CN117794893A - 苯烯莫德的前药 - Google Patents

Abstract

本文公开了苯烯莫德(tapinarof)的前药以及包括苯烯莫德的药物调配物，如口服调配物。本文进一步公开了用于通过所述苯烯莫德前药治疗胃肠道、皮肤、眼睛、肺和骨关节的疾病和病症的方法。

Description

苯烯莫德的前药

技术领域

本公开涉及苯烯莫德(tapinarof)的前药、其药物调配物以及使用所述前药治疗疾病和病症，如胃肠道、皮肤、肺、眼睛和/或骨关节的疾病和病症的方法。

背景技术

苯烯莫德((E)-2-异丙基-5-苯乙烯基苯-1,3-二醇，化合物a)是一种小分子，其已被发现可作为用于治疗银屑病和特应性皮炎的局部治疗剂。已知苯烯莫德与生物靶标结合并激活生物靶标，如芳烃受体(AHR)，这是一种配体依赖性转录因子，其调节多种细胞(如上皮细胞和免疫细胞)中的基因表达。因此，苯烯莫德与AHR的结合可以导致细胞环境中炎症细胞因子谱和抗氧化应答的变化，并且可以促进病变组织的愈合过程。

具体地，AHR信号传导通过调节皮肤免疫网络、角质形成细胞分化、皮肤屏障功能和色素沉着以及对氧化应激的应答，在维持皮肤稳态方面发挥着关键作用。在皮肤中发现的细胞，包含角质形成细胞、皮脂腺细胞、成纤维细胞、黑色素细胞、内皮细胞、郎格汉斯细胞(Langerhans cell)和其它免疫细胞，具有AHR。因此，AHR信号转导途径的调节与皮肤的各种疾病和病症的病理学有关。

已知AHR信号传导还调节胃肠道中不同细胞类型的组成和功能，并且因此在维持健康和疾病之间的平衡方面发挥着关键作用。AHR涉及若干生理过程，包含对上皮屏障(如由肠上皮细胞(IEC)形成的屏障)的稳态和免疫的调节。体内有效的免疫应答发生在肠道中，并且因此，人们对阐明AHR在肠粘膜细胞中的作用的分子机制非常感兴趣，所述肠粘膜细胞包含IEC和各种免疫细胞，如B细胞、T细胞受体γδT细胞(TCRγδ)、T辅助17细胞(Th17)、调节性T细胞(Treg)、1型调节性T细胞(Tr1)、先天性淋巴细胞(ILC)、巨噬细胞(MQ)、上皮内淋巴细胞(IEL)、树突状细胞(DC)和中性粒细胞。因此，异常AHR活性与若干种肠病理，如肠道炎症、感染和癌症有关。

已知AHR信号传导通过改变骨形成成骨细胞与骨再吸收破骨细胞之间的相互作用，在骨重塑中发挥关键作用。AHR激活在成骨细胞中的总体作用是抑制细胞分化，并且AHR激动对成骨细胞具有剂量依赖性作用，其中高激活和低激活分别抑制和促进骨形成。AHR调节在破骨细胞中的作用尚不清楚，但AHR通路已与破骨细胞分化的刺激和损伤有关。因此，AHR通路是治疗成骨细胞和破骨细胞参与发病机制的各种人类疾病(包含如骨质疏松症和癌症等骨破坏性疾病)的有吸引力的靶点。

AHR调节剂的全身暴露可能会限制治疗方案的安全裕度。因此，需要通过调节剂的前药将AHR调节剂(例如，苯烯莫德)递送到靶组织中并且最小化所述调节剂的全身暴露的新型方法。

发明内容

本公开的一个方面提供了一种化合物，其具有式(I)的结构：或其药学上可接受的盐，其中：A¹和A²中的每一者独立地为H、C_1-6烷基或/>并且A¹和A²中的至少一者为/>每个L独立地为键、/> W为/>n为1-6的整数；p为2或3；并且每个R独立地为能够形成至少两个氢键的极性基团。

在一些实施例中，A¹和A²中的一者为H或C_1-6烷基，并且A¹和A²中的另一者为例如，A¹和A²中的一者为H或CH₃。

在一些情况下，A¹和A²中的每一者为在一些实施例中，每个R独立地选自由以下组成的组：/> 和糖；其中：m为1、2、3、4、5或6；q为2、3、4或5；Z为C_2-6亚烷基或C_2-6聚氧基烯烃；每个R^a独立地为/>每个R^N独立地为H或CH₃；每个R³独立地为OH或NH₂；每个R⁴独立地为H、C_1-6烷基或/>其中：r为1-6的整数；R⁵选自由以下组成的组：/> 杂芳基、/>所述杂芳基包括总共5个或6个环原子以及1个、2个或3个选自N、O和S的杂原子，其中s为1、2、3、4或5；Y不存在或为C_1-2亚烷基；并且R^b选自由以下组成的组：/>

在一些情况下，至少一个L为键。在各种情况下，每个L为键。在一些实施例中，R选自由以下组成的组：在各个实施例中，(i)每个R为/>或(ii)每个R为/>在一些情况下，(i)每个R为/>或(ii)每个R为/>

在一些实施例中，至少一个L为在各个实施例中，n为2、3或4。在一些情况下，W为/>在各个实施例中，W为/>并且p为2。在一些实施例中，L不为键，并且每个R独立地为/> 或糖。

在各个实施例中，至少一个R为并且每个R^N为H。在一些情况下，至少一个R为/>在各个实施例中，至少一个R为R⁴为H或CH₃，并且m为1、2或3。在一些情况下，至少一个R为R⁴为/>r为1、2或3；并且R⁵为/> 在各种情况下，至少一个R为/> 在一些实施例中，至少一个R为/>q为2或3；并且每个R^a独立地为/>在各个实施例中，至少一个R为在一些情况下，至少一个R为糖。在各种情况下，所述糖为氨基糖、单糖、二糖或寡糖。在一些实施例中，所述糖为包括3-10个单糖单元的寡糖。在各个实施例中，所述寡糖包括α-1,4糖苷键。在一些情况下，所述寡糖为具有5-8个吡喃糖单元的环状寡糖。在一些实施例中，所述吡喃糖单元包括葡萄糖。在各个实施例中，所述寡糖包括环糊精。在一些情况下，至少一个R为/>

在一些实施例中，至少一个L为在一些实施例中，n为2、3或4。在一些情况下，W为/>在各种情况下，至少一个L为/> 在一些实施例中，W为/> 并且p为2。在各个实施例中，至少一个L为/>在一些情况下，至少一个R为/>在各种情况下，至少一个R为/> 在一些实施例中，每个R独立地为/>

在一些实施例中，A¹和A²中的至少一者选自由以下组成的组： 在一些情况下，A¹和A²相同。在各种情况下，A¹和A²不同。

在一些实施例中，式(I)化合物是表1中列出的化合物或其药学上可接受的盐。在各个实施例中，所述化合物或盐是光学纯的。在一些情况下，所述化合物或盐包括一个或多个氘原子。

本公开的另一方面提供了一种药物调配物，其包括本文所公开的化合物或盐以及药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，所述调配物用作口服调配物。在各个实施例中，所述调配物是局部调配物。

本公开的又另一方面提供了一种将2-异丙基-5-(E)-2-苯基乙烯基]苯-1,3-二醇(化合物a)：(a)递送到受试者的肠(例如，小肠和/或大肠)的方法，所述方法包括向所述受试者施用本文所公开的化合物、盐或药物调配物。在一些实施例中，化合物a在肠(例如，小肠和/或大肠)中从前药或盐中释放。

本公开的仍另一方面提供了一种调节细胞中的芳烃受体(AHR)的方法，所述方法包括使所述细胞与量有效调节AHR的治疗有效量的本文所公开的化合物、盐或药物调配物接触。在一些实施例中，所述接触发生在体内。在各个实施例中，所述接触包括施用于有需要的受试者。在一些情况下，所述受试者患有胃肠道、皮肤或骨关节的疾病或病症。

本公开的另一方面提供了一种治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的化合物、盐或药物调配物。在一些实施例中，所述疾病或病症是胃肠道、皮肤、眼睛、肺或骨关节的疾病或病症。在各个实施例中，所述胃肠道的所述疾病或病症选自由以下组成的组：结肠炎、炎性肠病、克罗恩氏病(Crohn's disease)、乳糜泻、坏死性小肠结肠炎、肠易激综合征、慢性特发性便秘、旅行者腹泻和结直肠癌。在一些情况下，所述皮肤的所述疾病或病症选自由以下组成的组：特应性皮炎、银屑病和白癜风。在各种情况下，所述眼睛的所述疾病或病症为年龄相关黄斑变性。在一些实施例中，所述肺的所述疾病或病症为肺纤维化或慢性阻塞性肺病。在一些情况下，所述骨关节的所述疾病或病症选自由以下组成的组：骨质疏松症、类风湿性关节炎和骨癌。

本公开的另一方面提供了本文所公开的化合物、盐或药物调配物，其用于治疗胃肠道、皮肤、眼睛、肺或骨关节的疾病或病症。本公开还提供了化合物、盐或药物调配物的用途，其用于制备用于治疗所述胃肠道、皮肤、眼睛、肺或骨关节的疾病或病症的药剂。

本公开的又另一方面提供了一种制备本公开的化合物或盐的方法，所述方法包括使2-异丙基-5-[(E)-2-苯基乙烯基]苯-1,3-二醇(化合物a)：与A¹-LG、A²-LG或两者混合；其中LG是离去基团，以形成式(I)化合物或其盐。

