CN102656172B - 8-氧代二氢嘌呤衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(1)代表的化合物或其可药用盐(其中W代表氢原子,卤素原子,或其它基团;A代表任选被芳基取代的烷基或其它基团,芳基,或其它基团;X和Y中的一个代表二-取代的烷基氨基羰基,或其它基团,并且另一个代表氢原子,烷基,烷基羰基,或其它基团);用于治疗或预防FAAH相关疾病例如抑郁症、焦虑症或疼痛的药物或药物组合物,其包含其作为活性组分的化合物等等;该化合物的用途等等;和使用该化合物用于治疗或预防的方法等等。

Description

8-氧代二氢嘌呤衍生物
技术领域
本发明涉及新的8-氧代二氢嘌呤衍生物,其显示脂肪酸酰胺水解酶(FattyAcidAmideHydrolase;在下文有时称为“FAAH”)的抑制效果,和其可药用盐以及用于治疗或预防抑郁症,焦虑症或疼痛的药物,其包括该化合物作为活性组分。
背景技术
多年来人们已经了解大麻显示各种影响精神的作用或止痛作用,和在1960年代人们指明这种作用是由一系列以Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)为中心的化合物(大麻素)所引起的。在九十年代初,发现了作为与Δ9-THC结合的受体的两类大麻素受体(CB1和CB2),且在1992年,从猪脑中发现了作为内源性大麻素的N-花生四烯酰乙醇胺(大麻素;AEA)。已知大麻素主要通过FAAH代谢。还已知除了大麻素之外,脂肪酸酰胺例如棕榈酰乙醇酰胺(PEA),油酰乙醇酰胺(OEA)和油酰胺,2-花生四烯酰甘油(2-AG)和其它脂肪酸酰胺是通过FAAH水解的。已经清楚地表明在剔除FAAH的小鼠中这些脂肪酸酰胺包括大麻素的数量是增加的,但有趣的是并没有证实在CB1受体激动剂的情况下所观察到的副作用,例如僵直症、体温过低、运动不足和吃过量(例如,参见非专利文献-1)。还由于甚至在给予FAAH抑制剂时也不会观察到上述副作用,因此可预计与CB1受体激动剂相比,FAAH抑制剂是几乎不具有副作用的治疗药物。事实上,已经报道了在动物模型中FAAH抑制剂显示了对疼痛(神经性疼痛,炎症性疼痛,感受伤寒疼痛)、焦虑症和抑郁症的效力(例如,参见非专利文献-2)。另外,已经知道FAAH和脂肪酸酰胺是与各种疾病有关的基质。例如,已经知道在阿尔茨海默患者的脑中FAAH增加,OEA与摄食调节有关,而油酰胺与睡眠诱导有关(例如,参见非专利文献-3),而且据报道,FAAH抑制剂显示了脑和神经保护作用,以及对频尿和尿失禁的治疗作用,和对过度活动的膀胱的治疗作用。
已经报道了显示FAAH抑制活性的低分子化合物,例如,4,5-二苯基咪唑衍生物(例如,参见专利文献-1),二噁烷-2-烷基氨基甲酸衍生物(例如,参见专利文献-2),O-芳基-N-烷基氨基甲酸芳基酯衍生物(例如,参见专利文献-3),α-酮基杂环衍生物(例如,参见专利文献-4),联芳基醚脲衍生物(例如,参见专利文献-5),三唑并吡啶(或嘧啶)羧酰胺衍生物(例如,参见专利文献-6,7),且还已经报告了显示CB1受体-结合活性的低-分子化合物,例如,苯并咪唑酮羧酰胺衍生物(例如,参见专利文献-8)。但在这些相关领域的文献中,既没有由下述(1)代表的具有8-氧代二氢嘌呤结构的本发明化合物的说明,也没有本发明化合物的暗示。
(相关领域文献)
(专利文献)
[专利文献-1]∶WO02/087569单行本
[专利文献-1]∶WO04/020430单行本
[专利文献-3]∶WO04/033422单行本
[专利文献-4]∶WO04/033652单行本
[专利文献-5]∶WO08/047229单行本
[专利文献-6]∶WO08/145839单行本
[专利文献-7]∶WO08/145843单行本
[专利文献-8]∶WO08/032164单行本
(非专利文献)
[非专利文献-1]:CravattB.F.等:Proc.Natl.Acad.Sci.,98,9371(2001)
[非专利文献-2]:Kathuria,S.等:NatureMed.,9,76(2003)
[非专利文献-3]:BenitoC.等:J.Neurosci.,23,11136(2003)
发明公开
本发明解决的问题)
本发明的一个目的是提供新的8-氧代二氢嘌呤衍生物和其可药用盐以及包括其作为活性组分的脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制剂,和可用于治疗或预防抑郁症、焦虑症或疼痛的药物或药物组合物,以及其用途和使用其用于治疗或预防的方法。
(解决问题的手段)
本发明人经过深入研究,作为结果,他们发现在7-或9-位具有脲结构的8-氧代二氢嘌呤衍生物,即下述式(1)所代表的化合物具有强的FAAH抑制活性,由此其可用作治疗或预防抑郁症、焦虑症或疼痛的药物,并由此完成本发明。也就是说,本发明提供了∶
[1]下述式(1)代表的化合物∶
[其中
W代表氢原子,卤素原子,任选被卤素原子取代的C1-6烷基或任选被卤素原子取代的C1-6烷氧基;
A代表氢原子,C1-6烷基,C2-6烯基,C2-6炔基[[所述C1-6烷基,C2-6烯基以及C2-6炔基每个可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:卤素原子,任选取代的C3-8环烷基,任选取代的C4-10环烯基,任选取代的3至10元杂环烷基,任选取代的4至10元杂环烯基,任选取代的C6-10芳基,任选取代的5至10元杂芳基,羟基,任选取代的氨基,任选取代的C1-6烷氧基,任选取代的C3-8环烷基氧基,任选取代的3至10元杂环烷基氧基,任选取代的C6-10芳氧基,任选取代的5至10元杂芳基氧基,取代的C3-8环烷基(C1-6烷基)氧基,取代的3至10元杂环烷基(C1-6烷基)氧基,取代的C6-10芳基(C1-6烷基)氧基,取代的5至10元杂芳基(C1-6烷基)氧基以及任选取代的C1-6烷氧羰基]],任选取代的C3-8环烷基,任选取代的C4-10环烯基,任选取代的C6-10芳基,任选取代的5至10元杂芳基,任选取代的3至10元杂环烷基或任选取代的4至10元杂环烯基(条件是所述任选取代的5至10元杂芳基,任选取代的3至10元杂环烷基以及任选取代的4至10元杂环烯基每个在各自环上的碳原子处结合到上述式(1)所代表的化合物的嘧啶环上);
X和Y中的一个代表式[Q]:-CONR1R2所代表的基团,其另一个代表氢原子,任选取代的C1-6烷基羰基,C1-6烷基(所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:卤素原子,羟基,任选取代的C3-8环烷基,任选取代的C1-6烷氧基,任选取代的C6-10芳基,任选取代的5至10元杂芳基和任选取代的氨基)或任选取代的C3-8环烷基;
R1代表C1-6烷基[[所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:卤素原子,任选取代的C3-8环烷基,任选取代的C4-10环烯基,任选取代的3至10元杂环烷基,任选取代的4至10元杂环烯基,任选取代的C6-10芳基,任选取代的5至10元杂芳基,羟基,任选取代的C1-6烷氧基,任选取代的C3-8环烷基氧基,任选取代的C6-10芳氧基,任选取代的5至10元杂芳基氧基,取代的C6-10芳基(C1-6烷基)氧基,取代的5至10元杂芳基(C1-6烷基)氧基,任选取代的氨基,任选取代的C1-6烷氧羰基和任选取代的氨基羰基]],任选取代的C3-8环烷基,任选取代的C6-10芳基,任选取代的5至10元杂芳基,任选取代的3至10元杂环烷基或任选取代的4至10元杂环烯基;
R2代表C1-6烷基(所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:卤素原子,羟基和任选取代的C1-6烷氧基)或任选取代的C3-8环烷基,或者
R1和R2与其二者都连接的氮原子结合在一起代表下述式(2)所代表的环状基团∶
[[其中G代表-CH2-,-CH=CH-,-NR5-,-C(=CHR6)-,氧原子或单键(条件是,当G代表-CH2-或-CH=CH-时,则R3和R4可以与-CH2-或-CH=CH-的任选的碳原子结合代替氢原子),
当G是-NR5-或氧原子时,n和m彼此相同或不同,代表2或3,且当G是-CH2-,-CH=CH-或-C(=CHR6)-时,n和m彼此相同或不同,代表1至3的整数,和当G是单键时,n和m两者都代表1;
R3和R4与上述式(2)所代表的环状基团上的碳原子结合,彼此相同或不同,代表氢原子,卤素原子,任选取代的C3-8环烷基,任选取代的C4-10环烯基,羟基,任选取代的C1-6烷氧基,任选取代的C3-8环烷基氧基,任选取代的C1-6烷氧羰基,任选取代的氨基羰基,任选取代的C6-10芳基,任选取代的5至10元杂芳基,任选取代的C6-10芳氧基,任选取代的5至10元杂芳基氧基,C1-6烷基[[所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:卤素原子,任选取代的C3-8环烷基,羟基,任选取代的C1-6烷氧基,任选取代的C3-8环烷基氧基,任选取代的C1-6烷氧羰基,任选取代的氨基羰基,任选取代的C6-10芳基,任选取代的5至10元杂芳基,任选取代的C6-10芳氧基,任选取代的5至10元杂芳基氧基,取代的C6-10芳基(C1-6烷基)氧基,取代的5至10元杂芳基(C1-6烷基)氧基,任选取代的3至10元杂环烷基和任选取代的3至10元杂环烷基氧基]],C2-6烯基,C2-6炔基(所述C2-6烯基和C2-6炔基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:任选取代的C6-10芳基和任选取代的5至10元杂芳基),任选取代的3至10元杂环烷基或任选取代的4至10元杂环烯基,或者
R3和R4结合形成氧代基团,或R3和R4与上述式(2)所代表的环状基团上的相同碳原子结合,并与和他们结合的碳原子结合在一起形成由下列组成的螺环:任选取代的C3-8饱和脂肪族碳环,任选取代的C4-10不饱和脂肪族碳环,任选取代的3至10元饱和脂肪族杂环或任选取代的4至10元不饱和脂肪族杂环,或R3和R4各自与上述式(2)所代表的环状基团上的相邻碳原子结合,并与和他们结合的碳原子结合在一起形成选自下列的稠环:任选取代的C3-8饱和脂肪族碳环,任选取代的C4-10不饱和脂肪族碳环,任选取代的3至10元饱和脂肪族杂环,任选取代的4至10元不饱和脂肪族杂环,任选取代的C6-10芳香环或任选取代的5至10元芳族杂环,或者R3和R4各自与上述式(2)所代表的环状基团上的非相邻的不同碳原子结合,并结合在一起代表亚甲基,亚乙基,亚丙基,亚丁基,而则可以形成桥环;
