KR20230110821A - 염증성 피부 질환을 치료하기 위한 국소 조성물 및방법 - Google Patents

Abstract

건선, 피부염, 괴저성 농피증, 손발바닥 농포증, 결절성 소양증 및/또는 화농성 한선염과 같은 자가염증성 피부 질환과 같은, 피부 증상, 질병 또는 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법이 서술되어 있다. 조성물은 아릴 탄화수소 수용체를 조절하는 제제, 특히 수용체를 작용하게 하는 제제를 포함한다. 일 실시양태에서, 제제는 인디고 또는 인디고의 유도체, 예컨대 인디루빈이다.

Description

염증성 피부 질환을 치료하기 위한 국소 조성물 및 방법{Topical Compositions And Methods For Treating Inflammatory Skin Diseases}

관련 출원에 대한 상호-참조

본 출원은 2019년 10월 22일에 출원된, 미국 가출원 번호 62/924,611, 및 2019년 4월 17일에 출원된, 미국 가출원 번호 62/835,451의 이익을 주장하며, 이들 각각은 본 명세서에 그 전체가 참조로서 포함된다.

기술분야

본 명세서에서 서술된 주제는 염증성 피부 질환이 있는 대상체를 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.

다수의 염증성 질환은 환자의 삶에 깊은 영향을 미치고 피부 및/또는 점막에 징후를 나타낸다. 이러한 질환의 다수는 자가-단백질 또는 공생 미생물군을 표적으로 하는 자가염증성이다. 이러한 질환에는 비제한적으로 건선(Ps), 아토피성 피부염(AD), 접촉성 피부염, 화농성 한선염(HS), 괴저성 농피증(PG), 스위트 증후군, PSTPIP-1 유전자 돌연변이(PAPA 증후군, PAPSH 증후군 및 PASH 증후군), 베체트병, 수포성 천포창, 점막 천포창, 심상성 천포창, 피부 크론병, 쇼그렌 증후군, 전신성 홍반성 루푸스, 결절성 소양증(PN), 만성 태선상 비강진, 손발바닥 농포증(PPP), 괴저성 농피증(PG) 및 홍피증이 포함된다. 많은 경우에, 질환의 병태생리가 잘 이해되지 않아, 합리적인 치료적 접근이 제한된다. 흥미롭게도, 이러한 질환의 다수는 류마티스성 관절염 및 염증성 장 질환 예컨대 궤양성 대장염 또는 크론병과 연관되어 있으며 Th17 유형 반응 및 침윤성 림프구 및 호중구를 특징으로 하는 기본적인 병태생리를 공유할 수 있다.

예를 들어, HS는 아포크린 샘을 보유하는 피부의 모낭모피지 단위의 모낭 부분을 수반하는 만성의 모낭 폐쇄성 질환이다. 환자는 재발성 결절, 공동 관(sinus tract) 형성, 농양, 및/또는 흉터를 나타낼 수 있다. 이 질환은 겨드랑이, 사타구니, 엉덩이 및 가슴 아래를 포함하여 아포크린 샘 또는 모낭이 있는 모든 곳에서 나타날 수 있다. 징후에는 고통스러울 수 있고 종종 역겨운 냄새를 방출하는, 고름-채워진 구진, 낭종 또는 결절이 포함된다. HS는 삶의 질에 심각한 부정적인 영향을 미치는 치유법이 없는 만성 질환이다.

아릴 탄화수소 수용체(AhR) 작용제는 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 아토피성 피부염 및 건선을 포함하는 자가-염증성 질환을 치료하기 위해 임상적으로 사용되어 왔다. AhR 작용제는, 예를 들어, 인디고 및 인디루빈, 메이소인디고, 내츄라-알파(글리코실화 이소인디고틴)을 포함하는 인디고 유도체와 같은 화합물; 타피나로프, 리노마이드(로퀴니멕스) 및 라퀴니모드와 같은 임상-단계 약물; 이트라코나졸, 케토코나졸, 오메프라졸, 및 레플루노마이드와 같은 규제 승인 약물; FICZ (5,11-디히드로-인돌로[3,2-b]카바졸-6-카르복스알데하이드, 6-포르밀인돌로[3,2-b]카바졸) 및 인돌 유도체와 같은 천연 발생 화합물; 및 2,3,7,8-테트라클로로디벤조-p-디옥신(TCDD), 콜 타르, 정제된 콜 타르, 및 담배 연소 성분과 같은 다방향족 탄화수소를 포함한다. 건선 및 아토피성 피부염을 제외하고, 피부에 나타나는 자가-염증성 질환을 치료하기 위해 AhR 작용제가 임상적으로 사용된 적은 없다.

하기에서 설명되고 예시된 하기 구현예 및 이의 실시양태는 범위를 제한하지 않고, 예시적이고 설명적인 것으로 의도된다.

일 구현예에서, 유지성 화합물, 용매, 및 약 0.001 내지 0.3wt%의 인디루빈을 포함하는 국소 조성물이 제공된다.

일부 실시양태에서, 조성물은 선택적으로 왁스를 포함하고, 일 실시양태에서 왁스는 비-자연적 발생 왁스이다. 왁스는, 존재하는 경우, 일부 실시양태에서, 조성물에 약 12-60wt% 사이로 존재한다. 일부 실시양태에서, 왁스는 실온(약 25℃)에서 고체이다. 예시적인 왁스는 밀랍, 파라핀 왁스, 세틸 알코올, 및 라놀린을 포함한다.

일 실시양태에서, 유지성 화합물은 실온(약 25℃)에서 액체이다. 일 실시양태에서, 유지성 화합물은 조성물에서 약 8-90wt%, 10-80wt%, 10-65wt%, 15-80wt%, 또는 20-65wt% 사이로 존재한다. 일부 실시양태에서, 유지성 화합물은 적어도 약 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 또는 20개의 탄소 원자를 갖는 합성 화합물이다. 일 실시양태에서, 유지성 화합물은 올레산, 디에틸 세바케이트이다. 다른 실시양태에서, 유지성 화합물은 올리브 오일 또는 피마자 오일과 같은, 식물 기반 오일이다. 다른 실시양태에서, 유지성 화합물은 미네랄 오일과 같은, 석유계 오일이다.

일 실시양태에서, 용매는 비양성자성 용매이다. 또 다른 실시양태에서, 용매는 약 100g/mol 미만의 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 용매는 조성물에서 약 2.5-35wt% 또는 5-35wt% 사이로 존재한다. 다른 실시양태에서, 용매는 비-유지성이다.

또 다른 실시양태에서, 용매는 디메틸설폭사이드, N-메틸-2-피롤리돈, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 이소프로필 미리스테이트, 글리세롤, 및/또는 프로필렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 용매는 디메틸설폭사이드, N-메틸-2-피롤리돈, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 이소프로필 미리스테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 비양성자성 용매이다. 또 다른 실시양태에서, 용매는 글리세롤 및 프로필렌 글리콜로부터 선택된다.

또 다른 실시양태에서, 용매는 2 이상의 용매이다. 일부 실시양태에서, 2 이상의 용매는 프로필렌 글리콜 및 디메틸설폭사이드이거나 이것을 포함한다.

다른 실시양태에서, 조성물은 계면활성제, 증점제, 또는 둘 다를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 인디루빈은 합성 인디루빈이다. 일부 실시양태에서, 합성 인디루빈은 인디고, 트립탄트린 및 칭디아논과 같은, 불순물이 본질적으로 없다. 일 실시양태에서, 합성 인디루빈은 약 0.1wt% 미만의 인디고, 트립탄트린 및 칭디아논을 포함한다.

다른 실시양태에서, 조성물은 시험관 내 또는 생체 내에서 인간 피부에 10㎎/㎠로 국소적으로 적용되는 경우, (i) 비-치료적 전신 혈액 수준의 인디루빈, (ii) 24시간 동안 피부에 적용되는 경우 표피 내로 ㎠당 약 14.7ng 초과의 인디루빈, (iii) 24시간 동안 피부에 적용되는 경우 진피 내로 ㎠당 약 16.9ng 초과의 인디루빈; 및 (iv) 합성 인디루빈이 결여된 동일한 조성물에 비해 피부에서 100배 이상 상향조절된 CYP1A1 중 하나 이상을 제공한다.

또 다른 구현예에서, 합성 인디루빈을 약 0.01wt% 초과 0.2wt% 이하의 함량으로, 및 인디루빈이 연고에 본질적으로 완전히 용해된 연고를 형성하는 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 국소 조성물이 제공된다. 일 실시양태에서, 합성 인디루빈은 0.1wt% 미만의 인디고, 트립탄트린 및 칭디아논을 포함하고, 다른 실시양태에서 시험관 내 또는 생체 내에서 인간 피부에 10㎎/㎠로 국소적으로 적용되는, 조성물은 (i) 비-치료적 전신 혈액 수준의 인디루빈, (ii) 24시간 동안 피부에 적용되는 경우 표피 내로 ㎠당 약 14.7ng 초과의 인디루빈, (iii) 24시간 동안 피부에 적용되는 경우 진피 내로 ㎠당 약 16.9ng 초과의 인디루빈; 및 (iv) 합성 인디루빈이 결여된 동일한 조성물에 비해 피부에서 100배 이상 상향조절된 CYP1A1 중 하나 이상을 제공한다.

또 다른 구현예에서, 염증성 피부 질환과 연관된 징후를 완화시키는 방법이 제공된다. 방법은 AhR 작용제를 포함하는 조성물을 치료적 유효량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 구현예에서, AhR 작용제가 아닌 활성제를 포함하는 조성물의 투여에 의해 염증성 피부 질환에 대해 이전에 치료된 대상체에서 염증성 피부 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 방법은 AhR 작용제를 포함하는 조성물을 치료적 유효량으로 대상체에게 투여함으로써, 대상체의 염증성 피부 질환을 치료하는 것을 포함한다.

또 다른 구현예에서, 염증성 피부 질환과 연관된 징후의 재발을 예방하거나 염증성 피부 질환의 빈도를 감소시키거나 염증성 피부 질환으로 진단된 대상체에서 염증성 피부 질환과 연관된 새로운 병변, 농양 또는 결절의 빈도를 감소시키는 방법이 제공된다. 방법은 AhR 작용제를 포함하는 조성물을 치료적 유효량으로 대상체에게 투여함으로써, 대상체에서 염증성 피부 질환과 연관된 징후의 재발을 예방하거나 대상체에서 염증성 피부 질환의 빈도를 감소시키는 것을 포함한다.

일 실시양태에서, 염증성 피부 질환은 괴저성 농피증이다.

또 다른 실시양태에서, 염증성 피부 질환은 건선이다.

또 다른 실시양태에서, 염증성 피부 질환은 아토피성 피부염이다.

또 다른 실시양태에서, 염증성 피부 질환은 접촉성 피부염이다.

또 다른 실시양태에서, 염증성 피부 질환은 손발바닥 농포증이다.

또 다른 실시양태에서, 염증성 피부 질환은 결절성 소양증이다.

또 다른 실시양태에서, 염증성 피부 질환은 화농성 한선염이다.

다른 구현예에서, 화농성 한선염(HS), 괴저성 농피증(PG), 건선(Ps), 아토피성 피부염(AD), 손발바닥 농포증(PPP), 및/또는 결절성 소양증(PN)을 치료하는 방법이 제공된다. 방법은 아릴 탄화수소 수용체 작용제 또는 조절제를 포함하는 조성물을 치료적 유효량으로 대상체에게 투여함으로써, 대상체에서 HS, PG, 건선 및/또는 아토피성 피부염을 치료 또는 예방하는 것을 포함한다.

또 다른 구현예에서, HS, PG, Ps, AD, PPP 및/또는 PN과 연관된 징후를 완화시키는 방법은 아릴 탄화수소 수용체 작용제 또는 조절제를 포함하는 조성물을 치료적 유효량으로 대상체에게 투여함으로써, 대상체에서 HS, PG, Ps, AD, PPP 및/또는 PN과 연관된 징후를 완화시키는 것을 포함한다.

또 다른 구현예에서, 예를 들어 항생제, 레티노이드, 야누스 키나아제 억제제, PDE-4 억제제, 보체 억제제, 항-TNF-알파 항체, 항-IL-17 항체, 항-IL-23 항체, 항-안드로겐 및/또는 스테로이드와 같은, 아릴 탄화수소 수용체 작용제 이외의 활성제의 투여에 의해 HS, PG, Ps, AD, PPP 및/또는 PN에 대해 이전에 치료된 대상체에서 HS, PG, Ps, AD, PPP 및/또는 PN을 치료하는 방법. 방법은 아릴 탄화수소 수용체 작용제 또는 조절제를 포함하는 조성물을 치료적 유효량으로 대상체에게 투여함으로써, 난치성 대상체에서 HS, PG, Ps, AD, PPP 및/또는 PN을 치료하는 것을 포함한다.

또 다른 구현예에서, HS, PG, Ps, AD, PPP 및/또는 PN으로 진단된 대상체에서 HS, PG, Ps, AD, PPP 및/또는 PN과 연관된 징후의 재발을 예방하거나 HS, PG, Ps, AD, PPP 및/또는 PN의 빈도를 감소시키는 방법이 제공된다. 방법은 아릴 탄화수소 수용체 작용제 또는 조절제를 포함하는 조성물을 치료적 유효량으로 대상체에게 투여함으로써, 대상체에서 HS, PG, Ps, AD, PPP 및/또는 PN의 징후의 재발을 예방하거나 이것의 빈도를 감소시키는 것을 포함한다.

본 명세서에서 언급된 임의의 구현예에 적합한 실시양태에서, 조성물은 아릴 탄화수소 수용체 작용제 또는 조절제로서 타피나로프, 인디고 및/또는 인디고 유도체를 포함한다. 일 실시양태에서, 아릴 탄화수소 수용체 작용제는 인디고의 전구약물 또는 인디고 유도체의 전구약물이다.

본 명세서에서 언급된 임의의 구현예에 적합한 일 실시양태에서, 조성물은 인디고 내츄럴리스(Indigo naturalis)이다. 본 명세서에서 언급된 임의의 구현예에 적합한 또 다른 실시양태에서, 조성물은 인디고 내츄럴리스가 아니고, 조성물은 AhR 수용체 작용제로서 인디고를 포함하지 않고, 및/또는 조성물은 AhR 수용체 작용제로서 천연 인디루빈을 포함하지 않는다. 본 명세서에서 언급된 임의의 구현예에 적합한 또 다른 실시양태에서, 조성물은 AhR 작용제로서 인디고 내츄럴리스의 어떠한 성분도 포함하지 않는다. 오히려, 일 실시양태에서, 본 명세서에서 서술된 조성물은 염기 또는 염 형태의, 합성 인디루빈을 포함한다.

본 명세서에서 언급된 임의의 구현예에 적합한 일 실시양태에서, 조성물은 염증성 피부 질환이 발병한 대상체의 피부 영역에 국소적으로 투여된다.

본 명세서에서 언급된 임의의 구현예에 적합한 또 다른 실시양태에서, 조성물은 인디고 및/또는 인디고 유도체를 포함한다. 일 실시양태에서, 인디고 및/또는 인디고 유도체는 인디고, 인디루빈, 및/또는 이사틴 중 하나 이상이다. 일 실시양태에서, 인디고, 인디루빈, 및/또는 이사틴 중 하나 이상을 포함하는 조성물은 인디고 내츄럴리스가 아니다. 또 다른 실시양태에서, 인디고, 인디루빈, 및/또는 이사틴 중 하나 이상을 포함하는 조성물은 합성적으로 생성된 인디고, 인디루빈, 및/또는 이사틴 중 하나 이상을 포함하는 조성물이다. 또 다른 실시양태에서, 인디고, 인디루빈, 및/또는 이사틴 중 하나 이상을 포함하는 조성물은 인디고, 인디루빈, 및/또는 이사틴의 합성적으로 생성된 전구약물 중 하나 이상을 포함하는 조성물이다.

일 실시양태에서, 방법은 자가면역 질환 또는 장애(예: HS, PG, Ps, AD, PPP 및/또는 PN)가 발병한 대상체의 영역에 조성물을 국소적으로 투여하는 것을 포함한다. 일 실시양태에서, 질환 또는 장애가 발병한 영역은 온전하지 않은 피부이다. 또 다른 실시양태에서, 질환 또는 장애가 발병한 영역은 온전한 피부이다.

임의의 상기 실시양태에서, 치료되는 질환은 비제한적으로 건선, 괴저성 농피증, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 손발바닥 농포증, 및/또는 결절성 소양증을 포함하는 임의의 자가면역 또는 자가염증성 질환으로부터 선택된다.

또 다른 실시양태에서, 방법은 조성물을 적어도 약 1일 1회, 적어도 약 1일 2회, 적어도 1일 3회 투여하는 것을 포함한다. 일 실시양태에서, 조성물은 적어도 4주, 6주, 8주, 10주 또는 12주의 기간 동안 투여된다.

또 다른 실시양태에서, 조성물은 겔, 크림, 로션, 현탁액, 반고체, 폼, 오일, 래커(lacquer), 형태-필름화 용액, 또는 연고로서 제형화된다.

또 다른 실시양태에서, 국소 조성물은 AhR에 대한 EC₅₀ 미만의, 하위 치료적 혈액 또는 혈장 수준을 초래할 수 있다. 특히 인디루빈의 경우, 국소 조성물은 약 0.1ng/㎖ 미만, 약 0.5ng/㎖ 미만, 약 1ng/㎖ 미만, 약 2ng/㎖ 미만, 약 5ng/㎖ 미만, 약 10ng/㎖ 또는 약 20ng/㎖ 미만의 혈액 수준을 초래할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 국소 조성물로 인한 혈액 수준은 이전 문장에서 인용된 값 중 임의의 2개 사이에 있다.

