JPH03118323A - ９―メチル―３―（１Ｈ―テトラゾール―５―イル）―４Ｈ―ピリド［１，２―ａ］ピリミジン―４―オン又はその塩の軟膏剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は抗アレルギー性薬物の軟膏剤に関し、更に詳し
くは９−メチル−３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル
）−４Ｈ−ピット［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
又はその塩を有効成分として含有する軟膏剤に関する。

従来の技術 ９−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５イル）−４
Ｈ−ピット［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（以下
ＴＢという。）は特公昭６０−５０１９７号公報に記載
された化合物であり、アレルギー性気管支喘息、アレル
ギー性鼻炎のようなアレルギー反応の症状を抑制又は予
防することが知られている。また、アレルギー［３３巻
９号、１２７ページ、７２８ページ、１９８４年］には
ＴＢのカリウム塩の■型アレルギー反応モデルにおける
抑制作用及びヒスタミン、５Ｒ３−Ａ　（アナフィラキ
シ−の遅反応性物質）等のケミカルメデイエータ−の遊
離抑制効果について記載されている。また、ガストロー
エンテロロジ−（Ｇａ５ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｑｙ）
［８８巻５号、１３５４ページ、１９８５年］にはＴＢ
のカリウム塩の胃細胞保護作用に基づく胃炎、胃潰瘍の
治療に有効であることが記載されている。また、特開平
１−１２５３２１号公報にはＴＢのカリウム塩を含有す
る水性製剤に関して記載されている。しかしながら、Ｔ
Ｂ又はその塩の軟膏剤に関しては未だ知られていない。

発明が解決しようとする課題 近年、気管支喘息のみならず、アレルギー性皮膚炎の治
療に抗アレルギー剤が経口型製剤として用いられている
。しかしながら、アレルギー性皮膚炎は乳幼児に多発し
、再発を繰り返し、慢性化しやすいことから、長期間服
用による副作用が懸念される。従って、全身作用を目的
とし、投与量の増大を伴う経口型製剤は、必ずしも最適
な投与形態とは言い難い。

一方、治療効果に対する患者心理、効率的な薬効発現及
び副作用軽減の点から１．アレルギー性皮膚炎には、外
用療法が望ましい投与形態でおり、現在はステロイド剤
等による外用療法が主流となっている。しかしながら、
ステロイド剤は長期連用による副腎皮質機能抑制等の全
身的副作用、皮膚萎縮、毛細血管拡張、ステロイド潮紅
等の局所的副作用がときにみられ必ずしも万全ではない
。

また、対症療法でおることから再発を繰り返し慢性化し
やすいといわれている。

以上のことから、原因療法に近い新規なメカニズムをも
つ抗アレルギー薬物の外用剤の開発が望まれていた。

本発明は抗アレルギー薬物であるＴＢ又はその塩の軟膏
剤を提供することを目的とする。

外用剤の剤形としては、軟膏、クリーム、ゲル、ローシ
ョン、液剤、スプレー、パップ、テープ等がめげられる
。このうち油脂性軟膏は、一般に皮膚刺激性が小さく、
また基剤自身に皮膚保護作用を有するという特性をもつ
ことから、アレルギー性皮膚疾患に適した剤形であると
いえる。しかしながら、油脂性軟膏では概して他の外用
剤に比べて薬物の基剤からの放出性がやや劣り、経皮透
過性が小さいことが知られている。ＴＢ又はその塩の作
用機序は、角質層より下部の真皮層に多数存在する肥満
細胞からの化学伝達物質の遊離抑制である。従ってＴＢ
又はその塩は真皮層に移行して初めて薬効を発現し得る
のであり、経皮透過性が大きくなければ十分な薬理効果
は得られない。また、長期間連用すること及び患者に乳
幼児が多いことから皮膚刺激性は、特に弱いものが望ま
れる。

ところで、丁Ｂ又はその塩は、ワセリン、固形パラフィ
ン、プラスチベース、サラシミツロウ及びマイクロクリ
スタリンワックス等の油性基剤並びにその他の油性成分
にはほとんど溶解しない。