本公开的仍另一方面提供了一种2-异丙基-5-[(E)-2-苯基乙烯基]苯-1,3-二醇(化合物a)的前药：

本公开的又另一方面提供了一种将2-异丙基-5-(E)-2-苯基乙烯基]苯-1,3-二醇(化合物a)：递送到受试者的肠(例如，小肠和/或大肠)的方法，所述方法包括向所述受试者施用化合物(a)的前药或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，化合物a在肠(例如，小肠和/或大肠)中从前药或盐中释放。

通过结合附图审阅以下具体实施方式，其它方面和优点对于本领域普通技术人员将是显而易见的。虽然本文公开的化合物和方法容许各种形式的实施例，但是下文的描述包含具体实施例，并且应当理解，本公开是说明性的，并且不旨在将本发明限制于本文描述的具体实施例。

附图说明

图1示出了如实例10所描述的在向小鼠施用化合物32时，苯烯莫德在各种组织中的浓度。

图2在左侧示出了如实例11所描述的经处理的小鼠的疾病活性指数(DAI)，并且在右侧示出了研究日内小鼠的体重变化。

图3示出了如实例11所描述的经处理的小鼠在第3天(左)和第5天(右)的疾病活性指数(DAI)，其中条形图从左至右分别指示对照、媒剂、化合物31(相当于30mpk的苯烯莫德)、托法替尼(tofacitinib)(30mpk)和奥扎莫德(ozanimod)(1mpk)。

具体实施方式

本文提供了式(I)化合物：其中A¹和A²如本文所描述，所述化合物可以用作苯烯莫德的前药。前药是指在体内转化为药物活性药物的化合物，并且可以靶向特定组织。例如，本文所描述的前药可以通过各种不同的酶(例如，水解酶、酯酶、肽酶、磷酸酶、硫酸酯酶)或非酶(例如，在前药分子内有或没有官能团的帮助下的化学降解)机制将活性组分苯烯莫德释放到靶向组织中。

由于前药在表现出治疗效果之前在体内经历受控的或可预测的转化，因此前药调配物已成为调节药物治疗效果的重要策略。采用前药可以通过不同的机制，包含增加溶解度、提高渗透性和可生物利用度、延长半衰期和组织靶向递送来提高药物的治疗效果和/或减少药物的不良反应。

此外，可以调节前药的性质以允许将药物(如苯烯莫德)受控地或可预测地递送到所关注组织，例如，递送到小肠和/或大肠。将苯烯莫德递送到特定组织可以允许靶向调节组织中的AHR通路，在所述组织中递送苯烯莫德而不显著担心全身性暴露。因此，苯烯莫德的前药调配物因其增强的治疗潜力是可取的。

有利地，本文所公开的前药适于口服施用。药物的口服施用是有益的，因为其可以由受试者在医疗环境之外或在没有直接医疗监督的情况下进行，并且可以提高对治疗的依从性。尽管口服施用可能是对胃肠道(“GI道”)起作用的药物最简单的施用方法，但当需要将药物递送到下GI道时，口服施用可能带来挑战。具体地，可能出现两种主要难题：(i)药物可能在到达下GI道之前在上GI道中被吸收；(ii)药物可能在到达下GI道之前通过肝动脉转移到肝脏或者直接在GI道本身中而部分或完全代谢。

在不受任何特定理论约束的情况下，本文所描述的前药可以将苯烯莫德递送到下GI道(例如，递送到大肠)，由此最小化苯烯莫德对受试者的全身性暴露并且增加治疗方案的安全裕度。在不希望受理论约束的情况下，据信本文所描述的前药在胃和小肠中是稳定的，并且基本上不变地穿过上GI道，直到其到达大肠。在大肠中，前药可以经历转化，以有针对性的方式将苯烯莫德递送到大肠。

本文所描述的前药可以被调配成包括苯烯莫德和第二种治疗剂的缀合物，使得当前药在例如大肠中转化为苯烯莫德时，释放第二种药物。例如，本文所描述的前药可以包括苯烯莫德和5-氨基水杨酸的缀合物，其可以在例如大肠中经历转化以释放苯烯莫德和5-氨基水杨酸。另一个设想的实例是苯烯莫德与第二AHR调节剂的缀合物，其能够释放通过不同机制起作用的两种独立的AHR化学调节剂。

还考虑了本领域技术人员已知的用于延迟苯烯莫德释放和摄取到靶组织中的其它方法。这些方法的非限制性实例包含使用具有肠溶包衣的口服剂型(例如，片剂、胶囊或多微粒)，这使得苯烯莫德的释放能够延迟直到所述剂型已经穿过胃和小肠，以及将苯烯莫德调配成胶束、脂质体或一些其它包封形式。这种延迟释放调配物的制备可以由本领域技术人员通过已知的方法和程序来实现。

本公开的化合物

一方面，本文公开了具有式(I)的结构的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

A¹和A²中的每一者独立地为H、C_1-6烷基或并且A¹和A²中的至少一者为

每个L独立地为键、

W为

n为1-6的整数；

p为2或3；并且

每个R独立地为能够形成至少两个氢键的极性基团。

在一些实施例中，A¹和A²中的一者为H或C_1-6烷基，并且A¹和A²中的另一者为在各个实施例中，A¹和A²中的一者为H或CH₃，并且A¹和A²中的另一者为/>在一些情况下，A¹和A²中的一者为H，并且A¹和A²中的另一者为/>在一些实施例中，A¹和A²中的一者为CH₃，并且A¹和A²中的另一者为/>因此，式(I)化合物可以具有以下结构：

在一些情况下，A¹和A²中的每一者为在各种情况下，A¹和A²中的每一者为并且L基团相同。在一些实施例中，A¹和A²中的每一者为/>并且L基团不同。在各个实施例中，A¹和A²中的每一者为/>并且R基团相同。在一些实施例中，A¹和A²中的每一者为/>并且R基团不同。在一些情况下，A¹和A²各自为/>并且相同。在各种情况下，A¹和A²各自为/>并且不同。

在一些实施例中，A¹和A²中的一者为H或C_1-6烷基(例如，H或CH₃)，并且A¹和A²中的另一者为并且L为键。在各个实施例中，A¹和A²中的一者为H或C_1-6烷基(例如，H或CH₃)，并且A¹和A²中的另一者为/>并且L为连接基团(例如，其中W和n如先前所定义)。在一些情况下，A¹和A²中的每一者为/>并且每个L为键。在各种情况下，A¹和A²中的每一者为并且一个L为键，并且另一个L为连接基团(例如，/> 其中W和n如先前所定义)。在一些实施例中，A¹和A²中的每一者为/>并且每个L为连接基团(例如，/> 其中W和n如先前所定义)，其中所述连接基团可以相同或不同。

连接基团L可以是能够将R(能够形成至少两个氢键的极性基团)与式(I)化合物的芳基环上的氧原子连接以产生酯键或氨基甲酸酯键的任何基团。具体设想的连接基团(L)包含其中W为/> n为1-6的整数；并且p为2或3。在一些情况下，n为2至5的整数。在一些实施例中，n为2、3或4。在各个实施例中，n为2或3。在一些实施例中，n为1。在各个实施例中，n为2。在一些情况下，n为3。在各种情况下，n为4。在一些实施例中，n为5。在各个实施例中，n为6。在一些情况下，W为/>在一些实施例中，至少一个L独立地选自由以下组成的组： 并且n为1、2、3、4、5或6。在一些情况下，至少一个L独立地选自由以下组成的组：并且n为2、3或4。在一些情况下，至少一个L独立地选自由以下组成的组：/> 并且n为2或3。在一些实施例中，每个L独立地选自由以下组成的组：在各个实施例中，W为/>如/>

式(I)化合物包括至少一个基团，其中R是能够形成至少两个氢键的极性基团。在一些实施例中，R是能够形成至少三个氢键的极性基团。如本文所使用的，“极性基团”是一组原子，其由于极性键不对称排列的相反电荷(例如，带负电荷的一端和带正电荷的一端)而具有净偶极矩。“氢键”是氢键供体与氢键受体之间通过桥接氢原子的静电引力。因此，氢键供体和氢键受体是可以在氢键中共享氢原子的原子对或原子组。氢键供体是供应氢键的桥接氢原子的原子或原子组。氢键供体的实例包含但不限于醇、胺、酰胺、磺酰胺和磷酰胺，以及未离子化形式的羧酸、硫酸盐和磷酸盐，它们中的每一者都包括与电负性更强的原子(例如，氧或氮原子)共轭的氢原子，并充当氢键的桥接氢原子。氢键受体包括具有孤电子对(例如，O或N)的电负性原子，所述孤电子对可以与由对应的氢键供体供应的桥接氢原子形成氢键。氢键受体的实例包含但不限于醇、胺、醚、羰基、羧酸、硫酸盐、磺酰胺、磷酸盐和磷酰胺，它们中的每一者都可以向对应的氢键供体的氢原子提供孤电子对。因此，如本文所使用的，“能够形成至少两个氢键的极性基团”是一组原子，其具有作为相反电荷和至少两个氢键供体和氢键受体的组合的结果的净偶极矩。

在一些实施例中，R可以包括以下中的一种或多种：醇、胺、酰胺、硫醇、醚、硫化物、羰基、亚砜、砜、羧酸、硫酸盐、磷酸盐、磺酰胺和磷酰胺，条件是R包含至少两个氢键供体和受体的组合。在一些情况下，R选自由以下组成的组：

和糖；其中：

m为1、2、3、4、5或6；

每个R³独立地为OH或NH₂；

R⁴为H、C_1-6烷基或其中：r为1-6的整数，并且R⁵选自由以下组成的组：杂芳基、所述杂芳基包括总共5个或6个环原子以及1个、2个或3个选自N、O和S的杂原子(例如，/>)，其中Y不存在或为C_1-2亚烷基；s为1、2、3、4或5；并且R^b选自由以下组成的组：/>