일 실시양태에서, 조성물은 아칸타카아(Acanthacaea) 과의 바피카칸투스 쿠시아 (니스) 브레멕 (Baphicacanthus cusia (Nees) Bremek)의 추출물이다.

또 다른 실시양태에서, 추출물은 바피카칸투스 쿠시아 (니스) 브레멕의 줄기 및 잎으로부터의 것이다.

또 다른 실시양태에서, 조성물은 인디고페라 팅토리아(Indigofera tinctoria), 인디고페라 수프루티코사(Indigofera suffruticosa), 폴리고늄 팅토리움(Polygonum tinctorium), 이사티스 인디고티카(Isatis indigotica) 식물 중 하나 이상의 추출물이다.

또 다른 실시양태에서, 조성물은 인디고, 인디루빈, 및 이사틴으로부터 선택되는 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 여기서 조성물은 인디고 내츄럴리스가 아니다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 인디고, 인디루빈, 및 이사틴으로부터 선택되는 적어도 2개의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 여기서 조성물은 인디고 내츄럴리스가 아니다.

일 실시양태에서, 조성물 내 화합물의 중량%에 대한 적어도 2개의 화합물의 중량%는 하기로부터 선택된다:

(i) 약 55-95% 인디루빈, 5-45% 인디고, 및 0-40% 이사틴 사이;

(ii) 약 40-80% 인디루빈, 20-60% 인디고, 및 0-40% 이사틴 사이;

(iii) 약 20-60% 인디루빈, 40-80% 인디고, 및 0-40% 이사틴 사이;

(iv) 약 0-40% 인디루빈, 55-95% 인디고, 및 5-45% 이사틴 사이;

(v) 약 0-40% 인디루빈, 40-80% 인디고, 및 20-60% 이사틴 사이;

(vi) 약 0-40% 인디루빈, 20-60% 인디고, 및 40-80% 이사틴 사이;

(vii) 약 5-45% 인디루빈, 0-40% 인디고, 및 55-95% 이사틴 사이;

(viii) 약 20-60% 인디루빈, 0-40% 인디고, 및 40-80% 이사틴 사이; 및

(ix) 약 40-80% 인디루빈, 0-40% 인디고, 및 20-60% 이사틴 사이.

일 실시양태에서, 화합물은 합성적으로 생성된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 추출물로부터 단리되거나 적합한 가공에 의해 추출물에서 강화된다.

또 다른 실시양태에서, 방법에 따라 치료되는 대상체는 헐리(Hurley) I기 HS, 헐리 II기 HS 및 헐리 III기 HS로 진단된 대상체로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 구현예에서, 국소 조성물이 제공된다. 조성물은 인디고, 인디루빈, 및 이사틴으로부터 선택되는 1, 또는 2 이상의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 일 실시양태에서, 조성물은 인디고 내츄럴리스가 아니다. 조성물은 일 실시양태에서, 인디고 내츄럴리스의 조성물에 의해 제공되는 것과 실질적으로 동일한 치료적 효과를 제공한다.

또 다른 구현예에서, 조성물은 인디고, 인디루빈, 이사틴 및 이의 조합으로부터 선택되는 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 여기서 화합물은 합성적으로 생성되고, 조성물은 인디고 내츄럴리스의 조성물에 의해 제공되는 것과 실질적으로 동일한 HS 치료에 대한 치료적 효과를 제공한다.

일 실시양태에서, 조성물은 자가면역 질환 또는 장애를 치료하는 것에 대해 인디고 내츄럴리스의 조성물에 의해 제공되는 효과에 비해 상승적 효과를 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 조성물은 인디고 내츄럴리스의 투여 후 관찰된 부작용에 비해 관찰되는 부작용의 감소를 제공한다. 일 실시양태에서, 조성물은 다음의 인디고 내츄럴리스의 부작용 중 하나 이상의 감소를 제공한다: 피부 자극, 피부 색소침착, 모낭염, 피부염, 홍반, 소양증, 간 효소의 변화, 폐동맥 고혈압 또는 피부 변색 또는 얼룩과 같은 폐 또는 혈관계 이상 반응의 발생.

또 다른 실시양태에서, 조성물은 자가면역 질환 또는 장애를 치료하는 것에 대해 담체 및 개별적으로 인디고, 인디루빈, 또는 이사틴의 조성물에 의해 제공되는 효과에 비해 상승적 효과를 제공한다.

일 실시양태에서, 적어도 2개의 화합물 중 적어도 1개는 인디고 내츄럴리스보다 적어도 10% 더 많은 함량으로 조성물에 존재한다.

또 다른 실시양태에서, 적어도 2개의 화합물 중 적어도 1개는 인디고 내츄럴리스보다 적어도 10% 더 적은 함량으로 조성물에 존재한다.

일 실시양태에서, 적어도 2개의 화합물은 인디루빈 및 인디고이다.

또 다른 실시양태에서, 인디루빈 및 인디고는 약 1:30 내지 30:1의 인디루빈 대 인디고의 비율로 조성물에 존재한다.

일 실시양태에서, 적어도 2개의 화합물은 인디루빈 및 이사틴이다.

또 다른 실시양태에서, 인디루빈 및 이사틴은 약 1:30 내지 30:1의 인디루빈 대 이사틴의 비율로 조성물에 존재한다.

일 실시양태에서, 적어도 2개의 화합물은 인디고 및 이사틴이다.

또 다른 실시양태에서, 인디고 및 이사틴은 약 1:30 내지 30:1의 인디고 대 이사틴의 비율로 조성물에 존재한다.

또 다른 양태에서, 인디루빈, 및 약학적으로 허용가능한 담체로 구성된 국소 조성물이 제공되고, 여기서 인디루빈은 합성 인디루빈이고, 조성물은 인디고 및/또는 이사틴이 본질적으로 없다. 일 실시양태에서, 조성물은 약 3% 미만의 인디고 및/또는 이사틴을 포함한다. 일 실시양태에서, 조성물은 인디루빈을 포함하고 약 2.9%, 2.8%, 2.7%, 2.6%, 2.5%, 2.4%, 2.3%, 2.2%, 2.1%, 2.0%, 1.9%, 1.8%, 1.7%, 1.6%, 1.5%, 1.4%, 1.3%, 1.2%, 1.1%, 1.0%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1% 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 또는 0.01% 미만의 인디고 및/또는 이사틴을 포함한다.

일 실시양태에서, 합성 인디루빈이 있는 조성물은 인디고 내츄럴리스의 국소적으로 적용되는 조성물에 의해 제공되는 것과 실질적으로 동일한 치료적 효과를 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 조성물은 국소화된 전달에 적합하다.

일 실시양태에서, 국소화된 전달은 온전하거나 파괴된 피부에 대한 국소적 전달이다.

일 실시양태에서, 국소적 전달은 피부 패치 또는 미세바늘 패치를 통한 것이다.

일 실시양태에서, 국소적 전달은 드레싱을 통한 것이다.

일 실시양태에서, 조성물은 국소적으로 적용되는 경우 비-치료적 혈액 수준의 합성 인디루빈, 인디고 및/또는 이사틴을 산출한다.

또 다른 실시양태에서, 조성물은 예를 들어, 본 명세서에 서술된 증상의 치료를 위해 본 명세서에서 서술된 치료 방법에 따른 국소적 투여 후 24시간 또는 48시간에, 측정가능한 전신 혈액 수준의 합성 인디루빈, 인디고 및/또는 이사틴을 산출하지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 예를 들어, 본 명세서에서 서술된 증상의 치료를 위해 본 명세서에서 서술된 치료 방법에 따른 국소적 투여 후 24시간 또는 48시간에, 생리학적으로 관련된 전신 혈액 수준의 합성 인디루빈, 인디고 및/또는 이사틴을 산출하지 않는다.

일 실시양태에서, 담체는 국소적 투여에 적합하다.

위에서 서술된 예시적인 구현예 및 실시양태에 더하여, 추가적인 구현예 및 실시양태는 다음 설명의 연구에 의해 명백해질 것이다.

본 방법 및 조성물 등의 추가적인 실시양태는 하기 설명, 실시예, 및 청구범위로부터 명백할 것이다. 상기 및 다음의 설명으로부터 인식될 수 있는 바와 같이, 본 명세서에 서술된 각각 및 모든 특징, 및 그러한 특징 중 2 이상의 각각 및 모든 조합은 그러한 조합에 포함된 특징이 서로 모순되지 않는 한 본 개시의 범위 안에 포함된다. 또한, 임의의 특징 또는 특징의 조합은 임의의 다른 실시양태에서 특별히 제외될 수 있다.

도 1a는 본 명세서에서 서술된 바와 같이 제조되고 시험된 10개의 제형물에 대해 표피(열린 막대) 및 진피(십자형 채움이 있는 막대)에서 회수된 약물의 평균 함량(ng으로)을 나타내는 막대 그래프이고;
도 1b는 본 명세서에서 서술된 바와 같이 제조되고 시험된 10개의 제형물에 대해, 시간(시간으로)의 함수로서, 수용체 용액 중, 약물의 평균 누적량(ng/㎠으로)을 나타내는 그래프이고; 및
도 2a-2e는 각각 AhR 조절 또는 항-염증성 또는 항균 반응의 바이오마커인, CYPIA1(도 2a), IL17-알파(도 2b), IL1-베타(도 2c), IL8(도 2d), 및 S100A7(도 2e)의 인간 사체 피부에서의 백분율 활성도를 나타내는 막대 그래프이고, 여기서 백분율 활성도는 합성 인디루빈을 포함하는 "OO14"로서 본 명세서에서 식별되고 24시간 자극 전에 총 16시간 동안 또는 40시간 동안 피부에 적용된 (분극화 전 40시간 및 16시간 둘 다에 적용됨) 국소 제형물에 대하여, Th17 자극과 비교하여 특정 바이오마커의 자극의 증가 또는 감소 백분율로서 계산되었고; 제형물 "BMV"는 항균성 펩타이드 S100A7을 제외한 바이오마커의 억제제인, 베타메타손 스테로이드의 대조군 제형물이다.

I. 정의

이제 다양한 구현예가 이하에서 보다 충분히 설명될 것이다. 그러나, 이러한 구현예는 많은 상이한 형태로 구현될 수 있고 본 명세서에서 제시된 실시양태에 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다; 오히려, 이들 실시양태는 본 개시가 철저하고 완전할 수 있도록 제공되고, 그 범위는 본 기술분야의 기술자에게 충분히 전달될 것이다.

값의 범위가 제공되는 경우, 그 범위의 상한 및 하한 사이에 있는 각각의 사이 값 및 그 명시된 범위 내의 임의의 다른 명시된 또는 사이 값이 본 개시 안에 포함되는 것으로 의도된다. 예를 들어, 1㎛ 내지 8㎛의 범위가 명시되면, 2㎛, 3㎛, 4㎛, 5㎛, 6㎛, 및 7㎛도 명백히 개시되는 것으로 의도될 뿐만 아니라, 1㎛와 같거나 그 보다 큰 값의 범위 및 8㎛와 같거나 그 보다 작은 값의 범위도 명백히 개시되는 것으로 의도된다.

단수 형태 "한", "하나", 및 "상기"는 문맥이 명백히 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "중합체"에 대한 언급은 단일 중합체 뿐만 아니라 2 이상의 동일하거나 상이한 중합체를 포함하고, "부형제"에 대한 언급은 단일 부형제 뿐만 아니라 2 이상의 동일하거나 상이한 부형제 등을 포함한다.

숫자 값 바로 앞에 올 때 "약"이라는 단어는, 개시내용의 문맥이 달리 나타내거나, 이러한 해석과 불일치하지 않는 한, 그 값의 ±10%의 범위를 의미하고, 예를 들어 "약 50"은 45 내지 55를 의미하고, "약 25,000"은 22,500 내지 27,500 등을 의미한다. 예를 들어, "약 49, 약 50, 약 55"와 같은 숫자 값의 목록에서, "약 50"은 선행 값과 후속 값 사이 간격(들)의 절반 미만으로 확장되는 범위를 의미하고, 예를 들어 49.5 초과 내지 52.5 미만이다. 또한, "약 (어느 값) 미만의" 또는 "약 (어느 값) 초과의"라는 구절은 본 명세서에서 제공된 용어 "약"의 정의를 고려하여 이해되어야 한다.

모든 백분율, 부분 및 비율은 달리 명시되지 않는 한, 국소 조성물의 총 중량을 기준으로 하며 모든 측정은 약 25℃에서 이루어진다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "인디고"는 일반적으로 "인디고"로서 식별된 하기 식을 갖는 화합물을 지칭한다.

"인디고 유도체"는 하기에 류코-인디고, 류코-인디루빈, 인디루빈, 메이소인디고, 및/또는 이사틴(인디고 분자의 절반의 산화 버전)으로서 식별된 화합물에 의해 예시되는 것과 같은 인디고의 유도체를 지칭한다.

인디고 유도체의 추가적인 비제한적인 예는 티오인디고, 인디고 카르민, 인디루빈-3'-모녹심, 인디루빈-5-설폰산 또는 5-클로로-인디루빈, 브로모인디루빈-3-옥심, 5-할로게노인디루빈, N-에틸-인디루빈, N-메틸이소인디고, 미국 특허 출원 공개 번호 2017/0304381 (본 명세서에 참조로 포함됨)에 제시된 화합물, 문헌[Hubbard, TD et al., Drug Metabolism and Disposition, 43:1522-1535 (2015)](본 명세서에 참조로 포함됨)에 제시된 화합물을 포함한다. "인디고 유도체"라는 용어는 "인디고의 전구약물" 또는 "인디고 유도체의 전구약물"에 대한 명시적 언급이 이루어지지 않는 한 인디고 및 인디고 유도체의 전구약물을 제외한다.

"인디고 내츄럴리스" 또는 IN은, 인디고 및 다른 인디고 유도체를 함유하는 식물 추출물을 지칭한다. 이 추출물은 조질이거나 인디고 및/또는 인디고 유도체를 강화하기 위해 고도로 정제될 수 있다. 식물 추출물은 인디고페라 팅토리아(Indigofera tinctoria), 인디고페라 수프루티코사(Indigofera suffruticosa), 폴리고늄 팅토리움(Polygonum tinctorium), 이사티스 인디고티카(Isatis indigotica), 바피카칸투스 쿠시아(Baphicacanthus cusia) 또는 인디고를 함유하는 다른 식물 또는 효모 또는 박테리아 종에서 유래될 수 있다.

용어 "억제하는" 또는 "감소시키는"은 장애를 가진 대상체의 치료되지 않은, 대조군 집단과 비교하여 장애를 가진 집단에서 장애의 임상 징후를 억제하거나 감소시키는 방법과 관련하여 사용된다.

"약학적으로 허용가능한"이라는 구절은 합리적인 이익/위험 비율에 비례하여, --건전한 의학적 판단의 범위 내에서-- 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제나 합병증이 없는 인간 및/또는 기타 포유동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한, 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 등을 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 일부 구현예에서, "약학적으로 허용가능한"은 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인된 것이나, 포유동물(예: 동물)에서, 보다 특히 인간에서, 사용하기 위해 미국 약전 또는 기타 일반적으로 인식되는 약전에 열거된 것을 의미한다.

약학적으로 허용가능한 염은 약물 또는 활성 성분, 또는 환자에게 심각한 유해 독성 효과를 일으키지 않는 염 형성에 적합한 적어도 하나의 군을 갖는 기타 성분의 염 형태를 나타낸다. 인디루빈과 같은, AhR 작용제 화합물에 대한 언급은 그의 약학적으로 허용가능한 염, 뿐만 아니라 이의 용매화물 및 수화물을 포괄하는 것으로 여겨진다. 약학적으로 허용가능한 염은 약물 내 작용기(들)의 성질에 따라, 무기산, 유기산, 염기성 아미노산, 또는 산성 아미노산과의 반응에 의해 제조되는 염을 포함한다. 적합한 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어, 염기성 약물의 용액을 염산, 요오드산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 인산, 황산 등과 같이, 염기성 약물의 약학적으로 허용가능한 염 형태를 형성할 수 있는 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는, 산 부가염을 포함한다. 염기성 약물에 대한 전형적인 음이온은, 양성화된 형태인 경우, 클로라이드, 설페이트, 브로마이드, 메실레이트, 말레에이트, 시트레이트 및 포스페이트를 포함한다. 적합한 약학적으로 허용가능한 염 형태 및 이러한 염을 식별하는 방법은, 예를 들어, 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zrich:Wiley-VCH/VHCA, 2002; P. H. Stahl and C. G. Wermuth, Eds]에서 발견된다.

"실질적으로" 또는 "본질적으로"는 주어진 양의, 거의 전적으로 또는 완전히, 예를 들어, 95% 이상을 의미한다.

용어 "치료하는"은, 예를 들어, 염증성 피부 장애를 치료하는 방법과 관련하여 본 명세서에서 사용되고, 화합물 또는 조성물을 받지 않은 대상체에 비해 대상체의 의학적 증상(예: HS)의 빈도를 감소시키거나, 그의 발병을 지연시키는 화합물 또는 조성물의 투여를 일반적으로 포함한다. 이는 대상체의 증상을 개선하거나 안정화시키는 방식으로 증상의 징후, 임상 증상, 및/또는 기저 병리를 역전시키는 것, 감소시키는 것, 완화시키는 것, 또는 정지시키는 것을 포함할 수 있다.