従って、ジェットミル等により粉砕処理した微粉原末を
基剤中に均一に分散した懸濁型軟膏剤としなければなら
ない。しかしながら、ＴＢ又はその塩の微粉原末に、白
色ワセリン、流動パラフィン主体処方とサラシミッロウ
等の稠度調整剤を組み合せて軟膏剤を調製したところ、
後述の参考例で述べるごとく、原末が再凝集して分散し
難いため基剤中での均一性に乏しく、しかも経皮透過性
が小ざく、また物理化学的安定性も劣ることを本発明者
らは確認した。更に、白色ワセリン主体処方に固形パラ
フィン、マイクロクリスタリンワックス等の稠度調整剤
等を組み合せた軟膏剤処方においても、満足のいく結果
は得られなかった。

課題を解決するための手段 本発明者らは上記の要件に鑑みＴＢ又はその塩の軟膏剤
について鋭意研究したところ、パラフィン系炭化水素に
高級アルコール及び／又は溶解補助剤を添加することに
より、軟膏基剤中にＴＢ誘導体の微細な結晶が均一に分
散した懸濁タイプ、基剤中に結晶が溶解しているタイプ
又はその両者が任意の割合からなる二相性タイプの軟膏
剤が得られ、いずれも皮膚刺激性がほとんどなく、経皮
透過性が大きく優れた薬理効果を発現する新規組成の軟
膏剤処方を見い出し本発明を完成した。

本発明軟膏剤は、ＴＢ若しくはその塩、パラフィン系炭
化水素及び高級アルコール及び／又は溶解補助剤からな
る軟膏剤でおる。

丁Ｂ又はその塩の軟膏基剤中の全体量０．０１〜５．０
０％（Ｗ／Ｗ）、パラフィン系炭化水素７０〜９５％（
Ｗ／Ｗ）、高級アルコール２〜１５％（Ｗ／Ｗ）、溶解
補助剤０．２〜２５．０％（Ｗ／Ｗ）の濃度で配合され
ることが好ましく、必要に応じて安定化剤、防腐剤等を
添加することもできる。

次に本発明の基剤成分について、ざらに具体的に説明す
る。

ＴＢの塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩があげら
れる。

パラフィン系炭化水素としては、白色ワセリン及びプラ
スチベース等があげられる。

高級アルコールとしては、固形のセチルアルコール、ス
テアリルアルコール、ベヘニルアルコル、液状の２−オ
クチルドデカノール、２−ヘキシルドデカノール 溶解補助剤としては、ソルビタン脂肪酸エステル、グリ
セリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、デカグリセリン
脂肪酸エステル及びショ糖脂肪酸エステル等のエステル
系の非イオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンアルキ
ルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエー
テル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテ
ル等のエーテル系の非イオン性界面活性剤、グリセリン
、プロピレングリコール、ポリオキシエチレングリコー
ル、ソルビトール及びマンニトール等の多価アルコール
類、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロ
ピル及びアジピン酸ジイソプロピル等の脂肪酸エステル
類並びにヒマシ油、オリーブ油等の植物油、炭素数８〜
１２の中鎖脂肪酸トリグリセリド、スクワラン、流動パ
ラフィン等の液状炭化水素類の分散剤があげられる。

ソルビタン脂肪酸エステルとしてはソルビタンモノオレ
エート、ソルビタンセスキオレエート及びソルビタンセ
スキステアレートが、グリセリン脂肪酸エステルとして
はグリセリルモノミリステート、グリセリルモノステア
レート及びグリセリルモノオレエートが、ポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステルとしてはポリオキシエ
チレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレエート及びポリオキシエチレンソ
ルビタントリオレエートが、ポリエチレングリコール脂
肪酸エステルとしてはポリオキシエチレンモノラウレー
ト、ポリオキシエチレンモノステアレート及びポリオキ
シエチレンモノオレエートが、デカグリセリン脂肪酸エ
ステルとしてはデカグリセリルデカステアレート、デカ
グリセリルデカオレエート、デカグリセリルヘプタステ
アレート及びデカグリセリルヘプタオレエートが並びに
ショ糖脂肪酸エステルとしてはショ糖ステアリン酸エス
テル及びショ糖パルミチン酸エステル等がそれぞれあげ
られる。

また、ポリオキシエチレンアルキルエーテルとしてはポ
リオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレ
ンセチルエーテル及びポリオキシエチレンオレイルエー
テルが、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル
としては、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル
及びポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルが並
びにポリオキシエチレングリコールとしてはポリオキシ
エチレングリコール２００，ポリオキシエチレングリコ
ール３００、ポリオキシエチレングリコール４００及び
ポリオキシエチレングリコール６００がめげられる。