每个R^a独立地为并且q为2、3、4或5；

每个R^N独立地为H或CH₃；并且

Z为C_2-6亚烷基或C_2-6聚氧基烯烃。

在一些实施例中，至少一个L为键，并且R为在一些情况下，每个L为键，并且每个R独立地为/>在各种情况下，每个R独立地选自由以下组成的组：/>在各个实施例中，每个R独立地为/>在一些情况下，每个R独立地为/> 在一些实施例中，A¹和A²中的一者为H或C_1-6烷基(例如，H或CH₃)，并且A¹和A²中的另一者为其中L为键，并且R为/> 在一些实施例中，A¹和A²中的一者为H或C_1-6烷基(例如，H或CH₃)，并且A¹和A²中的另一者为/>其中L为键，并且R为/> 在一些实施例中，A¹和A²中的一者为H或C_1-6烷基(例如，H或CH₃)，并且A¹和A²中的另一者为/>其中L为键，并且R为在一些情况下，A¹和A²中的一者为H或C_1-6烷基(例如，H或CH₃)，并且A¹和A²中的另一者为/>其中L为键，并且R为/>在各个实施例中，A¹和A²中的每一者独立地为/>并且至少一个L为键。在一些实施例中，A¹和A²中的每一者独立地为/>并且每个L为键。当L为键时，每个R可以独立地选自由以下组成的组：/>在一些实施例中，A¹和A²中的每一者选自由以下组成的组：/> 在各种情况下，A¹和A²中的每一者独立地为/>在一些实施例中，A¹和A²中的每一者为/>在各个实施例中，A¹和A²中的每一者为/>在一些情况下，A¹和A²中的每一者独立地为/>在各种情况下，A¹和A²中的每一者为在一些实施例中，A¹和A²中的每一者为/>在各个实施例中，A¹和A²中的每一者为/>

在一些实施例中，至少一个L为其中W和n如先前所描述，并且至少一个R为/>在各个实施例中，每个L为/> 并且每个R为/>在一些情况下，至少一个R^N为CH₃。在各种情况下，每个R^N为CH₃。在一些实施例中，至少一个R^N为H。在各种情况下，每个R^N为H。在一些情况下，至少一个R为/>在各种情况下，每个R独立地为/>在一些实施例中，n为2、3或4。在一些情况下，n为2。在各种情况下，n为3。在一些实施例中，n为4。在各个实施例中，W为/>在各种情况下，W为/>在一些实施例中，p为2。在各个实施例中，p为3。在一些情况下，W为/>在一些情况下，W选自由以下组成的组：在一些实施例中，A¹和A²中的一者或两者独立地选自由以下组成的组：/> 在一些情况下，A¹和A²中的一者为H或C_1-6烷基(例如，H或CH₃)，并且A¹和A²中的另一者选自由以下组成的组：在各种情况下，A¹和A²中的至少一者为/> 在一些情况下，A¹和A²中的每一者为/>

在一些情况下，至少一个L为其中W和n如先前所描述，并且至少一个R为/>天然或非天然氨基酸或其衍生物(例如，/> 或糖。在一些情况下，W为/>在各种情况下，n为2、3或4。在一些情况下，n为2。在各个实施例中，n为3。在一些实施例中，n为4。在各个实施例中，W为/>在各种情况下，W为/>在一些实施例中，p为2。在各个实施例中，p为3。在一些情况下，W为/> 在一些情况下，W选自由以下组成的组：/>

在一些实施例中，至少一个R为在一些情况下，至少一个R^N为CH₃。在各种情况下，每个R^N为CH₃。在一些实施例中，至少一个R^N为H。在各种情况下，每个R^N为H。在各个实施例中，Z为C_2-6亚烷基。C_2-6亚烷基的非限制性实例是直链亚烷基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯。在各个实施例中，C_2-6亚烷基是支链亚烷基，如2-甲基乙烯、2-甲基丙烯和2-甲基-丁烯。在一些实施例中，Z为乙烯或丙烯。在各个实施例中，Z为2-甲基乙烯或2-甲基丙烯。在各种情况下，Z为C_2-6聚氧化烯。C_2-6聚氧化烯的非限制性实例包含聚乙二醇部分和聚丙二醇部分，如C₂聚氧化烯(例如，-CH₂CH₂OCH₂CH₂O-和-CH₂CH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂O-)。在一些实施例中，R可以为/>在一些情况下，A¹和A²中的一者为H或C_1-6烷基(例如，H或CH₃)，并且A¹和A²中的另一者选自由以下组成的组：在各种情况下，A¹和A²中的至少一者为/>在一些情况下，A¹和A²中的每一者为/>

在各种情况下，至少一个R为氨基酸(例如，20个天然氨基酸中的一个)或其衍生物(例如，非天然氨基酸或天然氨基酸的类似物)。氨基酸衍生物的实例包含但不限于β-氨基酸、D-氨基酸、高氨基酸、β-高氨基酸、N-甲基氨基酸和α-甲基氨基酸，如鸟氨酸。因此，在一些实施例中，R可以为在各个实施例中，m为1-4。在一些情况下，m为1。在各种情况下，m为2。在一些实施例中，m为3。在各个实施例中，m为4。在各种情况下，R为/>其中R⁴为H、C_1-6烷基或/>并且r和R⁵如本文先前所描述。在一些实施例中，R⁴为H。在各个实施例中，R⁴为C_1-6烷基。例如，R⁴可以为甲基、乙基、丙基、异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基。在一些实施例中，R⁴为甲基。在一些情况下，R⁴为/>在一些实施例中，r为1-4的整数。在各个实施例中，r为1。在一些情况下，r为2。在各个实施例中，r为3。在一些情况下，r为4。在一些实施例中，R⁵可以选自由以下组成的组自由以下组成的组：/>杂芳基、/>所述杂芳基包括总共5个或6个环原子以及1个、2个或3个选自N、O和S的杂原子(例如，/>)，其中Y不存在或为C_1-2亚烷基；s为1、2、3、4或5；并且R^b选自由以下组成的组：/> 在一些实施例中，R⁴为/> 在一些实施例中，R⁴为/>在一些情况下，R⁴为/>在一些情况下，R⁴为/>在各种情况下，R⁴为/>在一些实施例中，R⁴为/> 在一些情况下，R⁴为/>在各个实施例中，R⁴为/>或杂芳基，所述杂芳基包括总共5个或6个环原子以及1个、2个或3个选自N、O和S的杂原子。在一些实施例中，R⁴为/>在各种情况下，R⁴为/>在一些情况下，Y不存在。在各种情况下，Y为/>在各种情况下，Y为/>在一些实施例中，s为1或2，并且每个R^b独立地选自由/>组成的组。在一些情况下，s为1或2，并且R⁴为在一些实施例中，R⁴为/>在各个实施例中，每个R独立地选自由以下组成的组：/> 在一些情况下，A¹和A²中的一者为H或C_1-6烷基(例如，H或CH₃)，并且A¹和A²中的另一者为 在各种情况下，A¹和A²中的至少一者为/> 在一些情况下，A¹和A²中的每一者为/>

在一些情况下，R可以为其中q为2、3、4或5；并且每个R^a独立地为在一些实施例中，q为2或3。在各种情况下，q为2。在一些实施例中，a为3。在各个实施例中，q为4。在一些情况下，q为5。在各种情况下，A¹和A²中的一者为H或C_1-6烷基(例如，H或CH₃)，并且A¹和A²中的另一者为/>在一些情况下，A¹和A²中的至少一者为/> 在一些情况下，A¹和A²中的每一者为

在一些情况下，R可以为糖。所述糖可以是本领域已知的任何糖，如单糖(例如，具有通式C₆H₁₂O₆的单糖)、二糖(例如，包括通过糖苷键连接在一起的两个单糖的糖)、寡糖(例如，包括通过糖苷键连接在一起的3-10个单糖的糖)、多糖(例如，包括通过糖苷键连接在一起的七个或更多个单糖的糖)或氨基糖(例如，其中羟基已被氨基取代的糖)。如本文所使用的，糖苷键是糖(或来源于糖的分子)的半缩醛或半缩酮基与第二糖的羟基之间的键。每个糖苷键可以独立地为α-糖苷键(例如，糖苷键的每个配偶体的碳原子具有相同的立体化学)或β-糖苷键(例如，糖苷键的每个配偶体的碳原子具有不同的立体化学)。在一些情况下，寡糖包括α-糖苷键。在一些实施例中，糖为单糖、二糖、寡糖或氨基糖。设想的单糖包含但不限于葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖和木糖。在各个实施例中，糖为二糖。所设想的二糖包含但不限于蔗糖、乳糖、乳果糖、海藻糖和麦芽糖。在一些情况下，糖为包括3-10个单糖单元的寡糖。在各种情况下，寡糖为直链寡糖。在一些实施例中，寡糖为环状寡糖。在一些情况下，糖(例如，寡糖)包括吡喃糖单元。在各种情况下，糖为包括5-8个吡喃糖单元的环状寡糖。在一些情况下，吡喃糖单元包括葡萄糖。在一些实施例中，寡糖包括α-1,4糖苷键。在一些实施例中，寡糖为环糊精。在一些情况下，R为在各种情况下，R具有如下所示的立体化学构型：/>在一些情况下，A¹和A²中的一者为H或C_1-6烷基(例如，H或CH₃)，并且A¹和A²中的另一者为/>其中L为并且R为糖。在一些情况下，A¹和A²中的每一者为/>其中每个L独立地为/> 并且R为糖。在一些情况下，A¹和A²中的一者或两者(例如，A¹和A²中的至少一者或A¹和A²中的每一者)W为/>

所设想的式(I)化合物包含但不限于表1中列出的化合物：

表1.