R5代表C1-6烷基(所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:卤素原子,任选取代的C3-8环烷基,任选取代的C6-10芳基和任选取代的5至10元杂芳基),任选取代的C3-8环烷基,任选取代的C6-10芳基或任选取代的5至10元杂芳基;
R6代表任选取代的C6-10芳基或任选取代的5至10元杂芳基]]]
或其可药用盐;
[2]上述[1]的化合物或其可药用盐,其中X或Y中的一个代表任选取代的C1-6烷基羰基,C1-6烷基(所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:卤素原子,羟基,任选取代的C3-8环烷基,任选取代的C1-6烷氧基,任选取代的C6-10芳基,任选取代的5至10元杂芳基和任选取代的氨基)或任选取代的C3-8环烷基;
[3]上述[2]的化合物或其可药用盐,其中X或Y中的一个代表C1-6烷基(所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:卤素原子,羟基,任选取代的C3-8环烷基和任选取代的C1-6烷氧基);
[4]上述[1]至[3]任一项的化合物或其可药用盐,其中A代表C1-6烷基,C2-6烯基(所述C1-6烷基和C2-6烯基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:卤素原子,任选取代的C3-8环烷基,任选取代的C4-10环烯基,任选取代的3至10元杂环烷基,任选取代的C6-10芳基,任选取代的5至10元杂芳基,羟基,任选取代的氨基和任选取代的C1-6烷氧基),任选取代的C3-8环烷基,任选取代的C6-10芳基,任选取代的5至10元杂芳基或任选取代的3至10元杂环烷基;
[5]上述[4]的化合物或其可药用盐,其中A代表C1-6烷基,C2-6烯基(所述C1-6烷基和C2-6烯基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:任选取代的C6-10芳基,任选取代的氨基和任选取代的C1-6烷氧基),任选取代的C3-8环烷基,任选取代的C6-10芳基或任选取代的5至10元杂芳基;
[6]上述[1]至[5]任一项的化合物或其可药用盐,其中R1代表C1-6烷基[[所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:卤素原子,任选取代的C3-8环烷基,任选取代的C4-10环烯基,任选取代的C6-10芳基,任选取代的5至10元杂芳基,羟基,任选取代的C1-6烷氧基,任选取代的C3-8环烷基氧基,任选取代的C6-10芳氧基,任选取代的5至10元杂芳基氧基,取代的C6-10芳基(C1-6烷基)氧基和取代的5至10元杂芳基(C1-6烷基)氧基]],任选取代的C6-10芳基或任选取代的5至10元杂芳基;
[7]上述[6]的化合物或其可药用盐,其中R1代表C1-6烷基(所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:卤素原子,任选取代的C3-8环烷基,任选取代的C4-10环烯基,任选取代的C6-10芳基,任选取代的C1-6烷氧基和任选取代的C6-10芳氧基);
[8]上述[1]至[5]任一项的化合物,由下述式(1-2a)或(1-2b)所代表∶
或其可药用盐,
[[其中Xa和Ya代表任选取代的C1-6烷基羰基,C1-6烷基(所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:卤素原子,羟基,任选取代的C3-8环烷基,任选取代的C1-6烷氧基,任选取代的C6-10芳基,任选取代的5至10元杂芳基和任选取代的氨基)或任选取代的C3-8环烷基,且A,W,n,m,G,R3和R4具有如上述[1]中相同的定义]];
[9]上述[8]的化合物或其可药用盐,其中R3和R4彼此相同或不同,代表氢原子,卤素原子,任选取代的C6-10芳基,任选取代的5至10元杂芳基,C1-6烷基[[所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:卤素原子,任选取代的C3-8环烷基,任选取代的C1-6烷氧基,任选取代的C3-8环烷基氧基,任选取代的C6-10芳基,任选取代的5至10元杂芳基,任选取代的C6-10芳氧基,任选取代的5至10元杂芳基氧基,取代的C6-10芳基(C1-6烷基)氧基和取代的5至10元杂芳基(C1-6烷基)氧基]];
[10]上述[9]的化合物或其可药用盐,其中R3和R4彼此相同或不同,代表氢原子,卤素原子,任选取代的C6-10芳基,C1-6烷基(所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:任选取代的C6-10芳基,任选取代的5至10元杂芳基,任选取代的C6-10芳氧基和任选取代的5至10元杂芳基氧基);
[11]上述[8]至[10]任一项的化合物或其可药用盐,其中G代表-CH2-,则n和m彼此相同或不同,代表1或2,或者G是-NR5-,和R5代表C1-6烷基(所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:卤素原子,任选取代的C6-10芳基和任选取代的5至10元杂芳基)或任选取代的C6-10芳基,则n和m彼此相同或不同,代表2或3;
[12]上述[1]至[11]任一项的化合物或其可药用盐,其中W代表氢原子;
[13]上述[1]的化合物,选自下列化合物的任一项或其可药用盐∶
N,9-二甲基-8-氧代-2-苯基-N-(4-苯基丁基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例36);
N-乙基-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例60);
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-(2-苯基乙基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例64);
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-(2-苯氧基乙基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例65);
7-({4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-1-基}羰基)-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例68);
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例69);
N-(4-氟苄基)-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例71);
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例74);
N-[2-(3-氟苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例75);
N-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例76);
N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例77);
N-(4-氯苄基)-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例78);
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-[4-(三氟甲基)苄基]-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例81);
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例83);
N-[2-(3-氯苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例90);
N-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例91);
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例92);
2-(3-甲氧基苯基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例93);
7-({4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}羰基)-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例94);
7-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}羰基)-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例95);
7-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-1-基}羰基)-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例96);
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-[2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基]-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例104);
N-[2-(3,4-二氯苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例105);