これらの溶解補助剤は単独又は２種以上の配合で使用さ
れ、０．２〜２５．０％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは０、５
〜１５．０％（Ｗ／Ｗ）に配合される。なお、使用する
溶解補助剤の種類、配合量、組合わせにより、基剤中に
ＴＢ誘導体の結晶が分散しているタイプ、溶解している
タイプ又はその両者が任意の割合からなる二相性タイプ
とすることができる。　安定化剤としては、トコフェロ
ール、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシ
トルエン等があげられる。また、防腐剤としては、メチ
ルパラベン、プロピルパラベン等があげられる。

以上、本発明の軟膏剤及びその配合組成は文献未記載の
新規知見でおり、本発明者らの鋭意研究の結果見出され
たものである。

昨月 本発明軟膏剤の含量均一性試験、物理化学的安定性、経
皮透過性、皮膚刺激性及び薬理作用について示す。

［含量均一性試験］ 本発明軟膏剤及び参考例の軟膏剤をＴ．に、アジホモミ
キサーＭ型（特殊機化工業社製）槽内の任意の５か所か
ら少量ずつサンプリングした試料０ の１ｇ中に含有するＴＢを紫外部吸光度法（波長３５７
ｎｍ）により定量した。結果を表１に示す。

表１ 以上の結果から明らかな様に、本発明軟膏剤は参考例の
軟膏剤と比べて含量均一性は良好であった。

［物理化学的安定性］ 本発明軟膏剤及び参考例の軟膏剤を５°Ｃと４０°Ｃの
条件に２日毎に１箇月間リサイクル保存した時の外観変
化（色、臭い、稠度、分離液の有無）及１ び薄層クロマドグフィー（以下ＴＬＣという。）の結果
を表１に示す。ＴＬＣはシリカゲル薄層板を用い、展開
溶媒は、メタノール：ジオキサン二強アンモニア水混液
（５：５：２＞で検出法は紫外線照射（２５４ｎｍ）に
より行なった。なお、外観所見は試料採取し、室温に２
時間放置後観察した。

（以下余白〉 ２ 表２ ；変化なし　　　　　　＊　；分離 ±；ごくわずかな変化　＊＊；浸出液を認める＋；変化
あり 以上の結果から明らかな様に、本発明軟膏剤は、参考例
の軟膏剤に比べ、物理化学的安定性が良好であった。

［経皮透過性試験］ ５ｉｎｋ型拡散セル（自家製）に試験液としてｐＨ８，
０ブリ１〜ンロビンソン緩衝液を入れてシリコ３ ン膜（ジメチルポリシロキサン）又はウイスタ系雄性ヘ
アレスラット（７週令、体重１２０〜１５０ｇ）腹部摘
出皮膚を装着し、ドナー側に軟膏剤約０．２ｇを塗布し
、３７°Ｃに保ちレセプター側に透過してくる２４時間
後のＴＢ量を液体クロマトグラフ法により測定した。結
果を表３に示す。

表３ 以上の結果より明らかな様に、本発明軟膏剤は、参考例
の軟膏剤に比べ、シリコン膜及びヘアレスラット腹部摘
出皮膚のいずれにおいても高い経皮透過性を示した。

［皮膚刺激性試験］ 体重２．５〜３．０Ｋｇの日本在来種雌性ウサキを４ １群６羽とし、剪毛背部に２．５Ｘ　２．ｓｃ＝の塗布
部を設定し、１箇所につき約０．３９の軟膏を塗布し、
６時間後微温湯で拭き取り、紅斑等の有無を観察した。

塗布は７日間連続して行ない刺激の強さはｏｒａ　ｉｚ
ｅの方法により、評価は親水軟膏を基準として最高点評
価法（船井ら、薬理と治療、３巻、１２４２ページ、１
９７５年）によった。結果を表４に示す。

表４ 以上の結果より明らかな様に、本発明軟膏剤は親水軟膏
に比べて皮膚刺激性は弱かった。

５ ［薬理試験（ＰＣＡ反応）］ Ｔａｄａ及びＯｋｕｍｕｒａ　　（Ｔａｄａ、Ｔ　ａｎ
ｄ　Ｏｋｕｍｕｒａ、に、。

Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、１０６１００２−１０１１．１９
７１）の方法に従い抗ＤＮＰ−Ａｓ血清を作製し、この
血清を２８倍希釈後体重１６０〜２００９の雄性ＳＤ系
ラットの剪毛背部に０．１威投与。２４時間後に刺毛し
、さらに２４時間後に抗ＤＮＰ−Ａｓ血清投与部位を内
径２０．のゴム枠で囲い、ＴＢのカリウム塩の軟膏剤（
０，０５９）を塗布し、３０分後説２．５ｍｇ／Ｋｇの
ＤＮＰ−ＢＳＡ及び２５ｍｇ／Ｋｇのエバンスブルーを
静脈内投与してＰＣＡ反応を惹起した。

