WO2024078372A1 - 杂环取代的苯酚衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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WO2024078372A1
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蔡亚仙
贾剑敏
韩自省
蔡开明
孙焕亮
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上海泽德曼医药科技有限公司
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    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the patent application number is 202310808949.3 filed with the State Intellectual Property Office of China on July 3, and the invention name is "Heterocyclic substituted phenol derivatives and their preparation methods and uses", the patent application number is 202211567098.X filed with the State Intellectual Property Office of China on December 7, 2022, and the invention name is “Styrene compounds, preparation methods and their applications in medicine”, and the patent application number is 202211552288.4 filed with the State Intellectual Property Office of China on December 5, 2022, and the invention name is "Styrene compounds, preparation methods and their applications in medicine”. The full texts of the six applications are incorporated into this application by reference.
  • the present disclosure belongs to the technical field of inflammation or immune-related drugs, and specifically relates to a novel heterocyclic substituted phenol derivative, a preparation method thereof, a pharmaceutical composition containing the derivative, and their use as therapeutic agents, especially as aryl hydrocarbon receptor (AHR) regulators.
  • AHR aryl hydrocarbon receptor
  • the aryl hydrocarbon receptor AHR also known as the dioxin receptor, is a member of the bHLH (basic Helix-Loop-Helix)-PAS (Per-ARNT-Sim) family of transcriptional regulators.
  • a unique feature of members of the bHLH-PAS family is the presence of a PAS domain, named after the first three proteins to be found to have this motif: Drosophila Per, Human ARNT, and Drosophila Sim.
  • the PAS domain consists of 260-310 amino acids and includes two very conserved hydrophobic repeats, called PAS-A and PAS-B, separated by a less conserved sequence.
  • the bHLH domain is responsible for DNA binding, and the tandem PAS domains (PAS-A and PAS-B) are involved in protein-protein interactions and ligand binding.
  • PAS-A and PAS-B tandem PAS domains
  • ligand binding occurs in the PAS-B domain.
  • the N-terminal bHLH-PAS region is well conserved among members of the bHLH-PAS family. Most of the non-conservative changes in AHR occur in the transcriptional activation domain, resulting in different protein-protein interactions with other coactivators, corepressors or nuclear receptors, regulating different gene expressions.
  • AHR exists in the cytosol and binds to multiple chaperone proteins, including a dimer of heat shock protein 90 (HSP90), auxiliary chaperone protein p23, AHR-Interacting Protein (AIP) and protein kinase Src.
  • HSP90 heat shock protein 90
  • AIP AHR-Interacting Protein
  • Src protein kinase Src.
  • AHR changes its conformation, translocates to the nucleus, separates from the chaperone complex, and then forms a heterodimer with the AHR nuclear translocator (Aryl hydrocarbon Receptor Nucleus Translocator, ARNT).
  • the regulatory region upstream of the AHR-regulated gene contains a DNA consensus sequence (5'-TNGCGTG-3'), called the Xenobiotic Responsive Element (XRE), also called the Dioxin Responsive Element (DRE). It acts as a transcriptional enhancer and is a site for AHR binding. AHR- The ARNT heterodimer complex is recruited by XRE to initiate transcription of target genes.
  • XRE Xenobiotic Responsive Element
  • DRE Dioxin Responsive Element
  • AHR is involved in physiological processes such as cell physiology, host defense, immune cell proliferation and differentiation, and detoxification.
  • AHR is expressed in many cells of the immune system, including dendritic cells, macrophages, T cells, and NK cells.
  • the ligand binding site of AHR is structurally flexible, many small molecules can serve as ligands, including exogenous ligands such as polycyclic aromatic hydrocarbons, dioxins, and polychlorinated biphenyls; endogenous ligands such as metabolites of tryptophan degradation, food-derived ligands, and products of bacterial and microbial metabolic pathways.
  • exogenous ligands such as polycyclic aromatic hydrocarbons, dioxins, and polychlorinated biphenyls
  • endogenous ligands such as metabolites of tryptophan degradation, food-derived ligands, and products of bacterial and microbial metabolic pathways.
  • the AHR modulator benvimod is a naturally derived small molecule produced by the bacterial symbionts of insect pathogenic nematodes. It is the world's first marketed aromatic hydrocarbon receptor agonist and can be used to treat a variety of autoimmune diseases, such as psoriasis
  • the present invention provides a compound represented by formula I-1, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof:
  • X 1 is N or CR 2a ;
  • X 2 is N or CR 2b ;
  • X 3 is N or CR 2c ;
  • X 4 is N or CR 2d ;
  • R 2a , R 2b , R 2c and R 2d are the same or different and are independently selected from hydrogen atom, hydroxyl, halogen, -NR 3 R 4 , cyano, C 1-12 alkyl, halogenated C 1-12 alkyl, -COC 1-12 alkyl, C 1-12 alkoxy and halogenated C 1-12 alkoxy;
  • R 1a , R 1b and R 1c are the same or different and are independently selected from hydrogen atom, hydroxyl group, -NR 3 R 4 , halogen, and the following groups which are unsubstituted or optionally substituted with one, two or more Rs: C 1-12 alkyl, halogenated C 1-12 alkyl, -COC 1-12 alkyl or C 1-12 alkoxy;
  • Each Rs is the same or different and is independently selected from halogen, C 1-12 alkyl, halogenated C 1-12 alkyl, -COC 1-12 alkyl and C 1-12 alkoxy;
  • R3 and R4 are the same or different and are independently selected from a hydrogen atom, a C1-12 alkyl group and a halogenated C1-12 alkyl group.
  • the present invention provides a compound of formula I-1, a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof, wherein R 1a , R 1b and R 1c are the same or different and are independently selected from hydrogen atom, hydroxyl, amino, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, -COC 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy.
  • the present invention provides a compound of formula I, a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof:
  • X 1 , X 2 , X 3 , and X 4 are the same or different and are independently N or CR 2 , wherein each R 2 is the same or different and is independently selected from H, OH, halogen, C 1-12 alkyl, halogenated C 1-12 alkyl, -COC 1-12 alkyl, and C 1-12 alkoxy;
  • R 1 is selected from H, OH, NH 2 , halogen, and the following groups which are unsubstituted or optionally substituted by one, two or more Rs: C 1-12 alkyl, halogenated C 1-12 alkyl, -COC 1-12 alkyl or C 1-12 alkoxy;
  • Each Rs is the same or different and is independently selected from halogen, C 1-12 alkyl, halogenated C 1-12 alkyl, -COC 1-12 alkyl or C 1-12 alkoxy.
  • the present invention provides a compound, a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof, wherein X1 is N or CR2a ; X2 is N or CR2b ; X3 is N or CR2c ; X4 is N or CR2d ; wherein R2a , R2b , R2c and R2d are the same or different and are independently selected from hydrogen atom, hydroxyl, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, -COC1-6 alkyl and C1-6 alkoxy ; preferably, only one of X1 , X2 , X3 and X4 is a nitrogen atom or X1 is CR2a ; X2 is CR2b ; X3 is CR2c ; X4 is CR2d ; wherein R2a , R2b , R2c and R2d are the same or different and are independently selected from
  • the compound, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof provided by the present invention is characterized in that X 1 , X 2 , X 3 , and X 4 are the same or different and are independently N or CR 2 , wherein each R 2 is the same or different and is independently selected from H, OH, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, -COC 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy;
  • R 1 is selected from H, OH, NH 2 , halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, -COC 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy.
  • the compound, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt or prodrug provided by the present invention is characterized in that only one of X 1 , X 2 , X 3 , and X 4 is a nitrogen atom or X 1 , X 2 , X 3 , and X 4 are all CH; and R 1 is selected from a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen, an amino group, a C 1-3 alkyl group, and a C 1-3 alkoxy group.
  • the compound, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt or prodrug provided by the present invention is characterized in that X 1 , X 2 , X 3 , X 4 are CH; and R 1 is selected from H, OH, NH 2 , C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy.
  • the present invention provides a compound, a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof, which is selected from the following compounds:
  • the present invention provides a compound represented by formula I-1A or a salt thereof:
  • R is C 1-12 alkyl or -MOM
  • R 1a , R 1b , R 1c , X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are as defined in claim 1 .
  • the present invention provides a compound represented by formula I-1A or a salt thereof, which is selected from the following compounds:
  • the present invention provides a method for preparing a compound represented by formula I-1 or formula I-2, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising the following steps:
  • the compound represented by Formula I-1A or its salt undergoes a deprotection reaction to obtain a compound represented by Formula I-1 or Formula I-2, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • R 1a and R 1b are the same or different and are each independently selected from a hydrogen atom, an amino group, a halogen, and the following groups which are unsubstituted or optionally substituted with one, two or more Rs: C 1-12 alkyl, halogenated C 1-12 alkyl or -COC 1-12 alkyl;
  • R 1c is selected from hydrogen, amino, halogen, and unsubstituted or optionally substituted with one, two or more Rs Substituted groups: C 1-12 alkyl, halogenated C 1-12 alkyl or -COC 1-12 alkyl;
  • step 2 R 1c is -OR
  • R is C 1-12 alkyl or -MOM
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and Rs are as defined in claim 1 .
  • the present invention provides a compound of formula II-1B, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof:
  • M 1 is N or CR 3a ;
  • M 2 is N or CR 3b ;
  • M 3 is N or CR 3c ;
  • M 4 is N or CR 3d ;
  • R 3a , R 3b , R 3c and R 3d are the same or different and are independently selected from hydrogen atom, hydroxyl, halogen, -NR 3 R 4 , cyano, C 1-12 alkyl, halogenated C 1-12 alkyl, -COC 1-12 alkyl, C 1-12 alkoxy and halogenated C 1-12 alkoxy;
  • R 5a , R 5b and R 5c are the same or different and are independently selected from hydrogen atom, hydroxyl group, -NR 3 R 4 , halogen, and the following groups which are unsubstituted or optionally substituted with one, two or more Ra: C 1-12 alkyl, halogenated C 1-12 alkyl, -COC 1-12 alkyl and C 1-12 alkoxy;
  • R 6 is selected from hydrogen, hydroxy, -NR 3 R 4 , halogen, and the following groups which are unsubstituted or optionally substituted by one, two or more R b: C 1-12 alkyl, halogenated C 1-12 alkyl, -COC 1-12 alkyl or C 1-12 alkoxy;
  • Each Ra, Rb is the same or different and is independently selected from halogen, C 1-12 alkyl, halogenated C 1-12 alkyl, -COC 1-12 alkyl and C 1-12 alkoxy;
  • R3 and R4 are the same or different and are independently selected from a hydrogen atom, a C1-12 alkyl group and a halogenated C1-12 alkyl group.
  • the present invention provides a compound of formula II-1B, a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof, wherein R 5a , R 5b and R 5c are the same or different and are independently selected from hydrogen atom, hydroxyl, amino, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, -COC 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy; preferably, R 5a and R 5b are the same or different and are independently selected from hydrogen atom, halogen and C 1-6 alkyl; R 5c is selected from hydrogen atom, hydroxyl and halogen.
  • the compounds, stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs provided by the present invention wherein M 1 is N or CR 3a ; M 2 is N or CR 3b ; M 3 is N or CR 3c ; M 4 is N or CR 3d ; wherein R 3a , R 3b , R 3c and R 3d are the same or different and are independently selected from hydrogen atom, hydroxyl, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, -COC 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy; preferably, M 1 is CR 3a ; M 2 is CR 3b ; M 3 is CR 3c ; M 4 is CR 3d ; wherein R 3a , R 3b , R 3c and R 3d are the same or different and are independently selected from hydrogen atom, halogen and C 1-6 alkyl; more preferably, M 1 is CR 3a ; M 2 is CR 3b ; M
  • the present invention provides a compound of formula II, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof:
  • M 1 , M 2 , M 3 , and M 4 are the same or different and are independently N and CR 3 ; wherein each R 3 is the same or different and is independently selected from H, OH, halogen, C 1-12 alkyl, halogenated C 1-12 alkyl, -COC 1-12 alkyl, and C 1-12 alkoxy;
  • R 5 is selected from H, OH, NH 2 , halogen, and the following groups which are unsubstituted or optionally substituted with one, two or more Ra: C 1-12 alkyl, halogenated C 1-12 alkyl, -COC 1-12 alkyl or C 1-12 alkoxy;
  • R 6 is selected from H, OH, NH 2 , halogen, and the following groups which are unsubstituted or optionally substituted with one, two or more R b: C 1-12 alkyl, halogenated C 1-12 alkyl, -COC 1-12 alkyl and C 1-12 alkoxy;
  • Each Ra, Rb is the same or different and is independently selected from halogen, C 1-12 alkyl, halogenated C 1-12 alkyl, -COC 1-12 alkyl and C 1-12 alkoxy.
  • the compounds, stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs provided by the present invention are characterized in that M 1 , M 2 , M 3 , and M 4 are the same or different and are independently N or CR 3 , wherein each R 3 is the same or different and is independently selected from H, OH, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, -COC 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy;
  • R 5 is selected from H, OH, NH 2 , halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, -COC 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy;
  • R 6 is selected from H, OH, NH 2 , halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, -COC 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy.
  • the present invention provides a compound, a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof, characterized in that R 5 is selected from H, OH, NH 2 , halogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy.
  • the compounds, stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs provided by the present invention are characterized in that M 1 , M 2 , M 3 , and M 4 are CH; R 5 is H, OH, NH 2 , halogen, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy; and R 6 is H, OH, NH 2 , C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy; preferably, M 1 , M 2 , M 3 , and M 4 are CH; R 5 is selected from H, OH and halogen; and R 6 is selected from H, NH 2 and C 1-3 alkyl.
  • the compounds, stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs provided by the present invention are characterized in that R 6 is selected from H, OH, NH 2 , C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy; preferably, R 6 is selected from H, NH 2 and C 1-6 alkyl.
  • the compound, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof provided by the present invention is characterized in that M 1 , M 2 , M 3 , and M 4 are CH.
  • the compound provided by the present invention is selected from the following compounds:
  • the compound or salt thereof shown in II-1A provided by the present invention is:
  • R is C 1-12 alkyl or -MOM
  • R 5a , R 5b , R 5c , R 6 , M 1 , M 2 , M 3 and M 4 are as defined in claim 12 .
  • the present invention provides a compound represented by formula II-1A or a salt thereof, which is selected from the following compounds:
  • the present invention provides a method for preparing a compound represented by formula II-1B or formula II-2, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising the following steps:
  • the compound represented by formula II-1A or its salt undergoes a deprotection reaction to obtain a compound represented by formula II-1B or formula II-2, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • R 5a and R 5b are the same or different and are each independently selected from a hydrogen atom, an amino group, a halogen, and the following groups which are unsubstituted or optionally substituted with one, two or more Ra: a C 1-12 alkyl group, a halogenated C 1-12 alkyl group or a -COC 1-12 alkyl group;
  • R 5c is selected from hydrogen atom, amino group, halogen, and the following groups which are unsubstituted or optionally substituted by one, two or more Ra: C 1-12 alkyl, halogenated C 1-12 alkyl or -COC 1-12 alkyl;
  • step 2 R 5c is -OR
  • R is C 1-12 alkyl or -MOM
  • Ra, M 1 , M 2 , M 3 , M 4 and R 6 are as defined in the above specification.
  • the present invention provides a compound represented by general formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Ring A is selected from heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl and aryl;
  • Each R 11 is the same or different and is independently selected from a deuterium atom, a halogen, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cyano group, an oxo group, -NR n1 R n2 , -C(O)NR n3 R n4 , -OR 6a , -C(O)OR 6b , -NR n5 C(O)R 6a , -S(O) p NR n6 R n7 , -C(O)R 6b , -OC(O) R6c , -S(O) qR6d , cycloalkyl , heterocyclyl, aryl and heteroaryl; wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently optionally substituted by one or more substituents selected from halogen
  • each R 7 is the same or different and is independently selected from a deuterium atom, a halogen, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cyano group, -NR n1 R n2 , -C(O)NR n3 R n4 , -OR 6a , -C(O)OR 6b , -NR n5 C(O)R 7a , -S(O) p NR n6 R n7 , -C(O)R 7b , -OC(O)R 7c , -S(O) q R 7d , a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group and a heteroaryl group; wherein the alkyl group, the alkenyl group, the alkynyl group, the cycloalkyl group, the heterocyclic group, the aryl group and the heteroaryl group are each independently optionally
  • R 6a and R 6b are the same or different at each occurrence and are each independently selected from hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, oxo, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, nitro, cyano, -NR n8 R n9 , hydroxyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • R 7a , R 7b , R 7c and R 7d are the same or different at each occurrence and are each independently selected from alkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, oxo, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, nitro, cyano, -NR n8 R n9 , hydroxyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • R n1 , R n2 , R n3 , R n4 , R n5 , R n6 , R n7 , R n8 and R n9 are the same or different at each occurrence and are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclyl group, an aryl group and a heteroaryl group;
  • R n1 and R n2 , R n3 and R n4 , R n6 and R n7 , and R n8 and R n9 together with the nitrogen atom to which they are connected, form a heterocyclic group, wherein the heterocyclic group is each independently substituted with one or more substituents selected from halogen, oxo, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro, hydroxyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl;
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • n 1, 2 or 3;
  • p 0, 1 or 2;
  • q 0, 1, or 2.
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof provided by the present invention is a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by the general formula (III-1A):
  • Ring A, R 11 , R 7 , n and m are as defined above.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: Ring A is selected from a 5- to 10-membered heteroaryl, a 3- to 6-membered cycloalkyl, a 3- to 6-membered heterocyclyl and a 6- to 10-membered aryl; preferably, Ring A is a 5- to 10-membered heteroaryl or a 6- to 10-membered aryl; more preferably, Ring A is a 5- or 6-membered heteroaryl or a phenyl.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: each R 11 is the same or different and is independently selected from a deuterium atom, an amino group, a cyano group, a halogen, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 haloalkyl group and a C 1-6 haloalkoxy group, and n is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; preferably, each R 11 is the same or different and is independently selected from a halogen, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 haloalkyl group, and n is 0, 1 or 2.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: each R 7 is the same or different and is independently selected from a deuterium atom, an amino group, a cyano group, a halogen, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 haloalkyl group and a C 1-6 haloalkoxy group, and m is 1 or 2; preferably, each R 7 is the same or different and is independently a halogen, and m is 1 or 2.
  • the compound represented by the general formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof provided by the present invention is selected from the following compounds:
  • the present invention provides a compound represented by formula (IIIA) or a salt thereof:
  • R8 is selected from alkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl are each independently selected from halogen, oxo, alkyl, haloalkyl, alkoxy, halogen
  • the alkyl group is substituted with one or more substituents selected from alkyloxy, nitro, cyano, -NR n8 R n9 , hydroxyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl; preferably, R 8 is selected from C 1-6 alkyl;
  • Ring A, R 11 , L, R n8 , R n9 and n are as defined in claim 25 .
  • the compound represented by the general formula (IIIA) or a salt thereof provided by the present invention is selected from the following compounds:
  • the present invention provides a compound of formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Ring A1 is selected from heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl and polycyclic aromatic groups;
  • Each R 9 is the same or different and is independently selected from a deuterium atom, a halogen, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cyano group, an oxo group, -NR t1 R t2 , -C(O)NR t3 R t4 , -NR t5 C(O)R 9a , -S(O) s NR t6 R t7 , -C(O)R 9b , -OC(O)R 9c , -S(O) v R 9d , -OR 10a , -C(O)OR 10b , a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group and a heteroaryl group; wherein the alkyl group, the alkenyl group, the alkynyl group, the cycloalkyl group, the heterocyclic group, the aryl group and the heteroary
  • R 9a , R 9b , R 9c and R 9d are the same or different at each occurrence and are each independently selected from alkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, oxo, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, nitro, cyano, -NR t8 R t9 , hydroxyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • R 10a and R 10b are the same or different at each occurrence and are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkane group, alkyl, heterocyclic radical, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocyclic radical, aryl and heteroaryl are each independently optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, oxo, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, nitro, cyano, -NR t8 R t9 , hydroxyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclic radical, aryl and heteroaryl;
  • R t1 , R t2 , R t3 , R t4 , R t5 , R t6 , R t7 , R t8 and R t9 are the same or different at each occurrence and are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group and a heteroaryl group;
  • R t1 and R t2 , R t3 and R t4 , R t6 and R t7 , and R t8 and R t9 together with the nitrogen atom to which they are connected, form a heterocyclic group, wherein the heterocyclic group is independently substituted with one or more substituents selected from halogen, oxo, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro, hydroxyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl;
  • r is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • s 0, 1, or 2;
  • v 0, 1, or 2.
  • a compound represented by the general formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided, which is a compound represented by the general formula (IV-1A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Ring A 1 , R 9 and r are as defined in claim 32;
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: Ring A1 is selected from a 5- to 10-membered heteroaryl, a 3- to 6-membered cycloalkyl, a 3- to 6-membered heterocyclyl and an 8- to 10-membered aryl; preferably, Ring A1 is a 5- to 10-membered heteroaryl; more preferably, Ring A1 is a 5- or 6-membered heteroaryl.
  • Ring A1 is selected from a 5- to 10-membered heteroaryl, a 3- to 6-membered cycloalkyl, a 3- to 6-membered heterocyclyl and an 8- to 10-membered aryl; preferably, Ring A1 is a 5- to 10-membered heteroaryl; more preferably, Ring A1 is a 5- or 6-membered heteroaryl.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: Ring A1 is selected from pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, thiazolyl, isothiazolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl and furanyl.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: each R 9 is the same or different and is independently selected from a deuterium atom, an amino group, a cyano group, a halogen, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 haloalkyl group and a C 1-6 haloalkoxy group, and r is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; preferably, each R 9 is the same or different and is independently selected from a halogen, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 haloalkyl group, and r is 0, 1 or 2.
  • each R 9 is the same or different and is independently selected from a deuterium atom, an amino group, a cyano group, a halogen, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 haloalkyl group and a C
  • the compound represented by the general formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof provided by the present invention is selected from the following compounds:
  • the present invention provides a compound represented by formula (IVA) or a salt thereof:
  • R 10 is selected from alkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, oxo, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, nitro, cyano, -NR t8 R t9 , hydroxyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl; preferably, R 10 is selected from C 1-6 alkyl;
  • Ring A 1 , R 9 , L 1 , R t8 , R t9 and r are as defined above.
  • the compound represented by the general formula (IVA) or a salt thereof provided by the present invention is selected from the following compounds:
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the above-mentioned compound, its stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt or prodrug.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is characterized in that the pharmaceutical composition is an aryl hydrocarbon receptor (AHR) modulator.
  • AHR aryl hydrocarbon receptor
  • the compound of the present invention is used in the preparation of an aryl hydrocarbon receptor (AHR) modulator.
  • AHR aryl hydrocarbon receptor
  • the use of the present invention is characterized in that the aryl hydrocarbon receptor (AHR) modulator is used to alleviate and/or treat the following diseases or conditions: cancer; ophthalmological diseases; inflammatory diseases caused by bacterial infection; ulcer-related diseases; autoimmune diseases, and other conditions or discomforts with immunological factors;
  • the cancer is preferably leukemia, prostate cancer and intestinal cancer;
  • the ophthalmological diseases are preferably uveitis, age-related macular degeneration and dry eye;
  • the autoimmune diseases are preferably rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, inflammatory bowel disease, type 1 diabetes, vitiligo, atopic dermatitis and psoriasis;
  • other conditions or discomforts with immunological factors are preferably asthma, allergy, infection, osteoporosis, atherosclerosis, type 2 diabetes, graft-versus-host disease and transplant rejection.
  • the present disclosure provides a novel heterocyclic substituted phenol derivative having excellent AHR agonist activity. Since the structure of the novel heterocyclic substituted phenol derivative does not contain active unsaturated bonds, the stability under light is significantly better than that of benvimod, thus expanding the application range of AHR regulators.
  • halogen includes F, Cl, Br or I.
  • C 1-12 alkyl is understood to mean a linear or branched saturated monovalent hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms, preferably a C 1-6 alkyl group.
  • C 1-6 alkyl is understood to mean preferably a linear or branched saturated monovalent hydrocarbon group having 1, 2, 3, 4, 5, or 6 carbon atoms.
  • the alkyl group is, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, neopentyl, 1,1-dimethylpropyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 2-ethylbutyl, 1-ethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl or 1,2-dimethylbutyl, etc. or isomers thereof.
  • the group has 1, 2 or 3 carbon atoms ("C 1-3 alkyl”), for example
  • C 1-12 alkyl is also applicable to other terms containing “C 1-12 alkyl", such as the term “C 1-12 "-C 1-12 alkyl” or "halogenated C 1-12 alkyl” and the like.
  • isotopic derivatives refers to a compound in which at least one atom is replaced by an atom having the same atomic number but different atomic mass.
  • isotopes that can be introduced into compounds of the present disclosure include stable and radioactive isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium, D), 3 H (tritium, T), 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 I, 124 I, 125 I, 129 I and 131 I, etc., preferably deuterium.
  • deuterated drugs Compared to undeuterated drugs, deuterated drugs have the advantages of reducing toxic side effects, increasing drug stability, enhancing therapeutic effects, and extending the biological half-life of drugs. All isotopic changes of the compounds of the present disclosure, whether radioactive or not, are included in the scope of the present disclosure.
  • Each available hydrogen atom attached to a carbon atom can be independently replaced by a deuterium atom, wherein the replacement of deuterium can be partial or complete, and partial deuterium replacement means that at least one hydrogen is replaced by at least one deuterium.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • ⁇ NMR shifts ( ⁇ ) are given in units of 10 -6 (ppm).
  • NMR measurements were performed using a Bruker AVANCE-400 NMR spectrometer, with deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated chloroform (CDCl 3 ), deuterated methanol (CD 3 OD) as the measuring solvent, and tetramethylsilane (TMS) as the internal standard.
  • DMSO-d 6 deuterated dimethyl sulfoxide
  • CDCl 3 deuterated chloroform
  • CD 3 OD deuterated methanol
  • TMS tetramethylsilane
  • the LC-MS instruments used were Waters 2695+ZQ2000, Shimadzu MS-2020+LC-20AB and Shimadzu LC-40D XR+MS-2020.
  • High performance liquid chromatography (HPLC) analyses were performed using Shimadzu LC-20AB, Shimadzu LC-20ADXR, and Shimadzu LC-40D XR HPLC instruments.
  • HPLC High performance liquid chromatography
  • the chiral preparation uses Waters 150Mgm and Waters SFC 350 preparative chromatographs.
  • the CombiFlash rapid preparation instrument used was CH-200P (Agela & Phenomenex).
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the silica gel plate used in thin layer chromatography (TLC) adopts a specification of 0.15mm-0.2mm, and the specification used for thin layer chromatography separation and purification products is 0.4mm-0.5mm.
  • Silica gel column chromatography generally uses 200-300 mesh silica gel from Yantai Huanghai or Titan Technology as the carrier.
  • the known starting materials disclosed in the present invention can be synthesized by methods known in the art, or can be purchased from companies such as Titan Technology, Anage Chemical, Haohong Biotechnology, and Bid Pharmaceuticals.
  • Argon atmosphere or nitrogen atmosphere means that the reaction bottle is connected to an argon or nitrogen balloon with a capacity of about 1L.
  • the reaction is carried out under hydrogen conditions.
  • the hydrogen atmosphere means that the reaction bottle is connected to a hydrogen balloon with a volume of about 1L.
  • the pressurized hydrogenation reaction uses a Parr 3916EKX hydrogenator and a Qinglan QL-500 hydrogen generator or a HC2-SS hydrogenator.
  • the hydrogenation reaction is usually evacuated and filled with hydrogen, and the operation is repeated 3 times.
  • the reactions were carried out under microwave conditions, and the microwave reactions used a CEM Discover-S 908860 microwave reactor.
  • the solution refers to an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature, 20°C to 30°C.
  • the reaction progress in the embodiment is monitored by thin layer chromatography (TLC), the developing solvent used in the reaction, the eluent system of column chromatography used for purifying the compound and the developing solvent system of thin layer chromatography include: A: petroleum ether/ethyl acetate system, B: dichloromethane/methanol system, the volume ratio of the solvent is adjusted according to the polarity of the compound, and a small amount of alkaline or acidic reagents such as triethylamine and acetic acid can also be added for adjustment.
  • TLC thin layer chromatography
  • compounds were purified using preparative HPLC.
  • the filtrate was concentrated to remove the organic solvent, and then added to a sodium bisulfite solution (9 g sodium bisulfite dissolved in 900 mL water), stirred at room temperature for 0.5 h, and filtered. The filter cake was washed with water and dried at 40 ° C overnight to obtain the title product 1c.
  • Dissolve compound 2a (10 g, 40.8 mmol) in tetrahydrofuran (100 mL), replace with nitrogen three times, cool the reaction system to -78 ° C, continue to add methylmagnesium bromide (89.7 mL, 89.7 mmol), and then stir the reaction at room temperature for 1 hour.
  • Pour the reaction mixture into a saturated aqueous ammonium chloride solution 500 mL) cooled in an ice-water bath and extract with ethyl acetate (300 mL ⁇ 2).
  • the title product 2e was prepared from the intermediate 2d and 2-aminophenol.
  • the title product 3a was prepared from intermediate 2d and 2-amino-4-fluorophenol.
  • the title product 4a was prepared from intermediate 2d and 2-amino-3-fluorophenol.
  • the title product 5a was prepared from intermediate 2d and 2-amino-6-fluorophenol.
  • the title product 6a was prepared from intermediate 2d and 2-amino-5-fluorophenol.
  • the title product 6 was prepared from the intermediate 6a.
  • the reaction mixture was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution (100 mL) cooled in an ice-water bath, the pH was adjusted to 2 with concentrated hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate (100 mL ⁇ 2). The organic phases were combined and washed with saturated brine (100 mL). The organic phase was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated to obtain the title product 7a.
  • the title product 8a was prepared from intermediate 2d and 2-amino-3-chlorophenol.
  • the title product 9a was prepared from intermediate 2d and 2-amino-4-chlorophenol.
  • the title product 10a was prepared from the intermediate 2d and 2-amino-6-chlorophenol.
  • the title product 10 was prepared from the intermediate 10a.
  • the title product 11a was prepared from intermediate 2d and 2-amino-5-methylphenol.
  • the title product 12a was prepared from intermediate 2d and 2-amino-5-chlorophenol.
  • the title product 12 was prepared from the intermediate 12a.
  • the title product 13a was prepared from intermediate 2d and 2-amino-3-methylphenol.
  • the title product 13 was prepared from the intermediate 13a.
  • the title product 14 was prepared from the intermediate 14a.
  • the title product 15a was prepared from intermediate 2d and 2-amino-6-methylphenol.
  • the title product 15 was prepared from the intermediate 15a.
  • the title product 16a was prepared from intermediate 7a and 3-iodopyridin-4-amine.
  • the title product 16 was prepared from intermediate 16b.
  • the title product 17a was prepared from the intermediate 1b and 3-aminopyridin-4-ol.
  • the title product 17b was prepared from the intermediate 17a.
  • the title product 18a was prepared from intermediate 1b and 3-iodopyridin-4-amine.
  • the title product 18b was prepared from the intermediate 18a.
  • the title product 19b was prepared from the intermediate 19a.
  • the title product 19c was prepared from intermediate 19b and 2-aminophenol.
  • the title product 20c was prepared from the intermediate 20b.
  • the title product 20d was prepared from the intermediate 20c.
  • compound 20f was prepared from intermediate 20e and 2-aminophenol.
  • the title product 20 was prepared from the intermediate 20f.
  • reaction solution was quenched with water (20 mL), and then extracted with ethyl acetate (40 mL ⁇ 2). The organic phases were combined, washed with saturated brine (40 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate) to obtain the title product II-1d.
  • the title product II-2a was prepared from intermediate II-1d and 2-chlorothieno[2,3-d]pyrimidine.
  • the title product II-2 is prepared from intermediate II-2a.
  • the title product II-3a was prepared from intermediate II-1d and 2-chlorothieno[3,2-d]pyrimidine.
  • the title product II-3 is prepared from intermediate II-3a.
  • the title product II-4g was prepared from intermediate II-4f and 2-chloroquinazoline.
  • the title product II-5f is prepared from intermediate II-5e.
  • the title product II-5g was prepared from intermediate II-5f and 2-chloroquinazoline.
  • the title product II-5 was prepared from the intermediate 5g.
  • the title product II-6c was prepared from intermediate II-6b.
  • compound II-6e was prepared from intermediate II-6d.
  • compound II-6f was prepared from intermediate II-6e and 2-chloroquinazoline.
  • the title product II-6 is prepared from intermediate II-6f.
  • III-4d and III-5a (3.6 g, 16 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (80 mL), replaced with nitrogen three times, and lithium aluminum tetrahydride (730 mg, 19.2 mmol) was added in batches under ice-water bath conditions, and then stirred at room temperature for 4 h.
  • the reaction mixture was quenched with sodium sulfate decahydrate and filtered through diatomaceous earth. The filtrate was concentrated to obtain a mixture of the title product III-4e and III-5b ( ⁇ 3:1).
  • the crude product obtained by reacting the mixture of intermediates III-4g and III-5d was purified by preparative HPLC to obtain the title product III-4 and the title product III-5, respectively.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, poured into a saturated potassium fluoride aqueous solution (100 mL) and water (500 mL), and extracted with ethyl acetate (100 mL ⁇ 2).
  • the organic phases were combined and concentrated.
  • the residue was added to a mixed solution of tetrahydrofuran (50 mL) and hydrochloric acid aqueous solution (50 mL, 3 M), stirred at room temperature for 0.5 h, and extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 2).
  • the organic phases were combined and washed with water (100 mL) and saturated brine (100 mL) respectively.
  • the organic phase was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered.
  • the filtrate was concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title product III-6c.
  • Dissolve compound III-8a (15.0 g, 104 mmol) in tetrahydrofuran (100 mL), replace with nitrogen three times, cool the system to -78 ° C, continue to add n-butyl lithium (45.8 mL, 114.5 mmol), and stir for 0.5 h.
  • n-butyl lithium 45.8 mL, 114.5 mmol
  • N-methoxy-N-methylacetamide (12.9 g, 124.90 mmol) to the reaction solution, and then stir the reaction at -78 ° C for 2 h.
  • compound III-8f was prepared from intermediate III-8e.
  • the reaction mixture was quenched with a saturated aqueous sodium thiosulfate solution (900 mL) and extracted with petroleum ether (600 mL).
  • the organic phase was separated and washed with water (300 mL) and saturated brine (300 mL) respectively.
  • the organic phase was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered.
  • the filtrate was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title product III-9g.
  • the title product III-9l was prepared from the intermediate III-9k.
  • the title product IV-12 was prepared from intermediate IV-12b.
  • compound IV-1f reacts with compound IV-16a to obtain the title product IV-16b.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (100 mL), and washed with water (100 mL) and saturated brine (100 mL) respectively.
  • the organic phase was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title product IV-19a.
  • compound IV-19a reacts with compound IV-20a to obtain the title product IV-20b.
  • the title product IV-20 was prepared from intermediate IV-20b.
  • compound IV-19a reacts with compound IV-21a to obtain the title product IV-21b.
  • Compound IV-21 was prepared by referring to the synthetic method of the fifth step in Example 53 using intermediate IV-21b.
  • compound IV-19a reacts with compound IV-23a to obtain the title product IV-23b.
  • the title product IV-23 was prepared from intermediate IV-23b.
  • compound IV-19a reacts with compound IV-26a to obtain the title product IV-26b.

