama,S.,Shionoya,H.and Ohtake,S.,Microbi
ol.Immunol.,22,89−101,1978）により漏出色素量を測
定し、PCA反応抑制率を算出した。結果を表５に示す。
以上のことから明らかな様に、本発明の軟膏剤は、参
考例の軟膏剤に比べ、高い抑制率を示した。
考例の軟膏剤に比べ、高い抑制率を示した。
次に、本発明軟膏剤の製造例を実施例をもって示す
が、これらが本発明を限定するものではない。
が、これらが本発明を限定するものではない。
参考例１ 白色ワセリン（84.5g）、サラシミツロウ（5.0g）を
加えて70℃に加熱熔融する。一方TBのカリウム塩（0.5
g）に、流動パラフィン（10.0g）を加えて均一に分散す
る。この液を、先の油相中に撹拌しながら混和した後、
冷却しながら撹拌して半固形の軟膏剤（100g）を得た。
加えて70℃に加熱熔融する。一方TBのカリウム塩（0.5
g）に、流動パラフィン（10.0g）を加えて均一に分散す
る。この液を、先の油相中に撹拌しながら混和した後、
冷却しながら撹拌して半固形の軟膏剤（100g）を得た。
参考例２ TBカリウム塩（0.5g）に流動パラフィン（5.0g）を加
えて均一に分散した後、プラスチベース50W（94.5g）に
加えて全質均等に混和して軟膏剤（100g）を得た。
えて均一に分散した後、プラスチベース50W（94.5g）に
加えて全質均等に混和して軟膏剤（100g）を得た。
参考例３ 白色ワセリン（90.0g）、固形パラフィン（4.0g）、
ステアリルアルコール（5.0g）を加えて80℃にて加熱溶
融して均一に混和した後、徐々に冷却し、熔融物が凝固
する前にTB（1.0g）を少量ずつ加えて均一に分散させて
半固形の軟膏剤（100g）を得た。
ステアリルアルコール（5.0g）を加えて80℃にて加熱溶
融して均一に混和した後、徐々に冷却し、熔融物が凝固
する前にTB（1.0g）を少量ずつ加えて均一に分散させて
半固形の軟膏剤（100g）を得た。
参考例４ 白色ワセリン（74.0g）、固形パラフィン（10.0g）、
マイクロクリスタリンワックス（7.0g）を加えて70℃に
加熱熔融する。一方TBのナトリウム塩（1.0g）に、ミリ
スチン酸イソプロピル（8.0g）を加えて均一に分散す
る。この液を、先の油相中に撹拌しながら混和した後、
冷却しながら撹拌しながら撹拌して半固形の軟膏剤（10
0g）を得た。
マイクロクリスタリンワックス（7.0g）を加えて70℃に
加熱熔融する。一方TBのナトリウム塩（1.0g）に、ミリ
スチン酸イソプロピル（8.0g）を加えて均一に分散す
る。この液を、先の油相中に撹拌しながら混和した後、
冷却しながら撹拌しながら撹拌して半固形の軟膏剤（10
0g）を得た。
実施例１ 白色ワセリン（83.5g）、セチルアルコール（6.0g）
を加えて75℃に加熱熔融する。一方TBカリウム塩（0.5
g）に流動パラフィン（6.0g）、オリーブ油（4.0g）を
加えて均一に分散する。この液を先の油相中に撹拌しな
がら混和した後、冷却しながら撹拌して半固形の軟膏剤
（100g）を得た。
を加えて75℃に加熱熔融する。一方TBカリウム塩（0.5
g）に流動パラフィン（6.0g）、オリーブ油（4.0g）を
加えて均一に分散する。この液を先の油相中に撹拌しな
がら混和した後、冷却しながら撹拌して半固形の軟膏剤
（100g）を得た。
実施例２ 白色ワセリン（84.5g）、ステアリルアルコール（5.0
g）、中性脂肪酸トリグリセリド（ミグリオール812;商
品名、5.0g）を加えて70℃に加熱熔融する。一方TBのカ
リウム塩（0.5g）にグリセリン（5.0g）を加えて溶解す
る。この液を先の油相中に撹拌しながら混和した後、冷
却しながら撹拌して半固形の軟膏剤（10g）を得た。
g）、中性脂肪酸トリグリセリド（ミグリオール812;商
品名、5.0g）を加えて70℃に加熱熔融する。一方TBのカ
リウム塩（0.5g）にグリセリン（5.0g）を加えて溶解す
る。この液を先の油相中に撹拌しながら混和した後、冷
却しながら撹拌して半固形の軟膏剤（10g）を得た。