N-[2-(环己-1-烯-1-基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例106);
N-(2-环己基乙基)-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例109);
N-[2-(2,4-二氯苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例110);
7-({4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]哌啶-1-基}羰基)-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例112);
N-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙基}-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例113);
N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例116);
2-(3-甲氧基苯基)-7-({4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}羰基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例118);
7-{[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-9-甲基-2-苯基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例135);
7-{[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例141);
7-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例142);
7-{[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-9-甲基-2-(吡啶-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例144);
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例145);
N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例146);
7-({4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-1-基}羰基)-9-甲基-2-(吡啶-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例147);
N,N,9-三甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例148);
7-{[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-9-甲基-2-(吡啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例149);
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例150);
N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例151);
7-({4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-1-基}羰基)-9-甲基-2-(吡啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例152);
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-2-丙基-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例154);
2-丁基-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例155);
2-苄基-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例158);
9-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-[2-(3-氟苯基)乙基]-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例164);
2-[2-(3-氟苯基)乙基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例165);
2-(2-氟吡啶-4-基)-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例215);
N-乙基-N,9-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例220);
N-乙基-2-(2-氟吡啶-4-基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例221);
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-(2-氟吡啶-4-基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例222);
N-(2-环己基乙基)-N,9-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例223);
N-乙基-2-(3-甲氧基苄基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例277);
7-甲基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-2-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例312);
7-甲基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-2-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例313);
N,N,7-三甲基-8-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例326);
2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例338);
2-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例339);
9-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例401);
2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-[(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例438);
7-{[3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例439);
7-{[3-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例440);
7-{[3-(2-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例441);
2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-({[3-(3-三氟甲基)苯基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例443);
7-{[3-(2-氯苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例453);
7-({3-[4-(苄氧基)苯基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例456);
2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-({3-[4-(三氟甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例458);
7-{[(3R)-3-(4-氟苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例480);
7-{[(3S)-3-(3-氟苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例482);
7-{[(3S)-3-(2-氟苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例483);
2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-{[(3S)-3-(4-甲基苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例484);
2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-{[(3S)-3-(3-甲基苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例485);
2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-{[(3S)-3-(2-甲基苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例486);