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Abstract

提供了一种杂环取代的苯酚衍生物及其制备方法和用途，具体地，提供了式（I-1）、（II-1B）、（III）、（IV）所述的化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，该类化合物具有很好的AHR激动活性。在光照下的稳定性显著优于本维莫德，扩展了AHR调节剂的应用范围

Description

杂环取代的苯酚衍生物及其制备方法和用途
本申请要求2022年10月11日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202211243348.4，发明名称为“杂环取代的苯酚衍生物及其制备方法和用途”，2023年6月20日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202310735931.5，发明名称为“杂环取代的苯酚衍生物及其制备方法和用途”，2022年10月11日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202211244248.3，发明名称为“杂环取代的苯酚衍生物及其制备方法和用途”，2023年07月03日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202310808949.3，发明名称为“杂环取代的苯酚衍生物及其制备方法和用途”，2022年12月07日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202211567098.X，发明名称为“苯乙烯类化合物、其制备方法及其在医药上的应用”，2022年12月05日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202211552288.4，发明名称为“苯乙烯类化合物、其制备方法及其在医药上的应用”六件在先申请的优先权。该六件申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本公开属于炎症或免疫相关药物技术领域，具体涉及一种新的杂环取代的苯酚衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及它们作为治疗剂，特别是作为芳烃受体(Aryl Hydrocarbon Receptor,AHR)调节剂的用途。
背景技术
芳烃受体AHR，也被称为二噁英受体，是转录调节因子bHLH(basic Helix-Loop-Helix)-PAS(Per-ARNT-Sim)家族的一员。bHLH-PAS家族成员的独特特征是具有PAS域，此域的名称来源于最先发现具有这个基序的三个蛋白：Drosophila Per，Human ARNT和Drosophila Sim。PAS结构域由260-310个氨基酸组成，包括两个非常保守性的疏水重复序列，称为PAS-A和PAS-B，由一个保守性比较差的序列所间隔。bHLH结构域负责与DNA结合，串联的PAS结构域(PAS-A和PAS-B)参与蛋白质-蛋白质相互作用和配体结合。在AHR中，配体结合发生在PAS-B结构域。bHLH-PAS家族成员中N端bHLH-PAS区域保守较好。AHR的大部分非保守性变化发生在转录激活域，导致与其他共激活子、辅抑制子或核受体的不同蛋白-蛋白相互作用，调控不同的基因表达。
在没有配体存在下，AHR是存在于细胞溶质中，与多种伴侣蛋白相结合，包括一个二聚体的热休克蛋白90(heat shock protein 90,HSP90)，辅助伴侣蛋白p23、AHR作用蛋白(AHR-Interacting Protein,AIP)和蛋白激酶Src。当与配体结合时，AHR改变其构象，转位到细胞核，与伴侣复合物分离，然后与AHR核转位蛋白(Aryl hydrocarbon Receptor Nucleus Translocator,ARNT)形成异二聚体。AHR调控基因上游的调控区域包含一个DNA共有序列(5'-TNGCGTG-3')，称为外来响应元件(Xenobiotic Responsive Element,XRE)，也叫二噁英响应元件(Dioxin Responsive Element,DRE)。它作为转录增强子，是一个和AHR结合的位点。AHR- ARNT异二聚体复合物被XRE招募，启动靶基因的转录。
研究表明，AHR参与细胞生理、宿主防御、免疫细胞增殖分化和解毒等生理过程。AHR在免疫系统的许多细胞中表达，包括树突状细胞、巨噬细胞、T细胞和NK细胞等。
由于AHR的配体结合位点是结构灵活的，许多小分子可以作为配体，包括外源性配体如多环芳烃、二噁英和多氯联苯等；内源性配体如色氨酸降解的代谢产物，食物来源的配体和细菌、微生物代谢途径的产物。例如AHR调节剂本维莫德是由昆虫病原线虫的细菌共生体产生的天然衍生小分子，是全球首个上市的芳烃受体激动剂，可用于治疗多种自身免疫性疾病，如银屑病、湿疹等。但是本维莫德由于自身的结构特点，例如存在光不稳定现象，在光照下易降解，限制了其应用。因此，开发结构新颖的AHR调节剂，对于扩大其临床应用范围和降低潜在的副作用，意义重大。
发明内容
为改善现有技术的上述问题，本发明提供式I-1所示的化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或前药：
其中，X1为N或CR2a；X2为N或CR2b；X3为N或CR2c；X4为N或CR2d；其中R2a、R2b、R2c和R2d相同或不同，彼此独立地选自氢原子、羟基、卤素、-NR3R4、氰基、C1-12烷基、卤代C1-12烷基、-COC1-12烷基、C1-12烷氧基和卤代C1-12烷氧基；
R1a、R1b和R1c相同或不同，彼此独立地选自氢原子、羟基、-NR3R4、卤素，以及无取代或任选被一个、两个或更多个Rs取代的如下基团：C1-12烷基、卤代C1-12烷基、-COC1-12烷基或C1-12烷氧基；
每一个Rs相同或不同，彼此独立地选自卤素、C1-12烷基、卤代C1-12烷基、-COC1-12烷基和C1-12烷氧基；
R3和R4相同或不同，彼此独立地选自氢原子、C1-12烷基和卤代C1-12烷基。
在其中一个实施例中本发明提供式I-1所示的化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其中R1a、R1b和R1c相同或不同，彼此独立地选自氢原子、羟基、氨基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-COC1-6烷基和C1-6烷氧基。
在其中一个实施方式中本发明提供式I所示的化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或前药：
其中，X1、X2、X3、X4相同或不同，彼此独立地为N或CR2，其中各个R2相同或不同，且各自独立地选自H、OH、卤素、C1-12烷基、卤代C1-12烷基、-COC1-12烷基和C1-12烷氧基；
R1选自H、OH、NH2、卤素，以及无取代或任选被一个、两个或更多个Rs取代的如下基团：C1-12烷基、卤代C1-12烷基、-COC1-12烷基或C1-12烷氧基；
每一个Rs相同或不同，彼此独立地选自卤素、C1-12烷基、卤代C1-12烷基、-COC1-12烷基或C1-12烷氧基。
在其中一个实施方式中本发明提供的化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其中X1为N或CR2a；X2为N或CR2b；X3为N或CR2c；X4为N或CR2d；其中R2a、R2b、R2c和R2d相同或不同，彼此独立地选自氢原子、羟基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-COC1-6烷基和C1-6烷氧基；优选地，X1、X2、X3、X4为中只有一个为氮原子或X1为CR2a；X2为CR2b；X3为CR2c；X4为CR2d；其中R2a、R2b、R2c和R2d相同或不同，彼此独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基。
在其中一个实施方式中本发明提供的化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，X1、X2、X3、X4相同或不同，彼此独立地为N或CR2，其中各个R2相同或不同，彼此独立地选自H、OH、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-COC1-6烷基或C1-6烷氧基；
R1选自H、OH、NH2、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-COC1-6烷基和C1-6烷氧基。
在其中一个实施方式中本发明提供的化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，X1、X2、X3、X4中只有一个为氮原子或者X1、X2、X3、X4均为CH；R1选自氢原子、羟基、卤素、氨基、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
在其中一个实施方式中本发明提供的化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，X1、X2、X3、X4为CH；R1选自H、OH、NH2、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
在其中一个实施方式中本发明提供的化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其选自如下化合物：

在其中一个实施方式中本发明提供式I-1A所示的化合物或其盐：
其中：
R为C1-12烷基或-MOM；
R1a、R1b、R1c、X1、X2、X3和X4如权利要求1中所定义。
在其中一个实施方式中本发明提供式I-1A所示的化合物或其盐，其选自以下化合物：