実施例３ 白色ワセリン（80.9g）、ステアリルアルコール（3.0
g）、スクワラン（5.0g）及びポリオキシエチレン（1
0）硬化ヒマシ油（1.0g）を加えて70℃に加熱熔融す
る、一方TBのカリウム塩（0.1g）にプロピレングリコー
ル（10.0g）を加えて溶解する。この液を先の油相中に
撹拌しながら混和した後、冷却しながら撹拌して半固形
の軟化剤（100g）を得た。
g）、スクワラン（5.0g）及びポリオキシエチレン（1
0）硬化ヒマシ油（1.0g）を加えて70℃に加熱熔融す
る、一方TBのカリウム塩（0.1g）にプロピレングリコー
ル（10.0g）を加えて溶解する。この液を先の油相中に
撹拌しながら混和した後、冷却しながら撹拌して半固形
の軟化剤（100g）を得た。
実施例４ TB（0.25g）にポリエチレングリコール400（9.0g）、
ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル（0.5g）を
加えて均一に分散した液にプラスチベース50W（90.25
g）を加えて全均質に混和して軟膏剤（100g）を得た。
ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル（0.5g）を
加えて均一に分散した液にプラスチベース50W（90.25
g）を加えて全均質に混和して軟膏剤（100g）を得た。
実施例５ 白色ワセリン（79.0g）、ステアリルアルコール（6.0
g）を加えて70℃に加熱熔融する。一方TBのカリウム塩
（0.5g）に、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ミグリオール
812;商品名、5.0g）及びミリスチン酸イソプロピル（3.
0g）を加えて均一に分散し、先の油相中に撹拌しながら
混和し、冷却しながら撹拌して室温に戻した後、TBのカ
リウム塩（0.5g）にグリセリン（6.0g）を加えて溶解し
た液を加えて均一に混合し、半分固形の軟膏剤（100g）
を得た。
g）を加えて70℃に加熱熔融する。一方TBのカリウム塩
（0.5g）に、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ミグリオール
812;商品名、5.0g）及びミリスチン酸イソプロピル（3.
0g）を加えて均一に分散し、先の油相中に撹拌しながら
混和し、冷却しながら撹拌して室温に戻した後、TBのカ
リウム塩（0.5g）にグリセリン（6.0g）を加えて溶解し
た液を加えて均一に混合し、半分固形の軟膏剤（100g）
を得た。
実施例６ 白色ワセリン（85.8g）、ベヘニルアルコール（4.0
g）を加えて80℃に加熱熔融する。一方TB（0.2g）にス
クワラン（8.0g）、ソルビタン脂肪酸エステル（ニッコ
ールSO−15;商品名、2.0g）を加えて均一に分散する。
この液を先の油相中に撹拌しながら混和した後、冷却し
ながら撹拌して半固形の軟膏剤（100g）を得た。
g）を加えて80℃に加熱熔融する。一方TB（0.2g）にス
クワラン（8.0g）、ソルビタン脂肪酸エステル（ニッコ
ールSO−15;商品名、2.0g）を加えて均一に分散する。
この液を先の油相中に撹拌しながら混和した後、冷却し
ながら撹拌して半固形の軟膏剤（100g）を得た。
実施例７ 白色ワセリン（82.0g）、ステアリルアルコール（7.5
g）を加えて70℃に加熱熔融する。一方TBのカリウム塩
（0.5g）に流動パラフィン（10.0g）を加えて均一に分
散する。この液を先の油相中に撹拌しながら混和した
後、冷却しながら撹拌して半固形の軟膏剤（100g）を得
た。
g）を加えて70℃に加熱熔融する。一方TBのカリウム塩
（0.5g）に流動パラフィン（10.0g）を加えて均一に分
散する。この液を先の油相中に撹拌しながら混和した
後、冷却しながら撹拌して半固形の軟膏剤（100g）を得
た。
実施例８ 白色ワセリン（70.0g）、セチルアルコール（15.0
g）、デカグリセリルデカオレエート（Decaglin10−0;
商品名、0.2g）を加えて80℃加熱熔融する。一方TB（5.