7-{[(3R)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例487);
7-{[(3S)-3-(4-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例489);
7-{[(3S)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例490);
7-{[(3S)-3-(2-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例491);
2-[2-(3,5-二氟苯基)乙基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例497);
2-[2-(4-氟苯基)乙基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例533);
2-{2-[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]乙基}-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例538);
9-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例587);
2-[2-(3-氯苯氧基)乙基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例641);
7-乙基-2-[2-(3-氟苯基)乙基]-N,N-二甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例644);
7-乙基-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-N,N-二甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例645);
2-[2-(2-氟苯基)乙基]-N,N-二甲基-8-氧代-7-丙基-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例646);
2-[2-(3-氟苯基)乙基]-N,N-二甲基-8-氧代-7-丙基-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例647);
2-[2-(4-氟苯基)乙基]-N,N-二甲基-8-氧代-7-丙基-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例648);
7-{[3-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-丙基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例660);和
2-(甲氧基甲基)-9-丙基-7-({3-[3-(三氟甲基)苯基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例662);
[14]上述[1]的化合物,选自下列化合物的任一项或其可药用盐∶
N,9-二甲基-8-氧代-2-苯基-N-(4-苯基丁基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例36);
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-(2-苯基乙基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例64);
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-(2-苯氧基乙基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例65);
7-({4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-1-基}羰基)-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例68);
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例69);
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例74);
N-[2-(3-氟苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例75);
N-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例76);
N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例77);
N-(4-氯苄基)-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例78);
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例83);
N-[2-(3-氯苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例90);
N-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例91);
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例92);
2-(3-甲氧基苯基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例93);
7-({4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}羰基)-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例94);
7-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}羰基)-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例95);
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-[2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基]-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例104);
N-[2-(3,4-二氯苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例105);
N-[2-(环己-1-烯-1-基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例106);
N-(2-环己基乙基)-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例109);
N-[2-(2,4-二氯苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例110);
7-({4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]哌啶-1-基}羰基)-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例112);
N-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙基}-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例113);
N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例116);
2-(3-甲氧基苯基)-7-({4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}羰基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例118);
7-{[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-9-甲基-2-(吡啶-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例144);
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例145);
N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例146);
7-({4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-1-基}羰基)-9-甲基-2-(吡啶-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例147);
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例150);
N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例151);
7-({4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-1-基}羰基)-9-甲基-2-(吡啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例152);
2-丁基-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例155);
2-苄基-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例158);