용어 "국소 조성물"은 활성 인디고 제제를 포함하는, 약학적으로 허용가능한 성분을 포함하는 물질을 지칭하고, 동물 또는 인간 대상체에게 투여하기 위한 것으로 의도되며 경구로 또는 정맥 내 (피하) 주사를 통해 취해지는 물질과 대조적으로, 피부의 표면에 적용된다. 국소 조성물은 일반적으로 적용 부위에서 그 의도된 효과를 나타내도록 의도되고 (예를 들어, 경피 조성물의 경우와 같이) 혈류 또는 기타 조직에서 약물의 상당한 농도를 초래하지 않는다. 본 명세서에서 제공된 바와 같은 국소 조성물은 전형적으로 피부과학적 질환 또는 증상과 연관된 징후의 완화, 피부과학적 질환 또는 증상의 치료, 또는 피부과학적 질환 또는 증상의 예방을 목적으로 투여된다.

특정 특징 또는 개체와 관련하여 용어 "실질적으로" 또는 "본질적으로"는 특징 또는 개체와 관련하여 상당한 정도로 또는 거의 완전히(즉, 85% 이상의 정도로)를 의미한다.

본 개시의 조성물은 개시된 성분을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성될 수 있다.

범위에 따라 또는 유사한 방식으로 청구될 수 있는, 군 내의 임의의 하위-범위 또는 하위-범위의 조합을 포함하여, 임의의 이러한 군의 임의의 개별 구성원을 제공하거나 배제할 권리를 유보함으로써, 어떤 이유로든 본 개시의 전체 권리범위 미만이 청구될 수 있다. 또한, 임의의 개별 치환기, 유사체, 화합물, 리간드, 구조, 또는 이의 군, 또는 청구된 군의 임의의 구성원을 제공하거나 배제할 권리를 유보함으로써, 어떠한 이유로든 본 개시의 전체 권리범위 미만이 청구될 수 있다.

본 개시내용 전반에 걸쳐, 다양한 특허, 특허 출원 및 간행물이 참조된다. 이들 특허, 특허 출원 및 간행물의 개시내용은 본 개시일 현재 본 기술분야의 기술자에게 공지된 바와 같은 최신 기술을 더 충분히 설명하기 위해 참조로 본 개시내용에 통합된다. 인용된 특허, 특허 출원 및 간행물과 본 개시내용 사이에 어떠한 불일치가 있는 경우에 본 개시내용이 적용될 것이다.

편의 상, 명세서, 실시예 및 청구범위에 사용된 특정 용어가 여기에 수집된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 개시에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시가 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.

Ⅱ. 치료 방법

자가염증성 피부 질환의 치료, 자가염증성 피부 질환과 연관된 징후의 완화, 자가염증성 피부 질환과 연관된 징후의 재발 방지 및/또는 자가염증성 피부 질환의 빈도수 감소를 위한 방법이 제공된다. 방법은 아릴 탄화수소 수용체 작용제 또는 조절제 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 치료적 유효량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 방법은, 부분적으로, 아릴 탄화수소 수용체(AhR) 시스템이 면역 반응을 조절할 수 있고, AhR의 작용제가 자가면역 질환의 치료에 유용한 치료제라는 발견에 기초한다. 방법에 사용하기 위한 조성물, 조성물을 투여하기 위한 접근법, 및 방법과 관련된 기타 세부사항이 아래에 서술되어 있다.

A. 조성물

본 명세서에서 서술된 방법에 사용하기 위한 조성물은 AhR 작용제 또는 조절제를 포함한다.

AhR 작용제의 예는 타피나로프 (3,5-디히드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤; Smith, et al., J. Invest. Dermatol., 137(1):2110-2119 (2017)); 3-메틸 콜란트렌, 디옥신, 3',4'-디메톡시-α-나프토플라본(DiMNF), 3,3'-디인돌릴메탄(DEVI), 레스베라트롤, 커큐민, 인디고 및 인디고 유도체를 포함한다. 다른 예시적인 AhR 작용제는 문헌[Hubbard, T.D. et al., Drug Metabolism and Disposition, 43:1522-1535 (2015)] 및 WO 2012/015914에 서술되어 있으며, 이는 본 명세서에 참조로서 포함된다. AhR을 작용하게 하는 화합물은, 예를 들어, WO2016/168685에 서술된 바와 같이 식별될 수 있다.

일부의 경우에, AhR 작용제는 승인된 약물, 승인된 약물의 염, 또는 AhR 작용제 활성을 갖는 승인된 약물로 분해되거나 대사되는 전구약물을 포함할 수 있으며 이트라코나졸, 케토코나졸, 오메프라졸, 및 레플루노미드를 포함한다.

일 실시양태에서, 조성물은 타피나로프, 이의 염 또는 전구약물, 및 허용가능한 담체를 포함한다. 예시적인 담체가 아래에 서술되어 있다.

일 실시양태에서, 조성물은 인디고 및/또는 인디고 유도체 및 허용가능한 담체를 포함한다. 일 실시양태에서, 조성물은 인디고 내츄럴리스이다. 다른 실시양태에서, 인디고 및/또는 인디고 유도체를 포함하는 조성물은 인디고 내츄럴리스가 아니지만, 인디고, 인디루빈, 및/또는 이사틴 중 하나 이상을 포함하는 조성물이다. 예를 들어, 조성물은 인디고 또는 인디고 유도체, 예컨대 인디루빈 및/또는 이사틴 중 하나 이상이 강화된 추출물일 수 있다. 대안적으로, 조성물은 합성적으로 제조된 인디고 및/또는 인디고 유도체 중 하나 이상으로 구성된 제형물일 수 있다. AhR 작용제를 갖는 조성물의 예로서, 인디고 및 인디고 유도체의 예시적인 조성물이 이제 서술된다.

방법에 사용하기 위해 인디고 내츄럴리스 또는 이의 추출물로 구성된 조성물이 고려된다. 인디고 내츄럴리스(칭 다이라고도 함)는 인디고페라 팅토리아(Indigofera tinctoria), 인디고페라 수프루티코사(Indigofera suffruticosa), 폴리고늄 팅토리움(Polygonum tinctorium), 및/또는 이사티스 인디고티카(Isatis indigotica) 식물의 건조 및 발효 물질로부터 제조된다. 하나의 예시적인 인디고 내츄럴리스 조성물은 인디루빈이 매우 강화된 아칸타카아 과의 바피카칸투스 쿠시아(니스) 브레멕의 추출물이다. 일부 경우에, 추출물은 바피카칸투스 쿠시아 (니스) 브레멕의 줄기 및 잎으로부터의 것이다.

인디고 내츄럴리스 조성물은 HS 치료에 사용하기 위해 국소적으로 적용되며, 원하는 경우, 국소적 적용을 용이하게 하고 및/또는 침투를 향상시키기 위해 담체와 함께 제형화될 수 있다. 예시적인 담체는 아래에 서술되어 있다.

또 다른 실시양태에서, 인디고 내츄럴리스 또는 인디고 내츄럴리스의 추출물이 아니고 인디고 및/또는 인디고 유도체로 구성된 조성물이 고려된다. 이들 조성물에서, 인디고 및/또는 인디고 유도체는 합성적으로 생성되거나, 식물로부터 추출 및/또는 단리되거나, 또는 발효 또는 생물반응기를 통해 제조될 수 있다. 인디고 및/또는 인디고 유도체의 화학적 합성 및 생합성은, 예를 들어, 문헌[Ensley et al., Science, 167 (1983)]에 서술되어 있다. 인디고 및/또는 인디고 유도체 중 하나 이상에서 추출물을 강화하기 위해 식물을 가공하는 것은, 인디고 내츄럴리스가 아니고, 인디고 및/또는 인디고 유도체로 구성된, 조성물의 생성에 대한 또 다른 접근법이다.

제1 실시양태에서, 조성물은 인디고, 인디루빈, 이사틴, 및 이의 조합으로부터 선택되는 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 여기서 조성물은 HS 치료에 대해 인디고 내츄럴리스의 조성물에 의해 제공되는 것과 실질적으로 동일한 치료적 효과를 제공한다. 대안적으로, 조성물은 HS 치료에 대해 인디고 내츄럴리스의 조성물에 의해 제공되는 효과에 비해 상승적 효과를 제공할 수 있다. 대안적으로, 조성물은 인디고 내츄럴리스의 투여 후에 관찰된 부작용과 비교하여 관찰되는 부작용의 감소 및/또는 증가된 효능을 제공할 수 있다. 인디고 내츄럴리스 또는 인디고 내츄럴리스 추출물의 국소적 적용시 관찰되는 부작용의 예는, 예를 들어, 피부 자극, 피부 색소침착 변화, 홍반, 소양증, 모낭염, 피부염, 및/또는 피부 변색 또는 얼룩일 수 있다. 대안적으로, 조성물은 담체 및 개별적으로 인디고, 인디루빈, 또는 이사틴의 조성물에 의해 제공되는 효과와 비교하여 HS 치료에 대해 상승적 효과를 제공한다.

일 실시양태에서, 조성물 내의 활성제 화합물 또는 화합물들, 예를 들어, 인디고, 인디루빈, 및/또는 이사틴은 합성적으로 생성되거나 합성된 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, 조성물 내의 활성제 화합물 또는 화합물들, 예를 들어, 인디고, 인디루빈, 및/또는 이사틴은 식물 추출물로부터 단리되고 및/또는 하나 이상의 화합물 또는 화합물들로 구성된 정제된 추출물을 수득하기 위한 식물 추출물의 가공으로부터 생긴다. 즉, 처리 기술은 특별히 원하는 화합물 이외의 치료적 활성을 갖는 화합물을 추출물로부터 제거한다. 합성적으로 생성되거나 식물 추출물의 가공 기술로부터 수득된, 치료적 활성 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체와 조합되어 조성물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 단일 치료적 화합물을 포함하는 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.001-15wt%, 0.001-10wt%, 0.001-5wt%, 0.001-3wt%, 0.001-0.1wt%, 0.001-0.3wt%, 0.001-0.2wt%, 0.01-15wt%, 0.01-10wt%, 0.01-5wt%, 0.05-15wt%, 0.05-10wt%, 0.05-5wt%, 0.1-15wt%, 0.1-10wt%, 0.1-5wt%, 0.2-15wt%, 0.2-10wt%, 0.2-5wt%, 0.3-15wt%, 0.3-10wt%, 0.3-5wt%, 0.4-15wt%, 0.4-10wt%, 0.4-5wt%, 0.5-15wt%, 0.5-10wt%, 0.5-5wt%, 0.6-15wt%, 0.6-10wt%, 0.6-5wt%, 0.7-15wt%, 0.7-10wt%, 0.7-5wt%, 0.8-15wt%, 0.8-10wt%, 0.8-5wt%, 0.9-15wt%, 0.9-10wt%, 0.9-5wt%, 1-15wt%, 1-10wt%, 또는 1-5wt%의 단일 치료적 화합물을 포함한다. 치료적 화합물은 인디고, 인디고 유도체, 또는 임의의 다른 AhR 작용제일 수 있다. 일 실시양태에서, 화합물은 합성 화합물이고 식물 또는 발효된 식물 생성물로부터의 추출물이 아니다.

조성물이 인디고, 인디루빈, 및/또는 이사틴으로부터 선택되는 적어도 2개의 화합물을 포함하는 실시양태에서, 화합물은 일부 실시양태에서 활성제 (치료적) 화합물의 중량을 기준으로 하기 중량% 중 하나로 조성물에 존재한다 (예: 조성물의 총 중량을 기준으로 하지 않음):

(i) 약 55-95% 인디루빈, 5-45% 인디고, 및 0-40% 이사틴 사이;

(ii) 약 40-80% 인디루빈, 20-60% 인디고, 및 0-40% 이사틴 사이;

(iii) 약 20-60% 인디루빈, 40-80% 인디고, 및 0-40% 이사틴 사이;

(iv) 약 0-40% 인디루빈, 55-95% 인디고, 및 5-45% 이사틴 사이;

(v) 약 0-40% 인디루빈, 40-80% 인디고, 및 20-60% 이사틴 사이;

(vi) 약 0-40% 인디루빈, 20-60% 인디고, 및 40-80% 이사틴 사이;

(vii) 약 5-45% 인디루빈, 0-40% 인디고, 및 55-95% 이사틴 사이;

(viii) 약 20-60% 인디루빈, 0-40% 인디고, 및 40-80% 이사틴 사이; 또는

(ix) 약 40-80% 인디루빈, 0-40% 인디고, 및 20-60% 이사틴 사이.

인디고, 인디루빈, 및/또는 이사틴으로 구성된 일부 조성물에서 화합물 중 적어도 하나는 인디고 내츄럴리스에서보다 적어도 10%, 15%, 20%, 또는 25% 더 많은 함량으로 조성물에 존재한다. 인디고, 인디루빈, 및/또는 이사틴으로 구성된 일부 조성물에서 화합물 중 적어도 하나는 인디고 내츄럴리스보다 적어도 10%, 15%, 20%, 또는 25% 더 적은 함량으로 조성물에 존재한다.

일 실시양태에서, 조성물 내 활성제는 인디루빈 및 인디고; 또는 인디루빈 및 이사틴; 또는 인디고 및 이사틴;을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이것으로 이루어진다. 인디루빈 및 인디고가 조성물에 존재할 때, 이들은 약 1:30 내지 30:1, 1:25 내지 25:1, 1:20 내지 20:1, 1:15 내지 15:1, 1:10 내지 10:1의 인디루빈 대 인디고의 비율로 존재할 수 있다. 인디루빈 및 이사틴이 조성물에 존재할 때, 이들은 약 1:30 내지 30:1, 1:25 내지 25:1, 1:20 내지 20:1, 1:15 내지 15:1, 1:10 내지 10:1의 인디루빈 대 이사틴의 비율로 존재할 수 있다. 인디고 및 이사틴이 조성물에 존재하는 경우, 이들은 약 1:30 내지 30:1, 1:25 내지 25:1, 1:20 내지 20:1, 1:15 내지 1:15, 1:10 내지 10:1의 인디고 대 이사틴의 비율로 존재할 수 있다. 대안적으로, 활성제의 다양한 조합은 약 10:1 내지 50:1, 15:1 내지 50:1, 20:1 내지 50:1, 25:1 내지 50:1, 15:1 내지 45:1, 20:1 내지 45:1, 25:1 내지 45:1, 30:1 내지 45:1, 20:1 내지 30:1, 20:1 내지 35:1, 20:1 내지 40:1, 또는 30:1 내지 35:1의 제1 활성제 대 제2 활성제의 비율로 존재할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 제1 활성제 대 제2 활성제의 비율은 약 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 21:1, 22:1, 23:1, 24:1, 25:1, 26:1, 27:1, 28:1, 29:1, 30:1, 31:1, 32:1, 33:1, 34:1, 35:1, 36:1, 37:1, 38:1, 39:1, 40:1, 41:1, 42:1, 43:1, 44:1, 45:1, 46:1, 47:1, 48:1, 49:1, 50:1, 51:1, 52:1, 53:1, 54:1, 55:1, 56:1, 57:1, 58:1, 59:1, 또는 60:1이다.

또 다른 실시양태에서, 조성물은 인디고, 인디루빈, 및 이사틴으로부터 선택되는 적어도 2개의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 여기서 조성물은 인디고 내츄럴리스가 아니다.

일 실시양태에서, 조성물 내 활성제의 총 중량을 기준으로, 제1 활성제(예: 임의의 AhR 작용제)의 중량%는 약 25-99wt%, 25-98wt%, 25-96wt%, 25-95wt%, 25-90wt%, 25-85wt%, 25-75wt%, 25-70wt%, 25-65wt%, 25-60wt%, 25-55wt%, 25-50wt%, 25-45wt%, 25-40wt%, 또는 25-35wt% 사이이다. 다른 실시양태에서, 조성물 내 활성제의 총 중량을 기준으로, 제2 활성제(예: 제1 AhR 작용제와 상이한 임의의 AhR 작용제)의 중량%는 약 25-99wt%, 25-98wt%, 25-96wt%, 25-95wt%, 25-90wt%, 25-85wt%, 25-75wt%, 25-70wt%, 25-65wt%, 25-60wt%, 25-55wt%, 25-50wt%, 25-45wt%, 25-40wt%, 또는 25-35wt% 사이이다.

본 명세서에서 서술된 임의의 조성물에서, 인디고 및 인디고 유도체는 붕소, H³ 또는 방사성 모이어티로 치환될 수 있다. 본 명세서에서 서술된 임의의 조성물에서, 인디고 및/또는 인디고 유도체는 약학적으로 허용가능한 염 형태일 수 있다.

또 다른 실시양태에서, AhR 작용제 화합물은 인디고 및/또는 인디고 유도체 또는 다른 AhR 작용제로 분해되거나 대사되는 인디고 또는 인디고 유도체의 전구약물이다. 이러한 전구약물의 예는 인디칸, 인독실, 류코-인디고, 등을 포함한다. 일 실시양태에서, 조성물은 인디고, 인디고 유도체, 인디고의 전구약물, 인디고 유도체의 전구약물, 및/또는 이들 중 임의의 조합을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 인디고 유도체의 전구약물을 제외하고, 인디고, 인디고 유도체, 인디고의 전구약물, 및/또는 이의 조합을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 인디고 유도체 인디루빈의 전구약물을 제외하고, 인디고 유도체, 인디고의 전구약물, 인디고 유도체의 전구약물, 및/또는 이의 조합을 포함한다.