0g）にスクワラン（9.8g）を加えて均一に分散する。こ
の液を先の油相中に撹拌しながら混和した後、冷却しな
がら撹拌して半固形の軟膏剤（100g）を得た。
g）、デカグリセリルデカオレエート（Decaglin10−0;
商品名、0.2g）を加えて80℃加熱熔融する。一方TB（5.
0g）にスクワラン（9.8g）を加えて均一に分散する。こ
の液を先の油相中に撹拌しながら混和した後、冷却しな
がら撹拌して半固形の軟膏剤（100g）を得た。
実施例９ TBのナトリウム塩（0.1g）にプロピレングリコール
（4.5g）にポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエ
ーテル（プルロニックＬ−44:商品名、0.4g）を加えて
均一に分散した液をプラスチベース55W（95.00g）に加
えて全身均等に混和して軟膏剤（100g）を得た。
（4.5g）にポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエ
ーテル（プルロニックＬ−44:商品名、0.4g）を加えて
均一に分散した液をプラスチベース55W（95.00g）に加
えて全身均等に混和して軟膏剤（100g）を得た。
実施例10 白色ワセリン（70.99g）、ステアリルアルコール（4.
0g）、スクワラン（12.0g）、ミリスチン酸イソプロピ
ル（3.0g）を加えて70℃に加熱熔融する。一方TBのナト
リウム塩（0.01g）にポリエチレングリコール400（10.0
g）を加えて溶解する。この液を先の油相中に撹拌しな
がら混和した後、冷却しながら、撹拌して半固形の軟膏
剤（100g）を得た。
0g）、スクワラン（12.0g）、ミリスチン酸イソプロピ
ル（3.0g）を加えて70℃に加熱熔融する。一方TBのナト
リウム塩（0.01g）にポリエチレングリコール400（10.0
g）を加えて溶解する。この液を先の油相中に撹拌しな
がら混和した後、冷却しながら、撹拌して半固形の軟膏
剤（100g）を得た。
発明の効果 本発明によれば、薬物含量の均一性に優れ、物理化学
的安定性が良く、基剤からの有効成分の放出性及び経皮
透過性に優れ、顕著な薬理作用をもち、更に皮膚刺激性
がほとんどない軟膏剤が提供される。そのため本発明軟
膏剤は、皮膚の過敏なアレルギー性の乳幼児にも安心し
て使用することができ、十分な治療効果が期待できる。
的安定性が良く、基剤からの有効成分の放出性及び経皮
透過性に優れ、顕著な薬理作用をもち、更に皮膚刺激性
がほとんどない軟膏剤が提供される。そのため本発明軟
膏剤は、皮膚の過敏なアレルギー性の乳幼児にも安心し
て使用することができ、十分な治療効果が期待できる。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/505 A61K 9/06 A61K 47/10 A61K 47/34 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】９−メチル−３−（1H−テトラゾール−５
−イル）−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オ
ン又はその塩を0.01〜5.00％（W/W）、パラフィン系炭
化水素を70.0〜89.5％（W/W）及び高級アルコールを２
〜15％（W/W）含有する軟膏剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1252074A JP2865324B2 (ja) | 1989-09-29 | 1989-09-29 | ９―メチル―３―（１Ｈ―テトラゾール―５―イル）―４Ｈ―ピリド［１，２―ａ］ピリミジン―４―オン又はその塩の軟膏剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1252074A JP2865324B2 (ja) | 1989-09-29 | 1989-09-29 | ９―メチル―３―（１Ｈ―テトラゾール―５―イル）―４Ｈ―ピリド［１，２―ａ］ピリミジン―４―オン又はその塩の軟膏剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03118323A JPH03118323A (ja) | 1991-05-20 |
| JP2865324B2 true JP2865324B2 (ja) | 1999-03-08 |
Family
ID=17232190
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1252074A Expired - Fee Related JP2865324B2 (ja) | 1989-09-29 | 1989-09-29 | ９―メチル―３―（１Ｈ―テトラゾール―５―イル）―４Ｈ―ピリド［１，２―ａ］ピリミジン―４―オン又はその塩の軟膏剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2865324B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996033722A1 (fr) * | 1995-04-27 | 1996-10-31 | Kanebo, Ltd. | Preparation externe contenant de l'emedastine |