本发明提供一种制备式I-1或式I-2所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括以下步骤：
式I-1A所示的化合物或其盐发生脱保护反应，得到式I-1或式I-2所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；
其中：
R1a和R1b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氨基、卤素，以及无取代或任选被一个、两个或更多个Rs取代的如下基团：C1-12烷基、卤代C1-12烷基或-COC1-12烷基；
步骤①中，R1c选自氢原子、氨基、卤素，以及无取代或任选被一个、两个或更多个Rs 取代的如下基团：C1-12烷基、卤代C1-12烷基或-COC1-12烷基；
步骤②中，R1c为-OR；
R为C1-12烷基或-MOM；
X1、X2、X3、X4和Rs如权利要求1中所定义。
在其中一个实施方式中，本发明提供式II-1B所示的化合物、其立体异构体，药学上可接受的盐或前药：
其中，M1为N或CR3a；M2为N或CR3b；M3为N或CR3c；M4为N或CR3d；其中R3a、R3b、R3c和R3d相同或不同，彼此独立地选自氢原子、羟基、卤素、-NR3R4、氰基、C1-12烷基、卤代C1-12烷基、-COC1-12烷基、C1-12烷氧基和卤代C1-12烷氧基；
R5a、R5b和R5c相同或不同，彼此独立地选自氢原子、羟基、-NR3R4、卤素，以及无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的如下基团：C1-12烷基、卤代C1-12烷基、-COC1-12烷基和C1-12烷氧基；
R6选自氢原子、羟基、-NR3R4、卤素，以及无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的如下基团：C1-12烷基、卤代C1-12烷基、-COC1-12烷基或C1-12烷氧基；
每一个Ra、Rb相同或不同，彼此独立地选自卤素、C1-12烷基、卤代C1-12烷基、-COC1- 12烷基和C1-12烷氧基；
R3和R4相同或不同，彼此独立地选自氢原子、C1-12烷基和卤代C1-12烷基。
在其中一个实施方式中，本发明提供式II-1B所示的化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其中R5a、R5b和R5c相同或不同，彼此独立地选自氢原子、羟基、氨基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-COC1-6烷基和C1-6烷氧基；优选地，R5a和R5b相同或不同，彼此独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基；R5c选自氢原子、羟基和卤素。
在其中一个实施方式中，本发明提供的化合物、其立体异构体，药学上可接受的盐或前药，其中M1为N或CR3a；M2为N或CR3b；M3为N或CR3c；M4为N或CR3d；其中R3a、R3b、R3c和R3d相同或不同，彼此独立地选自氢原子、羟基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-COC1-6烷基和C1-6烷氧基；优选地，M1为CR3a；M2为CR3b；M3为CR3c；M4为CR3d；其中R3a、R3b、R3c和R3d相同或不同，彼此独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基；更优选地，M1为CR3a；M2为CR3b；M3为CR3c；M4为CR3d；其中R3a、R3b、R3c和R3d相同或不同，彼此独立地为氢原子或卤素。
在其中一个实施方式中，本发明提供式II所示的化合物、其立体异构体，药学上可接受的盐或前药：
其中，M1、M2、M3、M4相同或不同，彼此独立地为N和CR3；其中各个R3相同或不同，且各自独立地选自H、OH、卤素、C1-12烷基、卤代C1-12烷基、-COC1-12烷基和C1-12烷氧基；
R5选自H、OH、NH2、卤素，以及无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的如下基团：C1-12烷基、卤代C1-12烷基、-COC1-12烷基或C1-12烷氧基；
R6选自H、OH、NH2、卤素，以及无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的如下基团：C1-12烷基、卤代C1-12烷基、-COC1-12烷基和C1-12烷氧基；
每一个Ra、Rb相同或不同，彼此独立地选自卤素、C1-12烷基、卤代C1-12烷基、-COC1- 12烷基和C1-12烷氧基。
在其中一个实施方式中，本发明提供的化合物、其立体异构体，药学上可接受的盐或前药，其特征在于，M1、M2、M3、M4为相同或不同，彼此独立地为N或CR3，其中各个R3相同或不同，且各自独立地选自H、OH、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-COC1-6烷基和C1-6烷氧基；
R5选自H、OH、NH2、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-COC1-6烷基和C1-6烷氧基；
且R6选自H、OH、NH2、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-COC1-6烷基和C1-6烷氧基。
在在其中一个实施方式中，本发明提供的化合物、其立体异构体，药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R5选自H、OH、NH2、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
在其中一个实施方式中，本发明提供的化合物、其立体异构体，药学上可接受的盐或前药，其特征在于，M1、M2、M3、M4为CH；R5为H、OH、NH2、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；且R6为H、OH、NH2、C1-3烷基或C1-3烷氧基；优选地，M1、M2、M3、M4为CH；R5选自H、OH和卤素；且R6选自H、NH2和C1-3烷基。
在其中一个实施方式中，本发明提供的化合物、其立体异构体，药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R6选自H、OH、NH2、C1-6烷基和C1-6烷氧基；优选地，R6选自H、NH2和C1-6烷基。
在其中一个实施方式中，本发明提供的化合物、其立体异构体，药学上可接受的盐或前药，其特征在于，M1、M2、M3、M4为CH。
在其中一个实施方式中，本发明提供的化合物、其立体异构体，药学上可接受的盐或前药，其选自如下化合物：
在其中一个实施方式中，本发明提供的II-1A所示的化合物或其盐：
其中：
R为C1-12烷基或-MOM；
R5a、R5b、R5c、R6、M1、M2、M3和M4如权利要求12中所定义。
在其中一个实施方式中本发明提供式II-1A所示的化合物或其盐，其选自以下化合物：

本发明提供一种制备式II-1B或式II-2所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括以下步骤：
式II-1A所示的化合物或其盐发生脱保护反应，得到式II-1B或式II-2所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；
其中：
R5a和R5b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氨基、卤素，以及无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的如下基团：C1-12烷基、卤代C1-12烷基或-COC1-12烷基；
步骤①中，R5c选自氢原子、氨基、卤素，以及无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的如下基团：C1-12烷基、卤代C1-12烷基或-COC1-12烷基；
步骤②中，R5c为-OR；
R为C1-12烷基或-MOM；
Ra、M1、M2、M3、M4和R6如上述说明书中所定义。
在其中一个实施方式中，本发明提供一种通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
环A选自杂芳基、环烷基、杂环基和芳基；
L为
各个R11相同或不同，且各自独立地选自氘原子、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、氧代基、-NRn1Rn2、-C(O)NRn3Rn4、-OR6a、-C(O)OR6b、-NRn5C(O)R6a、-S(O)pNRn6Rn7、-C(O)R6b、 -OC(O)R6c、-S(O)qR6d、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRn8Rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
各个R7相同或不同，且各自独立地选自氘原子、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、-NRn1Rn2、-C(O)NRn3Rn4、-OR6a、-C(O)OR6b、-NRn5C(O)R7a、-S(O)pNRn6Rn7、-C(O)R7b、-OC(O)R7c、-S(O)qR7d、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRn8Rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R6a和R6b在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRn8Rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R7a、R7b、R7c和R7d在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRn8Rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rn1、Rn2、Rn3、Rn4、Rn5、Rn6、Rn7、Rn8和Rn9在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
或者Rn1和Rn2、Rn3和Rn4、Rn6和Rn7及Rn8和Rn9分别与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n为0、1、2、3、4、5或6；
m为1、2或3；
p为0、1或2；且
q为0、1或2。
在其中一个实施方式中，本发明提供的化合物或其可药用的盐，其为通式(III-1A)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：环A、R11、R7、n和m如上述中所定义。
在其中一个实施方式中，本发明提供的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中：环A选自5至10元杂芳基、3至6元环烷基、3至6元杂环基和6至10元芳基；优选地，环A为5至10元杂芳基或6至10元芳基；更优选地，环A为5或6元杂芳基或苯基。
在其中一个实施方式中，本发明提供的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中：各个R11相同或不同，且各自独立地选自氘原子、氨基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基，且n为0、1、2、3、4、5或6；优选地，各个R11相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，且n为0、1或2。
在其中一个实施方式中，本发明提供的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中：各个R7相同或不同，且各自独立地选自氘原子、氨基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基，且m为1或2；优选地，各个R7相同或不同，且各自独立地为卤素，且m为1或2。
在其中一个实施方式中，本发明提供的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其选自以下化合物：
在其中一个实施方式中，本发明提供式(IIIA)所示的化合物或其盐：
其中：
R8选自烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤 代烷氧基、硝基、氰基、-NRn8Rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R8选自C1-6烷基；
环A、R11、L、Rn8、Rn9和n如权利要求25中所定义。
在其中一个实施方式中，本发明提供的通式(IIIA)所示的化合物或其盐，其选自以下化合物：
在其中一个实施方式中，本发明提供式(IV)的化合物或其可药用的盐：
其中：
环A1选自杂芳基、环烷基、杂环基和多环芳基；
L1为
各个R9相同或不同，且各自独立地选自氘原子、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、氧代基、-NRt1Rt2、-C(O)NRt3Rt4、-NRt5C(O)R9a、-S(O)sNRt6Rt7、-C(O)R9b、-OC(O)R9c、-S(O)vR9d、-OR10a、-C(O)OR10b、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRt8Rt9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R9a、R9b、R9c和R9d在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRt8Rt9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R10a和R10b在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷 基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRt8Rt9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rt1、Rt2、Rt3、Rt4、Rt5、Rt6、Rt7、Rt8和Rt9在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
或者Rt1和Rt2、Rt3和Rt4、Rt6和Rt7及Rt8和Rt9分别与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
r为0、1、2、3、4、5或6；
s为0、1或2；且
v为0、1或2。
在本发明的一个实施方式中，提供通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(IV-1A)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：环A1、R9和r如权利要求32中所定义。
在其中一个实施方式中，本发明提供的通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中：环A1选自5至10元杂芳基、3至6元环烷基、3至6元杂环基和8至10元芳基；优选地，环A1为5至10元杂芳基；更优选地，环A1为5或6元杂芳基。
在其中一个实施方式中，本发明提供的通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中：环A1选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基和呋喃基。
在其中一个实施方式中，本发明提供的通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中：各个R9相同或不同，且各自独立地选自氘原子、氨基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基，且r为0、1、2、3、4、5或6；优选地，各个R9相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，且r为0、1或2。
在其中一个实施方式中，本发明提供的通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其选自以下化合物：

在其中一个实施方式中，本发明提供式(IVA)所示的化合物或其盐：
其中：
R10选自烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRt8Rt9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R10选自C1-6烷基；
环A1、R9、L1、Rt8、Rt9和r如上述所定义。
在其中一个实施方式中，本发明提供的通式(IVA)所示的化合物或其盐，其选自以下化合物：

本发明提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述的化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或前药。
进一步地本发明所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为芳烃受体(AHR)调节剂。
在一个实施方式中，本发明的化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或前药或上述述的药物组合物在制备芳烃受体(AHR)调节剂中的用途。
进一步地本发明所述用途，其特征在于，所述芳烃受体(AHR)调节剂用于缓解和/或治疗如下疾病或病症：癌症；眼科相关疾病；细菌感染导致的炎症性疾病；溃疡性相关疾病；自身免疫疾病，以及其他具有免疫学因素的病症或不适；所述癌症优选为白血病、前列腺癌和肠癌；所述眼科相关疾病优选为葡萄膜炎、年龄相关性黄斑变性和干眼症；所述自身免疫疾病优选为类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、炎性肠病、1型糖尿病、白癜风、特应性皮炎和银屑病；其他具有免疫学因素的病症或不适优选为哮喘、变态反应、感染、骨质疏松、动脉粥样硬化、2型糖尿病、移植物抗宿主病和移植排异。
有益效果
本公开提供了一种新的杂环取代的苯酚衍生物，其具有很好的AHR激动活性。因其结构中不含有活泼的不饱和键，因此在光照下的稳定性显著优于本维莫德，扩展了AHR调节剂的应用范围。
此外，该类化合物制备方法简单，因此其应用前景更广泛。
术语定义与说明
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的含义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的含义相同。
术语“卤素”包括F、Cl、Br或I。
术语“C1-12烷基”应理解为表示具有1～12个碳原子的直链或支链饱和一价烃基，优选为C1-6烷基。“C1-6烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5、或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
上述对术语“C1-12烷基”的定义同样适用于含有“C1-12烷基”的其他术语，例如术语“C1-12 烷氧基”、“-COC1-12烷基”或“卤代C1-12烷基”等等。
本公开的化合物包括其化合物的所有合适的同位素衍生物。术语“同位素衍生物”是指至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同的原子替代的化合物。可引入到本公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的稳定和放射性的同位素，例如分别为2H(氘，D)、3H(氚，T)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32p、33p、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I等，优选氘。相比于未氘代药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换，其中氘的替换可以是部分或完全的，部分氘的替换是指至少一个氢被至少一个氘替换。
“-MOM”指甲氧基甲基醚。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本公开的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本公开保护范围的限制。凡基于本公开上述内容所实现的技术均涵盖在本公开旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用仪使用waters 2695+ZQ2000、Shimadzu MS-2020+LC-20AB和Shimadzu LC-40D XR+MS-2020。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Shimadzu LC-20AB、Shimadzu LC-20ADXR和Shimadzu LC-40D XR高效液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Shimadzu LC-30AD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。
实施例中若存在手性分子制备的，手性制备使用Waters 150Mgm，Waters SFC 350制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用CH-200P(Agela&Phenomenex)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海或者泰坦科技的200～300目硅胶为载体。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自泰坦科技，安耐吉化学，皓鸿生物科技，毕得医药等公司。
实施例中无特殊说明，反应均能够在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
实施例中如说明反应是在氢气条件下进行的，氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中如说明反应是在微波条件下进行的，微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：石油醚/乙酸乙酯体系，B：二氯甲烷/甲醇体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
在某些实施例中纯化化合物采用制备HPLC。
实施例1
5-(苯并噁唑-2-基)-2-异丙基苯基-1,3-二醇1
第一步
4-异丙基-3,5-二甲氧基苯甲酸1b
将水(98g，9.44mol)小心加入到浓硫酸(1.087kg，11.007mol)中，再加入化合物1a(250g，1.274mol)，控制内温不超过40℃。往上述混合物中滴加入异丙醇(110g，1.835mol)，控制内温40～45℃，滴加完后在50℃搅拌反应过夜。将反应液冷却至室温，然后缓慢倒入到冰水(1kg)中，在40℃下搅拌1h。将混合物过滤，滤饼用水洗涤后溶于乙酸乙酯(250g)，加热回流1h。控制内温在65～70℃下加入正己烷(1L)，继续搅拌0.5h，然 后冷却至0℃，继续搅拌1h。将混合物过滤，滤饼用正己烷洗涤，在40℃下干燥过夜得到标题产物1b。
第二步
(4-异丙基-3,5-二甲氧基苯基)甲醇1c
将化合物1b(150g，0.669mol)溶于四氢呋喃(1L)，在氮气保护下分批加入硼氢化钠(39.5g，1.037mol)，控制内温不超过25℃。将碘(76.4g，0.301mol)溶于四氢呋喃(340mL)，缓慢滴加入上述混合物中，控制内温在35℃。滴完后，将反应混合物继续在35℃下搅拌反应过夜。将反应液冷却至室温，倒入水(900mL)中，然后在室温下搅拌1h，过滤。滤液浓缩除去有机溶剂，然后加入到亚硫酸氢钠溶液(9g亚硫酸氢钠溶于900mL水中)中，室温下搅拌0.5h，过滤。滤饼用水洗涤，在40℃下干燥过夜得到标题产物1c。
第三步
4-异丙基-3,5-二甲氧基苯甲醛1d
将化合物1c(0.5g，2.38mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，然后加入戴斯-马丁试剂(2.02g，4.76mmol)，在20～25℃下搅拌反应12h。往反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(60mL)，用二氯甲烷(100mL)萃取。分出有机相，再用饱和碳酸氢钠溶液(60mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩得到标题产物1d。
第四步
2-(4-异丙基-3,5-二甲氧基苯基)苯并噁唑1e
将2-氨基苯酚(52.40mg，480.19μmol)，化合物1d(100mg，480.19μmol)和一水合醋酸铜(9.59mg，48.02μmol)溶于甲苯(5mL)中，然后在110℃下搅拌反应12h，反应过程中保持反应体系和空气接触，不可密闭。反应结束后将反应液用饱和食盐水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(60mL)萃取。分出有机相，用饱和食盐水(60mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物1e。
第五步
5-(苯并噁唑-2-基)-2-异丙基苯基-1,3-二醇1
将化合物1e(110mg，480.19μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，用氮气置换三次，在0℃下滴加入三溴化硼(278.03mg，1.11mmol)，然后在室温下搅拌反应1h。用二氯甲烷(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭，有机相分离后用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经制备HPLC纯化得到标题化合物1。
LCMS(ESI,m/z):270.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.64(s,2H),7.82-7.67(m,2H),7.45-7.33(m,2H),7.16(s,2H),3.57-3.47(m,1H),1.28(d,J＝7.2Hz,6H).
实施例2
5-(苯并噁唑-2-基)-2-异丙基苯酚2
第一步
2-(4-溴-2-甲氧基苯基)丙基-2-醇2b
将化合物2a(10g，40.8mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，用氮气置换三次，冷却反应体系至-78℃，继续加入甲基溴化镁(89.7mL，89.7mmol)，然后在室温条件下搅拌反应1h。将反应混合物倒入到用冰水浴冷却的饱和氯化铵水溶液(500mL)中，用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。合并有机相，分别用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩得到标题产物2b。
第二步
4-溴-1-异丙基-2-甲氧基苯2c
将化合物2b(12.0g，48.9mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，用氮气置换三次，冷却反应体系至-78℃，继续加入三乙基硅氢(25g，215.0mmol)和三氟乙酸(38.5g，337.6mmol)，然后在室温条件下搅拌反应12h。将反应混合物倒入到用冰水浴冷却的饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)中，用二氯甲烷(100mL×2)萃取。合并有机相，分别用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物2c。
第三步
4-异丙基-3-甲氧基苯甲醛2d
将化合物2c(3g，13.09mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，用氮气置换三次，冷却至-78℃，继续滴加正丁基锂(6.29mL，15.73mmol)，然后在-78℃搅拌反应1h。向反应混合物中继续滴加N,N-二甲基甲酰胺(4.79g，65.47mmol)，然后在室温条件下搅拌反应1h。将反应混合物倒入到用冰水浴冷却的饱和氯化铵水溶液(200mL)中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，分别用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤。分出有机相，用无 水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物2d。
第四步
2-(4-异丙基-3-甲氧基苯基)苯并噁唑2e
参照实施例1中第四步的合成方法，由中间体2d和2-氨基苯酚制备得到标题产物2e。
第五步
5-(苯并噁唑-2-基)-2-异丙基苯酚2
参照实施例1中第五步的合成方法，由中间体2e制备得到标题产物2。
LCMS(ESI,m/z):254.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.88(s,1H),7.80-7.75(m,2H),7.66-7.60(m,2H),7.44-7.38(m,2H),7.37-7.33(m,1H),3.28-3.26(m,1H),1.21(d,J＝7.2Hz,6H).
实施例3
5-(5-氟苯并噁唑-2-基)-2-异丙基苯酚3
第一步
5-氟-2-(4-异丙基-3-甲氧基苯基)苯并噁唑3a
参照实施例1中第四步的合成方法，由中间体2d和2-氨基-4-氟苯酚制备得到标题产物3a。
第二步
5-(5-氟苯并噁唑-2-基)-2-异丙基苯酚3
参照实施例1中第五步的合成方法，由中间体3a制备得到标题产物3。
LCMS(ESI,m/z):272.25[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.90(s,1H),7.80(dd,J＝8.8Hz,4.4Hz,1H),7.66-7.58(m,3H),7.36-7.33(m,1H),7.29-7.22(m,1H),3.30-3.23(m,1H),1.20(d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ-116.96(1F).
实施例4
5-(4-氟苯并噁唑-2-基)-2-异丙基苯酚4
第一步
4-氟-2-(4-异丙基-3-甲氧基苯基)苯并噁唑4a
参照实施例1中第四步的合成方法，由中间体2d和2-氨基-3-氟苯酚制备得到标题产物4a。
第二步
5-(4-氟苯并噁唑-2-基)-2-异丙基苯酚4
参照实施例1中第五步的合成方法，由中间体4a制备得到标题产物4。
LCMS(ESI,m/z):272.09[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.93(s,1H),7.68-7.62(m,3H),7.46-7.40(m,1H),7.38-7.35(m,1H),7.30-7.25(m,1H),3.31-3.24(m,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ-126.55(1F)。
实施例5
5-(7-氟苯并噁唑-2-基)-2-异丙基苯酚5
第一步
7-氟-2-(4-异丙基-3-甲氧基苯基)苯并噁唑5a
参照实施例1中第四步的合成方法，由中间体2d和2-氨基-6-氟苯酚制备得到标题产物5a。
第二步
5-(7-氟苯并噁唑-2-基)-2-异丙基苯酚5
参照实施例1中第五步的合成方法，由中间体5a制备得到标题产物5。
LCMS(ESI,m/z):272.47[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.93(s,1H),7.67-7.62(m,3H),7.43-7.32(m,3H),3.31-3.25(m,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ-134.83(1F)。
实施例6
5-(6-氟苯并噁唑-2-基)-2-异丙基苯酚6
第一步
6-氟-2-(4-异丙基-3-甲氧基苯基)苯并噁唑6a
参照实施例1中第四步的合成方法，由中间体2d和2-氨基-5-氟苯酚制备得到标题产物6a。
第二步
5-(6-氟苯并噁唑-2-基)-2-异丙基苯酚6
参照实施例1中第五步的合成方法，由中间体6a制备得到标题产物6。
LCMS(ESI,m/z):272.10[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.90(s,1H),7.81-7.77(m,2H),7.62-7.57(m,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.28-7.22(m,1H),3.29-3.22(m,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ-115.39(1F)。
实施例7
2-异丙基-5-(噁唑[4,5-c]吡啶-2-基)苯酚7