さらに３０分後説血致死させ、背部表皮を剥離し、Ｋａ
ｔａｙａｍａらの方法（Ｋａｔａｙａｍａ、　ｓ、　、
　５ｈｉｏｎｏｙａ、　Ｈ。

ａｎｄ　０ｈｔａｋｅ、Ｓ、、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、Ｉ
ｍｍｕｎｏｌ、、２２．８９−１０１１９７８）により
漏出色素量を測定し、ＰＣＡ反応抑制率を算出した。結
果を表５に示す。

（以下余白） ６ 表５ 以上のことから明らかな様に、本発明の軟膏剤は、参考
例の軟膏剤に比べ、高い抑制率を示した。

次に、本発明軟膏剤の製造例を実施例をもって示すが、
これらが本発明を限定するものではない。

参考例１ 白色ワセリン（８４，５ｇ）　、サラシミツロウ（５，
０ｙ）を加えて７０°Ｃに加熱熔融する。一方ＴＢのカ
リウム塩（０，５ｇ）に、流動パラフィン（１０，０９
）を加えて均一に分散する。この液を、先の油相中に攪
拌しながら混和した後、冷却しながら攪拌して半固形の
軟膏剤（１００９＞を得た。

参考例２ ＴＢのカリウム塩（０，５ｙ＞に流動パラフィン７ （５，０ｇ＞を加えて均一に分散した後、プラスチベー
ス５０Ｗ　（９４，５９）に加えて金賞均等に混和して
軟膏剤（１００ｙ＞を得た。

参考例３ 白色ワセリン（９０，０ｇ）　、固形パラフィン（４，
０ｇ）、ステアリルアルコール（５，０ｙ＞を加えて８
０°Ｃに加熱熔融して均一に混和した後、徐々に冷却し
、熔融物が凝固する前に丁Ｂ　（１，０９＞を少量ずつ
加えて均一に分散させて半固形の軟膏剤（１００９）を
得た。

参考例４ 白色ワセリン（７４，０９）、固形パラフィン（ｉｏ、
ｏｇ）、マイクロクリスタリンワックス（７，０ｙ＞を
加えて７０°Ｃに加熱熔融する。一方ＴＢのナトリウム
塩（１，０ｙ＞に、ミリスチン酸イソプロピル（８，０
ｙ）を加えて均一に分散する。

この液を、先の油相中に攪拌しながら混和した後、冷却
しながら攪拌して半固形の軟膏剤（ｉｏｏｇ）を得た。

実施例１ Ｂ 白色ワセリン（８３，５９）　、セチルアルコール（６
，０ｇ）を加えて７５°Ｃに加熱熔融する。一方丁Ｂの
カリウム塩（０，５１に流動パラフィン（６，０ｙ＞、
オリーブ油（４，０ｙ＞を加えて均一に分散する。この
液を先の油相中に攪拌しながら混和した後、冷却しなが
ら攪拌して半固形の軟膏剤（１００ｆｆ＞を得た。

実施例２ 白色ワセリン（８４，５９＞　、ステアリルアルコール
（５，０１、中性脂肪酸トリグリセリド（ミグジオール
８１２：商品名、５．０９）を加えて７０°Ｃに加熱熔
融する。一方ＴＢのカリウム塩（０，５９＞にグリセリ
ン（５，０ｇ＞を加えて溶解する。この液を先の油相中
に攪拌しながら混和した後、冷却しながら攪拌して半固
形の軟膏剤（１００９＞を得た。

実施例３ 白色ワセリン（８０，９３’）　、ステアリルアルコー
ル（３，０！？＞、スクワラン（５，０ｇ＞及びポリオ
キシエチレン（１０）硬化ヒマシ油（１，０ｙ）を９ 加えて７０℃に加熱熔融する。一方ＴＢのカリウム塩（
０，１ｙ＞にプロピレングリコール（１０，ＪＦ）を加
えて溶解する。この液を先の油相中に攪拌しながら混和
した後、冷却しながら攪拌して半固形の軟膏剤（１００
９）を得た。