본 명세서에서 서술된 임의의 조성물에서, AhR 작용제 화합물은 고체의 형태일 수 있다. 이 고체는 고도로 결정성이거나 또는 용액으로부터 결정화되어 나오거나 증발하여 고체로 된 무기 및 유기 물질에 결합될 수 있다. 이 물질은 분말로 가공될 수 있다. 분말은 균일하거나 넓게 분포된 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 입자 크기는 나노미터 규모, 마이크로미터 규모 또는 그 이상일 수 있다. 균일한 입자 크기의 분말은 그의 결정성 구조 또는 이의 결여, 표면적, 공-결정성 또는 이소형에 기초하여 상이한 용해도 또는 생체이용률을 가질 수 있다. 이러한 상대적인 생체이용률 또는 이의 결여는 이러한 제제를 용액 중 특정 농도의 약물과 함께 제형화하는 것을 더 쉽게 만들 수 있고, 질환으로 치료받는 환자에서 더 효과적이거나, 덜 효과적이거나 더 안전하거나 덜 안전하게 할 수 있다. 특히, 더 큰 입자 크기 또는 감소된 표면적은 덜 용해성일 수 있고, 따라서 생체이용가능성이 낮아 전신 노출이 줄어들고 따라서 국소적 활성 및 효능을 유지하면서 더 나은 안전성을 초래한다. 특히, 일부의 이러한 형태로 만들어진 제형물로 환자를 치료하면 인디고 내츄럴리스에서 발견될 수 있는 것과 같은 생체이용가능성이 더 높은 입자에 비해 간 독성의 감소, 세로토닌 수준의 감소 또는 폐 내 압력의 감소 또는 폐동맥 고혈압 발병 가능성의 감소를 초래할 수 있다.

인디고 및/또는 인디고 유도체와 같은, AhR 작용제 화합물의 고체 입자는 약 5000nm 미만, 3000nm 미만, 2000nm 미만 또는 1500nm 미만의 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 다른 실시양태에서, 인디고 및/또는 인디고 유도체의 고체 입자는 약 1500nm, 2000nm, 2500nm, 3000nm 또는 5000nm 이상의 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 약 60%, 70%, 75%, 80%, 85% 또는 90% 초과의 입자는 약 1500nm, 2000nm, 2500nm, 3000nm 또는 5000nm 보다 크다. 일부 실시양태에서, 약 60%, 70%, 75%, 80%, 85% 또는 90% 초과의 입자는 약 1500nm, 2000nm, 2500nm, 3000nm 또는 5000nm 보다 작다. 일부 실시양태에서, 입자는 표면 안정화제를 선택적으로 함유할 수 있거나, 표면 안정화제를 배제할 수 있다. 입자는 현탁액 상태로 또는 완전히 용해된 상태로 약물을 함유할 수 있다. 입자는 결정성 형태 또는 비정질 형태의 AhR 작용제 화합물을 함유할 수 있다.

일부 실시양태에서, 인디고 및/또는 인디고 유도체와 같은, AhR 작용제 화합물은 탄산칼슘, 셀룰로오스, 유기 수지, 무기 수지, 점토 또는 제올라이트를 함유하는 입자에 결합되거나 이와 혼합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 인디고 및 인디고 유도체는 탄산칼슘 또는 셀룰로오스가 없을 수 있다.

일부 실시양태에서, 고체 분말은 동일한 입자 내에 또는 동일한 입자의 집단 내에, 인디고 및/또는 하나 이상의 인디고 유도체와 같은 다중 활성제를 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 분말은 각각 인디고 또는 특정 인디고 유도체의 활성제를 각각 포함하는 별개의 입자의 혼합물을 함유한다. 일부 실시양태에서 입자는 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 순수하거나 99.9% 이상 순수하다. 고체 입자는 각각 동일한 평균 입자 크기를 가질 수 있거나 상이한 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 다른 실시양태에서, 고체 입자는 선택된 용매(예: 물 또는 에탄올)에서 동일한 용해도를 가질 수 있거나 동일한 생체이용률을 가질 수 있다.

일부 실시양태에서, 조성물은 주어진 활성제(예: AhR 작용제 화합물, 예컨대 인디고 또는 인디고 유도체 또는 이의 전구약물)를 동일한 함량으로 함유하는 인디고 내츄럴리스와 용해도 또는 생체이용률이 다르다. 이러한 용해도의 차이는 물, 낮은 pH 물, 또는 특정 제형물 용매, 예컨대 에탄올, N-메틸 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 디메틸설폭사이드를 포함하는 용매에서 볼 수 있다. 용해도 또는 생체이용률의 이러한 차이는 입자 표면적, 입자 크기, 입자 모양, 오염물질, 주어진 제형물에 포함된 입자 또는 부형제의 순도 및/또는 소수성으로 인한 것일 수 있다.

인디고, 인디고 유도체, 및/또는 이의 전구약물과 같은, AhR 작용제 화합물은 불순물이 없거나 실질적으로 감소될 수 있다. 예를 들어, AhR 작용제 화합물이 인디고, 인디고 유도체, 및/또는 이의 전구약물인 경우, 인디고 내츄럴리스에서 발견되는 불순물이 없다. 일부 경우에 불순물은 알레르겐 또는 독소일 수 있다. 일부 실시양태에서 불순물은 부탄디오익산, 이사틴, 2,3-디히드로-4-히드록시-2-옥소-1H-인돌-3-아세트산, 디옥시바시시논, 10H-인돌로[3,2-b]퀴놀론, 3-(2-히드록시페닐)-4-(3H)-퀴나졸리논, 10H-인돌로[3,2-b]퀴놀론-11-카르복실산 아마이드, 트립탄트린, 시린진, 3-(2-카르복시페닐)-4(3H)-퀴나졸리논, 인디고, 인디칸, 인디루이빈, 2-[시아노(3-인돌릴) 메틸렌]-3-인돌론, 옥타데칸산, 옥타데칸산, 비스인디고틴, 칭다이논, 보툴린, 수기올, 로테놀, 시토스테롤, 다우코스테롤, 클레로스테롤, 인도스피신 및/또는 3-니트로프로피오네이트일 수 있다. 일부 실시양태에서 불순물은 무기물일 수 있거나, 비소, 카드뮴, 납 및/또는 수은과 같은 중금속일 수 있다. 불순물은 또한 살충제, 제초제, 아플라톡신, 용매(예: 물, 에탄올, 에탄올, THF, 석유 에테르, 클로로포름 또는 아세트산), 이산화규소, 석회석, 셀룰로오스, 또는 탄산칼슘일 수 있다. 일 실시양태에서, 인디고 및/또는 인디고 유도체는 이러한 불순물 중 하나 이상이 실질적으로 없다. 일 실시양태에서, 합성 인디루빈을 포함하는 조성물이 고려되며, 여기서 조성물은 인디고, 트립탄트린 및 칭디아논 불순물을 약 0.1wt% 미만으로 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 합성 인디루빈을 포함하는 조성물이 고려되며, 여기서 합성 인디루빈은 98wt% 초과의 순수 합성 인디루빈이다. 즉, 합성 인디루빈은 약 2wt% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 명세서에서 서술된 조성물은 박테리아 및 추출 용매가 없다.

일부 실시양태에서, 인디고, 인디고 유도체, 및/또는 이의 전구약물은 인디고 내츄럴리스보다 그램당 미생물오염도(bioburden)가 더 적을 수 있다는 것이 또한 고려된다. 예를 들어, 인디고 및/또는 인디고 유도체는 인디고 내츄럴리스의 제형물 또는 추출물보다 감소된 박테리아 수, 감소된 효모 수, 감소된 곰팡이 수, 감소된 대장균 수 및/또는 감소된 살모넬라 수를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 인디고 및 인디고 유도체는 미생물의 성장에 대해 더 저항성일 수 있다. 일부 실시양태에서, 인디고 및/또는 인디고 유도체는 그램당 약 15,000, 25,000, 35,000 또는 50,000 미만의 콜로니-형성 단위를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서 인디고 및 인디고 유도체는 멸균될 수 있다. 일부 실시양태에서 인디고 및 인디고 유도체는 시간이 지남에 따라 박테리아 및/또는 미생물 성장을 억제하는 보존제를 포함할 수 있다.

인디고, 인디고 유도체, 및/또는 전구약물은 인디고 내츄럴리스와 색상이 다를 수 있고 더 보라색, 빨간색, 진한 파란색, 연한 파란색 또는 거무스름한 색을 띌 수 있다. 일부 실시양태에서, 인디고 및 인디고 유도체는 보랏빛, 빨간빛, 주홍빛, 분홍빛, 또는 갈색빛일 수 있다. 일부 실시양태에서, 인디고, 인디고 유도체, 및/또는 전구약물은 색상이 더 밝거나, 흰색이거나 투명할 수 있다. 인디고, 인디고 유도체, 및/또는 전구약물은 그 색을 변화시키거나 그것이 덜 착색되거나 심지어 무색 또는 흰색이 되게 하는 그의 환원된 형태로 환원될 수 있다. 일부 실시양태에서, 인디고, 인디고 유도체, 및/또는 전구약물은 나노미터 범위의 입자 크기를 가질 수 있거나 인디고 내츄럴리스에서 발견된 것 또는 합성 제형물로부터 정제된 것과 비교하여 그의 색상을 바꾸는 독특한 구조를 가질 수 있다.

인디고 및 인디고 유도체 및 이의 전구약물은 예시적인 AhR 작용제이다. 위에서 언급된 바와 같이, 조성물은 AhR 작용제 화합물을 포함하고, 일 실시양태에서, AhR 작용제 화합물은 약 10nM, 8nM, 6nM, 5nM, 4nM, 3nM, 2nM, 1nM, 0.5nM 또는 0.25nM 미만의 절반 최대 유효 농도(EC₅₀)를 갖는다.

일 예에서, AhR 작용제는 혈장, 간, 소변, 피부 또는 인체의 내장에서 내인성으로 발견될 수 있다. 이러한 내인성 AhR 작용제는 식품의 대사를 통해, UV 광(UVB 포함)에 대한 전구체의 노출을 통해 또는 인체 상에 또는 인체 안에 사는 미생물을 통해 인체에 의해 생성될 수 있다.

인디고 및 인디고 유도체 및 이의 전구약물은 예시적인 키나아제 및 전사 인자 억제제이다. 위에서 언급된 조성물은 또한 키나아제 또는 전사 인자를 억제하는 제제를 포함할 수 있다. 이들 키나아제 또는 전사 인자는 비제한적으로 인산화 또는 비인산화 형태인 것을 포함하는 번역-후 변형되거나 변형되지 않은 형태일 수 있다. 이들은 복합체의 일부로서 다른 효소 또는 공동 인자와 연관되거나 이것이 없을 수 있다. 일 실시양태에서 제제는 약 100μM, 50μM, 25μM, 10μM, 5μM 또는 1μM 미만의 절반 최대 유효 농도(IC₅₀)로 신호 변환기의 억제제 및 전사의 활성화제(STAT) 예컨대 STAT3, 야누스 키나아제(JAK) 예컨대 JAK2, 세포외 신호-조절 키나아제(ERK) 예컨대 ERK2를 포함하는 미토겐-활성화 단백질 키나아제(MAPK), 티로신-단백질 키나아제 예컨대 C-src 티로신 키나아제, 카제인 키나아제 예컨대 카제인 키나제 1, 사이클린-의존성 키나아제(CDK) 예컨대 CDK1, CDK2 또는 CDK5 또는 글리코겐 신타아제 키나아제(GSK) 예컨대 GSK3B일 수 있다.

인디고 및 인디고 유도체 (및 이의 전구약물)는 또한 빠르게 분열하는 세포에 대해 세포독성일 수 있다. 위에서 언급된 조성물은 약 100μM, 50μM, 25μM, 10μM, 5μM 또는 1μM 미만의 절반 최대 유효 농도(IC₅₀)로 CD4+ T-세포와 같은 빠르게 분열하는 세포에 대해 세포독성인 제제를 포함할 수 있다.

언급된 바와 같이, 조성물은 또한 담체 또는 약학적으로 허용가능한 비히클 또는 부형제를 포함하여, 국소적 적용 또는 투여를 용이하게 한다. 일 실시양태에서, 국소적 투여가 바람직하다. 다른 실시양태에서, 조성물은 경구용일 수 있고 담체는 이러한 경구 투여를 위해 선택된다. 국소 조성물과 관련하여, 담체는 원하는 조성물에 따라 달라질 것이며, 조성물은 예를 들어 용액, 액체, 스프레이, 폼, 로션, 겔 등을 포함하는 여러 상이한 형태를 취할 수 있다. 바람직하게는, 국소 조성물은 액체이고, 양호한 안정성을 가지고, 피부에 들러붙고, 매끄러운 느낌을 갖는다. 적합한 제형물에 관한 정보는, 예를 들어, "Remington: The Science and Practice of Pharmacology," 22nd edition, (Pharmaceutical Press, 2013)에서 찾을 수 있다.

조성물은 또한 비제한적으로 pH 조절제, 보존제, 증점제, 겔-형성제, 유화제, 항산화제, 방향제, 등을 포함하는 국소적 사용에 적합한 하나 이상의 보조 부형제를 비교적 소량, 예를 들어 약 10%(w/w) 미만으로 함유할 수 있다. 통합에 적합한 화합물은 예를 들어 문헌[R.C. Rowe, et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients (4th Ed.), Pharmaceutical Press, London, 2003]에서 찾을 수 있다.

조성물에 사용될 수 있는 겔화제는 그의 겔화 특성으로 잘 알려진 통상적인 겔화제, 예를 들어, 셀룰로오스 에테르 예컨대 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 등과 같은 것; 비닐 알코올; 비닐 피롤리돈; 카라야 검, 로커스트 빈 검, 구아 검, 젤란 검, 크산탄 검, 아라비아 검, 트라가칸트 검, 카라기난, 펙틴, 한천, 알긴산, 알긴산 나트륨 등과 같은 천연 검, 및 롬 파마(Rohm Pharma)의 상표명 유드라짓(Eudragit)®으로 입수가능한 것과 같은 메타크릴레이트를 포함한다. 다른 겔화제는 상표명 "루트롤(Lutrol)®"로 입수가능한 것과 같은 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(폴록사머), 등을 포함한다. 바람직한 겔화제는, 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 유기/냉수용성 셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 에틸(히드록시에틸)셀룰로오스와 같은 유리 카르복실기가 없는 것이다. 치환된 셀룰로오스의 경우, 일부 실시양태에서, 중간 내지 높은 정도의 치환이 바람직하다. 바람직한 치환도는 적어도 1.0, 또는 바람직하게는 1.2 내지 6.0의 범위, 또는 더 바람직하게는 2.5 내지 4.5의 범위이다.

조성물은 또한 항산화제를 함유할 수 있다. 존재하는 경우, 항산화제의 함량은 전형적으로 조성물의 약 0.005wt% 내지 약 3.0wt%의 범위일 것이다. 예시적인 범위는 약 0.01wt% 내지 약 2.5wt% 항산화제, 약 0.05wt% 내지 약 2wt% 항산화제, 및 약 0.1wt% 내지 약 1.5wt% 항산화제를 포함한다. 적합한 항산화제는, 예를 들어, 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 3차 부틸 히드로퀴논, 프로필 갈레이트, α-토코페롤, 나트륨 메타비설파이트, 등을 포함한다.

조성물은 하나 이상의 보존제를 전형적으로 조성물의 약 0.01wt% 내지 약 2.0wt% 범위의 함량으로 추가로 함유할 수 있다. 예시적인 보존제는, 예를 들어, 페녹시에탄올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 부틸 파라벤, 벤질 알코올, 등을 포함한다. 다른 향기는 아미리스(amyris), 칼론(calone), 쿠마린(coumarin), 프랜지파니(frangipani), 뮤게(muguet), 나르시스(narciussus) 등을 포함할 수 있다. 일부 향기는 유칼립톨, 유제놀, 게라닐 아세테이트, 리날룰, 네롤리돌, 티몰, 또는 페닐 에틸 알코올 등과 같은 화학물질에서 유래될 수 있다.

조성물은 또한 천연 오일 또는 다른 적합한 제제와 같은, 호의적인 향기, 향, 또는 아로마를 도입하는 데 효과적인 하나 이상의 화합물을, 0.1wt% 내지 10wt%와 같은, 소량으로 포함할 수 있다. 적합한 에센셜 오일은, 예를 들어, 유칼립투스, 유향, 파출리, 페퍼민트, 레몬, 라벤더, 오렌지, 로즈힙, 로즈마리, 티트리, 자스민, 등으로부터의 식물 에센셜 오일을 포함한다.

겔 형태의 조성물이 고려된다. 겔은 콜로이드성 고체 입자의 네트워크에 다량의 수성 또는 수성-알코올성 액체의 포획에 의해 형성된다. 이들 콜로이드는 전형적으로 10% w/w 미만의 농도로 존재하고, 위에서 본 명세서에서도 언급된, 겔화제 또는 증점제로도 지칭된다. 겔화제의 예는 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 알긴산, 펙틴, 카라겐, 한천, 점토, 알루미늄 실리케이트, 카보머, 등을 포함한다. 예시적인 겔화제는 히드록시프로필 셀룰로오스이다. 약 50,000 내지 150,000 달톤, 또는 약 60,000 내지 약 125,000 달톤, 또는 바람직하게는 약 80,000 내지 약 100,000 달톤의 중량 평균 분자량을 갖는 히드록시프로필셀룰로오스가 예시적이다.

다양한 다른 구조적 매트릭스 형성제, 예를 들어 탄화수소 예컨대 백색 바셀린(석유 젤리, 바셀린®), 노란색 바셀린(석유 젤리), 파라핀(파라핀 왁스, 경질 파라핀), 미세결정질 왁스, 세레신 (미네랄 왁스, 정제된 오조케라이트); 실리콘 예컨대 흄드 실리카(CAB-O-SIL), 벤토나이트(콜로이드성 알루미늄 실리케이트), 및 비검(콜로이드성 마그네슘 알루미늄 실리케이트); 폴리올 및 폴리글리콜 예컨대 고체 폴리에틸렌 글리콜; 스테롤 및 스테롤 에스테르 예컨대 콜레스테롤, 라놀린, 무수 라놀린, 및 반합성 라놀린; 및 에스테르 또는 폴리에스테르 예컨대 밀랍, 백색 밀랍(표백된 밀랍), 카나우바 왁스, 콜레스테롤 에스테르(스테아레이트), 라드 또는 경화유가 조성물에 첨가될 수 있다.