第一步
4-异丙基-3-甲氧基苯甲酸7a
将化合物2c(2g，8.73mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，用氮气置换三次，冷却至-78℃，继续滴加正丁基锂(4.19mL，10.5mmol)，然后在-78℃搅拌反应0.5h。向反应混合物中继续加入二氧化碳(3.84g，87.29mmol)，然后在-20℃条件下搅拌反应0.5h。将反应混合物倒入到用冰水浴冷却的饱和氯化铵水溶液(100mL)中，用浓盐酸调整pH～2，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩得到标题产物7a。
第二步
N-(4-羟基吡啶-3-基)-4-异丙基-3-甲氧基苯甲酰胺7b
将化合物7a(176.39mg，908.15μmol)，3-氨基吡啶-4-醇(100mg，908.15μmol)，O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(291.59mg，908.15μmol)和三乙胺(91.90mg，908.15μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，用氮气置换三次，然后在室温条件下搅拌反应10h。将反应混合物倒入到乙酸乙酯(100mL)中，分别用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩得到标题产物7b。
第三步
2-(4-异丙基-3-甲氧基苯基)噁唑[4,5-c]吡啶7c
将化合物六氯乙烷(413.41mg，1.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，继续加入三苯基膦(549.62mg，2.10mmol)和三乙胺(565.45mg，5.59mmol)，然后在室温条件下搅拌反应10mins。向反应混合物中继续分批加入化合物7b(200mg，698.51μmol)，然后在室温条件下搅拌反应10h。将反应混合物倒入到乙酸乙酯(100mL)中，分别用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物7c。
第四步
2-异丙基-5-(噁唑[4,5-c]吡啶-2-基)苯酚7
参照实施例1中第五步的合成方法，由中间体7c制备得到标题产物7。
LCMS(ESI,m/z):255.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.97(s,1H),9.09(s,1H),8.57(d,J＝5.6Hz,1H), 7.89(dd,J＝5.6Hz,0.8Hz,1H),7.68-7.63(m,2H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),3.32-3.27(m,1H),1.21(d,J＝7.2Hz,6H).
实施例8
5-(4-氯苯并噁唑-2-基)-2-异丙基苯酚8
第一步
4-氯-2-(4-异丙基-3-甲氧基苯基)苯并噁唑8a
参照实施例1中第四步的合成方法，由中间体2d和2-氨基-3-氯苯酚制备得到标题产物8a。
第二步
5-(4-氯苯并噁唑-2-基)-2-异丙基苯酚8
参照实施例1中第五步的合成方法，由中间体8a制备得到标题产物8。
LCMS(ESI,m/z):288.17[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.91(s,1H),7.78(dd,J＝8.0Hz,0.8Hz,1H),7.70-7.68(m,1H),7.64(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),7.51-7.35(m,3H),3.33-3.26(m,1H),1.22(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例9
5-(5-氯苯并噁唑-2-基)-2-异丙基苯酚9
第一步
5-氯-2-(4-异丙基-3-甲氧基苯基)苯并噁唑9a
参照实施例1中第四步的合成方法，由中间体2d和2-氨基-4-氯苯酚制备得到标题产物9a。
第二步
5-(5-氯苯并噁唑-2-基)-2-异丙基苯酚9
参照实施例1中第五步的合成方法，由中间体9a制备得到标题产物9。
LCMS(ESI,m/z):288.16[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.92(s,1H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.65-7.60(m,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),3.33-3.24(m,1H),1.21(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例10
5-(7-氯苯并噁唑-2-基)-2-异丙基苯酚10
第一步
7-氯-2-(4-异丙基-3-甲氧基苯基)苯并噁唑10a
参照实施例1中第四步的合成方法，由中间体2d和2-氨基-6-氯苯酚制备得到标题产物10a。
第二步
5-(7-氯苯并噁唑-2-基)-2-异丙基苯酚10
参照实施例1中第五步的合成方法，由中间体10a制备得到标题产物10。
LCMS(ESI,m/z):288.14[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.93(s,1H),7.78(dd,J＝8.0Hz,0.8Hz,1H),7.70-7.62(m,2H),7.52(dd,J＝8.0Hz,0.8Hz,1H),7.44-7.35(m,2H),3.33-3.26(m,1H),1.21(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例11
2-异丙基-5-(6-甲基苯并噁唑-2-基)苯酚11
第一步
2-(4-异丙基-3-甲氧基苯基)-6-甲基苯并噁唑11a
参照实施例1中第四步的合成方法，由中间体2d和2-氨基-5-甲基苯酚制备得到标题产物11a。
第二步
2-异丙基-5-(6-甲基苯并噁唑-2-基)苯酚11
参照实施例1中第五步的合成方法，由中间体11a制备得到标题产物11。
LCMS(ESI,m/z):268.22[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ10.05(s,1H),7.71-7.56(m,4H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.18(m,1H),3.31-3.23(m,1H),1.21(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例12
5-(6-氯苯并噁唑-2-基)-2-异丙基苯酚12
第一步
6-氯-2-(4-异丙基-3-甲氧基苯基)苯并噁唑12a
参照实施例1中第四步的合成方法，由中间体2d和2-氨基-5-氯苯酚制备得到标题产物12a。
第二步
5-(6-氯苯并噁唑-2-基)-2-异丙基苯酚12
参照实施例1中第五步的合成方法，由中间体12a制备得到标题产物12。
LCMS(ESI,m/z):287.88[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.91(s,1H),7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.64-7.59(m,2H),7.45(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),3.34-3.23(m,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例13
2-异丙基-5-(4-甲基苯并噁唑-2-基)苯酚13
第一步
2-(4-异丙基-3-甲氧基苯基)-4-甲基苯并噁唑13a
参照实施例1中第四步的合成方法，由中间体2d和2-氨基-3-甲基苯酚制备得到标题产物13a。
第二步
2-异丙基-5-(4-甲基苯并噁唑-2-基)苯酚13
参照实施例1中第五步的合成方法，由中间体13a制备得到标题产物13。
LCMS(ESI,m/z):268.18[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.83(s,1H),7.70-7.63(m,1H),7.64-7.52(m,2H),7.36-7.25(m,2H),7.23-7.18(m,1H),3.34-3.23(m,1H),2.58(s,3H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例14
2-异丙基-5-(5-甲基苯并噁唑-2-基)苯酚14
第一步
2-(4-异丙基-3-甲氧基苯基)-5-甲基苯并噁唑14a
参照实施例1中第四步的合成方法，由中间体2d和2-氨基-4-甲基苯酚制备得到标题产 物14a。
第二步
2-异丙基-5-(5-甲基苯并噁唑-2-基)苯酚14
参照实施例1中第五步的合成方法，由中间体14a制备得到标题产物14。
LCMS(ESI,m/z):268.08[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.86(s,1H),7.66-7.55(m,4H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.19(m,1H),3.32-3.23(m,1H),2.44(s,3H),1.21(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例15
2-异丙基-5-(7-甲基苯并噁唑-2-基)苯酚15
第一步
2-(4-异丙基-3-甲氧基苯基)-7-甲基苯并噁唑15a
参照实施例1中第四步的合成方法，由中间体2d和2-氨基-6-甲基苯酚制备得到标题产物15a。
第二步
2-异丙基-5-(7-甲基苯并噁唑-2-基)苯酚15
参照实施例1中第五步的合成方法，由中间体15a制备得到标题产物15。
LCMS(ESI,m/z):268.04[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.86(s,1H),7.68-7.56(m,3H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.20(m,2H),3.32-3.23(m,1H),2.55(s,3H),1.21(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例16
2-异丙基-5-(噁唑[5,4-c]吡啶-2-基)苯酚16
第一步
N-(3-碘吡啶-4-基)-4-异丙基-3-甲氧基苯甲酰胺16a
参照实施例7中第二步的合成方法，由中间体7a和3-碘吡啶-4-胺制备得到标题产物16a。
第二步
2-(4-异丙基-3,5-二甲氧基苯基)噁唑[4,5-c]吡啶16b
将化合物16a(250mg,630.96μmol)，碘化亚铜(12.02mg,63.10μmol)，碳酸铯(411.16mg,1.26mmol)和1,10-邻菲罗啉(113.70mg,630.96μmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，用氮气置换三次，然后在120℃搅拌反应10h。冷却反应至室温，将反应混合物倒入到乙酸乙酯(100mL)中，分别用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物16b。
第三步
2-异丙基-5-(噁唑[5,4-c]吡啶-2-基)苯酚16
参照实施例1中第五步的合成方法，由中间体16b制备得到标题产物16。
LCMS(ESI,m/z):255.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ10.05(s,1H),9.18(s,1H),8.59(d,J＝5.2Hz,1H),7.90(d,J＝5.2Hz,1H),7.75-7.62(m,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),3.32-3.27(m,1H),1.21(d,J＝7.2Hz,6H).
实施例17
2-异丙基-5-(噁唑[4,5-c]吡啶-2-基)苯-1,3-二醇17
第一步
N-(4-羟基吡啶-3-基)-4-异丙基-3,5-二甲氧基苯甲酰胺17a
参照实施例7中第二步的合成方法，由中间体1b和3-氨基吡啶-4-醇制备得到标题产物17a。
第二步
2-(4-异丙基-3,5-二甲氧基苯基)噁唑[4,5-c]吡啶17b
参照实施例7中第三步的合成方法，由中间体17a制备得到标题产物17b。
第三步
2-异丙基-5-(噁唑[4,5-c]吡啶-2-基)苯-1,3-二醇17
参照实施例1中第五步的合成方法，由中间体17b制备得到标题产物17。
LCMS(ESI,m/z):270.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.68(s,2H),9.07(s,1H),8.56(d,J＝5.6Hz,1H),7.88(d,J＝5.2Hz,1H),7.17(s,2H),3.55-3.48(m,1H),1.28(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例18
2-异丙基-5-(噁唑[5,4-c]吡啶-2-基)苯-1,3-二醇18
第一步
N-(3-碘吡啶-4-基)-4-异丙基-3,5-二甲氧基苯甲酰胺18a
参照实施例7中第二步的合成方法，由中间体1b和3-碘吡啶-4-胺制备得到标题产物18a。
第二步
2-(4-异丙基-3,5-二甲氧基苯基)噁唑[5,4-c]吡啶18b
参照实施例16中第二步的合成方法，由中间体18a制备得到标题产物18b。
第三步
2-异丙基-5-(噁唑[5,4-c]吡啶-2-基)苯-1,3-二醇18
参照实施例1中第五步的合成方法，由中间体18b制备得到标题产物18。
LCMS(ESI,m/z):271.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.69(s,2H),9.10(s,1H),8.54(d,J＝5.2Hz,1H),7.82(d,J＝5.2Hz,1H),7.21(s,2H),3.57-3.50(m,1H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例19
5-(苯并噁唑-2-基)-4-氟-2-异丙基苯基-1,3-二醇19

第一步
(2-氟-4-异丙基-3,5-二甲氧基苯基)甲醇19a
将化合物1c(25g,118.90mmol)溶于乙腈(250mL))中，置于冰水浴中，在氮气保护下分批加入1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐(42.12g,118.90mmol)。将反应混合物继续在25℃下搅拌反应5h。将反应液倒入到乙酸乙酯(300mL)中，分别用水(300mL)和饱和食盐水(300mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物19a。
第二步
2-氟-4-异丙基-3,5-二甲氧基苯甲醛19b
参照实施例1中第三步的合成方法，由中间体19a制备得到标题产物19b。
第三步
2-(2-氟-4-异丙基-3,5-二甲氧基苯基)苯并噁唑19c
参照实施例1中第四步的合成方法，由中间体19b和2-氨基苯酚制备得到标题产物19c。
第四步
5-(苯并噁唑-2-基)-4-氟-2-异丙基苯基-1,3-二醇19
参照实施例1中第五步的合成方法，由中间体19c制备得到标题产物19。
LCMS(ESI,m/z):288.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.62-9.55(m,2H),7.81-7.76(m,2H),7.45-7.39(m,2H),7.09-7.06(m,1H),3.57-3.48(m,1H),1.29(d,J＝7.2Hz,6H)；19F NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ-143.87(1F)。
实施例20
5-(苯并噁唑-2-基)-3,4-二氟-2-异丙基苯酚20

第一步
1-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)乙基-2-酮20b
将化合物20a(15.0g，104mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，用氮气置换三次，冷却体系至-78℃，继续加入正丁基锂(45.8mL，114.5mmol)，搅拌0.5h。向反应液中继续加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(12.9g，124.90mmol)，然后在-78℃条件下搅拌反应2h。将反应混合物倒入用冰水浴冷却的饱和氯化铵水溶液(1000mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相，分别用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物20b。
第二步
2-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)丙基-2-醇20c
参照实施例2中第一步的合成方法，由中间体20b制备得到标题产物20c。
第三步
1,2-二氟-3-异丙基-4-甲氧基苯20d
参照实施例2中第二步的合成方法，由中间体20c制备得到标题产物20d。
第四步
2,3-二氟-4-异丙基-5-甲氧基苯甲醛20e
将化合物20d(0.50g，2.69mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，用氮气置换三次，冷却体系至-78℃，继续加入正丁基锂(1.29mL，3.23mmol)，搅拌0.5h。向反应液中继续加入N,N-二甲基甲酰胺(0.62mL，8.06mmol)，然后在-78℃条件下搅拌反应2h。将反应混合物倒入用冰水浴冷却的饱和氯化铵水溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并有机相，分别用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物20e。
第五步
2-(2,3-二氟-4-异丙基-5-甲氧基苯基)苯并噁唑20f
参照实施例1中第四步的合成方法，由中间体20e和2-氨基苯酚制备得到化合物20f。
第六步
5-(苯并噁唑-2-基)-3,4-二氟-2-异丙基苯酚20
参照实施例1中第五步的合成方法，由中间体20f制备得到标题产物20。
LCMS(ESI,m/z):290.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ10.32(s,1H),7.85-7.80(m,2H),7.48-7.41(m,3H),3.49-3.41(m,1H),1.32(d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ-139.47(1F),-148.47(1F)。
实施例21
2-异丙基-5-(喹唑啉-2-基)苯酚II-1
第一步
2-(4-溴-2-甲氧基苯基)丙基-2-醇II-1b
将化合物II-1a(10g，40.8mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，用氮气置换三次，冷却反应体系至-78℃，继续加入甲基溴化镁(89.7mL，89.7mmol)，然后在室温条件下搅拌反应1h。将反应混合物倒入到用冰水浴冷却的饱和氯化铵水溶液(500mL)中，用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。合并有机相，分别用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩得到标题产物II-1b。
第二步
4-溴-1-异丙基-2-甲氧基苯II-1c
将化合物II-1b(12.0g，48.9mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，用氮气置换三次，冷却反应体系至-78℃，继续加入三乙基硅氢(25g，215.0mmol)和三氟乙酸(38.5g，337.6mmol)，然后在室温条件下搅拌反应12h。将反应混合物倒入到用冰水浴冷却的饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)中，用二氯甲烷(100mL×2)萃取。合并有机相，分别用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物II-1c。
第三步
(4-异丙基-3-甲氧基苯基)硼酸II-1d
将化合物II-1c(1.1g，5.0mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冷却到-78℃，然后滴加正丁基锂溶液(2.4mL，2.5M)。滴加完后，反应混合物在-78℃下搅拌反应0.5h后，再加入硼酸三异丙酯(1.4g，7.5mmol)。待反应液慢慢升温至-30℃，滴加入稀盐酸(10.0mL，2.5M)，然后在25℃搅拌反应0.5h。将反应液用水(20mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱(石油醚：乙酸乙酯)纯化得到标题产物II-1d。
第四步
2-(4-异丙基-3-甲氧基苯基)喹唑啉II-1e
将化合物II-1d(100.0mg，515.3μmol)和2-氯喹唑啉(84.8mg，515.3μmol)溶于1,4-二氧六环(1mL)和水(0.25mL)中，在25℃和氮气保护下加入碳酸钠(163.8mg，1.5mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(36.1mg，51.5μmol)，然后加热到80℃搅拌反应8h。将反应液倒入水(20mL)中，然后用乙酸乙酯(60mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(60mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物1e。
第五步
2-异丙基-5-(喹唑啉-2-基)苯酚II-1
将化合物II-1e(60.0mg，215.5μmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在0℃下滴加入三溴化硼(108.0mg，431.1μmol)，然后在25℃下搅拌反应0.5h。将反应液在0℃下用饱和碳酸氢钠溶液(25mL)淬灭，调节pH至7～8，再用二氯甲烷(60mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(60mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经制备HPLC纯化得到标题化合物II-1。
LCMS(ESI,m/z):265.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.66(s,1H),9.58(s,1H),8.16(d,J＝6.8Hz,1H),8.07-7.97(m,4H),7.76-7.69(m,1H),7.31-7.28(m,1H),3.27-3.21(m,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例22
2-异丙基-5-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯酚II-2

第一步
2-(4-异丙基-3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶II-2a
参照实施例21中第四步的合成方法，由中间体II-1d和2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶制备得到标题产物II-2a。
第二步
2-异丙基-5-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯酚II-2
参照实施例21中第五步的合成方法，由中间体II-2a制备得到标题产物II-2。
LCMS(ESI,m/z):271.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.55(s,1H),9.36(s,1H),7.98(s,1H),7.95-7.88(m,2H),7.58(d,J＝5.6Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),3.27-3.23(m,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例23
2-异丙基-5-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯酚II-3
第一步
2-(4-异丙基-3-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶II-3a
参照实施例21中第四步的合成方法，由中间体II-1d和2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶制备得到标题产物II-3a。
第二步
2-异丙基-5-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯酚II-3
参照实施例21中第五步的合成方法，由中间体II-3a制备得到标题产物II-3。
LCMS(ESI,m/z):271.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.57(s,1H),9.53(s,1H),8.51(d,J＝5.2Hz,1H), 8.03-7.97(m,1H),7.91(dd,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),7.66(d,J＝5.6Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),3.29-3.23(m,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例24
2-异丙基-5-(喹唑啉-2-基)苯-1,3-二酚II-4
第一步
2-(2,6-二甲氧基苯基)丙基-2-醇II-4b
将化合物II-4a(15g，108.5mmol)和四甲基乙二胺(14.5g，124.8mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，用氮气置换三次，冷却反应体系至-78℃，继续加入正丁基锂(65.1mL，162.75mmol)，搅拌0.5h，然后升温至室温搅拌2h。冷却反应体系至-78℃，继续加入丙酮(12.6g，217.1mmol)，然后升温至室温搅拌2h。将反应混合物倒入到用冰水浴冷却的饱和氯化铵水溶液(200mL)中，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合并有机相，分别用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物II-4b。
第二步
2-异丙基-1,3-二甲氧基苯II-4c
参照实施例21中第二步的合成方法，由中间体II-4b制备得到标题产物II-4c。
第三步
2-异丙基苯-1,3-二酚II-4d
将化合物II-4c(2g，11.1mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，用氮气置换三次，在0℃下滴加入三溴化硼(5.5g，22.1mmol)，然后在室温下搅拌反应1h。用二氯甲烷(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭，有机相分离后用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物II-4d。
第四步
2-异丙基-1,3-双(甲氧基甲氧基)苯II-4e
将化合物II-4d(1.5g，9.8mmol)和二异丙基乙基胺(5.1g，39.4mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，用氮气置换三次，在0℃下加入溴(甲氧基)甲烷(3.7g，29.5mmol)，然后在室温下搅拌反应2h。用二氯甲烷(100mL)稀释，用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物II-4e。
第五步
2-[4-异丙基-3,5-(甲氧基甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷II-4f
将化合物II-4e(0.6g，2.5mmol)和联硼酸频那醇酯(1.2g，4.9mmol)溶于四氢呋喃(7mL)中，用氮气置换三次，继续加入4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶(26.8mg，99.8μmol)和甲氧基(环辛二烯)铱(I)二聚体(33.1mg，49.9μmol)，然后在80℃条件下搅拌反应3h。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。合并有机相，分别用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物II-4f。
第六步
2-[4-异丙基-3,5-双(甲氧基甲氧基)苯基]喹唑啉II-4g
参照实施例21中第四步的合成方法，由中间体II-4f和2-氯喹唑啉制备得到标题产物II-4g。
第七步
2-异丙基-5-(喹唑啉-2-基)苯-1,3-二酚II-4
2-isopropyl-5-(quinazolin-2-yl)benzene-1,3-diol II-4
将化合物II-4g(90mg,244.2μmol)溶于二氧六环(1mL)中，在0℃下滴加入盐酸的二氧六环溶液(4M，213.7μL)，然后在室温下搅拌反应1h。用乙酸乙酯(40mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭，有机相分离后用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经制备HPLC纯化得到标题产物II-4。
LCMS(ESI,m/z):281.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.63(s,1H),9.32(s,2H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H), 8.04-7.95(m,2H),7.73-7.68(m,1H),7.57(s,2H),3.55-3.46(m,1H),1.28(d,J＝7.2Hz,6H).
实施例25
4-氟-2-异丙基-5-(喹唑啉-2-基)苯-1,3-二酚II-5
第一步
4-溴-2,6-二甲氧基苯甲酸甲酯II-5b
将化合物II-5a(29.0g，115mmol)溶于甲醇(290mL)中，继续加入甲醇钠(45.7g，254mmol)，然后在80℃搅拌反应12h。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯(200mL)稀释，分别用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩得到标题产物II-5b。
第二步
4-溴-3-氟-2,6-二甲氧基苯甲酸甲酯II-5c
将化合物II-5b(25.0g，90.8mmol)溶于乙腈(250mL))中，置于冰水浴中，在氮气保护下分批加入1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐(41.8g，118mmol)。将反应混合物继续在25℃下搅拌反应12h。将反应液倒入到乙酸乙酯(300mL)中，分别用水(300mL)和饱和食盐水(300mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物II-5c。
第三步
2-(4-溴-3-氟-2,6-二甲氧基苯基)丙-2-醇II-5d
参照实施例21中第一步的合成方法，由中间体II-5c制备得到标题产物II-5d。
第四步
1-溴-2-氟-4-异丙基-3,5-二甲氧基苯II-5e
参照实施例21中第二步的合成方法，由中间体II-5d制备得到标题产物II-5e。
第五步
(2-氟-4-异丙基-3,5-二甲氧基苯基)硼酸II-5f
参照实施例21中第三步的合成方法，由中间体II-5e制备得到标题产物II-5f。
第六步
2-(2-氟-4-异丙基-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉II-5g
参照实施例21中第四步的合成方法，由中间体II-5f和2-氯喹唑啉制备得到标题产物II-5g。
第七步
4-氟-2-异丙基-5-(喹唑啉-2-基)苯-1,3-二酚II-5
参照实施例21中第五步的合成方法，由中间体5g制备得到标题产物II-5。
LCMS(ESI,m/z):299.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.68(s,1H),9.25(s,1H),9.23(d,J＝2.8Hz,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),8.07-7.98(m,2H),7.79-7.75(m,1H),7.09(d,J＝6.0Hz,1H),3.56-3.49(m,1H),1.31(d,J＝7.2Hz,6H)；19F NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ-147.19(1F)。
实施例26
3,4-二氟-2-异丙基-5-(喹唑啉-2-基)苯酚II-6