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在一些实施例中，式(I)化合物选自由以下组成的组：化合物1-4或其药学上可接受的盐。在各个实施例中，式(I)化合物选自由以下组成的组：化合物5-8或其药学上可接受的盐。在一些情况下，式(I)化合物选自由以下组成的组：化合物9-13和16-23或其药学上可接受的盐。在各种情况下，式(I)化合物是化合物14或化合物15或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，式(I)化合物选自由以下组成的组：化合物24-35或其药学上可接受的盐。在各个实施例中，式(I)化合物是化合物36或其药学上可接受的盐。

除非另有说明，否则本文描绘的结构也意味着包含结构的所有异构(例如，对映异构体、非对映异构体、顺式-反式、构象和旋转)形式。例如，每个不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体、以及(Z)和(E)构象异构体包含在本公开中，除非仅特别指示异构体中的一种异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体、顺式/反式、构象和旋转混合物均处于本公开的范围内。在一些情况下，本文所公开的化合物是立体异构体。“立体异构体”是指在一个或多个立体中心的手性方面不同的化合物。立体异构体包含对映异构体和非对映异构体。本文所公开的化合物可以作为单一立体异构体或作为多种立体异构体的混合物存在。本文所示的化合物的立体化学指示相对立体化学，而不是绝对立体化学，除非另有讨论。如本文所指示的，单一立体异构体、非对映异构体或对映异构体是指至少超过50％的所指示的立体异构体、非对映异构体或对映异构体并且在一些情况下至少90％或95％的所指示的立体异构体、非对映异构体或对映异构体的化合物。

因此，式(I)化合物可以在双键处表现出E或Z(未示出)立体化学。在一些实施例中，式(I)化合物在双键处表现出E立体化学。在各个实施例中，式(I)化合物在双键处表现出Z立体化学。式(I)化合物在sp³碳原子处可以具有任何立体化学构型。在一些实施例中，本公开的化合物是光学纯的。如本文所使用的，“光学纯的”是指如果可以存在多种立体化学构型，则化合物仅存在一种对映异构体。在各种实施例中，本公开的化合物中存在的手性部分来源于天然或非天然氨基酸或糖。在一些实施例中，式(I)化合物具有如下立体化学构型：

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或其药学上可接受的盐。

除非另有说明，否则本公开的化合物的所有互变异构形式均在本公开的范围内。

另外，除非另外说明，否则本文所描绘的结构也意在包含不同之处仅为存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，除了氢由氘或氚替代或碳由¹³C或¹⁴C富集碳替代之外具有本发明结构的化合物在本公开的范围内。这些化合物可用作为例如生物测定中的分析工具或探针。此类化合物，尤其是氘类似物，也可以在治疗上有用。因此，本文进一步公开了式(I)的氘化化合物或盐，其中氢的一种或多种同位素已被氘取代。

本公开的化合物在本文中由其化学结构和/或化学名称定义。当化合物通过化学结构和化学名称两者进行指代，并且化学结构和化学名称冲突时，化学结构决定了所述化合物的特性。

如本文所使用的，“烷基”是指含有一至三十个碳原子，例如，一至四个碳原子(例如，1个、2个、3个或4个)的直链和支链饱和烃基。术语C_n意指烷基具有“n”个碳原子。例如，C₃烷基是指具有3个碳原子的烷基。C_1-4烷基是指具有涵盖整个范围(即，1至4个碳原子)以及所有子范围(例如，1-2个、1-3个、2-3个、2-4个、1个、2个、3个和4个碳原子)的碳原子数的烷基。烷基的非限制性实例包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基(2-甲基丙基)和叔丁基(1,1-二甲基乙基)。除非另有说明，否则烷基可以是未经取代的烷基或经取代的烷基。

如本文所使用的，“亚烷基”是指二价饱和脂肪族基团。术语C_n意指亚烷基具有“n”个碳原子。例如，C_1-6亚烷基是指具有涵盖整个范围的碳原子数的亚烷基基团，以及所有子范围，如先前针对“烷基”基团所描述的。

如本文所使用的，“聚氧化烯”是指具有氧化烯重复单元的二价烷基醚。术语C_n意指聚氧化烯具有“n”个碳原子。例如，C_2-6聚氧化烯是指具有涵盖整个范围的碳原子数的聚氧化烯，以及所有子范围，如先前针对“烷基”基团所描述的。聚氧化烯基团的实例包含聚乙二醇部分和聚丙二醇部分。

如本文所使用的，术语“杂芳基”是指具有总共五至十二个环原子(例如，具有总共5-6个环原子的单环芳香族环)并且在芳香族环中含有一至三个选自氮、氧和硫原子的杂原子的环状芳香族环。除非另有说明，否则杂芳基可以是未经取代的或被一个或多个，并且具体地一至四个取代基取代，所述取代基选自例如卤代、烷基、烯基、OCF₃、NO₂、CN、NC、OH、烷氧基、氨基、CO₂H、CO₂烷基、芳基和杂芳基。在一些情况下，杂芳基被烷基和烷氧基中的一个或多个取代。杂芳基可以是分离的(例如，吡啶基)或稠合到另一个杂芳基(例如，嘌呤基)、环烷基(例如，四氢喹啉基)、杂环烷基(例如，二氢萘啶基)和/或芳基(例如，苯并噻唑基)和喹啉基)。杂芳基的实例包含但不限于噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、噁唑基、喹啉基、噻吩基、异喹啉基、吲哚基、三嗪基、三唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、苯并噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基和噻二唑基。当杂芳基稠合到另一个杂芳基时，则每个环可以在其芳香族环中含有总共五或六个环原子以及一至三个杂原子。

“经取代的”官能团(例如，经取代的烷基、亚烷基、环烷基、芳基或杂芳基是指烷基、亚烷基、环烷基或芳基)是具有至少一个被非氢基团(即，取代基)取代的氢基团的官能团。非氢基团(或取代基)的实例包含但不限于烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、醚、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基、氧基(或氧代)、烷氧基、酯、硫酯、酰基、羧基、氰基、硝基、氨基、巯基和卤代。当经取代的烷基包含超过一个非氢基团时，取代基可以与相同的碳或两个或更多个不同的碳原子结合。

药学上可接受的盐

本文所描述的化合物可以以游离形式或在适当情况下作为盐存在。那些药学上可接受的盐特别令人关注，因为它们可出于医疗目的用于施用本文所描述的化合物。非药学上可接受的盐可用于制造过程，用于分离和纯化目的，并且在一些情况下，用于分离本公开的化合物或其中间体的立体异构形式。

如本文使用的，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度副作用如毒性、刺激、过敏应答等并与合理的益处/风险比相称的化合物的盐。

药学上可接受的盐是本领域中所众所周知的。例如，S.M.Berge等人在《药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)》,1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐，所述文献通过引用并入本文。本文所描述的化合物的药学上可接受的盐包含衍生自适当的无机酸和有机酸和碱的盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备。

在本文所描述的化合物含有碱性基团或足够碱性的生物电子等排体的情况下，酸加成盐可以通过以下方法制备：1)使游离碱形式的经纯化的化合物与合适的有机酸或无机酸反应，以及2)分离由此形成的盐。实际上，酸加成盐可能是一种更方便使用的形式，并且使用盐相当于使用游离碱性形式。

药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与以下形成的盐：无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或通过使用本领域使用的如离子交换等其它方法。其它药学上可接受的盐包含己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。

在本文所描述的化合物含有羧基或足够酸性的生物电子等排体的情况下，碱加成盐可以通过以下方法制备：1)使酸形式的经纯化的化合物与合适的有机碱或无机碱反应，以及2)分离由此形成的盐。实际上，使用碱加成盐可能更方便，并且使用盐形式本质上相当于使用游离酸形式。衍生自适当碱的盐包含碱金属(例如，钠、锂和钾)、碱土金属(例如，镁和钙)、铵和N⁺(C_1-4烷基)₄盐。本公开还设想本文公开的化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。通过这种季铵化可以获得水溶性或油溶性或分散性产物。

碱加成盐包含药学上可接受的金属盐和胺盐。合适的金属盐包含钠、钾、钙、钡、锌、镁和铝。通常优选钠盐和钾盐。另外的药学上可接受的盐包含在适当时使用如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐等抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。合适的无机碱加成盐由金属碱制备，所述金属碱包含氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌等。合适的胺碱加成盐由胺制备，所述胺因其低毒性和医学用途的可接受性而经常用于药物化学。氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)-氨基甲烷、四甲基氢氧化铵、三乙胺、二苄胺、非那明(ephenamine)、脱氢松香胺、N-乙基哌啶、苄胺、四甲基铵、四乙胺、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、碱性氨基酸、二环己胺等。

尽管其它酸和碱本身不是药学上可接受的，但其可以用于制备在获得本文所描述的化合物和其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐时用作中间体的盐。

应当理解，本文所公开的化合物可以以不同药学上可接受的盐的混合物/组合的形式存在。还设想了游离形式的化合物和药学上可接受的盐的混合物/组合。

药物调配物

本文还提供了包含有效量的本公开的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物调配物。如本文所使用的，术语“调配物”与“组合物”可互换使用。