2-[2-(3-氟苯基)乙基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例165);
N-乙基-N,9-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例220);
N-乙基-2-(2-氟吡啶-4-基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例221);
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-(2-氟吡啶-4-基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例222);
N-(2-环己基乙基)-N,9-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例223);
N,N,7-三甲基-8-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例326);
2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例338);
2-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例339);
9-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例401);
2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-[(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例438);
7-{[3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例439);
7-{[3-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例440);
7-{[3-(2-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例441);
2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-({[3-(3-三氟甲基)苯基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例443);
7-{[3-(2-氯苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例453);
7-({3-[4-(苄氧基)苯基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例456);
2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-({3-[4-(三氟甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例458);
7-{[(3R)-3-(4-氟苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例480);
7-{[(3S)-3-(3-氟苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例482);
7-{[(3S)-3-(2-氟苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例483);
2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-{[(3S)-3-(4-甲基苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例484);
2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-{[(3S)-3-(3-甲基苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例485);
2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-{[(3S)-3-(2-甲基苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例486);
7-{[(3R)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例487);
7-{[(3S)-3-(4-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例489);
7-{[(3S)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例490);
7-{[(3S)-3-(2-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例491);
2-[2-(3,5-二氟苯基)乙基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例497);
2-[2-(4-氟苯基)乙基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例533);
2-{2-[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]乙基}-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例538);
9-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例587);
2-[2-(3-氯苯氧基)乙基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例641);
7-乙基-2-[2-(3-氟苯基)乙基]-N,N-二甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例644);
7-乙基-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-N,N-二甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例645);
2-[2-(2-氟苯基)乙基]-N,N-二甲基-8-氧代-7-丙基-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例646);
2-[2-(3-氟苯基)乙基]-N,N-二甲基-8-氧代-7-丙基-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例647);
2-[2-(4-氟苯基)乙基]-N,N-二甲基-8-氧代-7-丙基-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例648);
7-{[3-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-丙基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例660);和
2-(甲氧基甲基)-9-丙基-7-({3-[3-(三氟甲基)苯基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例662);
[15]包含作为活性组分的上述[1]-[14]的任一项的化合物或其可药用盐的药物;
[16]用于治疗或预防抑郁症、焦虑症或疼痛的上述[15]的药物;
[17]用于治疗或预防疼痛的上述[16]的药物;
[18]脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制剂,包含作为活性组分的上述[1]-[14]的任一项的化合物或其可药用盐;
[19]药物组合物,包含作为活性组分的上述[1]-[14]的任一项的化合物或其可药用盐和可药用载体;
[20]用于治疗或预防抑郁症、焦虑症或疼痛的上述[19]的药物组合物;
[21]上述[1]至[14]任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防抑郁症、焦虑症或疼痛的药物中的用途;
[22]上述[1]至[14]任一项的化合物或其可药用盐或包含其作为活性组分的药物组合物,用于治疗或预防抑郁症、焦虑症或疼痛;和
[23]用于治疗或预防抑郁症、焦虑症或疼痛的方法,包含给予需要其的患者治疗有效量的上述[1]至[14]任一项的化合物或其可药用盐。
[本发明的效果]
本发明提供了脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制剂,包含8-氧代二氢嘌呤衍生物或其可药用盐作为活性组分。本发明的FAAH抑制剂作为治疗或预防抑郁症、焦虑症或疼痛的药物是有用的。
进行本发明的模式
本文所使用的术语“卤素原子”包括氟原子,氯原子,溴原子或碘原子。
本文所使用的术语“烷基”是指直链或支链饱和脂肪烃基团,具体地说包括例如,甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,仲丁基,异丁基,叔丁基,戊基和己基。烷基通常包括具有1至6个碳原子的烷基,且优选具有1至4个碳原子的烷基。本文中,例如,C1-6代表碳数1至6,C1-4代表碳数1至4,和C6代表碳数6。在其它数目的情况下,他们可以被类似地解释。
术语“任选被卤素原子取代的烷基”是指除了上述烷基之外,被相同或不同的一至五个卤素原子取代的直链或支链烷基,且具体地包括,除了上述烷基的特定例子外,例如,卤代烷基例如二氟甲基,三氟甲基,2,2-二氟乙基,2,2,2-三氟乙基,2-氯乙基,五氟乙基和3,3,3-三氟丙基。卤代烷基通常包括具有1至6个碳原子的卤代烷基,且优选具有1至4个碳原子的卤代烷基。