第一步
1-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)乙基-2-酮II-6b
将化合物II-6a(15.0g，104mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，用氮气置换三次，冷却体系至-78℃，继续加入正丁基锂(45.8mL，114.5mmol)，搅拌0.5h。向反应液中继续加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(12.9g，124.90mmol)，然后在-78℃条件下搅拌反应2h。将反应混合物倒入用冰水浴冷却的饱和氯化铵水溶液(1000mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相，分别用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物II-6b。
第二步
2-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)丙基-2-醇II-6c
参照实施例21中第一步的合成方法，由中间体II-6b制备得到标题产物II-6c。
第三步
1,2-二氟-3-异丙基-4-甲氧基苯II-6d
参照实施例21中第二步的合成方法，由中间体II-6c制备得到标题产物II-6d。
第四步
(2,3-二氟-4-异丙基-5-甲氧基苯基)硼酸II-6e
参照实施例21中第三步的合成方法，由中间体II-6d制备得到化合物II-6e。
第五步
2-(2,3-二氟-4-异丙基-5-甲氧基苯基)喹唑啉II-6f
参照实施例21中第四步的合成方法，由中间体II-6e和2-氯喹唑啉制备得到化合物II-6f。
第六步
3,4-二氟-2-异丙基-5-(喹唑啉-2-基)苯酚II-6
参照实施例21中第五步的合成方法，由中间体II-6f制备得到标题产物II-6。
LCMS(ESI,m/z):301.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.99(d,J＝0.8Hz,1H),9.72(s,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.10-8.02(m,2H),7.83-7.79(m,1H),7.50(dd,J＝6.0Hz,2.0Hz,1H),3.48-3.40(m,1H), 1.33(d,J＝7.2Hz,6H)；19F NMR(400MHz DMSO-d6,ppm):δ-140.70(1F),-151.55(1F)。
实施例27
(E)-3-氟-2-异丙基-5-苯乙烯基苯酚27
第一步
4-溴-2-氟-6-甲氧基苯甲酸甲酯III-1b
将化合物III-1a(21.0g，83.6mmol)溶于甲醇(200mL)中，继续加入甲醇钠(9.94g，184mmol)，然后在80℃搅拌反应12h。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯(200mL)稀释，分别用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩得到标题产物III-1b。
第二步
2-(4-溴-2-氟-6-甲氧基苯基)丙基-2-醇III-1c
将化合物III-1b(7.00g，26.6mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，用氮气置换三次，冷却体系至-78℃，继续加入甲基溴化镁(19.5mL，58.5mmol)，然后在室温条件下搅拌反应1h。将反应混合物倒入用冰水浴冷却的饱和氯化铵水溶液(500mL)中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，分别用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物III-1c。
第三步
5-溴-1-氟-2-异丙基-3-甲氧基苯III-1d
将化合物III-1c(19.0g，72.2mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，用氮气置换三次，冷却体系至-78℃，继续加入三乙基硅氢(36.8g，317mmol)和三氟乙酸(56.7g，498mmol)，然后在室温条件下搅拌反应12h。将反应混合物倒入用冰水浴冷却的饱和碳酸氢钠水溶液(1000mL)中，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。合并有机相，分别用水(100mL)和饱和 食盐水(100mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物III-1d。
第四步
(E)-1-氟-2-异丙基-3-甲氧基-5-苯乙烯基苯III-1e
将化合物III-1d(500mg，2.02mmol)，苯乙烯(263mg，2.53mmol)和三乙胺(255mg，2.53mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，用氮气置换三次，继续加入醋酸钯(45.4mg，202μmol)和三(邻甲基苯基)磷(123mg，404μmol)，然后在100℃搅拌反应12h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(60mL)稀释，分别用水(60mL)和饱和食盐水(60mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物III-1e。
第五步
(E)-3-氟-2-异丙基-5-苯乙烯基苯酚III-1
将化合物III-1e(200mg，739μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，用氮气置换三次，在0℃下滴加入三溴化硼(556mg，2.22mmol)，然后在室温下搅拌反应1h。用二氯甲烷(40mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭，有机相分离后用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经制备HPLC纯化得到标题产物III-1。
LCMS(ESI,m/z):257.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ7.49(d,J＝7.2Hz,2H),7.37(t,J＝7.2Hz,2H),7.29-7.27(m,1H),7.09-6.91(m,2H),6.82-6.78(m,1H),6.67(s,1H),4.87(s,1H),3.43-3.35(m,1H),1.36(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例28
(E)-3-氟-5-(4-氟苯乙烯基)-2-异丙基苯酚III-2
第一步
(E)-1-氟-5-(4-氟苯乙烯基)-2-异丙基-3-甲氧基苯III-2a
参照实施例27中第四步的合成方法，化合物III-1d与对氟苯乙烯反应得到标题产物III-2a。
第二步
(E)-3-氟-5-(4-氟苯乙烯基)-2-异丙基苯酚III-2
参照实施例27中第五步的合成方法，由中间体III-2a制备得到标题产物III-2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.83(s,1H),7.64(dd,J＝8.8Hz,5.6Hz,2H),7.21(t,J＝8.8Hz,2H),7.14-7.03(m,2H),6.88-6.83(m,1H),6.78(s,1H),3.71-3.39(m,1H),1.26(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例29
(E)-3-氟-5-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基)-2-异丙基苯酚III-3
第一步
(E)-2-(3-氟-4-异丙基-5-甲氧基苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷III-3a
将化合物III-1d(0.5g，2.02mmol)，三乙胺(255.94mg，2.53mmol)和乙烯基硼酸频哪醇酯(342.80mg，2.23mmol)溶于甲苯(10mL)中，用氮气置换三次，继续加入二(三叔丁基膦)钯(103.41mg，202.34μmol)，然后在100℃搅拌反应16h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，分别用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物III-3a。
第二步
(E)-5-氟-2-(3-氟-4-异丙基-5-甲氧基苯乙烯基)吡啶III-3b
将化合物III-3a(0.4g，1.25mmol)和2-溴-5-氟吡啶(263.81mg，1.50mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)和水(4mL)的混合液中，用氮气置换三次，继续加入四(三苯基膦)钯(144.35mg，0.12mmol)和碳酸钠(264.80mg，2.50mmol)，然后在80℃搅拌反应16h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(60mL)稀释，分别用水(60mL)和饱和食盐水(60mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物III-3b。
第三步
(E)-3-氟-5-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基)-2-异丙基苯酚III-3
参照实施例27中第五步的合成方法，由中间体III-3b制备得到标题产物III-3。
LCMS(ESI,m/z):276.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.91(s,1H),8.56(d,J＝2.8Hz,1H),7.75-7.62(m,2H),7.42(d,J＝16.0Hz,1H),7.18(d,J＝16.0Hz,1H),6.90(d,J＝12.0Hz,1H),6.85(s,1H),3.39-3.29(m,1H),1.26(d,J＝7.2Hz,6H)。
19F NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ-115.94(1F),-128.86(1F)。
实施例30和实施例31
(E)-2-氟-6-异丙基-3-苯乙烯基苯酚III-4
和
(E)-2,4-二氟-6-异丙基-3-苯乙烯基苯酚III-5
第一步
3-甲氧基-4-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯III-4b
将化合物III-4a(14.6g，60mmol)和异丙烯基硼酸频哪醇酯(12.1g，72mmol)溶于1,4-二氧六环(360mL)和碳酸钠(120mL，180mmol，1.5M水溶液)的混合液中，用氮气置换三次，继续加入四(三苯基膦)钯(2.08g，1.8mmol)，然后在90℃搅拌反应16h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(200mL)稀释，分别用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物III-4b。
第二步
4-异丙基-3-甲氧基苯甲酸甲酯III-4c
化合物III-4b(10.3g，50mmol)溶于四氢呋喃(30mL)和甲醇(90mL)的混合液中，继续加入钯碳(1.55g，15wt％)和甲酸铵(18.9g，300mmol)，然后在60℃下搅拌反应3h。冷却到室温后，经硅藻土过滤。滤液浓缩后，用乙酸乙酯(100mL)稀释，分别用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩后得到标题产物III-4c。
第三步
2-氟-4-异丙基-3-甲氧基苯甲酸甲酯III-4d
和
2,6-二氟-4-异丙基-3-甲氧基苯甲酸甲酯III-5a
将化合物III-4c(6.2g，30mmol)溶于乙腈(100mL)中，用氮气置换三次，在冰水浴条件下，继续分批加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(15.9g，45mmol)，然后在80℃搅拌反应16h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(200mL)稀释，分别用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物III-4d和III-5a的混合物(～3：1)。
第四步
2-氟-4-异丙基-3-甲氧基苯甲醇III-4e
和
2,6-二氟-4-异丙基-3-甲氧基苯甲醇III-5b
将III-4d和III-5a的混合物(3.6g，16mmol)溶于四氢呋喃(80mL)中，用氮气置换三次，在冰水浴条件下，继续分批加入四氢铝锂(730mg，19.2mmol)，然后在室温下搅拌反应4h。用十水合硫酸钠淬灭反应混合物，经硅藻土过滤。滤液浓缩后得到标题产物III-4e和III-5b的混合物(～3：1)。
第五步
2-氟-4-异丙基-3-甲氧基苯甲醛III-4f
和
2,6-二氟-4-异丙基-3-甲氧基苯甲醛III-5c
将III-4e和III-5b的混合物(0.7g，3.53mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，在冰水浴条件下，继续分批加入戴斯-马丁试剂(1.65g，3.88mmol)，然后在室温下搅拌反应1h。将反应混合物加入到用冰水浴冷却的饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并有机相，分别用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩得到标题产物III-4f和III-5c的混合物(～3：1)。
第六步
(E)-2-氟-4-异丙基-3-甲氧基-1-苯乙烯基苯III-4g
和
(E)-2,6-二氟-4-异丙基-3-甲氧基-1-苯乙烯基苯III-5d
将苄基膦酸二乙酯(2.33g，10.19mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，用氮气置换三次，在冰水浴条件下，继续加入叔丁醇钾(437mg，3.9mmol)，然后在0℃搅拌反应0.5h。向反应液中继续加入III-4f和III-5c的混合物(1.00g，5.10mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液，室温搅拌反应12h。用乙酸乙酯(100mL)稀释，然后用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤。有机相分离后，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化得到标题产物III-4g和III-5d的混合物(～3：1)。
第七步
(E)-2-氟-6-异丙基-3-苯乙烯基苯酚III-4
和
(E)-2,4-二氟-6-异丙基-3-苯乙烯基苯酚III-5
参照实施例27中第五步的合成方法，由中间体III-4g和III-5d的混合物反应得到的粗品经制备HPLC纯化分别得到标题产物III-4和标题产物III-5。
标题产物III-4：
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ7.55-7.52(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.31-7.27(m,1H),7.23-7.08(m,3H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),5.18(d,J＝6.4Hz,1H),3.37-3.25(m 1H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H)。
19F NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ-114.11(1F)。
标题产物III-5：
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ7.55-7.53(m,2H),7.42-7.35(m,3H),7.31-7.28(m,1H),7.13-7.07(m,1H),6.79-6.71(m,1H),5.03(br s,1H),3.37-3.25(m 1H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H)。
19F NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ-123.92(1F),-141.47(1F)。
实施例32
(E)-4-氟-2-异丙基-5-苯乙烯基苯酚III-6
第一步
1-溴-2-氟-4-碘-5-甲氧基苯III-6b
将化合物III-6a(6g，29.26mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，继续加入三氟甲基磺酸银(8.27g，32.2mmol)，然后室温搅拌反应0.5h。向反应液中继续加入碘(8.17g，32.2mmol)，然后室温搅拌反应12h。将反应混合物倒入用冰水浴冷却的饱和亚硫酸钠水溶液(500mL)中，用二氯甲烷(200mL)萃取。分出有机相，分别用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物III-6b。
第二步
1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)乙基-1-酮III-6c
将化合物III-6b(9.00g，27.20mmol)和三乙胺(3.03g，29.92mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，用氮气置换三次，继续加入三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(9.82g，27.20mmol)，醋酸钯(0.34g，1.51mmol)和双(二苯基膦)二茂铁(1.51g，2.72mmol)，然后在70℃条件下搅拌反应12h。将反应混合物冷却至室温，倒入饱和氟化钾水溶液(100mL)和水(500mL)中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，浓缩。将残余物加入到四氢呋喃(50mL)和盐酸水溶液(50mL，3M)的混合溶液中，室温搅拌0.5h，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并有机相，分别用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物III-6c。
第三步
2-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)丙基-2-醇III-6d
参照实施例27中第二步的合成方法，由中间体III-6c制备得到标题产物III-6d。
第四步
1-溴-2-氟-4-异丙基-5-甲氧基苯III-6e
参照实施例27中第三步的合成方法，由中间体III-6d制备得到标题产物III-6e。
第五步
(E)-1-氟-5-异丙基-4-甲氧基-2-苯乙烯基苯III-6f
参照实施例27中第四步的合成方法，由中间体III-6e制备得到标题产物III-6f。
第六步
(E)-4-氟-2-异丙基-5-苯乙烯基苯酚III-6
参照实施例27中第五步的合成方法，由中间体III-6f制备得到标题产物III-6。
LCMS(ESI,m/z):255.1[M-H]-。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.35(s,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,2H),7.43-7.35(m,2H),7.33-7.26(m,1H),7.22-7.04(m,3H),6.96(d,J＝12.0Hz,1H),3.25-3.13(m,1H),1.16(d,J＝6.8Hz,6H)。
19FNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ-129.53(1F)。
实施例33
(E)-2,5-二氟-6-异丙基-3-苯乙烯基苯酚III-7
第一步
(E)-1,4-二氟-2-异丙基-3-甲氧基-5-苯乙烯基苯III-7a
将化合物III-1e(3g，11.10mmol)溶于甲苯(100mL)中，用氮气置换三次，继续加入4A分子筛(0.2g)，N-氟代二苯磺酰亚胺(5.25g，16.6mmol)和三氯化钌(46.mg，0.22mmol)，然后加热至140℃搅拌反应12h。将反应混合物冷却至室温，倒入水(500mL)中，过滤，滤液用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，分别用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经制备 HPLC纯化得到标题产物III-7a。
第二步
(E)-2,5-二氟-6-异丙基-3-苯乙烯基苯酚III-7
参照实施例37中第五步的合成方法，由中间体III-7a制备得到标题产物III-7。
LCMS(ESI,m/z):273.1[M-H]-。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.87(s,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,2H),7.44-7.37(m,2H),7.33-7.20(m,3H),7.06-7.01(m,1H),3.43-3.34(m,1H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H)。
19FNMR(400MHz,DMSO-d6):δ-120.85(1F),-144.53(1F)。
实施例34
(E)-3,4-二氟-2-异丙基-5-苯乙烯基苯酚34
第一步
1-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)乙基-2-酮III-8b
将化合物III-8a(15.0g，104mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，用氮气置换三次，冷却体系至-78℃，继续加入正丁基锂(45.8mL，114.5mmol)，搅拌0.5h。向反应液中继续加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(12.9g，124.90mmol)，然后在-78℃条件下搅拌反应2h。将反应混合物倒入用冰水浴冷却的饱和氯化铵水溶液(1000mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相，分别用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物III-8b。
第二步
2-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)丙基-2-醇III-8c
参照实施例27中第二步的合成方法，由中间体III-8b制备得到标题产物III-8c。
第三步
1,2-二氟-3-异丙基-4-甲氧基苯III-8d
参照实施例27中第三步的合成方法，由中间体III-8c制备得到标题产物III-8d。
第四步
2,3-二氟-4-异丙基-5-甲氧基苯甲醛III-8e
将化合物III-8d(0.50g，2.69mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，用氮气置换三次，冷却体系至-78℃，继续加入正丁基锂(1.29mL，3.23mmol)，搅拌0.5h。向反应液中继续加入N,N-二甲基甲酰胺(0.62mL，8.06mmol)，然后在-78℃条件下搅拌反应2h。将反应混合物倒入用冰水浴冷却的饱和氯化铵水溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并有机相，分别用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物III-8e。
第五步
(E)-1-氟-5-异丙基-4-甲氧基-2-苯乙烯基苯III-8f
参照实施例30和31中第六步的合成方法，由中间体III-8e制备得到化合物III-8f。
第六步
(E)-3,4-二氟-2-异丙基-5-苯乙烯基苯酚III-8
参照实施例27中第五步的合成方法，由中间体III-8f制备得到标题产物III-8。
LCMS(ESI,m/z):273.1[M-H]-。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.80(s,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,2H),7.42-7.36(m,2H),7.34-7.28(m,1H),7.21-7.10(m,2H),6.87(d,J＝4.8Hz,1H),3.41-3.34(m,1H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H)。
19F NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ-141.62(1F),-155.10(1F)。
实施例35
(E)-3-氯-5-(2-(3-氟吡啶-2-基)乙烯基)-2-异丙基苯酚III-9