“有效量”包含“治疗有效量”和“预防有效量”。术语“治疗有效量”是指有效治疗和/或改善受试者的疾病或病状的量。术语“预防有效量”是指在预防和/或显著减少受试者患上疾病或病状的机会方面有效的量。如本文所使用的，术语“患者”和“受试者”可以可互换地使用，并且意指动物，如狗、猫、牛、马和羊(即非人动物)和人。特定的患者或受试者是哺乳动物(例如，人)。术语“患者”和“受试者”包含雄性和雌性。

如本文所使用的，术语“赋形剂”意指除活性药物成分(API)之外的任何药学上可接受的添加剂、载剂、稀释剂、佐剂或其它成分，其根据预期施用形式适当选择并且符合常规药物实践。

本公开的化合物可以单独施用或作为药学上可接受的组合物或调配物的一部分施用。此外，化合物可以一次全部施用(例如通过团注)、多次施用(例如通过一系列片剂)或者在一段时间内基本上均匀地施用(如例如使用透皮递送)。还应注意，化合物的剂量可以随时间变化。

如果期望的话，本文所公开的化合物和其它药物活性化合物可以通过任何合适的途径施用于受试者或患者，例如口服、局部、直肠、非肠道(例如，皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内和鞘内注射或输注技术)，或用作口腔喷雾、吸入喷雾或鼻腔喷雾。施用可以是意在提供全身效果(例如肠内或肠胃外)。设想了本领域技术人员可以用来施用药物活性剂的所有方法。在一些实施例中，所公开的调配物可以口服或局部施用。

根据本公开的合适的口服组合物或调配物包含但不限于片剂、锭剂、含片、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬胶囊或软胶囊、糖浆或酏剂。适于口服使用的组合物或调配物可以根据本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法来制备。

用于口服施用的液体剂型包含但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型还可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯和其混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包含佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。

用于口服施用的固体剂型包含胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物与以下混合：至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载剂，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇以及硅酸；b)粘合剂，例如，羧甲纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖以及阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐以及碳酸钠；e)溶液阻滞剂，如石蜡；f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)润湿剂，例如，鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸附剂，如高岭土和膨润土；以及i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。

类似类型的固体组合物也可以用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述明胶胶囊使用如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂以及颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳，如肠溶包衣和药物配制领域中所熟知的其它包衣来制备。剂型可以任选地含有乳浊剂并且其组成还可以使得所述剂型仅或者优先在肠道的特定部分中任选地以延迟的方式释放一或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物也可以用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述明胶胶囊使用如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。

活性化合物还可以与如上所述的一种或多种赋形剂一起呈微包囊形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂以及颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳(如肠溶包衣、释放控制包衣和药物调配领域中所熟知的其它包衣)来制备。在此类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。在正常的情况下，除了惰性稀释剂以外，此类剂型还可以包括另外的物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。剂型可以任选地含有乳浊剂并且其组成还可以使得所述剂型仅或者优先在肠道的特定部分中任选地以延迟的方式释放一或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。

本文所描述的药物组合物和调配物还可以局部或经皮施用，尤其是在治疗靶标包含易于通过局部施涂接近的区域或器官时，包含眼部、皮肤或下部肠道的疾病。用于这些区域或器官中的每一个的适当的局部调配物是易于制备的。对于下肠道的局部施用例如可以以直肠栓剂调配物或以合适的灌肠剂调配物实现。用于本文所描述的化合物的局部或经皮施用的剂型包含软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂、栓剂或贴剂。

对于局部应用，药物组合物可以调配成合适的软膏、乳膏、乳液或凝胶(其含有悬浮或溶解于一种或多种载剂中的活性组分)以及可能需要的任何所需防腐剂或缓冲液。用于局部施用本公开的化合物的载剂包含但不限于矿物油、液体石蜡油、白石蜡油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可替代地，可以将药物组合物调配成合适的洗剂或乳膏，所述洗剂或乳膏含有悬浮或溶解于一种或多种药学可接受的载剂中的活性组分。合适的载剂包含但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。

眼科调配物、滴耳剂和滴眼剂也被考虑处于本公开的范围内。另外地，本公开考虑了透皮贴剂的用途，所述透皮贴剂具有使化合物以受控方式递送到身体的附加优点。此类剂型可以通过将化合物溶解或分散于适当介质中来制备。还可以使用吸收促进剂来增加所述化合物穿过皮肤的流量。速率可以通过提供速率控制膜或将所述化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。

可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液，可以使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂根据已知技术进行调配。无菌可注射制剂还可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如作为1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒剂和溶剂是水、林格氏溶液(Ringer's solution)、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油常规被用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包含合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，使用脂肪酸(如油酸)来制备可注射剂。

可注射调配物可以例如通过滤过细菌截留过滤器，或通过掺入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，这些无菌固体组合物可以在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射媒剂中。

为了延长本文所描述的化合物的效果，通常期望减缓来自皮下或肌内注射的化合物的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或非晶形材料的液体悬浮液来实现。由此，化合物的吸收速率取决于其溶解速率，溶解速率进而可以取决于晶体大小和晶型。可替代地，通过将化合物溶解或悬浮在油性媒剂中来实现肠胃外施用的化合物形式的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微囊基质来制备可注射储库型(depot)形式。根据化合物与聚合物的比率以及所采用的特定聚合物的性质，可以对化合物释放速率进行控制。其它可生物降解的聚合物的实例包含聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射调配物还通过将化合物截留在与人体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。

用于直肠或阴道施用的组合物具体地是栓剂，所述栓剂可以通过将本文所描述的化合物与合适的非刺激性赋形剂或载剂(如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，所述赋形剂或载剂在室温下是固体但在体温下是液体，并且因此在直肠或阴道腔中融化并且释放活性化合物。

本文所描述的组合物的无菌注射形式可以是水性或含油悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域中已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来调配。无菌可注射制剂还可以为在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈在1,3-丁二醇中的溶液形式。可以采用的可接受的媒剂和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油常规被用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包含合成的甘油单酯或甘油二酯。如油酸等脂肪酸以及其甘油酯衍生物可用于制备可注射物，天然的药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，特别是以其聚氧乙烯化形式也是如此。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或通常用于调配药学上可接受的剂型(包含乳液和悬浮液)的相似分散剂。出于调配物的目的，还可以使用其它常用表面活性剂(例如吐温(Tweens)、司盘(Spans))和其它常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的乳化剂或生物可用性增强剂。

药物组合物还可以通过鼻用气溶胶或吸入剂施用。此类组合物根据药物调配物领域众所周知的技术制备，并且可以制备为在盐水中的溶液，采用苄醇或其它合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂。

可以将用于本公开的方法的化合物调配成单位剂型。术语“单位剂型”是指适合作为接受治疗的受试者的单一剂量，每个单元包括与任选地合适的药物载剂缔合的经计算产生所期望的治疗效果的预定量的活性材料。单位剂型可以是单个日剂量或多个日剂量之一(例如约1到4次或更多次每天)。当使用多个日剂量时，单位剂型对于每个剂量可以是相同或不同的。

本公开的化合物可以以每天约0.1至约3,000mg的剂量水平施用于受试者或患者。对于体重约为70kg的正常成年人，每公斤体重约0.01至约100mg的剂量通常就足够了。将使用的具体剂量和剂量范围可能取决于许多因素，包含受试者或患者的需求、所治疗的病状或疾病的严重程度以及所施用化合物的药理活性。确定特定受试者或患者的剂量范围和最佳剂量在本领域普通技术范围内。

治疗方法

本文所公开的化合物(例如，式(I)化合物或其盐)可以用作苯烯莫德的前药，苯烯莫德是一种可以与各种生物靶标结合的小分子。本文所公开的前药可以有利地将苯烯莫德直接递送到所关注的组织，例如，递送到小肠和/或大肠，而在化合物到达预期靶组织之前没有显著的吸收或代谢。因此，本文公开了一种将苯烯莫德(化合物a)递送到受试者的肠(例如，小肠和/或大肠)的方法，所述方法包括向所述受试者施用苯烯莫德的前药(例如，本文所公开的化合物或盐，如式(I)化合物)或其调配物。在一些实施例中，肠是小肠。在一些实施例中，肠是大肠。在一些实施例中，化合物a在大肠中从前药或盐中释放。

例如，本文所公开的化合物可以调节芳烃受体(AHR)途径，例如，通过调节细胞中的AHR。AHR是配体激活的转录因子，其与多种病状有关，包含通过在稳定状态期间以及在感染和炎症期间调节免疫系统。AHR途径因其在以下中的发病机制中的作用而被公认：炎性皮肤疾病，如特应性皮炎、银屑病和白癜风；肠道病理，如炎性肠病、坏死性小肠结肠炎和其它自身免疫性疾病，以及结直肠癌；以及骨骼和关节的疾病和病症，包含类风湿性关节炎；以及眼睛的疾病，如年龄相关黄斑变性；以及肺部疾病，如肺纤维化、慢性阻塞性肺病。

因此，本公开提供了一种调节细胞中的芳烃受体(AHR)的方法，所述方法包括使所述细胞与量有效调节AHR的治疗有效量的本文所公开的化合物或盐(如式(I)化合物)或其调配物接触。

在一些情况下，所述接触发生在体外。在一些实施例中，所述接触发生在体内。在一些情况下，所述接触包括施用于有需要的受试者。如本文所使用的，术语“患者”和“受试者”可以可互换地使用，并且意指动物，如狗、猫、牛、马和羊(即非人动物)和人。特定的患者是哺乳动物(例如，人)。在一些情况下，所述受试者患有胃肠道、皮肤、肺、眼睛或骨关节的疾病或病症。

本公开的另一方面提供了一种治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或盐(例如，式(I)化合物)或其调配物。在一些实施例中，术语“治疗(treating/treat/treatment)”等可以包含预防性(例如，预防法)和姑息性治疗。在一些实施例中，所述疾病或病症是胃肠道、皮肤、肺、眼睛或骨关节的疾病或病症。