조성물은 또한 크림의 형태일 수 있다. 크림은 유지성 물질 및 물(즉, 담체)의 에멀젼이다. 크림은 수상이 유상에 분산된 유-중-수(w/o), 또는 수성 베이스 내에 분산된 오일을 갖는 수-중-유(o/w)일 수 있다.

연고가 또한 고려되고, 전형적으로 o/w 크림보다 더 점성이고 물이 없을 수 있다. 전형적인 연고 베이스(즉, 담체)는 탄화수소(바셀린, 밀랍, 등), 식물성 오일(예: 카놀라유, 올리브유), 지방 알코올(콜레스테롤, 라놀린, 양모 알코올, 스테아릴 알코올, 등), PEG 또는 실리콘을 포함한다. 연고는 완전히 용액 상태이거나 완전히 또는 부분적으로 현탁액 상태의 약물을 가질 수 있다.

페이스트는 최대 50wt%까지, 높은 백분율의 불용성 미립자 고체가 첨가된 제형물의 유형이다. 전분, 산화 아연, 탄산 칼슘, 또는 탈크와 같은 불용성 고체가 사용될 수 있다. 일 실시양태에서, 조성물은 올리브 오일, 왁스, 또는 석유 젤리 중 하나 이상을 포함하지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 연고가 아니다.

국소 조성물은 또한 폼 또는 에어로졸화 또는 에어로졸화가능한 조성물일 수 있다. 제형물은 추진제 및 공-용매 예컨대 에탄올, 아세톤, 헥사데실 알코올, 등에 용해될 수 있다. 발포제는 무스 또는 샴푸를 생성하기 위해 혼입될 수 있다.

조성물은 또한 피부에 문질러질 수 있는 바 또는 스틱과 같은, 고체 형태로 제조될 수 있다. 액체, 크림, 연고 또는 고체이든지, 조성물은 피부의 표적 부위에 조성물을 적용할 수 있게 하는 적용 장치에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 먼저 조성물을 손가락에 적용하지 않고 조성물이 적용될 수 있게 하는 장치가 사용될 수 있다. 적합한 장치에는 스패츌라, 면봉, 바늘이 없는 주사기, 반창고(plaster), 및 점착 패치가 포함된다. 스패츌라 또는 면봉 등을 사용하려면 조성물을 함유한 용기에 장치를 삽입해야 할 수 있다. 주사기 또는 브러시 또는 면봉을 사용하는 것은 주사기 또는 브러시 또는 면봉을 제형물로 채움으로써 달성될 수 있다. 이후 조성물은 장치에 의해 국소적으로 펼쳐질 수 있거나, 장치로부터 사람 피부의 원하는 위치로 배출될 수 있다.

상술된 조성물을 제조하기 위해 매우 다양한 방법이 사용될 수 있다. 광범위하게 말해서, 조성물은 약학적으로 효과적이고 품격있는 조성물을 제공하기에 충분한 온도 및 시간 동안 성분들을 함께 조합함으로써 제조될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "함께 조합하는 것"은 조성물의 모든 성분이 거의 동시에 조합되고 함께 혼합될 수 있음을 의미한다. 용어 "함께 조합하는 것"은 또한 원하는 생성물을 제공하기 위해 다양한 성분이 하나 이상의 순서로 조합될 수 있음을 의미한다. 제형물은 최종 투여 형태의 형태에 따라 중량/중량(w/w) 또는 중량/부피(w/v) 기준으로 제조될 수 있다.

모델 AhR 작용제로서 합성 인디루빈으로 구성된 예시적인 조성물을 제조함으로써 연구를 수행하였다. 조성물은 피부에 국소적 적용하기에 적합한 담체에 통합된 인디루빈으로 제조되었다. 실시예 2에 자세히 설명된, 첫 번째 연구에서, 20개의 국소 제형물이 제조되었다. 제형물 성분은 표 A에 요약되어 있고, 성분의 세부사항은 실시예 2의 표 2-1, 2-2 및 2-3에 나타낸다.

[표 A] 예시적인 조성물

제형물은 먼저 합성 인디루빈 및 임의의 항산화제(들)를 비-유지성 용매(들)에 첨가하고 다른 성분을 첨가하기 전에 용매(들)에 합성 인디루빈을 용해시키거나 현탁시킴으로써 제조하였다 - 유지성 성분 및 왁스 성분은 첨가하기 전에 먼저 약 75℃로 가열하였다. 예시적인 제형물은 약 0.001-0.5wt%, 0.001-0.4wt%, 0.001-0.3wt%, 0.001-0.25wt%, 0.002-0.5wt%, 0.002-0.4wt%, 0.002-0.3wt%, 0.002-0.25wt%, 0.005-0.5wt%, 0.005-0.4wt%, 0.005-0.3wt%, 0.005-0.25wt%, 0.01-0.5wt%, 0.01-0.4wt%, 0.01-0.3wt%, 0.01-0.25wt% 사이의 인디루빈(합성 또는 천연)으로 구성된다. 일 실시양태에서, 조성물은 약 0.01wt% 초과의 인디루빈 및 약 0.4wt%, 0.3wt% 또는 0.2wt% 이하의 인디루빈을 포함한다.

용매로서 적어도 약 20wt%의 디메틸설폭사이드를 각각 포함하는, 제형물 식별 번호 OO14 및 PO03에서, 인디루빈은 용해된 형태였다. 즉, 합성 인디루빈은 조성물에 충분히 가용화되었다. 0.025wt%의 인디루빈 및 약 18wt%의 용매 시스템(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, N-메틸-2-피롤리돈, 및 이소프로필 미리스테이트)을 포함하는 제형물 식별 번호 OO02는 또한 인디루빈이 (23-25℃의 실온에서) 조성물에 용액 상태로 존재하는 (또는 충분히 가용화된) 최종 조성물을 제공하였다. 일 실시양태에서, 국소 조성물은 약 0.025-0.30wt%, 0.25-0.25wt%, 0.075-0.30wt%, 또는 0.75-0.25wt% 사이의 합성 인디루빈을 포함하고, 여기서 인디루빈은 조성물에 본질적으로 충분히 용해되거나, 본질적으로 완전히 용해되거나, 또는 충분히 또는 완전히 용해된다. 대안적으로 말하면, 예를 들어 사람의 눈으로 및/또는 현미경으로 검사할 때 제제의 입자가 눈에 보이지 않는 것으로 입증된 바와 같이, 인디루빈은 조성물 내 용액 상태로 존재한다. 일 실시양태에서, 조성물은 약 2.5-50wt%, 2.5-35wt%, 5-50wt%, 5035wt%, 15-35wt%, 17-32wt%, 18-32wt%, 19-31wt%, 또는 20-30wt%의 디메틸설폭사이드, N-메틸-2-피롤리돈, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 이소프로필 미리스테이트, 글리세롤, 및/또는 프로필렌 글리콜로부터 선택되는 용매를 포함한다.

따라서, 실시양태에서 조성물은 유성 액체 (또는 유지성 화합물) 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 중합체 (바람직하게는 약 2500-10,000 달톤, 2500-8000 달톤, 2500-7500 달톤, 2500-6000 달톤, 2500-5000 달톤, 3000-4500 달톤 또는 3500-4500 달톤의 분자량을 가짐)를 포함한다. 일 실시양태에서, 유성 액체는 예를 들어 합성 오일, 식물성 오일 또는 동물성 지방이다. 특정 실시양태에서, 유성 액체는 미네랄 오일, 올레산, 올리브 오일, 피마자 오일, 호호바 오일 또는 라놀린이다. 일 실시양태에서, 유성 액체 (또는 유지성 화합물)는 주위 온도(예: 23-25℃)에서 액체이다. 예시적인 유성 액체는 올레산 및 디에틸 세바케이트를 포함한다. 일 실시양태에서, 유지성 화합물은 석유화학 기반 화합물이다. 즉, 동물성이나 식물성 기원의 것이 아니다. 또 다른 실시양태에서, 유지성 화합물은 적어도 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 또는 20개의 탄소 원자를 포함하는 합성 화합물 또는 석유화학 기반 화합물이다. 일 실시양태에서, 조성물은 올리브 오일을 포함하지 않는다. 일 실시양태에서, 조성물은 피마자 오일을 포함하지 않는다. 일 실시양태에서, 유성 액체는 조성물에 약 8-90wt%, 15-80wt%, 15-75wt%, 15-70wt%, 15-65wt%, 20-80wt%, 20-75wt%, 20-65wt%, 20-60wt%, 또는 20-55wt% 사이의 함량으로 존재한다.

일 실시양태에서, 조성물은 선택적으로 왁스 성분을 포함한다. 존재하는 경우, 조성물 중 왁스 성분의 함량은 약 8-65wt%, 10-55wt%, 12-60wt%, 12-50wt%, 12-45wt%, 12-40wt%, 12-35wt%, 12-25wt%, 15-60wt%, 15-55wt%, 15-50wt%, 15-45wt%, 15-40wt%, 15-35wt%, 15-25wt%, 16-55wt%, 16-50wt%, 16-45wt%, 16-40wt%, 16-35wt%, 또는 16-25wt% 사이이다. 일 실시양태에서, 왁스 성분은 주위 온도(예: 23-25℃)에서 고체이다. 일 실시양태에서, 왁스 성분은 밀랍, 파라핀 왁스(예: C_nH_2n+2, n=20-30), 세틸 알코올, 알킬 실리콘, 및 라놀린 왁스로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 조성물은 밀랍을 포함하지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 왁스 성분은 합성 왁스이고; 즉, 왁스는 자연적으로 생성되는 것이 아니라, 실험실이나 산업 공정에서 화학적으로 제조된다.

또 다른 실시양태에서, 고려되는 조성물은 적어도 약 25wt% 및 약 99wt% 미만의 유성 액체 및 왁스 성분으로 구성된다. 특정 실시양태에서, 유성 액체 및 왁스 성분은 조성물의 약 95wt%, 90wt%, 85wt%, 75wt%, 70wt%, 65wt% 또는 55wt% 미만 및 약 25wt%, 30wt%, 35wt%, 40wt%, 45wt% 또는 50wt% 초과로 포함된다.

일 실시양태에서, 조성물은 용매를 추가로 포함하고, 여기서 용매는 단일 용매 또는 조합 (또는 혼합물) 또는 2 이상의 용매일 수 있다. 일 실시양태에서, 용매는 비양성자성 용매이고, 수 혼화성, 부분적으로 수 혼화성, 또는 불량한 수 혼화성일 수 있다. 일 실시양태에서, 용매는 비-유지성이다. 용매가 무독성인 것이 또한 바람직하다. 비양성자성 용매의 비제한적인 예는 표 B에 제시되어 있다.

[표 B] 예시적인 비양성자성 용매

일 실시양태에서, 비양성자성 용매는 약 2.5D 초과, 또는 약 3.0D 초과, 또는 약 3.5D 초과의 쌍극자 모멘트를 갖는 용매이다. 일 실시양태에서, 비양성자성 용매는 약 2.5D 초과, 또는 약 3.0D 초과, 또는 약 3.5D 초과의 쌍극자 모멘트를 갖는 용매이고 수 혼화성이다. 또 다른 실시양태에서, 비양성자성 용매는 약 2.5D 초과, 또는 약 3.0D 초과, 또는 약 3.5D 초과의 쌍극자 모멘트를 갖는 용매이고 물에 대해 불량한 혼화성이다. 일 실시양태에서, 실온(20-25℃)에서 모든 비율로 물과 균질한 용액을 형성하는 경우 용매는 물과 혼화성이다. 실온(20-25℃)에서 일정한 비율로 물과 균질한 용액을 형성하는 경우 용매는 부분적으로 혼화성이다. 물과 균질한 용액을 형성하지 않으면(20-25℃) 용매는 불량한 혼화성이다. 일 실시양태에서, 용매는 쌍극성 비양성자성 용매이다.

비양성자성 용매는 아마이드, 산의 에스테르, 알코올의 에스테르, 에테르, 케톤, 락톤 및 설폭사이드로 이루어진 군으로부터 선택된 용매의 부류 중 하나일 수 있다. 표 B를 참조하면, 아마이드 용매 부류의 용매는 2-피롤리돈, 디메틸 포름아마이드, N-메틸-2-피롤리돈, N-에틸-2-피롤리돈, 디메틸 아세트아마이드, N-사이클로헥실-2-피롤리돈 및 카프로락탐을 포함한다. 산의 에스테르 부류의 용매는, 예를 들어, 카르복실산 에스테르 및 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 벤질 벤조에이트, 메틸 아세테이트, 이소프로필 미리스테이트, 에틸 올레에이트, 메틸 락테이트 및 에틸 락테이트를 포함한다. 알코올의 에스테르인 비양성자성 용매는 프로필렌 카보네이트 (4-메틸-1,3-디올로란-2-온)을 포함한다. 설폭사이드 부류의 비양성자성 용매는 디메틸 설폭사이드 및 데실메틸설폭사이드를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 용매는 약 150g/mol 미만, 약 125g/mol 미만, 약 110g/mol 미만, 약 100g/mol 미만, 약 90g/mol 미만의 분자량을 갖는다. 예를 들어, DMSO는 약 78g/mol의 분자량을 가지고 NMP는 99g/mol의 분자량을 갖는다.

일 실시양태에서, 용매는 디메틸설폭사이드, N-메틸-2-피롤리돈, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 이소프로필 미리스테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 비양성자성 용매이다. 또 다른 실시양태에서, 용매는 글리세롤 및 프로필렌 글리콜로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 용매는 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드, 글리세릴 디베헤네이트, 트리베헤닌 또는 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 스테아레이트, PPG-15 스테릴 에테르, 물, 글리세롤, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 에톡실화 또는 프로폭실화 디글리콜, 또는 사이클릭 폴리올이 아니다.

상기 언급된 바와 같이, 인디루빈(합성 또는 천연)과 같은 AhR 작용제는 용매 시스템에 및/또는 조성물에 현탁되거나 용해될 수 있다. 일 실시양태에서, AhR 작용제는 용매 시스템에 및 조성물에 용해되어, AhR 작용제의 결정성 또는 미립자 형태가 조성물에서 (시각적으로 또는 XRPD를 통해) 관찰되지 않는다. 또 다른 실시양태에서, AhR 작용제는 용매 시스템에 용해되어 AhR 작용제의 결정성 또는 미립자 형태가 용매 시스템에서 (시각적으로) 관찰되지 않고, AhR 작용제는 조성물에 용해되거나 용액 상태로 존재하거나 그렇지 않을 수 있다.

조성물은 선택적으로 계면활성제 또는 증점제를 포함한다. 계면활성제는 이온성 또는 비-이온성 계면활성제일 수 있고, 일 실시양태에서 폴록사머와 같은 비-이온성 트리블록 공중합체 계면활성제이다. 또 다른 실시양태에서, 증점제가 조성물에 포함되고, 예시적인 제제는 비제한적으로 폴리-셀룰로오스, 폴리아크릴아마이드, 폴리아크릴산, 폴리비닐피롤리돈과 같은 중합체, 뿐만 아니라 구아 검과 같은 다른 알려진 제제를 포함한다. 폴리셀룰로오스는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스와 같은, 히드록시알킬 셀룰로오스를 포함한다. 아크릴산 및 메타크릴산 중합체 및 공중합체는 폴리아크릴산 및 폴리메타크릴산을 포함한다. 폴리아크릴아마이드는 폴리아크릴아마이드(폴리(2-프로펜아마이드)) 및 공중합체 분산액 히드록시에틸 아크릴레이트/나트륨 아크릴로일디메틸 타우레이트 공중합체(SEPINEO™ P600)를 포함하는, 폴리아크릴아마이드와의 공중합체를 포함한다.

일 실시양태에서, 조성물은 본질적으로 물이 없다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 약 2wt%, 1wt%, 0.5wt% 또는 0.025wt% 미만의 물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 본질적으로 물이 없고 약 0.01-0.5wt%, 0.01-0.4wt%, 0.01-0.3wt%, 0.01-0.25wt%, 0.05-0.5wt%, 0.05-0.4wt%, 0.05-0.3wt%, 0.05-0.25wt%, 0.075-0.5wt%, 0.075-0.4wt%, 0.075-0.3wt%, 0.075-0.25wt% 사이의 인디루빈(합성 또는 천연)을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 본 명세서에서 서술된 조성물은 약 25℃에서 저장시 적어도 약 2개월, 4개월, 6개월 또는 12개월 동안 물리적으로 및/또는 화학적으로 안정적이다. 일 실시양태에서, 화학적으로 안정적이라는 것은 25℃에서 2개월, 4개월, 6개월 또는 12개월의 저장 후에, 예를 들어 분해로 인해, 인디루빈의 함량이 1%, 2%, 3%, 4% 또는 5% 초과로 변하는 것을 의미한다. 일 실시양태에서, 물리적으로 안정적이라는 것은 25℃에서 2개월, 4개월, 6개월 또는 12개월의 저장 후에, 제형물의 물리적 상태가 변하지 않거나(예: 별개의 상으로의 분리로 인함), 또는 응집 또는 침전을 나타내지 않는 것을 의미한다.