第一步
(3-氟吡啶-2-基)甲醇III-9b
将化合物III-9a(10g，79.94mmol)溶于乙醇(100mL)中，冷却体系至0℃，继续加入硼氢化钠(2.23g，58.94mmol)，然后在室温条件下搅拌反应1h。将反应混合物倒入用冰水浴冷却的饱和氯化铵水溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相，分别用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩得到标题产物III-9b。
第二步
2-氯甲基-3-氟吡啶III-9c
将化合物III-9b(9.9g，77.88mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，用氮气置换三次，冷却体系至0℃，继续加入氯化亚砜(13.90g，116.82mmol)，然后在室温条件下搅拌反应1h。用二氯甲烷(100mL)稀释，冷却体系至0℃，用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)淬灭。有机相分离后用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩得到标题产物III-9c。
第三步
[(3-氟吡啶-2-基)甲基]三苯基膦氯化物III-9d
将化合物III-9c(10g，68.70mmol)溶于甲苯(100mL)中，用氮气置换三次，继续 加入三苯基膦(18.02g，68.70mmol)，然后在100℃条件下搅拌反应12h。将反应液冷却至室温，过滤。滤饼干燥后得到标题产物III-9d。
第四步
4-溴-2-氯-6-氟苯胺III-9f
将化合物III-9e(20.0g，137mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中，用氮气置换三次，继续加入N-溴代丁二酰亚胺(24.4g，137mmol)，然后在室温下搅拌反应12h。将反应混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释，分别用水(800mL)和饱和食盐水(600mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物III-9f。
第五步
5-溴-1-氯-3-氟-2-碘苯III-9g
将化合物III-9f(28.0g，124mmol)溶于乙腈(250mL)中，室温下继续加入6M盐酸水溶液(56mL)。冷却反应体系至-20℃，缓慢滴加亚硝酸钠(9.47g，137mmol)的水溶液(100mL)，搅拌反应1h；继续缓慢滴加碘化钾(62.1g，374mmol)的水溶液(100mL)，在室温条件下搅拌反应11h。将反应混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液(900mL)淬灭，用石油醚(600mL)萃取。分出有机相，分别用水(300mL)和饱和食盐水(300mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物III-9g。
第六步
5-溴-1-氯-2-碘-3-甲氧基苯III-9h
将化合物III-9g(26.0g，77.5mmol)溶于甲醇(200mL)中，室温下继续加入氢氧化钾(6.53g，116mmol)，在70℃条件下搅拌反应24h。将反应混合物浓缩，用水(100mL)溶解，用二氯甲烷(150mL)萃取。分出有机相，分别用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物III-9h。
第七步
1-(4-溴-2-氯-6-甲氧基苯基)乙基-1-酮III-9i
参照实施例32中第二步的合成方法，由中间体III-9h制备得到标题产物III-9i。
第八步
2-(4-溴-2-氯-6-甲氧基苯基)丙基-2-醇III-9j
参照实施例27中第二步的合成方法，由中间体III-9i制备得到标题产物III-9j。
第九步
5-溴-1-氯-2-异丙基-3-甲氧基苯III-9k
参照实施例27中第三步的合成方法，由中间体III-9j制备得到标题产物III-9k。
第十步
3-氯-4-异丙基-5-甲氧基苯甲醛III-9l
参照实施例34中第四步的合成方法，由中间体III-9k制备得到标题产物III-9l。
第十一步
(E)-2-(3-氯-4-异丙基-5-甲氧基苯乙烯基)-3-氟吡啶III-9m
参照实施例30和31中第六步的合成方法，由中间体9l和9d制备得到标题产物III-9m。
第十二步
(E)-3-氯-5-(2-(3-氟吡啶-2-基)乙烯基)-2-异丙基苯酚III-9
参照实施例27中第五步的合成方法，由中间体III-9m制备得到标题产物III-9。
LCMS(ESI,m/z):292.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.89(s,1H),8.45(d,J＝4.4Hz,1H),7.75-7.70(m,1H),7.60(d,J＝16.0Hz,1H),7.41-7.37(m,1H),7.32-7.22(m,1H),7.19(d,J＝1.2Hz,1H),7.03(s,1H),3.62-3.48(m,1H),1.31(d,J＝7.2Hz,6H)。
19F NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ-126.89(1F)。
实施例36
(E)-2-异丙基-5-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)苯酚IV-1
第一步
3-甲氧基-4-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯IV-1b
将化合物IV-1a(14.6g，60mmol)和异丙烯基硼酸频哪醇酯(12.1g，72mmol)溶于二氧六环(360mL)和碳酸钠(120mL，180mmol，1.5M水溶液)的混合液中，用氮气置换三次，继续加入四(三苯基膦)钯(2.08g，1.8mmol)，然后在90℃搅拌反应16h。将反应 混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(200mL)稀释，分别用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物IV-1b。
第二步
3-甲氧基-4-(丙-2-基)苯甲酸甲酯IV-1c
化合物IV-1b(10.3g，50mmol)溶于四氢呋喃(30mL)和甲醇(90mL)的混合液中，继续加入钯碳(1.55g，15wt％)和甲酸铵(18.9g，300mmol)，然后在60℃下搅拌反应3h。冷却到室温后，经硅藻土过滤。滤液浓缩后，用乙酸乙酯(100mL)稀释，分别用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩后得到标题产物IV-1c。
第三步
[3-甲氧基-4-(丙-2-基)苯基]甲醇IV-1d
将化合物IV-1c(9.7g，46.6mmol)溶于四氢呋喃(200mL)中，用氮气置换三次，在冰水浴条件下，继续分批加入四氢铝锂(2.1g，55.6mmol)，然后在室温下搅拌反应4h。用十水合硫酸钠淬灭反应混合物，经硅藻土过滤。滤液浓缩后，用乙酸乙酯(100mL)稀释，分别用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩后得到标题产物IV-1d。
第四步
4-(氯甲基)-1-异丙基-2-甲氧基苯IV-1e
将化合物IV-1d(8.1g，45mmol)加入到浓盐酸(100mL)和正己烷(60mL)的混合液中，然后在55℃下搅拌反应4h。冷却到室温后，将反应液倒入水(100mL)中，经硅藻土过滤。滤液分出有机相，分别用饱和食盐水(200mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和水(200mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩后得到标题产物IV-1e。
第五步
(4-异丙基-3-甲氧基苄基)磷酸二乙酯IV-1f
将化合物IV-1e(8.7g，44mmol)加入到亚磷酸三乙酯(60mL)中，在氮气保护下加热到160℃搅拌反应5h。冷却至室温后，浓缩得到标题产物IV-1f。
第六步
(E)-2-(4-异丙基-3-甲氧基苯乙烯基)吡啶IV-1g
将化合物IV-1f(900mg，3mmol)，2-吡啶甲醛(353mg，3.3mmol)和叔丁醇钾(437mg，3.9mmol)加入到四氢呋喃(25mL)中，在氮气保护下室温搅拌反应3h。用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤。有机相分离后，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化得到标题产物IV-1g。
第七步
(E)-2-异丙基-5-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]苯酚IV-1
将化合物IV-1g(500mg，2mmol)和吡啶盐酸盐(2.5g)混合，在氮气保护下加热到180℃，搅拌反应3h。冷却到室温后，用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后用水(50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤。有机相分离后，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物IV-1。
LCMS(ESI,m/z):239.98[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.38(s,1H),8.55(d,J＝4.0Hz,1H),7.79-7.74(m,1H),7.56-7.51(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.15-7.01(m,4H),3.25-3.17(m,1H),1.17(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例37
(E)-5-[2-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基]-2-异丙基苯酚IV-2
第一步
(E)-5-氟-2-(4-异丙基-3-甲氧基苯乙烯基)吡啶IV-2b
参照实施例36中第六步的合成方法，化合物1f与化合物2a反应得到标题产物2b。
第二步
(E)-5-[2-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基]-2-异丙基苯酚IV-2
将化合物IV-2b(450mg，1.7mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，用氮气置换三次，在0℃下滴加入三溴化硼(4mL，4mmol，1M的二氯甲烷溶液)，然后在室温下搅拌反应1h。用二氯甲烷(40mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭，有机相分离后用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物IV-2。
LCMS(ESI,m/z):257.56[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.40(s,1H),8.54(d,J＝2.8Hz,1H),7.75-7.64(m,2H),7.49-7.44(m,1H),7.16-7.01(m,4H),3.25-3.17(m,1H),1.17(d,J＝6.8Hz,6H)。
19F NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ-129.42(1F)。
实施例38
(E)-2-异丙基-5-[2-(噻唑-5-基)乙烯基]苯酚IV-3
第一步
(E)-5-(4-异丙基-3-甲氧基苯乙烯基)噻唑IV-3b
参照实施例36中第六步的合成方法，化合物IV-1f与化合物IV-3a反应得到标题产物IV-3b。
第二步
(E)-2-异丙基-5-[2-(噻唑-5-基)乙烯基]苯酚IV-3
参照实施例37中第二步的合成方法，由中间体IV-3b制备得到标题产物IV-3。
LCMS(ESI,m/z):246.53[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ8.65(s,1H),7.83(s,1H),7.20-7.14(m,2H),7.04-7.01(m,1H),6.88-6.82(m,2H),4.94(s,1H),3.23-3.18(m,1H),1.27(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例39
(E)-2-异丙基-5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙烯基]苯酚IV-4
第一步
(E)-3-(4-异丙基-3-甲氧基苯乙烯基)-1-甲基-1H-吡唑IV-4b
参照实施例36中第六步的合成方法，化合物IV-1f与化合物IV-4a反应得到标题产物IV-4b。
第二步
(E)-2-异丙基-5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙烯基]苯酚IV-4
参照实施例37中第二步的合成方法，由中间体IV-4b制备得到标题产物IV-4。
LCMS(ESI,m/z):243.77[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.20-7.18(m,1H),7.07-7.03 (m,3H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),6.44(d,J＝2.4Hz,1H),5.15(s,1H),3.93(s,3H),3.26-3.21(m,1H),1.28(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例40
(E)-5-[2-(5-氯吡啶-2-基)乙烯基]-2-异丙基苯酚IV-5
第一步
(E)-5-氯-2-(4-异丙基-3-甲氧基苯乙烯基)吡啶IV-5b
参照实施例36中第六步的合成方法，化合物IV-1f与化合物IV-5a反应得到标题产物IV-5b。
第二步
(E)-5-[2-(5-氯吡啶-2-基)乙烯基]-2-异丙基苯酚IV-5
参照实施例37中第二步的合成方法，由中间体IV-5b制备得到标题产物IV-5。
LCMS(ESI,m/z):274.76[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ8.55(d,J＝2.4Hz,1H),7.66-7.62(m,1H),7.54-7.49(m,1H),7.35-7.32(m,1H),7.24-7.21(m,1H),7.15-7.12(m,1H),7.10-7.05(m,1H),6.99-6.97(m,1H),5.23(s,1H),3.27-3.23(m,1H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例41
(E)-5-[2-(3-氯吡啶-2-基)乙烯基]-2-异丙基苯酚IV-6
第一步
(E)-3-氯-2-(4-异丙基-3-甲氧基苯乙烯基)吡啶IV-6b
参照实施例36中第六步的合成方法，化合物IV-1f与化合物IV-6a反应得到标题产物IV-6b。
第二步
(E)-5-[2-(3-氯吡啶-2-基)乙烯基]-2-异丙基苯酚IV-6
参照实施例37中第二步的合成方法，由中间体IV-6b制备得到标题产物IV-6。
LCMS(ESI,m/z):274.48[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ8.48(dd,J＝4.4Hz,1.6Hz,1H),7.80-7.75(m,1H),7.67(dd,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),7.55-7.50(m,1H),7.23-7.16(m,2H),7.12-7.08(m,1H),7.03-7.02(m,1H),4.98(s,1H),3.27-3.19(m,1H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例42
(E)-2-异丙基-5-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙烯基]苯酚IV-7
第一步
(E)-2-(4-异丙基-3-甲氧基苯乙烯基)-1-甲基-1H-咪唑IV-7b
参照实施例36中第六步的合成方法，化合物IV-1f与化合物IV-7a反应得到标题产物IV-7b。
第二步
(E)-2-异丙基-5-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙烯基]苯酚IV-7
参照实施例37中第二步的合成方法，由中间体IV-7b制备得到标题产物IV-7。
LCMS(ESI,m/z):243.44[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.28(s,1H),7.26-7.21(m,1H),7.14-7.10(m,2H),7.07-7.04(m,1H),6.99-6.97(m,2H),6.92(s,1H),3.71(s,3H),3.24-3.16(m,1H),1.16(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例43
(E)-2-异丙基-5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙烯基]苯酚IV-8

第一步
(E)-5-(4-异丙基-3-甲氧基苯乙烯基)-1-甲基-1H-吡唑IV-8b
参照实施例36中第六步的合成方法，化合物IV-1f与化合物IV-8a反应得到标题产物IV-8b。
第二步
(E)-2-异丙基-5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙烯基]苯酚IV-8
参照实施例37中第二步的合成方法，由中间体IV-8b制备得到标题产物IV-8。
LCMS(ESI,m/z):243.63[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.31(br s,1H),7.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.13-7.11(m,1H),7.08-7.04(m,1H),7.03-7.01(m,2H),6.96(d,J＝1.6Hz,1H),6.61(d,J＝2.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.24-3.16(m,1H),1.16(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例44
(E)-5-[2-(3-氟吡啶-2-基)乙烯基]-2-异丙基苯酚IV-9
第一步
(E)-3-氟-2-(4-异丙基-3-甲氧基苯乙烯基)吡啶IV-9b
参照实施例36中第六步的合成方法，化合物IV-1f与化合物IV-9a反应得到标题产物IV-9b。
第二步
(E)-5-[2-(3-氟吡啶-2-基)乙烯基]-2-异丙基苯酚IV-9
参照实施例2中第二步的合成方法，由中间体IV-9b制备得到标题产物IV-9。
LCMS(ESI,m/z):258.30[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.41(s,1H),8.44(d,J＝4.4Hz,1H),7.75-7.63(m,2H),7.38-7.33(m,1H),7.24-7.14(m,2H),7.10-7.07(m,2H),3.25-3.17(m,1H),1.17(d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ-127.41(1F)。
实施例45
(E)-2-异丙基-5-[2-(噻吩-3-基)乙烯基]苯酚IV-10
第一步
(E)-3-(4-异丙基-3-甲氧基苯乙烯基)噻吩IV-10b
参照实施例36中第六步的合成方法，化合物IV-1f与化合物IV-10a反应得到标题产物IV-10b。
第二步
(E)-2-异丙基-5-[2-(噻吩-3-基)乙烯基]苯酚IV-10
参照实施例37中第二步的合成方法，由中间体IV-10b制备得到标题产物IV-10。
LCMS(ESI,m/z):245.72[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.29(s,1H),7.55-7.53(m,2H),7.49-7.47(m,1H),7.11-7.03(m,2H),6.98-6.91(m,3H),3.22-3.15(m,1H),1.16(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例46
(E)-2-异丙基-5-[2-(嘧啶-5-基)乙烯基]苯酚IV-11
第一步
(E)-5-(4-异丙基-3-甲氧基苯乙烯基)嘧啶IV-11b
参照实施例36中第六步的合成方法，化合物IV-1f与化合物IV-11a反应得到标题产物IV-11b。
第二步
(E)-2-异丙基-5-[2-(嘧啶-5-基)乙烯基]苯酚IV-11
参照实施例37中第二步的合成方法，由中间体IV-11b制备得到标题产物IV-11。
LCMS(ESI,m/z):241.66[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.42(s,1H),9.06-9.04(m,3H),7.46-7.41(m,1H),7.18-7.15(m,1H),7.08-7.00(m,3H),3.26-3.18(m,1H),1.19(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例47
(E)-2-异丙基-5-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙烯基]苯酚IV-12
第一步
(E)-4-(4-异丙基-3-甲氧基苯乙烯基)-1-甲基-1H-咪唑IV-12b
参照实施例36中第六步的合成方法，化合物IV-1f与化合物IV-12a反应得到标题产物12b。
第二步
(E)-2-异丙基-5-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙烯基]苯酚IV-12
参照实施例37中第二步的合成方法，由中间体IV-12b制备得到标题产物IV-12。
LCMS(ESI,m/z):243.64[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.21(s,1H),7.56(s,1H),7.22-7.20(m,1H),7.07-7.04(m,1H),6.95-6.80(m,4H),3.63(s,3H),3.21-3.13(m,1H),1.15(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例48
(E)-2-异丙基-5-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙烯基]苯酚IV-13
第一步
(E)-5-(4-异丙基-3-甲氧基苯乙烯基)-1-甲基-1H-咪唑IV-13b
参照实施例36中第六步的合成方法，化合物IV-1f与化合物IV-13a反应得到标题产物IV-13b。
第二步
(E)-2-异丙基-5-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙烯基]苯酚IV-13
参照实施例37中第二步的合成方法，由中间体IV-13b制备得到标题产物IV-13。
LCMS(ESI,m/z):243.57[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.27(s,1H),7.59(s,1H),7.27-7.25(m,1H),7.11-7.08(m,1H),6.99-6.97(m,1H),6.92-6.88(m,3H),3.68(s,3H),3.23-3.15(m,1H),1.15(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例49
(E)-2-异丙基-5-[2-(噻吩-2-基)乙烯基]苯酚IV-14
第一步
(E)-2-(4-异丙基-3-甲氧基苯乙烯基)噻吩IV-14b
参照实施例36中第六步的合成方法，化合物IV-1f与化合物IV-14a反应得到标题产物IV-14b。
第二步
(E)-2-异丙基-5-[2-(噻吩-2-基)乙烯基]苯酚IV-14
参照实施例36中第七步的合成方法，由中间体IV-14b制备得到标题产物IV-14。
LCMS(ESI,m/z):245.72[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.31(s,1H),7.45(d,J＝4.8Hz,1H),7.26-7.21(m,2H),7.12-7.05(m,2H),6.98(dd,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),6.92(d,J＝1.6Hz,1H),6.82(d,J＝16Hz,1H),3.22-3.18(m,1H),1.17(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例50
(E)-2-异丙基-5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙烯基]苯酚IV-15

第一步
(E)-4-(4-异丙基-3-甲氧基苯乙烯基)-1-甲基-1H-吡唑IV-15b
参照实施例36中第六步的合成方法，化合物IV-1f与化合物IV-15a反应得到标题产物IV-15b。
第二步
(E)-2-异丙基-5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙烯基]苯酚IV-15
参照实施例37中第二步的合成方法，由中间体IV-15b制备得到标题产物IV-15。
LCMS(ESI,m/z):243.42[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.29(br s,1H),7.87(s,1H),7.69(s,1H),7.08-7.04(m,1H),6.88-6.72(m,4H),3.82(s,3H),3.19-3.15(m,1H),1.15(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例51
(E)-2-异丙基-5-[2-(噻唑-4-基)乙烯基]苯酚IV-16
第一步
(E)-4-(4-异丙基-3-甲氧基苯乙烯基)噻唑IV-16b
参照实施例36中第六步的合成方法，化合物IV-1f与化合物IV-16a反应得到标题产物IV-16b。
第二步
(E)-2-异丙基-5-[2-(噻唑-4-基)乙烯基]苯酚IV-16
参照实施例37中第二步的合成方法，由中间体IV-16b制备得到标题产物IV-16。
LCMS(ESI,m/z):246.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.34(s,1H),9.12(d,J＝1.6Hz,1H),7.69(d,J＝1.6Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),7.15-7.10(m,2H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(s,1H),3.23-3.14(m,1H),1.16(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例52
(E)-2-异丙基-5-[2-(噻唑-2-基)乙烯基]苯酚IV-17
第一步
(E)-2-(4-异丙基-3-甲氧基苯乙烯基)噻唑IV-17b
参照实施例36中第六步的合成方法，化合物IV-1f与化合物IV-17a反应得到标题产物IV-17b。
第二步
(E)-2-异丙基-5-[2-(噻唑-2-基)乙烯基]苯酚IV-17
参照实施例37中第二步的合成方法，由中间体IV-17b制备得到标题产物IV-17。
LCMS(ESI,m/z):246.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.44(s,1H),7.83(d,J＝3.2Hz,1H),7.67(d,J＝3.2Hz,1H),7.35-7.24(m,2H),7.16-7.08(m,2H),7.00(d,J＝1.6Hz,1H),3.25-3.13(m,1H),1.16(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例53
(E)-5-[2-(3-三氟甲基吡啶-2-基)乙烯基]-2-异丙基苯酚IV-18
第一步
2-(4-溴-2-甲氧基苯基)丙基-2-醇IV-18b
将化合物IV-18a(10g，40.8mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，用氮气置换三次，冷却反应体系至-78℃，继续加入甲基溴化镁(89.7mL，89.7mmol)，然后在室温条件下搅拌反应1h。将反应混合物倒入到用冰水浴冷却的饱和氯化铵水溶液(500mL)中，用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。合并有机相，分别用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩得到化合物IV-18b。
第二步
4-溴-1-异丙基-2-甲氧基苯IV-18c
将化合物IV-18b(12.0g，48.9mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，用氮气置换三次，冷却反应体系至-78℃，继续加入三乙基硅氢(25g，215.0mmol)和三氟乙酸(38.5g，337.6mmol)，然后在室温条件下搅拌反应12h。将反应混合物倒入到用冰水浴冷却的饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)中，用二氯甲烷(100mL×2)萃取。合并有机相，分别用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物IV-18c。
第三步
1-异丙基-2-甲氧基-4-乙烯基苯IV-18d
将化合物IV-18c(1g，4.3mmol)和乙烯基硼酸频哪醇酯(739.4mg，4.8mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(2mL)的混合液中，用氮气置换三次，继续加入四三苯基膦钯(504.3mg，436.4μmol)和碳酸钠(925.2mg，8.7mmol)，然后在90℃搅拌反应6h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(60mL)稀释，分别用水(60mL)和饱和食盐水(60mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物IV-18d。
第四步
(E)-3-三氟甲基-2-(4-异丙基-3-甲氧基苯乙烯基)吡啶IV-18e
将化合物IV-18d(300mg，1.7mmol)和2-溴-3-(三氟甲基)吡啶(410.8mg，1.82mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，用氮气置换三次，继续加入醋酸钯(37.1mg，165.2μmol)，三乙胺(209.0mg，2.0mmol)和三(邻甲基苯基)磷(100.6mg，330.5μmol)，然后在130℃搅拌反应6h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(60mL)稀释，分别用水(60mL)和饱和食盐水(60mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物IV-18e。
第五步
(E)-5-[2-(3-三氟甲基吡啶-2-基)乙烯基]-2-异丙基苯酚IV-18
将化合物IV-18e(440mg，1.3mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，用氮气置换三次，在0℃下滴加入三溴化硼(686.0mg，2.7mmol)，然后在室温下搅拌反应0.5h。用二氯甲烷(40mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭，有机相分离后用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经制备HPLC纯化 得到标题产物IV-18。
LCMS(ESI,m/z):308.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.49(s,1H),8.84(d,J＝4.4Hz,1H),8.15(d,J＝7.2Hz,1H),7.88(d,J＝15.6Hz,1H),7.50-7.47(m,1H),7.24-7.15(m,2H),7.12-7.02(m,2H),3.25-3.17(m,1H),1.17(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例54
(E)-2-异丙基-5-[2-(吡嗪-2-基)乙烯基]苯酚IV-19
第一步
(E)-2-(4-异丙基-3-甲氧基苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷IV-19a
将化合物IV-18c(3.3g，14.4mmol)，二异丙基乙基胺(2.3g，18.0mmol)和乙烯基硼酸频哪醇酯(2.4g，15.8mmol)溶于甲苯(15mL)中，用氮气置换三次，继续加入三(二亚苄基丙酮)二钯(1.3g，1.4mmol)和三叔丁基膦四氟硼酸盐(835.7mg，2.8mmol)，然后在95℃搅拌反应3h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，分别用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物IV-19a。
第二步
(E)-2-(4-异丙基-3-甲氧基苯乙烯基)吡嗪IV-19b
将化合物IV-19a(400mg，1.32mmol)和2-溴吡嗪(161mg，1.02mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，置换氮气三次，继续加入四(三苯基膦)钯(117mg,101μmol)和碳酸钾(422mg，3.05mmol)，然后在90℃搅拌反应12h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(60mL)稀释，分别用水(60mL)和饱和食盐水(60mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物IV-19b。
第三步
(E)-2-异丙基-5-[2-(吡嗪-2-基)乙烯基]苯酚IV-19
参照实施例53中第五步的合成方法，由中间体IV-19b制备得到标题产物IV-19。
LCMS(ESI,m/z):241.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.46(s,1H),8.82(s,1H),8.60(d,J＝1.6Hz,1H),8.47(d,J＝2.4Hz,1H),7.66(d,J＝16.0Hz,1H),7.21-7.14(m,2H),7.12-7.08(m,1H),7.04(d, J＝1.6Hz,1H),3.26-3.18(m,1H),1.17(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例55
(E)-2-异丙基-5-[2-(嘧啶-2-基)乙烯基]苯酚IV-20
第一步
(E)-2-(4-异丙基-3-甲氧基苯乙烯基)嘧啶IV-20b
参照实施例54中第二步的合成方法，化合物IV-19a与化合物IV-20a反应得到标题产物IV-20b。
第二步
(E)-2-异丙基-5-[2-(嘧啶-2-基)乙烯基]苯酚IV-20
参照实施例53中第五步的合成方法，由中间体IV-20b制备得到标题产物IV-20。
LCMS(ESI,m/z):241.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.47(s,1H),8.78(d,J＝4.8Hz,2H),7.81(d,J＝16.0Hz,1H),7.31(t,J＝4.8Hz,1H),7.18-7.14(m,1H),7.13-7.09(m,1H),7.08-7.01(m,2H),3.25-3.16(m,1H),1.17(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例56
(E)-5-[2-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙烯基]-2-异丙基苯酚IV-21
第一步
(E)-3,5-二氟-2-(4-异丙基-3-甲氧基苯乙烯基)吡啶IV-21b
参照实施例54中第二步的合成方法，化合物IV-19a与化合物IV-21a反应得到标题产物IV-21b。
第二步
(E)-5-[2-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙烯基]-2-异丙基苯酚IV-21
参照实施例53中第五步的合成方法用中间体IV-21b制备化合物IV-21。
LCMS(ESI,m/z):276.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.41(s,1H),8.52(d,J＝2.0Hz,1H),8.02-7.90(m,1H),7.57(d,J＝16.0Hz,1H),7.22-7.12(m,2H),7.11-7.03(m,2H),3.25-3.14(m,1H),1.16(d,J＝6.8Hz,6H)。
19F NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ-123.33(1F),-125.52(1F)。
实施例57
(E)-5-[2-(5-氟-3-氯吡啶-2-基)乙烯基]-2-异丙基苯酚IV-22
第一步
(E)-5-氟-3-氯-2-(4-异丙基-3-甲氧基苯乙烯基)吡啶IV-22b
参照实施例54中第二步的合成方法，化合物IV-19a与化合物IV-22a反应得到标题产物IV-22b。
第二步
(E)-5-[2-(5-氟-3-氯吡啶-2-基)乙烯基]-2-异丙基苯酚IV-22
参照实施例53中第五步的合成方法，由中间体IV-22b制备得到标题产物IV-22。
LCMS(ESI,m/z):292.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.55(s,1H),8.62(d,J＝2.0Hz,1H),8.11(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),7.63(d,J＝15.6Hz,1H),7.37(d,J＝15.6Hz,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(s,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),3.25-3.16(m,1H),1.17(d,J＝6.8Hz,6H)。
19F NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ-126.84(1F)。
实施例58
(E)-5-[2-(3,5-二氯吡啶-2-基)乙烯基]-2-异丙基苯酚IV-23

第一步
(E)-3,5-二氯-2-(4-异丙基-3-甲氧基苯乙烯基)吡啶IV-23b
参照实施例54中第二步的合成方法，化合物IV-19a与化合物IV-23a反应得到标题产物IV-23b。
第二步
(E)-5-[2-(3,5-二氯吡啶-2-基)乙烯基]-2-异丙基苯酚IV-23
参照实施例53中第五步的合成方法，由中间体IV-23b制备得到标题产物IV-23。
LCMS(ESI,m/z):308.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):9.47(s,1H),8.60(d,J＝2.4Hz,1H),8.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.70(d,J＝15.6Hz,1H),7.37(d,J＝15.6Hz,1H),7.18-7.04(m,3H),3.25-3.16(m,1H),1.17(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例59
(E)-5-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)乙烯基]-2-异丙基苯酚IV-24
第一步
(E)-5-三氟甲基-2-(4-异丙基-3-甲氧基苯乙烯基)吡啶IV-24b
参照实施例54中第二步的合成方法，化合物IV-19a与化合物IV-24a反应得到标题产物IV-24b。
第二步
(E)-5-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)乙烯基]-2-异丙基苯酚IV-24
参照实施例53中第五步的合成方法，由中间体IV-24b制备得到标题产物IV-24。
LCMS(ESI,m/z):308.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.48(br s,1H),8.90(s,1H),8.16(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝16.0Hz,1H),7.24-7.04(m,4H),3.24-3.16(m,1H),1.17(d,J＝6.8Hz,6H)。
19F NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ-60.71(1F)。
实施例60
(E)-2-异丙基-5-[2-(异噻唑-3-基)乙烯基]苯酚IV-25
第一步
(E)-3-(4-异丙基-3-甲氧基苯乙烯基)异噻唑IV-25b
参照实施例54中第二步的合成方法，化合物IV-19a与化合物IV-25a反应得到标题产物IV-25b。
第二步
(E)-2-异丙基-5-[2-(异噻唑-3-基)乙烯基]苯酚IV-25
参照实施例53中第五步的合成方法，由中间体IV-25b制备得到标题产物IV-25。
LCMS(ESI,m/z):246.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):9.42(s,1H),9.04(d,J＝4.8Hz,1H),7.75(d,J＝4.8Hz,1H),7.39(d,J＝16.4Hz,1H),7.18-7.11(m,2H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(s,1H),3.25-3.15(m,1H),1.16(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例61
(E)-2-异丙基-5-[2-(异噻唑-4-基)乙烯基]苯酚IV-26
第一步
(E)-4-(4-异丙基-3-甲氧基苯乙烯基)异噻唑IV-26b
参照实施例54中第二步的合成方法，化合物IV-19a与化合物IV-26a反应得到标题产物IV-26b。
第二步
(E)-2-异丙基-5-[2-(异噻唑-4-基)乙烯基]苯酚IV-26
参照实施例53中第五步的合成方法，由中间体IV-26b制备得到标题产物IV-26。
LCMS(ESI,m/z):246.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.36(s,1H),9.04(s,1H),8.91(s,1H),7.16-7.10(m,3H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(s,1H),3.23-3.16(m,1H),1.16(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例62
(E)-2-异丙基-5-[2-(哒嗪-4-基)乙烯基]苯酚IV-27
第一步
4-异丙基-3-甲氧基苯甲醛IV-27a
将化合物IV-18c(3g，13.09mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，用氮气置换三次，冷却至-78℃，继续滴加正丁基锂(6.29mL，15.73mmol)，然后在-78℃搅拌反应1h。向反应混合物中继续滴加N,N-二甲基甲酰胺(4.79g，65.47mmol)，然后在室温条件下搅拌反应1h。将反应混合物倒入到用冰水浴冷却的饱和氯化铵水溶液(200mL)中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，分别用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物IV-27a。
第二步
(E)-4-(4-异丙基-3-甲氧基苯乙烯基)哒嗪IV-27b
将化合物IV-27a(94.69mg，531.27μmol)，4-甲基哒嗪(50mg，531.27μmol)和氢氧化钠(106.25mg，2.66mmol)加入到水(1mL)中，置换氮气三次，然后在90℃搅拌反应12h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，分别用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物IV-27b。
第三步
(E)-2-异丙基-5-[2-(哒嗪-4-基)乙烯基]苯酚IV-27
参照实施例53中第五步的合成方法，由中间体IV-27b制备得到标题产物IV-27。
LCMS(ESI,m/z):241.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ9.30(s,1H),9.13(d,J＝5.6Hz,1H),7.49(d,J＝2.4Hz,1H),7.36(d,J＝16.4Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.14-7.10(m,1H),7.03(s,1H),6.91(d,J＝16.4Hz,1H),5.40(br s,1H),3.29-3.22(m,1H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例63
(E)-2-异丙基-5-[2-(哒嗪-3-基)乙烯基]苯酚IV-28
第一步
(E)-3-(4-异丙基-3-甲氧基苯乙烯基)哒嗪IV-28b
参照实施例54中第二步的合成方法，化合物IV-19a与化合物IV-28a反应得到标题产物IV-28b。
第二步
(E)-2-异丙基-5-[2-(哒嗪-3-基)乙烯基]苯酚IV-28
参照实施例53中第五步的合成方法，由中间体IV-28b制备得到标题产物IV-28。
LCMS(ESI,m/z):241.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.48(s,1H),9.07(d,J＝4.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.74-7.60(m,2H),7.28-7.09(m,3H),7.07(s,1H),3.26-3.17(m,1H),1.17(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例64
(E)-2-异丙基-5-[2-(嘧啶-4-基)乙烯基]苯酚IV-29
第一步
(E)-4-(4-异丙基-3-甲氧基苯乙烯基)嘧啶IV-29b
参照实施例62中第二步的合成方法，化合物IV-27a与化合物IV-29a反应得到标题产物IV-29b。
第二步
(E)-2-异丙基-5-[2-(嘧啶-4-基)乙烯基]苯酚IV-29
参照实施例53中第五步的合成方法，由中间体IV-29b制备得到标题产物IV-29。
LCMS(ESI,m/z):241.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ9.16(s,1H),8.67(d,J＝5.2Hz,1H),7.81(d,J＝15.6Hz,1H),7.32(d,J＝4.2Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.20-7.15(m,1H),7.04-6.95(m,2H),5.18(br s,1H),3.28-3.21(m,1H),1.28(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例65
(E)-5-[2-(6-氯-5-氟吡啶-2-基)乙烯基]-2-异丙基苯酚IV-30
第一步
6-溴-2-氯-3-氟吡啶IV-30b
将化合物IV-30a(2g，9.6mmol)和三氟化硼乙醚(2.0g，14.4mmol)溶于乙二醇二甲醚(12mL)中，用氮气置换三次，冷却至-10℃，继续滴加亚硝酸叔丁酯(1.1g，11.7mmol)，然后在-10℃搅拌反应1h。将反应混合物过滤，石油醚(60mL)淋洗。滤饼在减压条件下干燥后，置于氮气氛围的反应瓶中，在80℃搅拌反应0.5h，继续在120℃搅拌反应4h。冷却至室温，反应瓶中残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物IV-30b。
第二步
(E)-6-氯-5-氟-2-(4-异丙基-3-甲氧基苯乙烯基)吡啶IV-30c
参照实施例54中第二步的合成方法，化合物IV-19a与化合物IV-30b反应得到标题产物IV-30c。
第三步
(E)-5-[2-(6-氯-5-氟吡啶-2-基)乙烯基]-2-异丙基苯酚IV-30
参照实施例53中第五步的合成方法，由中间体IV-30c制备得到标题产物IV-30。
LCMS(ESI,m/z):292.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ7.51-7.41(m,2H),7.29-7.25(m,1H),7.23-7.20(m,1H),7.15-7.11(m,1H),6.98-6.94(m,2H),4.76(br s,1H),3.28-3.17(m,1H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H)。
19F NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ-121.68(1F)。
测试例1荧光素酶报告基因测试
本测试例为方法一进行荧光素酶报告基因测试实验以测试本公开化合物及本维莫德对AHR蛋白的激动活性效果。
供试细胞
表达AHR和荧光素酶的人肝癌细胞HepG2-Lucia购自InvivoGen，货号hpgl-ahr。
主要仪器
生物安全柜，型号307，ThermoFisher公司；
CO2培养箱，型号CLM-240B-8-CN，ESCO公司；
细胞计数仪，型号EVE-MC2，NanoEnTeK公司；
ECHO(纳升级声波移液系统)，型号655，LabCyte公司；
微孔板离心机，型号PlatePro 3200，Monad公司；
多功能酶标仪，型号PHERAstar FSX，BMG LRBTECH公司。
主要试剂
青链霉素，Gibco公司，货号15140-122；
EMEM培养基，ATCC公司，货号30-2003；
胎牛血清，Ausgenex，货号FBS500-S；
NEAA培养基，Gibco公司，货号11140-050；
磷酸盐缓冲液，Gibco公司，货号14190250；
DMSO(二甲亚砜)，Solarbio公司，货号D8371；
FICZ(6-甲酰基吲哚并[3,2-B]咔唑)，MCE公司，货号HY-12451；
Zeocin(博来霉素)，InvivoGen公司，货号ant-zn-1；
QUANTI-Luc Gold，InvivoGen公司，货号rep-qlcg5。
实验步骤
1.HepG2-Lucia AHR细胞在含有10％灭活胎牛血清、1×NEAA、青链霉素及100μg/ml Zeocin(博莱霉素)的EMEM培养基中培养。培养温度为37℃，二氧化碳浓度为5％。
2.细胞生长至汇合度约80％，消化细胞，离心重悬计数。接种细胞至384孔板中，每孔40μL。
3.使用ECHO加入不同浓度的待测化合物，每孔40nL。
4.将加入化合物的384孔板在培养箱中继续培养24h。
5.取上清，加入QUANTI-Luc Gold检测试剂，用多功能酶标仪读取发光信号值。
试验结果
本公开化合物及本维莫德对AHR蛋白的活性EC50的数据汇总于如下表1：
表1：化合物对AHR激活的EC50
上述结果表明，本公开实施例化合物对AHR蛋白有较好的激活活性，且活性优于或与本维莫德相当。
测试例2荧光素酶报告基因测试
本测试例为方法二进行荧光素酶报告基因测试实验以测试本公开化合物及本维莫德对AHR蛋白的激动活性效果。
供试细胞
表达AHR和荧光素酶的人肝癌细胞HepG2-Lucia来自InvivoGen。
主要仪器
生物安全柜，型号BSC-1500Ⅱa2-X，BIOBASE公司；
CO2培养箱，型号CLM-240B-8-CN，ESCO公司；
细胞计数仪，型号EVE-MC2，NanoEnTeK公司；
台式低速离心机，型号MD-550，美瑞克公司；
多功能酶标仪，型号LumiStation 1800型，Flash公司。
主要试剂
青链霉素，Gibco公司，货号15140-122；
EMEM培养基，ATCC公司，货号30-2003；
胎牛血清，Gibco，货号10100147C；
NEAA培养基，Gibco公司，货号11140-050；
磷酸盐缓冲液，Beyotime公司，货号C0221A；
DMSO(二甲亚砜)，Solarbio公司，货号D8370；
FICZ(6-甲酰基吲哚并[3,2-B]咔唑)，MCE公司，货号HY-12451；
Zeocin(博来霉素)，InvivoGen公司，货号ant-zn-05；
Normocin，InvivoGen公司，货号ant-nr-1
QUANTI-Luc Gold，InvivoGen公司，货号rep-qlcg5。
实验步骤
1.HepG2-Lucia AHR细胞在含有10％灭活胎牛血清、1×NEAA、青链霉素及100μg/ml Normocin、100μg/ml Zeocin(博莱霉素)的EMEM培养基中培养。培养温度为37℃，二氧化碳浓度为5％。
2.细胞生长至汇合度约80％，消化细胞，离心后用含有10％灭活胎牛血清、1×NEAA、青链霉素的EMEM培养基重悬计数。接种细胞至96孔板中，每孔180μL。
3.加入不同浓度的待测化合物，每孔20μL。
4.将加入化合物的96孔板在培养箱中继续培养24h。
5.取上清，加入QUANTI-Luc Gold检测试剂，用多功能酶标仪读取发光信号值。
试验结果
本公开化合物及本维莫德对AHR蛋白的活性EC50的数据汇总于如下表2：
表2：化合物对AHR激活的EC50
上述结果表明，本公开实施例化合物对AHR蛋白有较好的激活活性，且活性优于或与本维莫德相当。
测试例3荧光素酶报告基因测试
本测试例为方法一进行荧光素酶报告基因测试实验以测试本公开化合物及对照化合物对AHR蛋白的激动活性效果。其中对照例1为本维莫德；对照例2为2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇(该化合物公开在专利文献WO2022015423中，其结构式为
)。
供试细胞
表达AHR和荧光素酶的人肝癌细胞HepG2-Lucia购自InvivoGen，货号hpgl-ahr；
主要仪器
生物安全柜，型号307，ThermoFisher公司；
CO2培养箱，型号CLM-240B-8-CN，ESCO公司；
细胞计数仪，型号EVE-MC2，NanoEnTeK公司；
ECHO(纳升级声波移液系统)，型号655，LabCyte公司；
微孔板离心机，型号PlatePro 3200，Monad公司；
多功能酶标仪，型号PHERAstar FSX，BMG LRBTECH公司。
主要试剂
青链霉素，Gibco公司，货号15140-122；
EMEM培养基，ATCC公司，货号30-2003；
胎牛血清，Ausgenex，货号FBS500-S；
NEAA培养基，Gibco公司，货号11140-050；
磷酸盐缓冲液，Gibco公司，货号14190250；
DMSO(二甲亚砜)，Solarbio公司，货号D8371；
FICZ(6-甲酰基吲哚并[3,2-B]咔唑)，MCE公司，货号HY-12451；
Zeocin(博来霉素)，InvivoGen公司，货号ant-zn-1；
QUANTI-Luc Gold，InvivoGen公司，货号rep-qlcg5。
实验步骤
1.HepG2-Lucia AHR细胞在含有10％灭活胎牛血清、1×NEAA、青链霉素及100μg/ml Zeocin(博莱霉素)的EMEM培养基中培养。培养温度为37℃，二氧化碳浓度为5％。
2.细胞生长至汇合度约80％，消化细胞，离心重悬计数。接种细胞至384孔板中，每孔40μL。
3.使用ECHO加入不同浓度的待测化合物，每孔40nL。
4.将加入化合物的384孔板在培养箱中继续培养24h。
5.取上清，加入QUANTI-Luc Gold检测试剂，用多功能酶标仪读取发光信号值。
试验结果
本公开化合物及对照例1和对照例2对AHR蛋白的活性EC50的数据汇总于如下表3：
表3：本公开化合物对AHR激活的EC50