在一些实施例中，所述胃肠道的所述疾病或病症选自由以下组成的组：结肠炎、炎性肠病、克罗恩氏病、乳糜泻、坏死性小肠结肠炎、肠易激综合征、慢性特发性便秘、旅行者腹泻和结直肠癌。在各个实施例中，所述胃肠道的所述疾病或病症选自由以下组成的组：结肠炎、炎性肠病、克罗恩氏病、乳糜泻、坏死性小肠结肠炎和肠易激综合征。在一些实施例中，所述皮肤的所述疾病或病症选自特应性皮炎、银屑病和白癜风。在一些实施例中，骨关节的所述疾病或病症选自由以下组成的组：骨质疏松症、类风湿性关节炎和骨癌。

本公开的另一方面提供了本文所公开的化合物或盐(如式(I)化合物)或包括本文所公开的化合物或盐(如式(I)化合物)的调配物的用途，其用于治疗胃肠道、皮肤或骨关节的疾病或病症。

还设想了本文所公开的化合物或盐(如式(I)化合物)或包括本文所公开的化合物或盐(如式(I)化合物)的调配物的用途，其用于制备治疗胃肠道、皮肤或骨关节的疾病或病症的药剂。

还设想了如本文所公开的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于治疗受试者的胃肠道、皮肤或骨关节的疾病或病症。另外，还设想了如本文所公开的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的用途。此外，还设想了如本文所公开的式(I)化合物或药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗上述病状的药剂。

在一些实施例中，如本文所公开的式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以与另一种治疗剂组合施用以治疗疾病或病症，如胃肠道、皮肤、眼睛、肺或骨关节的疾病或病症。因此，在本文所公开的方法中的任一种方法中，胃肠道、皮肤或骨关节的疾病或病症的治疗包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐与另一种治疗剂的共同施用。

在禁止对在人体上实践的方法申请专利的司法管辖区中，对人类受试者或患者“施用”组合物的含义应限于开出人类受试者或患者将通过任何技术(例如，口服、吸入、局部施用、注射、插入等)自行施用的受控物质。旨在与定义可注册专利主题的法律或法规一致的最广泛的合理解释。在不禁止对人体上实践的方法申请专利的司法管辖区中，组合物的“施用”包含在人体上实践的方法以及前述活动两者。

本公开的化合物的合成

本公开的化合物可以通过本领域已知的任何方法合成。例如，可以根据方案1合成式(I)化合物。

方案1

如本文所使用的，LG是指本领域已知的可被亲核体取代的任何合适的部分。离去基团的实例包含但不限于卤化物(例如，氯化物、溴化物、碘化物)、磺酸盐(例如，甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐)、硫化物(例如，SCH₃)、羧酸偶联试剂衍生物(例如，N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑)、活化的羧酸(例如，酰氯)或通过光延条件(Mitsunobucondition)活化的酸性羟基。亲核体是本领域已知的并且包含胺、醇和硫醇。

在一些实施例中，可以使用方案1中所示的程序合成具有结构d的式(I)化合物。2-异丙基-5-[(E)-2-苯基乙烯基]苯-1,3-二醇a与亲核A衍生化合物b反应产生具有结构c的经取代的2-异丙基-5-[(E)-2-苯基乙烯基]苯化合物。任选的后续衍生化得到如本文所描述的化合物，即，具有结构d的式I化合物。可以基于取代基A^1*和A^2*的性质来选择适当的衍生化反应。

化合物a和b的偶联可以通过基于化合物a和b的精确性质选择的适当试剂来催化或促进。例如，当化合物b是磷酰基化合物时(即，当A¹和/或A²是磷酸基团时)，化合物a和磷酰基化合物b的偶联可以由碱(例如，三乙胺)催化。有时，偶联反应可能不需要催化剂，或者用于反应的溶剂可以是催化剂，例如，当化合物b是三氧化硫吡啶络合物并且溶剂是吡啶时(即，当A¹和/或A²是硫酸基团时)。

化合物a和b可以商购或通过多种方法由商业上可获得的起始材料制备。将具有结构c的化合物转化为具有结构d的化合物的任选的衍生化反应可以基于化合物c中的取代基A^1*和A^2*的性质以及化合物d中期望的官能团来选择。例如，当A^1*或A^2*是4-氧代丁酸时，末端酸官能团可以通过本领域已知的方法进一步衍生化以形成各种官能团。例如，酸部分可以与α-环糊精偶联。根据如本文所公开的衍生化反应的性质，酸的衍生化可以通过已知的方法(如碳二亚胺化学)或通过使用催化试剂(如HATU等)来实现。

实例

提供以下实例进行说明，并且不旨在限制本发明的范围。

实例1：(E)-4-(3-羟基-2-异丙基-5-苯乙烯基苯氧基)-4-氧代丁酸(化合物1)的 制备

向2-异丙基-5-[(E)-2-苯基乙烯基]苯-1,3-二醇(1000.0mg，3.9mmol)于甲苯(20ml)中的溶液中添加氧杂环戊烷-2,5-二酮(1950.0mg，19.5mmol)、1-羟基吡咯烷-2,5-二酮(897.0mg，7.8mmol)，三乙胺[789.0mg，7.8mmol]和二甲氨基吡啶(DMAP)(143.0mg，1.17mmol)。将反应混合物在N₂气氛下在100℃下搅拌16小时。将残余物用EtOAc(200mL x3)萃取，将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩成粗产物，将所述粗产物通过快速色谱法(PE/EtOAc＝100/0至40/60)纯化，以得到化合物1(500.0mg，产率：36.0％)。¹H NMR(400MHz,MeOD,ppm):7.51(d,J＝7.4Hz,2H),7.34(t,J＝7.6Hz,2H),7.23(t,J＝7.4Hz,1H),7.09-6.96(m,2H),6.83(d,J＝1.5Hz,1H),6.69(d,J＝1.5Hz,1H),3.27-3.14(m,J＝14.1,7.1Hz,1H),2.94-2.85(m,2H),2.78-2.68(m,2H),1.28(d,J＝7.1Hz,6H)。LCMS(ESI)：C₂₁H₂₂O₅的[M+H]⁺m/z计算值355.2，实验值355.2。HPLC：254nm(99.4％)，214nm(97.4％)。

实例2：5-{3-[(4-羧基丁酰基)氧基]-2-异丙基-5-[(E)-2-苯基乙烯基]苯氧基}- 5-氧代戊酸(化合物4)的制备

在N₂气氛下，向2-异丙基-5-[(E)-2-苯基乙烯基]苯-1,3-二醇(200.0mg，0.786mmol)和噁烷-2,6-二酮(269.0mg，2.36mmol)于THF(4ml)中的溶液中添加三乙胺(159.0mg，1.57mmol)和DMAP(19.0mg，0.158mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将残余物用EtOAc(200mL)萃取，将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将所述粗产物通过快速色谱法(PE/EtOAc＝100/0至40/60)纯化，以得到化合物4(46.0mg，产率：12.1％)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD,ppm):7.55(d,J＝7.7Hz,2H),7.35(t,J＝7.4Hz,2H),7.26(t,J＝7.1Hz,1H),7.21-7.06(m,4H),3.16-3.03(m,1H),2.75(t,J＝7.2Hz,4H),2.48(t,J＝7.1Hz,4H),2.07-2.02(m,4H),1.24(d,J＝6.9Hz,6H)。LCMS(ESI)：C₂₇H₃₀O₈的[M+Na]⁺m/z计算值505.2，实验值505.2。HPLC：254nm(99.4％)，214nm(97.4％)。

实例3：磷酸二氢(E)-3-羟基-2-异丙基-5-苯乙烯基苯酯(化合物25)的制备

在-78℃下，向2-异丙基-1,3-二甲氧基-5-[(E)-2-苯基乙烯基]苯(877.0mg，3.10mmol)于二氯甲烷(DCM)中的溶液中滴加三溴硼烷(3mL，1M于DCM中)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。将残余物用水淬灭，在真空中浓缩，并且将粗产物通过快速色谱法(PE/EtOAc＝100/0至90/10)纯化，以得到(E)-2-异丙基-3-甲氧基-5-苯乙烯基苯酚(310.0mg，产率：37.3％)。¹H NMR(400MHz,MeOD,ppm):7.52(d,J＝7.6Hz,2H),7.34(t,J＝7.6Hz,2H),7.23(t,J＝7.3Hz,1H),7.10-6.98(m,2H),6.62(d,J＝13.5Hz,2H),3.83(s,3H),3.60-3.50(m,1H),1.29(d,J＝7.1Hz,6H)。LCMS(ESI)：C₁₈H₂₀O₂的[M+H]+m/z计算值269.2，实验值269.2。

在0℃下，向2-异丙基-5-[(E)-2-苯基乙烯基]苯-1,3-二醇(250.0mg，0.93mmol)于无水四氢呋喃(THF，5ml)中的溶液中滴加磷酰三氯(428.5mg，2.79mmol)和三乙胺(565.6mg，5.59mmol)。将反应在25℃下搅拌3小时，并且添加水(2mL)，然后在50℃下搅拌2小时。完成后，通过真空去除溶剂，以得到粗产物，将所述粗产物通过制备型HPLC纯化[H₂O(0.1％ FA)/MeCN＝100/0至20/80)，以得到磷酸二氢(E)-2-异丙基-3-甲氧基-5-苯乙烯基苯酯(18.0mg，产率：5.5％)。¹H NMR(400MHz,MeOD,ppm):7.54(d,J＝7.6Hz,2H),7.34(t,J＝7.6Hz,2H),7.27-7.17(m,2H),7.15-7.06(m,2H),6.93(s,1H),3.88(s,3H),3.62-3.53(m,1H),1.31(d,J＝7.1Hz,6H)。LCMS(ESI)：C₁₈H₂₁O₅P的[M-H]-m/z计算值349.2，实验值349.2。