本文中所使用的术语“烯基”是指具有一或两个或更多个双键的直链或支链不饱和脂肪烃基团,且具体地说包括例如,乙烯基,1-丙烯基,2-丙烯基,1-甲基乙烯基,1-丁烯基,1-乙基乙烯基,1-甲基-2-丙烯基,2-丁烯基,3-丁烯基,2-甲基-1-丙烯基,2-甲基-2-丙烯基,1-戊烯基和1-己烯基。烯基通常包括具有2至6个碳原子的烯基,且优选具有2至4个碳原子的烯基。
本文中所使用的术语“炔基”是指具有一或两个或更多个三键的直链或支链不饱和脂肪烃基团,且具体地说包括例如,乙炔基,1-丙炔基,2-丙炔基,1-丁炔基,1-甲基-2-丙炔基,3-丁炔基,1-戊炔基和1-己炔基。炔基通常包括具有2至6个碳原子的炔基,且优选具有2至4个碳原子的炔基。
本文中所使用的术语“烷氧基”是指被上述烷基取代的氧基,且具体地说包括例如,甲氧基,乙氧基,丙氧基,1-甲基乙氧基,丁氧基,1-甲基丙氧基,2-甲基丙氧基,1,1-二甲基乙氧基,戊氧基和己氧基。烷氧基的烷基部分通常包括具有1至6个碳原子的烷基,且优选具有1至4个碳原子的烷基。
术语“任选被卤素原子取代的烷氧基”是指除了上述烷氧基之外,被相同或不同的一至五个卤素原子取代的直链或支链卤代烷氧基,且具体地包括,除了上述烷氧基的特定例子外,例如,卤代烷氧基例如二氟甲氧基,三氟甲氧基,2,2-二氟乙氧基,2,2,2-三氟乙氧基,2-氯乙氧基,五氟乙氧基和3,3,3-三氟丙氧基。卤代烷氧基的卤代烷基部分通常包括具有1至6个碳原子的卤代烷基,且优选具有1至4个碳原子的卤代烷基。
本文中所使用的术语“环烷基”是指单环饱和脂肪族碳环基团或双环饱和脂肪族碳环基团,其中饱和脂肪族碳环、不饱和脂肪族碳环、饱和脂肪族杂环、不饱和脂肪族杂环、芳香环或芳族杂环是与单环饱和脂肪族碳环稠合的,且具体地包括例如,环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环庚基,环辛基和二环[3.2.0]庚基。环烷基通常包括C3-8环烷基,且优选C3-6环烷基。
本文中所使用的术语“环烷基氧基”是指被上述环烷基取代的氧基,且具体地包括例如,环丙基氧基,环丁基氧基,环戊基氧基,环己基氧基,环庚基氧基和环辛基氧基。环烷基氧基通常包括C3-8环烷基氧基,且优选C3-6环烷基氧基。
本文中所使用的术语“环烷基(烷基)氧基”是指被上述“环烷基”取代的烷氧基,且具体地包括例如,环己基甲氧基,环戊基甲氧基,环丁基甲氧基,环己基乙氧基,环己基丙氧基,环戊基乙氧基和环戊基丙氧基。环烷基(烷基)氧基包括通常被C3-8环烷基取代的C1-6烷氧基,和优选被C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基。取代的环烷基(烷基)氧基是指环烷基(烷基)氧基,其中环烷基(烷基)氧基的环烷基部分是被一个、或相同或不同的两个或多个选自下述一组取代基(β)的取代基取代的。
本文中所使用的术语“环烯基”是指在环上具有一或两个或更多个双键的单环不饱和脂肪族碳环基团,双环不饱和脂肪族碳环基团,其中饱和脂肪族碳环、不饱和脂肪族碳环、饱和脂肪族杂环、不饱和脂肪族杂环、芳香环或芳族杂环是与单环不饱和脂肪族碳环基团稠合的(条件是,对双键的位置没有特别地限制,只要得到的化合物是化学上稳定的即可),且具体地包括例如,环丁烯基,环戊烯基,环己烯基,环庚烯基和环辛烯基。环烯基通常包括4至10元环烯基,优选4至6元环烯基,且更优选5或6元环烯基。
本文中所使用的术语“杂环烷基”是指含有1至3个选自氮原子、氧原子或硫原子的杂原子的单环饱和脂肪族杂环基团,或双环饱和脂肪族杂环基团,其中饱和脂肪族碳环、不饱和脂肪族碳环、饱和脂肪族杂环、不饱和脂肪族杂环、芳香环或芳族杂环是与单环饱和脂肪族杂环基团稠合的(条件是,对环上的杂原子的位置没有特别地限制,只要得到的化合物是化学上稳定的即可),且具体地包括例如,氮杂环丁烷基,吡咯烷基,哌啶基,哌啶子基,哌嗪子基,全氢氮杂基,全氢吖辛因基,全氢氮杂环壬基,全氢azecinyl基团,四氢呋喃基,四氢噻吩基,四氢吡喃基,吗啉基,吗啉子基,硫吗啉基和1,4-二噁烷基。杂环烷基包括通常3至10元杂环烷基,且优选4至8元杂环烷基(例如氮杂环丁烷基,吡咯烷基,哌啶基,哌啶子基,哌嗪基,全氢氮杂基,全氢吖辛因基,四氢呋喃基,四氢噻吩基,四氢吡喃基,吗啉基,吗啉子基,硫吗啉基,1,4-二噁烷基),且更优选4至6元杂环烷基(例如氮杂环丁烷基,吡咯烷基,哌啶基,哌啶子基,哌嗪基,四氢呋喃基,四氢噻吩基,四氢吡喃基,吗啉基,吗啉子基,硫吗啉基,1,4-二噁烷基)。
本文中所使用的术语“杂环烷基氧基”是指被上述“杂环烷基”取代的氧基,且具体地包括例如,3-吡咯烷基氧基和3-或4-哌啶基氧基。杂环烷基氧基通常包括被3至10元杂环烷基取代的氧基,且优选被4至8元杂环烷基取代的氧基。
本文中所使用的术语“杂环烷基(烷基)氧基”是指被上述“杂环烷基”取代的烷氧基,且具体地包括例如,3-吡咯烷基甲氧基,3-或4-哌啶基甲氧基,哌啶子基甲氧基,N-哌嗪基乙氧基,1-,2-或3-吡咯烷基乙氧基和1-,2-或3-吡咯烷基丙氧基。杂环烷基(烷基)氧基通常包括被3至10元杂环烷基取代的C1-6烷氧基,且优选被4至8元杂环烷基取代的C1-6烷氧基。取代的杂环烷基(烷基)氧基是指杂环烷基(烷基)氧基,其中杂环烷基(烷基)氧基的杂环烷基部分是被一个、或相同或不同的两个或多个选自下述一组取代基(β)的取代基取代的。
本文中所使用的术语“杂环烯基”是指含有1至3个选自氮原子、氧原子或硫原子的杂原子和具有1至3个双键的单环不饱和脂肪族杂环基团,或双环不饱和脂肪族杂环基团,其中饱和脂肪族碳环、不饱和脂肪族碳环、饱和脂肪族杂环、不饱和脂肪族杂环、芳香环或芳族杂环是与单环不饱和脂肪族杂环基团稠合的(条件是,对环上的杂原子和双键的位置没有特别地限制,只要得到的化合物是化学上稳定的即可),且具体地包括例如,吡咯啉基,四氢吡啶基,咪唑啉基和四氢异喹啉基,优选3-吡咯啉基,3-四氢吡啶基和2-咪唑啉基。杂环烯基通常包括4至10元杂环烯基,优选5至8元杂环烯基,且更优选5或6元杂环烯基。
本文中所使用的术语“芳基”是指单环芳香环基团或双环芳香环基团,其中饱和脂肪族碳环、不饱和脂肪族碳环、饱和脂肪族杂环、不饱和脂肪族杂环或芳香环是与单环芳香环稠合的,且具体地包括例如,苯基,1-萘基和2-萘基。芳基通常包括C6-10芳基和优选C6或C10芳基。
本文中所使用的术语“杂芳基”是指含有1至4个选自氮原子、氧原子和硫原子的单环芳香杂环基团或和双环芳香杂环基团,其中饱和脂肪族碳环、不饱和脂肪族碳环、饱和脂肪族杂环、不饱和脂肪族杂环、芳香环和芳香杂环是与单环芳香杂环基团稠合的(条件是,对环上的杂原子的位置没有特别地限制,只要得到的化合物是化学上稳定的即可),和具体地包括例如,呋喃基,噻吩基,吡咯基,噁唑基,异噁唑基,噻唑基,异噻唑基,咪唑基,吡唑基,呋咱基,噁二唑基,三唑基,吡啶基,嘧啶基,吡嗪基,吲哚基,喹啉基,异喹啉基,喹唑啉基,咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基,苯并呋喃基,中氮茚基(indolizinyl)和吲唑基。杂芳基通常包括5至10元杂芳基,优选5或6元单环杂芳基或9或10元双环杂芳基。
本文中所使用的术语“烷基羰基”是指被上述“烷基”取代的羰基,且具体地包括例如,乙酰基,丙酰基和丁酰基。烷基羰基通常被具有1至6个碳原子的烷基取代的羰基,且优选被具有1至4个碳原子的烷基取代的羰基。本文中,例如,C1-6烷基羰基或C1-4烷基羰基分别是指被具有1至6碳原子的烷基取代的羰基,或被具有1至4碳原子的烷基取代的羰基。
本文中所使用的术语“烷氧羰基”是指被上述“烷氧基”取代的羰基,且具体地包括例如,甲氧羰基,乙氧羰基,丙氧羰基和丁氧羰基。烷氧羰基通常包括被具有1至6个碳原子的烷基取代的氧羰基,且优选被具有1至4个碳原子的烷基取代的氧羰基。本文中,例如,C1-6烷氧羰基或C1-4烷氧羰基分别是指被具有1至6碳原子的烷基取代的氧羰基,或被具有1至4碳原子的烷基取代的氧羰基。
本文中所使用的术语“芳基羰基”是指被上述“芳基”取代的羰基,且具体地包括例如,苯甲酰基,4-甲基苯甲酰基,1-萘酰基和2-萘酰基。芳基羰基通常包括C6-10芳基羰基和优选C6或C10芳基羰基。本文中,例如,C6-10芳基羰基是指被具有6至10个碳原子的芳基取代的羰基。
本文中所使用的术语“芳氧基”是指被上述“芳基”取代的氧基,且具体地包括例如,苯氧基,1-萘氧基和2-萘氧基。芳氧基通常包括C6-10芳氧基和优选C6或C10芳氧基。
本文中所使用的术语“芳基(烷基)氧基”是指被上述“芳基”取代的烷氧基,且具体地包括例如,苄氧基。芳基(烷基)氧基通常包括被C6-10单环或双环芳基取代的C1-6烷氧基,和优选被C6单环芳基或C10双环芳基取代的C1-6烷氧基。取代的芳基(烷基)氧基是指芳基(烷基)氧基,其中芳基(烷基)氧基的芳基部分是被一个、或相同或不同的两个或多个选自下述一组取代基(β)的取代基取代的。
本文中所使用的术语“杂芳基氧基”是指被上述“杂芳基”取代的氧基,且具体地包括例如,噻唑基氧基,咪唑基氧基,吡唑基氧基,吡啶基氧基,嘧啶基氧基和吲哚基氧基。杂芳基氧基通常包括5至10元单环或双环杂芳基氧基,优选5或6元单环杂芳基氧基或9或10元双环杂芳基氧基。
本文中所使用的术语“杂芳基(烷基)氧基”是指被上述“杂芳基”取代的烷氧基,且具体地包括例如,2-,3-或4-吡啶基甲氧基。杂芳基(烷基)氧基通常包括被5至-10元单环或双环杂芳基取代的C1-6烷氧基,和优选被5或6元单环杂芳基或9或10元双环杂芳基取代的C1-6烷氧基。取代的杂芳基(烷基)氧基是指杂芳基(烷基)氧基,其中杂芳基(烷基)氧基的杂芳基部分是被一个、或相同或不同的两个或多个选自下述一组取代基(β)的取代基取代的。
本文中所使用的术语“烷硫基”是指被上述“烷基”取代的硫基,且具体地包括例如,甲硫基,乙硫基,丙硫基,1-甲基乙硫基,丁硫基,1-甲基丙硫基,2-甲基丙硫基,1,1-二甲基乙硫基,戊硫基和己硫基。烷硫基通常包括具有1至6个碳原子的烷硫基,且优选具有1至4个碳原子的烷硫基。
本文中所使用的术语“烷基磺酰基”是指被上述“烷基”取代的磺酰基,且具体地包括例如,甲磺酰基,乙磺酰基,丙磺酰基,1-甲基乙磺酰基,丁磺酰基,1-甲基丙磺酰基,2-甲基丙磺酰基,1,1-二甲基乙磺酰基,戊磺酰基和己磺酰基。烷基磺酰基通常包括具有1至6个碳原子的烷基磺酰基,且优选具有1至4个碳原子的烷基磺酰基。
本文中所使用的术语“芳基磺酰基”是指被上述“芳基”取代的磺酰基,且具体地包括例如,苯磺酰基,4-甲基苯磺酰基,1-萘磺酰基和2-萘磺酰基。芳基磺酰基通常包括C6-10芳基磺酰基和优选C6或C10芳基磺酰基。