実施例４ 丁Ｂ　（０，２５９＞にポリエチレングリコール４００
　（９，ｏｓ　）　、ポリオキシエチレン（２）オレイ
ルエーテル（０，５ｇ）を加えて均一に分散した液をプ
ラスチベース５０Ｗ　（９０，２５９）に加えて金賞均
等に混和して軟膏剤（ｉｏｏｇ）を得た。

実施例５ 白色ワセリン（７９，ｏ９　＞　、ステアリルアルコー
ル（６，０ｙ＞を加えて７０’Ｃに加熱熔融する。一方
ＴＢのカリウム塩（０，５ｇ＞に、中鎖脂肪酸トリグリ
セリド（ミグジオール８１２；商品名、５．０ｇ）及び
ミリスチン酸イソプロピル（３，０９＞を加えて均一に
分散し、先の油相中に攪拌しながら混和し、冷却しなが
ら攪拌して室温に戻した後、ＴＢのカリウム塩（０，５
９＞にグリセリン（６，０ｙ＞０ を加えて溶解した液を加えて均一に混合し、半固形の軟
膏剤（１００ｇ）を得た。

実施例６ 白色ワセリン（８５，８ｇ）、ベヘニルアルコール（４
，０ｙ＞を加えて８０’Ｃに加熱熔融する。一方ＴＢ　
（０，２ｙ）にスクワラン（８，０９）、ソルビタン脂
肪酸エステルにツコール５ｏ−１５：商品名、２．０９
）を加えて均一に分散する。この液を先の油相中に攪拌
しながら混和した後、冷却しながら攪拌して半固形の軟
膏剤（１００ｇ＞を得た。

実施例７ 白色ワセリン（８２，０９＞　、ステアリルアルコール
（７，５ｙ）を加えて７０’Ｃに加熱熔融する。一方Ｔ
Ｂのカリウム塩（０，５ｙ＞に流動パラフィン（１０，
０９）を加えて均一に分散する。この液を先の油相中に
攪拌しながら混和した後、冷却しながら攪拌して半固形
の軟膏剤（１００９）を得た。

実施例８ 白色ワセリン（７０，０９＞　、セチルアルコール（１
５，０９）、デカグリセリルデカオレエート１ （Ｄｅｃａｇｌｉｎ　１０−０　；商品名、０．２９）
を加えて８０°Ｃに加熱熔融する。一方ＴＢ　（５，０
９＞にスクワラン（９，８ｙ＞を加えて均一に分散する
。この液を先の油相中に攪拌しながら混和した後、冷却
しながら攪拌して半固形の軟膏剤（１００ｙ＞を得た。

実施例９ ＴＢのナトリウム塩（０，１ｇ）にプロピレングリコー
ル（４，５９）にポリオキシエチレンポリオキシプロピ
レンエーテル（プルロニックＬｉ４：商品名、０．４ｇ
）を加えて均一に分散した液をプラスチベース５０Ｗ　
（９５，００９＞に加えて金賞均等に混和して軟膏剤（
１００ｇ）を得た。

実施例１０ 白色ワセリン（７０，９９（ｊ　）　、ステアリルアル
コール（４，０９＞、スクワラン（１２，０９）　、ミ
リスチン酸イソプロピル（３，０ｇ＞を加えて７０°Ｃ
に加熱熔融する。一方ＴＢのナトリウム塩（０，０１ｇ
＞にポリエチレングリコール４００　（１０，０９＞を
加えて溶解する。この液を先の油相中に攪拌しながら２ 混和した後、冷却しながら攪拌して半固形の軟膏剤（１
００９）を得た。

発明の効果 本発明によれば、薬物含量の均一性に優れ、物理化学的
安定性が良く、基剤からの有効成分の放出性及び経皮透
過性に優れ、顕著な薬理作用をもち、更に皮膚刺激性が
ほとんどない軟膏剤が提供される。そのため本発明軟膏
剤は、皮膚の過敏なアレルギー性の乳幼児にも安心して
使用することができ、十分な治療効果が期待できる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）９−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
   ル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オ
   ン若しくはその塩を０．０１〜５．００％（Ｗ／Ｗ）、
   パラフィン系炭化水素を７０〜９５％（Ｗ／Ｗ）及び高
   級アルコールを２〜１５％（Ｗ／Ｗ）及び／又は溶解補
   助剤を０．２〜２５．０％（Ｗ／Ｗ）含有する軟膏剤。