在-78℃下，向2-异丙基-1,3-二甲氧基-5-[(E)-2-苯基乙烯基]苯(200.0mg，0.57mmol)于DCM中的溶液中滴加三溴硼烷(0.7mL，1M于DCM中)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。LCMS显示检测到期望的MS。将残余物用水淬灭并通过真空去除以得到粗产物，将所述粗产物通过制备型HPLC纯化[H₂O(0.1％ FA)/MeCN＝100/0至50/50)，以得到化合物25(30.0mg，产率：16.7％)。¹H NMR(400MHz,MeOD,ppm):7.52-7.46(m,2H),7.31(t,J＝7.8Hz,2H),7.07-6.94(m,1H),7.07-6.94(m,3H),6.73(s,1H),3.57-3.45(m,1H),1.33(d,J＝7.1Hz,6H)。LCMS(ESI)：C17H19O5P的[M+H]+m/z计算值333.2，实验值333.2。HPLC：254nm(99.4％)，214nm(93.3％)。

实例4：(E)-2-异丙基-5-苯乙烯基-1,3-亚苯基双(磷酸二氢)(化合物28)的制备

在0℃下，向2-异丙基-5-[(E)-2-苯基乙烯基]苯-1,3-二醇(200.0mg，0.78mmol)于无水THF(5ml)中的溶液中滴加磷酰三氯(396.0mg，2.59mmol)和三乙胺(744.1mg，4.68mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌3小时。完成后，将残余物用冰水淬灭，在真空中浓缩，并将粗产物通过制备型HPLC纯化[H₂O(0.1％ FA)/MeCN＝100/0至30/70)，以得到化合物28(7.44mg，产率：2.2％)。¹H NMR(400MHz,MeOD,ppm):7.51(d,J＝7.6Hz,2H),7.41(s,2H),7.32(t,J＝7.5Hz,2H),7.21(dd,J＝13.6,6.2Hz,1H),7.15(s,1H),7.06(d,J＝16.4Hz,1H),3.71-3.55(m,1H),1.37(d,J＝7.0Hz,6H)。LCMS(ESI)：C₁₇H₂₀O₈P₂的[M-H]^-m/z计算值413.2，实验值413.2。HPLC：254nm(96.3％)，214nm(98.1％)。

实例5：硫酸氢(E)-3-羟基-2-异丙基-5-苯乙烯基苯酯(化合物31)的制备

向2-异丙基-5-[(E)-2-苯基乙烯基]苯-1,3-二醇(300.0mg，1.18mmol)于吡啶中的溶液中添加SO₃.Py(375.0mg，2.36mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌3小时。将溶剂在减压下蒸发，并将粗产物通过制备型HPLC纯化[H₂O(0.1％ NH₃-H₂O)/MeCN＝100/0至20/80]，以得到呈黄色固体的化合物31(76.0mg，产率：19.2％)。¹H NMR(400MHz,MeOD,ppm):7.52(d,J＝7.4Hz,2H),7.34(t,J＝7.6Hz,2H),7.27-7.18(m,2H),7.05(q,J＝16.3Hz,2H),6.77(d,J＝1.6Hz,1H),3.67 -3.57(m,1H),1.36(d,J＝7.1Hz,6H)。LCMS(ESI)：C₁₇H₁₈O₅S的[M-H]-m/z计算值332.9，实验值332.9。HPLC：254nm(97.8％)，214nm(95.5％)。

实例6：(E)-2-异丙基-5-苯乙烯基-1,3-亚苯基双(硫酸氢)(化合物34)的制备

向2-异丙基-5-[(E)-2-苯基乙烯基]苯-1,3-二醇(300.0mg，1.18mmol)于吡啶中的溶液中添加SO₃.Py(5611.7mg，35.27mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌3小时。将溶剂在减压下蒸发，并将粗产物通过制备型HPLC纯化[H₂O(0.1％ FA)/MeCN＝100/0至50/50]，以得到呈黄色固体的化合物34(50.0mg，产率：10.2％)。¹H NMR(400MHz,MeOD,ppm):7.60(s,2H),7.54(d,J＝7.4Hz,2H),7.34(t,J＝7.6Hz,2H),7.26-7.18(m,1H),7.16-7.06(m,2H),3.74-3.62(m,1H),1.40(d,J＝7.1Hz,6H)。LCMS(ESI)：C₁₇H₁₈O₈S₂的[M-H]-m/z计算值413.1，实验值413.1。HPLC：254nm(97.8％)，214nm(97.8％)。

实例7：1-[31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42-十二羟基-10,15,20,25,30- 五(羟基甲基)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29-十二氧杂庚环[26.2.2.2^{3,6}.2^ {8,11}.2^{13,16}.2^{18,21}.2^{23,26}]四十二烷-5-基]甲基3-羟基-2-异丙基-5- [(E)-2-苯基乙烯基]苯基丁二酸酯(化合物36)的制备

在室温下，向化合物1(500.0mg，1.4mmol)于二甲基甲酰胺(DMF，10mL)中的搅拌溶液中添加α-环糊精(1647.0mg，1.69mmol)、1-乙基-3-碳二亚胺(EDCI，541.0mg，2.8mmol)和DMAP(51.7mg，0.42mmol)。将反应混合物在室温下在氮气下搅拌16小时。LCMS显示出检测到期望的MS。通过真空去除溶剂以得到粗产物，将所述粗产物通过反相色谱法[H₂O(0.1％FA)/MeCN＝100/0至30/70)纯化，以得到化合物36(23.0mg，产率：1.2％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆,ppm):9.69(br,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,2H),7.36(t,J＝7.6Hz,2H),7.26(t,J＝7.3Hz,1H),7.07(q,J＝16.3Hz,2H),6.87(s,1H),6.72(d,J＝7.1Hz,1H),5.70-5.35(m,12H),4.84-4.76(m,5H),4.58-4.44(m,4H),4.35-4.27(m,2H),3.78(t,J＝8.7Hz,6H),3.72-3.56(m,18H),3.48-3.39(m,6H),3.30-3.22(m,7H),2.91-2.82(m,2H),2.78-2.69(m,2H),1.20(d,J＝6.9Hz,6H)。LCMS(ESI)：C₅₇H₈₀O₁₄的[M+H]⁺m/z计算值＝1309.5，实验值1309.5。HPLC：254nm(95.9％)，214nm(95.1％)。

实例8：体外稳定性筛选

通过将代表性化合物暴露于模拟胃液来评估式(I)化合物的稳定性。具体地，将本公开的代表性化合物在本领域技术人员已知的模拟胃液中的一种或多种中在约20℃至约37℃范围内的温度下温育至多12小时。通过LCMS测定温育时间段之后剩余的前药的量。

实例9：体外释放研究

通过在约20℃至约37℃范围内的温度下将本公开的代表性化合物引入啮齿动物小肠或啮齿动物大肠的内容物中持续至多12小时来评估式(I)化合物在小肠或大肠中释放活性化合物的能力。通过LCMS测定温育时间段之后所释放的活性药物的量。

实例10：药代动力学研究

本文所公开的化合物的药代动力学研究在不同物种的实验动物中进行，遵循本领域技术人员熟悉的标准方案。例如，以下所展示的是化合物31以相当于30mpk苯烯莫德的剂量在Balb/6小鼠中的药代动力学研究。将六组小鼠(雄性，每组3只)随机分配，并用前药分子口服处理。在0.5、1、2、4、8、24小时时间点采集血液、结肠、小肠和肝脏样品。分析苯烯莫德的浓度，并且在图1中示出了Cmax的跨组织分布。

实例11-体内功效：

化合物31用于Balb/c小鼠(8至10周龄，雄性)的TNBS诱导的炎性肠病(IBD)模型中。基于小鼠的体重将其随机分配，并且将随机分配的日期表示为第1天。在麻醉状态下，抓住小鼠的尾巴。将3.5-French导管通过肛门轻轻插入到结肠中约4cm，并且将100μl的1％(wt/vol)TNBS溶液缓慢注射到结肠的内腔中。然后，将导管缓慢地从结肠中撤回，并用抓住动物的尾巴以保持头朝下的位置，持续另外1分钟，以确保TNBS溶液完全留在结肠中。然后，将动物放回笼子里。随机分配后，从第1天至第5天向小鼠口服施用化合物31和参考化合物(媒剂、托法替尼或奥扎莫德)。从第1天至第5天每天测量体重。此外，每天对动物进行发病率和死亡率检查。随机分配后第1天至第5天，每天对体重变化、粪便稠度和便血、疾病活性指数(DAI)进行评分。疾病活性指数(DAI)和体重变化的结果概括于图2中，其中化合物31(图中标记为“前药”)以相当于30mpk苯烯莫德给药。图3示出了与化合物31和对照小鼠相比，不同参考化合物的DAI评分，从左至右依次为对照、媒剂、化合物31(30mpk苯烯莫德)、托法替尼(30mpk)和奥扎莫德(1mpk)。

仅为了理解的清晰性而给出了前述描述，并且不应根据前述描述理解到不必要的限制，因为对于本领域的普通技术人员而言，处于本发明的范围内的修改可以是显而易见的。

在整个本说明书和随后的权利要求中，除非上下文另有要求，否则词语“包括(comprise)”以及如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”等变体将被理解为暗示包含所述整数或步骤或整数或步骤组，但不排除任何其它整数或步骤或整数或步骤组。