当“烷基”,“烯基”或“炔基”基团或部分被取代时,取代基包括一个、或相同或不同的两个或多个选自下述一组取代基(α)的取代基,除非另外具体地指出。
取代基(α)
卤素原子,C3-8环烷基,C4-10环烯基,3至10元杂环烷基,4至10元杂环烯基,C6-10芳基,5至10元杂芳基,羟基,任选被一或两个或更多卤素原子取代的C1-6烷氧基,C3-8环烷基氧基,3至10元杂环烷基氧基,C6-10芳氧基,5至10元杂芳基氧基,C3-8环烷基(C1-6烷基)氧基,3至10元杂环烷基(C1-6烷基)氧基,C6-10芳基(C1-6烷基)氧基,5至10元杂芳基(C1-6烷基)氧基,氨基(所述氨基可以任选被一或两个或更多选自下列的取代基取代:任选被一或两个或更多卤素原子取代的C1-6烷基,C3-8环烷基,C6-10芳基和5至10元杂芳基,或者氨基上的两个取代基与他们相连接的氮原子结合在一起形成5至10元饱和或不饱和脂肪族环状氨基),C1-6烷氧羰基,氨基羰基(所述氨基羰基的氨基部分可以任选被一或两个或更多选自下列的取代基取代:任选被一或两个或更多卤素原子取代的C1-6烷基,C3-8环烷基,C6-10芳基和5至10元杂芳基,或者氨基上的两个取代基与他们相连接的氮原子结合在一起形成5至10元饱和或不饱和脂肪族环状氨基)。
优选,包括一个、或相同或不同的两个或多个选自下述一组取代基(α')的取代基:
取代基(α')
卤素原子,C3-8环烷基,C4-10环烯基,3至10元杂环烷基,C6-10芳基,5至10元杂芳基,羟基,任选被一或两个或更多卤素原子取代的C1-6烷氧基,氨基(所述氨基可以任选被具有一或两个或更多选自下列的取代基取代:任选被一或两个或更多卤素原子取代的C1-6烷基,C3-8环烷基,C6-10芳基和5至10元杂芳基,或者氨基上的两个取代基与他们相连接的氮原子结合在一起形成5至10元饱和或不饱和脂肪族环状氨基)。
当“环烷基”,“环烯基”,“杂环烷基”,“杂环烯基”基团或部分,或“饱和脂肪族碳环”,“不饱和脂肪族碳环”,“饱和脂肪族杂环”和“不饱和脂肪族杂环”是取代的时,取代基包括一个、或相同或不同的两个或多个选自下述一组取代基(β)的取代基,除非另外具体地指出。
取代基(β)
任选被一或两个或更多卤素原子取代的C1-6烷基,卤素原子,C3-8环烷基,C4-10环烯基,C6-10芳基,5至10元杂芳基,羟基,任选被一或两个或更多卤素原子取代的C1-6烷氧基,C3-8环烷基氧基,C6-10芳氧基,5至10元杂芳基氧基,C6-10芳基(C1-6烷基)氧基和5至10元杂芳基(C1-6烷基)氧基,氨基(所述氨基可以任选被具有一或两个或更多选自下列的取代基取代:任选被一或两个或更多卤素原子取代的C1-6烷基,C3-8环烷基,C6-10芳基和5至10元杂芳基,或者氨基上的两个取代基与他们相连接的氮原子结合在一起形成5至10元饱和或不饱和脂肪族环状氨基),羧基,氰基,硝基,氨基甲酰基,C1-6烷基羰基,C1-6烷基羰基氧基,C1-6烷氧羰基,C1-6烷硫基,C1-6烷基磺酰基,C6-10芳基羰基,C6-10芳基磺酰基,环烷基(烷基)氧基。
当“芳基”,“杂芳基”,“芳氧基”,“杂芳基氧基”,“芳基烷氧基”和“杂芳基烷氧基”,或“芳香环”或“芳香杂环”中的“芳基”或“杂芳基”基团或部分是取代的时,取代基包括一个至五个相同或不同的选自上述取代基(β)的一组取代基,除非另外具体地指出。
术语本文中所使用的“任选取代的氨基”是指未取代的氨基,被一个、或相同或不同的两个选自下述一组取代基(γ)的取代基取代的单或二-取代的氨基,或氨基上的两个取代基与他们相连的氮原子结合在一起形成的5至10元饱和或不饱和脂肪族环状氨基,且具体地包括例如,甲基氨基,乙基氨基,丙基氨基,二甲基氨基,二乙基氨基,乙基-甲基氨基,吡咯烷基,哌啶基和哌嗪基。
取代基(γ)
任选被卤素原子取代的C1-6烷基,C3-8环烷基,C6-10芳基,5至10元杂芳基;
条件是“任选取代的氨基”是在“烷基”,“烯基”,“炔基”,“环烷基”,“环烯基”,“杂环烷基”或“杂环烯基”上被取代的,任何其它杂原子不与连接氨基的碳原子结合。
本文中所使用的术语“任选取代的氨基羰基”是指被上述“任选取代的氨基”取代的羰基,且具体地包括例如,甲基氨基羰基,乙基氨基羰基,丙基氨基羰基,二甲基氨基羰基,二乙基氨基羰基,二丙基氨基羰基,乙基甲基氨基羰基,苄基甲基氨基羰基,吡咯烷基羰基,哌啶基羰基和哌嗪基羰基。
本文中所使用的术语“饱和脂肪族碳环”是指单环或双环饱和脂肪族碳环,且具体地包括例如,环丙烷,环丁烷,环戊烷,环己烷,环庚烷,环辛烷和二环[3.2.0]庚烷。饱和脂肪族碳环通常包括3至8元饱和脂肪族碳环和优选3至6元饱和脂肪族碳环。
本文中所使用的术语“不饱和脂肪族碳环”是指环上含有一或两个或更多双键的单环或双环不饱和脂肪族碳环(条件是,对双键的位置没有特别地限制,只要得到的化合物是化学上稳定的即可),且具体地包括例如,环丁烯,环戊烯,环己烯,环庚烯和环辛烯。不饱和脂肪族碳环包括通常4至10元不饱和脂肪族碳环,优选4至6元不饱和脂肪族碳环且更优选5或6元不饱和脂肪族碳环。
本文中所使用的术语“饱和脂肪族杂环”是指含有1至3个选自氮原子,氧原子或硫原子的杂原子的单环或双环饱和脂肪族杂环(条件是,对杂原子的位置没有特别地限制,只要得到的化合物是化学上稳定的即可),且具体地包括例如,氮杂环丁烷,吡咯烷,哌啶,哌嗪,全氢氮杂,全氢吖辛因(perhydroazocine),全氢偶氮宁(perhydroazonine),全氢azecine,四氢呋喃,四氢噻吩,四氢吡喃,吗啉,硫吗啉和1,4-二噁烷。饱和脂肪族杂环通常包括3至10元饱和脂肪族杂环,优选4至8元饱和脂肪族杂环(例如氮杂环丁烷,吡咯烷,哌啶,哌嗪,全氢氮杂,全氢吖辛因,四氢呋喃,四氢噻吩,四氢吡喃,吗啉,硫吗啉,1,4-二噁烷),且更优选4至6元饱和脂肪族杂环(例如氮杂环丁烷,吡咯烷,哌啶,哌嗪,四氢呋喃,四氢噻吩,四氢吡喃,吗啉,硫吗啉,1,4-二噁烷)。
本文中所使用的术语“不饱和脂肪族杂环”是指含有1至3个选自氮原子,氧原子或硫原子的杂原子和具有一至三个双键的单环或双环不饱和脂肪族杂环(条件是,每个杂原子和双键的位置没有特别地限制,只要得到的化合物是化学上稳定的即可),且具体地包括例如,吡咯啉,四氢吡啶,咪唑啉和四氢异喹啉,和优选3-吡咯啉,3-四氢吡啶和2-咪唑啉。不饱和脂肪族杂环通常包括4至10元不饱和脂肪族杂环,优选5至8元不饱和脂肪族杂环且更优选5或6元不饱和脂肪族杂环。
本文中所使用的术语“芳香环”是指单环或双环芳香碳环,且具体地包括例如,苯和萘。芳香环通常包括C6-10芳香环和优选C6或C10芳香环。
本文中所使用的术语“芳香杂环”是指含有1至4个选自氮原子,氧原子或硫原子的杂原子的单环或双环芳香杂环(条件是,对杂原子的位置没有特别地限制,只要得到的化合物是化学上稳定的即可),且具体地包括例如,呋喃,噻吩,吡咯,噁唑,异噁唑,噻唑,异噻唑,咪唑,吡唑,呋咱,噁二唑,三唑,吡啶,嘧啶,吡嗪,吲哚,喹啉,异喹啉,喹唑啉,咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑,苯并呋喃,中氮茚(indolizine)和吲唑。芳香杂环通常包括5至10元芳香杂环,优选5或6元单环芳香杂环或9或10元双环芳香杂环。
在通式(1)所代表的本发明化合物中,优选取代基如下∶
W代表氢原子,卤素原子,任选被卤素原子取代的C1-6烷基或任选被卤素原子取代的C1-6烷氧基,
优选氢原子或卤素原子,和
更优选氢原子。
W的具体例子包括氢原子,氟原子,氯原子,甲基,乙基,丙基,二氟甲基,三氟甲基,甲氧基,乙氧基,二氟甲氧基,三氟甲氧基和其它的基团。
A代表氢原子,C1-6烷基,C2-6烯基,C2-6炔基[[所述C1-6烷基,C2-6烯基和C2-6炔基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:卤素原子,任选取代的C3-8环烷基,任选取代的C4-10环烯基,任选取代的3至10元杂环烷基,任选取代的4至10元杂环烯基,任选取代的C6-10芳基,任选取代的5至10元杂芳基,羟基,任选取代的氨基,任选取代的C1-6烷氧基,任选取代的C3-8环烷基氧基,任选取代的3至10元杂环烷基氧基,任选取代的C6-10芳氧基,任选取代的5至10元杂芳基氧基,取代的C3-8环烷基(C1-6烷基)氧基,取代的3至10元杂环烷基(C1-6烷基)氧基,取代的C6-10芳基(C1-6烷基)氧基,取代的5至10元杂芳基(C1-6烷基)氧基和任选取代的C1-6烷氧羰基]],任选被取代的C3-8环烷基,任选被取代的C4-10环烯基,任选被取代的C6-10芳基,任选被取代的5至10元杂芳基,任选被取代的3至10元杂环烷基或任选被取代的4至10元杂环烯基(条件是所述任选取代的5至10元杂芳基,任选取代的3至10元杂环烷基和任选取代的4至10元杂环烯基每个在各自环上的任何碳原子处结合到上述式(1)所代表的化合物的嘧啶环上)。
优选A代表C1-6烷基,C2-6烯基(所述C1-6烷基和C2-6烯基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:卤素原子,任选取代的C3-8环烷基,任选取代的C4-10环烯基,任选取代的3至10元杂环烷基,任选取代的C6-10芳基,任选取代的5至10元杂芳基,羟基,任选取代的氨基和任选取代的C1-6烷氧基),任选取代的C3-8环烷基,任选取代的C6-10芳基,任选取代的5至10元杂芳基或任选取代的3至10元杂环烷基。
更优选A代表C1-6烷基,C2-6烯基(所述C1-6烷基和C2-6烯基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:任选取代的C6-10芳基,任选取代的氨基和任选取代的C1-6烷氧基),任选取代的C3-8环烷基,任选取代的C6-10芳基和任选取代的5至10元杂芳基。
A的具体例子包括甲基,乙基,丙基,苯基,苄基,苯乙基,苯基乙烯基,2-,3-或4-甲氧基苯基,2-,3-或4-三氟甲基苯基,吡啶基,呋喃基,噻吩基,嘧啶基,吡嗪基,环己基,2-,3-或4-氯苯乙基,2-,3-或4-氟苯乙基,2-,3-或4-氯苯基乙烯基,2-,3-或4-氟苯基乙烯基,3,4-二氯苯乙基,甲氧基甲基,乙氧基甲基,2-,3-或4-氟吡啶基,2-,3-或4-甲氧基苄基,2-,3-或4-三氟甲基苯乙基,3,5-二氟苯乙基,2,2-二氟乙氧基苯乙基和其它的基团。
下述式(1-1a)或(1-1b)所代表的化合物∶
其中X和Y中的一个代表式[Q]∶-CONR1R2所代表的基团和