上述结果表明，本公开实施例化合物对AHR蛋白有较好的激活活性，且活性显著优于对照例1和对照例2化合物。
测试例4荧光素酶报告基因测试
本测试例为方法二进行荧光素酶报告基因测试实验以测试本公开化合物及对照化合物(对照化合物见测试例1)对AHR蛋白的激动活性效果。
供试细胞
表达AHR和荧光素酶的人肝癌细胞HepG2-Lucia来自InvivoGen。
主要仪器
生物安全柜，型号BSC-1500Ⅱa2-X，BIOBASE公司；
CO2培养箱，型号CLM-240B-8-CN，ESCO公司；
细胞计数仪，型号EVE-MC2，NanoEnTeK公司；
台式低速离心机，型号MD-550，美瑞克公司；
多功能酶标仪，型号LumiStation 1800型，Flash公司。
主要试剂
青链霉素，Gibco公司，货号15140-122；
EMEM培养基，ATCC公司，货号30-2003；
胎牛血清，Gibco，货号10100147C；
NEAA培养基，Gibco公司，货号11140-050；
磷酸盐缓冲液，Beyotime公司，货号C0221A；
DMSO(二甲亚砜)，Solarbio公司，货号D8370；
FICZ(6-甲酰基吲哚并[3,2-B]咔唑)，MCE公司，货号HY-12451；
Zeocin(博来霉素)，InvivoGen公司，货号ant-zn-05；
Normocin，InvivoGen公司，货号ant-nr-1
QUANTI-Luc Gold，InvivoGen公司，货号rep-qlcg5。
实验步骤
1.HepG2-Lucia AHR细胞在含有10％灭活胎牛血清、1×NEAA、青链霉素及100μg/ml Normocin、100μg/ml Zeocin(博莱霉素)的EMEM培养基中培养。培养温度为37℃，二氧化碳浓度为5％。
2.细胞生长至汇合度约80％，消化细胞，离心后用含有10％灭活胎牛血清、1×NEAA、青链霉素的EMEM培养基重悬计数。接种细胞至96孔板中，每孔180μL。
3.加入不同浓度的待测化合物，每孔20μL。
4.将加入化合物的96孔板在培养箱中继续培养24h。
5.取上清，加入QUANTI-Luc Gold检测试剂，用多功能酶标仪读取发光信号值。
试验结果
本公开化合物及对照例化合物对AHR蛋白的活性EC50的数据汇总于如下表4：
表4：本公开化合物对AHR激活的EC50
上述结果表明，本公开实施例化合物对AHR蛋白有较好的激活活性，活性显著优于对照例1和对照例2化合物。
测试例5：荧光素酶报告基因测试实验
本测试例进行荧光素酶报告基因测试实验以测试本公开化合物和对照例(对照例请见WO2018068131A1实施例1，化合物1)对AHR蛋白的激动活性效果。其中对照例结构如下：
1)供试细胞
表达AHR和荧光素酶的人肝癌细胞HepG2-Lucia购自InvivoGen，货号hpgl-ahr；
2)主要仪器
生物安全柜，型号307，ThermoFisher公司；
CO2培养箱，型号CLM-240B-8-CN，ESCO公司；
细胞计数仪，型号EVE-MC2，NanoEnTeK公司；
ECHO(纳升级声波移液系统)，型号655，LabCyte公司；
微孔板离心机，型号PlatePro 3200，Monad公司；
多功能酶标仪，型号PHERAstar FSX，BMG LRBTECH公司。
3)主要试剂
青链霉素，Gibco公司，货号15140-122；
EMEM培养基，ATCC公司，货号30-2003；
胎牛血清，Ausgenex，货号FBS500-S；
NEAA培养基，Gibco公司，货号11140-050；
磷酸盐缓冲液，Gibco公司，货号14190250；
DMSO(二甲亚砜)，Solarbio公司，货号D8371；
FICZ(6-甲酰基吲哚并[3,2-B]咔唑)，MCE公司，货号HY-12451；
Zeocin(博来霉素)，InvivoGen公司，货号ant-zn-1；
QUANTI-Luc Gold，InvivoGen公司，货号rep-qlcg5。
4)实验步骤
a.HepG2-Lucia AHR细胞在含有10％灭活胎牛血清、1×NEAA、青链霉素及100μg/ml Zeocin(博莱霉素)的EMEM培养基中培养。培养温度为37℃，二氧化碳浓度为5％；
b.细胞生长至汇合度约80％，消化细胞，离心重悬计数。接种细胞至384孔板中，每孔40μL；
c.使用ECHO加入不同浓度的待测化合物，每孔40nL；
d.将加入化合物的384孔板在培养箱中继续培养24h；
e.取上清，加入QUANTI-Luc Gold检测试剂，用多功能酶标仪读取发光信号值。
5)试验结果
本公开化合物及对照例对AhR蛋白的活性EC50的数据(荧光素酶标记的人肝癌细胞(HepG2-Lucia)AhR激动剂EC50(μM))汇总如下表5。
表5本公开化合物对AHR激活的EC50
结论：上述结果表明，本公开化合物对AHR蛋白有较好的激活活性，显著优于对照例。
测试例6：荧光素酶报告基因测试实验
本测试例进行荧光素酶报告基因测试实验以测试本公开化合物和对照例(对照例请见WO2018068131A1实施例1，化合物1)对AHR蛋白的激动活性效果。其中对照例结构如 下：
1)供试细胞：
表达AHR和荧光素酶的人肝癌细胞HepG2-Lucia购自InvivoGen，货号hpgl-ahr；
2)主要仪器
生物安全柜，型号307，ThermoFisher公司；
CO2培养箱，型号CLM-240B-8-CN，ESCO公司；
细胞计数仪，型号EVE-MC2，NanoEnTeK公司；
ECHO(纳升级声波移液系统)，型号655，LabCyte公司；
微孔板离心机，型号PlatePro 3200，Monad公司；
多功能酶标仪，型号PHERAstar FSX，BMG LRBTECH公司。
3)主要试剂
青链霉素，Gibco公司，货号15140-122；
EMEM培养基，ATCC公司，货号30-2003；
胎牛血清，Ausgenex，货号FBS500-S；
NEAA培养基，Gibco公司，货号11140-050；
磷酸盐缓冲液，Gibco公司，货号14190250；
DMSO(二甲亚砜)，Solarbio公司，货号D8371；
FICZ(6-甲酰基吲哚并[3,2-B]咔唑)，MCE公司，货号HY-12451；
Zeocin(博来霉素)，InvivoGen公司，货号ant-zn-1；
QUANTI-Luc Gold，InvivoGen公司，货号rep-qlcg5。
4)实验步骤
a.HepG2-Lucia AHR细胞在含有10％灭活胎牛血清、1×NEAA、青链霉素及100μg/ml Zeocin(博莱霉素)的EMEM培养基中培养。培养温度为37℃，二氧化碳浓度为5％。
b.细胞生长至汇合度约80％，消化细胞，离心重悬计数。接种细胞至384孔板中，每孔40μL。
c.使用ECHO加入不同浓度的待测化合物，每孔40nL。
d.将加入化合物的384孔板在培养箱中继续培养24h。
e.取上清，加入QUANTI-Luc Gold检测试剂，用多功能酶标仪读取发光信号值。
5)试验结果
本公开化合物及对照例对AhR蛋白的活性EC50的数据(荧光素酶标记的人肝癌细胞(HepG2-Lucia)AhR激动剂EC50(μM))汇总如下表6。
表6本公开化合物对AHR激活的EC50
结论：上述结果表明，本公开化合物对AHR蛋白有较好的激活活性，显著优于对照例。

Claims (44)

  1. 式I-1所示的化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或前药：
    其中，X1为N或CR2a；X2为N或CR2b；X3为N或CR2c；X4为N或CR2d；其中R2a、R2b、R2c和R2d相同或不同，彼此独立地选自氢原子、羟基、卤素、-NR3R4、氰基、C1-12烷基、卤代C1-12烷基、-COC1-12烷基、C1-12烷氧基和卤代C1- 12烷氧基；
    R1a、R1b和R1c相同或不同，彼此独立地选自氢原子、羟基、-NR3R4、卤素，以及无取代或任选被一个、两个或更多个Rs取代的如下基团：C1-12烷基、卤代C1-12烷基、-COC1-12烷基或C1-12烷氧基；
    每一个Rs相同或不同，彼此独立地选自卤素、C1-12烷基、卤代C1-12烷基、-COC1-12烷基和C1-12烷氧基；
    R3和R4相同或不同，彼此独立地选自氢原子、C1-12烷基和卤代C1-12烷基。
  2. 根据权利要求1所述的式I-1所示的化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其中R1a、R1b和R1c相同或不同，彼此独立地选自氢原子、羟基、氨基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-COC1-6烷基和C1-6烷氧基。
  3. 式I所示的化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或前药：
    其中，X1、X2、X3、X4相同或不同，彼此独立地为N或CR2，其中各个R2相同或不同，且各自独立地选自H、OH、卤素、C1-12烷基、卤代C1-12烷基、-COC1-12烷基和C1-12烷氧基；
    R1选自H、OH、NH2、卤素，以及无取代或任选被一个、两个或更多个Rs取代的如下基团：C1-12烷基、卤代C1-12烷基、-COC1-12烷基或C1-12烷氧基；
    每一个Rs相同或不同，彼此独立地选自卤素、C1-12烷基、卤代C1-12烷基、-COC1-12烷基或C1-12烷氧基。
  4. 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其中X1为N或CR2a；X2为N或CR2b；X3为N或CR2c；X4为N或CR2d；其中R2a、R2b、R2c和R2d相同或不同，彼此独立地选自氢原子、羟基、卤素、C1- 6烷基、卤代C1-6烷基、-COC1-6烷基和C1-6烷氧基；优选地，X1、X2、X3、X4为中只有一个为氮原子或X1为CR2a；X2为CR2b；X3为CR2c；X4为CR2d；其中R2a、R2b、R2c和R2d相同或不同，彼此独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基。
  5. 根据权利要求3所述的化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，X1、X2、X3、X4相同或不同，彼此独立地为N或CR2，其中各个R2相同或不同，彼此独立地选自H、OH、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-COC1- 6烷基或C1-6烷氧基；
    R1选自H、OH、NH2、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-COC1-6烷基和C1- 6烷氧基。
  6. 根据权利要求1至5中任一项所述的化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，X1、X2、X3、X4中只有一个为氮原子或者X1、X2、X3、X4均为CH；R1选自氢原子、羟基、卤素、氨基、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
  7. 根据权利要求1至6中任一项所述的化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，X1、X2、X3、X4为CH；R1选自H、OH、NH2、C1- 3烷基和C1-3烷氧基。
  8. 根据权利要求1至7中任一项所述的化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其选自如下化合物：

  9. 一种式I-1A所示的化合物或其盐：
    其中：
    R为C1-12烷基或-MOM；
    R1a、R1b、R1c、X1、X2、X3和X4如权利要求1中所定义。
  10. 根据权利要求9所述的式I-1A所示的化合物或其盐，其选自以下化合物：

  11. 一种制备式I-1或式I-2所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括以下步骤：
    式I-1A所示的化合物或其盐发生脱保护反应，得到式I-1或式I-2所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；
    其中：
    R1a和R1b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氨基、卤素，以及无取代或任选被一个、两个或更多个Rs取代的如下基团：C1-12烷基、卤代C1-12烷基或-COC1-12烷基；
    步骤①中，R1c选自氢原子、氨基、卤素，以及无取代或任选被一个、两个或更多个Rs取代的如下基团：C1-12烷基、卤代C1-12烷基或-COC1-12烷基；
    步骤②中，R1c为-OR；
    R为C1-12烷基或-MOM；
    X1、X2、X3、X4和Rs如权利要求1中所定义。
  12. 式II-1B所示的化合物、其立体异构体，药学上可接受的盐或前药：
    其中，M1为N或CR3a；M2为N或CR3b；M3为N或CR3c；M4为N或CR3d；其中R3a、R3b、R3c和R3d相同或不同，彼此独立地选自氢原子、羟基、卤素、- NR3R4、氰基、C1-12烷基、卤代C1-12烷基、-COC1-12烷基、C1-12烷氧基和卤代C1- 12烷氧基；
    R5a、R5b和R5c相同或不同，彼此独立地选自氢原子、羟基、-NR3R4、卤素，以及无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的如下基团：C1-12烷基、卤代C1-12烷基、-COC1-12烷基和C1-12烷氧基；
    R6选自氢原子、羟基、-NR3R4、卤素，以及无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的如下基团：C1-12烷基、卤代C1-12烷基、-COC1-12烷基或C1-12烷氧基；
    每一个Ra、Rb相同或不同，彼此独立地选自卤素、C1-12烷基、卤代C1-12烷基、-COC1-12烷基和C1-12烷氧基；
    R3和R4相同或不同，彼此独立地选自氢原子、C1-12烷基和卤代C1-12烷基。
  13. 根据权利要求12所述的式II-1B所示的化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其中R5a、R5b和R5c相同或不同，彼此独立地选自氢原子、羟基、氨基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-COC1-6烷基和C1-6烷氧基；优选地，R5a和R5b相同或不同，彼此独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基；R5c选自氢原子、羟基和卤素。
  14. 根据权利要求12或13所述的化合物、其立体异构体，药学上可接受的盐或前药，其中M1为N或CR3a；M2为N或CR3b；M3为N或CR3c；M4为N或CR3d；其中R3a、R3b、R3c和R3d相同或不同，彼此独立地选自氢原子、羟基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-COC1-6烷基和C1-6烷氧基；优选地，M1为CR3a；M2为CR3b；M3为CR3c；M4为CR3d；其中R3a、R3b、R3c和R3d相同或不同，彼此独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基；更优选地，M1为CR3a；M2为CR3b；M3为CR3c；M4为CR3d；其中R3a、R3b、R3c和R3d相同或不同，彼此独立地为氢原子或卤素。
  15. 式II所示的化合物、其立体异构体，药学上可接受的盐或前药：
    其中，M1、M2、M3、M4相同或不同，彼此独立地为N和CR3；其中各个R3相同或不同，且各自独立地选自H、OH、卤素、C1-12烷基、卤代C1-12烷基、-COC1-12烷基和C1-12烷氧基；
    R5选自H、OH、NH2、卤素，以及无取代或任选被一个、两个或更多个Ra 取代的如下基团：C1-12烷基、卤代C1-12烷基、-COC1-12烷基或C1-12烷氧基；
    R6选自H、OH、NH2、卤素，以及无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的如下基团：C1-12烷基、卤代C1-12烷基、-COC1-12烷基和C1-12烷氧基；
    每一个Ra、Rb相同或不同，彼此独立地选自卤素、C1-12烷基、卤代C1-12烷基、-COC1-12烷基和C1-12烷氧基。
  16. 根据权利要求15所述的化合物、其立体异构体，药学上可接受的盐或前药，其特征在于，M1、M2、M3、M4为相同或不同，彼此独立地为N或CR3，其中各个R3相同或不同，且各自独立地选自H、OH、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-COC1-6烷基和C1-6烷氧基；
    R5选自H、OH、NH2、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-COC1-6烷基和C1- 6烷氧基；
    且R6选自H、OH、NH2、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-COC1-6烷基和C1-6烷氧基。
  17. 根据权利要求15或16所述的化合物、其立体异构体，药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R5选自H、OH、NH2、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
  18. 根据权利要求15至17所述的化合物、其立体异构体，药学上可接受的盐或前药，其特征在于，M1、M2、M3、M4为CH；R5为H、OH、NH2、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；且R6为H、OH、NH2、C1-3烷基或C1-3烷氧基；优选地，M1、M2、M3、M4为CH；R5选自H、OH和卤素；且R6选自H、NH2和C1-3烷基。
  19. 根据权利要求12至17中任一项所述的化合物、其立体异构体，药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R6选自H、OH、NH2、C1-6烷基和C1-6烷氧基；优选地，R6选自H、NH2和C1-6烷基。
  20. 根据权利要求12至19中任一项所述的化合物、其立体异构体，药学上可接受的盐或前药，其特征在于，M1、M2、M3、M4为CH。
  21. 化合物、其立体异构体，药学上可接受的盐或前药，其选自如下化合物：

  22. 一种式II-1A所示的化合物或其盐：
    其中：
    R为C1-12烷基或-MOM；
    R5a、R5b、R5c、R6、M1、M2、M3和M4如权利要求12中所定义。
  23. 根据权利要求22所述的式II-1A所示的化合物或其盐，其选自以下化合物：
  24. 一种制备式II-1或式II-2所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括以下步骤：
    式II-1A所示的化合物或其盐发生脱保护反应，得到式II-1或式II-2所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；
    其中：
    R5a和R5b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氨基、卤素，以及无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的如下基团：C1-12烷基、卤代C1-12烷基或-COC1-12烷基；
    步骤①中，R5c选自氢原子、氨基、卤素，以及无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的如下基团：C1-12烷基、卤代C1-12烷基或-COC1-12烷基；
    步骤②中，R5c为-OR；
    R为C1-12烷基或-MOM；
    Ra、M1、M2、M3、M4和R6如权利要求12中所定义。
  25. 一种通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：
    其中：
    环A选自杂芳基、环烷基、杂环基和芳基；
    L为-CH＝CH-；
    各个R11相同或不同，且各自独立地选自氘原子、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、氧代基、-NRn1Rn2、-C(O)NRn3Rn4、-OR6a、-C(O)OR6b、-NRn5C(O)R6a、-S(O)pNRn6Rn7、-C(O)R6b、-OC(O)R6c、-S(O)qR6d、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRn8Rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代 基所取代；
    各个R7相同或不同，且各自独立地选自氘原子、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、-NRn1Rn2、-C(O)NRn3Rn4、-OR6a、-C(O)OR6b、-NRn5C(O)R7a、-S(O)pNRn6Rn7、-C(O)R7b、-OC(O)R7c、-S(O)qR7d、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRn8Rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R6a和R6b在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRn8Rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R7a、R7b、R7c和R7d在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRn8Rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    Rn1、Rn2、Rn3、Rn4、Rn5、Rn6、Rn7、Rn8和Rn9在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    或者Rn1和Rn2、Rn3和Rn4、Rn6和Rn7及Rn8和Rn9分别与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    n为0、1、2、3、4、5或6；
    m为1、2或3；
    p为0、1或2；且
    q为0、1或2。
  26. 根据权利要求25所述的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III-1A)所示的化合物或其可药用的盐：
    其中：环A、R11、R7、n和m如权利要求25中所定义。
  27. 根据权利要求25或26所述的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中：环A选自5至10元杂芳基、3至6元环烷基、3至6元杂环基和6至10元芳基；优选地，环A为5至10元杂芳基或6至10元芳基；更优选地，环A为5或6元杂芳基或苯基。
  28. 根据权利要求25至27中任一项所述的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中：各个R11相同或不同，且各自独立地选自氘原子、氨基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基，且n为0、1、2、3、4、5或6；优选地，各个R11相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，且n为0、1或2。
  29. 根据权利要求25至27中任一项所述的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中：各个R7相同或不同，且各自独立地选自氘原子、氨基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基，且m为1或2；优选地，各个R7相同或不同，且各自独立地为卤素，且m为1或2。
  30. 根据权利要求25至29中任一项所述的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其选自以下化合物：
  31. 一种通式(IIIA)所示的化合物或其盐：
    其中：
    R8选自烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRn8Rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R8选自C1-6烷基；
    环A、R11、L、Rn8、Rn9和n如权利要求25中所定义。
  32. 根据权利要求31所述的通式(IIIA)所示的化合物或其盐，其选自以下化合物：
  33. 一种通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐：
    其中：
    环A1选自杂芳基、环烷基、杂环基和多环芳基；
    L1为-CH＝CH-；
    各个R9相同或不同，且各自独立地选自氘原子、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、氧代基、-NRt1Rt2、-C(O)NRt3Rt4、-NRt5C(O)R9a、-S(O)sNRt6Rt7、-C(O)R9b、-OC(O)R9c、-S(O)vR9d、-OR10a、-C(O)OR10b、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRt8Rt9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R9a、R9b、R9c和R9d在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRt8Rt9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R10a和R10b在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRt8Rt9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    Rt1、Rt2、Rt3、Rt4、Rt5、Rt6、Rt7、Rt8和Rt9在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    或者Rt1和Rt2、Rt3和Rt4、Rt6和Rt7及Rt8和Rt9分别与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    r为0、1、2、3、4、5或6；
    s为0、1或2；且
    v为0、1或2。
  34. 根据权利要求33所述的通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(IV-1A)所示的化合物或其可药用的盐：
    其中：环A1、R9和r如权利要求33中所定义。
  35. 根据权利要求33或34所述的通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中：环A1选自5至10元杂芳基、3至6元环烷基、3至6元杂环基和8至10元芳基；优选地，环A1为5至10元杂芳基；更优选地，环A1为5或6元杂芳基。
  36. 根据权利要求33至35中任一项所述的通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中：环A1选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基和呋喃基。
  37. 根据权利要求33至36中任一项所述的通式(IV)所示的化合物或其可药用的 盐，其中：各个R9相同或不同，且各自独立地选自氘原子、氨基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基，且r为0、1、2、3、4、5或6；优选地，各个R9相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，且r为0、1或2。
  38. 根据权利要求33至37中任一项所述的通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其选自以下化合物：

  39. 一种通式(IVA)所示的化合物或其盐：
    其中：
    R10选自烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRt8Rt9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R10选自C1-6烷基；
    环A1、R9、L1、Rt8、Rt9和r如权利要求33中所定义。
  40. 根据权利要求39所述的通式(IVA)所示的化合物或其盐，其选自以下化合物：

  41. 一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至40中所述的化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或前药。
  42. 根据权利要求41所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为芳烃受体(AHR)调节剂。
  43. 根据权利要求1至40中任一项所述的化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或前药或根据权利要求41或权利要求42所述的药物组合物在制备芳烃受体(AHR)调节剂中的用途。
  44. 根据权利要求43所述的用途，其特征在于，所述芳烃受体(AHR)调节剂用于缓解和/或治疗如下疾病或病症：癌症；眼科相关疾病；细菌感染导致的炎症性疾病；溃疡性相关疾病；自身免疫疾病，以及其他具有免疫学因素的病症或不适；所述癌症优选为白血病、前列腺癌和肠癌；所述眼科相关疾病优选为葡萄膜炎、年龄相关性黄斑变性和干眼症；所述自身免疫疾病优选为类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、炎性肠病、1型糖尿病、白癜风、特应性皮炎和银屑病；其他具有免疫学因素的病症或不适优选为哮喘、变态反应、感染、骨质疏松、动脉粥样硬化、2型糖尿病、移植物抗宿主病和移植排异。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20190117589A1 (en) * 2017-06-29 2019-04-25 Resolvex Pharmaceuticals Inc. Substituted Hydroxystilbenes as AhR and Nrf2 modulators and their therapeutic applications
US20210315834A1 (en) * 2020-04-12 2021-10-14 Sol-Gel Technologies Ltd. Treatment of alopecia
WO2023014927A1 (en) * 2021-08-06 2023-02-09 Allianthera (Suzhou) Biopharmaceutical Co., Ltd. Prodrugs of tapinarof
WO2023086428A2 (en) * 2021-11-10 2023-05-19 Allianthera (Suzhou) Biopharmaceutical Co., Ltd. Novel modulators of the aryl hydrocarbon receptor and methods of use thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20190117589A1 (en) * 2017-06-29 2019-04-25 Resolvex Pharmaceuticals Inc. Substituted Hydroxystilbenes as AhR and Nrf2 modulators and their therapeutic applications
US20210315834A1 (en) * 2020-04-12 2021-10-14 Sol-Gel Technologies Ltd. Treatment of alopecia
WO2023014927A1 (en) * 2021-08-06 2023-02-09 Allianthera (Suzhou) Biopharmaceutical Co., Ltd. Prodrugs of tapinarof
WO2023086428A2 (en) * 2021-11-10 2023-05-19 Allianthera (Suzhou) Biopharmaceutical Co., Ltd. Novel modulators of the aryl hydrocarbon receptor and methods of use thereof

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE Registry 13 March 2023 (2023-03-13), "1,3-Benzenediol, 2-(1-methyleth yl)-5-[(1E)-2-(4-thiazolyl)eth enyl]- ", XP093159318, Database accession no. 2908782-84-1 *
DATABASE Registry 17 December 2021 (2021-12-17), XP093159317, Database accession no. 2749577-00-0 *
DATABASE Registry 9 June 2023 (2023-06-09), "Benzoxazole, 2-[3,5-dimethoxy4-(1-methylethyl)phenyl]-", XP093159322, Database accession no. 2927399-16-2 *
PARK, HYUN BONG ET AL.: "Bacterial Autoimmune Drug Metabolism Transforms an Immunomodulator into Structurally and Functionally Divergent Antibiotics", ANGEWANDTE CHEMIE INTERNATIONAL EDITION, vol. 59, 17 March 2020 (2020-03-17), XP072088745, DOI: 10.1002/anie.201916204 *

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