在整个说明书中，除非以其它方式描述，否则当将组合物描述为包含组分或材料时，设想组合物也可以主要由所述组分或材料的任何组合组成或由其组成。同样，除非以其它方式描述，否则当将方法描述为包含具体步骤时，设想方法也可以主要由所述步骤的任何组合组成或由其组成。在不存在非特定公开于本文中的任何要素或步骤的情况下，可以适当地实践本文所说明性地公开的本发明。

本文中所公开的方法和其个别步骤的实践可以手动地和/或借助于电子设备或由电子设备提供的自动化来执行。尽管已经参考特定实施例描述了各过程，但本领域的普通技术人员将容易理解，可以使用执行与所述方法相关联的行为的其它方式。例如，除非以其它方式描述，否则在不背离方法的范围或精神的情况下，可以改变各种步骤的次序。另外，可以将个别步骤中的一些组合、省略或进一步再分成另外的步骤。

本文中所引用的所有专利、公开以及参考文献特此通过引用全部并入。在本公开与所并入的专利、出版物以及参考文献之间发生冲突的情况下，应以本公开为准。

Claims (71)

1.一种具有式(I)的结构的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中：

A¹和A²中的每一者独立地为H、C_1-6烷基或并且A¹和A²中的至少一者为/>

每个L独立地为键、

W为

n为1-6的整数；

p为2或3；并且

每个R独立地为能够形成至少两个氢键的极性基团。

2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中A¹和A²中的一者为H或C_1-6烷基，并且A¹和A²中的另一者为

3.根据权利要求2所述的化合物或盐，其中所述A¹和A²中的一者为H或CH₃。

4.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中A¹和A²中的每一者为

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或盐，其中每个R独立地选自由以下组成的组： 和糖；

其中：

m为1、2、3、4、5或6；

q为2、3、4或5；

Z为C_2-6亚烷基或C_2-6聚氧基烯烃；

每个R^a独立地为

每个R^N独立地为H或CH₃；

每个R³独立地为OH或NH₂；

每个R⁴独立地为H、C_1-6烷基或

其中：

r为1-6的整数；

R⁵选自由以下组成的组：

杂芳基、/>所述杂芳基包括总共5个或6个环原子以及1个、2个或3个选自N、O和S的杂原子，其中s为1、2、3、4或5；Y不存在或为C_1-2亚烷基；并且R^b选自由以下组成的组：/>

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或盐，其中至少一个L为键。

7.根据权利要求1和4至6中任一项所述的化合物或盐，其中每个L为键。

8.根据权利要求6或7所述的化合物或盐，其中R选自由以下组成的组：

9.根据权利要求8所述的化合物或盐，其中：(i)每个R为或(ii)每个R为/>

10.根据权利要求9所述的化合物或盐，其中：(i)每个R为或(ii)每个R为

11.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或盐，其中至少一个L为

12.根据权利要求11所述的化合物或盐，其中n为2、3或4。

13.根据权利要求11或12所述的化合物或盐，其中W为

14.根据权利要求11或12所述的化合物或盐，其中W为并且p为2。

15.根据权利要求11至14中任一项所述的化合物或盐，其中L不为键，并且每个R独立地为或糖。

16.根据权利要求15所述的化合物或盐，其中至少一个R为并且每个R^N为H。

17.根据权利要求16所述的化合物或盐，其中至少一个R为

18.根据权利要求15所述的化合物或盐，其中至少一个R为 R⁴为H或CH₃，并且m为1、2或3。

19.根据权利要求15所述的化合物或盐，其中至少一个R为R⁴为/>r为1、2或3；并且R⁵为/>

20.根据权利要求18或19所述的化合物或盐，其中至少一个R为

21.根据权利要求15所述的化合物或盐，其中至少一个R为q为2或3；并且每个R^a独立地为/>

22.根据权利要求21所述的化合物或盐，其中至少一个R为

23.根据权利要求15所述的化合物或盐，其中至少一个R为糖。

24.根据权利要求23所述的化合物或盐，其中所述糖为氨基糖、单糖、二糖或寡糖。

25.根据权利要求24所述的化合物或盐，其中所述糖为包括3-10个单糖单元的寡糖。

26.根据权利要求24或25所述的化合物或盐，其中所述寡糖包括α-1,4糖苷键。

27.根据权利要求24至26中任一项所述的化合物或盐，其中所述寡糖为具有5-8个吡喃糖单元的环状寡糖。

28.根据权利要求27所述的化合物或盐，其中所述吡喃糖单元包括葡萄糖。

29.根据权利要求25至28中任一项所述的化合物或盐，其中所述寡糖包括环糊精。

30.根据权利要求29所述的化合物或盐，其中至少一个R为

31.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或盐，其中至少一个L为

32.根据权利要求31所述的化合物或盐，其中n为2、3或4。

33.根据权利要求31或32所述的化合物或盐，其中W为

34.根据权利要求31至33中任一项所述的化合物或盐，其中至少一个L为

35.根据权利要求31或32所述的化合物或盐，其中W为并且p为2。

36.根据权利要求35所述的化合物或盐，其中至少一个L为

37.根据权利要求31至36中任一项所述的化合物或盐，其中至少一个R为

38.根据权利要求37所述的化合物或盐，其中至少一个R为

39.根据权利要求38所述的化合物或盐，其中每个R独立地为

40.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或盐，其中A¹和A²中的至少一者选自由以下组成的组：

41.根据权利要求4至40中任一项所述的化合物或盐，其中A¹和A²相同。

42.根据权利要求4至40中任一项所述的化合物或盐，其中A¹和A²不同。

43.根据权利要求1所述的化合物，其具有选自由以下组成的组的结构：

或其药学上可接受的盐。

44.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物或盐，其中所述化合物或盐是光学纯的。

45.根据权利要求1至44中任一项所述的化合物或盐，其中所述化合物或盐包括一个或多个氘原子。

46.一种药物调配物，其包括根据权利要求1至45中任一项所述的化合物或盐以及药学上可接受的赋形剂。

47.根据权利要求46所述的调配物，其用作口服调配物。

48.根据权利要求46所述的调配物，其用作局部调配物。

49.一种将2-异丙基-5-(E)-2-苯基乙烯基]苯-1,3-二醇(化合物a)：递送到受试者的肠的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1至45中任一项所述的化合物或盐或根据权利要求46或47所述的调配物。

50.根据权利要求49所述的方法，其中化合物a在所述肠中从前药或盐中释放。

51.根据权利要求49或50所述的方法，其中所述肠是小肠。

52.根据权利要求49或50所述的方法，其中所述肠是大肠。

53.一种调节细胞中的芳烃受体(AHR)的方法，所述方法包括使所述细胞与量有效调节所述AHR的治疗有效量的根据权利要求1至45中任一项所述的化合物或盐或根据权利要求46至48中任一项所述的调配物接触。

54.根据权利要求53所述的方法，其中所述接触在体内发生。

55.根据权利要求53或54所述的方法，其中所述接触包括施用于有需要的受试者。

56.根据权利要求55所述的方法，其中所述受试者患有胃肠道、皮肤或骨关节的疾病或病症。

57.一种治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至45中任一项所述的化合物或盐或根据权利要求46至48中任一项所述的调配物。

58.根据权利要求57所述的方法，其中所述疾病或病症是胃肠道、皮肤、眼睛、肺或骨关节的疾病或病症。

59.根据权利要求57或58所述的方法，其中所述胃肠道的所述疾病或病症选自由以下组成的组：结肠炎、炎性肠病、克罗恩氏病(Crohn's disease)、乳糜泻、坏死性小肠结肠炎、肠易激综合征、慢性特发性便秘、旅行者腹泻和结直肠癌。

60.根据权利要求57或58所述的方法，其中所述皮肤的所述疾病或病症选自由以下组成的组：特应性皮炎、银屑病和白癜风。

61.根据权利要求57或58所述的方法，其中所述眼睛的所述疾病或病症为年龄相关黄斑变性。

62.根据权利要求57或58所述的方法，其中所述肺的所述疾病或病症为肺纤维化或慢性阻塞性肺病。

63.根据权利要求57或58所述的方法，其中所述骨关节的所述疾病或病症选自由以下组成的组：骨质疏松症、类风湿性关节炎和骨癌。

64.根据权利要求1至45中任一项所述的化合物或盐或根据权利要求46至48中任一项所述的调配物，其用于治疗所述胃肠道、皮肤、眼睛、肺或骨关节的疾病或病症。

65.根据权利要求1至45中任一项所述的化合物或盐或根据权利要求46至48中任一项所述的调配物的用途，其用于制备用于治疗所述胃肠道、皮肤、眼睛、肺或骨关节的疾病或病症的药剂。

66.一种制备根据权利要求1至44中任一项所述的化合物或盐的方法，所述方法包括使2-异丙基-5-[(E)-2-苯基乙烯基]苯-1,3-二醇(化合物a)：

与A¹-LG、A²-LG或两者混合；其中LG是离去基团，以形成式(I)化合物或其盐。

67.一种2-异丙基-5-[(E)-2-苯基乙烯基]苯-1,3-二醇(化合物a)的前药：

68.一种将2-异丙基-5-(E)-2-苯基乙烯基]苯-1,3-二醇(化合物a)：递送到受试者的肠的方法，所述方法包括向所述受试者施用化合物(a)的前药或其药学上可接受的盐。

69.根据权利要求68所述的方法，其中化合物a在所述肠中从所述前药或盐中释放。

70.根据权利要求68或69所述的方法，其中所述肠是小肠。

71.根据权利要求68或69所述的方法，其中所述肠是大肠。