CN101415687A - 鞘氨醇-1-磷酸结合抑制物质 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供一种具有抑制S1P与其受体Edg－1(S1P1)结合的作用，作为药物有用的化合物。本发明提供式(I)表示的化合物或其可药用盐。【化1】式中，Ar表示含有1～2个氮原子的单环式杂环，A表示氧原子等，Y1、Y2、Y3分别表示碳原子或氮原子，R1表示氢原子、碳原子数1～6个的烷基等，R2表示碳原子数1～6个的烷基、碳原子数3～8个的环烷基等，R3表示碳原子数1～18个的烷基等，R4表示氢原子、碳原子数1～6个的烷基，R5表示碳原子数1～10个的烷基等。

Description

鞘氨醇-1-磷酸结合抑制物质
技术领域
本发明涉及具有抑制有各种生理作用的鞘氨醇-1-磷酸与其受体之一Edg-1(内皮分化基因1型受体，Endothelial differentiation gene receptortype-1，S1P1)结合的作用的新型化合物、含有其作为有效成分的药物及其合成中间体。
背景技术
鞘氨醇-1-磷酸(以下称为S1P)是以鞘磷脂为代表的鞘脂类在细胞内代谢生成的生理活性脂质，已知具有细胞分化诱导作用、细胞增殖促进作用、细胞运动性的控制作用、细胞调亡抑制作用等多种作用，显示血管新生、诱发心动过缓、活化炎症性细胞、活化血小板等生理作用(非专利文献1)。
作为S1P的受体，已经报道了Edg-1(S1P1)、Edg-3(S1P3)、Edg-5(S1P2)、Edg-6(S1P4)、Edg-8(S1P5)这5种亚型(非专利文献2)。
这些亚型中的一种，即Edg-1(S1P1)，在T细胞、树状细胞等免疫细胞和血管内皮中大量表达，提示与S1P引起的T细胞游走(非专利文献3)、肥胖细胞的游走(非专利文献4)、T细胞和B细胞由淋巴器官移出(非专利文献5)、血管新生(非专利文献6)等密切相关，参与克罗恩氏病、过敏性大肠炎、干燥综合症、多发性硬化病、全身性红斑狼疮等自身免疫性疾病、风湿性关节炎、哮喘、特应性皮炎、脏器移植后的排斥反应、癌、网膜症、银屑病、变形性关节病、老年性黄斑变性等疾病。
因此，认为Edg-1(S1P1)配体对于治疗或预防这些疾病有效。
以前，作为Edg-1(S1P1)配体，已知某种噻吩衍生物(非专利文献7)、磷酸衍生物(专利文献1、专利文献2、非专利文献8、非专利文献9)和噻唑烷衍生物(专利文献3)、羧酸衍生物(专利文献4、5、6、8，非专利文献10、11)、具有氨基的衍生物(专利文献7)、吡咯衍生物(专利文献9)。
专利文献1：WO2002-18395
专利文献2：特开2003-137894
专利文献3：特开2002-332278
专利文献4：WO2002-092068
专利文献5：WO2003-105771
专利文献6：WO2004-058149
专利文献7：WO2004-103279
专利文献8：WO2005-1058848
专利文献9：WO2005-123677
非专利文献1：J Biol Chem.2004，279：20555；FASEB J 2002，16：625；日本免疫学会总会·学术集会记录2003，33：2-J-W30-20-P
非专利文献2：Pharmacol Res 2003，47：401
非专利文献3：FASEB J 2002，16：1874
非专利文献4：J Exp Med 2004，199：959
非专利文献5：Nature 2004，427：355
非专利文献6：J Clin Invest 2000，106：951；Biocchim Biophys Acta2002，1582：222
非专利文献7：J Biol Chem 2004，279：13839
非专利文献8：Bioorg Med Chem Lett 2003，13：3401
非专利文献9：J Biol Chem.2005；280：9833
非专利文献10：J Med Chem.2004，47：6662
非专利文献11：J Med Chem.2005，48：6169
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抑制S1P与其受体Edg-1(S1P1)结合的作用，作为药物有用的具有新型骨架的化合物。
本发明人为了找到Edg-1(S1P1)的配体化合物进行了悉心研究，结果发现下述式(I)化合物或其可药用盐可以实现该目的，从而完成了本发明。
以下说明式(I)化合物及作为其中间体的式(II)化合物(以下均称为“本发明化合物”)的方式。
1.式(I)表示的化合物或其可药用盐。
【化1】
{式中，Ar表示含有1～2个氮原子的单环式杂环，
该Ar可以被选自碳原子数1～6个的烷基、苯基和卤素原子的取代基取代，
Y1、Y2、Y3分别表示碳原子、或氮原子，
A表示氧原子、硫原子、式-SO2-表示的基团、或式-NR6-表示的基团(式中，R6表示氢原子或碳原子数1～6个的烷基)，
R1表示氢原子、可以被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1～6个的烷基[该组包括羟基、卤素原子、碳原子数1～6个的烷氧基(该烷氧基可以被苯基取代)和苯基(该苯基可以被选自卤素原子和碳原子数1～6个的烷基的取代基取代)]、碳原子数3～8个的环烷基、碳原子数2～8个的烯基、碳原子数2～8个的炔基、或苯基，
R2表示氢原子、碳原子数1～6个的烷基、或碳原子数3～8个的环烷基，
R3表示(i)氢原子；(ii)碳原子数1～18个的烷基；(iii)可以被苯基或苯甲氧基取代的碳原子数2～8个的烯基；(iv)可以被苯基取代的碳原子数2～8个的炔基；(v)可以缩合苯环的碳原子数3～8个的环烷基；(vi)被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1～6个的烷基[该组包括卤素原子、苯基(该苯基可以被选自苯基、氰基、卤素原子、碳原子数1～6个的烷基、碳原子数1～6个的烷氧基、三氟甲基、甲氧基羰基、碳原子数1～6个的烷硫基、二甲氨基、硝基和乙酰氨基中的1～5个基团取代)、碳原子数3～8个的环烷基、羟基、碳原子数1～6个的烷硫基、碳原子数1～6个的烷氧基、苯甲氧基、苯氧基、三氟甲基、二氟甲基、苯磺酰基、萘基、碳原子数7～10个的三环烷基、甲酯基(苯基)甲基、二苯基甲基、1-苯基乙基、咪唑基、吲哚基、吡啶基、氧杂环丁烷基、oxolanyl、甲基哌啶基、可以被碳原子数1～6个的烷基取代的哌嗪基、苯甲基哌啶基、吗啉子基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、式-CO2R11表示的基团(式中，R11表示氢原子或碳原子数1～6个的烷基)、下式表示的基团、
【化2】
Figure A200780012479D00181
(式中，R12、R13分别表示氢原子或碳原子数1～6个的烷基)
下式表示的基团
【化3】
Figure A200780012479D00182
(式中，R14、R15分别表示氢原子、碳原子数1～6个的烷基、苯基或4-吡啶基羰基)
以及式-COR16表示的基团(式中，R16表示碳原子数1～6个的烷基或苯基)]；(vii)oxolanyl、甲基哌啶基、或下式表示的基团；
【化4】
Figure A200780012479D00183
或者(viii)可以被取代的芳基，
R4表示氢原子、或可以被羧基取代的碳原子数1～6个的烷基，
R5表示(i)碳原子数1～10个的烷基；(ii)碳原子数1～10个的烷基，且该烷基被选自下述组中的1～2个基团取代(该组包括碳原子数3～8个的环烷基、吡啶基、以及可以被选自卤素原子和碳原子数1～6个的烷氧基的1～2个基团取代的苯基、苯氧基或萘基)；(iii)碳原子数3～8个的环烷基；(iv)碳原子数2～8个的烯基；(v)被苯基取代的碳原子数2～8个的烯基；(vi)碳原子数2～8个的炔基；(vii)被苯基取代的碳原子数2～8个的炔基；或者(viii)可以被取代的芳基，但是Ar为可以被碳原子数1～6个的烷基取代的下式所示基团时，R5不是碳原子数1～10个的烷基}。
【化5】
Figure A200780012479D00191
2.如1的方式所述的化合物或其可药用盐，
在式(I)中，
Ar表示含有1～2个氮原子的单环式杂环，
A表示氧原子、硫原子、或式-NR6-表示的基团(式中，R6表示氢原子或碳原子数1～6个的烷基)，
R1表示氢原子、碳原子数1～6个的烷基、或者被苯基取代的碳原子数1～6个的烷基，
R2表示碳原子数1～6个的烷基、或碳原子数3～8个的环烷基，
R3表示碳原子数1～6个的烷基、或可以被取代的芳基，
R4表示氢原子、或碳原子数1～6个的烷基，
R5表示(i)碳原子数1～10个的烷基、(ii)碳原子数1～10个的烷基，且该烷基被选自下述组中的1～2个基团取代(该组包括碳原子数3～8个的环烷基、苯基、萘基、吡啶基、以及被选自卤素原子和碳原子数1～6个的烷氧基的1～2个基团取代的苯基)、(iii)碳原子数3～8个的环烷基、(iv)碳原子数2～8个的烯基、(v)被苯基取代的碳原子数2～8个的烯基、(vi)碳原子数2～8个的炔基、(vii)被苯基取代的碳原子数2～8个的炔基、或者(viii)可以被取代的芳基。
3.如1的方式所述的化合物或其可药用盐，
Ar为下式表示的取代基，且可以被选自碳原子数1～6个的烷基、苯基和卤素原子的取代基取代。
【化6】
Figure A200780012479D00201
或
Figure A200780012479D00202
4.如1的方式所述的化合物或其可药用盐，
Ar为下式表示的取代基，且可以被选自碳原子数1～6个的烷基、苯基和卤素原子的取代基取代。
【化7】
或
Figure A200780012479D00204
5.如1的方式所述的化合物或其可药用盐，
Ar为下式表示的取代基，且可以被选自碳原子数1～6个的烷基、苯基和卤素原子的取代基取代。
【化8】
Figure A200780012479D00205
6.如1～5的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，A为氧原子。
7.如1和3～6的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R1为可以被卤素原子取代的碳原子数1～6个的烷基、或者可以被选自卤素原子和碳原子数1～6个的烷基的取代基取代的苯甲基。
8.如1和3～6的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R1为甲基、乙基或可以被卤素原子取代的苯甲基。
9.如1～6的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R1为甲基或乙基。
10.如1～9的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R4为氢原子。
11.如1～10的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R2为碳原子数1～6个的烷基或碳原子数3～6个的环烷基。
12.如1～10的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R2为乙基或环丙基。
13.如1和3～12的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，
R5为(i)碳原子数1～10个的烷基；(ii)碳原子数1～10个的烷基，且该烷基被选自下述组中的1～2个基团取代(该组包括碳原子数3～8个的环烷基、吡啶基、以及可以被选自卤素原子和碳原子数1～6个的烷氧基的1～2个基团取代的苯基、苯氧基或萘基)；(iii)可以被苯基取代的碳原子数2～8个的烯基；或者(iv)苯基、萘基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、苯并噻吩基、异喹啉基、异噁唑基、噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、可以含有1或2个氧原子作为成环原子的5元～7元饱和烃环缩合的苯基、尿嘧啶基、香豆基、二氢吲哚基、或四氢异喹啉基，这些基团可以分别被选自下述组中的1～5个基团取代，
[该组包括可以被氟原子取代的碳原子数1～6个的烷基、碳原子数2～8个的烯基、卤素原子、可以被氟原子取代的碳原子数1～6个的烷氧基、可以被选自Y组的取代基取代的吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基或嘧啶基(Y组包括甲基、三氟甲基、卤素原子和甲基硫烷基)、碳原子数1～6个的烷硫基、碳原子数1～6个的烷基磺酰基、苯磺酰基、吗啉子基磺酰基、吗啉子基羰基氨基、氨基磺酰基、碳原子数2～10个的烷氧基羰基、可以被碳原子数1～6个的烷基取代的吗啉子基、可以被碳原子数1～6个的烷氧基取代的苯基、苯氧基、吡啶羰基、吡啶氧基、氰基、可以被氟原子取代的碳原子数2～7个的烷酰基和碳原子数2～7个的烷酰基氨基]。
14.如1～12的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，
R5为被碳原子数3～8个的环烷基取代的碳原子数1～10个的烷基、被萘基取代的碳原子数1～10个的烷基、被苯基取代的碳原子数2～8个的烯基、可以被选自以下组中的1～5个取代基取代的苯基或萘基(该组包括碳原子数1～6个的烷基、卤素原子、碳原子数1～6个的烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、碳原子数1～6个的烯基、碳原子数1～6个的烷基磺酰基、碳原子数2～7个的烷酰基、碳原子数2～7个的烷氧基羰基和氰基)、可以被选自碳原子数1～6个的烷基和甲氧基羰基的取代基取代的吡咯基、可以被选自以下组中的取代基取代的呋喃基(该组包括碳原子数1～6个的烷基、三氟甲基和卤素原子)、可以被选自以下组中的取代基取代的噻吩基(该组包括碳原子数1～6个的烷基、三氟甲基、噻二唑基、噁唑基和卤素原子)、或者可以被选自碳原子数1～6个的烷基和卤素原子的取代基取代的苯并噻吩基、二氢苯并二氧杂七环基(dihydrobenzodioxepinyl)、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢苯并呋喃基、四氢萘基、二氢茚基、噻二唑基、苯并噁二唑基、或苯并噻二唑基。
15.如1～12的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，
R5为被萘基取代的碳原子数1～6个的烷基、被苯基取代的碳原子数2～6个的烯基、未取代的苯基、被选自以下组中的1～5个取代基取代的苯基(该组包括甲基、甲氧基和卤素原子)、被选自以下组中的1～3个取代基取代且3位和4位中至少1个被置換的苯基(该组包括碳原子数1～6个的烷基、卤素原子、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、碳原子数1～6个的烯基、甲磺酰基、乙酰基、甲氧基羰基和氰基)、可以被选自以下组中的取代基取代的萘基(该组包括卤素原子、碳原子数1～6个的烷基、氰基和碳原子数1～6个的烷基磺酰基)、可以被选自三氟甲基和卤素原子的取代基取代的呋喃基、或者可以被选自碳原子数1～6个的烷基和卤素原子的取代基取代的苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢苯并呋喃基、二氢茚基、或苯并噻二唑基。
16.如1～12的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R5为3位和4位被卤素原子取代的苯基、或者可以被选自卤素原子、碳原子数1～6个的烷基和氰基的取代基取代的萘基。
17.如1～16的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，
R3为苯基、萘基、吡唑基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吡唑并嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基或二氢喹啉酮基(dihydroquinolinonyl)，这些基团分别可以被选自以下组中的1～3个基团取代[该组包括以下取代基：可以被氟原子取代的碳原子数1～6个的烷基、碳原子数3～8个的环烷基、卤素原子、碳原子数1～6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自氟原子、苯基、被2个碳原子数1～4个的烷基取代的氨基和吗啉子基的取代基取代)、苯氧基、苯基、羧基、碳原子数2～10个的烷氧基羰基、羟基、含有氮原子作为环原子的碳原子数2～7个的单环式饱和烃基(该饱和烃基可以被碳原子数1～6个的烷基取代)、含氮单环式不饱和烃基、可以被碳原子数1～6个的烷基取代的吗啉基、可以被选自下述组中的取代基取代的哌嗪基(该组包括碳原子数1～6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基、吗啉子基、羟基、或碳原子数1～6个的烷氧基取代)、甲酰基、碳原子数2～7个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1～4个的烷基取代的氨基甲酰基、可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基磺酰基、和碳原子数1～6个的烷基磺酰基)、以及式-NR7R8
式中，R7和R8可以分别表示氢原子、碳原子数1～6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基、羟基、或碳原子数1～6个的烷氧基取代)、碳原子数1～6个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1～4个的烷基取代的氨基甲酰基、吗啉基羰基、可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基磺酰基、或碳原子数1～6个的烷基磺酰基，或者R7和R8与结合的氮原子连在一起，形成3～8元饱和烃环，该环可以被选自二亚甲基二氧基、酮基和羟基的取代基取代]。
18.如1～16的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，
R3为2-萘基(该萘基可以被选自卤素原子和碳原子数1～6个的烷基的取代基取代)、3-吡唑基(该吡唑基可以被选自碳原子数1～6个的烷基、三氟甲基和卤素原子的取代基取代)、或者可以被碳原子数1～6个的烷基取代的5-苯并噻唑基、5-苯并噻二唑基、7-二氢喹啉酮基、7-异喹啉基、7-喹啉基、3-吡啶基、或吲哚基、未取代的苯基或以下(A)～(C)所示的取代苯基，
(A)4位被选自碳原子数1～6个的烷基、碳原子数3～8个的环烷基、碳原子数1～6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自被2个碳原子数1～4个的烷基取代的氨基、吗啉子基和苯基的取代基取代)、卤素原子、三氟甲氧基、苯氧基、苯基、1-吡咯基、以及-NRARB(RA和RB可以是碳原子数1～6个的烷基，或者RA和RB与结合的氮原子连在一起形成3～5元饱和烃环)的取代基取代，而且，3位可以被选自碳原子数1～6个的烷基、卤素原子和碳原子数1～6个的烷氧基的取代基取代的苯基，
(B)3位被选自羟基、碳原子数1～6个的烷基和碳原子数1～6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自被2个碳原子数1～4个的烷基取代的氨基、吗啉子基和苯基的取代基取代)的取代基取代，而且，1～2个碳原子数1～6个的烷基或4位可以被卤素原子取代的苯基，以及
(C)3位被选自以下(i)～(v)所示含氮基团的取代基取代，且4位可以被卤素原子取代的苯基：
(i)含有氮原子作为环原子的碳原子数2～7个的单环式饱和烃基(该饱和烃基可以被碳原子数1～6个的烷基取代)，
(ii)含氮单环式不饱和烃基，
(iii)可以被碳原子数1～6个的烷基取代的吗啉基，
(iv)哌嗪基[该哌嗪基可以被可以被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1～6个的烷基(该组包括被2个碳原子数1～4个的烷基取代的氨基和吗啉子基)或碳原子数2～7个的烷酰基取代]，以及
(v)式-NR7R8
式中R7和R8可以分别表示氢原子、碳原子数1～6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基、羟基、或碳原子数1～6个的烷氧基取代)、碳原子数1～6个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1～4个的烷基取代的氨基甲酰基、吗啉基羰基、可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基磺酰基、或者碳原子数1～6个的烷基磺酰基，或者R7和R8与结合的氮原子连在一起，形成3～8元饱和烃环，该环可以被选自二亚甲基二氧基、酮基和羟基的取代基取代。
19.如1～16的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，
R3为3位被选自以下(i)～(v)所示含氮基团的取代基取代，且4位可以被卤素原子取代的苯基，
(i)含有氮原子作为环原子的碳原子数2～7个的单环式饱和烃基(该饱和烃基可以被碳原子数1～6个的烷基取代)，
(ii)含氮单环式不饱和烃基，
(iii)可以被碳原子数1～6个的烷基取代的吗啉基，
(iv)哌嗪基[该哌嗪基可以被可以被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1～6个的烷基(该群包括被2个碳原子数1～4个的烷基取代的氨基和吗啉子基)或碳原子数2～7个的烷酰基取代]，以及
(v)式，NR7R8
式中R7和R8可以分别表示氢原子、碳原子数1～6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基、羟基、或碳原子数1～6个的烷氧基取代)、碳原子数1～6个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1～4个的烷基取代的氨基甲酰基、吗啉基羰基、可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基磺酰基、或碳原子数1～6个的烷基磺酰基，或者R7和R8与结合的氮原子连在一起，形成3～8元饱和烃环，该环可以被选自二亚甲基二氧基、酮基和羟基的取代基取代。
20.如1～16的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R3为4位被氟原子或氯原子取代的苯基。
21.如1～16的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R3为6-吲哚基。
22.如1和3～16的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R3为可以被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1～18个的烷基(该组包括卤素原子、可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基、碳原子数1～6个的烷氧基、可以被碳原子数1～6个的烷基取代的哌嗪基、苯基和吗啉子基)、碳原子数2～8个的烯基、碳原子数2～8个的炔基、或碳原子数3～8个的环烷基。
23.如1和3～16的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R3为被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1～6个的烷基(该组包括可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基、和碳原子数1～6个的烷氧基)、或者碳原子数3～5个的环烷基。
24.一种药物，其含有1～23的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐。
25.如24的方式所述的药物，是克罗恩氏病、过敏性大肠炎、干燥综合症、多发性硬化病、全身性红斑狼疮等自身免疫疾病、风湿性关节炎、哮喘、特应性皮炎、脏器移植后的排斥反应、癌、网膜症、银屑病、变形性关节病或老年性黄斑变性的治疗药。
26.式(II)表示的化合物或其盐，
【化9】
Figure A200780012479D00261
(式中，R1、R2、R3与1的方式含义相同，Y4和Y5分别表示氮原子或式CR17(R17表示氢原子、碳原子数1～6个的烷基、苯基、或卤素原子)，但Y4和Y5中任意一个为氮原子)。
27.如26的方式所述的化合物或其盐，在式(II)中，Y4为CH，Y5为氮原子。
28.如26或27的方式所述的化合物或其盐，R1为可以被卤素原子取代的碳原子数1～6个的烷基、或者可以被选自卤素原子和碳原子数1～6个的烷基的取代基取代的苯甲基。
29.如26或27的方式所述的化合物或其盐，R1为甲基、乙基或可以被卤素原子取代的苯甲基。
30.如26或27的方式所述的化合物或其盐，R1为甲基或乙基。
31.如26～30的方式中任意一项所述的化合物或其盐，R2为碳原子数1～6个的烷基或碳原子数3～8个的环烷基。
32.如26～30的方式中任意一项所述的化合物或其盐，R2为乙基或环丙基。
33.如26～32的方式中任意一项所述的化合物或其盐，
R3为苯基、萘基、吡唑基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吡唑并嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基或二氢喹啉酮基，这些基团可以分别被选自以下组中的1～3个基团取代[该组包括以下取代基：可以被氟原子取代的碳原子数1～6个的烷基、碳原子数3～8个的环烷基、卤素原子、碳原子数1～6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自氟原子、苯基、被2个碳原子数1～4个的烷基取代的氨基和吗啉子基的取代基取代)、苯氧基、苯基、羧基、碳原子数2～10个的烷氧基羰基、羟基、含有氮原子作为环原子的碳原子数2～7个的单环式饱和烃基(该饱和烃基可以被碳原子数1～6个的烷基取代)、含氮单环式不饱和烃基、可以被碳原子数1～6个的烷基取代的吗啉基、可以被选自下述组中的取代基取代的哌嗪基[该组包括碳原子数1～6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基、吗啉子基、羟基、或碳原子数1～6个的烷氧基取代)、甲酰基、碳原子数2～7个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1～4个的烷基取代的氨基甲酰基、可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基磺酰基、和碳原子数1～6个的烷基磺酰基]、以及式-NR7R8
式中，R7和R8可以分别表示氢原子、碳原子数1～6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基、羟基、或碳原子数1～6个的烷氧基取代)、碳原子数1～6个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1～4个的烷基取代的氨基甲酰基、吗啉基羰基、可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基磺酰基、或碳原子数1～6个的烷基磺酰基，或者R7和R8与结合的氮原子连在一起，形成3～8元饱和烃环，该环可以被选自二亚甲基二氧基、酮基和羟基的取代基取代]。
34.如26～32的方式中任意一项所述的化合物或其盐，
R3为2-萘基(该萘基可以被选自卤素原子和碳原子数1～6个的烷基的取代基取代)、3-吡唑基(该吡唑基可以被选自碳原子数1～6个的烷基、三氟甲基和卤素原子的取代基取代)、或者可以被碳原子数1～6个的烷基取代的5-苯并噻唑基、5-苯并噻二唑基、7-二氢喹啉酮基、7-异喹啉基、7-喹啉基、3-吡啶基、或吲哚基、未取代的苯基或以下(A)～(C)所示的取代苯基，
(A)4位被选自碳原子数1～6个的烷基、碳原子数3～8个的环烷基、碳原子数1～6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自被2个碳原子数1～4个的烷基取代的氨基、吗啉子基和苯基的取代基取代)、卤素原子、三氟甲氧基、苯氧基、苯基、1-吡咯基、以及-NRARB(RA和RB可以是碳原子数1～6个的烷基，或者RA和RB与结合的氮原子连在一起，形成3～5元饱和烃环)的取代基取代，而且，3位可以被选自碳原子数1～6个的烷基、卤素原子和碳原子数1～6个的烷氧基的取代基取代的苯基，
(B)3位被选自羟基、碳原子数1～6个的烷基和碳原子数1～6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自被2个碳原子数1～4个的烷基取代的氨基、吗啉子基和苯基的取代基取代)的取代基取代，而且，1～2个碳原子数1～6个的烷基或4位可以被卤素原子取代的苯基，以及
(C)3位被选自以下(i)～(v)所示含氮基团的取代基取代，且4位可以被卤素原子取代的苯基：
(i)含有氮原子作为环原子的碳原子数2～7个的单环式饱和烃基(该饱和烃基可以被碳原子数1～6个的烷基取代)，
(ii)含氮单环式不饱和烃基，
(iii)可以被碳原子数1～6个的烷基取代的吗啉基，
(iv)哌嗪基[该哌嗪基可以被可以被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1～6个的烷基(该组包括被2个碳原子数1～4个的烷基取代的氨基和吗啉子基)或碳原子数2～7个的烷酰基取代]，
(v)式-NR7R8
式中，R7和R8可以分别表示氢原子、碳原子数1～6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基、吗啉子基、羟基、或碳原子数1～6个的烷氧基取代)、碳原子数1～6个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1～4个的烷基取代的氨基甲酰基、吗啉基羰基、可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基磺酰基、或碳原子数1～6个的烷基磺酰基，或者R7和R8与结合的氮原子连在一起，形成3～8元饱和烃环，该环可以被选自二亚甲基二氧基、酮基和羟基的取代基取代。
35.如26～32的方式中任意一项所述的化合物或其盐，
R3为可以被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1～18个的烷基(该组包括卤素原子、可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基、碳原子数1～6个的烷氧基、可以被碳原子数1～6个的烷基取代的哌嗪基、苯基和吗啉子基)、碳原子数2～8个的烯基、碳原子数2～8个的炔基、或碳原子数3～8个的环烷基。
以下详细说明本发明。
在本发明中，Ar表示的含有1～2个氮原子的单环式杂环可以例举下述所示的吡咯、咪唑、吡唑等。
【化10】
“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“碳原子数1～6个的烷基”是指具有1～6个碳原子的直链状或支链状的烷基，可以例举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基等。
“碳原子数3～8个的环烷基”是指具有3～8个碳原子的环烷基，可以例举环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“碳原子数2～8个的烯基”是指具有2～8个碳原子的直链状或支链状的烯基，可以例举乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、2-甲基烯丙基、2-甲基-丙烯基、2-戊烯基、3-甲基-丁-2-烯基等。
“碳原子数2～8个的炔基”是指具有2～8个碳原子的直链状或支链状的炔基，可以例举乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-丙-2-炔基、2-戊炔基、4-戊炔基等。
碳原子数1～6个的烷氧基”是指具有1～6个碳原子的直链状或支链状的烷氧基，可以例举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
“碳原子数1～10个的烷基”是指具有1～10个碳原子的直链状或支链状的烷基，可以例举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、正庚基、正辛基、正十六烷基等。
“碳原子数1～6个的烷硫基”是指具有1～6个碳原子的直链状或支链状的烷硫基，可以例举甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、戊硫基、己硫基等。
“碳原子数1～6个的烷基磺酰基”是指具有1～6个碳原子的直链状或支链状的烷基磺酰基，可以例举甲磺酰基、乙磺酰基、丙烷-2-磺酰基、己磺酰基等。
“碳原子数2～10个的烷氧基羰基”是指具有2～10个碳原子的直链状或支链状的烷氧基羰基，除甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等碳原子数2～7个的烷氧基羰基以外，还可以例举辛氧基羰基等。
“碳原子数2～7个的烷酰基”是指具有2～7个碳原子的直链状或支链状的烷酰基，可以例举乙酰基、丙酰基、丁酰基、己酰基等。
“碳原子数1～6个的烷酰基”是指具有1～6个碳原子的直链状或支链状的烷酰基，可以例举甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等。
“可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基”可以例举氨基、甲氨基、乙氨基、异丙氨基、己氨基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基、二己氨基等。
“可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基磺酰基”可以例举氨磺酰基、二甲氨基磺酰基、二乙氨基磺酰基等。
“可以被碳原子数1～4个的烷基取代的氨基甲酰基”可以例举氨基甲酰基、甲氨基甲酰基、乙氨基甲酰基、丙氨基甲酰基等。
“可以被取代的哌嗪基”是指可以被选自下述组中的取代基(优选在氮原子上)取代的哌嗪基，该组包括碳原子数1～6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基、吗啉子基、羟基、或碳原子数1～6个的烷氧基取代)、甲酰基、碳原子数2～7个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1～4个的烷基取代的氨基甲酰基、可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基磺酰基、和碳原子数1～6个的烷基磺酰基。作为具体实例，可以例举哌嗪基、甲基哌嗪基、异丙基哌嗪基、二甲氨基乙基哌嗪基、乙酰基哌嗪基等。
“含有氮原子作为环原子的碳原子数2～7个的单环式饱和烃基”是指含有1或2个氮原子作为成环原子，在环碳原子上取代的3元～9元单环式饱和烃基，可以例举氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基(例如，4-哌啶基)等。
“含氮单环式不饱和烃基”是指含有1～3个氮原子作为成环原子的5元或6元不饱和环，可以例举吡咯基(例如，吡咯-1-基)、咪唑-1-基(例如，咪唑基)、吡唑基、三唑-4-基(例如，[1，2，4]三唑-4-基)、吡啶基等。
“RA和RB与结合的氮原子连在一起形成的3～5元饱和烃环”可以例举氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基。
“R7和R8(或RC和RD)与结合的氮原子连在一起形成的3～8元饱和烃环”可以例举氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基等。
“可以含有1或2个氧原子作为成环原子的5元～7元饱和烃环缩合的苯基”可以例举苯并二氧杂七环基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢苯并呋喃基、四氢萘基、二氢茚基。
本发明的“芳基”是指芳香族烃基、部分饱和的芳香族烃基、芳香族杂环基团、或部分饱和的芳香族杂环。芳香族烃基是指例如碳原子数6～14个的芳香族烃基，可以例举苯基、萘基、蒽基等。
部分饱和的芳香族烃基是指碳原子数6～14个的多环式芳香族烃基被部分饱和的基团，可以例举四氢萘基、二氢茚基等。
芳香族杂环基团是指含有1～6个氧原子、硫原子、氮原子等杂原子的碳原子数2～13个的单环式或多环式芳香族杂环基团，作为一些实例，可以例举噻吩基、呋喃基、吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、吡唑并嘧啶基(例如，5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)等。
部分饱和的芳香族杂环是指多环式芳香族杂环基团被部分饱和的杂环，可以被酮基取代，作为一些实例，可以例举二氢喹啉酮基：
【化11】
Figure A200780012479D00311
二氢苯并呋喃基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢苯并二氧杂七环基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噁嗪基等。
芳基被取代的情况，作为一些实例，可以例举下述取代基等，可以被1～5个这样的取代基取代：
卤素原子、氰基、硝基、氨磺酰基、羟基(氢氧基)、羧基、碳原子数1～6个的烷基、三氟甲基、甲氧基羰基乙基、碳原子数1～6个的烷氧基(该烷氧基可以被苯基、碳原子数1～6个的烷基氨基、碳原子数2～12个的二烷基氨基、或吗啉子基取代)、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基乙氧基、
碳原子数2～8个的烯基、碳原子数2～8个的炔基、
碳原子数3～8个的环烷基、碳原子数2～7个的烷酰基、三氟乙酰基、碳原子数2～10个的烷氧基羰基、
苯基(该苯基可以被碳原子数2～7个的烷酰基或碳原子数1～6个的烷氧基取代)、
可以被碳原子数1～6个的烷氧基取代的苯氧基、
吡唑基、1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基、甲基嘧啶基、2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基、噁唑基(例如，噁唑-5-基)、
异噁唑-5-基、5-三氟甲基-异噁唑-3-基、吡啶氧基(例如，4-吡啶氧基)、
吡啶羰基、苯甲酰基、吡咯基(例如，吡咯-1-基)、咪唑基(例如，咪唑-1-基)、噻唑基、
[1，2，3]噻二唑-4-基、三唑基(例如，[1，2，4]三唑-4-基)、碳原子数1～6个的烷硫基(例如，甲硫基)、碳原子数1～6个的烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)、苯磺酰基、吡咯烷磺酰基、吗啉基磺酰基、可以被碳原子数1～6个的烷基取代的4-哌啶基、可以被碳原子数1～6个的烷基取代的吗啉子基、被碳原子数1～6个的烷基或二甲氨基取代的碳原子数1～6个的烷基取代的哌嗪基或者
式-NR7R8表示的基团
[式中R7、R8可以分别表示氢原子、碳原子数1～6个的烷基(该烷基可以被碳原子数1～6个的烷氧基或二甲氨基取代)、碳原子数1～6个的烷酰基、氨基甲酰基、被碳原子数1～4个的烷基取代的氨基甲酰基、吗啉基羰基、二甲氨基磺酰基、碳原子数1～6个的烷基磺酰基，或者R7和R8与结合的氮原子连在一起，形成3～8元饱和烃环，该环可以被二亚甲基二氧基、酮基或羟基取代]
(例如，乙酰氨基、二甲氨基、甲基脲基、丁基脲基、三甲基脲基、吗啉基羰基氨基)、甲氧基乙基脲基、吡啶基乙氧基羰基氨基。
另外，可药用盐是与碱金属类、碱土金属类、铵、烷基铵等形成的盐，与无机酸或有机酸形成的盐。这些盐可以例举钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、铝盐、三乙基铵盐、醋酸盐、丙酸盐、酪酸盐、甲酸盐、三氟醋酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、乙基琥珀酸盐、乳糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡庚糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、己二酸盐、与半胱氨酸形成的盐、与N-乙酰基半胱氨酸形成的盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、烟酸盐、草酸盐、苦味酸盐、硫氰酸盐、十一烷酸盐、与丙烯酸聚合物形成的盐、与羧基乙烯基聚合物形成的盐等。
本发明的化合物有时会存在光学异构体、非对映异构体、几何异构体等立体异构体，本发明的化合物也包括所有这些立体异构体及其混合物。另外，本发明的化合物和中间体的一部分有时也可以作为例如酮-烯醇互变异构体存在。
本发明的化合物如以下试验例所示，在抑制S1P与其受体Edg-1(S1P1)结合的作用方面显示很强的活性，因此可以期待克罗恩氏病、过敏性大肠炎、干燥综合症、多发性硬化病、全身性红斑狼疮等自身免疫疾病、风湿性关节炎、哮喘、特应性皮炎、脏器移植后的排斥反应、癌、网膜症、银屑病、变形性关节病、老年性黄斑变性等疾病的预防或治疗效果。
以下说明本发明化合物的优选方式。
Ar的优选例是含有1～2个氮原子的5元不饱和环，更优选下式的咪唑基，
【化12】
Figure A200780012479D00331
更优选
Figure A200780012479D00341
这些环可以被选自碳原子数1～6个的烷基、苯基和卤素原子的取代基取代。更优选Ar未被取代。
A的优选例是氧原子。
R1的优选例是可以被卤素原子取代的碳原子数1～6个的烷基、或可以被选自卤素原子和碳原子数1～6个的烷基的取代基取代的苯甲基，更优选甲基、乙基、或可以被卤素原子(更优选氟原子)取代的苯甲基，进一步优选甲基。
R2的优选例是乙基或环丙基。
R4的优选例是氢原子。
R3的优选方式是被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1～6个的烷基(该组包括可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基、和碳原子数1～6个的烷氧基)、碳原子数3～5个的环烷基、或者可以被取代的苯基、可以被选自卤素原子和碳原子数1～6个的烷基的取代基取代的2-萘基、可以被选自以下组中的取代基取代的3-吡唑基[该组包括碳原子数1～6个的烷基(优选甲基)、三氟甲基和卤素原子]，或者可以被碳原子数1～6个的烷基(优选甲基)取代的5-苯并噻唑基、5-苯并噻二唑基、7-二氢喹啉酮基、7-异喹啉基、7-喹啉基、3-吡啶基、或吲哚基(优选6-吲哚基)。
R3的优选方式中“可以被取代的苯基”可以例举未取代的苯基以及以下(A)～(C)所示的取代苯基。
(A)4位被选自碳原子数1～6个的烷基、碳原子数3～8个的环烷基、碳原子数1～6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自2个碳原子数1～4个的烷基取代的氨基、吗啉子基和苯基的取代基取代)、卤素原子、三氟甲氧基、苯氧基、苯基、1-吡咯基、以及-NRARB(RA和RB可以是碳原子数1～6个的烷基，或者RA和RB与结合的氮原子连在一起，形成3～5元饱和烃环)的取代基取代，而且，3位可以被选自碳原子数1～6个的烷基、卤素原子和碳原子数1～6个的烷氧基的取代基取代的苯基，
(B)3位被选自羟基、碳原子数1～6个的烷基和碳原子数1～6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自2个碳原子数1～4个的烷基取代的氨基、吗啉子基和苯基的取代基取代)的取代基取代，而且，1～2个碳原子数1～6个的烷基或4位可以被卤素原子取代的苯基，
(C)3位被选自以下(i)～(v)所示含氮基团的取代基取代，且根据情况4位可以被卤素原子取代的苯基：另外，该含氮基团的氮优选叔氮，优选通过氮原子结合在苯基上。
(i)含有氮原子作为环原子的碳原子数2～7个的单环式饱和烃基，在苯基上通过碳原子取代的基团(该饱和烃基可以被碳原子数1～6个的烷基取代)(例如，可以被碳原子数1～6个的烷基取代的哌啶基，例如，4-哌啶基)，
(ii)含氮单环式不饱和烃基(例如，吡咯基、咪唑基)，
(iii)可以被碳原子数1～6个的烷基取代的吗啉基，例如，吗啉子基，
(iv)可以被取代的哌嗪基[可以例举可以被选自下述组中的取代基(优选在成环氮原子上)取代的哌嗪基[该组包括碳原子数1～6个的烷基(该烷基可以被选自2个碳原子数1～4个的烷基取代的氨基和吗啉子基的取代基取代)以及碳原子数2～7个的烷酰基]]，以及
(v)式-NR7R8
式中R7和R8可以分别表示氢原子、碳原子数1～6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基、吗啉子基、羟基、或碳原子数1～6个的烷氧基取代)、碳原子数1～6个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1～4个的烷基取代的氨基甲酰基、吗啉基羰基、可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基磺酰基、或碳原子数1～6个的烷基磺酰基，或者，R7和R8与结合的氮原子连在一起，形成3～8元饱和烃环，该环可以被选自二亚甲基二氧基、酮基和羟基的取代基取代]。
(v)式-NR7R8更优选下述定义的-NRCRD。
RC和RD可以分别表示氢原子、碳原子数1～6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1～4个的烷基取代的氨基、羟基、或碳原子数1～4个的烷氧基取代)、甲酰基、乙酰基、氨基羰基、二甲氨基磺酰基或甲磺酰基，或者RC和RD与结合的氮原子连在一起，形成3～8元饱和烃环，该环可以被选自二亚甲基二氧基、酮基和羟基的取代基取代。
R3特别优选的方式是4位被选自被氟原子或氯原子取代的苯基、6-吲哚基、以及上述(C)的方式中被选自(i)、(iv)和(v)所示含氮基团的取代基取代，且4位可以被卤素原子取代的苯基。
R5的优选方式是被碳原子数3～8个的环烷基取代的碳原子数1～10个(优选碳原子数1～6个)的烷基、被萘基取代的碳原子数1～10个(优选碳原子数1～6个)的烷基、被苯基取代的碳原子数2～8个(优选碳原子数2～6个)的烯基、可以被选自以下组中的1～5个取代基取代的苯基或萘基(优选2-萘基)(该组包括碳原子数1～6个的烷基、卤素原子、碳原子数1～6个的烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、碳原子数1～6个的烯基、碳原子数1～6个的烷基磺酰基、碳原子数2～7个的烷酰基、碳原子数2～7个的烷氧基羰基和氰基)、可以被选自下述组中的取代基取代的吡咯基[该组包括碳原子数1～6个的烷基(优选甲基)和甲氧基羰基]、可以被选自下述组中的取代基取代的呋喃基[该组包括碳原子数1～6个的烷基(优选甲基)、三氟甲基和卤素原子]、可以被选自下述组中的取代基取代的噻吩基[该组包括碳原子数1～6个的烷基(优选甲基)、三氟甲基、噻二唑基、噁唑基和卤素原子]、或者可以被选自碳原子数1～6个的烷基(优选甲基)和卤素原子的取代基取代的苯并噻吩基(优选2-苯并噻吩基)、可以含有1或2个氧原子作为成环原子的5元～7元饱和烃环缩合的苯基(例如，苯并二氧杂七环基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢苯并呋喃基、四氢萘基、二氢茚基)、噻二唑基、苯并噁二唑基、或苯并噻二唑基(优选5-苯并噻二唑基)。
R5的优选方式中“可以被取代的苯基”可以例举未取代的苯基、被选自碳原子数1～6个的烷基(优选甲基)、碳原子数1～6个的烷氧基(优选甲氧基)和卤素原子的1～5个取代基取代的苯基、被选自以下组中的1～3个取代基取代且3位和4位中至少1个被取代的苯基：该组包括碳原子数1～6个的烷基、卤素原子、碳原子数1～6个的烷氧基(优选甲氧基)、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、碳原子数1～6个的烯基、碳原子数1～6个的烷基磺酰基(优选甲磺酰基)、甲氧基羰基、乙酰基和氰基，更优选卤素原子、甲基和甲氧基，进一步优选卤素原子。
R5的优选方式中“可以被取代的萘基”可以例举可以被选自卤素原子、碳原子数1～6个的烷基(优选甲基)、氰基和碳原子数1～6个的烷基磺酰基(优选甲磺酰基)的取代基(优选1～3个)取代的萘基。更优选可以被选自卤素原子、碳原子数1～6个的烷基(优选甲基)和氰基的取代基取代的萘基。2-萘基的场合，可以例举未取代的2-萘基，以及被选自碳原子数1～6个的烷基(可以在任意取代位置，更优选在5位、7位和/或8位取代)和其他取代基(在5位、7位和/或8位取代)的取代基取代的2-萘基。另外，1-萘基的场合，可以例举未取代的1-萘基，以及被选自碳原子数1～6个的烷基(在任意取代位置取代)和其它取代基，优选卤素原子(优选4位取代)的取代基取代的1-萘基。
R5特别优选的方式是3位和4位被卤素原子取代的苯基、未取代的2-萘基、以及5位、7位和/或8位被选自卤素原子、碳原子数1～6个的烷基(优选甲基)和氰基的取代基取代的2-萘基。
R3和R5特别优选的组合如下所述：
R3为4位被氟原子或氯原子取代的苯基时，R5为被萘基取代的碳原子数1～10个(优选碳原子数1～6个)的烷基、被苯基取代的碳原子数2～8个(优选碳原子数2～6个)的烯基、被取代的苯基[例如，被1～5个甲基取代的苯基、被选自以下组中的1～3个取代基取代且3位和4位至少1个被取代的苯基：该组包括碳原子数1～6个的烷基(优选甲基、乙基、丙基)、卤素原子、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、碳原子数1～6个的烯基(优选乙烯基)、甲氧基羰基、乙酰基和氰基]、苯并噻吩基、可以被选自下述组中的取代基取代的萘基[该组包括卤素原子、碳原子数1～6个的烷基(优选甲基)、氰基和碳原子数1～6个的烷基磺酰基(优选甲磺酰基)]、可以被选自甲基和甲氧基羰基的取代基取代的吡咯基、被碳原子数1～6个的烷基(优选甲基)取代的噻吩基、或苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢苯并呋喃基、四氢萘基、二氢茚基、或苯并噻二唑基(优选5-苯并噻二唑基)。
R3为6-吲哚基时：
R5为被萘基取代的碳原子数1～10个(优选碳原子数1～6个)的烷基、被苯基取代的碳原子数2～8个(优选碳原子数2～6个)的烯基、可以被取代的苯基[例如，未取代的苯基、被1～5个甲基取代的苯基、被选自以下组中的1～3个取代基取代且3位和4位至少1个被取代的苯基：该组包括碳原子数1～6个的烷基(优选甲基、乙基、丙基)、卤素原子、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、碳原子数1～6个的烯基(优选乙烯基)、甲氧基羰基、乙酰基和氰基]、苯并噻吩基、可以被选自下述组中的取代基取代的萘基[该组包括卤素原子、碳原子数1～6个的烷基(优选甲基)、氰基和碳原子数1～6个的烷基磺酰基(优选甲磺酰基)]、可以被选自碳原子数1～6个的烷基(优选甲基)和甲氧基羰基的取代基取代的吡咯基、或者可以被选自碳原子数1～6个的烷基(优选甲基)和卤素原子的取代基取代的苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢苯并呋喃基、四氢萘基、二氢茚基、或苯并噻二唑基(优选5-苯并噻二唑基)。
R3为上述(C)的方式时：
R5为被碳原子数3～8个的环烷基取代的碳原子数1～6个的烷基、被萘基取代的碳原子数1～10个(优选碳原子数1～6个)的烷基、被苯基取代的碳原子数2～8个(优选碳原子数2～6个)的烯基、可以被取代的苯基[例如，未取代的苯基、被选自碳原子数1～6个的烷基(优选甲基)和卤素原子的1～5个取代基取代的苯基、被选自以下组中的1～3个取代基取代且3位和4位至少1个被取代的苯基：该组包括碳原子数1～6个的烷基、卤素原子、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、碳原子数1～6个的烯基、碳原子数1～6个的烷基磺酰基(优选甲磺酰基)、甲氧基羰基、乙酰基和氰基]、可以被选自下述组中的取代基取代的萘基[该组包括卤素原子、碳原子数1～6个的烷基(优选甲基)、氰基和碳原子数1～6个的烷基磺酰基(优选甲磺酰基)]、可以被选自碳原子数1～6个的烷基(优选甲基)和甲氧基羰基的取代基取代的吡咯基、可以被选自下述组中的取代基取代的噻吩基[该组包括碳原子数1～6个的烷基(优选甲基)、三氟甲基、噻二唑基、噁唑基和卤素原子]、可以被选自下述组中的取代基取代的呋喃基[该组包括碳原子数1～6个的烷基(优选甲基)、三氟甲基和卤素原子]、或者可以被选自碳原子数1～6个的烷基(优选甲基)和卤素原子的取代基取代的苯并噻吩基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢苯并呋喃基、四氢萘基、二氢茚基、噻二唑基(优选5-噻二唑基)、苯并噁二唑基、或苯并噻二唑基(优选5-苯并噻二唑基)。
本申请化合物的优选光学活性化合物是具有下述结构的化合物。
【化13】
Figure A200780012479D00391
本发明的化合物可以采用例如以下所示的方法合成。
【化14】
(方案1)
A法
Figure A200780012479D00401
【化15】
(方案1)
B法
Figure A200780012479D00411
(方案1)
C法
Figure A200780012479D00412
上述步骤中，R1、R2、R3、R5、A与前述含义相同，R41除氢原子外与R4含义相同，RE表示碳原子数1～6个的烷基或苯基，Met表示Li、Na、MgCl、MgBr等表示的典型金属类，Met’表示Li、Na、B、Mg、Al、Zn、Sn等典型金属类或这些典型金属类与配位基形成的络合物表示的基团(配位基可以例举羟基、卤素原子、甲氧基，双座配位基的情况下可以例举式-O(CH2)3O-表示的基团等)，L表示离去基团(其中，离去基团可以例举氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子、乙酰基氧基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等)，X表示氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子。
【化16】
(方案2)
Figure A200780012479D00431
上述步骤中，R1、R2、R3、R5、A与前述含义相同，R41除氢原子外与R4含义相同，RE表示碳原子数1～6个的烷基或苯基，Met表示Li、Na、MgCl、MgBr等表示的典型金属类，Met’表示Li、Na、B、Mg、Al、Zn、Sn等典型金属类或这些典型金属类与配位基形成的络合物表示的基团(配位基可以例举羟基、卤素原子、甲氧基，双座配位基的情况下可以例举式-O(CH2)3O-表示的基团等)，L表示离去基团(其中，离去基团可以例举氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子、乙酰基氧基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等)，X表示氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子。
【化17】
(方案3)
上述步骤中，R1、R3、R5、A与前述含义相同，R41除氢原子外与R4含义相同，R2A表示-CH2-R21(R21为碳原子数1～5个的烷基)，RBB表示碳原子数1～6个的烷基或苯基、碳原子数1～6个的烷基，Met表示Li、Na、MgCl、MgBr等表示的典型金属类，L表示离去基团(其中，离去基团可以例举氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子、乙酰基氧基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等)，X表示氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子。
以下说明各方案的详细内容。
方案1-A法
1A-1步骤：使式(1a)表示的化合物与咪唑在碱存在的条件下，在溶剂中或在无溶剂的条件下反应，可以得到式(1b)表示的化合物。式(1a)所示化合物的用量通常为咪唑的1～10当量，优选1.0～3.0当量。碱可以使用NaOH、KOH等碱金属氢氧化物，NaHCO3、K2CO3等碱金属盐类，LiNH2、NaNH2等氨基化碱金属类、氢化钠等。碱的用量通常为咪唑的1～10当量，优选1.0～3.0当量。反应温度为-78℃至溶剂回流温度。需要溶剂的情况下，只要是不参与反应的物质，没有特别限定，可以使用水、二氧六环、四氢呋喃(THF)等醚类，二甲基甲酰胺(DMF)、N，N’-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N’-二甲基丙撑脲(DMPU)、六甲基磷酰三胺(HMPA)、二甲基亚砜(DMSO)等极性非质子性溶剂，氨或这些溶剂的混合溶剂。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为30分钟～24小时。
1A-2步骤：使式(1b)表示的化合物与卤化剂反应，可以得到式(1c)表示的化合物。卤化剂可以例举Cl2、Br2、I2、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)、2，4，4，6-四溴环己二烯酮、六氯乙烷、PCl5、SOCl2等。卤化剂的用量通常为式(1b)所示化合物的1～10当量，优选1.0～1.5当量。需要溶剂的情况下，只要是不参与反应的物质，没有特别限定，可以使用水、二氧六环、THF、Et2O等醚类，DMF、DMA、NMP、DMPU、HMPA等极性非质子性溶剂，MeOH、EtOH等醇类，CCl4、CHCl3、CH2Cl2等卤化溶剂，CH3CN、醋酸或这些溶剂的混合溶剂，并根据需要添加碱。碱可以例举NaOH、KOH等碱金属氢氧化物，NaHCO3、K2CO3、AcONa等碱金属盐类，Et3N、iPr2NEt、iPr2NH等胺类，n-BuLi、二异丙基氨基锂(LDA)、NaH等。碱的当量通常为式(1b)所示化合物的1～10当量，优选1.0～1.2当量。反应温度为-78℃至溶剂回流温度，优选-78℃～室温。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为30分钟～24小时。
1A-3步骤：使式(1c)表示的化合物在溶剂中或在无溶剂的条件下与式(1d)表示的化合物在碱存在的条件下反应，可以得到式(1e)表示的化合物。化合物(1d)的用量通常为式(1c)所示化合物的1～5当量，优选1～3当量。碱可以例举Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、KHCO3、NaOH、dimsyl sodium、NaH、NaNH2、t-BuOK、t-BuONa等碱金属盐类，Et3N、iPr2NEt、iPr2NH、吡咯烷、哌啶等胺类，AcONa、AcOK等。碱的用量通常为式(1c)所示化合物的1～10当量，优选1～3当量。反应温度为0℃～300℃，可以在常压下、加压下、微波照射等条件下实施。反应溶剂可以使用二氧六环、THF、Et2O等醚类，DMF、DMA、NMP、DMPU、HMPA、DMSO等，或者这些溶剂的混合溶剂，并根据需要加入添加物。添加物可以例举CuI、CuCl等金属盐，或铜粉末等。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为1小时～12小时。
1A-4步骤：使式(1e)表示的化合物在溶剂中与碱反应后与式(1f)表示的化合物反应，可以得到式(1g)表示的化合物。化合物(1f)的用量通常为式(1e)所示化合物的1～5当量，优选1～2当量。碱可以例举n-BuLi、LDA等。碱的用量通常为式(1e)所示化合物的1～5当量，优选1～1.2当量。反应温度为-78℃～溶剂回流温度，优选-78℃～室温。反应溶剂可以使用二氧六环、THF、Et2O等醚类，DMF、DMA、DMPU、HMPA、DMSO等，或者这些溶剂的混合溶剂。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为30分钟～12小时。
1A-5步骤：使式(1g)表示的化合物在溶剂中与还原剂反应，可以得到式(1h)表示的化合物。还原剂可以例举NaBH4、KBH4、LiB(sec-Bu)3H、(i-Bu)2AlH、LiAlH4等。还原剂的当量为式(1g)所示化合物的0.5～5当量，优选0.5～1.2当量。溶剂可以例举二氧六环、THF、Et2O等醚类，MeOH，EtOH等醇类等。反应温度为-78℃～溶剂回流温度，优选0℃～室温。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为30分钟～2小时。
1A-6步骤：使式(1h)表示的化合物在溶剂中，与甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐(anhydrous triflate)等，根据需要在吡啶、三乙胺等碱存在的条件下反应后，与NaN3，LiN3，Zn(N3)2等叠氮化剂反应，或者用偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)/PPh3/HN3、叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)/1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、Zn(N3)2/2吡啶等直接得到式(1i)表示的化合物。溶剂可以例举二氧六环、THF等醚类，CH3CN、CCl4、CHCl3、CH2Cl2等卤化溶剂，苯、甲苯等。
1A-7步骤：使式(1i)表示的化合物在溶剂中，根据需要在Pd/C、Pd(OH)2/C、PtO2等催化剂存在下，与还原剂反应，可以得到式(1j)表示的化合物。还原剂可以例举氢、甲酸铵、肼、PPh3、Mg等。溶剂可以使用二氧六环、THF、Et2O等醚类，MeOH，EtOH等醇类，水、AcOEt等，或者这些溶剂的混合溶剂。
1A-8步骤：使式(1j)表示的化合物与式(1k)表示的化合物在碱存在的条件下，在溶剂中或在无溶剂的条件下反应，形成适当的盐，可以得到式(1l)表示的化合物或其可药用盐。式(1k)所示化合物的用量通常为式(1j)所示化合物的1～5当量，优选1～1.2当量。碱可以使用NaOH、KOH等碱金属氢氧化物，NaHCO3、K2CO3等碱金属盐类，Et3N、iPr2NEt、iPr2NH等胺类。碱的当量通常为式(1j)所示化合物的1～10当量，优选1.0～3.0当量。反应温度为0℃至溶剂回流温度，优选0℃～室温。需要溶剂的情况下，只要是不参与反应的物质，没有特别限定，可以使用CHCl3、CH2Cl2等卤代烃，二氧六环、THF、Et2O等醚类，或者这些溶剂的混合溶剂。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为30分钟～24小时。
1A-9步骤：使式(1l)表示的化合物与式(1m)表示的化合物在碱存在的条件下，在溶剂中或在无溶剂的条件下反应，形成适当的盐，可以得到式(1n)表示的化合物或其可药用盐。式(1m)所示化合物的用量为式(1l)所示化合物的1～10当量，优选1.1～1.5当量。碱可以使用NaOH、KOH等碱金属氢氧化物，NaHCO3、K2CO3等碱金属盐类，Et3N、iPr2NEt、iPr2NH等胺类。碱的当量通常为式(1l)所示化合物的1～10当量，优选1.0～3.0当量。反应温度为0℃至溶剂回流温度，优选0℃～室温。需要溶剂的情况下，只要是不参与反应的物质，没有特别限定，可以使用水、二氧六环、THF、Et2O等醚类，DMF、DMA、NMP、DMPU、HMPA、DMSO等，或者这些溶剂的混合溶剂。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为30分钟～24小时。
另外，使用将式(1g)表示的化合物卤化得到的式(1ga)表示的化合物，按照方案1的1A-5～9步骤所示的方法，可以得到被卤素取代的式(1nb)表示的化合物。
另外，使式(1ga)表示的化合物与式(1gb)表示的化合物反应，可以得到式(1gc)表示的化合物。由得到的式(1gc)表示的化合物，按照方案1的1A-5～9步骤所示的方法，可以得到具有取代基RE的式(1na)表示的化合物。
1A-5A步骤：使式(1g)表示的化合物与卤化剂反应，可以得到式(1ga)表示的化合物。卤化剂可以例举Cl2、Br2、I2、NCS、NBS、NIS、2，4，4，6-四溴环己二烯酮、PCl5、SOCl2等。卤化剂的用量通常为式(1g)所示化合物的2～10当量，优选1.0～2.5当量。需要溶剂的情况下，只要是不参与反应的物质，没有特别限定，可以使用水、二氧六环、THF等醚类，DMF、DMA、NMP、DMPU、HMPA、DMSO等极性非质子性溶剂，MeOH、EtOH等醇类，CCl4、CHCl3，CH2Cl2等卤化溶剂，CH3CN、醋酸或者这些溶剂的混合溶剂，并根据需要添加碱。碱可以例举NaOH、KOH等碱金属氢氧化物，NaHCO3、K2CO3、AcONa等碱金属盐类，Et3N、iPr2NEt等胺类等。碱的用量通常为式(1g)所示化合物的1～10当量，优选1.0～1.2当量。反应温度为-78℃至溶剂回流温度，优选-78℃～室温。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为30分钟～24小时。
1A-5B步骤：在过渡金属存在的条件下，以及必要时在碱存在的条件下，使式(1ga)表示的化合物与式(1gb)表示的化合物反应，可以得到式(1gc)表示的化合物。式(1gb)所示化合物的Met’表示Li、Na、B、Mg、Al、Zn、Sn等典型金属类或这些典型金属类与配位基形成的络合物表示的基团(配位基可以例举羟基、卤素原子、甲氧基，双座配位基的情况下可以例举式-O(CH2)3O-表示的基团等)。式(1gb)所示化合物的用量为式(1ga)所示化合物的1～10当量，优选1.0～1.5当量。过渡金属可以例举四(三苯基膦)钯(0)、醋酸钯(II)、氯化钯(II)、三(二亚苯甲基丙酮)二钯(O)氯仿、二(乙酰丙酮基(acetylacetonato))镍(O)等。这些过渡金属的用量通常为式(1ga)所示化合物的0.01～0.5当量。
另外，除膦类已经配位的情况，优选加入膦类。膦类可以例举三乙基膦、三丁基膦、三苯基膦、二(二苯基膦基)乙烷、二(二苯基膦基)丙烷、二(二苯基膦基)丁烷、二(二苯基膦基)二茂铁等。膦类的用量为过渡金属类的1～2当量。碱可以例举NaOH、KOH等碱金属氢氧化物，NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、K3PO4、Cs2CO3等碱金属盐类等。碱的用量通常为式(1ga)所示化合物的1～10当量，优选1.5～3.0当量。反应温度为0℃至溶剂回流温度，优选室温至溶剂回流温度。溶剂可以使用水、二氧六环、THF、Et2O等醚类，DMF、DMA、NMP、DMPU、HMPA、DMSO等，或者这些溶剂的混合溶剂。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为30分钟～24小时。
另外，式(1n)表示的化合物也可以如方案1-B、C法所示，通过改变方案1-A法的各步骤的反应顺序进行合成。
方案1-B法
1B-1步骤：使方案1的1A-2步骤得到的式(1c)表示的化合物与碱反应后，与DMF反应进行甲酰化，可以得到式(1o)表示的化合物。DMF的用量通常为式(1c)所示化合物的1～5当量，优选1～2当量。碱可以例举n-BuLi、LDA等。碱的用量通常为式(1c)所示化合物的1～5当量，优选1～1.2当量。反应温度为-78℃～溶剂回流温度，优选-78℃～室温。反应溶剂可以使用二氧六环、THF、Et2O等醚类，DMF、DMA、DMPU、HMPA、DMSO等，或者这些溶剂的混合溶剂。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为30分钟～12小时。
1B-2步骤：使式(1o)表示的化合物与式(1d)表示的化合物按照与方案1的1A-3步骤同样的方法反应，可以得到式(1p)表示的化合物。
1B-3步骤：使式(1p)表示的化合物与式(1q)表示的化合物反应，可以得到式(1h)表示的化合物。式(1q)所示化合物的用量为式(1p)所示化合物的1～10当量，优选1.1～1.5当量。溶剂可以使用二氧六环、THF、Et2O等醚类或这些溶剂的混合溶剂。反应温度为-78℃至室温，优选-30℃～0℃。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为30分钟～24小时。
由得到的式(1h)表示的化合物，按照方案1的1A-6～9步骤所示的方法，可以得到式(1n)表示的化合物。
另外，使用将式(1p)表示的化合物卤化得到的式(1pa)表示的化合物，按照方案1的1B-3步骤、方案1的1A-6～9步骤所示的方法，可以得到被卤素取代的式(1nb)表示的化合物。
另外，使式(1pa)表示的化合物与式(1gb)表示的化合物反应，可以得到式(1pb)表示的化合物。由得到的式(1pb)表示的化合物，按照方案1的1B-3步骤、方案1的1A-6～9步骤所示的方法，可以得到具有取代基RE的式(1na)表示的化合物。
1B-3A步骤：按照与方案1的1A-5A同样的方法，可以由式(1p)表示的化合物得到式(1pa)表示的化合物。
1B-3B步骤：按照与方案1的1A-5B同样的方法，可以由式(1pa)表示的化合物和式(1gb)表示的化合物得到式(1pb)表示的化合物。
方案1-C法
1C-1步骤：按照与方案1的1B-3步骤同样的方法，可以由方案1的1B-1步骤得到的式(1o)表示的化合物和式(1q)表示的化合物得到式(1r)表示的化合物。
1C-2步骤：按照与方案1的1A-6步骤同样的方法，可以由式(1r)表示的化合物得到式(1s)表示的化合物。
1C-3步骤：按照与方案1的1A-7步骤同样的方法，可以由式(1s)表示的化合物得到式(1t)表示的化合物。
1C-4步骤：按照与方案1的1A-3步骤同样的方法，可以由式(1t)表示的化合物和式(1d)表示的化合物得到式(1j)表示的化合物。
由得到的式(1j)表示的化合物，按照方案1的1A-8～9步骤所示的方法，可以得到式(1n)表示的化合物。
方案2
2-1步骤：按照与方案1的1A-4步骤同样的方法，可以由式(1b)表示的化合物和式(1f)表示的化合物得到式(2a)表示的化合物。
2-2步骤：使式(2a)表示的化合物与卤化剂反应，可以得到式(2b)表示的化合物。卤化剂可以例举Cl2、Br2、I2、NCS、NBS、NIS、2，4，4，6-四溴环己二烯酮、PCl5、SOCl2等。卤化剂的用量通常为式(2a)所示化合物的2～10当量，优选1.0～2.5当量。需要溶剂的情况下，只要是不参与反应的物质，没有特别限定，可以使用水、二氧六环、THF等醚类，DMF、DMA、NMP、DMPU、HMPA、DMSO等极性非质子性溶剂，MeOH、EtOH等醇类，CCl4、CHCl3、CH2Cl2等卤化溶剂，CH3CN、醋酸或者这些溶剂的混合溶剂，并根据需要添加碱。碱可以例举NaOH、KOH等碱金属氢氧化物，NaHCO3、K2CO3、AcONa等碱金属盐类，Et3N、iPr2NEt等胺类等。碱的用量通常为式(2a)所示化合物的1～10当量，优选1.0～1.2当量。反应温度为-78℃至溶剂回流温度，优选-78℃～室温。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为30分钟～24小时。
2-3步骤：按照与方案1的1A-3步骤同样的方法，可以由式(2b)表示的化合物和式(1d)表示的化合物得到式(2c)表示的化合物。
2-4步骤：使式(2c)表示的化合物在溶剂中，在Pd/C、Pd(OH)2/C、PtO2等催化剂存在的条件下，在氢气环境中反应，可以得到式(2d)表示的化合物。溶剂可以例举二氧六环、THF等醚类，MeOH、EtOH等醇类，AcOEt等。催化剂的用量通常为式(2c)所示化合物的0.01～1.0重量份。
2-5步骤：按照与方案1的1A-5步骤同样的方法，可以由式(2d)表示的化合物得到式(2e)表示的化合物。
2-6步骤：按照与方案1的1A-6步骤同样的方法，可以由式(2e)表示的化合物得到式(2f)表示的化合物。
2-7步骤：按照与方案1的1A-7步骤同样的方法，可以由式(2f)表示的化合物得到式(2g)表示的化合物。
2-8步骤：按照与方案1的1A-8步骤同样的方法，可以由式(2g)表示的化合物和式(1k)表示的化合物得到式(2h)表示的化合物。
2-9步骤：按照与方案1的1A-9步骤同样的方法，可以由式(2h)表示的化合物和式(1m)表示的化合物得到式(2i)表示的化合物。
另外，使用式(2c)表示的化合物，按照方案2的2-5～9步骤所示的方法，可以得到被卤素取代的式(2ib)表示的化合物。
另外，使式(2c)表示的化合物与式(1gb)表示的化合物反应，可以得到式(2ca)表示的化合物。由得到的式(2ca)表示的化合物，按照方案2的2-5～9步骤所示的方法，可以得到具有取代基RE的式(2ia)表示的化合物。
2-4A步骤：按照与方案1的1A-5B同样的方法，可以由式(2c)表示的化合物得到式(2ca)表示的化合物。
方案3
3-1步骤：使草酰乙酸二乙酯钠盐(diethy oxalacetate，sodium salt)与式(3a)表示的化合物在醋酸存在下反应，可以得到式(3b)表示的化合物。
3-2步骤：使式(3b)表示的化合物在DMF中与POCl3等卤化剂反应，可以得到式(3c)表示的化合物。
3-3步骤：按照与方案1的1A-3步骤同样的方法，可以由式(3c)表示的化合物和式(1d)表示的化合物得到式(3d)表示的化合物。
3-4步骤：使式(3d)表示的化合物与式(3e)表示的化合物反应，可以得到式(3f)表示的化合物。式(3e)所示化合物的用量为式(3d)所示化合物的1～10当量，优选1.1～1.5当量。溶剂可以使用二氧六环、THF、Et2O等醚类或这些溶剂的混合溶剂。反应温度为-78℃至室温，优选-30℃～0℃。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为30分钟～24小时。
3-5步骤：使式(3f)表示的化合物在路易斯酸存在下与还原剂反应，可以得到式(3g)表示的化合物。路易斯酸可以例举三氟醋酸(TFA)、TiCl4、SnCl4、AlCl3等。路易斯酸的当量为式(3f)所示化合物的1～20当量，优选5～10当量。还原剂可以例举Et3SiH、Bu3SnH、NaBH4等。还原剂的当量为式(3f)所示化合物的1～5当量，优选1～3当量。需要溶剂的情况下，只要是不参与反应的物质，没有特别限定，可以使用CCl4、CHCl3、CH2Cl2等卤化溶剂或这些溶剂的混合溶剂。反应温度为-78℃～溶剂回流温度，优选0℃～室温。
3-6步骤：使式(3g)表示的化合物与还原剂反应，可以得到式(3h)表示的化合物。还原剂可以例举NaBH4、KBH4、LiB(H)Et3、LiB(sec-Bu)3H、(i-Bu)2AlHAlH(O-t-Bu)3、LiAlH4、LiHAl(O-t-Bu)3、NaH2Al(OCH2CH2OCH3)等。还原剂的当量为式(3g)所示化合物的0.5～5当量，优选0.5～1.2当量。溶剂可以使用二氧六环、THF、乙醚等醚类，己烷、苯、甲苯或这些溶剂的混合溶剂。反应温度为-78℃～室温，优选-78℃～0℃。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为30分钟～4小时。
3-7步骤：按照与方案1的1B-3步骤同样的方法，使式(3h)表示的化合物与式(1q)表示的化合物反应，可以得到式(3i)表示的化合物。式(1q)所示化合物的用量为式(3h)所示化合物的1～10当量，优选1.1～1.5当量。溶剂可以使用二氧六环、THF、Et2O等醚类或这些溶剂的混合溶剂。反应温度为-78℃至室温，优选-30℃～0℃。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为30分钟～24小时。
3-8、9步骤：按照与方案1的1A-6、7步骤同样的方法，可以由式(3i)表示的化合物得到式(3j)表示的化合物。
3-10步骤：按照与方案1的1A-8步骤同样的方法，可以由式(3j)表示的化合物和式(1k)表示的化合物得到式(3k)表示的化合物。
3-11步骤：按照与方案1的1A-9步骤同样的方法，可以由式(3k)表示的化合物和式(1m)表示的化合物得到式(31)表示的化合物。
3-12步骤：使式(31)表示的化合物与酸反应，可以得到式(3m)表示的化合物。酸可以例举盐酸·吡啶、BBr3等。酸的用量为式(31)所示化合物的1～20当量，优选10～20当量。需要溶剂的情况下，只要是不参与反应的物质，没有特别限定，可以使用CCl4、CHCl3、CH2Cl2等卤化溶剂或这些溶剂的混合溶剂。反应温度为室温～200℃，优选室温～180℃。
使用本发明的化合物作为药物时，可以添加常用的赋形剂、增量剂、pH调节剂、溶解剂等，采用常用的制剂技术，将本发明的化合物制成片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、溶液剂、悬浊剂、注射剂等，作为口服制剂或非口服制剂给药。
本发明的化合物可以对成人患者每日给药1～1000mg，分1次～数次给药。该给药量可以根据疾病的种类、患者的年龄、体重、症状等适当增减。
本发明的化合物如后述试验例所示，是很强的Edg-1(S1P1)配体。
发明的最佳实施方式
以下结合实施例和试验例进一步详细说明本发明。
【实施例1】
3，4-二氯-N-[1-(3-乙基-2(4-甲基苯氧基)-3H-咪唑-4-基)-乙基]- 苯磺酰胺(化合物74)
【化18】
Figure A200780012479D00541
1-乙基-2-碘-1H-咪唑
【化19】
Figure A200780012479D00542
(1)在氩气环境下，在1-乙基-1H-咪唑(2.844g)的THF(60ml)溶液中，在-78℃下滴加n-BuLi(11.6ml，2.59N己烷溶液)，在相同温度下搅拌30分钟后，滴加I2(7.614g)的THF(25ml)溶液。将反应溶液升温至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用AcOEt萃取，将有机层用饱和Na2S2O3水溶液洗涤后，干燥(MgSO4)，过滤后蒸馏除去溶剂，得到淡黄色固体状的标题化合物(6.492g)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ ppm：1.40(t，J＝7.4Hz，3H)，3.95(q，J＝7.4Hz，2H)，7.02-7.06(m，1H)，7.07-7.11(m，1H)
1-乙基-2(4-甲基苯氧基)-1H-咪唑
【化20】
Figure A200780012479D00543
(2)将实施例1-(1)得到的化合物(30.27g)、4-甲酚(17.69g)、Cs2CO3(53.43g)和N，N’-二甲基丙撑脲(DMPU)(136ml)的混合物在200℃下搅拌3小时。恢复至室温，加入水，用AcOEt萃取，用盐水洗涤有机层。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸馏除去溶剂后，将得到的粗产物用柱色谱法(中性OH型SiO2，己烷/AcOEt＝10～40％)精制，得到标题化合物(8.54g、黄色油状物)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm：1.39(t，J＝7.3Hz，3H)，2.32(s，3H)，3.89(q，J＝7.3Hz，3H)，6.65(d，J＝1.8Hz，1H)，6.70(d，J＝1.8Hz，1H)，7.03-7.320(m，4H)
1-(3-乙基-2(4-甲基苯氧基)-3H-咪唑-4-基)-乙醇
【化21】
Figure A200780012479D00551
(3)在氩气环境下，在实施例1-(2)得到的化合物(2.493g)的THF(123ml)溶液中，在-78℃下滴加n-BuLi(4.8ml，2.59N己烷溶液)，在相同温度下搅拌3.5小时。将反应溶液冷却至-100℃，加入Ac2O(2.3ml)，用50分钟升温至-65℃，将反应溶液加入到饱和碳酸氢钠水溶液中，用AcOEt萃取，用盐水洗涤有机层后，干燥(MgSO4)，过滤后蒸馏除去溶剂，将得到的粗精制物用柱色谱法(NH型硅胶、AcOEt/己烷＝10～30％)精制，得到1-(3-乙基-2(4-甲基苯氧基)-3H-咪唑-4-基)-乙酮和1-乙基-2(4-甲基苯氧基)-1H-咪唑的混合物(1.509g、无色油状物)。在得到的化合物(1.508g)的MeOH(13ml)溶液中，在0℃下加入NaBH4(243mg)，在相同温度下搅拌15分钟后，在室温下搅拌15分钟。将反应混合物浓缩后，加入水，用AcOEt萃取，用盐水洗涤有机层后，干燥(MgSO4)，过滤后蒸馏除去溶剂，将得到的粗精制物用柱色谱法(NH型硅胶、AcOEt/己烷＝20～99％)精制，得到标题化合物(1.131g，无色油状物)。
1H NMR(200Hz，CDCl3)δppm：1.38(t，J＝7.3Hz，3H)，1.62(d，J＝6.6Hz，3H)，2.33(s，3H)，3.86-4.20(m，2H)，4.70-4.88(m，1H)，6.60(d，J＝0.9Hz，1H)，7.04-7.21(m，4H)
5-(1-叠氮基乙基)-1-乙基-2(4-甲基苯氧基)-1H-咪唑
【化22】
Figure A200780012479D00561
(4)在实施例1-(3)得到的化合物(1.130g)的甲苯(46ml)溶液中，在0℃下加入叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)(1.48ml)、1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)，在室温下搅拌11.5小时。在反应溶液中加入水，用AcOEt萃取，用盐水洗涤有机层后，干燥(MgSO4)，过滤后蒸馏除去溶剂，将得到的粗精制物用柱色谱法(NH型硅胶、AcOEt/己烷＝0～10％)精制，得到标题化合物(983mg，无色油状物)。
1H NMR(200Hz，CDCl3)δppm：1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，1.67(d，J＝6.8Hz，3H)，2.33(s，3H)，3.90-4.07(m，2H)，4.25-4.40(m，1H)，6.68(d，J＝0.9Hz，1H)，7.02-7.30(m，4H)
1-(3-乙基-2(4-甲基苯氧基)-3H-咪唑-4-基)-乙胺
【化23】
Figure A200780012479D00562
(5)将实施例1-(4)得到的化合物(983mg)、钯-活性碳(197mg，Pd 10wt.％)的甲苯(46ml)混合物，在氢气环境下(约1个大气压)在室温下搅拌4小时。硅藻土过滤反应溶液，浓缩滤液，将得到的粗精制物用柱色谱法(NH型硅胶、AcOEt/己烷＝10～99％)精制，得到标题化合物(754mg，无色油状物)。
1H NMR(200Hz，CDCl3)δppm：1.37(t，J＝7.1Hz，3H)，1.49(d，J＝6.6Hz，3H)，2.32(s，3H)，3.82-4.12(m，3H)，6.53(d，J＝0.9Hz，1H)，7.04-7.20(m，4H)
3，4-二氯-N-[1-(3-乙基-2(4-甲基苯氧基)-3H-咪唑-4-基)-乙基]- 苯磺酰胺(化合物74)
【化24】
Figure A200780012479D00571
(6)在实施例1-(5)得到的化合物(24mg)的THF(2.0mL)溶液中，在室温下加入Et3N(0.041mL)、3，4-二氯苯磺酰氯(48mg)，在室温下搅拌12小时。加入AcOEt，依次用1N盐酸水、盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂后，将得到的粗产物用NH型硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：AcOEt)精制后，重结晶(AcOEt-己烷)，得到标题化合物(化合物74)(25mg，无色粉末)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm：1.18(t，J＝7.1Hz，3H)，1.26(d，J＝6.8Hz，3H)，2.29(s，3H)，3.65-3.91(m，2H)，4.41-4.62(m，1H)，6.42(s，1H)，6.97-7.07(m，2H)，7.13-7.24(m，2H)，7.71(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(d，J＝2.1Hz，1H)，8.28-8.43(m，1H)
熔点：142.5-143.5℃
【实施例2】
3，4-二氯-N-[1-(1-乙基-5-(4-甲基苯氧基)-1H-咪唑-2-基)-乙基]- 苯磺酰胺(化合物179)
【化25】
Figure A200780012479D00581
1-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-乙酮
【化26】
Figure A200780012479D00582
(1)在氩气环境下，在1-乙基-1H-咪唑(1.923g)的THF(40ml)溶液中，在-78℃下滴加n-BuLi(7.7ml，2.59N己烷溶液)，在相同温度下搅拌30分钟后，在-78℃下使用套管(cannula)将反应溶液滴加到AcCl(1.56ml)的THF(40ml)溶液中。用2小时将反应溶液升温至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用AcOEt萃取，用盐水洗涤有机层后，干燥(MgSO4)，过滤后蒸馏除去溶剂，将得到的粗产物用硅胶柱色谱法(NH型硅胶、AcOEt/己烷＝0～10％)精制，得到标题化合物(335mg，无色油状物)。
1H NMR(200Hz，CDCl3)δppm：1.42(t，J＝7.3Hz，3H)，2.67(s，3H)，4.43(q，J＝7.3Hz，2H)，7.09(s，1H)，7.15(d，J＝0.7Hz，1H)
1-(4，5-二溴-1-乙基-1H-咪唑-2-基)-乙酮
【化27】
(2)在实施例2-(1)得到的化合物(1.08g)的CH3CN(78ml)溶液中，在0℃下加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(2.782g)，加热回流3小时后，在室温下搅拌过夜。蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(OH型中性硅胶、AcOEt/己烷＝5～20％)精制，得到标题化合物(1.865g，无色油状物)。
1H NMR(200Hz，CDCl3)δppm：1.35(t，J＝7.1Hz，3H)，2.63(s，3H)，4.51(q，J＝7.1Hz，2H)
1-(4-溴-1-乙基-5-(4-甲基苯氧基)-1H-咪唑-2-基)-乙酮
【化28】
Figure A200780012479D00591
(3)将实施例2-(2)得到的化合物(833mg)、4-甲酚(883μl)、Cs2CO3(2.979g)与DMPU(2.8ml)的混合物在100℃下搅拌30分钟后，在150℃下搅拌1小时。冷却至室温，加入NaOH水溶液(2.0N)，用AcOEt/己烷(1/4)萃取，用盐水洗涤有机层。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸馏除去溶剂后，将得到的粗产物用柱色谱法(NH型SiO2，AcOEt/己烷＝2～5％)精制，得到标题化合物(235mg、无色固体)。
1H NMR(200Hz，CDCl3)δppm：1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，2.33(s，3H)，2.63(s，3H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，6.76-6.88(m，2H)，7.08-7.20(m，2H)
1-(1-乙基-5-(4-甲基苯氧基)-1H-咪唑-2-基)-乙酮
【化29】
Figure A200780012479D00592
(4)将实施例2-(3)得到的化合物(154mg)、钯-活性碳(31mg，Pd 10wt.％)、AcONa(47mg)的MeOH(4.0ml)混合物在氢气环境中(约1个大气压)在室温下搅拌2小时。硅藻土过滤反应溶液，浓缩滤液后，加入水，用AcOEt萃取。
用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(113mg、无色油状)。
1H NMR(200Hz，CDCl3)δppm：1.35(t，J＝7.1Hz，3H)，2.35(s，3H)，2.61(s，3H)，4.40(q，J＝7.1Hz，2H)，6.53(s，1H)，6.94-7.06(m，2H)，7.12-7.22(m，2H)
1-(1-乙基-5-(4-甲基苯氧基)-1H-咪唑-2-基)-乙醇
【化30】
(5)在实施例2-(4)得到的化合物(171mg)的MeOH(7.0ml)溶液中，在0℃下加入NaBH4(26mg)，在相同温度下搅拌15分钟。在反应混合物中加入水，用AcOEt萃取，用盐水洗涤有机层后，干燥(MgSO4)，过滤后蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(158mg，无色固体)。
1H NMR(200Hz，CDCl3)δppm：1.33(t，J＝7.3Hz，3H)，1.67(d，J＝5.9Hz，3H)，2.32(s，3H)，3.92-4.07(m，2H)，4.76-4.98(m，1H)，6.35-6.53(m，1H)，6.90-7.02(m，2H)，7.07-7.18(m，2H)
2-(1-叠氮基-乙基)-1-乙基-5-(4-甲基苯氧基)-1H-咪唑
【化31】
Figure A200780012479D00611
(6)使用实施例2-(5)得到的化合物，进行与实施例1-(4)同样的操作，得到标题化合物(无色油状物、收率40％)。
1H NMR(200Hz，CDCl3)δppm：1.34(t，J＝7.3Hz，3H)，1.79(d，J＝6.8Hz，3H)，2.33(s，3H)，3.81-4.05(m，2H)，4.38-4.53(m，1H)，6.47(s，1H)，6.91-7.01(m，2H)，7.08-7.18(m，2H)
1-(1-乙基-5-(4-甲基苯氧基)-1H-咪唑-2-基)-乙胺
【化32】
Figure A200780012479D00612
(7)使用实施例2-(6)得到的化合物，进行与实施例1-(5)同样的操作，定量得到标题化合物(无色油状物)。
1H NMR(200Hz，CDCl3)δppm：1.30(t，J＝7.3Hz，3H)，1.53(d，J＝6.8Hz，3H)，2.32(s，3H)，3.77-4.16(m，3H)，6.44(s，1H)，6.90-7.00(m，2H)，7.06-7.16(m，2H)
3，4-二氯-N-[1-(1-乙基-5-(4-甲基苯氧基)-1H-咪唑-2-基)-乙基]- 苯磺酰胺(化合物179)
【化33】
Figure A200780012479D00613
(8)使用实施例2-(7)得到的化合物，进行与实施例1-(6)同样的操作，得到标题化合物(化合物179)(无色粉末、收率73％)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm：1.12(t，J＝7.1Hz，3H)，1.30(d，J＝6.8Hz，3H)，2.28(s，3H)，3.67-3.88(m，2H)，4.53-4.70(m，1H)，6.25(s，1H)，6.84-6.95(m，2H)，7.12-7.25(m，2H)，7.69(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.90(d，J＝2.1Hz，1H)，8.47-8.64(m，1H)
熔点：133.0-134.5℃
【实施例3】
N-[1-(3-乙基-2-对甲苯甲酰氧基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-4-甲氧基苯 磺酰胺(化合物23)
【化34】
Figure A200780012479D00621
在实施例1-(5)得到的化合物(12.3mg)的THF(0.3ml)溶液中，依次加入Et3N(25μl)和4-甲氧基苯磺酰氯(15.5mg)的THF(0.3ml)溶液，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入PSA(VARIAN公司polymer supported amine、1.4meq/g)(75μl)，在室温下搅拌12小时。过滤不溶物，蒸馏除去溶剂，将得到的粗精制物用硅胶柱色谱法(酸性OH型SiO2，AcOEt/己烷＝50～100％、MeOH/CHCl3＝10％)精制，得到无色粉末状的标题化合物(化合物23)14.3mg。
APCI MS(M-H)-：414，APCI MS(M+H)+：416
【实施例4】
3，4-二氯-N-[1-(4-氯-1-乙基-5-对甲苯甲酰氧基-1H-咪唑-2-基)-乙 基]-苯磺酰胺(化合物183)
【化35】
Figure A200780012479D00631
1-(4，5-二氯-1-乙基-1H-咪唑-2-基)-乙酮
【化36】
(1)用N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)代替N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，进行与实施例2-(2)同样的操作，得到标题化合物(无色油状物、收率47％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ ppm：1.36(t，J＝7.2Hz，3H)，2.61(s，3H)，4.48(q，J＝7.2Hz，2H)
1-(4-氯-1-乙基-5-对甲苯甲酰氧基-1H-咪唑-2-基)-乙酮
【化37】
Figure A200780012479D00633
(2)使用实施例4-(1)得到的化合物，进行与实施例2-(3)同样的操作，得到标题化合物(无色固体、收率47％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ ppm：1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，2.33(s，3H)，2.62(s，3H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，6.81-6.86(m，2H)，7.12-7.16(m，2H)
1-(4-氯-1-乙基-5-对甲苯甲酰氧基-1H-咪唑-2-基)-乙醇
【化38】
(3)使用实施例4-(2)得到的化合物，进行与实施例2-(5)同样的操作，得到标题化合物(淡黄油状物、收率87％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ ppm：1.28(t，J＝7.3Hz，3H)，1.66(d，J＝6.4Hz，3H)，2.32(s，3H)，3.83-3.98(m，2H)，4.81-4.88(m，1H)，6.81-6.87(m，2H)，7.09-7.14(m，2H)
2-(1-叠氮基乙基)-4-氯-1-乙基-5-对甲苯甲酰氧基-1H-咪唑
【化39】
Figure A200780012479D00642
(4)使用实施例4-(3)得到的化合物，进行与实施例1-(4)同样的操作，得到标题化合物(淡黄油状物、收率87％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ ppm：1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，1.78(d，J＝6.4Hz，3H)，2.32(s，3H)，3.82-3.94(m，2H)，4.40-4.45(m，1H)，6.81-6.86(m，2H)，7.10-7.15(m，2H)
1-(4-氯-1-乙基-5-对甲苯甲酰氧基-1H-咪唑-2-基)-乙胺
【化40】
Figure A200780012479D00651
(5)在实施例4-(4)得到的化合物(460mg)和PPh3(790mg)的THF(50ml)溶液中加入H2O(0.6ml)，加热回流15小时，加入H2O(0.6ml)，加热回流4小时。将反应混合物冷却至室温，蒸馏除去溶剂，将得到的粗精制物用硅胶柱色谱法(OH型中性SiO2，MeOH/CHCl3＝0～10％)精制，得到标题化合物(372mg、无色油状物)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ ppm：1.26(t，J＝7.3Hz，3H)，1.52(d，J＝6.9Hz，3H)，2.31(s，3H)，3.79-3.96(m，2H)，4.03-4.10(m，1H)，6.82-6.88(m，2H)，7.08-7.15(m，2H)
3，4-二氯-N-[1-(4-氯-1-乙基-5-对甲苯甲酰氧基-1H-咪唑-2-基)-乙 基]-苯磺酰胺(化合物183)
【化41】
Figure A200780012479D00652
(6)使用实施例4-(5)得到的化合物，进行与实施例1-(6)同样的操作，得到标题化合物(化合物183)(无色粉末、收率66％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ ppm：1.17(t，J＝7.3Hz，3H)，1.49(d，J＝6.9Hz，3H)，2.32(s，3H)，3.68-3.89(m，2H)，4.52-4.65(m，1H)，5.55-5.72(m，1H)，6.72-6.77(m，2H)，7.10-7.16(m，2H)，7.52-7.61(m，2H)7.84(d，J＝2.3Hz，1H)
熔点：122.5-123.5℃
【实施例5】
3，4-二氯-N-[1-[3-乙基-2-(4-氟苯氧基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基]-乙基]- 苯磺酰胺(化合物188)
【化42】
Figure A200780012479D00661
2-氯-1-乙基-1H-咪唑
【化43】
Figure A200780012479D00662
(1)在氩气环境下，向1-乙基-1H-咪唑(2.2g)的THF(12ml)溶液中，在-78℃下滴加n-BuLi(9.1ml，2.64N己烷溶液)，在相同温度下搅拌30分钟后，滴加六氯乙烷(5.7g)的THF(12ml)溶液，在相同温度下搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液，升温至室温，用AcOEt萃取，用水、饱和食盐水洗涤有机层后，干燥(MgSO4)，过滤后减压蒸馏除去溶剂，将得到的粗产物用柱色谱法(OH型SiO2，AcOEt/己烷＝0～20％)精制，得到标题化合物(2.74g、无色油状物)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ ppm：1.40(t，J＝7.3Hz，3H)，3.96(q，J＝7.3Hz，2H)，6.88-6.98(m，2H)
1-(2-氯-3-乙基-3H-咪唑-4-基)-乙酮
【化44】
Figure A200780012479D00671
(2)在氩气环境下，向实施例5-(1)得到的化合物(2.74g)的THF(40ml)溶液中，在-78℃下滴加n-BuLi(8.35ml，2.64N己烷溶液)，在相同温度下搅拌30分钟。将得到的反应溶液在-78℃下加入到Ac2O(2.1ml)的THF(40ml)溶液中，用2.5小时升温至0℃。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用AcOEt萃取，用饱和食盐水洗涤有机层后，干燥(MgSO4)，过滤后蒸馏除去溶剂，将得到的粗精制物用柱色谱法(NH型SiO2，AcOEt/己烷＝10％)精制，得到标题化合物(2.57g、淡黄色油状物)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ ppm：1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，2.46(s，3H)4.42(q，J＝7.2Hz，2H)7.69(s，1H)
1-[3-乙基-2-(4-氟苯氧基)-3H-咪唑-4-基]-乙酮
【化45】
Figure A200780012479D00672
(3)将实施例5-(2)得到的化合物(13.20g)、4-氟苯酚(12.86g)、Cs2CO3(49.9g)和DMPU(15ml)的混合物在200℃下搅拌2小时。冷却至室温，加入MeOH/CHCl3(MeOH/CHCl3＝20％)，过滤不溶物后，浓缩滤液，将得到的粗精制物用柱色谱法(OH型中性SiO2，AcOEt/己烷＝0～30％)精制，得到标题化合物(22.37g、淡黄色油状物)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ ppm：1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，2.42(s，3H)，4.38(q，J＝7.2Hz，2H)，7.04-7.12(m，2H)，7.19-7.23(m，2H)，7.47(s，1H)
1-[5-溴-3-乙基-2-(4-氟苯氧基)-3H-咪唑-4-基]-乙酮
【化46】
Figure A200780012479D00681
(4)在实施例5-(3)得到的化合物(5.0g)的DMF(50ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(7.15g)，在室温下搅拌6小时。加入NBS(1.83g)，搅拌4小时后，浓缩反应混合物，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(OH型中性SiO2，AcOEt/己烷＝0～10％)精制，得到标题化合物(4.916g，黄色油状物)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ ppm：1.35(t，J＝7.1Hz，3H)，2.64(s，3H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，7.06-7.11(m，2H)，7.20-7.24(m，2H)
1-[3-乙基-2-(4-氟苯氧基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基]-乙酮
【化47】
Figure A200780012479D00682
(5)在氩气环境下，将实施例5-(4)得到的化合物(3.66g)、三甲基环硼氧烷(1.57ml)、Pd(PPh3)4(1.29g)、K2CO3(4.64g)的二氧六环(25ml)混合物在115℃下搅拌6小时后，加入三甲基环硼氧烷(0.52ml)，在相同温度下搅拌4小时。冷却至室温后，过滤不溶物，浓缩滤液，将得到的残渣用柱色谱法(OH型中性SiO2，AcOEt/己烷＝0～50％)精制，得到标题化合物(627mg、黄色油状物)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ ppm：1.33(t，J＝7.0Hz，3H)，2.46(2s，6H)，4.32(q，J＝7.0Hz，2H)7.05-7.10(m，2H)7.19-7.22(m，2H)
1-[3-乙基-2-(4-氟苯氧基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基]-乙醇
【化48】
Figure A200780012479D00691
(6)使用实施例5-(5)得到的化合物，进行与实施例2-(5)同样的操作，得到标题化合物(淡黄色油状物、收率42％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ ppm：1.35(t，J＝7.1Hz，3H)，1.58(dd，J＝6.9，1.8Hz，3H)，2.13(s，3H)，3.93-4.09(m，2H)，4.94-5.01(m，1H)，6.99-7.06(m，2H)，7.15-7.20(m，2H)
1-[3-乙基-2-(4-氟苯氧基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基]-乙基叠氮化物
【化49】
Figure A200780012479D00692
(7)使用实施例5-(6)得到的化合物，进行与实施例1-(4)同样的操作，得到标题化合物(黄色油状物、收率44％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ ppm：1.36(t，J＝7.3Hz，3H)，1.60(d，J＝7.3Hz，3H)，2.19(s，3H)，3.88-4.00(m，2H)，4.70-4.76(m，1H)，7.00-7.08(m，2H)，7.17-7.22(m，2H)
5-(1-氨基乙基)-1-乙基-2-(4-氟苯氧基)-4-甲基-1H-咪唑
【化50】
Figure A200780012479D00701
(8)将实施例5-(7)得到的化合物(120mg)、钯-活性碳(24mg，Pd 10wt.％)的MeOH(3.0ml)混合物，在氢气环境中(约1个大气压)在室温下搅拌4小时。硅藻土过滤反应溶液，浓缩滤液，得到标题化合物(120mg，无色油状物)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ ppm：1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，1.48(d，J＝6.9Hz，3H)，2.16(s，3H)，3.92-4.14(m，2H)，4.27(q，J＝6.9Hz，1H)，6.99-7.05(m，2H)，7.14-7.21(m，2H)
3，4-二氯-N-[1-[3-乙基-2-(4-氟苯氧基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基]-乙基]- 苯磺酰胺(化合物188)
【化51】
Figure A200780012479D00702
(9)使用实施例5-(8)得到的化合物，进行与实施例1-(6)同样的操作，得到标题化合物(化合物188)(无色粉末、收率73％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ ppm：1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.55(d，J＝6.9Hz，3H)，2.00(s，3H)，3.60-3.73(m，1H)，3.77-3.89(m，1H)，4.63-4.74(m，1H)，4.95-5.03(m，1H)，7.00-7.08(m，2H)，7.11-7.18(m，2H)，7.43-7.52(m，2H)，7.75(d，J＝1.8Hz，1H)
熔点：119.5-120.0℃
【实施例6】
3，4-二氯-N-[1-(4-乙基-1-甲基-5-对甲苯甲酰氧基-1H-吡唑-3-基)- 乙基]-苯磺酰胺(化合物180)
【化52】
Figure A200780012479D00711
5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
【化53】
Figure A200780012479D00712
(1)在草酰乙酸二乙酯钠盐(30.0g)的甲苯(200ml)溶液中加入醋酸(200ml)、甲基肼(15ml)，在100℃下搅拌8.5小时后，浓缩反应液，在得到的残渣中加入饱和食盐水，用AcOEt萃取。将得到的有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸馏除去溶剂后，将得到的固体用Et2O/己烷的混合溶液(Et2O/己烷＝2/1)洗涤，干燥，得到标题化合物(18.8g、茶色粉体)。
1H NMR(600MHz，DMSO-D6)δ ppm：1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，3.59(s，3H)，4.16-4.25(m，2H)，5.77(s，1H)
5-氯-4-甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
【化54】
Figure A200780012479D00713
(2)在氮气环境下，在0℃下向1，2-二氯乙烷(75ml)中依次滴加DMF(13.7ml)、POCl3(82.5ml)，滴加实施例(6)-1得到的化合物(10.0g)的1，2-二氯乙烷(75ml)溶液，升温至室温。将反应混合物在110℃下搅拌4.5小时后，冷却至室温，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣加入到饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌2小时。用AcOEt萃取，将得到的有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸馏除去溶剂后，将得到的粗产物重结晶(AcOEt/己烷)，得到标题化合物(14.7g、黄色固体)。
1H NMR(600MHz，DMSO-D6)δ ppm：1.32(t，J＝7.0Hz，3H)，3.92(s，3H)，4.36(q，J＝7.0Hz，2H)，10.24(s，1H)
4-甲酰基-1-甲基-5-对甲苯甲酰氧基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
【化55】
Figure A200780012479D00721
(3)在4-甲酚(3.62ml)的DMF(80ml)溶液中，在室温下加入NaH(1.38g，60％矿物油中)，在室温下搅拌15分钟后，加入实施例(6)-2得到的化合物(5.00g)，在110℃下搅拌1.5小时。将反应液冷却至室温，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用柱色谱法(OH型SiO2，AcOEt/己烷＝0～50％)精制，得到标题化合物(3.54g、无色固体)。
1H NMR(600MHz，DMSO-D6)δ ppm：1.27-1.38(m，3H)，2.27(s，3H)，3.74(s，3H)，4.32-4.42(m，2H)，6.84-6.94(m，2H)，7.10-7.20(m，2H)，10.08(s，1H)
4-(1-羟基乙基)-1-甲基-5-对甲苯甲酰氧基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
【化56】
Figure A200780012479D00731
(4)在实施例(6)-3得到的化合物(3.50g)的THF(20ml)/Et2O(120ml)的混合溶液中，在氮气环境中，在-30℃下加入MeMgBr(5.26ml，3.0mmol Et2O溶液)，升温至0℃，搅拌2.5小时。加入饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水，用AcOEt萃取，将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸馏除去溶剂后，将得到的粗产物用柱色谱法(OH型SiO2，AcOEt/己烷＝0～50％)精制，得到标题化合物(2.17g、淡黄色油状物)。
1H NMR(600MHz，DMSO-D6)δ ppm：1.22(d，J＝6.4Hz，3H)，1.28-1.32(m，3H)，2.26(s，3H)，3.56(s，3H)，4.28(q，J＝6.9Hz，2H)，4.75(d，J＝4.6Hz，1H)，5.03-5.11(m，1H)，6.79-6.84(m，2H)，7.13-7.19(m，2H)
4-乙基-1-甲基-5-对甲苯甲酰氧基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
【化57】
Figure A200780012479D00732
(5)在实施例(6)-4得到的化合物(2.14g)的CHCl3(40ml)溶液中，在-20℃下加入CF3COOH(5.4ml)和Et3SiH(2.3ml)，在室温下搅拌3.5小时后，将得到的反应溶液用柱色谱法(OH型SiO2，AcOEt/己烷＝0～50％)精制，得到标题化合物(1.36g、无色油状物)。
1H NMR(600MHz，DMSO-D6)δ ppm：0.93(t，J＝7.5Hz，3H)，1.29(t，J＝7.0Hz，3H)，2.27(s，3H)，2.42(q，J＝7.5Hz，2H)，3.63(s，3H)，4.27(q，J＝7.0Hz，2H)，6.78-6.87(m，2H)，7.16-7.22(m，2H)
4-乙基-1-甲基-5-对甲苯氧基-1H-吡唑-3-甲醛
【化58】
Figure A200780012479D00741
(6)在实施例(6)-5得到的化合物(1.36g)的THF(30ml)溶液中，在-20℃下加入LiB(C2H5)3H(9.9ml，1.0M THF溶液)，搅拌2小时后，升温至0℃，搅拌2小时。在反应混合物中加入AcOH(10％EtOH溶液)，在室温下搅拌0.5小时后，蒸馏除去溶剂，加入HCl水溶液(1.0M)，用AcOEt萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸馏除去溶剂后，将得到的粗产物用柱色谱法(OH型SiO2，AcOEt/己烷＝0～99％)精制，得到标题化合物(72mg、无色油状物)和(4-乙基-1-甲基-5-对甲苯甲酰氧基-1H-吡唑-3-基)-甲醇(554mg、无色油状物)。
4-乙基-1-甲基-5-对甲苯氧基-1H-吡唑-3-甲醛
1H NMR(600MHz，DMSO-D6)δ ppm：0.94(t，J＝7.5Hz，3H)，2.27(s，3H)，2.42(q，J＝7.5Hz，2H)，3.71(s，3H)，6.84-6.89(m，2H)，7.18-7.22(m，2H)，9.81(s，1H)
(4-乙基-1-甲基-5-对甲苯甲酰氧基-1H-吡唑-3-基)-甲醇
1H NMR(600MHz，DMSO-D6)δ ppm：0.94(t，J＝7.8Hz，3H)，2.23(q，J＝7.8Hz，2H)，2.26(s，3H)，3.48(s，3H)，4.34(d，J＝5.5Hz，2H)，4.90(t，J＝5.5Hz，1H)，6.76-6.83(m，2H)，7.12-7.22(m，2H)
1-(4-乙基-1-甲基-5-对甲苯甲酰氧基-1H-吡唑-3-基)-乙醇
【化59】
Figure A200780012479D00742
(7)在实施例(6)-6得到的4-乙基-1-甲基-5-对甲苯氧基-1H-吡唑-3-甲醛(470mg)的Et2O(10ml)溶液中，在氮气环境中，在-30℃下加入MeMgBr(0.71ml，3.0mmol Et2O溶液)，在0℃下搅拌4小时后，加入饱和氯化铵水溶液，用AcOEt萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸馏除去溶剂后，将得到的粗产物用柱色谱法(OH型SiO2，AcOEt/己烷＝0～50％)精制，得到标题化合物(406mg、无色油状物)。
1H NMR(600MHz，DMSO-D6)δ ppm：0.93(m，3H)，1.39(d，J＝6.4Hz，3H)，2.22-2.32(m，5H)，3.47(s，3H)，4.64-4.72(m，1H)，4.92(d，J＝5.0Hz，1H)，6.75-6.81(m，2H)，7.14-7.20(m，2H)
3-(1-叠氮基乙基)-4-乙基-1-甲基-5-对甲苯甲酰氧基-1H-吡唑
【化60】
Figure A200780012479D00751
(8)使用实施例(6)-7得到的化合物，进行与实施例1-(4)同样的操作，得到标题化合物(无色油状物、收率70％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-D6)δ ppm：0.92(t，J＝7.8Hz，3H)，1.53(d，J＝6.9Hz，3H)，2.23(q，J＝7.8Hz，2H)，2.27(s，3H)，3.54(s，3H)，4.69(q，J＝6.9Hz，1H)，6.75-6.83(m，2H)，7.14-7.22(m，2H)
1-(4-乙基-1-甲基-5-对甲苯甲酰氧基-1H-吡唑-3-基)-乙胺
【化61】
Figure A200780012479D00752
(9)使用实施例(6)-8得到的化合物，进行与实施例1-(5)同样的操作，得到标题化合物(无色油状物、收率89％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-D6)δ ppm：0.92(m，3H)，1.29(d，J＝6.9Hz，3H)，2.18-2.29(m，5H)，3.46(s，3H)，3.94(q，J＝6.9Hz，1H)，6.75-6.82(m，2H)，7.14-7.20(m，2H)
3，4-二氯-N-[1-(4-乙基-1-甲基-5-对甲苯甲酰氧基-1H-吡唑-3-基)- 乙基]-苯磺酰胺(化合物180)
【化62】
Figure A200780012479D00761
(10)使用实施例(6)-9得到的化合物，进行与实施例1-(6)同样的操作，得到标题化合物(化合物180)(无色粉状、收率48％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ ppm：0.78(t，J＝7.6Hz，3H)，1.33(d，J＝6.9Hz，3H)，1.95-2.12(m，2H)，2.26(s，3H)，3.37(s，3H)，4.37-4.51(m，1H)，6.60-6.70(m，2H)，7.12-7.22(m，2H)，7.64(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.77-7.89(m，2H)，8.41(brs，1H)
熔点：114.0-115.0℃
【实施例7】
3，4-二氯-N-[1-[3-乙基-2-(4-氟苯氧基)-3H-咪唑-4-基]-丙基]-苯磺 酰胺(化合物191)
【化63】
2-氯-3-乙基-3H-咪唑-4-甲醛
【化64】
Figure A200780012479D00772
(1)在实施例5-(1)得到的2-氯-1-乙基-1H-咪唑(15.0g)的THF(570ml)溶液中，在-78℃下用1小时滴加n-BuLi(2.64M己烷溶液、45.5ml)，在相同温度下搅拌30分钟。在相同温度下用15分钟滴加二甲基甲酰胺(8.9ml)，用5小时升温至0℃。在反应溶液中加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取水层，用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(OH型SiO2、AcOEt/己烷0～60％)精制，得到无色晶体状的标题化合物(14.1g)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ ppm：1.37(t，J＝7.1Hz，3H)，4.27-4.50(m，2H)，7.69(s，1H)，9.64(s，1H)
3-乙基-2-(4-氟苯氧基)-3H-咪唑-4-甲醛
【化65】
Figure A200780012479D00773
(2)将实施例7-(1)得到的化合物(5.0g)、4-氟苯酚(2.87g)、Cs2CO3(10.4g)的DMPU(10ml)悬浊液在200℃下搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温后，用甲醇/氯仿(1/4)混合溶剂稀释，过滤。浓缩滤液，将得到的残渣用柱色谱法(OH型SiO2、AcOEt/己烷＝0～30％)精制，得到淡粉色液体状的标题化合物(4.16g)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ ppm：1.44(t，J＝7.3Hz，3H)，4.37(q，J＝7.3Hz，2H)，7.10-7.17(m，2H)，7.36-7.40(m，2H)
1-[3-乙基-2-(4-氟苯氧基)-3H-咪唑-4-基]-丙烷-1-醇
【化66】
Figure A200780012479D00781
(3)在实施例7-(2)得到的化合物(468mg)的Et2O(4.0ml)溶液中，在0℃下加入EtMgBr(1.0M THF溶液、4.0ml)，在相同温度至室温下搅拌2小时。在反应溶液中加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取水层。用饱和食盐水洗涤有机层后，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(OH型SiO2、AcOEt/己烷＝0～50％)精制，得到无色固体状的标题化合物(1.1g)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ ppm：1.06(t，J＝7.3Hz，3H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，1.83-2.02(m，2H)，3.95-4.10(m，2H)，4.43-4.51(m，1H)，6.53-6.60(m，1H)，7.02-7.10(m，2H)，7.17-7.25(m，2H)
5-(1-叠氮基丙基)-1-乙基-2-(4-氟苯氧基)-1H-咪唑
【化67】
Figure A200780012479D00782
(4)使用实施例7-(3)得到的化合物(550mg)，进行与实施例1-(4)同样的操作，得到无色油状的标题化合物(606mg)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ ppm：1.02-1.11(m，3H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，1.96-2.06(m，2H)，3.89-4.02(m，2H)，4.02-4.08(m，1H)，6.64-6.71(m，1H)，7.02-7.41(m，4H)
1-[3-乙基-2-(4-氟苯氧基)-3H-咪唑-4-基]-丙胺
【化68】
Figure A200780012479D00791
(5)使用实施例7-(4)得到的化合物(606mg)，进行与实施例1-(5)同样的操作，得到无色粉末状的标题化合物(214mg)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ ppm：1.00(t，J＝7.3Hz，3H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)，1.63-1.73(m，1H)，1.84-1.94(m，1H)，3.70(t，J＝6.9Hz，1H)，3.93-4.10(m，2H)，6.50(s，1H)，7.01-7.07(m，2H)，7.17-7.24(m，2H)
3，4-二氯-N-[1-[3-乙基-2-(4-氟苯氧基)-3H-咪唑-4-基]-丙基]-苯磺 酰胺(化合物191)
【化69】
Figure A200780012479D00792
(6)使用实施例7-(5)得到的化合物(107mg)，进行与实施例1-(6)同样的操作，得到无色粉末状的标题化合物(化合物191)(144mg)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ ppm：0.92(t，J＝7.3Hz，3H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)，1.68-1.87(m，2H)，3.77-3.93(m，2H)，4.30-4.40(m，1H)，4.80-4.92(m，1H)，6.43(s，1H)，7.02-7.11(m，2H)，7.14-7.22(m，2H)，7.52-7.56(m，1H)，7.56-7.62(m，1H)，7.86(d，J＝1.8Hz，1H)
熔点137.5-138.5℃
【实施例8】
* 3，4-二氯-N-[1-[3-乙基-2-(4-氟苯氧基)-3H-咪唑-4-基]-丙基]-苯磺 酰胺(化合物253、254)
【化70】
Figure A200780012479D00801
将实施例7得到的化合物(80mg)用光学拆分用柱(柱：CHIRALPAKAD[Daicel化学工业]、2cmφ×25cmL；洗脱液：i-PrOH/己烷＝50％、流速：6.0ml/min)进行光学拆分，得到标题化合物(化合物253)[(R)-(+)-体，31mg，无色粉末，通过X射线结构解析确定立体结构]和标题化合物(化合物254)[(S)-(-)-体，28mg，无色粉末，通过X射线结构解析确定立体结构]。
(R)-(+)-3，4-二氯-N-[1-[3-乙基-2-(4-氟苯氧基)-3H-咪唑-4- 基]-丙基]-苯磺酰胺(化合物253)
【化71】
Figure A200780012479D00802
[α]D 26+19.7°(c 0.436，CHCl3)
保留时间：7.6min(柱：CHIRALPAK AD[Daicel化学工业]、4.6mmΦ×250mmL；洗脱液：i-PrOH/己烷＝60％；流速：0.5ml/min)
(S)-(-)-3，4-二氯-N-[1-[3-乙基-2-(4-氟苯氧基)-3H-咪唑-4-基]- 丙基]-苯磺酰胺(化合物254)
【化72】
Figure A200780012479D00811
[α]D 25-17.3°(c 0.557，CHCl3)
保留时间：14.7min(柱：CHIRALPAK AD[Daicel化学工业]、4.6mmΦ×250mmL；洗脱液：i-PrOH/己烷＝60％；流速：0.5ml/min)
【实施例9】
3，4-二氯-N-[1-[3-乙基-2-(4-氯苯氧基)-3H-咪唑-4-基]-乙基]-苯磺 酰胺(化合物189)
【化73】
Figure A200780012479D00812
1-(2-氯-3-乙基-3H-咪唑-4-基)-乙醇
【化74】
Figure A200780012479D00813
(1)在氩气环境下，向实施例7-(1)得到的2-氯-3-乙基-3H-咪唑-4-甲醛(13.60g)的Et2O(429ml)溶液中，在-30℃下加入MeMgBr(37.2ml、3.0M Et2O溶液)，升温至0℃，加入饱和NH4Cl水溶液，用AcOEt萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，将得到的粗精制物(褐色固体)用己烷洗涤后，干燥，得到淡褐色固体状的标题化合物(13.01g)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ ppm：1.37(t，J＝7.3Hz，3H)，1.62(d，J＝6.6Hz，3H)，3.89-4.30(m，2H)，4.80(q，J＝6.6Hz，1H)，6.80(s，1H)
5-(1-叠氮基乙基)-2-氯-1-乙基-1H-咪唑
【化75】
Figure A200780012479D00821
(2)使用实施例9-(1)得到的化合物(11.95g)，进行与实施例1-(4)同样的操作，得到标题化合物(淡黄色油状物、13.67g)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ ppm：1.37(t，J＝7.3Hz，3H)，1.69(d，J＝6.6Hz，3H)，3.90-4.15(m，2H)，4.26-4.40(m，1H)，6.95(d，J＝0.9Hz，1H)
1-(2-氯-3-乙基-3H-咪唑-4-基)-乙胺
【化76】
Figure A200780012479D00822
(3)在实施例9-(2)得到的化合物(5.99g)和PPh3(7.869g)的THF(300ml)溶液中，加入H2O(10ml)，加热回流15.5小时。冷却至室温后，蒸馏除去溶剂，将得到的粗精制物溶解于CHCl3(200ml)，加入盐酸(1.0N、100ml)，分离有机层，在水层加入CHCl3(200ml)，分离有机层。在水层加入NaOH(5.0g)，使之呈碱性，加入NaCl盐析，用CHCl3(200ml×2)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物(无色油状物、4.588g)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ ppm：1.36(t，J＝7.3Hz，3H)，1.49(d，J＝6.6Hz，3H)，3.90-4.29(m，3H)，6.80(s，1H)
1-[2-(4-氯苯氧基)-3-乙基-3H-咪唑-4-基]-乙胺
【化77】
Figure A200780012479D00831
(4)在耐压式螺口试管中，加入实施例9-(3)得到的化合物(120mg)、4-氯苯酚(133mg)、Cs2CO3(563mg)和DMPU(0.69ml)，在200℃下搅拌3小时后，在250℃下搅拌1.5小时。冷却至室温后，加入MeOH/CHCl3(MeOH/CHCl3＝20％、5ml)，用(NH型SiO2、MeOH/CHCl3＝1/4、5ml)精制，将得到的褐色油状物用柱色谱法(中性OH型SiO2、AcOEt、MeOH/CHCl3＝0～20％)精制，得到标题化合物(58mg、褐色油状物)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ ppm：1.36(t，J＝7.0Hz，3H)，1.50(d，J＝6.6Hz，3H)，3.79-4.12(m，3H)，6.55(d，J＝0.9Hz，1H)，7.12-7.36(m，4H)
3，4-二氯-N-[1-[3-乙基-2-(4-氯苯氧基)-3H-咪唑-4-基]-乙基]-苯磺 酰胺(化合物189)
【化78】
Figure A200780012479D00832
(5)使用实施例9-(4)得到的化合物(55mg)，进行与实施例1-(6)同样的操作，得到无色粉末状的标题化合物(化合物189)(53mg)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ ppm：1.35(t，J＝7.1Hz，3H)，1.37(d，J＝6.9Hz，3H)，3.87-4.05(m，2H)，4.58-4.70(m，1H)，4.81(brs，1H)，6.55(s，1H)，7.14-7.22(m，2H)，7.34(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，1H)，7.67-7.75(m，1H)，7.94-8.01(m，1H)
熔点153.0-157.0℃
【实施例10】
3，4-二氯-N-[1-[2-(4-氯苯氧基)-3-乙基-3H-咪唑-4-基]-乙基]-N-甲 基-苯磺酰胺(化合物248)
【化79】
Figure A200780012479D00841
在实施例9-(5)得到的化合物(36mg)的DMF(2.0ml)溶液中，加入K2CO3(21mg)和MeI(5μl)，在室温下搅拌7小时。过滤不溶物，浓缩滤液，将得到的粗精制物用柱色谱法(NH型SiO2、MeOH/CHCl3＝0～2％)精制后，重结晶(AcOEt-己烷)，得到标题化合物(化合物248)(30mg、无色粉末)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ ppm：1.15(d，J＝7.0Hz，3H)，1.39(t，J＝7.3Hz，3H)，2.63(s，3H)，4.04-4.16(m，2H)，5.29(q，J＝7.0Hz，1H)，6.59(s，1H)，7.16-7.24(m，2H)，7.30-7.36(m，2H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.96(d，J＝1.8Hz，1H)
熔点：142.0-144.0℃
【实施例11】
N-[1-[2-(3-氨基苯氧基)-3-乙基-3H-咪唑-4-基]-乙基]-3，4-二氯苯磺 酰胺(化合物233)
【化80】
Figure A200780012479D00851
1-(2-氯-3-乙基-3H-咪唑-4-基)-乙胺·1.5三氟醋酸盐
【化81】
Figure A200780012479D00852
(1)将实施例9-(3)得到的化合物(4.20g)溶解于CHCl3(48ml)，在0℃下加入三氟醋酸(2.8ml)，升温至室温，搅拌1小时后，浓缩反应液，得到标题化合物(8.262g、无色粉末)。
1H NMR(200MHz，DMSO-D6)δ ppm：1.23(t，J＝7.3Hz，3H)，1.53(d，J＝6.6Hz，3H)，3.77-4.23(m，2H)，4.45-4.59(m，1H)，7.08(s，1H)，8.25(brs，3H)
元素分析理论值(C：34.85％，H：3.95％，N：12.19％)、测定值(C：34.58％，H：3.85％，N：12.11％)
3-[5-(1-氨基乙基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基氧基]-苯胺
【化82】
Figure A200780012479D00853
(2)在耐压式螺口试管中，加入实施例11-(1)得到的化合物(1.00g)、3-氨基苯酚(633mg)、Cs2CO3(2.83g)和DMPU(4.0ml)，在250℃下搅拌2小时。冷却至室温后，加入CHCl3和水，浓缩得到的混合物，将得到的粗精制物用柱色谱法(中性OH型SiO2、MeOH/CHCl3＝10～20％)精制，得到标题化合物(103mg、褐色油状物)。
1H NMR(600MHz，DMSO-D6)δ ppm：1.19-1.24(m，3H)，1.35(d，J＝6.4Hz，3H)，3.80-4.00(m，3H)，5.19-5.24(m，2H)，6.19-6.22(m，1H)，6.29-6.33(m，2H)，6.43(d，J＝0.9Hz，1H)，6.93-6.98(m，1H)
N-[1-[2-(3-氨基苯氧基)-3-乙基-3H-咪唑-4-基]-乙基]-3，4-二氯苯磺 酰胺(化合物233)
【化83】
Figure A200780012479D00861
(3)在实施例11-(2)得到的化合物(97mg)和Et3N(0.11mL)的THF(1.0mL)溶液中，在-78℃下加入3，4-二氯苯磺酰氯(96.7mg)的THF(1.0mL)溶液，在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，将得到的粗产物用硅胶柱色谱法(NH型SiO2、MeOH/CHCl3＝2％)精制，得到标题化合物(化合物233)(150mg、淡褐色无定形)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ ppm：1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，1.36(d，J＝6.9Hz，3H)，3.73(brs，2H)，3.84-3.95(m，2H)，4.59-4.65(m，1H)，5.03(d，J＝8.3Hz，1H)，6.45-6.49(m，1H)，6.49(s，1H)，6.51-6.56(m，2H)，7.09-7.14(m，1H)，7.57(d，J＝8.3Hz，1H)，7.63-7.66(m，1H)，7.96(d，J＝2.3Hz，1H)
【实施例12】
3，4-二氯-N-[1-[3-乙基-2-(3-甲磺酰基氨基苯氧基)-3H-咪唑-4-基]- 乙基]-苯磺酰胺(化合物234)
【化84】
Figure A200780012479D00871
在实施例11-(3)得到的化合物(37mg)的吡啶(0.37ml)溶液中，在室温下加入甲磺酰氯(0.01ml)，在室温下搅拌5小时。在反应混合物加入水，浓缩，将得到的粗精制物用柱色谱法(NH型SiO2、MeOH/CHCl3＝5～10％)精制，得到标题化合物(33mg、无色无定形)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ ppm：1.31-1.39(m，6H)，2.97(s，3H)，3.90-3.97(m，2H)，4.59-4.67(m，1H)，5.06(d，J＝8.3Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.91-6.97(m，2H)，7.04(s，1H)，7.24-7.29(m，1H)，7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，7.70(d，J＝8.7Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.97(d，J＝1.4Hz，1H)
【实施例13】
3，4-二氯-N-[1-[3-乙基-2-(3-吡咯-1-基-苯氧基)-3H-咪唑-4-基]-乙 基]-苯磺酰胺(化合物249)
【化85】
Figure A200780012479D00872
在实施例11-(3)得到的化合物(40mg)的AcOH(300μl)溶液中，加入2，5-二甲氧基-四氢呋喃(20.3μl)，在130℃下搅拌1小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩后，将得到的粗精制物用柱色谱法(中性OH型SiO2，MeOH/CHCl3＝0～2％)精制后，用柱色谱法(NH型SiO2，AcOEt)精制，得到标题化合物(化合物249)(19mg、无色粉状化合物)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ ppm：1.36(t，J＝7.3Hz，3H)，1.40(d，J＝6.9Hz，3H)，3.91-4.00(m，2H)，4.52-4.57(m，1H)，4.63-4.69(m，1H)，6.32-6.34(m，1H)，6.57(s，1H)，7.04-7.73(m，9H)，7.95-7.99(m，1H)
【实施例14】
3，4-二氯-N-[1-(3-乙基-2-对甲苯基硫烷基-3H-咪唑-4-基)-乙基]- 苯磺酰胺(化合物241)
【化86】
Figure A200780012479D00881
3-乙基-2-对甲苯甲酰基硫烷基-3H-咪唑-4-甲醛
【化87】
(1)在耐压式螺口试管中，加入实施例7-(1)得到的化合物(500mg)、DMF(2.0ml)、4-甲基苯硫醇(803mg)、Cs2CO3(3.08g)，在150℃下搅拌2小时后，在170℃下搅拌2小时。冷却至室温后，加入饱和NH4Cl水溶液，用AcOEt萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，将得到的粗产物用柱色谱法(OH型酸性SiO2，AcOEt/己烷＝0～20％)精制，得到标题化合物(571mg、黄色固体)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ ppm：1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，2.35(s，3H)，4.39-4.48(m，2H)，7.06-7.29(m，2H)，7.36-7.43(m，2H)，7.75(s，1H)，9.62(s，1H)
1-(3-乙基-2-对甲苯甲酰基硫烷基-3H-咪唑-4-基)-乙醇
【化88】
Figure A200780012479D00891
(2)在氩气环境下，向实施例14-(1)得到的化合物(571mg)的THF(5.0ml)溶液中，在室温下加入MeMgBr(1.55ml、3.0M Et2O溶液)，搅拌5小时。在反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液，用AcOEt萃取，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，将得到的粗精制物用柱色谱法(OH型中性SiO2，AcOEt/己烷＝20～99％)精制，得到标题化合物(490mg、无色油状物)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ ppm：1.25(t，J＝7.8Hz，3H)，1.65(d，J＝6.9Hz，3H)，2.29(s，3H)，4.07-4.28(m，2H)，4.79-4.89(m，1H)，7.05-7.12(m，3H)，7.14-7.21(m，2H)
5-(1-叠氮基乙基)-1-乙基-2-对甲苯甲酰基硫烷基-1H-咪唑
【化89】
Figure A200780012479D00892
(3)使用实施例14-(2)得到的化合物(490mg)，进行与实施例1-(4)同样的操作，得到标题化合物(无色油状物、360mg)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ ppm：1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.70(d，J＝6.9Hz，3H)，2.29(s，3H)，4.02-4.18(m，2H)，4.32-4.40(m，1H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13-7.20(m，3H)
3，4-二氯-N-[1-(3-乙基-2-对甲苯基硫烷基-3H-咪唑-4-基)-乙基]- 苯磺酰胺(化合物241)
【化90】
Figure A200780012479D00901
(4)在实施例14-(3)得到的化合物(360mg)和PPh3(657mg)的THF(4.0ml)溶液中，加入H2O(0.44ml)，加热回流4.5小时。冷却至室温后，蒸馏除去溶剂，将得到的粗精制物用柱色谱法(OH型中性SiO2，AcOEt/己烷＝0～60％)精制，将得到的无色油状物(284mg)溶解于THF(2.0ml)，在室温下加入Et3N(0.30ml)和3，4-二氯苯磺酰氯(316mg)，在室温下搅拌12小时。加入AcOEt，依次用1N盐酸水溶液、盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂后，将得到的粗产物用NH型硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：AcOEt)精制后，重结晶(AcOEt-己烷)，得到标题化合物(化合物241)(267mg、无色粉末)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ ppm：1.20(t，J＝7.3Hz，2H)，1.37(d，J＝6.9Hz，3H)，2.30(s，3H)，4.00-4.20(m，2H)，4.59-4.71(m，1H)，5.27(d，J＝8.3Hz，1H)，6.89(s，1H)，7.07-7.12(m，2H)，7.16-7.21(m，2H)，7.53(d，J＝8.3Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，7.95(d，J＝2.3Hz，1H)
熔点173.0-174.0℃
【实施例15】
3，4-二氯-N-[1-[3-乙基-2-(甲苯-4-磺酰基)-3H-咪唑-4-基]-乙基]-苯 磺酰胺(化合物252)
【化91】
Figure A200780012479D00902
在实施例14-(4)得到的化合物(100mg)的氯仿(2.0ml)溶液中，加入m-氯过苯甲酸(611mg)，在室温下搅拌过夜。追加m-氯过苯甲酸(410mg)，在室温下搅拌3小时。加入AcOEt，依次用5％Na2S2O3水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层后，干燥(MgSO4)，过滤，蒸馏除去溶剂，将得到的粗精制物用柱色谱法(中性OH型SiO2，AcOEt/己烷＝0～30％)精制后，用柱色谱法(NH型SiO2，AcOEt/己烷＝0～99％)精制，重结晶(AcOEt/己烷)，得到标题化合物(化合物252)(13mg、无色粉状化合物)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ ppm：1.38-1.43(m，6H)，2.45(s，3H)，4.32-4.53(m，2H)，4.62-4.70(m，1H)，6.84(s，1H)，7.35-7.39(m，2H)，7.52-7.56(m，1H)，7.59-7.63(m，1H)，7.89-7.94(m，3H)
熔点180.0-183.0℃
【实施例16】
3，4-二氯-N-[1-[3-乙基-2-(1H-吲哚-6-基氧基)-3H-咪唑-4-基]-乙基]- 苯磺酰胺(化合物250)
【化92】
Figure A200780012479D00911
1-[3-乙基-2-(1H-吲哚-6-基氧基)-3H-咪唑-4-基]-乙胺
【化93】
Figure A200780012479D00912
(1)在耐压式螺口试管中，加入实施例11-(1)得到的化合物(500mg)、1H-吲哚-6-醇(405mg)、Cs2CO3(1.42g)和DMPU(2.0ml)，在250℃下搅拌2.5小时。冷却至室温后，加入MeOH/CHCl3(MeOH/CHCl3＝1/4)，过滤不溶物，浓缩滤液，将得到的粗精制物用柱色谱法(NH型SiO2，MeOH/CHCl3＝0～2％)精制后，用柱色谱法(中性OH型SiO2、MeOH/CHCl3＝20～50％)精制，得到标题化合物(146mg、褐色油状物)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ ppm：1.40(t，J＝7.1Hz，3H)，1.49(d，J＝6.4Hz，3H)，3.97-4.12(m，3H)，6.46-6.49(m，1H)，6.54(s，1H)，6.96(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.11-7.14(m，1H)，7.30-7.34(m，1H)，7.56(d，J＝8.7Hz，1H)，8.42(brs，1H)
3，4-二氯-N-[1-[3-乙基-2-(1H-吲哚-6-基氧基)-3H-咪唑-4-基]-乙基]- 苯磺酰胺(化合物250)
【化94】
Figure A200780012479D00921
(2)在实施例16-(1)得到的化合物(36mg)和Et3N(37.1μl)的THF(0.5ml)溶液中，在-78℃下加入3，4-二氯苯磺酰氯(20.8μl)的THF(0.5ml)溶液，升温至室温，搅拌过夜。浓缩反应混合物，将得到的粗产物用柱色谱法(NH型SiO2，MeOH/CHCl3＝2～5％)精制后，重结晶(AcOEt-己烷)，得到标题化合物(化合物250)(19mg、无色粉末)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ ppm：1.33-1.40(m，6H)，3.90-4.01(m，2H)，4.61-4.72(m，2H)，6.49(s，1H)，6.51-6.53(m，1H)，6.95(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.16-7.19(m，1H)，7.32(d，J＝2.3Hz，1H)，7.57-7.61(m，2H)，7.65-7.69(m，1H)，7.97(d，J＝2.3Hz，1H)，8.28(brs，1H)
熔点150.5-153.5℃
【实施例17】
3，4-二氯-N-(1-[3-乙基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯氧基]-3H-咪唑 -4-基]-乙基)-苯磺酰胺(化合物184)
【化95】
1-[3-乙基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯氧基]-3H-咪唑-4-基]-乙酮
【化96】
Figure A200780012479D00932
(1)将实施例5-(2)得到的2-氯-1-乙基-1H-咪唑(1.0g)、3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯酚(1.67g)、Cs2CO3(3.78g)和DMPU(3.0ml)的混合物在200℃下搅拌1小时。冷却至室温，加入AcOEt，过滤不溶物后，浓缩滤液，将得到的粗精制物用柱色谱法(OH型中性SiO2，AcOEt/己烷＝0～99％)精制，得到标题化合物(1.88g、黄色油状物)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ ppm：1.36(t，J＝7.1Hz，3H)，2.35(s，3H)，2.41(s，3H)，2.53-2.58(m，4H)，3.19-3.28(m，4H)，4.31-4.40(m，2H)，6.63-6.71(m，1H)，6.74-6.81(m，2H)，7.21-7.31(m，1H)，7.49(s，1H)
1-[3-乙基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯氧基]-3H-咪唑-4-基]-乙醇
【化97】
Figure A200780012479D00933
(2)在实施例17-(1)得到的化合物(1.87g)的MeOH(10.0ml)溶液中，在0℃下加入NaBH4(325mg)，在相同温度下搅拌2小时。在反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液，用AcOEt萃取，用盐水洗涤有机层后，干燥(MgSO4)，过滤后蒸馏除去溶剂，将得到的粗精制物用柱色谱法(OH型中性SiO2，AcOEt/己烷＝0～99％、MeOH/CHCl3＝0～3％)精制，得到标题化合物(1.40g、黄色油状物)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ ppm：1.37(t，J＝7.3Hz，3H)，1.62(d，J＝6.4Hz，3H)，2.34(s，3H)，2.52-2.59(m，4H)，3.18-3.24(m，4H)，3.92-4.11(m，2H)，4.77-4.85(m，1H)，6.61-6.67(m，2H)，6.69-6.73(m，1H)，6.76-6.79(m，1H)，7.18-7.23(m，1H)
1-[3-[5-(1-叠氮基乙基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基氧基]-苯基]-4-甲基哌 嗪
【化98】
Figure A200780012479D00941
(3)在实施例17-(2)得到的化合物(408mg)的甲苯(6.0ml)溶液中，在0℃下加入DPPA(1.48ml)、DBU(368μl)，在室温下搅拌16小时。在反应溶液中加入CHCl3，用柱色谱法(OH型中性SiO2、MeOH/CHCl3＝5～10％)精制，得到标题化合物(332mg，淡褐色油状物)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ ppm：1.37(t，J＝7.Hz，3H)，1.68(d，J＝6.9Hz，3H)，2.34(s，3.H)，2.52-2.61(m，4H)，3.18-3.25(m，4H)，3.86-4.04(m，2H)，4.30-4.37(m，1H)，6.64-6.67(m，1H)，6.70-6.73(m，2H)，6.74-6.76(m，1H)，7.19-7.24(m，1H)
1-[3-乙基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯氧基]-3H-咪唑-4-基]-乙胺
【化99】
Figure A200780012479D00951
(4)将实施例17-(3)得到的化合物(322mg)、钯-活性碳(32mg，Pd 10wt.％)的MeOH(6.5ml)混合物，在氢气环境中(约1个大气压)，在室温下搅拌14小时。硅藻土过滤反应溶液，浓缩滤液，将得到的粗精制物用柱色谱法(NH型硅胶、MeOH/CHCl3＝0～2％)精制，得到标题化合物(190mg，无色油状物)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ ppm：1.36(t，J＝7.1Hz，3H)，1.49(d，J＝6.4Hz，3H)，2.35(s，3H)，2.53-2.60(m，4H)，3.19-3.25(m，4H)，3.90-4.11(m，3H)，6.55-6.56(m，1H)，6.63-6.71(m，2H)，6.76-6.79(m，1H)，7.15-7.25(m，1H)
3，4-二氯-N-(1-[3-乙基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯氧基]-3H-咪唑 -4-基]-乙基)-苯磺酰胺(化合物184)
【化100】
Figure A200780012479D00952
(5)在实施例17-(4)得到的化合物(60mg)的THF(3.0ml)溶液中，在室温下加入Et3N(50μl)和3，4-二氯苯磺酰氯(30mg)，在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，将得到的粗产物用柱色谱法(中性OH型SiO2、AcOEt/己烷＝50～99％、MeOH/CHCl3＝0～5％)精制后，用柱色谱法(NH型SiO2，AcOEt/己烷＝50～99％、MeOH/CHCl3＝0～2％)精制，重结晶(AcOEt-己烷)，得到标题化合物(化合物184)(65mg、无色粉末)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ ppm：1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，1.37(d，J＝6.9Hz，3H)，2.36(s，3H)，2.50-2.65(m，4H)，3.18-3.30(m，4H)，3.83-4.00(m，2H)，4.58-4.69(m，1H)，4.75-5.01(m，1H)，6.48-6.55(m，1H)，6.60-6.66(m，1H)，6.69-6.77(m，2H)，7.18-7.25(m，1H)，7.56-7.62(m，1H)，7.63-7.72(m，1H)，7.97(s，1H)
熔点164.5-165.5℃
使用对应的原料，采用与实施例1～17所示方法同样的方法，形成适当的盐，得到了表1所示的化合物。
另外，上述实施例得到的化合物与其他化合物一并列于表1中。
在表1中，存在APCI MS(M-H)-和APCI MS(M+H)+的数据中记载有2个数据的化合物，这是因为由于氯原子或溴原子的同位素而检测出2个峰。
试验例1(S1P1结合抑制试验)
使用引入了人Edg-1(S1P1)基因的HEK-293细胞株膜级分，根据文献记载(Science.2002，296：346)的方法研究本发明化合物的Edg-1(S1P1)结合抑制作用(对[33P]-S1P显示Kd＝0.15nM、Bmax＝2.5fmol/μg的结合)。膜级分用增溶缓冲液(1mM Tris/HCl，pH7.2)在冰上处理10分钟，以1000×g离心5分钟除去不溶级分后，在4℃下以40000×g处理30分钟得到膜级分。将得到的膜级分溶解于结合缓冲液(20mMTris-HCl，pH7.4、100mM NaCl、15mM NaF、2mM脱氧吡哆醇、4mg/mL脂肪酸，不含BSA)后，添加[33P]-S1P(ARC制，终浓度0.1nM)和被测化合物的DMSO溶液(化合物终浓度10-5M、DMSO终浓度0.1％)，搅拌后在30℃下处理1小时。使用收集器，将膜级分回收至unifilter-96GF/C滤器(Perkin Elmer公司制)，用结合缓冲液洗涤4次后，干燥滤器。加入25μL的Microscint 0(Perkin Elmer公司制)，用Top Count NXT(Packard公司制)测定放射活性，计算出添加化合物时[33P]-S1P在膜级分上的结合量(A)。
在不存在被测化合物的条件下实施同样的操作，计算出[33P]-S1P结合量(B)。另外，使用未引入Edg-1(S1P1)基因的HEK-293细胞，在不存在被测化合物的条件下实施同样的操作，计算出[33P]-S1P空白结合量(C)。
用下式计算出的化合物的Edg-1(S1P1)结合抑制率也列于表1中。
抑制率(％)＝[1-(A-C)/(B-C)]×100
另外，计算出不存在被测化合物条件下的结合50％被抑制时的浓度(IC50)。在存在各种浓度的被测化合物的条件下进行上述膜系结合试验，根据上式计算出Edg-1(S1P1)结合抑制率后，用数据分析软件Origin(Lightstone株式会社)，计算出IC50值。
结果，以下化合物均具有70nM以下的IC50值，显示特别强的活性。
化合物186、189、194、214、229、236
另外，以下化合物具有35nM以下的IC50值，显示更强的活性。
化合物187、234
以下化合物具有15nM以下的IC50值，显示更强的活性。
化合物208、246、247
以下个别说明具体的IC50值(单位：nM)。
化合物184：14.3。化合物185：3.7。化合物190：10.9。化合物192：23.0。化合物195：20.0。化合物198：10.3。化合物200：17.0。化合物203：23.5。化合物207：18.2。化合物209：42.0。化合物213：49.0。化合物235：58.5。化合物244：32.5。化合物250：20.5。化合物253：27.5。
【表1-1】
Figure A200780012479D00981
【表1-2】
Figure A200780012479D00991
【表1-3】
【表1-4】
【表1-5】
Figure A200780012479D01021
【表1-6】
Figure A200780012479D01031
【表1-7】
Figure A200780012479D01041
【表1-8】
Figure A200780012479D01051
【表1-9】
Figure A200780012479D01061
【表1-10】
Figure A200780012479D01071
【表1-11】
Figure A200780012479D01081
【表1-12】
Figure A200780012479D01091
【表1-13】
Figure A200780012479D01101
【表1-14】
Figure A200780012479D01111
【表1-15】
Figure A200780012479D01121
【表1-16】
Figure A200780012479D01131
【表1-17】
Figure A200780012479D01141
【表1-18】
Figure A200780012479D01151
【表1-19】
Figure A200780012479D01161
【表1-20】
Figure A200780012479D01171
【表1-21】
Figure A200780012479D01181
【表1-22】
Figure A200780012479D01191
【表1-23】
Figure A200780012479D01201
【表1-24】
【表1-25】
Figure A200780012479D01221
【表1-26】
Figure A200780012479D01231
【表1-27】
Figure A200780012479D01241
【表1-28】
Figure A200780012479D01251
【表1-29】
Figure A200780012479D01261
【表1-30】
【表1-31】
Figure A200780012479D01281
【表1-32】
Figure A200780012479D01291
【表1-33】
Figure A200780012479D01301
【表1-34】
Figure A200780012479D01311
【表1-35】
Figure A200780012479D01321
【表1-36】
Figure A200780012479D01331
【表1-37】
Figure A200780012479D01341
本申请式(II)所示中间体的制备例如下所示。
使用对应的原料，采用与实施例1-(1)～(5)、实施例2-(1)～(7)、实施例4-(1)～(5)、实施例5(1)～(8)、实施例7-(1)～(8)、实施例9-(1)～(4)、实施例11-(1)、(2)、实施例16-(1)以及实施例17-(1)～(4)所示方法同样的方法，形成适当的盐，得到了制备本申请的式(I)化合物时有用的中间体化合物或其盐。与上述实施例得到的中间体一并列于表2中。
【表2-1】
【表2-2】
Figure A200780012479D01361
【表2-3】
【表2-4】
Figure A200780012479D01381
【表2-5】
Figure A200780012479D01391
【表2-6】
工业实用性
本发明的化合物是优良的Edg-1(S1P1)配体，因此作为克罗恩氏病、过敏性大肠炎、干燥综合症、多发性硬化病、全身性红斑狼疮等自身免疫疾病、风湿性关节炎、哮喘、特应性皮炎、脏器移植后的排斥反应、癌、网膜症、银屑病、变形性关节病、老年性黄斑变性等疾病的治疗剂、预防剂有用。

Claims (35)

1.式(I)表示的化合物或其可药用盐。
【化1】
Figure A200780012479C00021
{式中，Ar表示含有1～2个氮原子的单环式杂环，
该Ar可以被选自碳原子数1～6个的烷基、苯基和卤素原子的取代基取代，
Y1、Y2、Y3分别表示碳原子、或氮原子，
A表示氧原子、硫原子、式-SO2-表示的基团、或式-NR6-表示的基团(式中，R6表示氢原子或碳原子数1～6个的烷基)，
R1表示氢原子、可以被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1～6个的烷基[该组包括羟基、卤素原子、碳原子数1～6个的烷氧基(该烷氧基可以被苯基取代)和苯基(该苯基可以被选自卤素原子和碳原子数1～6个的烷基的取代基取代)]、碳原子数3～8个的环烷基、碳原子数2～8个的烯基、碳原子数2～8个的炔基、或苯基，
R2表示氢原子、碳原子数1～6个的烷基、或碳原子数3～8个的环烷基，
R3表示(i)氢原子；(ii)碳原子数1～18个的烷基；(iii)可以被苯基或苯甲氧基取代的碳原子数2～8个的烯基；(iv)可以被苯基取代的碳原子数2～8个的炔基；(v)可以缩合苯环的碳原子数3～8个的环烷基；(vi)被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1～6个的烷基[该组包括卤素原子、苯基(该苯基可以被选自苯基、氰基、卤素原子、碳原子数1～6个的烷基、碳原子数1～6个的烷氧基、三氟甲基、甲氧基羰基、碳原子数1～6个的烷硫基、二甲氨基、硝基和乙酰氨基中的1～5个基团取代)、碳原子数3～8个的环烷基、羟基、碳原子数1～6个的烷硫基、碳原子数1～6个的烷氧基、苯甲氧基、苯氧基、三氟甲基、二氟甲基、苯磺酰基、萘基、碳原子数7～10个的三环烷基、甲酯基(苯基)甲基、二苯基甲基、1-苯基乙基、咪唑基、吲哚基、吡啶基、氧杂环丁烷基、oxolanyl、甲基哌啶基、可以被碳原子数1～6个的烷基取代的哌嗪基、苯甲基哌啶基、吗啉子基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、式-CO2R11表示的基团(式中，R11表示氢原子或碳原子数1～6个的烷基)、下式表示的基团、
【化2】
Figure A200780012479C00031
(式中，R12、R13分别表示氢原子或碳原子数1～6个的烷基)
下式表示的基团
【化3】
Figure A200780012479C00032
(式中，R14、R15分别表示氢原子、碳原子数1～6个的烷基、苯基或4-吡啶基羰基)
以及式-COR16表示的基团(式中，R16表示碳原子数1～6个的烷基或苯基)]；(vii)oxolanyl、甲基哌啶基、或下式表示的基团；
【化4】
或者(viii)可以被取代的芳基，
R4表示氢原子、或可以被羧基取代的碳原子数1～6个的烷基，
R5表示(i)碳原子数1～10个的烷基；(ii)碳原子数1～10个的烷基，且该烷基被选自下述组中的1～2个基团取代(该组包括碳原子数3～8个的环烷基、吡啶基、以及可以被选自卤素原子和碳原子数1～6个的烷氧基的1～2个基团取代的苯基、苯氧基或萘基)；(iii)碳原子数3～8个的环烷基；(iv)碳原子数2～8个的烯基；(v)被苯基取代的碳原子数2～8个的烯基；(vi)碳原子数2～8个的炔基；(vii)被苯基取代的碳原子数2～8个的炔基；或者(viii)可以被取代的芳基，但是Ar为可以被碳原子数1～6个的烷基取代的下式所示基团时，R5不是碳原子数1～10个的烷基}。
【化5】
Figure A200780012479C00041
2.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，
在式(I)中，
Ar表示含有1～2个氮原子的单环式杂环，
A表示氧原子、硫原子、或式-NR6-表示的基团(式中，R6表示氢原子或碳原子数1～6个的烷基)，
R1表示氢原子、碳原子数1～6个的烷基、或者被苯基取代的碳原子数1～6个的烷基，
R2表示碳原子数1～6个的烷基、或碳原子数3～8个的环烷基，
R3表示碳原子数1～6个的烷基、或可以被取代的芳基，
R4表示氢原子、或碳原子数1～6个的烷基，
R5表示(i)碳原子数1～10个的烷基、(ii)碳原子数1～10个的烷基，且该烷基被选自下述组中的1～2个基团取代(该组包括碳原子数3～8个的环烷基、苯基、萘基、吡啶基、以及被选自卤素原子和碳原子数1～6个的烷氧基的1～2个基团取代的苯基)、(iii)碳原子数3～8个的环烷基、(iv)碳原子数2～8个的烯基、(v)被苯基取代的碳原子数2～8个的烯基、(vi)碳原子数2～8个的炔基、(vii)被苯基取代的碳原子数2～8个的炔基、或者(viii)可以被取代的芳基。
3.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，
Ar为下式表示的取代基，且可以被选自碳原子数1～6个的烷基、苯基和卤素原子的取代基取代。
【化6】
Figure A200780012479C00051
或
Figure A200780012479C00052
4.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，
Ar为下式表示的取代基，且可以被选自碳原子数1～6个的烷基、苯基和卤素原子的取代基取代。
【化7】
Figure A200780012479C00053
或
Figure A200780012479C00054
5.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，
Ar为下式表示的取代基，且可以被选自碳原子数1～6个的烷基、苯基和卤素原子的取代基取代。
【化8】
Figure A200780012479C00055
6.如权利要求1～5中任意一项所述的化合物或其可药用盐，A为氧原子。
7.如权利要求1和3～6中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R1为可以被卤素原子取代的碳原子数1～6个的烷基、或者可以被选自卤素原子和碳原子数1～6个的烷基的取代基取代的苯甲基。
8.如权利要求1和3～6中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R1为甲基、乙基或可以被卤素原子取代的苯甲基。
9.如权利要求1～6中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R1为甲基或乙基。
10.如权利要求1～9中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R4为氢原子。
11.如权利要求1～10中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R2为碳原子数1～6个的烷基或碳原子数3～6个的环烷基。
12.如权利要求1～10中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R2为乙基或环丙基。
13.如权利要求1和3～12中任意一项所述的化合物或其可药用盐，
R5为(i)碳原子数1～10个的烷基；(ii)碳原子数1～10个的烷基，且该烷基被选自下述组中的1～2个基团取代(该组包括碳原子数3～8个的环烷基、吡啶基、以及可以被选自卤素原子和碳原子数1～6个的烷氧基的1～2个基团取代的苯基、苯氧基或萘基)；(iii)可以被苯基取代的碳原子数2～8个的烯基；或者(iv)苯基、萘基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、苯并噻吩基、异喹啉基、异噁唑基、噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、可以含有1或2个氧原子作为成环原子的5元～7元饱和烃环缩合的苯基、尿嘧啶基、香豆基、二氢吲哚基、或四氢异喹啉基，这些基团可以分别被选自下述组中的1～5个基团取代，
[该组包括可以被氟原子取代的碳原子数1～6个的烷基、碳原子数2～8个的烯基、卤素原子、可以被氟原子取代的碳原子数1～6个的烷氧基、可以被选自Y组的取代基取代的吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基或嘧啶基(Y组包括甲基、三氟甲基、卤素原子和甲基硫烷基)、碳原子数1～6个的烷硫基、碳原子数1～6个的烷基磺酰基、苯磺酰基、吗啉子基磺酰基、吗啉子基羰基氨基、氨基磺酰基、碳原子数2～10个的烷氧基羰基、可以被碳原子数1～6个的烷基取代的吗啉子基、可以被碳原子数1～6个的烷氧基取代的苯基、苯氧基、吡啶羰基、吡啶氧基、氰基、可以被氟原子取代的碳原子数2～7个的烷酰基和碳原子数2～7个的烷酰基氨基]。
14.如权利要求1～12中任意一项所述的化合物或其可药用盐，
R5为被碳原子数3～8个的环烷基取代的碳原子数1～10个的烷基、被萘基取代的碳原子数1～10个的烷基、被苯基取代的碳原子数2～8个的烯基、可以被选自以下组中的1～5个取代基取代的苯基或萘基(该组包括碳原子数1～6个的烷基、卤素原子、碳原子数1～6个的烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、碳原子数1～6个的烯基、碳原子数1～6个的烷基磺酰基、碳原子数2～7个的烷酰基、碳原子数2～7个的烷氧基羰基和氰基)、可以被选自碳原子数1～6个的烷基和甲氧基羰基的取代基取代的吡咯基、可以被选自以下组中的取代基取代的呋喃基(该组包括碳原子数1～6个的烷基、三氟甲基和卤素原子)、可以被选自以下组中的取代基取代的噻吩基(该组包括碳原子数1～6个的烷基、三氟甲基、噻二唑基、噁唑基和卤素原子)、或者可以被选自碳原子数1～6个的烷基和卤素原子的取代基取代的苯并噻吩基、二氢苯并二氧杂七环基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢苯并呋喃基、四氢萘基、二氢茚基、噻二唑基、苯并噁二唑基、或苯并噻二唑基。
15.如权利要求1～12中任意一项所述的化合物或其可药用盐，
R5为被萘基取代的碳原子数1～6个的烷基、被苯基取代的碳原子数2～6个的烯基、未取代的苯基、被选自以下组中的1～5个取代基取代的苯基(该组包括甲基、甲氧基和卤素原子)、被选自以下组中的1～3个取代基取代且3位和4位中至少1个被置换的苯基(该组包括碳原子数1～6个的烷基、卤素原子、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、碳原子数1～6个的烯基、甲磺酰基、乙酰基、甲氧基羰基和氰基)、可以被选自以下组中的取代基取代的萘基(该组包括卤素原子、碳原子数1～6个的烷基、氰基和碳原子数1～6个的烷基磺酰基)、可以被选自三氟甲基和卤素原子的取代基取代的呋喃基、或者可以被选自碳原子数1～6个的烷基和卤素原子的取代基取代的苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢苯并呋喃基、二氢茚基、或苯并噻二唑基。
16.如权利要求1～12中任意一项所述的化合物或其可药用盐，
R5为3位和4位被卤素原子取代的苯基、或者可以被选自卤素原子、碳原子数1～6个的烷基和氰基的取代基取代的萘基。
17.如权利要求1～16中任意一项所述的化合物或其可药用盐，
R3为苯基、萘基、吡唑基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吡唑并嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基或二氢喹啉酮基，这些基团分别可以被选自以下组中的1～3个基团取代[该组包括以下取代基：可以被氟原子取代的碳原子数1～6个的烷基、碳原子数3～8个的环烷基、卤素原子、碳原子数1～6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自氟原子、苯基、被2个碳原子数1～4个的烷基取代的氨基和吗啉子基的取代基取代)、苯氧基、苯基、羧基、碳原子数2～10个的烷氧基羰基、羟基、含有氮原子作为环原子的碳原子数2～7个的单环式饱和烃基(该饱和烃基可以被碳原子数1～6个的烷基取代)、含氮单环式不饱和烃基、可以被碳原子数1～6个的烷基取代的吗啉基、可以被选自下述组中的取代基取代的哌嗪基(该组包括碳原子数1～6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基、吗啉子基、羟基、或碳原子数1～6个的烷氧基取代)、甲酰基、碳原子数2～7个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1～4个的烷基取代的氨基甲酰基、可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基磺酰基、和碳原子数1～6个的烷基磺酰基)、以及式-NR7R8，
式中，R7和R8可以分别表示氢原子、碳原子数1～6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基、羟基、或碳原子数1～6个的烷氧基取代)、碳原子数1～6个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1～4个的烷基取代的氨基甲酰基、吗啉基羰基、可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基磺酰基、或碳原子数1～6个的烷基磺酰基，或者R7和R8与结合的氮原子连在一起，形成3～8元饱和烃环，该环可以被选自二亚甲基二氧基、酮基和羟基的取代基取代]。
18.如权利要求1～16中任意一项所述的化合物或其可药用盐，
R3为2-萘基(该萘基可以被选自卤素原子和碳原子数1～6个的烷基的取代基取代)、3-吡唑基(该吡唑基可以被选自碳原子数1～6个的烷基、三氟甲基和卤素原子的取代基取代)、或者可以被碳原子数1～6个的烷基取代的5-苯并噻唑基、5-苯并噻二唑基、7-二氢喹啉酮基、7-异喹啉基、7-喹啉基、3-吡啶基、或吲哚基、未取代的苯基或以下(A)～(C)所示的取代苯基，
(A)4位被选自碳原子数1～6个的烷基、碳原子数3～8个的环烷基、碳原子数1～6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自被2个碳原子数1～4个的烷基取代的氨基、吗啉子基和苯基的取代基取代)、卤素原子、三氟甲氧基、苯氧基、苯基、1-吡咯基、以及-NRARB(RA和RB可以是碳原子数1～6个的烷基，或者RA和RB与结合的氮原子连在一起形成3～5元饱和烃环)的取代基取代，而且，3位可以被选自碳原子数1～6个的烷基、卤素原子和碳原子数1～6个的烷氧基的取代基取代的苯基，
(B)3位被选自羟基、碳原子数1～6个的烷基和碳原子数1～6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自被2个碳原子数1～4个的烷基取代的氨基、吗啉子基和苯基的取代基取代)的取代基取代，而且，1～2个碳原子数1～6个的烷基或4位可以被卤素原子取代的苯基，以及
(C)3位被选自以下(i)～(v)所示含氮基团的取代基取代，且4位可以被卤素原子取代的苯基：
(i)含有氮原子作为环原子的碳原子数2～7个的单环式饱和烃基(该饱和烃基可以被碳原子数1～6个的烷基取代)，
(ii)含氮单环式不饱和烃基，
(iii)可以被碳原子数1～6个的烷基取代的吗啉基，
(iv)哌嗪基[该哌嗪基可以被可以被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1～6个的烷基(该组包括被2个碳原子数1～4个的烷基取代的氨基和吗啉子基)或碳原子数2～7个的烷酰基取代]，以及
(v)式-NR7R8
式中R7和R8可以分别表示氢原子、碳原子数1～6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基、羟基、或碳原子数1～6个的烷氧基取代)、碳原子数1～6个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1～4个的烷基取代的氨基甲酰基、吗啉基羰基、可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基磺酰基、或者碳原子数1～6个的烷基磺酰基，或者R7和R8与结合的氮原子连在一起，形成3～8元饱和烃环，该环可以被选自二亚甲基二氧基、酮基和羟基的取代基取代。
19.如权利要求1～16中任意一项所述的化合物或其可药用盐，
R3为3位被选自以下(i)～(v)所示含氮基团的取代基取代，且4位可以被卤素原子取代的苯基，
(i)含有氮原子作为环原子的碳原子数2～7个的单环式饱和烃基(该饱和烃基可以被碳原子数1～6个的烷基取代)，
(ii)含氮单环式不饱和烃基，
(iii)可以被碳原子数1～6个的烷基取代的吗啉基，
(iv)哌嗪基[该哌嗪基可以被可以被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1～6个的烷基(该群包括被2个碳原子数1～4个的烷基取代的氨基和吗啉子基)或碳原子数2～7个的烷酰基取代]，以及
(v)式-NR7R8
式中R7和R8可以分别表示氢原子、碳原子数1～6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基、羟基、或碳原子数1～6个的烷氧基取代)、碳原子数1～6个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1～4个的烷基取代的氨基甲酰基、吗啉基羰基、可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基磺酰基、或碳原子数1～6个的烷基磺酰基，或者R7和R8与结合的氮原子连在一起，形成3～8元饱和烃环，该环可以被选自二亚甲基二氧基、酮基和羟基的取代基取代。
20.如权利要求1～16中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R3为4位被氟原子或氯原子取代的苯基。
21.如权利要求1～16中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R3为6-吲哚基。
22.如权利要求1和3～16中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R3为可以被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1～18个的烷基(该组包括卤素原子、可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基、碳原子数1～6个的烷氧基、可以被碳原子数1～6个的烷基取代的哌嗪基、苯基和吗啉子基)、碳原子数2～8个的烯基、碳原子数2～8个的炔基、或碳原子数3～8个的环烷基。
23.如权利要求1和3～16中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R3为被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1～6个的烷基(该组包括可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基、和碳原子数1～6个的烷氧基)、或者碳原子数3～5个的环烷基。
24.一种药物，其含有权利要求1～23中任意一项所述的化合物或其可药用盐。
25.如权利要求24所述的药物，是克罗恩氏病、过敏性大肠炎、干燥综合症、多发性硬化病、全身性红斑狼疮等自身免疫疾病、风湿性关节炎、哮喘、特应性皮炎、脏器移植后的排斥反应、癌、网膜症、银屑病、变形性关节病或老年性黄斑变性的治疗药。
26.式(II)表示的化合物或其盐，
【化9】
(式中，R1、R2、R3与权利要求1含义相同，Y4和Y5分别表示氮原子或式CR17(R17表示氢原子、碳原子数1～6个的烷基、苯基、或卤素原子)，但Y4和Y5中任意一个为氮原子)。
27.如权利要求26所述的化合物或其盐，在式(II)中，Y4为CH，Y5为氮原子。
28.如权利要求26或27所述的化合物或其盐，R1为可以被卤素原子取代的碳原子数1～6个的烷基、或者可以被选自卤素原子和碳原子数1～6个的烷基的取代基取代的苯甲基。
29.如权利要求26或27所述的化合物或其盐，R1为甲基、乙基或可以被卤素原子取代的苯甲基。
30.如权利要求26或27所述的化合物或其盐，R1为甲基或乙基。
31.如权利要求26～30中任意一项所述的化合物或其盐，R2为碳原子数1～6个的烷基或碳原子数3～8个的环烷基。
32.如权利要求26～30中任意一项所述的化合物或其盐，R2为乙基或环丙基。
33.如权利要求26～32中任意一项所述的化合物或其盐，
R3为苯基、萘基、吡唑基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吡唑并嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基或二氢喹啉酮基，这些基团可以分别被选自以下组中的1～3个基团取代[该组包括以下取代基：可以被氟原子取代的碳原子数1～6个的烷基、碳原子数3～8个的环烷基、卤素原子、碳原子数1～6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自氟原子、苯基、被2个碳原子数1～4个的烷基取代的氨基和吗啉子基的取代基取代)、苯氧基、苯基、羧基、碳原子数2～10个的烷氧基羰基、羟基、含有氮原子作为环原子的碳原子数2～7个的单环式饱和烃基(该饱和烃基可以被碳原子数1～6个的烷基取代)、含氮单环式不饱和烃基、可以被碳原子数1～6个的烷基取代的吗啉基、可以被选自下述组中的取代基取代的哌嗪基[该组包括碳原子数1～6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基、吗啉子基、羟基、或碳原子数1～6个的烷氧基取代)、甲酰基、碳原子数2～7个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1～4个的烷基取代的氨基甲酰基、可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基磺酰基、和碳原子数1～6个的烷基磺酰基]、以及式-NR7R8
式中，R7和R8可以分别表示氢原子、碳原子数1～6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基、羟基、或碳原子数1～6个的烷氧基取代)、碳原子数1～6个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1～4个的烷基取代的氨基甲酰基、吗啉基羰基、可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基磺酰基、或碳原子数1～6个的烷基磺酰基，或者R7和R8与结合的氮原子连在一起，形成3～8元饱和烃环，该环可以被选自二亚甲基二氧基、酮基和羟基的取代基取代]。
34.如权利要求26～32中任意一项所述的化合物或其盐，
R3为2-萘基(该萘基可以被选自卤素原子和碳原子数1～6个的烷基的取代基取代)、3-吡唑基(该吡唑基可以被选自碳原子数1～6个的烷基、三氟甲基和卤素原子的取代基取代)、或者可以被碳原子数1～6个的烷基取代的5-苯并噻唑基、5-苯并噻二唑基、7-二氢喹啉酮基、7-异喹啉基、7-喹啉基、3-吡啶基、或吲哚基、未取代的苯基或以下(A)～(C)所示的取代苯基，
(A)4位被选自碳原子数1～6个的烷基、碳原子数3～8个的环烷基、碳原子数1～6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自被2个碳原子数1～4个的烷基取代的氨基、吗啉子基和苯基的取代基取代)、卤素原子、三氟甲氧基、苯氧基、苯基、1-吡咯基、以及-NRARB(RA和RB可以是碳原子数1～6个的烷基，或者RA和RB与结合的氮原子连在一起，形成3～5元饱和烃环)的取代基取代，而且，3位可以被选自碳原子数1～6个的烷基、卤素原子和碳原子数1～6个的烷氧基的取代基取代的苯基，
(B)3位被选自羟基、碳原子数1～6个的烷基和碳原子数1～6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自被2个碳原子数1～4个的烷基取代的氨基、吗啉子基和苯基的取代基取代)的取代基取代，而且，1～2个碳原子数1～6个的烷基或4位可以被卤素原子取代的苯基，以及
(C)3位被选自以下(i)～(v)所示含氮基团的取代基取代，且4位可以被卤素原子取代的苯基：
(i)含有氮原子作为环原子的碳原子数2～7个的单环式饱和烃基(该饱和烃基可以被碳原子数1～6个的烷基取代)，
(ii)含氮单环式不饱和烃基，
(iii)可以被碳原子数1～6个的烷基取代的吗啉基，
(iv)哌嗪基[该哌嗪基可以被可以被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1～6个的烷基(该组包括被2个碳原子数1～4个的烷基取代的氨基和吗啉子基)或碳原子数2～7个的烷酰基取代]，
(v)式-NR7R8
式中，R7和R8可以分别表示氢原子、碳原子数1～6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基、吗啉子基、羟基、或碳原子数1～6个的烷氧基取代)、碳原子数1～6个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1～4个的烷基取代的氨基甲酰基、吗啉基羰基、可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基磺酰基、或碳原子数1～6个的烷基磺酰基，或者R7和R8与结合的氮原子连在一起，形成3～8元饱和烃环，该环可以被选自二亚甲基二氧基、酮基和羟基的取代基取代。
35.如权利要求26～32中任意一项所述的化合物或其盐，
R3为可以被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1～18个的烷基(该组包括卤素原子、可以被1或2个碳原子数1～6个的烷基取代的氨基、碳原子数1～6个的烷氧基、可以被碳原子数1～6个的烷基取代的哌嗪基、苯基和吗啉子基)、碳原子数2～8个的烯基、碳原子数2～8个的炔基、或碳原子数3～8个的环烷基。
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1993333B (zh) * 2004-08-04 2012-08-01 大正制药株式会社 三唑衍生物
EP1988083B1 (en) * 2006-02-03 2014-04-02 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Triazole derivative
EP1988081B1 (en) 2006-02-06 2012-10-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Binding inhibitor of sphingosine-1-phosphate
JP5311057B2 (ja) * 2007-08-01 2013-10-09 大正製薬株式会社 Ｓ１ｐ１結合阻害物質
WO2009108633A2 (en) * 2008-02-25 2009-09-03 Expression Drug Designs, Llc. Sphingosine 1-phosphate antagonism
US8212010B2 (en) 2008-02-25 2012-07-03 Expression Drug Designs, Llc Sphingosine 1-phosphate antagonism
KR101911105B1 (ko) * 2010-09-21 2018-10-23 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 제약 조성물
WO2012124782A1 (ja) * 2011-03-16 2012-09-20 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
EP2817317A1 (en) * 2012-02-21 2014-12-31 Allergan, Inc. Phenoxy derivatives as sphingosine 1-phosphate (s1p) receptor modulators
CA2865252A1 (en) * 2012-02-21 2013-08-29 Allergan, Inc. Sulfinylbenzyl and thiobenzyl derivatives as sphingosine 1-phosphate (s1p) receptor modulators
EP2817290A1 (en) * 2012-02-21 2014-12-31 Allergan, Inc. Phenoxy-azetidine derivatives as sphingosine 1-phosphate (s1p) receptor modulators
PT2984073T (pt) 2013-02-08 2019-01-21 Gen Mills Inc Produto alimentar com baixo teor de sódio
RS59140B1 (sr) 2013-10-21 2019-09-30 Merck Patent Gmbh Heteroarilna jedinjenja kao inhibitori btk i njihova upotreba
SG11202006255UA (en) 2018-02-02 2020-07-29 Univ Kyoto Medicine for preventing or treating ophthalmic disease associated with enhanced intraocular neovascularization and/or intraocular vascular permeability

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US614463A (en) * 1898-11-22 grove
DE69033905T2 (de) * 1989-10-30 2003-02-06 Starsight Telecast Inc Schnittstelle zwischen kabelfernsehdekoder und fernsehzubehör
JPH05194412A (ja) * 1991-12-28 1993-08-03 Advance Co Ltd ジアゾリン化合物
GB9202791D0 (en) 1992-02-11 1992-03-25 British Bio Technology Compounds
DK0786455T3 (da) * 1994-09-26 2004-03-29 Shionogi & Co Imidazolderivater
US7194753B1 (en) * 1999-04-15 2007-03-20 Microsoft Corporation System and method for efficiently tuning to channels of a variety of different broadcast types
AU2001246999A1 (en) 2000-04-06 2001-10-23 Astrazeneca Ab New neurokinin antagonists for use as medicaments
JP2004507552A (ja) 2000-08-31 2004-03-11 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 免疫調節剤としてのリン酸誘導体
US7131111B2 (en) * 2001-01-19 2006-10-31 Sun Microsystems, Inc. Development of manifest for java embedded server bundle
JP2002212070A (ja) 2001-01-24 2002-07-31 Ono Pharmaceut Co Ltd アスパラギン酸誘導体を有効成分として含有するスフィンゴシン−１−リン酸拮抗剤
US20020166123A1 (en) * 2001-03-02 2002-11-07 Microsoft Corporation Enhanced television services for digital video recording and playback
JP2002332278A (ja) 2001-05-08 2002-11-22 Human Science Shinko Zaidan Ｅｄｇ受容体拮抗作用を有する複素環誘導体
DE60230262D1 (de) 2001-05-10 2009-01-22 Ono Pharmaceutical Co Carbonsäurederivate und diese als wirkstoff enthaltende arzneimittel
WO2002093901A2 (en) * 2001-05-11 2002-11-21 Scientific-Atlanta, Inc. Managing time shift buffers
GB0113524D0 (en) 2001-06-04 2001-07-25 Hoffmann La Roche Pyrazole derivatives
DE10130397A1 (de) * 2001-06-23 2003-01-09 Bayer Cropscience Gmbh Herbizide substituierte Pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbzide und Pflanzenwachstumsregulatoren
US7512964B2 (en) * 2001-06-29 2009-03-31 Cisco Technology System and method for archiving multiple downloaded recordable media content
JP4035759B2 (ja) 2001-11-06 2008-01-23 独立行政法人産業技術総合研究所 アミノアルコールリン酸化合物、製造方法、及びその利用方法
US20030106056A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-05 Naimpally Saiprasad V. System and method for carriage of program-related information in vertical blanking interval (VBI) of video output signal of program guide-Equipped video equipment
US20030145338A1 (en) * 2002-01-31 2003-07-31 Actv, Inc. System and process for incorporating, retrieving and displaying an enhanced flash movie
WO2003074008A2 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Merck & Co., Inc. Aminoalkylphosphonates and related compounds as edg receptor agonists
US7309721B2 (en) 2002-03-01 2007-12-18 Merck + Co., Inc. Aminoalkylphosphonates and related compounds as Edg receptor agonists
CA2483594C (en) 2002-05-16 2011-02-15 Novartis Ag Use of edg receptor binding agents in cancer
JP2005533058A (ja) 2002-06-17 2005-11-04 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｅｄｇ受容体アゴニストとしての１−（（５−アリール−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキシラートおよび１−（（５−アリール−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）ピロリジン−３−カルボキシラート
EP1539674A1 (en) 2002-09-13 2005-06-15 Novartis AG Amino-propanol derivatives
JP4516430B2 (ja) 2002-12-20 2010-08-04 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション １−（アミノ）インダン並びに（１，２−ジヒドロ−３−アミノ）−ベンゾフラン、ベンゾチオフェン及びインドール
TW200423930A (en) * 2003-02-18 2004-11-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
JP2006522825A (ja) 2003-04-10 2006-10-05 アムジェン インコーポレイテッド ブラジキニンレセプター親和性を有する二環式化合物およびその薬学的組成物
JP2006522745A (ja) 2003-04-11 2006-10-05 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 置換１，２，４−トリアゾールの薬学的使用
WO2004103279A2 (en) 2003-05-15 2004-12-02 Merck & Co., Inc. 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
US8286203B2 (en) * 2003-12-19 2012-10-09 At&T Intellectual Property I, L.P. System and method for enhanced hot key delivery
WO2005123677A1 (en) 2004-06-16 2005-12-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd 4-carbonyl substituted 1,1,2-trimethyl-1a,4,5,5a-tetrahydro-1h-4-aza-cyclopropa'a!pentalene derivatives as agonists for the g-protein-coupled receptor s1p1/edg1 and immunosuppressive agents
CN1993333B (zh) 2004-08-04 2012-08-01 大正制药株式会社 三唑衍生物
BRPI0500778B1 (pt) 2005-02-03 2014-07-29 Krupinite Corp Ltd Beneficiamento químico de matéria-prima contendo Tântalo-Nióbio
US20080161187A1 (en) 2005-03-16 2008-07-03 Basf Aktiengesellschaft Biphenyl-N-(4-Pyridyl) Methylsulfonamides
TW200736234A (en) 2006-01-17 2007-10-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1988083B1 (en) 2006-02-03 2014-04-02 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Triazole derivative
EP1988081B1 (en) 2006-02-06 2012-10-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Binding inhibitor of sphingosine-1-phosphate
US8097644B2 (en) 2006-03-28 2012-01-17 Allergan, Inc. Indole compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist
CN101426770A (zh) 2006-04-21 2009-05-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作edg-1拮抗剂的咪唑衍生物
JP2009534365A (ja) 2006-04-21 2009-09-24 アストラゼネカ アクチボラグ Ａｄｇ受容体修飾物質として有用なスルホンアミド化合物

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