표피, 진피 및 경피 피부 침투를 측정하기 위해 표 A의 조성물을 시험관 내에서 시험하였다. 실시예 2에 서술된 바와 같이, 인간 사체 피부를 각질층 면이 위로 향하게 하여 시험관 내 확산 장치에 배치하였다. 약 10㎎/㎠의 용량을 제공하도록 각 제형물의 약 10㎎의 알려진 함량을 정의된 피부 표면적에 적용하였다. 피부 샘플 아래의 수용체 유체 샘플을 채취하여 24-시간 시험 기간 동안 활성제의 피부 플럭스를 측정하였다. 24시간 후, 잔류 제형물을 피부에서 제거하고, 각질층을 피부에서 제거하고, 표피와 진피를 분리하였다. 표피, 진피 및 수용체 용액 각각에서 AhR 작용제 인디루빈의 함량을 결정하였다. 결과를 표 1A-1C 및 도 1a-1b에 나타낸다.

도 1a는 각 제형물에 대해 표피(열린 막대) 및 진피(십자형 채움이 있는 막대)에서 회수된 약물의 평균 함량(ng으로)을 보여준다. 제형물 식별 번호 OO09, OO14, OO17 및 PO01은 24시간 시험 기간 동안 (모델 AhR 작용제로서) 50ng 초과의 합성 인디루빈을 표피에 전달했다. 제형물 식별 번호 OO14는 24시간 내에 50ng 초과의 합성 인디루빈을 표피와 진피 둘 다의 안으로 전달하였고, 표피보다 진피에 더 많은 약물이 존재한다. 따라서, 일 실시양태에서, 진피 및 표피로의 전달을 위한, 합성 인디루빈과 같은, AhR 작용제의 국소적 투여를 제공하는 조성물이 고려되며, 여기서 조성물의 국소적 적용 24시간 후 진피 내의 작용제의 함량은 표피 내 함량의 25%, 20%, 15%, 또는 10% 이내이다. 바람직한 실시양태에서, 조성물의 국소적 적용 24시간 후에 진피에서 작용제의 함량은 표피에서의 함량과 동일하거나 그 보다 적어도 약 5%, 10% 또는 15% 더 많다.

도 1b는 각 제형물에 대해, 시간(시간)의 함수로서, 수용체 용액 중 약물의 평균 누적량(ng/㎠으로)을 보여준다. 제형물 식별 번호 OO14는 피부에 국소적 적용 10시간 후에 약 5ng/㎠ 초과 및 피부에 국소적 적용 20시간 후에 약 12ng/㎠ 초과 및 피부에 국소적 적용 24시간 후에 약 15ng/㎠ 초과의 플럭스를 산출하였다. 따라서, 일 실시양태에서, 피부에 국소적 적용 10시간 후에 적어도 약 5ng/㎠의 시험관 내 피부 플럭스(인간 사체 피부 사용시)를 제공하는 조성물이 고려된다. 다른 실시양태에서, 피부에 국소적 적용 10시간 후에 적어도 약 5ng/㎠ 및 피부에 국소적 적용 25시간 후에 적어도 약 15ng/㎠의 시험관 내 피부(인간 사체 피부) 플럭스를 제공하는 조성물이 고려된다.

[표 1A] 식별된 제형물의 인간 피부에 시험관 내 적용 24시간 후에 표피 및 진피에서 회수된 인디루빈의 평균 함량(ng)

[표 1B] 식별된 제형물의 인간 피부에 시험관 내 적용 24시간 후에 진피 및 표피의 인디루빈 몰 농도

[표 1C] 식별된 제형물의 인간 피부에 시험관 내 적용 24시간 후에 24시간에 평균 누적량(ng/㎠) 및 인디루빈의 플럭스(ng/㎠/hr).

다른 실시양태에서, 24시간에 진피 내로 적어도 약 0.7μM의 인디루빈의 시험관내 피부 (인간 사체 피부) 전달을 제공하는 조성물이 고려된다. 또 다른 실시양태에서, 24시간에 표피 내로 적어도 약 6.5μM 또는 6.5μM 초과의 인디루빈의 시험관 내 피부 (인간 사체 피부) 전달을 제공하는 조성물이 고려된다. 또 다른 실시양태에서, 약 0.1, 0.3, 또는 0.5 ng/㎠/hr 초과의 인디루빈의 시험관 내 피부 (인간 사체 피부) 평균 플럭스를 제공하는 조성물이 고려된다. 일 실시양태에서, 약 0.1, 0.3, 또는 0.5 ng/㎠/hr 초과의 인디루빈의 평균 인디루빈 시험관 내 플럭스는 인간 피부의 상부 500마이크론을 통한 것이다.

도 1a-1b 및 표 1A-1C의 데이터는 둘 다 동일한 부형제와 동일한 총량의 인디루빈을 함유하고 있지만, 천연 형태의 인디루빈으로 구성된, 제형물 식별 번호 483N이 합성 인디루빈으로 구성된, 제형물 식별 번호 483S에 비해 시험관 내 침투 분석에서 우수한 성능을 가졌음을 보여준다. 이는 제형물 식별 번호 483S에서 보다 제형물 식별 번호 483N에서 대략 4배 더 많은 인디루빈이 용액 상태였다는 사실 때문일 수 있다. 또한, 두 제형물을 제조하는 방법이 달랐다. 제형물 식별 번호 483N은 복합적인 고체 혼합물의 일부로서 인디루빈을 함유하는, 인디고 내츄럴리스로부터 만들어진 반면 제형물 식별 번호 483S는 고순도 결정성, 합성 인디루빈으로부터 만들어졌다.

제형물 식별 번호 OO09 (0.08%) 및 OO09 (0.2%)는 조성물 내 인디루빈 함량이 약 2.5배 차이남에도 불구하고 진피 및 수용체 용액(도 1b 및 표 1C)에서 대략 유사한 농도의 인디루빈을 가졌다. 이 데이터는 조성물 중 용액 내 인디루빈의 함량이 인디루빈 피부 플럭스와 관련된 요인이고, 인디루빈이 본질적으로 완전히 용해되거나 완전히 용해된 조성물이 본 명세서에서 서술된 증상의 치료에 충분한 피부 플럭스를 달성하고, 표피와 진피에 치료적 유효량의 인디루빈의 전달을 제공한다는 것을 지지한다.

실시예 3은 또 다른 AhR 작용제인 타피나로프를 이용한 예시적인 제형물을 설명한다. 타피나로프 조성물은 건선(Ps), 아토피성 피부염(AD), 접촉성 피부염, 화농성 한선염(HS), 괴저성 농피증(PG), 스위트 증후군, PSTPIP-1 유전자 돌연변이(PAPA 증후군, PAPSH 증후군 및 PASH 증후군), 베체트병, 수포성 천포창, 점막 천포창, 심상성 천포창, 피부 크론병, 쇼그렌 증후군, 전신성 홍반성 루푸스, 결절성 소양증(PN), 만성 태선상 비강진, 손발바닥 농포증(PPP), 괴저성 농피증(PG) 및 홍피증을 포함하는, 본 명세서에 서술된 임의의 증상의 치료에 적합하다.

실시예 5는 제형물 식별 번호 OO14로 식별된 조성물의 약력학에 대한 연구의 결과를 설명한다. 본 연구에서는, 인간 피부를 시험관 내 정적 확산 셀에 배치하고 일정량의 제형물을 피부에 적용하였다. 제형물을 Th17 자극 전 16시간 또는 40시간 및 16시간 모두에 피부에 적용하였다. 수용체 용액을 Th17 자극 배지로 교체하고 수확 전에 24시간 동안 인큐베이션하였다. Th17 자극 배지는 Th17 분극화를 유도하는 사이토카인 및 항체의 혼합물을 함유했다(Smith S.H. et al., PLoS ONE 11(2): 0147979). GAPDH의 내부 표준과 비교하여 피부에서 사이토카인 수준을 측정하는 데 qPCR을 사용하였고, CYP1A1은 정상 상태에서 잘 발현되지 않고 활성화된 AhR에 의해 상향조절되기 때문에 AhR 활성화의 지표로서 선택되었다. IL-17알파, IL-1베타, S100A7 및 IL-8은 Th17 유형 염증과 연관된 전-염증성 사이토카인 또는 항균성 분자이며 HS 병변에서 상향조절된다(Frew et al., F1000 Research 2018, 7:1930). 대조군으로서, Th17 자극 전 40시간 및 16시간 둘 다에서 수용체 용액에 0.01% 베타메타손(BMV)을 첨가하였다. 결과를 표 2 및 도 2a-2e에 나타낸다.

[표 2] 분석물 수준의 변화

*N/I = Th17에 비해 억제되지 않음

도 2a-2e는 각각 AhR 조절의 바이오마커인, CYPIA1(도 2a), IL17-알파(도 2b), IL1-베타(도 2c), IL8(도 2d), 및 S100A7(도 2e)의 인간 사체 피부에서의 백분율 활성을 보여주고, 여기서 백분율 활성은 합성 인디루빈을 포함하고 자극 전 16시간 또는 40시간 동안 피부에 적용된 본 명세서에서 "OO14"로서 식별된 국소 제형물에 대해, Th17 자극 대비 특정 바이오마커의 백분율 감소로서 계산되었고; 제형물 "BMV"는 수용체 용액에 적용되었고 항균 펩타이드 S100A7을 제외한 바이오마커의 발현을 억제한 베타메타손 스테로이드의 대조군 제형물이다.

도 2a는 본 명세서에서 고려되고 서술된 조성물로부터의 AhR 작용제의 국소적 투여가 CYP1A1을 상향조절함을 보여준다. 도 2b는 본 명세서에서 고려되고 서술된 조성물로부터의 AhR 작용제의 국소적 투여가 전-염증성 사이토카인 IL17-알파를 하향조절함을 보여준다. 도 2c-2e는 본 명세서에서 고려되고 서술된 조성물로부터의 AhR 작용제의 국소적 투여가 전-염증성 사이토카인 또는 항균성 펩타이드, 각각, IL-1베타 및 IL-8 및 S100A7을 하향조절함을 보여준다. 따라서, 일 실시양태에서, 피부에 국소적 적용 8, 12, 16, 24 또는 40시간 후에 하나 이상의 전-염증성 사이토카인을 하향조절하는 조성물이 고려된다.

따라서, 일 실시양태에서, 피부에 국소적으로 적용될 때 AhR 작용제를 함유하는 조성물은 AhR 작용제가 결여된 동일한 조성물에 비해 피부에서 100배 이상의 CYP1A1의 상향조절을 달성한다. 또 다른 실시양태에서, 피부에 국소적으로 적용될 때 AhR 작용제를 함유하는 조성물은, 예를 들어, 면역조직화학에 의해 측정시, 각질층으로부터 500, 750 또는 1000μM 초과의 거리에서 핵으로의 AhR 전위를 달성한다. 또 다른 실시양태에서, 피부에 국소적으로 적용될 때 AhR 작용제를 함유하는 조성물은, 예를 들어, 면역조직화학에 의해 또는 qPCR을 통해 측정시, 각질층으로부터 500, 750 또는 1000μM 초과의 거리에서 피부에서 CYP1A1의 상향조절을 달성한다. 또 다른 실시양태에서, CYP1A1의 상향조절 및/또는 핵으로의 AhR의 전위는 피지선 및/또는 모피지 단위(pilosebacious unit) 내에서 발생한다.

따라서, 본 명세서의 데이터의 관점에서, 10㎎/㎠로 인간 피부에 국소적 적용되는 경우 합성 인디루빈을 포함하는 조성물은 하기 특징 중 하나 이상을 제공한다: (i) 비-치료적 전신 혈액 수준의 인디루빈; (ii) 24시간 동안 피부에 적용될 때 표피 내로 약 10ng/㎠, 12ng/㎠, 14ng/㎠, 14.5ng/㎠ 또는 14.7ng/㎠ 초과의 인디루빈; (iii) 24시간 동안 피부에 적용될 때 진피 내로 약 10ng/㎠, 12ng/㎠, 14ng/㎠, 16.0ng/㎠, 16.5ng/㎠, 또는 16.9ng/㎠ 초과의 인디루빈; 및 (iv) 합성 인디루빈이 결여된 동일한 조성물에 비해 피부에서 50배, 75배, 100배 또는 125배 이상의 CYP1A1의 상향조절. 달성된 특징(들)은 시험관 내 인간 피부에 있을 수 있거나, 생체 내 인간 피부일 수 있다. 피부는 온전하거나 손상될 수 있다.

조성물은 의료 환경에서 사용하기 위해 또는 소비자에게 직접 소매 유통하기 위해(즉, 제조 또는 키트 물품) 포장될 수 있다. 이러한 물품은 치료를 위해 제품을 사용하는 방법을 환자에게 조언하는 방식으로 라벨을 붙이고 포장될 것이다. 이러한 지침에는 치료 기간, 투여 일정, 예방조치 등이 포함될 것이다. 이러한 지침은 그림, 서면 지침, 또는 이의 조합의 형태일 수 있다. 이는 포장의 측면에 인쇄되거나, 삽입물이거나, 또는 소매 시장에 적합한 커뮤니케이션의 임의의 다른 형태일 수 있다.

조성물은 투여량 단위 형태로 편리하게 제공될 수 있고 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 연고 및 크림을 분배하기 위한 캡이 있는 스퀴즈-튜브와 같은, 적절한 용기, 또는 제어된 사전-결정된 투여량의 조성물을 표적 영역에 분배하는 병 또는 점적기와 같은, 제형물의 단위 투여량을 분배하기 위한 장치에 배치될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 표적 영역은 인간의 피부 상에 있다.

조성물은 사용자가 제형물에 안료를 첨가하여 사용자의 피부 톤에 더 가깝게 만들 수 있게 하는 키트의 일부일 수 있다. 키트는 조성물이 눈에 덜 띄게 만들기 위해 조성물의 적용 전 또는 후에 사용하기 위한 화장품 또는 메이크업을 포함할 수 있다.

서술된 조성물에서, AhR 작용제는 피부 증상, 질병 및/또는 질환, 예컨대 HS를 위한 함량으로 존재한다. 일 실시양태에서, 조성물은 치료적 유효량의 AhR 작용제를 포함한다. 투여되는 화합물의 함량은, 예를 들어, 치료되는 환자의 HS의 중증도, 투여 방식, 환자의 연령 및 체중, 특정 활성 화합물의 생체이용률, 등을 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 것이다. 유효 투여량의 결정은 본 기술분야의 기술자의 역량 내에 있다. 숙련된 기술자는 특정 개인에 대한 최적의 용량을 결정할 수 있을 것이다. 유효 투여량은 시험관 내 분석에서 초기에 추정될 수 있다.

일 실시양태에서, 조성물의 국소적 적용은, 예를 들어, 국소적 투여 후 24시간 또는 48시간에, AhR 작용제 화합물(들)의 측정가능한 전신 혈액 수준을 산출하지 않는다. 일 실시양태에서, 측정가능한 전신 혈액 수준이 없음은 조성물로 치료되지 않은 대상체로부터의 대조군 혈액 샘플보다 실질적으로 크지 않은 AhR 작용제 화합물(들)의 농도, 및/또는 치료적으로 유의하지 않은 혈액 수준을 의미한다.

일 실시양태에서, 담체는 국소적 투여에 적합하다. 일 실시양태에서, 담체는 연고이다. 일 실시양태에서, 담체는 유지성 화합물 및 용매, 임의로 왁스를 포함한다.

일 구현예에서, 본 명세서에서 서술된 조성물은 HS를 치료하기 위한 것이다. 조성물은 HS (또는 치료될 다른 염증성 질환)의 증상 및 징후가 명백한 피부의 국소적 영역에 국소적으로 적용된다. 일 실시양태에서, 제형물은 발병하지 않은 피부에 어떠한 실질적인 함량으로 적용되지 않으면서, 발병한 피부 영역에 직접적으로 국소 제형물로 투여된다.

다양한 실시양태에서, 조성물은 적어도 1일 1회, 또는 적어도 1일 2회, 3회 또는 4회, 피부에 적용된다. 일 실시양태에서, 국소 제형물은 약 4-12주의 기간 동안 적어도 1일 1회 적용된다. 다른 실시양태에서, 국소 제형물은 약 4-12주 사이의 기간 동안 1일 1-3회 적용된다. 다른 실시양태에서, 조성물은 약 1-2주, 1-3주, 1-4주, 1-6주, 1-8주, 1-10주, 1-12주, 1-16주, 1-20주, 1-24주, 1-2개월, 1-3개월, 1-4개월, 1-6개월, 1-8개월, 1-10개월, 1-12개월 사이의 기간 동안 1일 1-2회, 1-3회, 1-4회 또는 1-5회 국소적으로 적용된다. 투여 일정은, 인식될 수 있는 바와 같이, 제형물 내 약물 화합물의 용량, 장애의 중증도, 및 환자의 건강을 포함하는, 의학 분야에서 잘 알려진 요인에 따라 달라질 것이다.

B. 치료를 위한 예시적인 증상

상기에 기초하여 인식될 수 있는 바와 같이, AhR 작용제를 포함하는 조성물이 고려된다. 조성물은 AhR의 활성화에 반응하는 증상을 치료하는 데 적합하다. 조성물은 바람직하게는 피부 장애의 치료를 위해, 피부 장애가 발병한 피부에 적용하기 위한 국소 조성물이다. 일 실시양태에서, 국소 조성물은 하나 이상의 전-염증성 사이토카인을 하향조절하여 징후 또는 장애를 치료하고, 이것을 완화시키거나, 이것의 재발을 방지한다. 조성물로 치료하기 위해 고려되는 장애 또는 증상은, 특정 실시양태에서, 화농성 한선염(HS), 괴저성 농피증(PG), 건선(Ps), 아토피성 피부염(AD), 손발바닥 농포증(PPP), 및/또는 결절성 소양증(PN)을 포함한다.

제1 구현예에서, HS, PG, Ps, AD, PPP 및 PN을 치료하는 방법이 고려된다. 방법은 아릴 탄화수소 수용체 작용제 또는 조절제를 포함하는 조성물을 치료적 유효량으로 대상체에게 투여함으로써, 대상체의 HS, PG, 건선 및/또는 아토피성 피부염을 치료 또는 예방하는 것을 포함한다. 또 다른 구현예에서, HS, PG, Ps, AD, PPP 및/또는 PN과 연관된 징후를 완화시키는 방법은 아릴 탄화수소 수용체 작용제 또는 조절제를 포함하는 조성물을 치료적 유효량으로 대상체에게 투여함으로써, 대상체에서 HS, PG, Ps, AD, PPP 및/또는 PN과 연관된 징후를 완화시키는 것을 포함한다.

또 다른 구현예에서, 아릴 탄화수소 수용체 작용제 이외의 활성제, 예를 들어, 항생제, 레티노이드, 야누스 키나아제 억제제, PDE-4 억제제, 보체 억제제, 항-TNF-알파 항체, 항-IL-17 항체, 항-IL-23 항체, 항-안드로겐 및/또는 스테로이드와 같은 것의 투여에 의해 HS, PG, Ps, AD, PPP 및/또는 PN에 대해 이전에 치료된 대상체에서 HS, PG, Ps, AD, PPP 및/또는 PN을 치료하는 방법. 방법은 아릴 탄화수소 수용체 작용제 또는 조절제를 포함하는 조성물을 치료적 유효량으로 대상체에게 투여함으로써, 난치성 대상체에서 HS, PG, Ps, AD, PPP 및/또는 PN을 치료하는 것을 포함한다.

또 다른 구현예에서, HS, PG, Ps, AD, PPP 및/또는 PN으로 진단된 대상체에서 HS, PG, Ps, AD, PPP 및/또는 PN과 연관된 징후의 재발을 예방하거나 HS, PG, Ps, AD, PPP 및/또는 PN의 빈도를 감소시키는 방법이 제공된다. 방법은 아릴 탄화수소 수용체 작용제 또는 조절제를 포함하는 조성물을 치료적 유효량으로 대상체에게 투여함으로써, 대상체에서 HS, PG, Ps, AD, PPP 및/또는 PN의 징후의 재발을 예방하거나 이것의 빈도를 감소시키는 것을 포함한다.

본 명세서에서 언급된 바와 같은, 괴저성 농피증, 또는 PG는 다리에서 흔히 발생하는 전형적인 궤양성 형태, 및/또는 보다 표피상에 있고 종종 신체의 다른 부분에서 발생하는 비정형 형태이다. 이 용어는 또한, 달리 명시되지 않는 한, 입가 괴저성 농피증, 농포성 괴저성 농피증 또는 식물성 괴저성 농피증을 포함한다. 특발성이거나 알려진 원인으로 인한 PG의 형태가 포함되며, 수술 상처를 포함한 외상 부위에 나타나는 PG 형태도 포함된다.

아토피성 피부염, 또는 AD는 습진으로도 지칭된다. 이는 신체의 특정 부분으로 확산되거나 이에 국한될 수 있다. 이는 유아, 어린이 및 성인에서 발생할 수 있다. 접촉성 피부염, 이한성 습진, 원형 습진, 지루성 피부염, 정체성 피부염을 포함하는 여러가지 상이한 유형의 습진이 있다. 일 실시양태에서, 본 명세서에서 서술된 바와 같은 조성물의 국소적 적용에 의해 치료될 증상은 AD이다. 아토피성 피부염은 붉고 가렵고, 때로는 각질이 일어나는 피부를 특징으로 하는 소아에서 종종 처음 발생하는 흔한 피부 질환이며, 알레르기 또는 Th2 유형 면역 반응의 형태라고 여겨진다. 병태생리학적으로 구별될 수 있음에도 아토피성 피부염의 형태로 간주되는 특정 질환이 있다. 이는 지루성 피부염 및 손 습진을 포함한다.

결절성 소양증, 또는 PN은 피부에 딱딱하고, 가려운 덩어리(결절)를 초래하는 피부 질환이다. 가려움증(소양증)은 극심할 수 있고, 이로 인해 고통받는 사람은 출혈이나 통증이 있을 정도로 긁게 된다. 심하게 가려운 피부는 수면이나 일상 활동을 방해할 수 있다. 결절은 크기가 아주 작은 것에서 지름이 약 0.5인치인 것까지 다양할 수 있다. 결절은 종종 거칠고, 건조한 표면을 가지며 개수가 수 개에서 수백 개까지 다양할 수 있다. 결절은 팔 바깥쪽, 어깨, 다리에 가장 흔히 형성되지만, 목과 몸통에도 발생할 수 있으며, 얼굴과 손바닥에는 거의 형성되지 않는다. 이는 주변 피부보다 색이 밝거나 어두울 수 있다. 결절이 치유되기 시작한 후에 흉터가 생길 수 있다. PN의 징후는 모든 연령에서 시작할 수 있지만 20-60세 사이의 성인에서 가장 흔하다. 일 실시양태에서, 본 명세서에서 서술된 바와 같은 조성물의 국소적 적용에 의해 치료되는 증상은 PN이다.

손발바닥 농포증, 또는 PPP는 주로 손바닥과 발바닥에 나타나는 피부 증상이다. PPP는 때때로 손바닥과 발바닥의 농포성 건선으로도 지칭되는데, 그 이유는 일부 발병한 사람이 건선도 있기 때문이다. 때때로 가족에서 발생하며 드물게 성인기 이전에 발생한다. 피부는 소량의 고름으로 채워진 액체로 채워진 작은 수포를 형성하고, 갈색으로 변한 다음, 비늘 모양으로 변한다. 비늘화(scaling)가 너무 두드러져 발적과 비늘화만 보일 수 있다. 이는 한 쪽 또는 양쪽 손 및/또는 발에 파형 또는 소낭으로 나타나며 두꺼워지고, 비늘 모양의, 붉은 피부를 초래하여 고통스러운 금(균열)이 쉽게 발생한다. 증상은 중증도가 다양하며 수년 동안 지속될 수 있다. 일 실시양태에서, 치료되는 증상은 PNN이다.

일 실시양태에서, 치료되는 증상은 HS이다. HS는 만성, 염증성, 재발성, 심신을 약화시키는 피부 질환으로, 사춘기 이후 신체의 아포크린 샘이 있는 영역에 통증이 있고, 염증이 있는 병변으로 일반적으로 나타난다. HS의 중증도는 헐리(Hurley) 분류, 수정된 사토리우스 점수(Modified Sartorius Score), 및 국제 화농성 한선염 중증도 점수 시스템(International Hidradenitis Suppurativa Severity Score System)과 같은 다양한 척도로 분류된다(Zouboulis, C.C. et al., British Journal of Dermatology, 177(5)L1401 (2017)). 헐리 병기 결정 시스템이 일반적으로 사용되며, HS를 3단계로 나눈다 - 공동 관 형성이나 흉터가 없는 단일 또는 다중 농양을 특징으로 하는 I기; 하나 이상의 공동 관이 있는 재발성 농양 및 정상 피부에 의해 넓게 분리된 흉터를 특징으로 하는 II기; 및 다발성 공동 관과의 미만성 침범 및 개재된 정상 피부가 없는 것을 특징으로 하는 III기(Hurley H.J., In: Roenigk RK, Roenigk HH Jr, eds. Roenigk and Roenigk's Dermatologic Surgery: Principles and Practice. 2nd ed. New York, NY: Marcel Dekker; 1996:623-645). 본 명세서에 서술된 방법은 헐리 I기 HS, 헐리 II기 HS, 및/또는 헐리 III기 HS를 갖는 대상체의 치료를 고려한다.

실시예 7-9는 HS를 갖는 대상체의 치료를 서술한다. 일 실시양태에서, AhR 수용체 작용제를 갖는 조성물은 환부에 1일 2회 적용된다. 7일 이내에 현저한 개선이 관찰되며, 한 달이 넘는 오랜 연구 기간 동안 계속해서 징후가 감소했다. 또 다른 실시양태에서, AhR 수용체 작용제를 갖는 조성물은 8주 동안 1일 1회 적용된다. 새로운 염증성 결절의 수가 감소하는 것이 관찰된다. 위약 제형물과 비교하여 염증성 결절, 농양 및 누공의 해소가 관찰된다. 감소는 HS의 HiScore 등급에서 50% 이상의 감소를 초래한다. 또 다른 실시양태에서, AhR 수용체 작용제를 갖는 조성물은 8주 동안 1일 1회 적용된다. 새로운 염증성 결절의 수가 감소하는 것이 관찰된다. 위약 제형물과 비교하여 염증성 결절, 농양 및 누공의 해소이 관찰된다. 감소는 HS의 HiScore 등급에서 50% 이상의 감소를 초래한다.

일 실시양태에서, 치료되는 증상은 괴저성 농피증(PG)이다. PG는 궤양이 되고 점진적으로 성장하는 고통스러운 결절 또는 농포로 정의되는 드문 만성의 염증성 피부 질환이다. 원인은 알려져 있지 않지만, 광범위한 면역 침윤이 있는 병변을 특징으로 한다. PG는 종종 오진되어 항생제로 부적절하게 치료된다. PG 병변은 생겼다가 사라지거나 장기간 동안 지속될 수 있다. 병변은 종종 장기간 치유되지 않는 열린 상처를 초래한다. 종종, 외상으로 인해 새로운 병변이 발생한다. 일 실시양태에서, 본 명세서에서 서술된 바와 같은 조성물의 국소적 적용에 의해 치료되는 증상은 PN이다.

또 다른 실시양태에서, 치료되는 증상은 피부 궤양에서 나타날 수 있는 호중구 피부병이다. 이러한 질환은 HS 및 PG 및 여드름을 포함할 수 있을 뿐 아니라 PSTPIP-1 유전자의 돌연변이와 관련된 PAPA, PASH 및 PAPASH 증후군과 같은 희귀 질환도 포함할 수 있다. 이러한 모든 질환은 무균 또는 비무균 호중구 풍부 염증의 피부 영역에 의해 정의된다.

건선, 또는 Ps는, 피부에 붉고, 때로는 가려운, 비늘 모양의 패치로 정의되는 흔한 만성의 염증성 피부 질환이다. 증상에는 판형 건선, 물방울 건선, 역 건선, 농포 건선 (손바닥 또는 다른 위치에 있든지) 또는 홍피성 건선이 포함된다. 이는 또한 두피, 손, 발, 팔 아래에 또는 사타구니에, 팔꿈치, 무릎, 허리, 손발톱 아래 또는 손발톱 바닥과 같은 특정 해부학적 부위에 국한된 건선 및 건선성 관절염까지 포함한다. 따라서, 또 다른 실시양태에서, 치료되는 증상은 Ps이다. 중증도는, 다른 많은 평가 도구도 사용되어 왔지만, 병변으로 덮힌 체표면적(BSA)의 백분율에 의해 또는 건선 면적 및 중증도 지수(PASI) 또는 의사의 종합 평가(PGA)를 통해 확립될 수 있다. 건선 치료를 위해 승인된 FDA 치료법이 많이 있지만, 이들은 종종 불편하고, 비효과적이며, 비용이 많이 들거나, 부작용의 발생을 초래한다. 병태생리학적으로 구별될 수 있음에도, 건선의 형태로 간주되는, 특정 건선 질환이 있다. 이는 손발바닥 농포증, 두피 건선, 및 손발톱 건선을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 명세서에서 서술된 바와 같은 조성물의 국소적 적용에 의해 치료되는 증상은 Ps이다.

또 다른 실시양태에서 치료되는 증상은 소양증의 또는 가려운 피부이다. 많은 질환은 일반 소양증, 결절성 청진증, 건선 및 습진을 포함하는 소양증을 유발할 수 있다. 치료는 소양증 또는 기저 조건만을 치료할 수 있다. 결절성 청진증은 피부에 딱딱하고 가려운 덩어리가 특징인 피부 질환이다. 질환의 원인은 알려져 있지 않으며 긁으면 악화된다.

조성물은 또한 대상체에서 HS와 연관된 징후를 완화시키고 및/또는 HS의 재발을 예방하는 데 사용하기 위해 고려된다. 조성물은 또한 AhR 작용제가 아닌 활성제로 이전에 HS에 대해 치료된 대상체에서 HS를 치료하기 위해 고려된다. 일 실시양태에서, HS를 갖는 대상체는 AhR 작용제가 아닌 제제를 이용한 치료에 대해 불응성이었다. 다른 실시양태에서, HS를 갖는 대상체는, 예를 들어, 항생제, 항-안드로겐(예: 스피로노락톤), 레티노이드, 야누스-키나아제(JAK) 억제제, 보체 억제제(예: 보체 성분 5a), 항-TNF-알파 항체(예: 인플릭시맙, 아달리무맙), Th17 유형 사이토카인 또는 케모카인 차단 항체 예컨대 IL-17, IL-8, 또는 IL-23(예: 세쿠키누맙, 비미키주맙, 구셀쿠맙, 우스테키누맙), IL-1(예: 베르메키맙), 포스포디에스테라제-4 억제제(예: 크리사보롤, 아프레밀라스트, 로플루밀라스트) 및/또는 스테로이드를 이용한 치료에 불응성이었다.

방법 및 조성물은 선택적으로 하나 이상의 치료제, 수술 및/또는 방사선과 같은, 하나 이상의 다른 치료법과 조합하여 사용될 수 있다. 치료제는 항생제(경구 또는 국소), 소독제, 등을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 명세서에 제공된 방법 및 조성물은 하나 이상의 치료제와 조합하여 사용된다.

본 명세서에서 서술된 바와 같은, AhR 작용제를 포함하는 조성물은 또한 여드름, 여드름 반전(acne inversa), 말단 섬유각종(acral fibrokeratoma), 장성말단피부염(acrodermatitus enterpathica), 말단각화탄력섬유증(acrokeratoelastoidosis), 광선 각화증(태양 각화증), 피지선종, 각화혈관종, 아토피성 피부염, 기저세포암종, 베체트병, 양성 섬유성 조직구종, 방광암, 보웬병, 유방암, 부쉬케-올렌도프 증후군, 수포성 천포창, 자궁경부암, 자궁경부 형성이상증, 버찌혈관종, 만성 결절성 이륜 연골피부염, 접촉성 피부염, 피부 크론병, 피부 자궁내막증, 피부 백혈병, 피부 림프종, 피부 수막종, 피부 점액종, 다리어병, 피부 수지상세포 과오종, 피부섬유종, 융기성 피부섬유육종, 에크린 혈관종 과오종, 외배엽 형성이상증, 표피 봉입 낭종, 표피 모반 (비제한적으로 모반 피지낭종, 면포 모반, 프로테우스 베커 모반 증후군을 포함함), 상피세포 조직구종, 홍피증, 가족성 점액혈관성 섬유종, 곰팡이 피부병(로보진균증을 포함함), 과립 세포 종양, 글루카곤종 증후군, 생식기 사마귀, 헤일리-헤일리병, 어린선(비제한적으로 심상성 어린선, 라멜라리아 어린선, X-연관 어린선, 표피박리 과다각화증, 후천성 어린선 및 손발바닥 각화증을 포함함), 특발성 물방울 멜라닌저하증, 농가진, 유아 고농포증, 유아 근섬유종증, 카포시 육종, 켈로이드, 각화극세포종, 각막낭종, 지관절배결절증, 이(lice), 흑색점, 흑색종, 미세정맥 혈관종, 모튼 신경종, 점막 천포창, 다초점 림프관내피종증, 다핵세포 혈관조직구종, 다발성 피부 평활근종, 유행성 이하선염, 균상 식육종, 손발톱 건선, 네더튼 증후군, 피부 신경종, 신경근종, 화염상 모반, 모반 지방종증, 가락피부비후증, 팰리세이드 캡슐화 신경종, 기생 피부 질환(비제한적으로 옴, 이 기생증, 퉁기아증, 구충-관련 피부 유충 이행증을 포함함), 모공 루바 비강진, 모낭근종, 망상 섬유조직구 종양, 다공각화증 에크린 동공 및 진피관 모반, 진행성 결절성 조직구종 건선(비제한적으로 건선 홍피증, 손발바닥 건선, 손발바닥 농포증, 줌부쉬의 전신 농포성 건선, 지도모양 혀를 포함함), PAPA 증후군, PAPSH 증후군, PASH 증후군, 심상성 천포창, 만성 태선상 비강진, 땀구멍각화증, 직장염, 결절성 청진증, 괴저성 농피증, 지루성 피부염, 지루성 각화증, 딸기코종, 로사세아(rosacea), 단독성 피부 평활근종, 쇼그렌 증후군, 거미 혈관종, 표적모양 혈철소 혈관종, 편평 세포 암종, 스위트 증후군, 전신성 홍반성 루푸스, 얼기 혈관종, 정맥호, 백반증, 색소성 두드러기, 황색종 비만세포증 또는 대상포진형 전이와 같은 기타 피부 질환을 치료하는 데 사용하기 위해 고려된다.

비제한적으로, 아나필락시스 자반병, 관절염-관련 발진, 양성 표피 낭종, 모반, 굳은살, 티눈, 습진, 주근깨, 유전성 대칭성 색소이상증, 유전성 전신성 색소이상증, 당뇨족궤양, 가족성 진행성 과색소침착, 갈리갈리병, 헤모시데린 과색소침착, 특발성 물방울 멜라닌저하증, 철 금속성 변색증, 백색피부증, 루푸스-관련 발진, 기미, 점(moles), 무카멜 증후군, 비너스의 목걸이, 빈혈성 모반, 탈색 모반, 팔리스터-킬리안 증후군, 엽상 멜라닌저하증, 피부얼룩증, 얼굴과 목의 망상 색소침착, 색소침착 장애(약물 유발 과색소침착), 모낭종, 백색 비강진, 장미색 비강진, 시바트의 다형피부증, 혈관성 다형피부 위축증, 염증후 과색소침착, 진행성 황반 멜라닌저하증, 소양증, 굴곡의 망막 색소 이상, 키타무라의 망상 말단색소침착, 릴 흑색증, 샤-바르덴부르크 증후군, 표고버섯 피부염, 타르 흑색증, 티타늄 금속성 변색증, 일과성 신생아 농포 흑색증, 베가본드 백색피부증, 혈관경련성 황반, 웬데-바우쿠스 증후군, X-연관 망상 색소 장애, 예멘인 청각-맹인 저색소침착 증후군, 흉터, 쥐젖, 문신 제거 또는 백반증(비제한적으로 비-분절성 백반증을 포함함)을 포함하는, 기타 피부 질병도 AhR 작용제로 치료될 수 있다.

III. 실시예

하기 실시예는 본질적으로 예시적이며 제한하려는 의도가 전혀 없다.

실시예 1

예시적인 조성물

인디고로 구성된 조성물은 표 1-1에 나타낸 바와 같은 성분 및 함량(제형물의 총 중량을 기준으로 한 wt%)으로 국소 제형물로서 제조된다.

[표 1-1]

실시예 2

합성 인디루빈을 포함하는 국소 조성물의 인간 피부의 시험관 내 침투 및 약동력학

표 2-1, 2-2 및 2-3에 나타낸 함량(제형물의 총 중량을 기준으로 한 wt%)의 성분을 사용하여 국소 제형물로서 합성 인디루빈으로 구성된 조성물을 제조하였다.

먼저 합성 인디루빈 및 임의의 항산화제(들)를 비-유지성 용매(들)에 첨가하여 용매(들)에 합성 인디루빈을 용해시키거나 현탁시킴으로써 제형물을 제조하였다. 이어서, 유지성 성분(유성 액체 또는 폴리에틸렌 글리콜 성분) 및 왁스 성분을 용해/현탁된 인디루빈-용매 혼합물에 첨가하였다. 첨가 전에 유지성 성분을 약 75℃로 가열하였다. 혼합물을 실버슨 L4RT 균질화기를 이용하여 10,000 RPM에서 2분 동안 균질화한 다음 주위 온도로 냉각될 때까지 IKA 핫플레이트에서 550 RPM으로 교반하였다. 제형물 번호 438S로 식별된 제형물은 본 실시예에서 서술된 바와 같이 제조하였다; 제형물 번호 438N으로 식별된 제형물은 본 명세서에 참조로서 포함되는, US 9,833,438에 서술된 바와 같이 제조하였다.

[표 2-1]

*DMSO = 디메틸설폭사이드; NMP = N-메틸-2-피롤리돈; PEG = 폴리에틸렌 글리콜

[표 2-2]

*DMSO = 디메틸설폭사이드; NMP = N-메틸-2-피롤리돈

[표 2-3]

*DMSO = 디메틸설폭사이드; NMP = N-메틸-2-피롤리돈; BHT = 부틸화 히드록시톨루엔

인간 사체 피부를 사용하여 시험관 내 피부 침투에 대해 각각의 제형물을 시험하였다. 피부는 각질층이 온전한 상태로 두께 500 마이크론까지 피부절개하고 각질층 면이 도너 웰을 향하도록 하여 시험관 내 확산 장치에 배치하였다. 각 제형물 10㎎을 1㎠의 피부 표면적에 적용하여 10㎎/㎠의 용량을 제공하였다. 0.01% BRIJ 98이 있는 시트레이트/포스페이트 완충액 pH 5.6의 수용체 용액을 장치에 장착된 피부 아래에 8㎕/분으로 계속 흘려주었다. 24시간 후, 잔류 제형물을 KIMWIPE™로 피부에서 제거하였다. D-SQUAME^® 테이프를 이용한 테이프-스트립핑을 통해 각질층을 피부에서 제거하였다. 60℃에서 2분 동안 가열한 후 표피와 진피를 분리한 후 균질화하고 90:10 아세토니트릴/물을 이용하여 추출하였다. 표피, 진피 및 수용체 용액 각각에서 AhR 작용제 인디루빈의 함량은 LC-MS/MS를 통해 결정하였다. 수용체 용액은 시험을 위해 2시간마다 자동으로 수집되었다. 비교 대조군으로서, 인디고 내츄럴리스 식물 추출물의 연고를 제조하였고(특허 US9,833,438에 서술된 바와 같고, 제조 방법은 본 명세서에 참조로서 포함됨) 인디고 내츄럴리스로부터 제조된 경우 본 명세서에서 제형물 식별 번호 438N으로서 식별되고 합성 인디루빈으로 제조된 경우 제형물 식별 번호 438S로서 식별된다.

결과를 위의 표 1A-1C, 및 도 1a-1b에 나타낸다.

실시예 3

합성 인디루빈을 포함하는 국소 조성물의 인간 피부의 시험관 내 침투 및 약동력학

제형물 번호 OO29, OO75, OO76, OO40, OO54, OO61, OO77, OO65, OO67 및 OO73으로 식별된 조성물을 실시예 2에 서술된 바와 같이 시험하였고 제형물 번호 438N과 비교하였다. (438N을 제외하고) 제형물에는, 완전히 용액 상태이고 25℃에서 2, 4, 6 또는 12개월 동안 화학적으로나 및 물리적으로나 안정적인 합성 인디루빈이 함유되어 있다. 시험 제형물이 동등 또는 그 이하 수준의 인디루빈을 함유하고 있음에도 불구하고 시험 제형물은 비교 대조군 제형물 번호 438N보다 24시간에 진피, 표피 및 수용 용액에서 훨씬 더 많은 인디루빈을 전달한다. 시험 제형물은 24시간 후에 표피로 ㎠당 약 14.7ng(6.4μM) 초과의 인디루빈을 전달하고 진피로 ㎠당 약 16.9ng(0.7μM) 초과의 인디루빈을 전달하는 것으로 밝혀졌다. 모든 제형물의 플럭스는 처리된 피부를 통해 0.1ng/㎠/hr보다 훨씬 더 커서 24시간 후 수용체 용액 내 인디루빈의 누적량이 1.10ng/㎠를 초과하게 된다.

실시예 4

예시적인 조성물

예를 들어, 실시예 2의 절차에 따라 국소 제형물로서 타피나로프로 구성된 조성물을 제조한다. 제형물은 표 4-1 및 4-2에 명시된 성분을 갖는다.

[표 4-1]

[표 4-2]

*DMSO = 디메틸설폭사이드; NMP = N-메틸-2-피롤리돈; BHT = 부틸화 히드록시톨루엔

상기 표의 조성물은 건선(Ps), 아토피성 피부염(AD), 접촉성 피부염, 화농성 한선염(HS), 괴저성 농피증(PG), 스위트 증후군, PSTPIP-1 유전자 돌연변이(PAPA 증후군, PAPSH 증후군 및 PASH 증후군), 베체트병, 수포성 천포창, 점막 천포창, 심상성 천포창, 피부 크론병, 쇼그렌 증후군, 전신성 홍반성 루푸스, 결절성 소양증(PN), 만성 태선상 비강진, 손발바닥 농포증(PPP), 및 홍피증을 포함하는, 본 명세서에 서술된 임의의 증상을 치료하는 데 사용된다. 실시예 2에 서술된 바와 같이 인간 사체 피부를 이용한 시험관 내 피부 침투 분석에서 조성물을 시험한다. 안정성 분석을 이용하여 안정성에 대해 조성물을 시험한다. 실시예 4에 서술된 바와 같이 시험관 내 약동력학 분석 피부에 조성물을 사용한다.

실시예 5

약동력학

갓 절제된 인간 피부를 각질층이 온전한 750마이크론까지 피부절개하고 ~0.6㎠의 피부를 이용한 정적 프란츠 셀에 배치하였다. 0.079% 합성 인디루빈을 함유하는 국소 제형물 OO14 10㎕를 자극 전 16시간 또는 Th17 자극 전 40시간 및 16시간 둘 다에 피부에 적용하였다. 대조군으로서, Th17 자극 전 40시간 및 16시간 둘 다에 수용체 용액에 0.01% 베타메타손(BMV)을 첨가하였다. Th17 자극 배지는 Th17 분극화를 유도하는 것으로 나타난 사이토카인 및 항체의 혼합물을 함유하며 문헌[Smith S.H. et al., PLoS ONE 11(2): e0147979]의 피부 상주 면역 세포 활성화 분석에 서술된 바와 같이 제조하고 첨가하였다. qPCR을 위한 수확 및 AhR 활성화를 위한 염색 전에 추가적인 24시간 동안 피부를 배양하였다. CYP1A1은 정상 상태에서 제대로 발현되지 않고 활성화된 AhR에 의해 상향조절되기 때문에 AhR 활성화에 대한 판독값으로 선택되었다. IL-17a, IL-1B, S100A7 및 IL-8은 Th-17 유형 염증과 연관된 매개체로서 선택되었으며 HS 병변에서 유의하게 상향조절되는 것으로 나타났다(Frew et al., F1000 Research 2018, 7:1930). 결과를 표 2 및 도 2a-2e에 나타낸다.

실시예 6

약동력학

더 많은 수의 피부 기증자와 추가적인 qPCR 분석물로, 제형물 번호 OO29, OO75, OO76, OO40, OO54, OO61, OO77, OO65, OO67, OO73으로 식별된 조성물 및 이에 대응되는 위약을 실시예 5에 서술된 바와 같은 약동력학(PD) 연구에서 시험하였다. 표피 및 진피 PD는 Th17 분극화 16시간 전에 피부에 제형물을 단일 10㎕ 적용한 후 결정한다. 추가적인 qPCR 분석물에는 IL-22, CCL20, TNFα 및 S100A9가 포함된다. 대응되는 위약 대조군과 비교하여 처리된 샘플에서 CYP1A1 및 IL-22가 유의하게 증가하는 것이 주목된다. IL-17α, IL-1β, S100A1, S100A9, IL-8, CCL20 및 TNFα에서 상당한 감소가 있다.

제형물 번호 OO29, OO75, OO76, OO40, OO54, OO61, OO77, OO65, OO67, OO73 및 이에 대응되는 위약을 HS 환자의 손상된 살아있는 피부 생검에서 시험한다. 이 피부를 2개의 동일한 부분으로 분할하고 위에서 실시예 2에서 설명한 대로 프란츠 셀에 배치하고 각 제형물 또는 대응되는 위약 10㎕로 처리한다. 24시간 후, qPCR 분석을 위해 피부를 수확한다. 대응되는 위약 대조군에 비해 처리된 샘플에서 CYP1A1 및 IL-22가 유의하게 증가하는 것이 주목된다. IL-17α, IL-1β, S100A1, S100A9, IL-8, CCL20 및 TNFα에서 상당한 감소가 있다.

제형물 번호 OO29, OO75, OO76, OO40, OO54, OO61, OO77, OO65, OO67, OO73 및 이에 대응되는 위약을 별개의 활성 HS 병변에서 시험한다. 각 형성물 또는 위약 0.5g을 활성 병변을 함유한 직경 10cm 영역에 7일 동안 1일 2회 적용한다. 7일 후, qPCR 분석을 위해 피부 생검을 수확한다. 대응되는 위약 대조군에 비해 처리된 샘플에서 CYP1A1 및 IL-22가 유의하게 증가하는 것이 주목된다. IL-17α, IL-1β, S100A1, S100A9, IL-8, CCL20 및 TNFα에서 상당한 감소가 있다.

실시예 7

HS의 치료

합성 인디루빈을 포함하는 조성물을 실시예 2에 서술된 바와 같이 제조하고 HS를 갖는 대상체의 피부에 국소적으로 적용한다. 이 조성물을 환부에 1일 2회 적용한다. 7일 이내에 현저한 개선이 관찰되며, 한 달 이상의 긴 연구 기간 동안 계속해서 징후가 감소했다.

실시예 8

HS의 치료

OO14로 식별된 실시예 2의 조성물을 제조하고 HS를 갖는 대상체의 피부에 국소적으로 적용하였다. 이 조성물을 8주 동안 1일 1회 적용한다. 새로운 염증성 결절의 수가 감소하는 것이 관찰된다. 위약 제형물에 비해 염증성 결절, 농양 및 누공의 해소가 관찰된다. 감소는 HS의 HiScore 등급에서 50% 이상의 감소를 초래한다.

실시예 9

HS의 치료

타피나로프를 포함하는 조성물을 실시예 4에 서술된 바와 같이 제조하고 HS를 갖는 대상체의 피부에 국소적으로 적용한다. 이 조성물을 8주 동안 1일 1회 적용한다. 새로운 염증성 결절의 수가 감소하는 것이 관찰된다. 위약 제형물에 비해 염증성 결절, 농양 및 누공의 해소가 관찰된다. 감소는 HS의 HiScore 등급에서 50% 이상의 감소를 초래한다.

다수의 예시적인 구현예 및 실시양태가 위에서 논의되었지만, 본 기술분야의 기술자는 이의 특정 변형, 순열, 추가 및 하위-조합을 인식할 것이다. 따라서 하기 첨부된 청구범위 및 이하에 소개되는 청구범위는 진정한 정신 및 범위 내에 있는 모든 변형, 순열, 추가 및 하위-조합을 포함하는 것으로 해석되는 것으로 의도된다.

Claims (23)

1. 대상체에서 피부 또는 점막 조직의 염증성 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 조성물로서, 상기 조성물은 치료적 유효량의 합성 인디루빈을 포함하고, 결정성 인디루빈이 없는 것인 조성물.
2. 청구항 1에 있어서,
   염증성 점막 질환의 치료에 사용하기 위한 조성물.
3. 청구항 1에 있어서,
   건선, 괴저성 농피증, 아토피성 피부염, 손발바닥 농포증, 및 결절성 소양증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염증성 피부 질환의 치료에 사용하기 위한 조성물.
4. 청구항 3에 있어서,
   상기 건선은 농포성 건선, 전신 농포성 건선, 판형 건선, 물방울 건선, 역 건선, 홍피성 건선, 건선성 관절염, 두피 건선, 손 건선 및 손발톱 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
5. 청구항 1에 있어서,
   염증성 장 질환, 쇼그렌 증후군, 베체트병 및 점막 천포창으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염증성 점막 질환의 치료에 사용하기 위한 조성물.
6. 청구항 5에 있어서,
   상기 염증성 장 질환은 크론병, 궤양성 대장염, 및 직장염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
7. 대상체에서 손발톱 건선의 치료에 사용하기 위한 조성물로서, 상기 조성물은 치료적 유효량의 합성 인디루빈을 포함하고, 결정성 인디루빈이 없는 것인 조성물.
8. 괴저성 농피증의 치료에 사용하기 위한 조성물로서, 상기 조성물은 치료적 유효량의 합성 인디루빈을 포함하고, 결정성 인디루빈이 없는 것인 조성물.
9. 손발바닥 농포증의 치료에 사용하기 위한 조성물로서, 상기 조성물은 치료적 유효량의 합성 인디루빈을 포함하고, 결정성 인디루빈이 없는 것인 조성물.
10. 직장염의 치료에 사용하기 위한 조성물로서, 상기 조성물은 치료적 유효량의 합성 인디루빈을 포함하고, 결정성 인디루빈이 없는 것인 조성물.
11. 건선의 치료에 사용하기 위한 조성물로서, 상기 조성물은 치료적 유효량의 합성 인디루빈을 포함하고, 결정성 인디루빈이 없는 것인 조성물.
12. 아토피성 피부염의 치료에 사용하기 위한 조성물로서, 상기 조성물은 치료적 유효량의 합성 인디루빈을 포함하고, 결정성 인디루빈이 없는 것인 조성물.
13. 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 약 0.001 내지 15 중량%의 합성 인디루빈을 포함하는 조성물.
14. 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 약 0.01 내지 0.25 중량%의 합성 인디루빈을 포함하는 조성물.
15. 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 합성 인디루빈은 본질적으로 조성물에 완전히 용해되어 있는 조성물.
16. 청구항 15에 있어서,
    상기 조성물은 비양성자성 용매를 포함하는 2 이상의 용매의 혼합물을 포함하는 조성물.
17. 청구항 16에 있어서,
    상기 비양성자성 용매는 약 2.5 내지 35 중량%로 조성물에 존재하는 조성물.
18. 청구항 16에 있어서,
    상기 비양성자성 용매는 이소프로필 미리스테이트, 에틸 올레에이트, 메틸 락테이트, 디메틸 설폭사이드 및 데실메틸설폭사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
19. 청구항 16에 있어서,
    상기 혼합물은 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 올레산, N-메틸-2-피롤리돈 및 디메틸 설폭사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매를 포함하는 조성물.
20. 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 23 내지 25℃에서 유성 액체인 화합물을 포함하는 조성물.
21. 청구항 20에 있어서,
    상기 유성 액체는 올레산 또는 디에틸 세바케이트인 조성물.
22. 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 본질적으로 인디고, 트립탄트린 및 칭디아논이 없고 인디고 내츄럴리스의 추출물이 아닌 조성물.
23. 약 23 내지 25℃에서 유성 액체인 유지성 화합물, 왁스, 비양성자성 용매, 및 약 0.001 내지 0.3 중량%의 인디루빈을 포함하는 국소 조성물로서,
    상기 비양성자성 용매는 아마이드, 카르복실산의 에스테르, 지방산의 에스테르, 산의 에스테르, 알코올의 에스테르, 에테르, 케톤, 락톤 또는 설폭사이드이고, 상기 비양성자성 용매는 트리베헤닌이 아닌 국소 조성물.