| CA2492989C (en) * | 2002-07-23 | 2012-11-20 | Novartis Ag | Ophthalmic ointment composition comprising a drug, an ointment base and a solubilizing/dispersing agent |
| EP2692347B1 (en) * | 2011-03-31 | 2017-03-08 | Maruho Co., Ltd. | Ointment with excellent formulation stability |
-
1989
- 1989-09-29 JP JP1252074A patent/JP2865324B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03118323A (ja) | 1991-05-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4046363B2 (ja) | 活性型ビタミンｄ３乳剤性ローション剤 | |
| JP2660839B2 (ja) | 局所塗布用浸透促進製薬組成物 | |
| JP5453093B2 (ja) | 抗真菌医薬組成物 | |
| JP2021512096A (ja) | トファシチニブを含む局所製剤 | |
| EA020569B1 (ru) | Применение рофлумиласта и его производных и фармацевтический препарат для местного применения | |
| JPH0720866B2 (ja) | エペリゾン又はトルペリゾン或いはそれらの塩類含有経皮適用製剤 | |
| JPH02131426A (ja) | ブナゾシン或いはその塩類含有経皮適用製剤 | |
| EP0095813A2 (en) | Penetrating topical pharmaceutical compositions containing 9-(2-hydroxyethoxymethyl) guanine | |
| CA3198046A1 (en) | Compositions and methods for deep dermal drug delivery | |
| CA2814696C (en) | Pharmaceutical formulation for histone deacetylase inhibitors | |
| JP2646025B2 (ja) | コルチコステロイド含有ローション剤 | |
| JP5816194B2 (ja) | カルシポトリオール一水和物ナノクリスタル | |
| JP5483675B2 (ja) | 皮膚外用剤 | |
| JP4138910B2 (ja) | 経皮吸収性が良好で且つ皮膚刺激性の少ない塩酸アゼラスチン含有経皮製剤 | |
| JP2865324B2 (ja) | ９―メチル―３―（１Ｈ―テトラゾール―５―イル）―４Ｈ―ピリド［１，２―ａ］ピリミジン―４―オン又はその塩の軟膏剤 | |
| EP0535237A1 (en) | Composition for relieving skin irritation and external preparation for percutaneous adminstration containing the same | |
| JPH01121218A (ja) | 外用皮膚疾患治療クリーム剤 | |
| IL150121A (en) | Anti-itching agents for external use | |
| US20050158371A1 (en) | Novel external agent | |
| CN116887811A (zh) | 乳剂组合物及其在预防和/或治疗由辐射引起的皮肤损伤中的用途 | |
| KR100192149B1 (ko) | 경피 투여형 제제 | |
| WO1991015210A1 (en) | Compositions comprising cytotoxic agent and permeation enhancers | |
| JPH0735332B2 (ja) | 外用クリ−ム製剤 | |
| JP4388143B2 (ja) | 抗真菌持続性外用剤 | |
| WO2009103069A1 (en) | Skin penetration enhancing systems for polar drugs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |