CN106458902B - 吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题为提供一种医药组合物，特别为适用于夜间频尿的治疗的化合物。通过在夜间抑制作为AVP的代谢酶的胎盘亮氨酸氨肽酶(Placental leucine aminopeptidase：P‑LAP)，借助内源性AVP浓度的维持、增加所引起的抗利尿作用，期待减少夜间排尿次数，对于抑制P‑LAP的化合物进行了深入研究。结果发现，(2R)‑3‑氨基‑2‑[(4‑取代吡啶‑2‑基)甲基]‑2‑羟基丙酸衍生物具有良好的P‑LAP抑制作用，而且，在使用饮水负荷大鼠的抗利尿作用试验中，该化合物具有基于P‑LAP抑制的内源性AVP浓度上升所带来的尿生成抑制作用。因此，本发明提供一种可期待作为以P‑LAP抑制为机制的夜间频尿治疗剂使用的化合物。

Description

吡啶衍生物
技术领域
本发明涉及一种医药，特别是涉及一种作为夜间频尿治疗药有用的新的吡啶衍生物或其盐以及将该化合物作为有效成分的医药。
背景技术
所谓夜间频尿，具有“为了夜间排尿而必须起来1次以上的诉苦”(NeurourolUrodyn 2002；21：167-178)。夜间频尿会随着年龄而增加(J Urol 2010；184：440-446)，是使睡眠障碍、骨折风险增加等降低QOL的、老年人多发的下尿路症状(Eur Urol 2010；57：488-498)。作为原因，可举出多尿、夜间多尿、膀胱容量减少、睡眠障碍，推测多数患者属于具有多种原因的混合型(Eur Urol 2012；62：877-890)。其中，认为夜间尿量超过1天总尿量的33％的夜间多尿占夜间频尿患者的8成(J Urol 2011；186：1358-1363)。
作为抗利尿激素的精氨酸加压素(AVP)是由下丘脑-垂体系统所生物合成、分泌的9个氨基酸构成的肽。AVP的受体分类为V1a、V1b及V2这3种亚型，外周的AVP的主要药理作用已知有V1a受体介导的血管收缩作用、与V2受体介导的抗利尿作用。AVP作用于肾小管，增强肾中水的再吸收从而减少尿量。因此，认为伴随年龄增长的夜间AVP分泌降低是夜间尿量增加的一个原因(J Int Med 1991；229：131-134，BJU Int 2004；94：571-575)。
期待通过刺激V2受体来改善夜间频尿，作为V2受体选择性激动剂的去氨加压素(Desmopressin(dDAVP))被用于夜间频尿患者的治疗。已有报告指出dDAVP减少夜间尿量及夜间排尿次数，延长初次睡眠时间(J Urol 2013；190：958-964，J Urol 2013；190：965-972)。然而，V2受体激动剂理论上促进体液潴留，有低钠血症的顾虑，故有报告指出对于占夜间频尿患者多数的老年人进行V2受体激动剂给药时，必须注意血清钠浓度测定等(Neurourol urodyn 2004；23：302-305)。
胎盘亮氨酸氨肽酶(Placental leucine aminopeptidase：P-LAP)为分解L-亮氨酸-β-萘胺(L-leucine-β-naphthylamide)、催产素(Oxytocin)及AVP的酶(Arch BiochemBiophys 1992；292：388-392)，于1996年作为氨肽酶被Rogi等人克隆(J Biol Chem 1996；271：56-61)。另一方面，由Keller等人自大鼠附罩的脂肪克隆出的胰岛素调节氨肽酶(Insulin regulated aminopeptidase：IRAP)与P-LAP具有87％的同源性，之后提示其为AVP代谢酶，被报告为P-LAP的大鼠同源物(J Biol Chem 1995；270：23612-23618，Am JPhysiol Endocrinol Metab 2007；293：E1092-E1102)。自牛肾上腺所分离出的血管紧张素IV(AT4)受体也被生化学及药理学研究提示为IRAP(J Biol Chem 2001；276：48623-48626)。
已有报告指出，在使用P-LAP基因敲除小鼠的实验中，一日总排尿量在野生型与基因敲除小鼠之间并无差异，但对于由AVP给药引起的一日总排尿量的减少量则在基因敲除小鼠中增大，提示P-LAP可能通过AVP的分解参与调节排尿量(非专利文献1)。
已有报告指出，下式(A)所示化合物作为IRAP抑制剂而作为痴呆、糖尿病等的治疗剂有用(专利文献1及专利文献2)。
(式中，X为O、NR’或S，对于其他符号参照该公报)
另外，已有报告指出AT4的13～14元环状三肽类似物具有良好的IRAP抑制作用(非专利文献2)。
然而，至今对于具有借助P-LAP(或者IRAP)的机制的抗利尿剂或者夜间频尿治疗剂则完全没有报告。
这种状况下，期望开发出适用于夜间频尿治疗的安全性优良的抗利尿药。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2006/026832号
专利文献2：国际公开第2009/065169号
非专利文献
非专利文献1：Life Sciences 84(2009)668-672
非专利文献2：J Med Chem 2011；54；3779-3792
发明内容
发明所要解决的问题
本发明提供一种医药组合物，特别是提供一种作为夜间频尿治疗用医药组合物的有效成分有用的化合物。
用于解决问题的方法
本发明人们考虑到是否可期待通过在夜间抑制作为AVP的代谢酶的P-LAP，从而借助内源性AVP水平的维持、增加引起的抗利尿作用来减少夜间排尿次数，对抑制P-LAP(包括作为其大鼠同源物的IRAP)的化合物进行了深入研究。
结果发现后述式(I)的化合物具有良好P-LAP抑制作用，并且发现使用了饮水负荷大鼠的抗利尿作用试验中，式(I)的化合物具有基于P-LAP抑制的内源性AVP浓度的提高、和与此相伴的尿生成抑制作用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及式(I)的化合物或其盐、以及含有式(I)的化合物或其盐与赋形剂的医药组合物。
(式中，
X为O、S或NR4，
R4为H、可具有选自G1组的1～5个取代基的低级烷基、可具有选自G2组的1～5个取代基的C3-12环烷基、-低级亚烷基-(可具有选自G2组的1～5个取代基的C3-12环烷基)、-C(O)-(可具有选自G1组的1～5个取代基的低级烷基)、-C(O)-(可具有选自G2组的1～5个取代基的C3-12环烷基)、或-C(O)-低级亚烷基-(可具有选自G2组的1～5个取代基的C3-12环烷基)，或者R4与邻接的-NR1成为一体，作为-NR1R4形成4～8元含氮饱和杂环基，在此，该含氮饱和杂环基可稠合有苯环，可具有选自G4组的1～5个取代基，
R1为H、可具有选自G1组的1～5个取代基的C1-10烷基、-低级亚烷基-X11-(可具有选自G1组的1～5个取代基的低级烷基)、R11、-低级亚烷基-R11、-低级亚烷基-X11-R11、或-低级亚烷基-X11-低级亚烷基-R11，
R2相同或不同，表示H、可具有选自G1组的1～5个取代基的低级烷基、卤素、OH、SH、-O-低级烷基、-O-低级亚烷基-芳基、-O-芳基、-S-低级烷基、-S-低级亚烷基-芳基、-S-芳基、-O-卤代低级烷基、-C(O)-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、-S(O)-低级烷基、NO2、-NH2、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、-NH-芳基、-N(低级烷基)-芳基、-C(O)OH、-C(O)O-低级烷基、-CHO、-C(O)NH2、-C(O)NH-低级烷基、-C(O)N(低级烷基)2、CN、-低级亚烷基-X21-(可具有选自G1组的1～5个取代基的低级烷基)、可具有选自G2组的1～5个取代基的C3-12环烷基、可以具有选自G2组的1～5个取代基且可稠合有(可具有选自G3组的1～4个取代基的苯环)的C3-12环烯基、可具有选自G5组的1～5个取代基的芳基、-低级亚烷基-R21、-低级亚烷基-X21-R21、或-低级亚烷基-X21-低级亚烷基-R21，
R3为R32、-低级亚烷基-X31-R32、-低级亚烯基-X31-R32、R31、-低级亚烷基-R31、-低级亚烷基-X31-R31、-低级亚烷基-X31-低级亚烷基-R31、低级亚烯基-R31、低级亚炔基-R31、或-CH＝单环式饱和杂环，
X11、X21及X31相同或不同，表示O或S(O)n，n为0、1或2，
R11、R21、及R31相同或不同，表示可具有选自G2组的1～5个取代基的C3-12环烷基、可以具有选自G2组的1～5个取代基且可稠合有(可具有选自G3组的1～4个取代基的苯环)的C3-12环烯基、可具有选自G5组的1～5个取代基的芳基、或可具有选自G5组的1～5个取代基的单环式或者二环式杂环基，
R32为可具有选自G1组的1～5个取代基的C1-10烷基、可具有选自G1组的1～5个取代基的低级烯基、或可具有选自G1组的1～5个取代基的低级炔基，
RP为H或酯残基，且R6为H，或者RP和R6可与它们所键合的-O-C(＝O)-C-O-成为一体，从而形成2，2-二(低级烷基)-4-氧代-1，3-二氧戊环-5，5-二基，
此外，R3为可被1～5个卤素所取代的C1-10烷基时，-X-R1可与其所键合的吡啶环的任1个R2成为一体，成为式-Xb-(CH2)m-Y-、-Xb-CH＝CH-、-Xb-CH＝N-或-Xb-N＝CH-所示的基团，形成与该吡啶环稠合的杂环，在此，m为1～3的整数，Xb为O、S或NH，Y为CH2、O、S或NH，该杂环可具有1～4个取代基来取代其环原子所键合的1个以上的H，该1～4个取代基选自：可具有选自G2组的1～5个取代基的C3-12环烷基、-低级亚烷基-(可具有选自G2组的1～5个取代基的C3-12环烷基)及G3组的基团，
此外，-X-R1可与R3成为一体，形成式-X-C5-15碳链-所示的基团，该C5-15碳链可以具有1～2个O或S原子取代C原子，可含有1～5个不饱和键，可具有选自G4组的1～5个取代基，
G1组为：卤素、OH、SH、-O-低级烷基、-O-低级亚烷基-芳基、-O-芳基、-S-低级烷基、-S-低级亚烷基-芳基、-S-芳基、-O-卤代低级烷基、-C(O)-低级烷基、-C(O)-芳基、-S(O)2-低级烷基、-S(O)-低级烷基、NO2、-NH2、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、-NH-芳基、-N(低级烷基)-芳基、-C(O)OH、-C(O)O-低级烷基、-CHO、-C(O)NH2、-C(O)NH-低级烷基、-C(O)N(低级烷基)2、-C(O)NH-芳基及CN，
G2组及G4组为：G1组的基团、可具有选自G1组的1～5个取代基的低级烷基、-O-C2-3亚烷基-O-、及-O-C3-4亚烷基-，
G3组为：G1组的基团及可具有选自G1组的1～5个取代基的低级烷基，以及
G5组为：i)G1组的基团、ii)可具有选自G1组的1～5个取代基的、低级烷基、低级烯基及低级炔基、iii)-低级亚烷基-O-(可具有选自G1组的1～5个取代基的、低级烷基、低级烯基及低级炔基)、iv)可具有选自G2组的1～5个取代基的、C3-12环烷基及可稠合有(可具有选自G3组的1～4个取代基的苯环)的C3-12环烯基、v)可具有选自G3组的1～5个取代基的芳基、vi)可具有选自G3组的1～5个取代基的单环式或者二环式杂环基、vii)-低级亚烷基-RG、viii)-低级亚烷基-O-RG、ix)-C(O)-RG、x)-C(O)-O-RG、xi)-C(O)-O-低级亚烷基-RG及xii)-S(O)2-RG，在此，RG相同或不同，表示可具有选自G2组的1～5个取代基的C3-12环烷基、可具有选自G2组的1～5个取代基且可稠合有(可具有选自G3组的1～4个取代基的苯环)的C3-12环烯基、可具有选自G3组的1～5个取代基的芳基、或可具有选自G3组的1～5个取代基的单环式或者二环式杂环基。)
需要说明的是，只要没有特别记载，本说明书中的某个化学式中的符号也使用于其他化学式时，相同符号表示相同含义。
本发明还涉及含有式(I)的化合物或其盐的医药组合物。需要说明的是，该医药组合物包含夜间频尿治疗剂。另外，还涉及含有式(I)的化合物或其盐与赋形剂的医药组合物。
此外，本发明涉及式(I)的化合物或其盐在制备夜间频尿治疗用医药组合物中的应用、用于夜间频尿治疗的式(I)的化合物或其盐的使用、用于夜间频尿治疗的式(I)的化合物或其盐、及包括向对象给药有效量的式(I)的化合物或其盐的步骤的夜间频尿治疗方法。需要说明的是，“对象”是指需要进行该预防或治疗的人或其他动物，作为某种方式，是指需要进行该预防或治疗的人。
发明效果
式(I)的化合物或其盐具有作为AVP的代谢酶的P-LAP的抑制作用，具有基于内源性AVP浓度的维持和提高的尿生成抑制作用，因此可期待作为夜间频尿的治疗剂来使用。另外，也可以期待作为与AVP浓度的降低相关的其他排尿障碍或多尿、例如频尿、尿失禁、夜尿症的治疗剂来使用。
附图说明
图1为表示药理试验(4)追加水负荷大鼠抗利尿试验中的各组的排尿量的变化的图。纵轴表示排尿量(mL/30分钟)，横轴表示自受试化合物给药起的经过时间(小时)。+Water表示进行了追加水负荷的组，横轴的箭头表示在该时间点进行了的追加水负荷。
具体实施方式
以下，对本发明作详细说明。
本说明书中，所谓“低级烷基”表示直链或支链状的碳数为1至10(以下简称为C1-10)的烷基，作为某种方式，为直链或支链状C1-6的烷基，例如可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、异己基、异庚基、异辛基、3-乙基戊基、4-乙基己基、4-乙基庚基、正己基、己烷-2-基、4-甲基戊烷-2-基、2，2-二甲基丙基、3，3-二甲基戊基、3，3-二甲基丁基等。作为某种方式，为C1-4烷基，作为另一方式，为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，作为某种方式，为甲基或乙基。
作为R1及R3中的“C1-10烷基”，为前述“低级烷基”中的直链或支链状C1-10烷基。作为R1中的“C1-10烷基”的某种方式，为甲基、正己基、己烷-2-基、4-甲基戊烷-2-基、3，3-二甲基戊基、及、3，3-二甲基丁基。作为R3中的“C1-10烷基”的某种方式，为支链状C1-10烷基，作为另一方式，为异丁基、异戊基、异己基、2，2-二甲基丙基或3-乙基戊基，另外作为某种方式，为异丁基。
所谓“低级烯基”为直链或支链状的C2-8的烯基，例如为乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、1-甲基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1，3-丁二烯基、3-甲基-1，3-丁二烯基、1，3-戊二烯基等。作为某种方式，为C2-6烯基，进一步作为某种方式，为2-甲基-1-丙烯基或3-甲基-1，3-丁二烯基，另外作为某种方式，为2-甲基-1-丙烯基。
所谓“低级炔基”为直链或支链状的C2-6的炔基，例如为乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、1-甲基-2-丙炔基、1，3-丁二炔基、1，3-戊二炔基等。作为某种方式，为C2-4炔基，进一步作为某种方式，为乙炔基、2-丙炔基或3-丁炔基，再进一步作为某种方式，为3-丁炔基。
所谓“低级亚烷基”为直链或支链状C1-10的亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、七亚甲基、八亚甲基、亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、1，1，2，2-四甲基亚乙基等。作为某种方式，为C1-6亚烷基，作为某种方式，为C1-4亚烷基，进一步作为某种方式，为亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基或甲基亚甲基，再进一步作为某种方式，为亚甲基或亚乙基。
所谓“低级亚烯基”为直链或支链状的C2-6的亚烯基，例如亚乙烯基、乙叉基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基、1，3-亚丁二烯基、1，3-亚戊二烯基等。作为某种方式，为C2-4亚烯基，进一步作为某种方式，为亚乙烯基或乙叉基，再进一步作为某种方式，为亚乙烯基。
所谓“低级亚炔基”为直链或支链状的C2-6的亚炔基，例如为亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基、1，3-亚丁二炔基、1，3-亚戊二炔基等。作为某种方式，为C2-4亚炔基，进一步作为某种方式，为亚乙炔基或亚丙炔基。
“卤素”表示F、Cl、Br或I。
所谓“卤代低级烷基”为被1个以上的卤素所取代的直链或支链状的C1-10烷基。作为某种方式，为被1～5个卤素所取代的C1-6烷基，进一步作为某种方式，为三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、2-氟-2-甲基丙基、二氟甲基、氟甲基或氯甲基，再进一步作为某种方式，为三氟甲基。
所谓“C3-12环烷基”为C3-12的饱和烃环基，可具有桥，也可形成螺环。例如为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2，2，1]庚基、二环[3，1，0]己基、二环[3，1，1]庚基、金刚烷基、螺[2，5]辛基、螺[3，5]壬基、螺[4，5]癸基等。作为某种方式，为环己基、环庚基、环辛基、二环[2，2，1]庚基、二环[3，1，0]己基、二环[3，1，1]庚基、金刚烷基、螺[2，5]辛基、螺[3，5]壬基、或螺[4，5]癸基，作为某种方式为，环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。另外，所谓“C3-10环烷基”及“C3-8环烷基”包含在前述“C3-12环烷基”中，分别为C3-10及C3-8的饱和烃环基。
所谓“C3-12环烯基”为C3-12的具有1个以上的不饱和键的烃环基，可具有桥，也可形成螺环，例如为环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基等。“C5-10环烯基”包含在前述的“C3-12环烯基”中。所谓“可稠合有(可具有选自G3组的1～4个取代基的苯环)的C3-12环烯基”中的“稠合有苯环的C3-12环烯基”为在C3-12环烯基的不饱和键部位稠合了苯环的C3-12环烯基，例如为1-四氢萘基、2-四氢萘基、二氢茚-1-基、二氢茚-2-基、1-茚基、2-茚基、9-芴基等。“稠合有苯环的C5-6环烯基”包含在前述“稠合有苯环的C3-12环烯基”中，作为某种方式，为1-四氢萘基、2-四氢萘基、二氢茚-1-基或二氢茚-2-基，再进一步作为某种方式，为二氢茚-2-基。
所谓“芳基”为C6-14的单环～三环式芳香族烃环基，例如为苯基、萘基，作为某种方式，为苯基。
所谓“单环式或者二环式杂环基”为含有1～4个选自氧、硫及氮的杂原子的3～15元单环或者二环式杂环基、作为某方式为5～10元单环或者二环式杂环基，包含饱和环、芳香环、及其被部分氢化的环基。作为环原子的硫或氮可被氧化而形成氧化物或二氧化物。具体为吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、噻二唑基、二唑基、噻吩基、呋喃基等单环式杂芳基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等二环式杂芳基、氮杂环丁基(アゼチジ二ル)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂庚环基(アゼパ二ル)、二氮杂庚环基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基(ジオキサ二ル)、四氢噻喃基、二氢噻喃基等单环式饱和或被部分氢化的杂环基、二氢吲哚基、异二氢氮杂茚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并咪唑基、四氢喹喔啉基、二氢喹喔啉基、二氢苯并唑基、二氢苯并嗪基、二氢苯并呋喃基、色满基、色烯基(ク口メ二ル)、亚甲基二氧苯基、亚乙基二氧苯基等二环式饱和或部分被氢化的杂环基、奎宁环基等交联杂环基等。作为某种方式，为5～10元单环式杂环基，进一步作为某种方式，为5～6元单环式杂环基，再进一步作为某种方式，为5～6元单环式杂芳基，作为更进一步的方式，为5～6元单环式饱和或部分被氢化的杂环基。另外，作为R1中的“单环式或者二环式杂环基”的某种方式，为哌啶基、四氢吡喃基、噻吩基、噻唑基或吡唑基，作为某种方式，为哌啶基、四氢吡喃基、噻吩基或吡唑基，另外，作为R3中的“单环式或者二环式杂环基”的某种方式，为哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或吡唑基，作为某种方式，为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或吡唑基。
所谓“单环式饱和杂环基”为前述的“单环式或者二环式杂环基”中的氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂庚环基、二氮杂庚环基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基(ジオキソラ二ル)、四氢噻喃基等单环饱和杂环基，作为某种方式，为四氢吡喃基。另外，所谓“-CH＝单环式饱和杂环”表示CH借助双键而键合于前述单环式饱和杂环的1个环C原子的基团。
所谓“作为-NR1R4形成4～8元含氮饱和杂环基，在此，该含氮饱和杂环基可稠合有苯环，可具有选自G4组的1～5个取代基”中，所谓“4～8元含氮饱和杂环基”为前述“单环式或者二环式杂环基”之中，4～8元单环含氮饱和杂环基或者这些环稠合了苯环的杂环基，例如1-氮杂环丁基、1-吡咯烷基、哌啶基、1-哌嗪基、1-氮杂庚环基、1-二氮杂庚环基、吗啉代、吲哚啉-1-基、异吲哚啉-2-基、四氢喹啉-1-基、四氢异喹啉-2-基、四氢喹喔啉-1-基等杂环基，作为某种方式，为哌啶基或1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，作为某种方式，为哌啶基。在此，该4～8元含氮饱和杂环基可以具有与其杂环上(和/或稠合的苯环上)的环原子所键合的选自G4组的1～5个取代基。
RP中，作为“酯残基”，例如可举出低级烷基、低级烯基、卤代低级烷基、C3-8环烷基、低级烷基-O-苄基、硝基苄基、低级烷基-O-二苯甲基、二苯甲基、-低级亚烷基-O-C(O)-低级烷基、-低级亚烷基-C(O)-低级烯基、-低级亚烷基-O-C(O)-O-C3-8环烷基、-低级亚烷基-O-C(O)-低级烯基、-低级亚烷基-O-C(O)-低级亚烷基-O-低级烷基、-低级亚烷基-O-低级烷基、-低级亚烷基-O-低级亚烷基-O-低级烷基、-低级亚烷基-O-C(O)-O-低级烷基、-低级亚烷基-O-C(O)-O-低级亚烷基-O-低级烷基、苯甲酰氧基低级烷基、二低级烷基氨基低级烷基、2-氧代四氢呋喃-5-基、2-氧代-5-烷基-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基、四氢呋喃基羰基氧基甲基、3-酞基等酯残基等。作为某种方式，为低级烷基。在此，RP为酯残基的化合物中，包含在生理学条件下能够转变为所对应的羧酸化合物的化合物，本发明也包含这些化合物。
所谓“RP和R6与它们所键合的-O-C(＝O)-C-O-成为一体，形成2，2-二(低级烷基)-4-氧代-1，3-二氧戊环-5，5-二基”表示式(I)的化合物包含下式(I-A)所示的化合物。
(式中，RP1及RP2相同或不同，表示低级烷基，作为某种方式，可均为甲基。)
在“-X-R1可与其所键合的吡啶环的任1个R2成为一体，成为式-Xb-(CH2)m-Y-、-Xb-CH＝CH-、-Xb-CH＝N-或-Xb-N＝CH-所示的基团，形成与该吡啶环稠合的杂环”中，作为吡啶环与杂环的稠环，可举出下式(i)～(iv)所记载的稠环。该稠环在与吡啶环的N原子相邻的任一C原子上(吡啶环2位或6位)具有与-CH2-C(OR6)(COORP)-CH(NH2)-R3的键合键。另外，也可以具有选自G4组的1～5个取代基来取代与该杂环的环原子所键合的1个以上的H。
(式中，Xb为O、S或NH，m为1～3的整数，Y为CH2、O、S或NH)
作为“吡啶环与杂环的稠环”的某种方式，为选自以下组的1个稠环。
此外，作为某种方式，为选自上述稠环中的由(a)、(b)、(d)、(e)、(g)、(h)、(k)、(m)、(o)、(p)、(q)、(r)、(s)及(t)所成组的1个稠环。作为某种方式，为选自由(b)、(d)、(o)、(p)、(q)及(r)所成组的1个稠环。作为进一步的方式，为选自由(d)及(q)所成组的1个稠环。作为某种方式，为(q)的稠环。
另外，作为吡啶环与杂环的稠环的某种方式，为选自下述组的1个稠环。
此外，作为某种方式，为前述稠环中的(d-1)或(q-1)的稠环，另外，作为某种方式，为(q-1)的稠环。
在“-X-R1可与R3成为一体，形成式-X-C5-15碳链-所示的基团，该C5-15碳链可以具有1～2个O或S原子取代C原子，可含有1～5个不饱和键”中，C5-15碳链为碳数5～15的直链或支链状的亚烷基、或者为含有1～5个不饱和键的碳数5～15的直链或支链状的亚烯基或亚炔基，该碳链的1～2个C原子可以为O或S原子。其中，作为-X-C5-15碳链-，例如为-X-C5-15亚烷基-、-X-C5-15亚烯基-、-X-Cq1亚烷基-O-Cq2亚烷基-、-X-Cq1亚烷基-S-Cq2亚烷基-、-X-Cq1亚烯基-O-Cq2亚烷基-、-X-Cq1亚烯基-S-Cq2亚烷基-、-X-Cq1亚烷基-O-Cq2亚烯基-、-X-Cq1亚烷基-S-Cq2亚烯基-、-X-Cr1亚烷基-O-Cr2亚烷基-O-Cr3亚烷基-、-X-Cr1亚烷基-S-Cr2亚烷基-S-Cr3亚烷基-、-X-Cr1亚烯基-O-Cr2亚烷基-O-Cr3亚烷基-、-X-Cr1亚烯基-S-Cr2亚烷基-S-Cr3亚烷基-、-X-Cr1亚烷基-O-Cr2亚烯基-O-Cr3亚烷基-、-X-Cr1亚烷基-S-Cr2亚烯基-S-Cr3亚烷基-等。在此，q1、q2、r1、r2及r3在亚烷基的情况下为1以上的整数，在亚烯基的情况下为2以上的整数，q1+q2＝5～14、且r1+r2+r3＝5～13。作为某种方式，为-X-Cq1亚烷基-O-Cq2亚烷基-或-X-Cq1亚烯基-O-Cq2亚烷基-。作为某种方式，为-X-C5-11亚烯基-O-C1-3亚烷基-或-X-C5-11亚烷基-O-C1-3亚烷基-。此外，作为-X-R1与R3成为一体、形成式-X-C5-15碳链-所示基团的化合物的某种方式，可举出下式(I-B)或(I-C)的化合物。
(式中，交差的二条线所示的双键表示该双键为E体或Z体、或者为它们的混合物)
“-O-C2-3亚烷基-O-”、及“-O-C3-4亚烷基-”分别表示2个键合键与同一环C原子键合的2价取代基。具体而言，作为“-O-C2-3亚烷基-O-”为-O-(CH2)2-O-或-O-(CH2)3-O-，作为“-O-C3-4亚烷基-”为-O-(CH2)3-或-O-(CH2)4-。
在本说明书中，所谓“可具有1～5个取代基”表示无取代、或者具有1～5个取代基。需要说明的是，具有多个取代基时，这些取代基可以彼此相同或不同。
式(I)的化合物存在至少2处不对称点，其中-C(O)ORP所键合的碳原子(2位)的构型为R。而且，其邻接的-NH2所键合的碳原子(3位)的构型可为R、S中任一种，包含3位的构型为R或S的异构体、或者它们混合物。作为式(I)的化合物的某种方式，为下述式(I’)所示的化合物或其盐。
(式中，(2R)表示2位的构型为R。)
此外，在式(I)的化合物中，根据取代基种类，可能存在互变异构体或几何异构体。式(I)的化合物还包含经分离的该异构体、或者它们的混合物。
另外，式(I)的化合物根据取代基的种类，有时存在上述以外的基于其他的不对称碳原子的立体异构体。式(I)的化合物还包含经分离的这些立体异构体、或者它们的混合物。
此外，本发明还包含式(I)所示化合物的制药学上可接受的前体药物。所谓制药学上可接受的前体药物为，具有通过溶剂分解或在生理学条件下能够转变为氨基、羟基、羧基等基团的化合物。作为形成前体药物的基团，例如可举出Prog.Med.，5，2157-2161(1985)、“医药品的开发”(广川书店，1990年)第7卷分子设计163-198、“Prodrugs and targeteddelivery”(Wiley-VCH 2011)Methods and principles in medicinal chemistryvolume47所示的基团。
另外，所谓式(I)的化合物的盐为式(I)的化合物的制药学上可接受的盐，根据取代基的种类，有时会形成酸加成盐或与碱的盐。具体可举出：与盐酸、溴化氢、碘化氢、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、或与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐，与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱、与甲基胺、乙基胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的盐，与乙酰亮氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物的盐或铵盐等。
此外，本发明还包含式(I)的化合物及其盐的各种水合物、溶剂合物、及多晶型物质。另外，本发明还包含被各种放射性或非放射性同位素标记的化合物。
作为式(I)的化合物的某种方式，为以下化合物或其盐。
(1-1)化合物或其盐，其中，X为O、S或NR4，R4为H、可具有选自G1组的1～5个取代基的低级烷基、可具有选自G2组的1～5个取代基的C3-12环烷基、-低级亚烷基-(可具有选自G2组的1～5个取代基的C3-12环烷基)、-C(O)-(可具有选自G1组的1～5个取代基的低级烷基)、-C(O)-(可具有选自G2组的1～5个取代基的C3-12环烷基)、或-C(O)-低级亚烷基-(可具有选自G2组的1～5个取代基的C3-12环烷基)，或者R4与邻接的-NR1成为一体，作为-NR1R4形成4～8元含氮饱和杂环基，在此，该含氮饱和杂环基可稠合有苯环，可具有选自G4组的1～5个取代基。
(1-2)化合物或其盐，其中，X为O、S或NR4，在此，R4为H；可具有选自由卤素、OH及-O-低级烷基所成组的1～5个取代基的低级烷基；可具有选自由低级烷基、卤素、OH及-O-低级烷基所成组的1～5个取代基的C3-12环烷基；-低级亚烷基-(可具有选自由低级烷基、卤素、OH及-O-低级烷基所成组的1～5个取代基的C3-12环烷基)；-C(O)-(可具有选自由卤素、OH及-O-低级烷基所成组的1～5个取代基的低级烷基)；-C(O)-(可具有选自由低级烷基、卤素、OH及-O-低级烷基所成组的1～5个取代基的C3-12环烷基)；或者-C(O)-低级亚烷基-(可具有选自由低级烷基、卤素、OH及-O-低级烷基所成组的1～5个取代基的C3-12环烷基)，或者，R4与邻接的-NR1成为一体，作为-NR1R4形成4～8元含氮饱和杂环基，在此，该含氮饱和杂环基可稠合有苯环，可具有选自由低级烷基、卤素、OH及-O-低级烷基所成组的1～3个取代基。
(1-3)化合物或其盐，其中，X为O、S或NR4，在此，R4为H、可被1～5个卤素所取代的低级烷基、C3-12环烷基、或-C(O)-(可被1～5个低级烷基所取代的C3-12环烷基)，或者，R4与邻接的-NR1成为一体，作为-NR1R4形成4～8元含氮饱和杂环基，在此，该含氮饱和杂环基可稠合有苯环，也可被1～5个低级烷基所取代。
(1-4)X为O或S的化合物或其盐。
(1-5)化合物或其盐，其中，X为NR4，在此，R4为H、可被1～5个卤素所取代的低级烷基、C3-12环烷基、或-C(O)-(可被1～5个低级烷基取代的C3-12环烷基)，或者，R4与邻接的-NR1成为一体，作为-NR1R4形成4～8元含氮饱和杂环基，在此，该含氮饱和杂环基可稠合有苯环，也可被1～5个低级烷基所取代。
(1-6)X为O的化合物或其盐。
(1-7)X为S的化合物或其盐。
(2-1)化合物或其盐，其中，
(a)R1为H、可具有选自G1组的1～5个取代基的C1-10烷基、-低级亚烷基-X11-(可具有选自G1组的1～5个取代基的低级烷基)、R11、-低级亚烷基-R11、-低级亚烷基-X11-R11、或-低级亚烷基-X11-低级亚烷基-R11，在此，R11为可具有选自G2组的1～5个取代基的C3-12环烷基、可具有选自G2组的1～5个取代基且可稠合有(可具有选自G3组的1～4个取代基的苯环)的C3-12环烯基、可具有选自G5组的1～5个取代基的芳基、或者可具有选自G5组的1～5个取代基的单环式或二环式杂环基，X11为O或S(O)n，并且n为0、1或2，
(b)R3为可被1～5个卤素取代的C1-10烷基，-X-R1与其所键合的吡啶环的任1个R2成为一体，成为式-Xb-(CH2)m-Y-、-Xb-CH＝CH-、-Xb-CH＝N-或-Xb-N＝CH-所示的基团，形成与该吡啶环稠合的杂环，在此，m为1～3的整数，Xb为O、S或NH，Y为CH2、O、S或NH，该杂环可具有1～4个取代基来取代其环原子所键合的1个以上的H，该1～4个取代基选自：可具有选自G2组的1～5个取代基的C3-12环烷基、-低级亚烷基-可具有选自G2组的1～5个取代基的C3-12环烷基、及G3组的基团，或者
(c)-X-R1与R3成为一体，形成式-X-C5-15碳链-所示的基团，该C5-15碳链可具有1～2个O或S原子来取代C原子，可含有1～5个不饱和键，也可具有选自G4组的1～5个取代基。
(2-1a)在上述(2-1)中，(a)所记载的化合物或其盐。
(2-2)化合物或其盐，其中，
(a)R1为H；可具有选自由卤素及OH所成组的1～5个取代基的C1-10烷基；-低级亚烷基-X11-(可具有选自由卤素、OH、-O-低级烷基及-O-卤代低级烷基所成组的1～5个取代基的低级烷基)；可具有选自由低级烷基、卤素、卤代低级烷基、OH、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基、-O-C2-3亚烷基-O-、及、-O-C3-4亚烷基-所成组的1～5个取代基的C3-12环烷基；可具有选自由低级烷基、卤素、卤代低级烷基、OH、-O-低级烷基及-O-卤代低级烷基所成组的1～5个的取代基且可稠合有苯环的C3-12环烯基；可具有选自由低级烷基、卤素、卤代低级烷基、OH、-O-低级烷基及-O-卤代低级烷基所成组的1～5个取代基的芳基；可具有选自由低级烷基、卤素、卤代低级烷基、OH、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基、-C(O)-低级烷基及-C(O)-O-低级亚烷基-芳基所成组的1～5个取代基的单环式或者二环式杂环基；-低级亚烷基-R11、-低级亚烷基-X11-R11、或-低级亚烷基-X11-低级亚烷基-R11，在此，R11为可具有选自由低级烷基、卤素、卤代低级烷基、OH、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基、-O-C2-3亚烷基-O-、及、-O-C3-4亚烷基-所成组的1～5个取代基的C3-12环烷基；可具有选自由低级烷基、卤素、卤代低级烷基、OH、-O-低级烷基及-O-卤代低级烷基所成组的1～5个取代基且可稠合有苯环的C3-12环烯基；可具有选自由低级烷基、卤素、卤代低级烷基、OH、-O-低级烷基及-O-卤代低级烷基所成组的1～5个取代基的芳基；或可具有选自由低级烷基、卤素、卤代低级烷基、OH、-O-低级烷基及-O-卤代低级烷基所成组的1～5个取代基的单环式或者二环式杂环基，X11为O或S，
(b)R3为可被1～5个卤素所取代的C1-10烷基，-X-R1与其所键合的吡啶环的任1个R2成为一体，成为式-Xb-(CH2)m-Y-、-Xb-CH＝CH-、-Xb-CH＝N-或-Xb-N＝CH-所示的基团，形成与该吡啶环稠合的杂环，在此，m为1～2的整数，Xb为O、S或NH，Y为CH2、O、S或NH，该杂环可以具有1～4个取代基来取代环原子所键合的1个以上H，该1～4个取代基选自：可具有选自由低级烷基、卤素、卤代低级烷基、OH、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基、-O-C2-3亚烷基-O-、及、-O-C3-4亚烷基-所成组的1～5个取代基的C3-12环烷基；-低级亚烷基-(可具有选自由低级烷基、卤素、卤代低级烷基、OH、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基、-O-C2-3亚烷基-O-、及、-O-C3-4亚烷基-所成组的1～5个取代基的C3-12环烷基)；低级烷基；卤素；卤代低级烷基；OH；-O-低级烷基；-O-低级亚烷基-芳基；-O-芳基；-S-低级烷基；及-O-卤代低级烷基，或者
(c)-X-R1与R3成为一体，形成-X-C5-11亚烷基-O-C1-3亚烷基-或-X-C5-11亚烯基-O-C1-3亚烷基-。
(2-2a)在前述(2-2)中，(a)所记载的化合物或其盐。
(2-3)化合物或其盐，其中，
(a)R1为H；C1-10烷基；-低级亚烷基-O-低级烷基；可具有选自由低级烷基、卤素及-O-C3-4亚烷基-所成组的1～5个取代基的C3-12环烷基；稠合有苯环的C5-6环烯基；可具有选自由卤素及-O-低级烷基所成组的1～5个取代基的芳基；可具有选自由低级烷基、-C(O)-低级烷基及-C(O)-O-低级亚烷基-芳基所成组的1～5个取代基的5～6元单环式杂环基；-低级亚烷基-R11；-低级亚烷基-O-C3-12环烷基；-低级亚烷基-O-芳基；或-低级亚烷基-O-低级亚烷基-芳基，在此，R11为可被1～5个低级烷基所取代的C3-12环烷基；可具有选自由卤素、卤代低级烷基、-O-低级烷基及-O-卤代低级烷基所成组的1～5个取代基的芳基；或可被1～5个低级烷基所取代的5～6元单环式杂环基，
(b)R3为可被1～5个卤素所取代的C1-10烷基，-X-R1可与其所键合的吡啶环的任1个R2成为一体，成为式-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-NH-CH＝CH-、-NH-CH＝N-、-O-CH＝CH-或-S-CH＝CH-所示的基团，形成选自下式所示组的与该吡啶环稠合的杂环，
其中，该杂环具有1～2个取代基来取代环原子上所键合的1个以上H，该1～2个取代基选自由-低级亚烷基-C3-12环烷基及低级烷基所成组，且余下的R2为H，或者
(c)下式的化合物(I-B1)或(I-C1)
(式中，交差的二条线所示的双键表示：该双键为E体或Z体、或者为它们的混合物)
或者它们的盐。
(2-4)在前述(2-3)中，(a)或(b)所记载的化合物或其盐。
(2-5)在前述(2-3)中，(a)所记载的化合物或其盐。
(2-6)在前述(2-3)中，(b)所记载的化合物或其盐。
(2-7)化合物或其盐，其中，R1为C1-10烷基；可被1～3个低级烷基所取代的C3-10环烷基；-低级亚烷基-(可被1～3个低级烷基所取代的C3-10环烷基)；或-低级亚烷基-芳基。
(2-8)化合物或其盐，其中，R1为C1-10烷基；可被低级烷基所取代的C3-10环烷基；或-低级亚烷基-(可被低级烷基所取代的C3-10环烷基)。
(2-9)化合物或其盐，其中，R1为己烷-2-基、4-甲基环己基、环己基、环庚基、螺[2，5]辛基、2-(环丙基)乙基、2-(1-甲基环丙基)乙基、或3-(环丙基)丙基。
(2-10)R1为C1-10烷基的化合物或其盐。
(2-11)R1为可被1～3个低级烷基所取代的C3-10环烷基的化合物或其盐。
(2-12)R1为环己基、环庚基、4-甲基环己基、或螺[2，5]辛基的化合物或其盐。
(2-13)R1为-低级亚烷基-(可被1～3个低级烷基所取代的C3-10环烷基)的化合物或其盐。
(2-14)R1为2-(环丙基)乙基、2-(1-甲基环丙基)乙基、或3-(环丙基)丙基的化合物或其盐。
(2-15)(2-6)所记载的化合物或其盐，其中，-X-R1与其所键合的吡啶环的任1个R2成为一体，成为式-O-CH2-CH2-或-O-CH＝CH-所示的基团，形成与该吡啶环稠合的杂环(d-1)或(q-1)，该杂环具有-低级亚烷基-C3-10环烷基来取代环原子上所键合的1个H。
(2-16)(2-15)记载的化合物或其盐，其中，-X-R1与其所键合的吡啶环中的任1个R2成为一体，成为式-O-CH＝CH-所示的基团，形成与该吡啶环稠合的杂环(q-1)，该杂环具有-低级亚烷基-C3-10环烷基来取代键合于环原子的1个H。
(3-1)化合物或其盐，其中，R2相同或不同，表示H、可具有选自G1组的1～5个取代基的低级烷基、卤素、OH、SH、-O-低级烷基、-O-低级亚烷基-芳基、-O-芳基、-S-低级烷基、-S-低级亚烷基-芳基、-S-芳基、-O-卤代低级烷基、-C(O)-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、-S(O)-低级烷基、NO2、-NH2、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、-NH-芳基、-N(低级烷基)-芳基、-C(O)OH、-C(O)O-低级烷基、-CHO、-C(O)NH2、-C(O)NH-低级烷基、-C(O)N(低级烷基)2、CN、-低级亚烷基-X21-(可具有选自G1组的1～5个取代基的低级烷基)、可具有选自G2组的1～5个取代基的C3-12环烷基、可具有选自G2组的1～5个取代基且可稠合有(可具有选自G3组的1～4个取代基的苯环)的C3-12环烯基、可具有选自G5组的1～5个取代基的芳基、-低级亚烷基-R21、-低级亚烷基-X21-R21、或-低级亚烷基-X21-低级亚烷基-R21，在此，R21为可具有选自G2组的1～5个取代基的C3-12环烷基、可以具有选自G2组的1～5个取代基且可稠合有(可具有选自G3组的1～4个取代基的苯环)的C3-12环烯基、可具有选自G5组的1～5个取代基的芳基、或可具有选自G5组的1～5个取代基的单环式或者二环式杂环基，X21为O或S(O)n，n为0、1或2。
(3-2)化合物或其盐，其中，R2相同或不同，为H；低级烷基；卤代低级烷基；卤素；OH；-O-低级烷基；-O-低级亚烷基-芳基；-O-芳基；-S-低级烷基；-O-卤代低级烷基；-低级亚烷基-O-低级烷基；可具有选自由低级烷基、卤代低级烷基及卤素所成组的1～5个取代基的C3-12环烷基；-低级亚烷基-(可具有选自由低级烷基、卤代低级烷基及卤素所成组的1～5个取代基的C3-12环烷基)；-低级亚烷基-O-(可具有选自由低级烷基、卤代低级烷基及卤素所成组的1～5个取代基的C3-12环烷基)；-低级亚烷基-O-低级亚烷基-(可具有选自由低级烷基、卤代低级烷基及卤素所成组的1～5个取代基的C3-12环烷基)；-低级亚烷基-(可具有选自由低级烷基、卤代低级烷基及卤素所成组的1～5个取代基的芳基)；-低级亚烷基-O-(可具有选自由低级烷基、卤代低级烷基及卤素所成组的1～5个取代基的芳基)；或-低级亚烷基-O-低级亚烷基-(可具有选自由低级烷基、卤代低级烷基及卤素所成组的1～5个取代基的芳基)。
(3-3)化合物或其盐，其中，R2相同或不同，为H、低级烷基、卤素、-低级亚烷基-芳基、或-低级亚烷基-O-低级亚烷基-芳基。
(3-4)R2相同或不同，为H或低级烷基的化合物或其盐。
(3-5)R2为H的化合物或其盐。
(4-1)化合物或其盐，其中，R3为R32、-低级亚烷基-X31-R32、-低级亚烯基-X31-R32、R31、-低级亚烷基-R31、-低级亚烷基-X31-R31、-低级亚烷基-X31-低级亚烷基-R31、低级亚烯基-R31、低级亚炔基-R31、或-CH＝单环式饱和杂环，在此，R31为可具有选自G2组的1～5个取代基的C3-12环烷基、可具有选自G2组的1～5个取代基且可稠合有(可具有选自G3组的1～4个取代基的苯环)的C3-12环烯基、可具有选自G5组的1～5个取代基的芳基、或可具有选自G5组的1～5个取代基的单环式或者二环式杂环基，R32为可具有选自G1组的1～5个取代基的C1-10烷基、可具有选自G1组的1～5个取代基的低级烯基、或可具有选自G1组的1～5个取代基的低级炔基，及X31为O或S(O)n，n为0、1或2。
(4-2)化合物或其盐，其中，R3为可具有选自由卤素及OH所成组的1～5个取代基的C1-10烷基；可具有选自由卤素及OH所成组的1～5个取代基的低级烯基；可具有选自由卤素及OH所成组的1～5个取代基的低级炔基；-低级亚烷基-X31-(可具有选自由卤素、OH、-O-低级烷基及-O-卤代低级烷基所成组的1～5个取代基的低级烷基)；-低级亚烷基-X31-(可具有选自由卤素、OH、-O-低级烷基及-O-卤代低级烷基所成组的1～5个取代基的低级烯基)；-低级亚烷基-O-(可具有选自由卤素、OH、-O-低级烷基及-O-卤代低级烷基所成组的1～5个取代基的低级炔基)；-低级亚烯基-O-(可具有选自由卤素、OH、-O-低级烷基及-O-卤代低级烷基所成组的1～5个取代基的低级烯基)；-低级亚烯基-O-(可具有选自由卤素、OH、-O-低级烷基及-O-卤代低级烷基所成组的1～5个取代基的低级烷基)；R31；-低级亚烷基-R31；-低级亚烷基-X31-R31；-低级亚烷基-X31-低级亚烷基-R31；低级亚烯基-R31；或-CH＝单环式饱和杂环，
在此，R31为可具有选自G2组的1～5个取代基的C3-12环烷基、可具有选自G2组的1～5个取代基且可稠合有(可具有选自G3组的1～4个取代基的苯环)的C3-12环烯基、可具有选自G5组的1～5个取代基的芳基、或可具有选自G5组的1～5个取代基的单环式或者二环式杂环基，
X31为O或S(O)n，n为0、1或2，
G2组为低级烷基、卤素、卤代低级烷基、OH、-O-低级烷基及-O-卤代低级烷基，
G5组为：i)卤素、OH、SH、-O-低级烷基、-O-低级亚烷基-芳基、-O-芳基、-S-低级烷基、-O-卤代低级烷基、-C(O)-低级烷基、-S(O)2-低级烷基及CN、ii)低级烷基、卤代低级烷基、低级烯基及低级炔基、iii)-低级亚烷基-O-低级烷基、-低级亚烷基-O-卤代低级烷基、及、-低级亚烷基-O-(可被1个以上OH所取代的低级烷基)、iv)可具有选自G2组的1～5个取代基的、C3-12环烷基及可稠合有苯环的C3-12环烯基、v)可具有选自G3组的基团的1～5个取代基的芳基、vi)可具有选自G3组的基团的1～5个取代基的单环式或者二环式杂环基、vii)-低级亚烷基-RG、viii)-低级亚烷基-O-RG、ix)-C(O)-RG、及x)-S(O)2-RG，在此，RG相同或不同，表示可具有选自G2组的基团的1～5个取代基的C3-12环烷基、可具有选自G2组的基团的1～5个取代基且可稠合有(可具有选自G3组的1～4个取代基的苯环)的C3-12环烯基、可具有选自G3组的基团的1～5个取代基的芳基、或可具有选自G3组的基团的1～5个取代基的单环式或者二环式杂环基，以及
G3组为低级烷基、卤素、卤代低级烷基、OH、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基、C(O)-低级烷基及-S(O)2-低级烷基。
(4-3)化合物或其盐，其中，R3为可被1～5个卤素所取代的C1-10烷基；-低级亚烷基-O-(可具有选自由卤素及OH所成组的1～5个取代基的低级烷基)；-低级亚烷基-O-低级烯基；可具有选自由卤素、CN、-低级亚烷基-O-低级烷基、C3-8环烷基、可被-S(O)2-低级烷基取代的芳基、5～6元的单环式杂环基及-S(O)2-C3-8环烷基所成组的1～5个取代基的芳基；-低级亚烷基-C3-8环烷基；-低级亚烷基-5～6元的单环式杂环基；-低级亚烷基-O-C3-8环烷基；-低级亚烷基-O-(可具有选自由卤素、-O-低级烷基、CN及-低级亚烷基-O-低级烷基所成组的1～5个取代基的芳基)；-低级亚烷基-O-(可具有选自由卤素、低级烷基及卤代低级烷基所成组的1～5个取代基的5～6元单环式杂环基)；-低级亚烷基-O-低级亚烷基-芳基；-低级亚烷基-O-低级亚烷基-C3-8环烷基；-低级亚烷基-S(O)n-低级烷基，在此，n为0、1或2；-低级亚烷基-S-C3-8环烷基；-低级亚烷基-S-低级亚烷基-C3-8环烷基；低级亚烯基-芳基；或-CH＝单环式饱和杂环。
(4-4)化合物或其盐，其中，R3为可被1～5个卤素所取代的C1-10烷基；-低级亚烷基-O-(可具有选自由卤素及OH所成组的1～5个取代基的低级烷基)；-低级亚烷基-O-低级烯基；-低级亚烷基-C3-8环烷基；-低级亚烷基-O-C3-8环烷基；-低级亚烷基-O-低级亚烷基-C3-8环烷基；-低级亚烷基-S-低级烷基；-低级亚烷基-S-C3-8环烷基；-低级亚烷基-S-低级亚烷基-C3-8环烷基；-低级亚烷基-O-(可具有选自由卤素、-O-低级烷基、CN及-低级亚烷基-O-低级烷基所成组的1～5个取代基的芳基)；或、-低级亚烷基-O-(可具有选自由卤素、低级烷基及卤代低级烷基所成组的1～5个取代基的5～6元的单环式杂环基)。
(4-5)化合物或其盐，其中，R3为C1-10烷基、-低级亚烷基-O-低级烯基、-低级亚烷基-C3-8环烷基、-低级亚烷基-O-低级亚烷基-C3-8环烷基、-低级亚烷基-S-低级烷基、-低级亚烷基-S-低级亚烷基-C3-8环烷基、或-低级亚烷基-O-(可被1～5个卤素所取代的吡啶基)。
(4-6)化合物或其盐，其中，R3为C1-10烷基、-低级亚烷基-C3-8环烷基、-低级亚烷基-S-低级烷基或-低级亚烷基-S-低级亚烷基-C3-8环烷基。
(4-7)化合物或其盐，其中，R3为异丁基、异戊基、2，2-二甲基丙基、2-氟-2-甲基丙基、3，3，3-三氟丙基、2-(环丙基)乙基、2-(环丁基)乙基、2-(环戊基)乙基、3-(环丙基)丙基、2-(环丙基)乙基氧基甲基、甲基硫代甲基、乙基硫代甲基、正丙基硫代甲基、异丙基硫代甲基、异丁基硫代甲基、环丁基硫代甲基、环丙基甲基硫代甲基、环丁基甲基硫代甲基或2-(环丙基)乙基硫代甲基。
(4-8)R3为C1-10烷基、-低级亚烷基-C3-8环烷基或-低级亚烷基-S-低级亚烷基-C3-8环烷基的化合物或其盐。
(4-9)R3为异丁基、2-(环丁基)乙基或环丙基甲基硫代甲基的化合物或其盐。
(4-10)R3为可被1～5个卤素所取代的C1-10烷基的化合物或其盐。
(4-11)R3为C1-10烷基的化合物或其盐。
(4-12)R3为异丁基的化合物或其盐。
(4-13)R3为-低级亚烷基-C3-8环烷基的化合物或其盐。
(4-14)R3为-低级亚烷基-S-低级亚烷基-C3-8环烷基的化合物或其盐。
(4-15)R3为环丙基甲基硫代甲基的化合物或其盐。
(4-16)R3为-低级亚烷基-S-低级烷基的化合物或其盐。
(4-17)R3为甲基硫代甲基或乙基硫代甲基的化合物或其盐。
(5-1)化合物或其盐，其中，RP为H或酯残基，并且R6为H，或者，RP和R6与它们所键合的-O-C(＝O)-C-O-成为一体，形成2，2-二(低级烷基)-4-氧代-1，3-二氧戊环-5，5-二基。
(5-2)化合物或其盐，其中，RP为H、或可选自由低级烷基、低级烯基、卤代低级烷基、C3-8环烷基、低级烷基-O-苄基、硝基苄基、低级烷基-O-二苯甲基、二苯甲基、-低级亚烷基-O-C(O)-低级烷基、-低级亚烷基-C(O)-低级烯基、-低级亚烷基-O-C(O)-O-C3-8环烷基、-低级亚烷基-O-C(O)-低级烯基、-低级亚烷基-O-C(O)-低级亚烷基-O-低级烷基、-低级亚烷基-O-低级烷基、-低级亚烷基-O-低级亚烷基-O-低级烷基、-低级亚烷基-O-C(O)-O-低级烷基、-低级亚烷基-O-C(O)-O-低级亚烷基-O-低级烷基、苯甲酰氧基低级烷基、二低级烷基氨基低级烷基、2-氧代四氢呋喃-5-基、2-氧代-5-烷基-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基、四氢呋喃基羰基氧基甲基、3-酞基所成组的酯残基，并且R6为H，或者，RP和R6与它们所键合的-O-C(＝O)-C-O-成为一体，形成2，2-二(低级烷基)-4-氧代-1，3-二氧戊环-5，5-二基。
(5-3)RP为H或低级烷基，并且R6为H，或者，RP和R6与它们所键合的-O-C(＝O)-C-O-成为一体，形成2，2-二甲基-4-氧代-1，3-二氧戊环-5，5-二基的化合物或其盐。
(5-4)RP为H或(5-2)所记载的酯残基、且R6为H的化合物或其盐。
(5-5)RP为H或低级烷基、且R6为H的化合物或其盐。
(5-6)RP为H、且R6为H的化合物或其盐。
(6)前述(1-1)～(1-7)所记载的任一方式、(2-1)～(2-16)所记载的任一方式、(3-1)～(3-5)所记载的任一方式、(4-1)～(4-17)所记载的任一方式、及(5-1)～(5-6)所记载的任一方式组合而得的化合物或其盐。例如可举出以下组合，但并不限定于此。
(6-1)前述(1-2)、(2-2)、(3-2)、(4-2)及(5-2)的方式组合而得的化合物或其盐。
(6-1a)前述(1-2)、(2-2a)、(3-2)、(4-2)及(5-2)的方式组合而得的化合物或其盐。
(6-2)前述(1-3)、(2-3)、(3-3)、(4-3)及(5-3)的方式组合而得的化合物或其盐。
(6-2a)前述(1-3)、(2-5)、(3-3)、(4-3)及(5-3)的方式组合而得的化合物或其盐。
(6-3)前述(1-4)、(2-4)、(3-4)、(4-4)及(5-5)的方式组合而得的化合物或其盐。
(6-4)前述(1-4)、(2-2a)、(3-4)、(4-2)及(5-6)的方式组合而得的化合物或其盐。
(6-5)前述(2-6)及(5-6)的方式组合而得的化合物或其盐。
(6-6)前述(1-4)、(2-7)、(3-5)、(4-5)及(5-6)的方式组合而得的化合物或其盐。
(6-7)前述(1-6)、(2-8)、(3-5)、(4-6)及(5-6)的方式组合而得的化合物或其盐。
(6-8)前述(1-6)、(2-9)、(3-5)、(4-7)及(5-6)的方式组合而得的化合物或其盐。
(6-9)前述(1-6)、(2-8)、(3-5)、(4-8)及(5-6)的方式组合而得的化合物或其盐。
(6-10)前述(1-6)、(2-9)、(3-5)、(4-9)及(5-6)的方式组合而得的化合物或其盐。
(6-11)前述(2-15)、(4-11)及(5-6)的方式组合而得的化合物或其盐。
(6-12)前述(1-7)、(2-7)、(3-5)、(4-5)及(5-6)的方式组合而得的化合物或其盐。
(6-13)前述(1-6)、(2-5)、(3-2)、(4-2)及(5-5)的方式组合而得的化合物或其盐。
(6-14)前述(1-6)、(2-11)、(3-2)、(4-2)及(5-5)的方式组合而得的化合物或其盐。
(6-15)前述(1-6)、(2-13)、(3-2)、(4-2)及(5-5)的方式组合而得的化合物或其盐。
(6-16)前述(1-4)、(2-5)、(3-2)、(4-10)及(5-5)的方式组合而得的化合物或其盐。
(6-17)前述(1-6)、(2-10)、(3-5)、(4-11)及(5-6)的方式组合而得的化合物或其盐。
(6-18)前述(1-6)、(2-11)、(3-5)、(4-11)及(5-6)的方式组合而得的化合物或其盐。
(6-19)前述(1-6)、(2-11)、(3-5)、(4-14)及(5-6)的方式组合而得的化合物或其盐。
(6-20)前述(1-6)、(2-13)、(3-5)、(4-11)及(5-6)的方式组合而得的化合物或其盐。
(6-21)前述(1-6)、(2-13)、(3-5)、(4-13)及(5-6)的方式组合而得的化合物或其盐。
(6-22)前述(2-16)、(4-11)及(5-6)的方式组合而得的化合物或其盐。
(6-23)前述(1-6)、(2-11)、(3-5)、(4-16)及(5-6)的方式组合而得的化合物或其盐。
另外，作为式(I)的化合物的某种方式，为式(I’)的化合物的上述(6-1)至(6-23)所记载的任一方式。
此外，作为式(I)的化合物或其盐的某种方式，为选自下述组的化合物或其盐。
(2R，3S)-3-氨基-2-{[4-(2-环丙基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-羟基-5-甲基己酸、
(2R，3S)-3-氨基-2-{[4-(环己基氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-羟基-5-甲基己酸、
(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-5-甲基-2-{[4-(螺[2.5]辛-6-基氧基)吡啶-2-基]甲基}己酸、
(2R，3R)-3-氨基-4-[(环丙基甲基)硫基]-2-羟基-2-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)丁酸、
(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-5-甲基-2-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)己酸、
(2R，3S)-3-氨基-5-环丁基-2-{[4-(2-环丙基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-羟基戊酸、
(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-5-甲基-2-({4-[2-(1-甲基环丙基)乙氧基]吡啶-2-基}甲基)己酸、
(2R，3S)-3-氨基-2-{[4-(3-环丙基丙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-羟基-5-甲基己酸、
(2R，3S)-3-氨基-2-{[4-(环庚基氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-羟基-5-甲基己酸、及
(2R，3S)-3-氨基-2-({4-[(2R)-己烷-2-基氧基]吡啶-2-基}甲基)-2-羟基-5-甲基己酸。
此外，作为式(I)的化合物或其盐的某种方式，除上述以外，其为选自下述组的化合物或其盐。
(2R，3R)-3-氨基-4-(乙基硫基)-2-羟基-2-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)丁酸、及
(2R，3R)-3-氨基-2-羟基-2-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-4-(甲基硫基)丁酸。
作为另外的式(I)的化合物或其盐的某种方式，为(2R，3S)-3-氨基-2-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-2-羟基-5-甲基己酸或其盐。
(制造法)
式(I)的化合物及其盐可以利用基于其基本结构或取代基种类的特征，应用各种公知的合成法而制造。此时，根据其官能基的种类，有时将该官能基在自原料至中间体的段阶替换为适当保护基(可容易转换为该官能基的基团)在制造技术上是有效的。作为这样的保护基，例如可举出P.G.M.Wuts及T.W.Greene著、“Greene’s Protective Groups inOrganic Synthesis(第4版、2006年)”所记载的保护基等，根据它们的反应条件而适宜选择后使用即可。在这种方法中，在导入该保护基并进行反应后，根据需要除去保护基，由此可得到所希望的化合物。
以下，说明式(I)的化合物的代表性制造法。各制法可参照该说明所记载的参考文献进行。需要说明的是，本发明的制造法并不限定于以下所示例子。
(第1制法)
(式中，PO表示羟基的保护基，PN表示氨基的保护基。)
化合物(I-D)可通过化合物(II)的开环及脱保护而得。
本反应可如下进行：使用等量或使一方过量的化合物(II)与水解试剂，在对反应为惰性的溶剂中，在冷却下至加热回流下，通常搅拌0.1小时至5天。作为在此所使用的溶剂的例子，并无特别限定，可举出：甲醇、乙醇、正丙醇等醇类、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤化烃类、1，4-二烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃等。另外，通过设为上述溶剂与水的混合溶剂，故有时适于反应。作为水解试剂的例子，并无特别限定，可举出氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等碱、盐酸、三氟乙酸等酸。另外，有时以碱进行处理后再以酸进行处理、或者以酸进行处理后再以碱进行处理较为适合。
在此，作为羟基的保护基PO，可举出甲氧基甲基、苄基氧基甲基等，作为氨基的保护基PN，可举出甲氧基甲基、苄基氧基甲基等。
(第2制法)
化合物(I-E)可通过化合物(III)的脱保护而得。
本反应可如下进行：使用等量或一方过量的化合物(III)与脱保护试剂，在对反应为惰性的溶剂中或无溶剂下，在冷却下至加热回流下，通常搅拌0.1小时至5天。作为在此所使用的溶剂的例子，并无特别限定，可举出：甲醇、乙醇、正丙醇等醇类、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤化烃类、1，4-二烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等。另外，童工设为上述溶剂与水的混合溶剂，故有时适于反应。作为脱保护试剂的例子，并无特别限定，可举出氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等碱、盐酸、三氟乙酸等酸。另外，有时以碱进行处理后再以酸进行处理、或者以酸进行处理后再以碱进行处理较为适合。
在此，作为氨基的保护基PN，可举出叔丁氧基羰基、甲氧基甲基、苄基氧基甲基等。
此外，通过选择反应条件，可得到前述(I-A)的化合物。例如，作为氨基的保护基PN，可使用叔丁氧基羰基，在1，4-二烷、甲苯等溶剂中，以氯化氢、三氟乙酸等进行处理，由此来进行。
(第3制法)
(式中，L表示离去基团)
化合物(I-D)可通过化合物(IV)与化合物(V)的反应而得。在此，就L的离去基团的例子而言，包括卤素、甲烷磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基、对甲苯磺酰基氧基等。
在该反应中，使用等量或一方过量的化合物(IV)与化合物(V)，将它们的混合物在碱存在下，在对反应为惰性的溶剂中，在冷却下至加热回流下，优选0℃至180℃中，通常搅拌0.1小时～5天。也可在微波照射下进行反应。作为在此所使用的溶剂的例子，并无特别限定，可举出：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、二乙基醚、四氢呋喃、1，4-二烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤化烃类、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙腈及它们的混合物。就碱的例子而言，包括三乙基胺、二异丙基乙基胺、六甲基二硅基胺基钾、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、正丁基锂、叔丁醇钾等有机碱、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠等无机碱。有时在四正丁基氯化铵等相间移动催化剂的存在下进行反应较为有利。
[文献]
S.R.Sandler及W.Karo著、“Organic Functional Group Preparations”、第2版、第1卷、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”14卷(2005年)(丸善)
(其他制法)
将前述各制法所得的式(I)的化合物作为原料，再通过进行氰基化、氢化、酯化等本领域技术人员通常使用的化学修饰反应，可得到其他的式(I)的化合物。
(原料合成1)
化合物(II-A)可通过化合物(1)与化合物(2)的光延反应而得。
在该反应中，使用等量或一方过量的化合物(1)与化合物(2)，将它们与角田试剂的混合物在对反应为惰性的溶剂中，在冷却下至加热回流下，优选为0℃至180℃中，通常搅拌0.1小时～5天。也可以在微波照射下进行反应。有时优选在氩气氛下或者氮气氛下和/或无水条件下进行。作为在此所使用的角田试剂，可举出：氰基亚甲基三正丁基膦(CMBP)、及氰基亚甲基三甲基膦(CMMP)这2种。作为在此所使用的溶剂的例子，并无特别限定，可举出苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类及它们的混合物。
[文献]
角田铁人，伊东翔，有机合成化学协会志，1997，55(7)，631-641
T.Tsunoda et al，Tetrahedron letters，1996，37(14)，2459-2462
(原料合成2)
化合物(II)可通过化合物(3)与化合物(V)的反应而得。
该反应可与前述第3制法同样地进行。
(原料合成3)
(第一工序)
化合物(5)可通过对化合物(4)导入保护基而得。其中，PO与PN可为相同德尔保护基，例如可举出甲氧基甲基、苄基氧基甲基。
(第二工序)
化合物(7)可使用芬克尔斯坦反应(Finkelstein reaction)通过化合物(6)的碘化而得。
[文献]
Chirality，2011，23(1)，24-33
(第三工序)
化合物(8)可通过化合物(5)与化合物(7)的反应而得。
在该反应中，使用等量或一方过量的化合物(5)与化合物(7)，将它们的混合物在碱的存在下，在对反应为惰性的溶剂中，在冷却下至加热下、优选为冷却下，通常搅拌0.1小时～5天。作为在此所使用的溶剂的例子，并无特别限定，可举出：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、二乙基醚、四氢呋喃、1，4-二烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚类、己烷及它们的混合物。就碱的例子而言，包括二异丙基酰胺锂、三乙基胺、二异丙基乙基胺、六甲基二硅基胺基钾、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、正丁基锂等有机碱、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、叔丁醇钾等无机碱。
[文献]
Journal of Organic Chemistry，1990，55(20)，5525-5528
Tetrahedron Letters，2000，41(33)，6523-6526
(第四工序)
化合物(1)可通过化合物(8)的接触氢化反应而得。
该反应如下进行：在氢气氛下，在甲醇、乙醇等对反应为惰性的溶剂中，将化合物(8)在金属催化剂存在下，在冷却下至加热下、优选为室温下，搅拌1小时～5天。作为金属催化剂，可使用负载钯的碳、钯黑等钯催化剂、铂板、氧化铂等铂催化剂、还原镍、兰尼镍等镍催化剂等。
[文献]
S.R.Sandler及W.Karo著、“Organic Functional Group Preparations”、第2版、第1卷、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”14卷(2005年)(丸善)
(原料合成4)
(第一工序)
使化合物(9)与化合物(10)在p-甲苯磺酸吡啶鎓的存在下进行反应，由此可得到化合物(11)。该反应可如下进行：在苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、二乙基醚、四氢呋喃、1，4-二烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤化烃类等对反应为惰性的溶剂中，在p-甲苯磺酸吡啶鎓存在下，在冷却下至加热下、优选为40～120℃下，搅拌1小时～5天。
在此，作为氨基的保护基PN，可举出叔丁氧基羰基、甲氧基甲基、苄基氧基甲基等。
(第二工序)
使化合物(11)与化合物(12)进行反应，得到化合物(III)与化合物(13)的方法。反应可如下进行：在氩气氛下将化合物(11)用二异丙基酰胺锂进行处理后，将化合物(12)用PBr3进行溴化后加入到处理后的化合物(11)中并使其反应。在苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、二乙基醚、四氢呋喃、1，4-二烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤化烃类等对反应为惰性的溶剂中，在冷却下至加热下、优选在冷却下，搅拌1小时～5天搅，由此进行。
需要说明的是，使用-NHPN所键合的不对称碳具有特定的构型的原料化合物(9)，由此可制造出具有所要求的构型的化合物(III)。此外，根据-NHPN所键合的不对称碳的构型，有时优选在化合物(11)与化合物(12)的反应时加入三甲基氯硅烷。
[文献]
Molecules，2004，9(5)，365-372
Tetrahedron Asymmetry，1991，2(7)，705-720
(原料合成5)
可由化合物(14)与化合物(15)得到化合物(3)。反应可与原料合成3的第三工序同样地进行。此外，使化合物(3)开环及脱保护，可得到化合物(IV)。反应可与第一制法同样地进行。
(其他的原料合成)
此外，可使用本领域技术人员公知的方法而得到所希望的原料化合物。例如，可使用以下反应流程所记载的方法，以得到(5-A)、(5-B)、(1-A)、(3-A)、(II-D)及(II-E)的化合物。
(式中，R36为R32、R31或-低级亚烷基-R31，R37为可具有选自G1组的1～5个取代基的低级烷基、-低级亚烷基-X31-可具有选自G1组的1～5个取代基的低级烷基、R31、-低级亚烷基-R31、-低级亚烷基-X31-R31或-低级亚烷基-X31-低级亚烷基-R31。)
式(I)的化合物以游离化合物、其盐、水合物、溶剂合物、或者多晶型的物质的形式被分离、纯化。式(I)的化合物的盐也可以利用常法的成盐反应而制造。
分离、纯化可应用萃取、分步结晶化、各种分级色谱法等通常的化学操作而进行。
各种异构体可通过选择适当的原料化合物而制造，或者可利用异构体间的物理化学性质的差异而分离。例如光学异构体可通过外消旋体的通常的旋光拆分法(例如，转换为与光学活性的碱或酸的非对映异构体盐的分步结晶化、使用手性柱等的层析法等)而得，另外，也可由适当的光学活性的原料化合物而制造。
式(I)的化合物的药理活性可通过以下试验而确认。需要说明的是，本说明书中，受试化合物的用量换算为游离形式化合物的重量。
(1)IRAP活性抑制作用
将大鼠附罩的脂肪组织均质化，以100000x g进行30分钟超速离心，而得到含有IRAP的微粒体。将所取得的微粒体(蛋白质总量为0.55μg/孔)与溶剂(二甲基亚砜(DMSO)、终浓度0.1％)或受试化合物(公比3、最大浓度10μM)进行混合后，添加AVP使得最终浓度成为25μM，在37℃进行1小时反应。添加三氟乙酸(TFA)水溶液(终浓度1％)，使酶反应停止后，将残存的AVP量通过质谱法(MALDI-MS)进行定量。由所得的结果，通过Logistic回归法，算出将添加了溶剂的对照组的AVP量的减少抑制50％的受试化合物浓度IC50值(nM)来作为IRAP活性抑制作用。需要说明的是，作为比较例，使用后述参考例1的化合物(2S，3S)-3-氨基-2-羟基-5-甲基-2-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)己酸二盐酸盐、及参考例2的化合物(2S，3R)-3-氨基-2-羟基-5-甲基-2-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)己酸盐酸盐，同样地进行试验。
结果如表1及表2所示。确认到实施例化合物良好地抑制作为P-LAP的大鼠同源物的IRAP所致的AVP分解。另一方面，作为比较化合物的2位的构型为S(2S)的参考例1及2的化合物与2位的构型为R(2R)的实施例化合物相比较，显示出对IRAP所致的AVP分解进行抑制的作用较弱。由此结果显示，2位的构型对AVP分解抑制活性产生影响。
(2)人P-LAP(hP-LAP)活性抑制作用
将通过脂质体转染法使hP-LAP(J Biol Chem 1996；271：56-61)瞬时性强制表达的HEK293细胞均质化，以100000xg进行30分钟超速离心，得到含有hP-LAP的微粒体。将所取得的微粒体(蛋白质总量为0.5～1.5μg/孔)与溶剂(DMSO、终浓度0.1％)或受试化合物(公比3、最大浓度10μM)混合后，添加AVP使得最终浓度成为25μM，在37℃进行1小时反应。添加TFA水溶液(终浓度1％)使酶反应停止后，将残存的AVP量以质谱法(MALDI-MS)进行定量。由所得的结果，通过Logistic回归法，算出将添加了溶剂的对照组的AVP量的减少抑制50％的受试化合物浓度IC50值(nM)来作为人P-LAP(hP-LAP)活性抑制作用。结果如表1及表2所示。确认实施例化合物可良好地抑制hP-LAP所致的AVP分解。
需要说明的是，对于后述表1及表2，Ex表示受试化合物的实施例号码，-表示未实施，S-1表示参考例1的化合物，及S-2表示参考例2的化合物。另外，有*的值表示使用该实施例的化合物的二盐酸盐所测定的值。
[表1]
[表2]
(3)水负荷大鼠抗利尿试验(经口给药)
受试化合物溶解于溶剂(10％N，N-二甲基甲酰胺、10％丙二醇及80％蒸馏水)中，对大鼠进行经口给药。溶剂给药组中仅给药溶剂。在1小时后，作为水负荷而将30ml/kg的蒸馏水对大鼠进行强制给药。测定其后1小时的尿量(其中，未达0.3ml的尿量视为0ml)，算出排尿量相对于水负荷量的比例(尿排泄率)。
通过下式，算出化合物给药组相对于溶剂给药组的排尿抑制率(％)(各组4～5例)。
排尿抑制率(％)＝{[(溶剂给药组的尿排泄率)-(化合物给药组的尿排泄率)]/(溶剂给药组的尿排泄率)}×100
对于作为式(I)的化合物的几个实施例化合物，将3mg/kg给药时的抑制率(％)示于表3。其中，有*的值表示1mg/kg给药时的抑制率(％)。
[表3]
Ex 抑制率(％) Ex 抑制率(％) Ex 抑制率(％)
1 88 28 92 103 92＊
3 59 29 93 105 98
4 93 41 55 110 57
5 90 55 91 111 57
6 96 83 80 119 97
9 82 84 64 139 90
18 52 88 89 143 100
20 94 92 61
由以上结果启示，式(I)的化合物通过抑制作为AVP代谢酶的P-LAP(IRAP)，由此可抑制内源性AVP的分解，结果可抑制尿生成。
(4)追加水负荷大鼠抗利尿试验(经口给药)
实验中使用雄性Wistar系大鼠。首先作为水负荷将15mL/kg的蒸馏水对大鼠进行强制给药。以后每30分钟测定30分钟的排尿量，同时重复实施将与此前30分钟排尿量的相同量的蒸馏水强制给药于大鼠的水负荷至实验终了而维持利尿状态。每30分钟的排尿量稳定后，将各式(I)的化合物即实施例化合物(EX-a：实施例17(1)的化合物100mg/kg、或EX-b：实施例105的化合物30mg/kg)或dDAVP(30μg/kg)分别溶解于溶剂(10％N，N-二甲基甲酰胺、10％丙二醇及80％蒸馏水、3mL/kg)或蒸馏水并进行经口给药。将各给药组分别分为2组，仅对其中一组在给药2小时后与3小时后的2次，强制给药15mL/kg的蒸馏水作为追加水负荷。作为比较例，对仅给药了溶剂的Vehicle组进行相同的追加水负荷。对于进行了追加水负荷的组，半数在给药3小时后(第2次的追加水负荷前)进行采血，剩下的半数在给药4小时后进行采血，以全自动电解质分析装置测定血浆中钠浓度，分别作为给药3小时后及给药4小时后的血浆中钠浓度(各7～8例)。各组排尿量变化如图1所示，追加水负荷组的血浆中钠浓度的值如表4所示。
[表4]
给药3小时后 给药4小时后
Vehicle组 140.6±0.4mmol/L 139.6±0.2mmol/L
EX-a给药组 134.9±0.4mmol/L 133.2±0.7mmol/L
EX-b给药组 140.4±0.4mmol/L 139.2±0.5mmol/L
dDAVP给药组 132.0±0.4mmol/L 128.0±0.3mmol/L
对于无追加水负荷的EX-a给药组、EX-b给药组及dDAVP给药组，在受试化合物给药后快速抑制尿生成，2小时后几乎停止尿生成，该作用持续到给药4小时后。另一方面，对于进行了追加水负荷的EX-a给药组及EX-b给药组，通过受试化合物给药被抑制的尿生成在追加水负荷后再次产生，于受试物质给药4小时后，排尿量回复至Vehicle组的半量程度。另一方面，在dDAVP给药组未观察到追加水负荷后的尿生成的再次发生(图1参照)。
在Vehicle组、EX-a给药组及EX-b给药组中，经给药3小时后与4小时后的血浆中钠浓度仅稍微降低，但在dDAVP给药组中，观察到比这些组更大的血浆中钠浓度降低。此被推测为反映出追加水负荷所致的体液贮留而引起的血浆中钠浓度的降低(参照表4)。
已知血浆中AVP浓度被血浆渗透压严密地控制，水分过量摄取时，AVP产生及分泌会减少，从而利尿。由上述结果显示出：对于具有基于利用了内源性AVP的P-LAP抑制的抗利尿作用的实施例化合物而言，即使为过剩水分摄取下，由于该抗利尿作用因内源性AVP的浓度降低而减弱，因此对血浆中钠浓度的影响少。因此，期待式(I)的化合物可减低V2受体激动剂所令人担心的低钠血症的风险。
含有式(I)的化合物或其盐的1种或2种以上作为有效成分的医药组合物，可使用该领域中常使用的赋形剂、即药剂用赋形剂或药剂用载体等，通过通常使用的方法而制备。
给药可以是通过片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等进行的经口给药，或者，通过关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、经皮用液剂、经皮用贴剂、经粘膜液剂、经粘膜贴剂、吸入剂等进行的非经口给药中的任一种形态。
作为用于经口给药的固体组合物，可使用片剂、散剂、颗粒剂等。对于这种固体组合物，可将1种或2种以上有效成分与至少1种惰性的赋形剂混合。组合物可依据常法，含有惰性添加剂、例如润滑剂或崩解剂、稳定化剂、增溶剂。片剂或丸剂可根据需要用糖衣或胃溶性或者肠溶性物质的薄膜进行包膜。
用于经口给药的液体组合物含有药剂上可被允许的乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂或酏剂等，包含通常使用的惰性的稀释剂、例如纯化水或乙醇。该液体组合物除惰性的稀释剂以外，还可含有助溶剂、湿润剂、悬浮剂之类的辅助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
使用于非经口给药的注射剂可含有无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浮剂或乳浊剂。作为水性的溶剂，例如含有注射用蒸馏水或生理盐液。作为非水性的溶剂，例如有如乙醇之类的的醇类。这种组合物还可含有张度剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定化剂、或增溶剂。它们例如可通过细菌保留滤器进行过滤、杀菌剂的添加或通过照射而使其无菌化。另外，它们也可制成无菌的固体组合物，在使用前溶解或悬浮于无菌水或无菌的注射用溶剂后使用。
式(I)的化合物在经口给药时，1日给药量适宜为以体重为准约0.001～100mg/kg，优选为0.1～30mg/kg，更优选为0.1～10mg/kg，将其1次给药或者分为2次～4次进行给药。进行静脉内给药时，1日给药量以体重为准适宜为0.0001～10mg/kg，可1日1次～分多次进行给药。另外，作为经黏膜剂时，以体重为准将约0.001～100mg/kg以1日1次～分数次进行给药。给药量可考虑症状、年龄、性别等而配合各情况做适宜决定。将式(I)的化合物用于夜间频尿的预防或治疗时，以1日1次在晚餐后或者就寝前等进行给药为佳。
虽根据给药方式、剂形、给药部位、赋形剂或添加剂的种类而不同，但本发明的医药组合物含有0.01～100重量％、作为某方式为0.01～50重量％的作为有效成分的1种或1种以上的式(I)的化合物或其盐。
式(I)的化合物可与被认为前述式(I)的化合物显示出有效性的疾病的各种治疗剂或预防剂并用。该并用可为同时给药，或者单独连续，或者以所希望的时间间隔进行给药。同时给药制剂可为配合剂亦可为单独制剂化。
实施例
以下，基于实施例，进一步详细说明式(I)的化合物的制造法。此外，本发明并非限定于下述实施例所记载的化合物。另外，将原料化合物的制法以制造例表示，将比较化合物的制法以参考例表示。另外，式(I)的化合物的制法并非仅限定于以下所示具体实施例的制法，式(I)的化合物可通过这些制法的组合，或者本领域技术人员公知的方法制造。
需要说明的是，本案说明书中，为了方便而将浓度mol/l以M表示。例如1M氢氧化钠水溶液表示1mol/l的氢氧化钠水溶液。
另外，对于实施例、制造例及后述表中，使用以下简称。
DMF：N，N-二甲基甲酰胺、AcOEt：乙酸乙酯、AcOH：乙酸、THF：四氢呋喃、MeCN：乙腈、EtOH：乙醇、MeOH：甲醇、DOX：1，4-二烷、DMSO：二甲基亚砜、Et3N：三乙基胺、DIPEA：二异丙基乙基胺、Pd(OAc)2：乙酸钯、Pd/C：负载钯的碳、NaBH4：氢化硼钠、LDA：二异丙基酰胺锂、CMBP：氰基亚甲基三正丁基膦、CMMP：氰基亚甲基三甲基膦、ODS：十八烷基甲硅烷基(オクタデシルシリル)、PEx：制造例号码、Ex：实施例号码、REx：参考例号码、PSyn：以同样方法所制造的制造例号码、Syn：以同样方法所制造的实施例号码、Str：化学结构式(Me：甲基、Et：乙基、cHex：环己基、Boc：叔丁氧基羰基、Ph：苯基、Bn：苄基、tBu：叔丁基、TIPS：三异丙基甲硅烷基、TBDMS：叔丁基(二甲基)甲硅烷基)、DATA：物理化学的数据、ESI+：质量分析中的m/z值(离子化法ESI，若无特别说明时为[M+H]+)、APCI/ESI+：APCI/ESI-MS(大气压化学离子化法APCI、APCI/ESI表示APCI与ESI同时测定。若无特别说明时为[M+H]+)、EI：质量分析中的m/z值(离子化法EI，若无特别说明时为[M]+)、及、CI+：质量分析中的m/z值(离子化法CI，若无特别说明时为[M+H]+)。
化学结构式中带有“*”的化合物表示具有标记的构型的单一异构体。带有“#”的化合物表示具有标记构型、且为与无构型的记载的不对称碳部分的构型相关的R与S的混合物，以及，带有“#2”的化合物表示具有标记的构型、且为与亚砜部分的构型相关的R与S的混合物。带有“$”的化合物表示具有标记的构型、且二环[2.2.1]庚(ヘプト)-2-基部分中的exo体的非对映混合物。结构式中的HCl表示该化合物为一盐酸盐，2HCl表示该化合物为二盐酸盐，及3HCl表示该化合物为三盐酸盐。此外，在结构式中发生交差二条线所示的具有双键的化合物表示该双键为E体或Z体，或者它们混合物。
需要说明的是，本说明书中，化合物的命名有时使用ACD/Name(注册商标，Advanced Chemistry Development，Inc.)等命名软件。
另外，本说明书所记载的粉末X射线衍射结果为使用RINT-TTRII，管球：Cu、管电流：300mA、管电压：50kV、取样宽：0.020°、扫描速度：4°/分钟、波长：测定衍射角范围(2θ)：2.5～40°的条件下进行测定的结果。需要说明的是，关于粉末X射线衍射图谱，在结晶的同一性认定中，数据的性质上、晶格间隔、整体的图案是重要的，衍射角及衍射强度根据结晶生长方向、粒子的尺寸、测定条件的不同而多多少少会产生误差，故不应被严密地解释。本说明书中，粉末X射线衍射图谱的衍射角(2θ(°))在该测定法中，考虑到通常被容许的误差范围而进行解释，例如解释为包含±0.2°的范围。
实施例1
在氩气氛下，在(3R，4S)-3-[(4-羟基吡啶-2-基)甲基]-4-异丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(150mg)、2-环丙基乙醇(116mg)及甲苯(1.5ml)的混合物中加入CMBP(0.353ml)，在微波照射下，于150℃进行1小时搅拌。将所得的反应混合物放置冷却至室温后，使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化。于所得的化合物与MeOH(1.5ml)的混合物中加入6M氢氧化钠水溶液(1.5ml)，在50℃下进行2小时搅拌。将所得的反应混合物放置冷却至室温后，在减压下使其浓缩。将所得的残渣与DOX(1.5ml)的混合物冰冷后，加入9M盐酸(1.5ml)，在50℃下进行1小时搅拌。将所得的反应混合物放置冷却至室温后，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用ODS柱层析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)进行纯化。于所得的化合物中加入MeOH与MeCN后，自所得的混合物蒸馏除去溶剂，作为固体而得到(2R，3S)-3-氨基-2-{[4-(2-环丙基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-羟基-5-甲基己酸(27mg)。
实施例2
于(3R，4S)-3-{[4-(2-环丙基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-4-[(3-环丙基丙氧基)甲基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(121mg)与THF(5ml)的混合物中加入6M盐酸(1.1ml)，在60℃下进行1小时搅拌。将所得的反应混合物放置冷却至室温后，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用ODS柱层析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)进行纯化，作为固体而分别得到(1)(2R，3S)-3-氨基-4-[(4-氯己基)氧基]-2-{[4-(2-环丙基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-羟基丁酸(26.8mg)与(2)(2R，3S)-3-氨基-2-{[4-(2-环丙基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-羟基-4-[(4-羟基己基)氧基]丁酸(31.7mg)。
实施例3
于(3R，4S)-3-{[4-(环己基氧基)吡啶-2-基]甲基}-4-异丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(85mg)与MeOH(1.2ml)的混合物中加入6M氢氧化钠水溶液(1.2m1)，在70℃下进行4.5小时搅拌。将所得的反应混合物经冰冷后，加入浓盐酸(1ml)。将所得的反应混合物在室温进行13小时搅拌后，在50℃进行1.5小时搅拌。将所得的反应混合物在减压下进行浓缩，将残渣使用ODS柱层析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)进行纯化。将所得的化合物溶解于MeCN与过量的1M盐酸的混合物，将溶剂减压下蒸馏除去，作为固体而得到(2R，3S)-3-氨基-2-{[4-(环己基氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-羟基-5-甲基己酸二盐酸盐(54.6mg)。
实施例4
于(3R，4S)-4-异丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-{[4-(螺[2.5]辛-6-基氧基)吡啶-2-基]甲基}氮杂环丁烷-2-酮(40mg)与MeOH(0.5ml)的混合物中加入6M氢氧化钠水溶液(0.5ml)，在70℃下进行5小时搅拌。将所得的反应混合物冰冷后，加入6M盐酸(0.5ml)，在减压下使其浓缩。于所得的残渣中加入1M盐酸(1ml)与MeCN(0.5ml)，在室温进行16小时搅拌。将所得的混合物使用ODS柱层析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)进行纯化，作为固体而得到(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-5-甲基-2-{[4-(螺[2.5]辛-6-基氧基)吡啶-2-基]甲基}己酸(8.2mg)。
实施例5
于(3R，4R)-4-{[(环丙基甲基)硫基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-2-酮(39.7mg)与CH2Cl2(0.5ml)的混合物中加入三氟乙酸(0.5ml)，在室温进行一整夜搅拌。将所得的反应混合物在减压下进行浓缩，于残渣中加入MeOH(1.5ml)、6M氢氧化钠水溶液(1.5ml)，在室温进行一整夜搅拌。于所得的反应混合物中加入1M盐酸，并将pH调整为约7，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用ODS柱层析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)进行纯化，作为固体而得到(2R，3R)-3-氨基-4-[(环丙基甲基)硫基]-2-羟基-2-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)丁酸(18.4mg)。
实施例6
于(3R，4S)-4-异丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-2-酮(30mg)中加入6M盐酸(1ml)，在60℃下进行3小时搅拌。将所得的反应混合物在减压下进行浓缩，将残渣使用ODS柱层析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)进行纯化。于所得的化合物中加入过剩量1M盐酸，减压下蒸馏除去溶剂，作为固体而得到(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-5-甲基-2-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)己酸二盐酸盐(25mg)。
实施例7
于(3R，4S)-4-异丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-{[4-(1-苯基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}氮杂环丁烷-2-酮(93mg)与MeOH(4ml)的混合物中加入6M氢氧化钠水溶液(2ml)，在60℃下进行6小时搅拌。将所得的反应混合物在减压下使其浓缩。于所得的残渣中加入DOX(4ml)与1M盐酸(20ml)，在室温进行一整夜搅拌。将所得的反应混合物在减压下浓缩，将残渣使用ODS柱层析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)进行纯化，作为固体而分别得到(1)(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-5-甲基-2-{[4-(1-苯基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}己酸(20.4mg)与(2)(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-2-[(4-羟基吡啶-2-基)甲基]-5-甲基己酸(13.3mg)。
实施例8
于{(1S)-1-[(4R)-2，2-二甲基-4-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯(100mg)与DOX(1ml)的混合物中加入氯化氢(4M DOX溶液、0.6ml)，在室温下进行4.5小时搅拌。将所得的反应混合物在减压下浓缩，将残渣使用ODS柱层析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)进行纯化。于所得的化合物中加入CH2Cl2(1ml)与氯化氢(4M DOX溶液、0.2ml)。自所得的混合物在减压下将溶剂蒸馏除去，作为固体而得到(5R)-5-[(1S)-1-氨基-3-甲基丁基]-2，2-二甲基-5-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-1，3-二氧戊环-4-酮二盐酸盐(72mg)。
实施例9
将(3R，4S)-4-(2-环丁基乙基)-3-{[4-(2-环丙基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(212mg)、THF(5ml)及6M盐酸(1ml)的混合物在60℃下进行1小时搅拌。将所得的反应混合物放置冷却至室温后，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用ODS层析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)进行纯化，作为固体而得到(2R，3S)-3-氨基-5-环丁基-2-{[4-(2-环丙基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-羟基戊酸(124mg)。
实施例10
在氩气氛下，将(2R，3S)-3-氨基-3-(4-溴苯基)-2-{[4-(环己基氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-羟基丙酸(191mg)、氰化锌(250mg)、双(三-叔丁基膦)钯(0)(87mg)、锌(5mg)及N，N-二甲基乙酰胺(3.8ml)的混合物在95℃进行一整夜搅拌。于所得的反应混合物放置冷却至室温后，加入水，以CH2Cl2进行2次萃取。合并所得的有机层，以水、饱和氯化钠水溶液的顺序洗涤，以无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸馏除去。于所得的残渣中加入水，将不溶物过滤，将滤液使用ODS柱层析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)进行纯化。于所得的化合物中加入过量的1M盐酸，将溶剂在减压下蒸馏除去，作为固体而得到(2R，3S)-3-氨基-3-(4-氰苯基)-2-{[4-(环己基氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-羟基丙酸二盐酸盐(76mg)。
实施例11
在氩气氛下，将(2R，3S)-3-氨基-4-(2-溴苯氧基)-2-{[4-(环己基氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-羟基丁酸(141mg)、氰化锌(345mg)、双(三-叔丁基膦)钯(0)(150mg)、锌(19mg)及N，N-二甲基乙酰胺(2.8ml)的混合物在95℃进行8小时搅拌。于所得的反应混合物中加入水，再以CH2Cl2进行2次萃取。合并所得的有机层，以无水硫酸镁干燥，将溶剂在减压下蒸馏除去。于所得的残渣中加入1M的盐酸与AcOEt。分离所得的混合物的水层与有机层，将所得的水层使用ODS柱层析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)进行纯化，作为固体而得到(2R，3S)-3-氨基-4-(2-氰基苯氧基)-2-{[4-(环己基氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-羟基丁酸(58mg)。
实施例12
将(15S，16R)-15-氨基-16-羟基-2，13-二氧杂-19-氮杂二环[16.3.1]二十二烷(ドコサ)-1(22)，7，18，20-四烯-16-羧酸二盐酸盐(30mg)、EtOH(10ml)及10％Pd/C(50％含水、50mg)的混合物在3气压的氢气氛下，在室温进行3小时搅拌。于所得的反应混合物中加入硅藻土，过滤不溶物。将所得的滤液在减压下浓缩，将残渣使用ODS柱层析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)进行纯化。所得的化合物中加入过剩量1M盐酸，将溶剂减压下蒸馏除去，作为固体而得到(15S，16R)-15-氨基-16-羟基-2，13-二氧杂-19-氮杂二环[16.3.1]二十二烷-1(22)，18，20-三烯-16-羧酸二盐酸盐(18mg)。
实施例13
于(2R，3S)-3-氨基-2-[(4-氯吡啶-2-基)甲基]-2-羟基-5-甲基己酸(30mg)与水(0.6ml)的混合物中加入哌啶(0.11ml)，微波照射下在130℃下进行1小时搅拌。将所得的反应混合物冰冷后，加入1M盐酸(1.2ml)，使用ODS柱层析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)进行纯化。于所得的化合物加入过剩量的1M盐酸后，减压下将溶剂蒸馏除去，作为固体而得到(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-5-甲基-2-{[4-(哌啶-1-基)吡啶-2-基]甲基}己酸二盐酸盐(25.6mg)。
实施例14
于(3R，4S)-3-[(4-羟基吡啶-2-基)甲基]-4-异丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(100mg)、1-萘甲醇(140mg)及甲苯(2ml)的混合物中加入CMBP(0.23ml)，在110℃下进行一整夜搅拌。将所得的反应混合物在减压下使其浓缩。于所得的残渣中加入DOX(1ml)与6M盐酸(1ml)，在60℃下进行一整夜搅拌。于所得的反应混合物中加入水，以AcOEt洗涤，将所得的水层在减压下进行浓缩。将所得的残渣使用ODS柱层析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)进行纯化。于所得的化合物中加入过剩量的1M盐酸后，减压下将溶剂蒸馏除去，由此，作为固体而得到(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-5-甲基-2-{[4-(1-萘基甲氧基)吡啶-2-基]甲基}己酸二盐酸盐(55.6mg)。
实施例15
于(3R，4S)-3-[(4-羟基吡啶-2-基)甲基]-4-异丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(150mg)、2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙醇(170mg)及甲苯(3ml)的混合物中加入CMBP(0.35m1)，在90℃下进行一整夜搅拌。将所得的反应混合物放置冷却至室温后，在减压下使其浓缩。于所得的残渣中加入DOX(1m1)与6M盐酸(3m1)，在60℃进行3小时搅拌。将所得的反应混合物放置冷却至室温后，加入水，以AcOEt洗涤。将所得的水层在减压下浓缩，将残渣使用ODS柱层析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)进行纯化，作为固体而得到(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-5-甲基-2-({4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙氧基]吡啶-2-基}甲基)己酸(65mg)。
实施例16
在氮气氛下，于(3R，4S)-3-[(4-羟基吡啶-2-基)甲基]-4-异丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(200mg)、(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-醇(135mg)及甲苯(4ml)的混合物中加入CMMP(100mg)，微波照射下，在170℃下进行1小时搅拌。将所得的反应混合物放置冷却至室温后，在减压下使其浓缩。于所得的残渣中加入DOX(1.33ml)与6M盐酸(4ml)，在60℃下进行一整夜搅拌。将所得的反应混合物放置冷却至室温后，加入水，以AcOEt洗涤。将所得的水层在减压下浓缩，将残渣使用ODS柱层析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)进行纯化。于所得的化合物中加入过剩量的1M盐酸，将溶剂减压下蒸馏除去，作为固体而得到(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-5-甲基-2-[(4-{[(1S，2S，3R，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]氧基}吡啶-2-基)甲基]己酸二盐酸盐(15mg)。
实施例17
(1)于(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-5-甲基-2-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)己酸二盐酸盐(625mg)加入调整为pH7.7的0.2M磷酸缓冲液(30ml)后，加入1M氢氧化钠水溶液，将反应混合物的pH调整至约7.7后，室温下进行2小时搅拌。自所得的反应混合物中过滤析出的不溶物，作为固体而得到(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-5-甲基-2-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)己酸(509mg)。将所得的固体(100mg)使用于后述(2)的反应。将残余的固体与另外同样获得的同化合物固体合并(计5.27g)，加入EtOH(28.5ml)与水(19ml)，加热至80℃，搅拌至不溶物溶解为止。将所得的溶液一边缓缓冷却至室温，一边进行16小时搅拌。将析出的不溶物过滤，作为结晶而得到(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-5-甲基-2-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)己酸(4.29g)。所得的结晶在粉末X射线衍射中于20(°)5.2、10.2、10.4、13.6、17.0、17.5、18.5、20.4、20.9、21.2及23.1附近具有峰。
(2)将(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-5-甲基-2-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)己酸(100mg)与MeOH(2ml)的混合物冰冷后，一边搅拌一边加入亚硫酰氯(0.5ml)。将所得的反应混合物在室温下进行3天搅拌后，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用碱性硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化。于所得的化合物中加入过量的1M盐酸并在减压下蒸馏除去溶剂，作为固体而得到(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-5-甲基-2-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)己酸甲酯二盐酸盐(48mg)。
实施例18
于(2R，3S)-3-氨基-2-[(4-氯吡啶-2-基)甲基]-2-羟基-5-甲基己酸(100mg)、DIPEA(0.12ml)、碳酸钾(150mg)及DMF(3ml)的混合物中加入正丁烷硫醇(n-ブタンチオ一ル)(0.11ml)，在微波照射下，于120℃进行3小时搅拌。将所得的反应混合物放置冷却至室温后，加入水。将所得的混合物使用ODS柱层析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)进行纯化，作为固体而得到(2R，3S)-3-氨基-2-{[4-(丁基硫基)吡啶-2-基]甲基}-2-羟基-5-甲基己酸(15mg)。
实施例19
将(2R，3S)-3-氨基-2-[(4-氯吡啶-2-基)甲基]-2-羟基-5-甲基己酸(50mg)、2-萘酚(126mg)、碳酸铯(284mg)及N，N-二甲基乙酰胺(1.5ml)的混合物在微波照射下、于150℃下进行2小时搅拌。将所得的反应混合物放置冷却至室温后，以水稀释，以二乙基醚洗涤2次。于所得的水层加入1M盐酸(1.9ml)后，使用ODS柱层析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)进行纯化。于所得的化合物中加入MeCN与过量的1M盐酸，将溶剂在减压下蒸馏除去，作为固体而得到(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-5-甲基-2-{[4-(2-萘基氧基)吡啶-2-基]甲基}己酸二盐酸盐(10.4mg)。
实施例20
于{(1S)-1-[(4R)-4-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯(10mg)、DOX(0.25ml)及MeOH(0.25ml)的混合物中加入1M氢氧化钠水溶液(0.25ml)，在50℃下进行5小时搅拌。将所得的反应混合物放置冷却至室温后，在减压下使其浓缩。于所得的残渣中加入DOX(0.25ml)后，冰冷下加入氯化氢(4M DOX溶液、0.25ml)，其后于室温下进行1小时搅拌。将所得的反应混合物再度冰冷，加入1M氢氧化钠水溶液(0.5ml)与DOX后，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用ODS柱层析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)进行纯化，作为固体而得到(2R，3S)-3-氨基-2-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-2-羟基-5-甲基己酸(5mg)。
实施例21～101
与前述实施例所记载的方法同样地，制造出后述表所示的实施例化合物。
实施例102
在氩气氛下，将(3R，4S)-3-[(4-氯吡啶-2-基)甲基]-4-[(4-氟苯氧基)甲基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(300mg)、N-(2，2，2-三氟乙基)环己胺盐酸盐(270mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(129mg)、2-(二环己基膦基)-2’，4’，6’-三-异丙基-1，1’-联苯(135mg)、叔丁醇钠(390mg)及甲苯(12ml)的混合物在微波照射下、120℃下进行1小时搅拌。将所得的反应混合物放置冷却至室温后，使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到(3R，4S)-3-({4-[环己基(2，2，2-三氟乙基)氨基]吡啶-2-基}甲基)-4-[(4-氟苯氧基)甲基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(150mg)。由所得的化合物(80mg)以与实施例6所记载的相同方法，作为固体而得到(2R，3S)-3-氨基-2-({4-[环己基(2，2，2-三氟乙基)氨基]吡啶-2-基}甲基)-4-(4-氟苯氧基)-2-羟基丁酸二盐酸盐(15mg)。
实施例103
将硫代乙酸S-{[(2R，3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]甲基}(200mg)、MeOH(2ml)、DMF(2ml)、甲基碘(0.08ml)及碳酸钾(180mg)的混合物在室温下进行2小时搅拌。于所得的反应混合物中加入水，以AcOEt进行萃取后，在减压下使其浓缩。于所得的残渣中，加入MeOH(2ml)与6M氢氧化钠水溶液(1ml)，在60℃下进行一整夜搅拌。将所得的反应混合物放置冷却至室温后，在减压下使其浓缩。于所得的残渣中，在冰冷下加入DOX(2ml)与6M盐酸(3ml)，在室温下进行5小时搅拌后，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用ODS柱层析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)进行纯化，作为固体而得到(2R，3R)-3-氨基-2-羟基-2-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-4-(甲基硫基)丁酸(100mg)。
实施例104
将硫代乙酸S-{[(2R，3R)-3-({4-[(2R)-己烷-2-基氧基]吡啶-2-基}甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]甲基}(100mg)、MeOH(1ml)、DMF(1ml)、1-碘-2-甲基丙烷(0.08ml)及碳酸钾(100mg)的混合物在室温下进行一整夜搅拌。于所得的反应混合物中加入水，以AcOEt进行萃取后，在减压下使其浓缩。于所得的残渣中加入MeOH(1ml)与6M氢氧化钠水溶液(1ml)，在60℃进行3小时搅拌。将所得的反应混合物放置冷却至室温后，在减压下使其浓缩。于所得的残渣中加入DOX(1ml)与6M盐酸(3ml)，在室温进行一整夜搅拌后，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用ODS柱层析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)进行纯化。于所得的化合物中加入过量的1M盐酸，将溶剂减压下蒸馏除去，作为固体而得到(2R，3R)-3-氨基-2-({4-[(2R)-己烷-2-基氧基]吡啶-2-基}甲基)-2-羟基-4-(异丁基硫基)丁酸二盐酸盐(48mg)。
实施例105
于(3R，4R)-4-[(乙基硫基)甲基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-2-酮(598mg)与DOX(1.5ml)的混合物中加入3M盐酸(6ml)，在60℃下进行2小时搅拌。于所得的反应混合物中、在冰冷下添加6M氢氧化钠水溶液(1.5ml)后，在减压下使其浓缩。将所得的残渣溶解于水(10ml)，使用6M氢氧化钠水溶液使pH调整至约2.0。添加EtOH(3ml)后，使用6M氢氧化钠水溶液与1M盐酸使pH调整至约7.0。将所得的混合物在室温进行15小时搅拌。过滤析出的固体，以水洗涤，作为结晶而得到(2R，3R)-3-氨基-4-(乙基硫基)-2-羟基-2-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)丁酸(417mg)。所得的结晶在粉末X射线衍射中于2θ(°)5.1、13.8、17.6、18.2、18.5、18.7、19.1、20.3、20.7、23.4、24.3、及25.2附近具有吸收峰。
实施例106～146
以与前述实施例所记载的方法同样地，制造后述表所示的实施例化合物。
实施例化合物的结构、物理化学的数据及制造法如后述表所示。
制造例1
将(3R，4S)-3-[(4-羟基吡啶-2-基)甲基]-4-异丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(200mg)、顺-4-甲基环己醇(0.224ml)、CMBP(0.467ml)及甲苯(4ml)的混合物在90℃下进行一整夜搅拌。将所得的反应混合物放置冷却至室温后，在减压下使其浓缩。将所得的残渣以硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到(3R，4S)-4-异丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-2-酮(35mg)。
制造例2
在氮气氛下，于(3R，4S)-3-[(4-羟基吡啶-2-基)甲基]-4-异丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(160mg)、(5r，8s)-1-氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(78mg)及甲苯(2ml)的混合物中加入CMMP(65mg)，在微波照射下，在140℃进行1.5小时搅拌。将所得的反应混合物放置冷却至室温后，在减压下使其浓缩。将所得的残渣以硅胶柱层析法(己烷/AcOEt/MeOH)进行纯化，作为油状物而得到(3R，4S)-4-异丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(5s，8r)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基氧基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-2-酮(63mg)。
制造例3
在氩气氛下，于(3R，4S)-3-羟基-4-异丁基氮杂环丁烷-2-酮(38.9g)、氯(甲氧基)甲烷(90ml)及THF(778ml)的混合物中，在冰冷下以每次5g的程度分数次、历时1小时加入NaH(60％矿物油分散体、26g)。将所得的反应混合物在冰冷下进行1小时搅拌后，加入5％氯化铵水溶液。将有机层分离后，将水层以AcOEt进行3次萃取。合并所有得到的有机层，以饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液的顺序洗涤。将有机层以无水硫酸镁干燥，在减压下使其浓缩。将所得的残渣以硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到(3R，4S)-4-异丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(57.89g)。
制造例4
于(3R，4S)-4-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]-3-(甲氧基甲氧基)氮杂环丁烷-2-酮(302mg)、氯(甲氧基)甲烷(0.15ml)、四正丁基碘化铵(500mg)及THF(9ml)的混合物中，冰冷下加入六甲基二硅基胺基钾(1.0M THF溶液、1.5ml)，进行1小时搅拌后，室温下进行一整夜搅拌。于所得的反应混合物中加入水，以AcOEt进行萃取。将所得的有机层以无水硫酸镁干燥，并减压下浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到(3R，4S)-4-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(247mg)。
制造例5
于4-(苄基氧基)-2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(17.5g)与CHCl3的混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液。自所得的混合物分离有机层后，将水层以CHCl3进行萃取。合并所得的有机层，以无水硫酸镁干燥并在减压下使其浓缩。于所得的油状物与THF(100ml)、丙酮(100ml)的混合物中，在室温下加入碘化钠(20g)。于室温进行1小时搅拌后，加入甲苯并稀释。将所得的混合物在减压下浓缩至约50ml，于所得的混合物中加入甲苯与无水硫酸镁。将不溶物过滤，将所得的滤液在减压下再度浓缩至约50ml(混合物A)。
在氩气氛下，于(3R，4S)-4-异丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(10g)与THF(200ml)的混合物中一边搅拌下一边将LDA(1.12M己烷-THF溶液、60ml)在-78℃下滴加。将所得的反应混合物在同温下进行30分钟搅拌后，将混合物A在同温下滴加。在同温下进行3小时搅拌后，升温至室温。将所得的反应混合物冷却至0℃后，加入水，并以AcOEt进行萃取。将所得的有机层以无水硫酸镁干燥。将所得的有机层在减压下进行浓缩，将残渣以硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到(3R，4S)-3-{[4-(苄基氧基)吡啶-2-基]甲基}-4-异丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(14.5g)。
制造例6
在冰冷下，于[4-(苄基氧基)吡啶-2-基]甲醇(23.6g)与CH2Cl2(500ml)的混合物中加入亚硫酰氯(17ml)。将所得的反应混合物升温至室温，进行一整夜搅拌。将所得的反应混合物减压下浓缩，于残渣中加入甲苯。将所得的混合物在减压下浓缩，将所得的残渣以二异丙基醚进行洗涤，作为固体而得到4-(苄基氧基)-2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(24.9g)。
制造例7
在氩气氛下，于(3R，4S)-3-{[4-(苄基氧基)吡啶-2-基]甲基}-4-异丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(14.5g)与MeOH(200ml)的混合物中加入10％Pd/C(50％含水、1.45g)后，在氢气氛下进行一整夜搅拌。将所得的反应混合物以硅藻土过滤，将滤液在减压下使其浓缩。将所得的残渣以硅胶柱层析法(CHCl3/MeOH)进行纯化，作为油状物而得到(3R，4S)-3-[(4-羟基吡啶-2-基)甲基]-4-异丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(9.8g)。
制造例8
将(3R，4S)-3-{[4-(环己基氧基)吡啶-2-基]甲基}-4-(羟基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(250mg)、CMBP(280mg)、2-溴苯酚(220mg)及甲苯(6ml)的混合物在氩气氛下、在90℃进行8小时搅拌。将所得的反应混合物减压下浓缩，将残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为固体而得到(3R，4S)-4-[(2-溴苯氧基)甲基]-3-{[4-(环己基氧基)吡啶-2-基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(338mg)。
制造例9
于2-环丙基乙醇(5.04g)与DMF(90ml)的混合物中，在冰冷下加入NaH(60％矿物油分散体、3.0g)，进行30分钟搅拌。于所得的反应混合物中，加入4-氯吡啶-2-甲腈(8.6g)的DMF溶液(10ml)，在室温下进行2小时搅拌。于所得的反应混合物中，冰冷下加入水，以AcOEt进行萃取。将所得的有机层以饱和氯化钠水溶液洗涤后，以无水硫酸镁干燥。将有机层在减压下浓缩，将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为固体而得到4-(2-环丙基乙氧基)吡啶-2-甲腈(6.76g)。
制造例10
于4-(2-环丙基乙氧基)吡啶-2-甲腈(6.76g)与MeOH(140ml)的混合物中，冰冷下加入甲醇钠(28％MeOH溶液、7.2ml)，在室温进行3小时搅拌。于所得的反应混合物中加入1M盐酸(120ml)，进行1小时搅拌。将所得的反应混合物减压下浓缩，于所得的残渣中加入AcOEt与饱和碳酸氢钠水溶液。自所得的混合物分离有机层，将水层以AcOEt进行萃取。将所得的有机层以饱和氯化钠水溶液洗涤后，以无水硫酸钠干燥。将有机层在减压下浓缩，于所得的残渣与MeOH(150ml)的混合物中，冰冷下加入NaBH4(4.0g)，室温下进行一整夜搅拌。将所得的反应混合物在减压下进行浓缩，于残渣中加入饱和氯化铵水溶液，以AcOEt进行萃取。将有机层以饱和氯化钠水溶液洗涤后，以无水硫酸镁干燥。将所得的有机层在减压下浓缩，将所得的残渣使用硅胶柱层析法(CHCl3/MeOH)进行纯化，作为油状物而得到[4-(2-环丙基乙氧基)吡啶-2-基]甲醇(5.89g)。
制造例11
在氩气氛下，于(3R，4R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-4-(硫基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(120mg)、碳酸钾(50mg)、碘化钠(100mg)及DMF(5ml)的混合物中，加入溴甲基环丙烷(0.03ml)，在室温下进行一整夜搅拌。于所得的反应混合物中加入饱和氯化钠水溶液，以AcOEt进行萃取。将所得的有机层以饱和氯化钠水溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到(3R，4R)-4-{[(环丙基甲基)硫基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-2-酮(39.7mg)。
制造例12
于(3R，4S)-4-异丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-{[4-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基]甲基}氮杂环丁烷-2-酮(65mg)与DMF(1ml)的混合物中，在冰冷下加入AcOH(0.0176ml)与N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲烷铵六氟磷酸盐(71mg)。将所得的反应混合物在室温下进行1小时搅拌后，加入水，以CHCl3进行2次萃取。将所得的有机层以无水硫酸钠干燥，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(CHCl3/MeOH)进行纯化，作为油状物而得到(3R，4S)-3-({4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-4-异丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(49mg)。
制造例13
在氮气氛下，将(3R，4S)-3-[(4-氯吡啶-2-基)甲基]-4-异丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(200mg)、反-4-甲基环己烷羧酰胺(90mg)、(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双(二苯基膦)(65mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(50mg)、碳酸铯(200mg)及DOX(4ml)的混合物在110℃下进行20小时搅拌。将所得的反应混合物减压下浓缩，将残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到反-N-(2-{[(2S，3R)-2-异丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮杂环丁烷-3-基]甲基}吡啶-4-基)-4-甲基环己烷羧酰胺(137mg)。
制造例14
将2，5-二甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(2g)、苄基醇(6.7ml)、碳酸钾(3.3g)、苄基三正丁基氯化铵(700mg)及水(10.5ml)的混合物在微波照射下、在160℃下进行1小时搅拌。将所得的反应混合物放置冷却至室温后，加入水以CHCl3进行3次萃取。将所得的有机层以无水硫酸镁干燥后，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(CHCl3/MeOH)进行纯化，作为固体而得到4-(苄基氧基)-2，5-二甲基吡啶1-氧化物(1.9g)。
制造例15
将4-(苄基氧基)-2，5-二甲基吡啶1-氧化物(4.3g)与乙酸酐(80ml)的混合物在80℃下进行1小时搅拌。将所得的反应混合物放置冷却至室温后，在减压下使其浓缩。于所得的残渣中加入MeOH(70ml)与碳酸钾(6g)，在室温下进行1小时搅拌。于所得的反应混合物中加入水，以CHCl3进行萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥后，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用碱性硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为固体而得到[4-(苄基氧基)-5-甲基吡啶-2-基]甲醇(1.94g)。于所得的化合物中，合并另外同样获得的相同化合物。于所得的[4-(苄基氧基)-5-甲基吡啶-2-基]甲醇(3.56g)与CH2Cl2(70ml)的混合物中，在冰冷下，一边搅拌，一边加入亚硫酰氯(2.4ml)，室温下进行2小时搅拌。将所得的反应混合物在减压下进行浓缩，于残渣中加入甲苯。自所得的混合物将溶剂减压下蒸馏除去，作为固体而得到4-(苄基氧基)-2-(氯甲基)-5-甲基吡啶盐酸盐(4.41g)。
制造例16
将5-[(苄基氧基)甲基]-4-甲氧基-2-甲基吡啶(500mg)与CH2Cl2(10ml)的混合物冰冷后，加入间氯过苯甲酸(含水约25％、532mg)，在室温下进行2小时搅拌。于所得的反应混合物中加入硫代硫酸钠水溶液，在室温下进行15分钟搅拌。分离水层与有机层后，将有机层以水、饱和氯化钠水溶液的顺序洗涤。将所得的有机层以无水硫酸镁干燥后，在减压下使其浓缩。于所得的残渣中加入AcOH(1ml)、乙酸酐(1ml)，在100℃进行3小时搅拌。将所得的反应混合物放置冷却至室温后，在减压下使其浓缩。于所得的残渣中，加入MeOH(5.0ml)、6M氢氧化钠水溶液(1ml)，在室温下进行一整夜搅拌。于所得的反应混合物中加入水，以CHCl3进行萃取。将所得的有机层以无水硫酸镁干燥后，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(CHCl3/MeOH)进行纯化，作为油状物而得到{5-[(苄基氧基)甲基]-4-甲氧基吡啶-2-基}甲醇(380mg)。
制造例17
将4-[(2-{[(2S，3R)-2-异丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮杂环丁烷-3-基]甲基}吡啶-4-基)氧基]哌啶-1-羧酸苄酯(216mg)、10％Pd/C(含水50％、22mg)及EtOH(5ml)的混合物在氢气氛下、在室温进行4小时搅拌。自所得的反应混合物过滤不溶物后，将滤液在减压下使其浓缩。于所得的残渣中加入MeOH(5ml)与10％Pd/C(含水50％、49mg)，在氢气氛下，在室温进行3小时搅拌。自所得的反应混合物过滤不溶物后，将滤液在减压下浓缩，作为油状物而得到(3R，4S)-4-异丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-{[4-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基]甲基}氮杂环丁烷-2-酮(157mg)。
制造例18
将2，3，5-三甲基-4-(2-苯基乙氧基)吡啶1-氧化物(510mg)与4-甲苯磺酰氯(570mg)、MeCN(8ml)的混合物在40℃下进行1小时搅拌。于反应混合物中，一边搅拌一边加入Et3N(0.43ml)，在40℃进行3小时搅拌。将所得的反应混合物放置冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，以CHCl3进行萃取。将所得的有机层以饱和氯化钠水溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥后，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到2-(氯甲基)-3，5-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)吡啶(370mg)。
制造例19
将(4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲醇(2.4g)与DMF(20ml)的混合物冰冷后，加入NaH(55％矿物油分散体、750mg)，同温下进行1小时搅拌。于反应混合物中加入苄基溴(4ml)与DMF(4ml)的混合物，在室温下进行一整夜搅拌。于所得的反应混合物中加入水，以CHCl3进行萃取。将所得的有机层以无水硫酸镁干燥后，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(CHCl3/MeOH)进行纯化，作为油状物而得到5-[(苄基氧基)甲基]-4-甲氧基-2-甲基吡啶(1g)。
制造例20
在氮气氛下，于1-(2-环己基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸甲酯(640mg)与MeOH(9ml)的混合物中，在冰冷下加入NaBH4(270mg)，在同温下进行30分钟搅拌。将所得的反应混合物升温至室温，进行一整夜搅拌。将所得的反应混合物冰冷，并加入饱和氯化铵水溶液，以CH2Cl2进行3次萃取。将所得的有机层以饱和氯化钠水溶液洗涤，以无水硫酸钠干燥。将溶剂减压下蒸馏除去，作为油状物而得到[1-(2-环己基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-基]甲醇(560mg)。
制造例21
将(2S，3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-5-甲基己酸(4g)、1，2-二氯乙烷(20ml)、2，2-二甲氧基丙烷(20ml)、对甲苯磺酸吡啶鎓(385mg)的混合物在80℃下进行一整夜搅拌。将所得的反应混合物放置冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，以AcOEt进行萃取。将所得的有机层以无水硫酸镁干燥后，在减压下使其浓缩。于所得的残渣中加入EtOH与水，加热至60℃。将所得的混合物冷却至室温后，过滤析出的固体，以水洗涤，作为固体而得到{(1R)-1-[(4S)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯(3.4g)。
制造例22
将{4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲醇(9.3g)与THF(70ml)的混合物冰冷后，滴加PBr3(4.2ml)与THF(20ml)的混合物，在室温下进行3小时搅拌。将所得的反应混合物冰冷后，滴加MeOH(46.5ml)，在室温下进行30分钟搅拌。于反应混合物中加入活性碳(1g)，在室温进行30分钟搅拌。于反应混合物中加入硅藻土，将不溶物利用硅藻土过滤而进行过滤分离。将所得的滤液在减压下使其浓缩。于所得的残渣中加入AcOEt，在室温下进行1小时搅拌。于所得的混合物中滴加二异丙基醚，室温下进行5小时搅拌。滤取析出的固体，以AcOEt-二异丙基醚(2∶1)的混合物、二异丙基醚的顺序进行洗涤，作为固体而得到2-(溴甲基)-4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶氢溴酸盐(13.8g)。
制造例23
将2-(溴甲基)-4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶氢溴酸盐(7.5g)与THF(35ml)的混合物冷却至-78℃，在氩气氛下，滴加六甲基二硅基胺基锂(1.3M己烷溶液、16ml)，在同温下进行30分钟搅拌。将所得的反应混合物升温至0℃，进行30分钟搅拌(混合物A)。
在氩气氛下，将(3R，4S)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}氮杂环丁烷-2-酮(7g)与THF(28ml)的混合物冷却至-78℃，滴加LDA(1.09M己烷-THF溶液、37ml)，进行30分钟搅拌。于所得的反应混合物中加入混合物A，进行2小时搅拌。于所得的反应混合物中，将AcOH(2.1ml)与THF(7ml)的混合物在-78℃下加入，进行15分钟搅拌。将所得的反应混合物升温至0℃后，加入二甲基胺(2M THF溶液、19.4ml)，进行30分钟搅拌。将所得的反应混合物注入到水与AcOEt的混合物中，分离水层与有机层。将所得的有机层以1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液的顺序洗涤，以无水硫酸镁干燥后，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到(3R，4S)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-4-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}氮杂环丁烷-2-酮(7.1g)。
制造例24
于{4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲醇(3.44g)的CH2Cl2溶液(42ml)中，将PBr3(1.17ml)的CH2Cl2溶液(10ml)在冰冷下滴加。将反应混合物在室温下进行1.5小时搅拌后，加入到冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液与CH2Cl2的混合物中。将所得的混合物在室温进行20分钟搅拌后，以CH2Cl2萃取。将所得的有机层以饱和氯化钠水溶液进行洗涤后，以无水硫酸镁干燥，以甲苯进行稀释，在减压下浓缩至约20ml。将所得的混合物以甲苯再度稀释后，减压下浓缩至约25ml(混合物A)。
在氮气氛下，将{(1S)-1-[(4S)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯(3.12g)的THF溶液(62ml)以干冰-丙酮浴进行冷却，滴加LDA(1.09M己烷-THF溶液、22ml)。将所得的反应混合物以干冰-丙酮浴冷却并在此状态下进行40分钟搅拌后，滴加混合物A，再进行2小时搅拌。于所得的反应混合物中加入AcOH后，升温至室温，加入AcOEt。将所得的混合物以饱和碳酸钠水溶液与饱和氯化钠水溶液洗涤后，以无水硫酸镁干燥，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为泡状固体而得到{(1S)-1-[(4R)-2，2-二甲基-4-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯(3.63g)。
制造例25
于(3R，4S)-4-异丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-{[4-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基]甲基}氮杂环丁烷-2-酮(65mg)与MeCN(1ml)的混合物中加入1H-苯并三唑-1-甲醇(35mg)，在室温下进行10分钟搅拌。于所得的反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(50mg)，在室温下再进行50分钟搅拌。于所得的反应混合物中，冰冷下加入饱和氯化铵水溶液，以CHCl3-MeOH(5∶1)进行3次萃取。将有机层以无水硫酸钠干燥后，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(CHCl3/MeOH)进行纯化，作为油状物而得到(3R，4S)-4-异丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-2-酮(56mg)。
制造例26
自(3R，4S)-3-[(4-氯吡啶-2-基)甲基]-4-异丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(382mg)，以与实施例9所记载的相同方法，作为固体而得到(2R，3S)-3-氨基-2-[(4-氯吡啶-2-基)甲基]-2-羟基-5-甲基己酸(198mg)。
制造例27
将(3R，4S)-4-(2-环丁基乙基)-3-(甲氧基甲氧基)氮杂环丁烷-2-酮(517mg)、1，2-二氯乙烷(13ml)、氯(甲氧基)甲烷(0.8ml)及DIPEA(2ml)的混合物在90℃进行12小时搅拌。将所得的反应混合物放置冷却至室温后，加入氯(甲氧基)甲烷(0.35ml)、DIPEA(0.83ml)，在90℃下进行5小时搅拌。将所得的反应混合物放置冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，以AcOEt进行萃取。将所得的有机层以饱和氯化钠水溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥。将有机层在减压下浓缩，将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到(3R，4S)-4-(2-环丁基乙基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(512mg)。
制造例28
于(3R，4S)-4-(2-环丁基乙基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(960mg)、MeCN(24ml)及水(12ml)的混合物，在冰冷下，加入硝酸铈(IV)铵(4.7g)，进行30分钟搅拌。于所得的反应混合物中，一边搅拌，一边加入水、饱和碳酸氢钠水溶液，其后加入2％亚硫酸氢钠水溶液。将所得的反应混合物以硅藻土过滤，将滤液以CHCl3进行萃取。将所得的有机层以饱和氯化钠水溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥后，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为固体而得到(3R，4S)-4-(2-环丁基乙基)-3-(甲氧基甲氧基)氮杂环丁烷-2-酮(459mg)。
制造例29
将(3R，4S)-4-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(3.2g)、AcOH(50ml)及水(13ml)的混合物在50℃进行4小时搅拌。将所得的反应混合物放置冷却至室温后，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(CHCl3/MeOH)进行纯化，作为油状物而得到(3R，4S)-4-[(1S)-1，2-二羟基乙基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(2.6g)。
制造例30
于(3R，4S)-4-[(1S)-1，2-二羟基乙基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(2.1g)、CH2Cl2(40ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(1ml)的混合物中加入过碘酸钠(2.3g)，在室温下进行1小时搅拌。于所得的反应混合物中加入无水硫酸镁，进行30分钟搅拌。将所得的反应混合物以硅藻土过滤后，由滤液在减压下将溶剂蒸馏除去，作为固体而得到(2R，3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲醛(1.8g)。
制造例31
于(2R，3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲醛(5.1g)与THF(50ml)的混合物中，在冰冷下加入NaBH4(1.2g)，进行30分钟搅拌。于所得的反应混合物中加入水(5ml)后，加入无水硫酸镁，在室温进行30分钟搅拌。将所得的反应混合物过滤后，将滤液在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶层析法(CHCl3/MeOH)进行纯化，作为油状物而得到(3R，4S)-4-(羟基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(4.4g)。
制造例32
将(3R，4S)-4-(羟基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(100mg)、三异丙基氯硅烷(0.21ml)、咪唑(140mg)及DMF(2ml)的混合物在室温下进行一整夜搅拌。将所得的反应混合物加入水中，以AcOEt进行萃取。将所得的有机层以饱和氯化钠水溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥后，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到(3R，4S)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}氮杂环丁烷-2-酮(137mg)。
制造例33
将(3R，4S)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-4-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}氮杂环丁烷-2-酮(7.1g)与THF(100ml)的混合物冰冷后，加入氟化四-正丁基铵(1M THF溶液、19ml)，进行30分钟搅拌。于饱和氯化铵水溶液中加入反应混合物，以AcOEt进行萃取。将有机层以饱和氯化钠水溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥后，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(CHCl3/MeOH)进行纯化，作为油状物而得到(3R，4S)-4-(羟基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-2-酮(4.7g)。
制造例34
将(3R，4S)-4-(2-羟基乙基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-2-酮(200mg)、1-碘-2-甲基丙烷(2ml)及Ag2O(1g)的混合物在90℃下进行一整夜搅拌。将所得的反应混合物放置冷却至室温后，将不溶物过滤分离，滤液在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到(3R，4S)-4-(2-异丁氧基乙基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-2-酮(80mg)。
制造例35
于(3R，4S)-4-(羟基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-2-酮(222mg)、吡啶(0.175ml)及CH2Cl2(4ml)的混合物中加入甲基磺酰氯(0.085ml)，在室温下进行一整夜搅拌。于所得的反应混合物中加入CH2Cl2，以0.5M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液的顺序洗涤，将所得的有机层以无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，作为油状物而得到甲磺酸[(2S，3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]甲酯(247mg)。
制造例36
将甲磺酸[(2S，3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]甲酯(247mg)、碘化钠(457mg)与丙酮(10ml)的混合物一整夜加热回流。于所得的反应混合物中追加碘化钠(2g)，进行13小时加热回流。将所得的反应混合物放置冷却至室温后，加入水并以CH2Cl2进行2次萃取。合并所得的有机层，以饱和氯化钠水溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥后，减压下将溶剂蒸馏除去，作为油状物而得到(3R，4R)-4-(碘甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-2-酮(250mg)。
制造例37
在氩气氛下，于(3R，4R)-4-(碘甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-2-酮(147mg)与DMF(2ml)的混合物中，冰冷下加入清硫化钠水合物(48mg)，进行30分钟搅拌。于所得的反应混合物中加入AcOH使其呈酸性，加入水后以AcOEt进行萃取。将所得的有机层以无水硫酸镁干燥，将溶剂在减压下蒸馏除去，作为油状物而得到(3R，4R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-4-(硫基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(120mg)。
制造例38
将(2R，3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲醛(3.3g)、(三苯基膦)乙醛(5.5g)及CH2Cl2(88ml)的混合物在室温下进行一整夜搅拌。将反应混合物减压下浓缩，将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，得到3-[(3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]丙烯醛与三苯基氧化膦的约1∶1的混合物(3.7g)。
制造例39
将5-[(环丁基甲基)磺酰基]-1-苯基-1H-四唑(2.04g)与THF(40ml)的混合物冷却至-78℃，加入六甲基二硅基胺基钾(1.0M THF溶液、8.4ml)，进行30分钟搅拌。于所得的反应混合物中，加入(2R，3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲醛(1.85g)的THF溶液(30ml)，在同温下进行30分钟搅拌。将所得的反应混合物升温至室温后，加入饱和氯化铵水溶液，以AcOEt进行萃取。将所得的有机层以饱和氯化钠水溶液洗涤，将有机层以无水硫酸镁干燥。将有机层在减压下浓缩，将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到(3R)-4-(2-环丁基乙烯基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(1.25g)。
制造例40
于(3R)-4-(2-环丁基乙烯基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(1.06g)与CH2Cl2(24ml)的混合物中加入(1，5-环辛二烯)(吡啶)(三环己基膦)铱(I)六氟磷酸盐(270mg)，在氢气氛下，在室温下进行一整夜搅拌。将所得的反应混合物减压下浓缩，将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到(3R，4S)-4-(2-环丁基乙基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(960mg)。
制造例41
将4-甲基戊醛(1.1g)、(2R，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-胺(1.29g)、CH2Cl2(21.9ml)及无水硫酸镁(3.97g)的混合物在室温下进行2小时搅拌。由所得的反应混合物将不溶物经过滤分离，将滤液在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到(2R，5R)-2，5-二甲基-N-[(1E)-4-甲基亚戊基]吡咯烷-1-胺(1.63g)。
制造例42
于(甲氧基甲氧基)乙酸(5.13g)与甲苯(105ml)的混合物中室温下加入1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺(5.7g)，在氮气氛下、室温下进行1小时搅拌(混合物A)。将(2R，5R)-N-[(E)-(4-溴苯基)亚甲基]-2，5-二甲基吡咯烷-1-胺(3.0g)、Et3N(11.9ml)及甲苯(51ml)的混合物在100℃下一边搅拌，一边将混合物A经30分钟滴加其中。将所得的反应混合物在100℃下进行5小时搅拌。于所得的反应混合物中加入水，以AcOEt进行萃取。将所得的有机层以饱和氯化钠水溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥。将溶剂减压下蒸馏除去，将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为固体而得到(3R，4S)-4-(4-溴苯基)-1-[(2R，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-3-(甲氧基甲氧基)氮杂环丁烷-2-酮(3.1g)。
制造例43
将(3R，4S)-3-(苄基氧基)-1-[(2R，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-4-(3-甲基丁基)氮杂环丁烷-2-酮(470mg)、MeOH(15.5ml)及单过氧邻苯二甲酸镁六水合物(纯度约80％、1.3g)的混合物在室温下进行2小时搅拌。于所得的反应混合物中加入水，以CHCl3进行萃取。将所得的有机层以无水硫酸镁干燥后，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为固体而得到(3R，4S)-3-(苄基氧基)-4-(3-甲基丁基)氮杂环丁烷-2-酮(188mg)。
制造例44
于2-(2-环丙基乙基)呋喃[3，2-c]吡啶(300mg)与CHCl3(6ml)的混合物中，在冰冷下加入间氯过苯甲酸(含水约25％、555mg)。将所得的反应混合物在室温下进行8小时搅拌后，冰冷下再次加入间氯过苯甲酸(含水约25％、300mg)。将所得的反应混合物在室温下再进行16小时搅拌。将所得的反应混合物冰冷后，加入饱和碳酸氢钠水溶液与5％亚硫酸钠水溶液，以CHCl3进行3次萃取。将所得的有机层以无水硫酸钠干燥后，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(CHCl3/MeOH)进行纯化，作为油状物而得到2-(2-环丙基乙基)呋喃[3，2-c]吡啶5-氧化物(190mg)。
制造例45
在氮气氛下，于(3R，4S)-4-(羟基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(500mg)、4-氟苯酚(350mg)及甲苯(10ml)的混合物中加入CMBP(0.9ml)，在微波照射下，于150℃进行1小时搅拌。将所得的反应混合物放置冷却至室温后，使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到(3R，4S)-4-[(4-氟苯氧基)甲基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(620mg)。
制造例46
在氮气氛下，于(3R，4S)-4-(羟基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-2-酮(200mg)、嘧啶-2-醇(100mg)及甲苯(2ml)的混合物中加入CMMP(120mg)，在微波照射下，在130℃下进行1小时搅拌。将所得的反应混合物放置冷却至室温后，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到(3R，4S)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-4-[(嘧啶-2-基氧基)甲基]氮杂环丁烷-2-酮(120mg)。
制造例47
将(3R，4S)-4-(4-溴苯基)-3-{[4-(环己基氧基)吡啶-2-基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(250mg)、环丙烷亚磺酸钠(185mg)、CuI(138mg)、N，N’-二甲基乙二胺(0.155ml)及DMF(5ml)的混合物在微波照射下、在130℃下进行1小时搅拌。于所得的反应混合物中加入水，以AcOEt进行2次萃取。将所得的有机层以饱和氯化钠水溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥，减压下将溶剂蒸馏除去。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到(3R，4S)-3-{[4-(环己基氧基)吡啶-2-基]甲基}-4-[4-(环丙基磺酰基)苯基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(246mg)。
制造例48
在氩气氛下，将(3R，4S)-4-(4-溴苯基)-3-{[4-(环己基氧基)吡啶-2-基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(300mg)、Pd(OAc)2(13mg)、碳酸铯(565mg)、二环己基(2’，6’-二异丙氧基联苯-2-基)膦(54mg)、三氟(甲氧基甲基)硼酸钾(263mg)、甲苯(6ml)及水(1.3ml)的混合物在100℃下进行一整夜搅拌。于所得的反应混合物中，追加Pd(OAc)2(13mg)、二环己基(2’，6’-二异丙氧基联苯基-2-基)膦(54mg)及三氟(甲氧基甲基)硼酸钾(263mg)，在氩气氛下，于100℃下进行一整夜搅拌。于所得的反应混合物中加入水，以AcOEt进行2次萃取。将所得的有机层以饱和氯化钠水溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥，将溶剂在减压下蒸馏除去。将所得的残渣使用碱性硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到(3R，4S)-3-{[4-(环己基氧基)吡啶-2-基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-[4-(甲氧基甲基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮(101mg)。
制造例49
将(3R，4S)-3-{[4-(环己基氧基)吡啶-2-基]甲基}-4-(羟基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(200mg)、Ag2O(360mg)、苄基溴(0.19ml)、四正丁基碘化铵(18mg)及CH2Cl2(2ml)的混合物在室温下进行一整夜搅拌。于所得的反应混合物中追加Ag2O(600mg)、苄基溴(0.3ml)，在室温进行2天搅拌。将所得的反应混合物过滤，将滤液在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到(3R，4S)-4-[(苄基氧基)甲基]-3-{[4-(环己基氧基)吡啶-2-基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(94mg)。
制造例50
在氩气氛下，将(3R，4S)-4-[(己-5-烯-1-基氧基)甲基]-3-{[4-(己-5-烯-1-基氧基)吡啶-2-基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(340mg)、二氯[1，3-双(米基)咪唑烷-2-亚基](亚苄基)(三环己基膦)钌(VIII)(60mg)及CH2Cl2(170ml)的混合物在室温下进行一整夜搅拌。将所得的反应混合物减压下浓缩，将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到(3R，6S)-3-(甲氧基甲氧基)-5-(甲氧基甲基)-8，19-二氧杂-5，23-二氮杂三环[18.3.1.0-3，6-]二十四碳(テトラコサ)-1(24)，13，20，22-四烯-4-酮(148mg)。
制造例51
将(3R，4S)-4-[(1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-羟基乙基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(4g)、THF(50ml)及1，1’-硫代羰基二咪唑(6.2g)的混合物在80℃下进行一整夜搅拌。将所得的反应混合物放置冷却至室温后，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，得到作为油状物的1H-咪唑-1-硫代羧酸O-{(1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-[(2S，3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]乙基}酯(5.2g)。
制造例52
在氩气氛下，将1H-咪唑-1-硫代羧酸O-{(1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-[(2S，3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]乙基}酯(5.2g)、苯(26ml)及氢化三正丁基锡(6.2ml)的混合物在100℃进行5分钟搅拌。于所得的反应混合物中加入2，2’-偶氮双(异丁腈)(500mg)，在100℃下进行2小时搅拌。将所得的反应混合物放置冷却至室温后，减压下浓缩，将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到(3R，4S)-4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(3g)。
制造例53
在氮气氛下，将1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸甲酯(1g)、2-环己基乙醇(2ml)、CMBP(2ml)及甲苯(10ml)的混合物于90℃下进行一整夜搅拌。将所得的反应混合物减压下浓缩，使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而分别得到(1)1-(2-环己基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸甲酯(640mg)与(2)3-(2-环己基乙基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸甲酯(450mg)。
制造例54
由6-氯-1-己基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(700mg)以与实施例11所记载的相同方法，作为泡状的固体而得到1-己基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲腈(367mg)。
制造例55
于6-(氯甲基)-1-(2-环己基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶盐酸盐(320mg)与CH2Cl2(13ml)的混合物中加入碳酸氢钠(218mg)与水(13ml)的混合物，在室温进行5分钟搅拌。将所得的反应混合物的有机层与水层分离，将水层以CH2Cl2进行萃取。合并所得的有机层，以饱和氯化钠水溶液进行洗涤。将所得的有机层以无水硫酸镁干燥，在减压下使其浓缩。于所得的残渣中加入丙酮(13ml)与碘化钠(800mg)，在氮气氛下，于室温进行3小时搅拌。于所得的反应混合物中加入THF(13ml)与甲苯(30ml)后，混合物在减压下浓缩至约2ml。自所得的混合物将不溶物过滤分离，于滤液再次加入甲苯(30ml)，减压下浓缩反应混合物至约1ml(混合物A)。
在氩气氛下，将{(1S)-1-[(4S)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯(261mg)与THF(5ml)的混合物在搅拌下冷却至-78℃，滴加LDA(1.12M己烷-THF溶液、2.5ml)，在同温下进行30分钟搅拌。于所得的反应混合物中，在氩气氛下将混合物A在-78℃滴加，同温下进行1小时搅拌。将所得的反应混合物升温至室温，加入饱和氯化铵水溶液、AcOEt。分离有机层与水层，将水层以AcOEt进行萃取。合并所得的有机层，以饱和氯化钠水溶液洗涤。将所得的混合物以无水硫酸镁干燥，将溶剂在减压下蒸馏除去。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到{(1S)-1-[(4R)-4-{[1-(2-环己基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-基]甲基}-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯(150mg)。
制造例56
在氮气氛下，将1-氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(500mg)与CH2Cl2(5ml)的混合物以干冰-丙酮浴冷却，慢慢加入氢化二异丁基铝(1.04M己烷溶液、3.5ml)。将反应混合物以干冰-丙酮浴冷却并在此状态下进行10分钟搅拌后，加入MeOH与硫酸钠十水合物。将所得的混合物升温至室温，进行6小时搅拌后，加入无水硫酸钠，再进行14小时搅拌。将所得的混合物以硅藻土过滤，将滤液在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，得到油状物(258mg)。将所得的油状物(144mg)溶解于甲苯(4ml)，冰冷下加入4-甲氧基苯甲酸(210mg)、三正丁基膦(0.34ml)及(E)-N，N，N’，N’-四甲基二氮烯-1，2-二羧酰胺(238mg)。将混合物在冰冷下进行10分钟搅拌后，在60℃进行24小时搅拌。将所得的混合物放置冷却至室温后，将不溶物经过滤分离，将滤液在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而分别得到(1)4-甲氧基苯甲酸(5s，8r)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基(20.7mg)与(2)4-甲氧基苯甲酸(5r，8s)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基酯(182mg)。
制造例57
将{(1S)-1-[(4R)-4-{[2-(2-环丙基乙基)呋喃[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯(75mg)的EtOH(3ml)溶液以连续流动式氢化反应装置(H-Cube Pro(注册商标)；ThalesNano制)、且作为卡匣式(力一トリツジ式)催化剂而使用CatCart(注册商标)10％Pd/C(ThalesNano制、70×4mm)，在流速1.0ml/分钟、压力1巴、温度25℃的条件下进行反应。将所得的反应混合物在减压下进行浓缩，将残渣的EtOH(3ml)溶液再次以连续流动式氢化反应装置(H-Cube Pro(注册商标)；ThalesNano制)、作为卡匣式催化剂而使用CatCart(注册商标)10％Pd/C(ThalesNano制、70×4mm)，在流速1.0ml/分钟、压力50巴、温度60℃的条件下进行反应。将所得的反应混合物在减压下进行浓缩，将残渣的EtOH(3ml)溶液再次以连续流动式氢化反应装置(H-Cube Pro(注册商标)；ThalesNano制)、作为卡匣式催化剂而使用CatCart(注册商标)10％Pd/C(ThalesNano制、70×4mm)，在流速1.0ml/分钟、压力50巴、温度60℃的条件下进行反应。将所得的反应混合物减压下浓缩，作为油状物而得到{(1S)-1-[(4R)-4-{[2-(2-环丙基乙基)-2，3-二氢呋喃[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯(65.7mg)。
制造例58
于4-甲氧基苯甲酸(5r，8s)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基酯(175mg)、MeOH(1ml)及THF(2ml)的混合物中加入1M氢氧化钠水溶液(2ml)，在50℃进行16小时搅拌。将反应混合物放置冷却至室温，在减压下浓缩。将所得的残渣以二乙基醚进行萃取。将有机层以饱和碳酸氢钠水溶液与饱和氯化钠水溶液洗涤后，以无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩(残渣A)。将水层以AcOEt进行3次萃取，将有机层以无水硫酸镁干燥，减压下浓缩(残渣B)。将残渣B使用碱性硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化。将所得的化合物与残渣A混合，作为油状物而得到(5r，8s)-1-氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(79.6mg)。
制造例59
将{4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲醇(5g)、CH2Cl2(18ml)的混合物冰冷后，加入PBr3(0.43ml)，在室温下进行2小时搅拌。将所得的反应混合物冰冷后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，在室温进行30分钟搅拌。于反应混合物中加入CHCl3与饱和氯化钠水溶液，分离水层与有机层。将所得的有机层以无水硫酸镁干燥后，在减压下使其浓缩。于所得的残渣中加入甲苯(5ml)。(混合物A)
将{(1R)-1-[(4S)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯(1.13g)、THF(18ml)的混合物冷却至-78℃，在氩气氛下，加入LDA(1.09M己烷-THF溶液、3.5ml)，进行30分钟搅拌。于反应混合物中加入三甲基氯硅烷(0.5ml)，升温至0℃后，进行30分钟搅拌。将所得的反应混合物冷却至-78℃，加入LDA(1.09M己烷-THF溶液、7ml)，进行30分钟搅拌。于所得的反应混合物中，在-78℃加入混合物A，进行2小时搅拌。于所得的反应混合物中加入水后，升温至室温，以CHCl3进行萃取。将所得的有机层以无水硫酸镁干燥后，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而分别得到(1){(1R)-1-[(4S)-2，2-二甲基-4-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯(0.97g)与(2){(1R)-1-[(4R)-2，2-二甲基-4-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯(0.45g)。
制造例60
于5-[(2-甲氧基乙基)硫基]-1-苯基-1H-四唑(2.33g)与EtOH(46ml)的混合物中加入过氧化氢(30％水溶液、7ml)、钼酸铵四水合物(2.4g)，在65℃进行3小时搅拌。于所得的反应混合物放置冷却至室温后，以硅藻土过滤。于滤液中加入水后，将所得的混合物在减压下部分浓缩。于残渣中加入AcOEt并萃取后，将有机层以饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤。将所得的有机层以无水硫酸镁干燥后，在减压下使其浓缩。将产生的固体使用二异丙基醚-MeOH的混合溶剂进行洗涤，作为固体而得到5-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-1-苯基-1H-四唑(2.14g)。
制造例61
将(2R，5R)-2，5-二甲基-N-[(1E)-4-甲基亚戊基]吡咯烷-1-胺(1.62g)、Et3N(9.2ml)及甲苯(48ml)的混合物加热至80℃，一边搅拌一边将苄氧基乙酰氯(0.4M甲苯溶液、83ml)经4小时加入。将反应混合物放置冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，以AcOEt进行萃取。将所得的有机层以无水硫酸镁干燥后，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到(3R，4S)-3-(苄基氧基)-1-[(2R，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-4-(3-甲基丁基)氮杂环丁烷-2-酮(2.02g)。
制造例62
在氮气氛下，将(3R，4S)-4-(4-溴苯基)-3-{[4-(环己基氧基)吡啶-2-基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(200mg)、环丙基硼酸(99mg)、Pd(OAc)2(17mg)、二环己基(2’，6’-二甲氧基联-2-基)膦(63mg)、磷酸三钾(327mg)、甲苯(4ml)及水(0.1ml)的混合物在90℃进行15小时搅拌。于所得的反应混合物中加入水，以AcOEt进行萃取。将所得的有机层以饱和氯化钠水溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥，将溶剂减压蒸馏除去。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到(3R，4S)-3-{[4-(环己基氧基)吡啶-2-基]甲基}-4-(4-环丙基苯基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(126mg)。
制造例63
在氮气氛下，于(3R，4S)-4-[(1S)-1，2-二羟基乙基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(3.7g)与CH2Cl2(74ml)的混合物中，冰冷下加入叔丁基二甲基氯硅烷(2.4g)、咪唑(2.2g)、4-(二甲基氨基)吡啶(140mg)及CH2Cl2(18ml)的混合物，室温下进行一整夜搅拌。于所得的反应混合物中加入水，以CH2Cl2进行2次萃取。合并所得的有机层，以饱和氯化钠水溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥。将所得的有机层减压下浓缩，作为油状物而得到(3R，4S)-4-[(1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-羟基乙基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(4.8g)。
制造例64
于茚满-2-醇(1g)与DMF(5.04ml)的混合物中，冰冷下加入NaH(60％矿物油分散体、327mg)，进行1小时搅拌。一边搅拌所得的反应混合物，一边加入4-氯吡啶-2-甲腈(600mg)与DMF(0.96ml)的混合物，进行1.5小时搅拌。将所得的反应混合物注入于冰冷的水中，以AcOEt进行2次萃取。合并所得的有机层，以饱和氯化钠水溶液洗涤，以无水硫酸钠干燥。将所得的有机层在减压下浓缩，于残渣中加入MeOH(20ml)，冰冷后，加入甲醇钠(28％MeOH溶液、0.9ml)，在室温进行3小时搅拌。于所得的反应混合物中加入1M盐酸(14ml)，在室温下进行1小时搅拌。将所得的反应混合物减压下浓缩，于残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，以AcOEt进行萃取。将所得的有机层以饱和氯化钠水溶液洗涤，以无水硫酸钠干燥后，在减压下使其浓缩。于所得的残渣中加入MeOH(20ml)，冰冷后加入NaBH4(720mg)，在室温进行15小时搅拌。将所得的反应混合物冰冷后，加入饱和氯化铵水溶液，在减压下使其浓缩。于所得的残渣中加入水，以CHCl3进行萃取。将所得的有机层以无水硫酸钠干燥后，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(CHCl3/MeOH)进行纯化，作为油状物而得到[4-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氧基)吡啶-2-基]甲醇(300mg)。
制造例65
于(3R，4S)-3-[(4-羟基吡啶-2-基)甲基]-4-异丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(200mg)、3，3-二甲基-1-戊醇(141mg)及甲苯(2ml)的混合物中加入CMBP(0.31ml)，在微波照射下，在150℃进行30分钟搅拌。将所得的反应混合物放置冷却至室温后，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到(3R，4S)-3-({4-[(3，3-二甲基戊基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-4-异丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(123mg)。
制造例66
在氮气氛下，于(3R，4S)-3-[(4-羟基吡啶-2-基)甲基]-4-异丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(200mg)、(S)-4-甲基-2-戊醇(0.11ml)及甲苯(2ml)的混合物中加入CMMP(100mg)，在微波照射下，于100℃下进行1小时搅拌。将所得的反应混合物放置冷却至室温后，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到(3R，4S)-4-异丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-[(4-{[(2R)-4-甲基戊烷-2-基]氧基}吡啶-2-基)甲基]氮杂环丁烷-2-酮(131mg)。
制造例67
在氮气氛下，于2-(2-环丙基乙基)呋喃[3，2-c]吡啶5-氧化物(190mg)、Et3N(0.33ml)及MeCN(4ml)的混合物中加入三甲基氰硅烷(0.183ml)，在85℃进行16小时搅拌。将所得的反应混合物放置冷却至室温后，追加Et3N(0.65ml)与三甲基氰硅烷(0.35ml)。将反应混合物再次在85℃进行3.5小时搅拌后，冷却至室温。于所得的反应混合物中加入AcOEt，以饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液的顺序洗涤。将所得的有机层以无水硫酸镁干燥，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到2-(2-环丙基乙基)呋喃[3，2-c]吡啶-4-甲腈(148mg)。
制造例68
在氮气氛下，于4-氯-2-(氯甲基)吡啶(7g)与THF(100ml)的混合物中，加入预先在减压下且30℃下实施7小时干燥、在室温实施5天干燥的碘化钠(6.8g)，在室温进行4小时搅拌。于反应混合物中加入无水硫酸钠(减压下、50℃下实施4小时干燥，3g)，再进行30分钟搅拌(混合物A)。
在氮气氛下，于(3R，4S)-4-异丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(5g)的THF溶液(50ml)中，在-78℃慢慢加入LDA(1.12M己烷-THF溶液、25ml)。将反应混合物在-78℃进行30分钟搅拌后，滴加混合物A，再进行30分钟搅拌。于所得的反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液后，升温至室温后，以AcOEt进行2次萃取。将所得的有机层以无水硫酸钠干燥，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，得到作为油状物的(3R，4S)-3-[(4-氯吡啶-2-基)甲基]-4-异丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(5.32g)。
制造例69
于(1-己基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)甲醇(220mg)与CH2Cl2(5ml)的混合物中，冰冷下加入PBr3(0.1ml)后，升温至室温后进行2小时搅拌。将所得的反应混合物注入于饱和碳酸氢钠水溶液中，将混合物进行1小时搅拌。将所得的混合物用硅藻土过滤，将硅藻土以甲苯洗涤。自所得的滤液分离有机层，以饱和氯化钠水溶液洗涤。将所得的有机层以无水硫酸钠干燥，减压下浓缩至约2ml(混合物A)。
在氮气氛下，将(3R，4S)-4-异丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(200mg)与THF(2ml)的混合物以干冰-丙酮浴冷却，一边搅拌一边加入LDA(1.09M己烷-THF溶液、1ml)，进行30分钟搅拌。于该反应混合物中慢慢加入混合物A，其后以干冰-丙酮浴冷却并在该状态下进行30分钟搅拌。于所得的反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液后，升温至室温，以AcOEt进行萃取。将所得的有机层以无水硫酸镁干燥，将溶剂在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(CHCl3/MeOH)进行纯化，作为油状物而得到(3R，4S)-3-[(1-己基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)甲基]-4-异丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(324mg)。
制造例70
于(3R，4S)-3-{[4-(苄基氧基)-5-甲基吡啶-2-基]甲基}-4-异丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(3.46g)与MeOH(150ml)的混合物中加入10％Pd/C(含水50％、1.5g)，在4气压的氢气氛下，室温下进行2小时搅拌。将反应混合物以硅藻土过滤，将滤液在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(CHCl3/MeOH)进行纯化，作为泡状的固体而得到(3R，4S)-3-[(4-羟基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-异丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(1.82g)。
制造例71
在氮气氛下，将(3R，4S)-4-(4-溴苯基)-3-{[4-(环己基氧基)吡啶-2-基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(200mg)、吗啉(0.066ml)、2-(二环己基膦)-2’，4’，6’-三-异丙基-1，1’-联苯(37mg)、磷酸三钾(163mg)、双(二亚苄基丙酮)钯(11mg)及甲苯(2ml)的混合物在100℃下进行一整夜搅拌。于所得的反应混合物中加入水，以AcOEt进行萃取。将所得的有机层以饱和氯化钠水溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥，将溶剂减压蒸馏除去。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到(3R，4S)-3-{[4-(环己基氧基)吡啶-2-基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮(138mg)。
制造例72
在氩气氛下，将(3R，4S)-3-[(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-4-异丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(125mg)、2-苄基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(0.13ml)、双(三环己基膦)钯(II)二氯化物(44mg)、磷酸三钾(125mg)、DOX(2.5ml)及水(0.35ml)的混合物在90℃下进行一整夜搅拌。将所得的反应混合物放置冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液。将所得的混合物以AcOEt进行萃取，以无水硫酸镁干燥。将所得的有机层减压下浓缩，将残渣以硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到(3R，4S)-3-[(5-苄基-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-4-异丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(27mg)。
制造例73
将(3R，4S)-4-(羟基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-2-酮(530mg)、环丙基甲基碘化物(8.39g)及Ag2O(3g)的混合物在90℃下进行一整夜搅拌。于所得的反应混合物中追加Ag2O(3g)，在90℃再进行一整夜搅拌。自所得的反应混合物，将不溶物过滤分离，将所得的滤液在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到(3R，4S)-4-[(丁-3-烯-1-基氧基)甲基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-2-酮(84.6mg)。
制造例74
在氮气氛下，将三甲基甲硅烷基乙炔(320mg)与THF(1.6ml)的混合物冷却至-78℃，滴加正丁基锂(1.58M己烷溶液、2.6ml)。将所得的反应混合物在冰冷下进行10分钟搅拌后，再次冷却至-78℃。于所得的应混合物中，加入N，N，N’，N’，N”，N”-三甲基磷酰三胺(0.86ml)，在同温下进行30分钟搅拌后，加入(2-溴乙基)环丙烷(500mg)。将所得的反应混合物升温至室温，进行一整夜搅拌。于所得的反应混合物中加入水，分离有机层。将所得的有机层以水洗涤3次，以饱和氯化钠水溶液洗涤2次。将所得的有机层以无水硫酸钠干燥后，减压下经浓缩后，作为油状物而得到(4-环丙基丁-1-炔-1-基)(三甲基)硅烷(506mg)。
制造例75
在氩气氛下，于3-溴吡啶-4(1H)-酮(500mg)、(4-环丙基丁-1-炔-1-基)(三甲基)硅烷(1.44g)、Et3N(2.8ml)及DMF(5ml)的混合物中加入氟化四-正丁基铵(1M THF溶液、8.8ml)。于对所得的混合物照射30秒超音波后，加入双(三苯基膦)钯(II)二氯化物(420mg)，在微波照射下、在110℃下进行1小时搅拌。于所得的反应混合物中加入AcOEt与硅胶，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到2-(2-环丙基乙基)呋喃[3，2-c]吡啶(302mg)。
制造例76～194
通过与前述制造例所记载的相同方法，制造出后述表中所示的制造例化合物。
制造例195
将(3R，4S)-3-(甲氧基甲氧基)-4-(3，3，3-三氟丙基)氮杂环丁烷-2-酮(628mg)、1，2-二氯乙烷(20ml)、氯(甲氧基)甲烷(1.5ml)及DIPEA(3.5ml)的混合物在90℃下进行12小时搅拌。将所得的反应混合物放置冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，以AcOEt进行萃取。将所得的有机层以饱和氯化钠水溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥。将有机层在减压下浓缩，将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为固体而得到(1)(3R，4S)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-(3，3，3-三氟丙基)氮杂环丁烷-2-酮(129mg)，作为固体油状物而得到(2)(3R，4S)-3-(甲氧基甲氧基)-1-[(甲氧基甲氧基)甲基]-4-(3，3，3-三氟丙基)氮杂环丁烷-2-酮(474mg)。
制造例196
在氩气氛下，将[(1S)-1-{(4R)-4-[(4-氯吡啶-2-基)甲基]-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基}-3-甲基丁基]氨基甲酸叔丁酯(1.03g)、2-(三甲基硅基)乙烷硫醇(0.4ml)、(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双(二苯基膦)(700mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(550mg)、DIPEA(0.85ml)及DOX(16ml)的混合物在微波照射下、于120℃下进行2小时搅拌。将所得的反应混合物放置冷却至室温后，加入AcOEt将不溶物过滤分离。将滤液在减压下浓缩，将残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为泡状固体而得到[(1S)-1-{(4R)-2，2-二甲基-5-氧代-4-[(4-{[2-(三甲基硅基)乙基]硫基}吡啶-2-基)甲基]-1，3-二氧戊环-4-基}-3-甲基丁基]氨基甲酸叔丁酯(1.1g)。
制造例197
在氮气氛下，向甲基N-(叔丁氧基羰基)-O-(2-环丙基乙基)-L-丝氨酸酯(6.5g)、二溴甲烷(8.0g)及THF(22ml)的混合物中，一边保持内温在-11℃以下，一边于-20℃下将2，2，6，6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂络合物(1M THF-甲苯溶液、91ml)经2小时以上滴加至其中，其后，于-15℃下进行2小时搅拌。将所得的反应混合物注入于预先冰冷后的5％柠檬酸水溶液与AcOEt的混合物中，其后进行10分钟搅拌。分离有机层与水层，将所得的有机层以5％柠檬酸水溶液进行3次洗涤后，以饱和氯化钠水溶液洗涤。将所得的有机层以无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，作为油状物而得到含有[(2S)-4，4-二溴-1-(2-环丙基乙氧基)-3-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯的残渣(10.7g)。
制造例198
于[(2S)-4，4-二溴-1-(2-环丙基乙氧基)-3-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(9.6g)与甲苯(76ml)的混合物中，在冰冷下将2M氢氧化钠水溶液(57ml)经15分钟滴加，其后在室温下进行2小时搅拌。于所得的反应混合物中加入甲苯与水后，分离有机层与水层。将有机层以水萃取2次，合并先前所得的水层后，加入AcOEt。将所得的混合物冰冷后，加入2M盐酸，将水层的pH调节至约1.5。分离所得的反应混合物的有机层与水层，将水层以AcOEt进行3次萃取。合并所得的有机层，以无水硫酸钠干燥。将所得的有机层在减压下浓缩，作为油状物而得到(3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2-环丙基乙氧基)-2-羟基丁酸(4.53g)。
制造例199
于(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-甲基戊-4-烯酸乙酯(5.7g)的CH2Cl2(40ml)溶液中加入三氟乙酸(12ml)，在室温下进行1小时搅拌。将所得的反应混合物在减压下进行浓缩，于残渣中加入THF(60ml)、氯甲酸苄酯(3.2ml)、碳酸氢钠(4.3g)及水(60ml)，在室温下进行1小时搅拌。将所得的反应混合物以AcOEt进行萃取，将有机层以饱和氯化钠水溶液洗涤后，以无水硫酸镁干燥。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到(2S)-2-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-甲基戊-4-烯酸乙酯(4.2g)。
制造例200
在氮气氛下，于二乙基锌(1.09M己烷溶液、55ml)与CH2Cl2(75ml)的混合物中，将三氟乙酸(4.5ml)与CH2Cl2(35ml)的混合物在冰冷下滴加其中。将所得的反应混合物在冰冷下进行30分钟搅拌后，将二碘甲烷(4.8ml)在同温下加入。将反应混合物在冰冷下进行30分钟搅拌后，将乙基(2S)-2-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-甲基戊-4-烯酸乙酯(4.2g)与CH2Cl2(35ml)的混合物在同温下滴加。将所得的反应混合物在室温下进行一整夜搅拌后，冰冷下加入1M盐酸(50ml)。将所得的混合物以CHCl3进行萃取，将有机层以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，以无水硫酸镁干燥，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到乙基N-[(苄基氧基)羰基]-3-(1-甲基环丙基)-L-丙氨酸酯(3.8g)。
制造例201
于乙基N-[(苄基氧基)羰基]-3-(1-甲基环丙基)-L-丙氨酸酯(3.8g)的EtOH(76ml)溶液中加入10％Pd/C(含水50％、0.95g)，在氢气氛下，于室温下进行1.5小时搅拌。自所得的反应混合物过滤分离不溶物后，将滤液在减压下使其浓缩。于所得的残渣的THF(76ml)溶液中，冰冷下加入二碳酸二-叔丁酯(2.85g)及DIPEA(2.3ml)，在室温下进行2小时搅拌。将所得的反应混合物注入于饱和氯化铵水溶液中，以AcOEt进行萃取。将所得的有机层以无水硫酸钠干燥后，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到乙基N-(叔丁氧基羰基)-3-(1-甲基环丙基)-L-丙氨酸酯(3.2g)。
制造例202
在氮气氛下，向N-(叔丁氧基羰基)-L-丝氨酸(20g)与DMF(480ml)的混合物中，一边将内温保持在5℃以下，一边将NaH(60％矿物油分散体、8.6g)在冰冷下分5次加入至其中，其后，在冰冷下进行1小时搅拌。于所得的反应混合物中，加入(2-碘乙基)环丙烷(24g)，在室温进行14小时搅拌。将所得的反应混合物冰冷后，加入水与1M盐酸使pH调节至2～3。将所得的反应混合物以AcOEt进行3次萃取后，将有机层以饱和氯化钠水溶液洗涤。将所得的有机层以无水硫酸钠干燥，在减压下使其浓缩。于所得的残渣中，加入MeOH(140ml)、CH2Cl2(420ml)，一边将内温保持在6℃以下，一边在冰冷下将(重氮甲基)(三甲基)硅烷(2M己烷溶液、62ml)滴加至其中，其后在冰冷下进行10分钟搅拌，在室温下进行1小时搅拌。于所得的反应混合物中加入AcOH，分解过剩的(重氮甲基)(三甲基)硅烷后，将反应混合物在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到甲基N-(叔丁氧基羰基)-O-(2-环丙基乙基)-L-丝氨酸酯(6.51g)。
制造例203
将[(1R)-1-[(4R)-2，2-二甲基-4-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]-2-(乙基硫基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(203mg)与CH2Cl2(4ml)的混合物冰冷后，加入间氯过苯甲酸(含水约25％、89.5mg)，同温下进行1小时搅拌。于所得的反应混合物中加入10％硫代硫酸钠水溶液，并进行10分钟搅拌。分离水层与有机层后，将有机层以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将所得的有机层以无水硫酸镁干燥后，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(CHCl3/MeOH)进行纯化，作为固体而得到[(1R)-1-[(4R)-2，2-二甲基-4-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]-2-(乙基亚磺酰基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(172mg)。
制造例204
将[(1R)-1-[(4R)-2，2-二甲基-4-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]-2-(乙基硫基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(103mg)与CH2Cl2(6ml)的混合物冰冷后，加入间氯过苯甲酸(含水约25％、91mg)，同温下进行1小时搅拌后，在室温下进行1小时搅拌。将所得的反应混合物再度冰冷后，加入间氯过苯甲酸(含水约25％、9mg)，在室温下进行30分钟搅拌。于所得的反应混合物中加入10％硫代硫酸钠水溶液并进行10分钟搅拌。分离水层与有机层后，将有机层以饱和碳酸氢钠水溶液进行2次洗涤。将所得的有机层以无水硫酸镁干燥后，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(CHCl3/AcOEt)进行纯化，作为固体而得到[(1R)-1-[(4R)-2，2-二甲基-4-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]-2-(乙基磺酰基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(81mg)。
制造例205
将甲磺酸[(2S，3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]甲酯(1.19g)、DMF(25ml)及硫代乙酸钾(560mg)的混合物在60℃下进行一整夜搅拌。于所得的反应混合物中加入水，以AcOEt进行萃取。将所得的有机层以饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液的顺序洗涤，以无水硫酸镁干燥。将所得的有机层在减压下浓缩，将残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到硫代乙酸S-{[(2R，3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]甲基}酯(700mg)。
制造例206
于2-(溴甲基)-4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶氢溴酸盐(766mg)与CH2Cl2(25ml)的混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，在室温下进行10分钟搅拌。自所得的混合物分离有机层后，将水层以CH2Cl2进行萃取。合并所得的有机层，以无水硫酸镁干燥，加入甲苯进行稀释。将所得的混合物在减压下浓缩至约20ml。于所得的混合物中再次加入甲苯，浓缩至约10ml(混合物A)。
在氮气氛下，于(3R，4R)-4-[(乙基硫基)甲基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(407mg)与THF(6ml)的混合物中，一边搅拌一边将LDA(1.09M己烷-THF溶液、2.2ml)在-78℃下慢慢加入。将所得的反应混合物在同温下进行30分钟搅拌后，滴加混合物A。于同温下进行1.5小时搅拌后，加入饱和氯化铵水溶液，升温至室温。将所得的混合物以AcOEt进行萃取。将所得的有机层以无水硫酸镁干燥，将有机层在减压下浓。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(CHCl3/AcOEt)进行纯化后，再次使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到(3R，4R)-4-[(乙基硫基)甲基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-2-酮(599mg)。
制造例207
在氩气氛下，于3-[(3-溴-2-氰基吡啶-4-基)硫基]丙酸2-乙基己酯(200mg)、(4-环丙基丁-1-炔-1-基)(三甲基)硅烷(170mg)、Et3N(0.49ml)及DMF(1.5ml)的混合物中加入氟化四-正丁基铵(1M THF溶液、1.2ml)。对所得的混合物进行30秒超音波照射后，加入双(三苯基膦)钯(II)二氯化物(70mg)，在微波照射下，于110℃进行30分钟搅拌。于所得的反应混合物中加入AcOEt，以饱和氯化钠水溶液洗涤。将所得的有机层以无水硫酸镁干燥后，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到2-(2-环丙基乙基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-甲腈(12mg)。
制造例208
于3-溴-4-氯吡啶-2-甲腈(2g)、Et3N(2.6ml)及DMF(20ml)的混合物中，在冰冷下加入3-硫基丙酸2-乙基己酯(2.4ml)，在同温下进行10分钟搅拌后，在室温进行11小时搅拌。于所得的反应混合物中加入AcOEt与水，分离有机层。将所得的有机层以饱和氯化钠水溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥。将所得的有机层在减压下进行浓缩，将残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到3-[(3-溴-2-氰基吡啶-4-基)硫基]丙酸2-乙基己酯(2.7g)。
制造例209
将氟化氢-吡啶(25g)于-10℃下冷却(MeOH-冰浴)，将乙基(2S)-2-氨基-4-甲基戊-4-烯酸乙酯单{[(1R，4S)-7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸}盐(7.5g)逐次少量加入以使内温保持在-5℃以下。将所得的反应混合物在室温下进行3小时搅拌后，再次以MeOH-冰浴冷却，加入饱和乙酸铵水溶液。然后加入28％氨水溶液，将反应混合物的pH调整至约9.5。将所得的混合物以甲基-叔丁基醚进行3次萃取。将所得的有机层以无水硫酸镁干燥，在减压下使其浓缩。于所得的残渣中加入THF(50ml)，在室温下加入DIPEA(3.3ml)、二碳酸二-叔丁酯(3.86ml)并进行4小时搅拌。将所得的反应混合物在减压下进行浓缩，于残渣中加入水，并以AcOEt进行萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥后，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到乙基N-(叔丁氧基羰基)-4-氟-L-亮氨酸酯(2.65g)。
制造例210
于(3R)-4-(2-环丙基乙烯基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(831mg)的甲苯(25ml)溶液中加入PtO2(61mg)，在氢气氛下于0℃进行6小时搅拌。自所得的反应混合物过滤分离不溶物后，将滤液在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，做诶油状物而得到(3R，4S)-4-(2-环丙基乙基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(574mg)。
制造例211
在氮气氛下，于(3R，4S)-4-(羟基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(300mg)、THF(12ml)、硫代乙酸(0.32ml)、及三苯基膦(1.6g)的混合物中，将偶氮二羧酸二异丙酯(1.2ml)在冰冷下滴加至其中，在室温下进行一整夜搅拌。于所得的反应混合物中加入水，以CHCl3进行萃取。将所得的有机层以无水硫酸镁干燥后，在减压下使其浓缩。于所得的残渣中加入二异丙基醚，过滤分离不溶物。将所得的滤液在减压下浓缩后，将残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到硫代乙酸S-{[(2R，3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]甲基}酯(300mg)。
制造例212
于硫代乙酸S-{[(2R，3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]甲基}酯(150mg)、DMF(1.5ml)、MeOH(1.5ml)、碳酸钾(420mg)的混合物中，加入1-溴-2-甲基丙烷(0.3ml)与碘化钠(435mg)，在40℃下进行一整夜搅拌。于所得的反应混合物中加入水，以AcOEt进行萃取。将所得的有机层以饱和氯化钠水溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥。将所得的有机层在减压下浓缩，将残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到(3R，4R)-4-[(异丁基硫基)甲基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(125mg)。
制造例213
于(3R，4S)-4-(羟基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(2.7g)、吡啶(4.3ml)及CH2Cl2(30ml)的混合物中，在冰冷下加入甲基磺酰氯(2.1ml)，在室温下进行18小时搅拌。于所得的反应混合物中加入CHCl3，以0.5M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液的顺序洗涤。将所得的有机层以无水硫酸镁干燥，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，得到固体(3.4g)。于所得的固体(1g)与DMF(10ml)的混合物中，在冰冷下加入乙硫醇钠(575mg)，同温下进行1小时搅拌。于所得的反应混合物中加入AcOEt，以水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液的顺序洗涤，以无水硫酸镁干燥。将所得的有机层在减压下浓缩，将残渣使用硅胶柱层析法(己烷/AcOEt)进行纯化，作为油状物而得到(3R，4R)-4-[(乙基硫基)甲基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(300mg)。
制造例214～294
以与前述制造例所记载的相同方法，制造出后述表所示的制造例化合物。
制造例化合物的结构、物理化学的数据及制造法如后述表所示。
参考例1
于{(1S)-1-[(4S)-2，2-二甲基-4-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯(75.2mg)加入6M盐酸(1ml)，在80℃下进行一整夜搅拌。将所得的反应混合物放置冷却至室温后，在减压下使其浓缩。将所得的残渣使用ODS柱层析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)进行纯化。于所得的化合物中加入MeCN与过量的1M盐酸后，将溶剂蒸馏除去，作为固体而得到(2S，3S)-3-氨基-2-羟基-5-甲基-2-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)己酸二盐酸盐(50mg)。
参考例2
于{(1R)-1-[(4S)-2，2-二甲基-4-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯(3.7g)中加入6M盐酸(30ml)，在80℃下进行一整夜搅拌。将所得的反应混合物冰冷后，加入6M氢氧化钠水溶液，将反应混合物的pH调整至约1.5。滤取所生成的不溶物，作为固体而得到(2S，3R)-3-氨基-2-羟基-5-甲基-2-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)己酸盐酸盐(1.2g)。
参考例化合物的结构、物理化学数据如后述表所示。
[表5-1]
[表5-2]
[表5-3]
[表5-4]
[表5-5]
[表5-6]
[表5-7]
[表5-8]
[表5-9]
[表5-10]
[表5-11]
[表5-12]
[表5-13]
[表5-14]
[表5-15]
[表6-1]
[表6-2]
[表6-3]
[表6-4]
[表6-5]
[表6-6]
[表6-7]
[表6-8]
[表6-9]
[表7-1]
[表7-2]
[表7-3]
[表7-4]
[表7-5]
[表7-6]
[表7-7]
[表7-8]
[表7-9]
[表7-10]
[表7-11]
[表7-12]
[表7-13]
[表7-14]
[表7-15]
[表7-16]
[表7-17]
[表7-18]
[表7-19]
[表7-20]
[表7-21]
[表7-22]
[表7-23]
[表7-24]
[表7-25]
[表7-26]
[表7-27]
[表7-28]
[表7-29]
[表7-30]
[表7-31]
[表8-1]
[表8-2]
PEx PSyn DATA PEx PSyn DATA
34 - ESI+：479.3 65 - ESl+：437.4
35 - ESI+：487.3 66 - ESI+：423.4
36 - ESI+：519.2 67 - ESI+：213.1
37 - ESI+：425.3 68 - ESI+：357.2，359.2
38 - CI+：230.1 69 - ESI+：446.4
39 - ESI+：318.2 70 - ESI+：353.3
40 - ESI+：320.3 71 - ESI+：526.2
41 - ESI+：197.1 72 - ESI+：443.4
42 - ESI+：383.2，385.2 73 - ESI+：463.2
43 - ESI+：248.1 74 - CI+：167.1
44 - ESI+：204.0 75 - ESI+：188.1
45 - ESI+：300.2 76 5 ESI+：481.3
46 - ESI+：487.4 77 1 ESI+：443.3
47 - ESI+：545.1 78 1 ESI+：459.3
48 - ESI+：485.4 79 1 ESI+：411.2
49 - ESI+：485.2 80 1 ESI+：497.1
50 - ESI+：449.3 81 1 ESI+：423.2
51 - ESI+：460.2 82 1 ESI+：447.2
52 - ESI+：356.1[M+Na]<sup>+</sup> 83 1 ESI+：421.3
53(1) - ESI+：288.2 84 1 ESI+：421.4
53(2) - ESI+：288.2 85 2 ESI+：449.4
54 - ESI+：228.2 86 2 ESI+：551.4
55 - ESI+：543.5 87 3 ESI+：246.1
56(1) - ESI+：313.2[M+Na]<sup>+</sup> 88 4 ESI+：278.1
56(2) - ESI+：313.2[M+Na]<sup>+</sup> 89 4 ESI+：330.0，332.0
57 - ESI+：503.3 90 5 ESI+：367.2
58 - ESI+：157.0 91 5 ESI+：421.3
59(1) - ESI+：505.4 92 5 ESI+：556.3
59(2) - ESI+：505.4 93 5 ESI+：467.3
60 - ESI+：269.1 94 5 ESI+：435.3
61 - ESI+：345.2 95 5 ESI+：457.4
62 - ESI+：481.4 96 5 ESI+：519.1，521.1
63 - ESI+：372.2[M+Na]<sup>+</sup> 97 5 ESI+：473.4
64 - ESI+：242.1 98 5 ESI+：471.2
[表8-3]
PEx PSyn DATA PEx PSyn DATA
99 5 ESI+：435.2 134 9 ESI+：255.1
100 5 ESI+：461.2 135 9 ESI+：201.1
101 5 ESI+：419.2 136 9 ESI+：215.1
102 5 ESI+：433.3 137 9 ESI+：217.2
103 5 ESI+：431.2，433.2 138 9 ESI+：261.1
104 5 ESI+：455.2 139 10 ESI+：343.2
105 5 ESI+：473.4 140 10 ESI+：244.0
106 5 ESI+：443.3 141 10 ESI+：260.1
107 5 ESI+：559.2 142 10 ESI+：206.0
108 5 ESI+：551.4 143 10 ESI+：220.1
109 5 ESI+：479.4 144 10 ESI+：222.1
110 5 ESI+：381.3 145 1O ESI+：266.1
111 5 ESI+：465.3 146 10 ESI+：233.2
112 5 ESI+：449.3 147 10 ESI+：218.1
113 5 ESI+：433.3 148 14 ESI+：258.1
114 6 ESI+：226.1，228.1 149 21 ESI+：324.2[M+Na]<sup>+</sup>
115 6 ESI+：361.2.363.2 150 23 ESI+：537.3
116 6 ESI+：240.2.242.2 151 24 ESI+：501.4
117 6 ESI+：262.2.264.1 152 26 APCl/ESI+：355.1，357.1
118 6 ESI+：278.2，280.2 153 27 ESI+：340.2
119 6 ESI+：224.1，226.1 154 27 ESI+：338.2
120 6 ESI+：238.0，240.0 155 27 ESI+：272.1
121 6 ESI+：260.0，262.0 156 27 ESI+：272.3
122 6 ESI+：278.1，280.1 157 28 ESI+：234.1
123 6 ESI+：240.0，242.0 158 28 ESI+：232.2
124 6 ESI+：284.2，286.2 159 29 ESI+：258.1[M+Na]<sup>+</sup>
125 6 ESI+：212.0，214.0 160 30 ESI+：204.1
126 6 ESI+：278.2，280.2 161 33 ESI+：395.1
127 7 ESI+：158.0 162 33 ESI+：395.1
128 7 ESI+：469.2 163 33 ESI+：381.2
129 8 ESI+：549.3，551.3 164 33 ESI+：423.3
130 8 ESI+：515.4 165 34 ESI+：491.3
131 8 ESI+：519.2 166 34 ESI+：477.4
132 9 ESI+：338.2 167 34 ESI+：463.2
133 9 ESI+：239.1 168 34 ESI+：463.4
[表8-4]
[表8-5]
[表8-6]
PEx PSyn DATA
262 69 ESI+：551.4
263 69 ESI+：553.4
264 69 ESI+：509.3
265 69 ESI+：445.4
266 69 ESI+：471.3
267 69 ESI+：447.3
268 21 ESI+：342.1[M+Na]<sup>+</sup>
269 197 ESI+：436.0，438.0，440.0[M+Na]<sup>+</sup>
270 197 ESI+：426.0，428.0，430.0[M+Na]<sup>+</sup>
271 197 ESI-：397.9，399.9，401.9[M-H]<sup>-</sup>
272 197 ESI+：419.9，421.9，423.9[M+Na]<sup>+</sup>
273 197 ESI+：425.9，427.9，429.9[M+Na]<sup>+</sup>
274 198 ESI+：290.1
275 198 ESI+：302.1[M+Na]<sup>+</sup>
276 198 ESI+：298.2[M+Na]<sup>+</sup>
277 198 ESI+：296.2[M+Na]<sup>+</sup>
278 198 ESI-：278.0[M-H]<sup>-</sup>
279 202 ESI+：296.2[M+Na]<sup>+</sup>
280 205 ESI+：439.2
281 205 ESI+：467.3
282 205 ESI+：479.3
283 205 ESI+：453.3
284 205 ESI+：455.3
285 205 ESI+：453.1
286 5 ESI+：423.2
287 212 ESI+：451.2
288 212 ESI+：465.3
289 212 ESI+：439.3
290 212 ESI+：451.2
291 212 ESI+：479.3
292 212 ESI+：505.4
293 212 ESI+：465.3
294 212 ESI+：479.3
[表9]
产业上可利用性
式(I)的化合物或其盐具有作为AVP的代谢酶的P-LAP的抑制作用，具有基于内源性AVP浓度的维持、提高的尿生成抑制作用，因此期待可作为夜间频尿的治疗剂使用。另外，期待可用作与AVP浓度降低相关的其他排尿障碍或多尿、例如频尿、尿失禁、夜尿症的治疗剂。

Claims (11)

1.一种式(I)所示的化合物或其盐，
式中，
X为O或S，
R1为C1-10烷基；可被1～3个低级烷基所取代的C3-10环烷基；-低级亚烷基-(可被1～3个低级烷基所取代的C3-10环烷基)；或-低级亚烷基-芳基，所述芳基选自由苯基和萘基组成的组，
R2为H，
R3为C1-10烷基、-低级亚烷基-O-低级烯基、-低级亚烷基-C3-8环烷基、-低级亚烷基-O-低级亚烷基-C3-8环烷基、-低级亚烷基-S-低级烷基、-低级亚烷基-S-低级亚烷基-C3-8环烷基、或-低级亚烷基-O-(可被1～5个卤素所取代的吡啶基)，
RP为H，并且
R6为H，
所述低级烷基为直链或支链状的C1-10烷基，所述低级亚烷基为直链或支链状C1-10亚烷基，所述低级烯基为直链或支链状的C2-8烯基。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
X为O，R1为C1-10烷基、可被1～3个低级烷基所取代的C3-10环烷基、或-低级亚烷基-(可被1～3个低级烷基所取代的C3-10环烷基)，R3为C1-10烷基、-低级亚烷基-C3-8环烷基、-低级亚烷基-S-低级烷基或-低级亚烷基-S-低级亚烷基-C3-8环烷基。
3.如权利要求1所述的化合物或其盐，其为选自由
(2R,3S)-3-氨基-2-{[4-(2-环丙基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-羟基-5-甲基己酸、
(2R,3S)-3-氨基-2-{[4-(环己基氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-羟基-5-甲基己酸、
(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-5-甲基-2-{[4-(螺[2.5]辛-6-基氧基)吡啶-2-基]甲基}己酸、
(2R,3R)-3-氨基-4-[(环丙基甲基)硫基]-2-羟基-2-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)丁酸、
(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-5-甲基-2-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)己酸、
(2R,3S)-3-氨基-5-环丁基-2-{[4-(2-环丙基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-羟基戊酸、
(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-5-甲基-2-({4-[2-(1-甲基环丙基)乙氧基]吡啶-2-基}甲基)己酸、
(2R,3S)-3-氨基-2-{[4-(3-环丙基丙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-羟基-5-甲基己酸、
(2R,3S)-3-氨基-2-{[4-(环庚基氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-羟基-5-甲基己酸、及
(2R,3S)-3-氨基-2-({4-[(2R)-己烷-2-基氧基]吡啶-2-基}甲基)-2-羟基-5-甲基己酸，
(2R,3R)-3-氨基-4-(乙基硫基)-2-羟基-2-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)丁酸、及
(2R,3R)-3-氨基-2-羟基-2-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-4-(甲基硫基)丁酸所成组的化合物或其盐。
4.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中，所述化合物为(2R,3S)-3-氨基-2-{[4-(2-环丙基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-羟基-5-甲基己酸。
5.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中，所述化合物为(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-5-甲基-2-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)己酸。
6.如权利要求5所述的化合物或其盐，其为(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-5-甲基-2-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)己酸二盐酸盐。
7.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中，所述化合物为(2R,3S)-3-氨基-2-{[4-(3-环丙基丙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-羟基-5-甲基己酸。
8.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中，所述化合物为(2R,3S)-3-氨基-2-({4-[(2R)-己烷-2-基氧基]吡啶-2-基}甲基)-2-羟基-5-甲基己酸。
9.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中，所述化合物为(2R,3R)-3-氨基-4-(乙基硫基)-2-羟基-2-({4-[(反-4-甲基环己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)丁酸。
10.一种医药组合物，其含有权利要求1～9中任一项所述的化合物或其盐与赋形剂。
11.权利要求1～9中任一项所述的化合物或其盐在制备夜间频尿治疗用医药组合物中的应用。
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