X,Y,A,W,R1和R2与上述[1]中所定义的相同,
或其可药用盐包括在本发明中。
在X和Y中,两者都不是[Q]∶-CONR1R2的另一个X(有时称为Xa)或Y(有时称为Ya)代表:氢原子,任选取代的C1-6烷基羰基,C1-6烷基(所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:卤素原子,羟基,任选取代的C3-8环烷基,任选取代的C1-6烷氧基,任选取代的C6-10芳基,任选取代的5至10元杂芳基和任选取代的氨基)或任选取代的C3-8环烷基,
优选任选取代的C1-6烷基羰基,C1-6烷基(所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:卤素原子,羟基,任选取代的C3-8环烷基,任选取代的C1-6烷氧基,任选取代的C6-10芳基,任选取代的5至10元杂芳基和任选取代的氨基)或任选取代的C3-8环烷基,和
更优选C1-6烷基(所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:卤素原子,羟基,任选取代的C3-8环烷基和任选取代的C1-6烷氧基)。
具体例子包括氢原子,乙酰基,甲基,乙基,丙基,环丙基和其它的基团。
在上述式[Q]中,
R1代表C1-6烷基[[所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:卤素原子,任选取代的C3-8环烷基,任选取代的C4-10环烯基,任选取代的3至10元杂环烷基,任选取代的4至10元杂环烯基,任选取代的C6-10芳基,任选取代的5至10元杂芳基,羟基,任选取代的C1-6烷氧基,任选取代的C3-8环烷基氧基,任选取代的C6-10芳氧基,任选取代的5至10元杂芳基氧基,取代的C6-10芳基(C1-6烷基)氧基,取代的5至10元杂芳基(C1-6烷基)氧基,任选取代的氨基,任选取代的C1-6烷氧羰基和任选取代的氨基羰基(条件是,在所述C1-6烷基中,邻近于酰胺基(其包括在上述式[Q]中)氮原子的碳原子不被下述基团取代:羟基,任选取代的C1-6烷氧基,任选取代的C3-8环烷基氧基,任选取代的C6-10芳氧基,任选取代的5至10元杂芳基氧基,取代的C6-10芳基(C1-6烷基)氧基,取代的5至10元杂芳基(C1-6烷基)氧基和任选取代的氨基)]],任选取代的C3-8环烷基,任选取代的C6-10芳基,任选取代的5至10元杂芳基,任选取代的3至10元杂环烷基或任选取代的4至10元杂环烯基(条件是,所述任选取代的5至10元杂芳基,任选取代的3至10元杂环烷基和任选取代的4至10元杂环烯基每个在各自环上的任何碳原子处与包括在上述式[Q]的酰胺基中的氮原子结合)。
优选R1代表C1-6烷基[[所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:卤素原子,任选取代的C3-8环烷基,任选取代的C4-10环烯基,任选取代的C6-10芳基,任选取代的5至10元杂芳基,羟基,任选取代的C1-6烷氧基,任选取代的C3-8环烷基氧基,任选取代的C6-10芳氧基,任选取代的5至10元杂芳基氧基,取代的C6-10芳基(C1-6烷基)氧基和取代的5至10元杂芳基(C1-6烷基)氧基]],任选取代的C6-10芳基或任选取代的5至10元杂芳基。
更优选R1代表C1-6烷基(所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:卤素原子,任选取代的C3-8环烷基,任选取代的C4-10环烯基,任选取代的C6-10芳基,任选取代的C1-6烷氧基和任选取代的C6-10芳氧基)。
R1的具体例子包括甲基,乙基,丙基,苯基,苄基,苯乙基,吡啶基,呋喃基,噻吩基,嘧啶基,吡嗪基,环己基,羟乙基,甲氧基乙基和其它的基团。
R2代表C1-6烷基[[所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:卤素原子,羟基和任选取代的C1-6烷氧基(条件是,邻近于酰胺基(其包括在上述式[Q]中)的碳原子不被羟基和任选取代的C1-6烷氧基取代)]],或任选取代的C3-8环烷基,
优选任选被卤素原子取代的C1-6烷基,和
更优选C1-4烷基。
R2的具体例子包括甲基,乙基,丙基,环丙基,甲氧基乙基和其它的基团。
R1和R2还可以与他们所连接的氮原子结合在一起形成下述式(2)所代表的环状基团∶
在上述式(2)中,G代表-CH2-,-CH=CH-,-NR5-,-C(=CHR6)-,氧原子或单键,优选-CH2-,-NR5-或单键,且更优选-CH2-或-NR5-(条件是当G是-CH2-或-CH=CH-时,则R3和R4可以代替氢原子与作为G的-CH2-或-CH=CH-的任选的碳原子结合)。
当G代表-NR5-或氧原子时,则n和m彼此相同或不同,代表2或3,且当G代表-CH2-,-CH=CH-或-C(=CHR6)-时,则n和m彼此相同或不同,和代表1至3的整数且优选1或2,和当G代表单键时,则n和m两个都是1。
R3和R4与上述式(2)所代表的环状基团上的碳原子结合,彼此相同或不同,代表氢原子,卤素原子,任选取代的C3-8环烷基,任选取代的C4-10环烯基,羟基,任选取代的C1-6烷氧基,任选取代的C3-8环烷基氧基,任选取代的C1-6烷氧羰基,任选取代的氨基羰基,任选取代的C6-10芳基,任选取代的5至10元杂芳基,任选取代的C6-10芳氧基,任选取代的C6-10芳氧基,任选取代的5至10元杂芳基氧基,C1-6烷基[[所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:卤素原子,任选取代的C3-8环烷基,羟基,任选取代的C1-6烷氧基,任选取代的C3-8环烷基氧基,任选取代的C1-6烷氧羰基,任选取代的氨基羰基,任选取代的C6-10芳基,任选取代的5至10元杂芳基,任选取代的C6-10芳氧基,任选取代的5至10元杂芳基氧基,取代的C6-10芳基(C1-6烷基)氧基,取代的5至10元杂芳基(C1-6烷基)氧基,任选取代的3至10元杂环烷基(所述任选取代的3至10元杂环烷基可以在该任选取代的3至10元杂环烷基环上的任何碳原子处被取代,或当所述任选取代的3至10元杂环烷基含有氮原子时,在该任选取代的3至10元杂环烷基环上的氮原子处被取代)和任选取代的3至10元杂环烷基氧基]],C2-6烯基,C2-6炔基(所述C2-6烯基和C2-6炔基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:任选取代的C6-10芳基和任选取代的5至10元杂芳基),任选取代的3至10元杂环烷基或任选取代的4至10元杂环烯基(所述任选取代的3至10元杂环烷基和任选取代的4至10元杂环烯基可以在每个环的任何碳原子上被取代,或当所述任选取代的3至10元杂环烷基和任选取代的4至10元杂环烯基含有氮原子时,在该任选取代的3至10元杂环烷基和任选取代的4至10元杂环烯基的环上氮原子处被取代);或者
R3和R4结合在一起形成氧代基团(在这种情况下,G优选代表-CH2-),或
R3和R4与上述式(2)所代表的环状基团上的相同碳原子结合,并与该碳原子结合在一起形成选自下列的螺环:任选取代的C3-8饱和脂肪族碳环,任选取代的C4-10不饱和脂肪族碳环,任选取代的3至10元饱和脂肪族杂环和任选取代的4至10元不饱和脂肪族杂环,或者R3和R4各自与上述式(2)所代表的环状基团上的相邻碳原子结合,并与该碳原子结合在一起形成选自下列的稠环:任选取代的C3-8饱和脂肪族碳环,任选取代的C4-10不饱和脂肪族碳环,任选取代的3至10元饱和脂肪族杂环,任选取代的4至10元不饱和脂肪族杂环,任选取代的C6-10芳香环和任选取代的5至10元芳香杂环,或者R3和R4各自与上述式(2)所代表的环状基团上的不同的非相邻碳原子结合,并与该碳原子结合在一起代表:亚甲基,亚乙基,亚丙基,亚丁基,而后可以形成桥环。
优选R3和R4彼此相同或不同,并代表氢原子,卤素原子,任选取代的C6-10芳基,任选取代的5至10元杂芳基,任选取代的C6-10芳氧基,C1-6烷基[[所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:卤素原子,任选取代的C3-8环烷基,任选取代的C1-6烷氧基,任选取代的C3-8环烷基氧基,任选取代的C6-10芳基,任选取代的5至10元杂芳基,任选取代的C6-10芳氧基,任选取代的5至10元杂芳基氧基,取代的C6-10芳基(C1-6烷基)氧基和取代的5至10元杂芳基(C1-6烷基)氧基]]。
更优选R3和R4彼此相同或不同,并代表氢原子,卤素原子,任选取代的C6-10芳基,C1-6烷基(所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:任选取代的C6-10芳基,任选取代的5至10元杂芳基,任选取代的C6-10芳氧基和任选取代的5至10元杂芳基氧基)。
R3和R4的具体例子包括氢原子,氟原子,氯原子,苄基,甲基,乙基,丙基,吡啶基,呋喃基,噻吩基,嘧啶基,吡嗪基,苯基,甲氧基甲基,苯乙基,氟苯乙基,氯苯乙基,甲氧基苯乙基,2-,3-或4-氟苯氧基甲基,2-,3-或4-氟苯氧基,2-,3-或4-甲氧基苯氧基,2-,3-或4-氟苯基和其它的基团。
R5代表C1-6烷基(所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:卤素原子,任选取代的C3-8环烷基,任选取代的C6-10芳基和任选取代的5至10元杂芳基),任选取代的C3-8环烷基,任选取代的C6-10芳基或任选取代的5至10元杂芳基,
优选C1-6烷基(所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或多个任选取代的C6-10芳基取代)或任选取代的C6-10芳基,和
更优选任选取代的C6-10芳基。
R5的具体例子包括苄基,甲基,乙基,丙基,苯基,氟苯基,苯乙基和其它的基团。
R6代表任选取代的C6-10芳基或任选取代的5至10元杂芳基,和
优选任选取代的C6-10芳基。
R6的具体例子包括苯基,2-,3-或4-氟苯基和其它基团。
上述式(2)所代表环状基团的具体例子包括氮杂环丁烷基,吡咯烷基,哌啶基,哌嗪基,吗啉基,二氟氮杂环丁烷基,2-或3-甲基吡咯烷基,3-苯基吡咯烷基,4-甲基哌啶基,4-苯基哌啶基,4-苯基氮杂环丁烷基,4-苯氧基氮杂环丁烷基,3-苯氧基吡咯烷基和其它基团。
在这些情况下,在本发明中包括由下述式(1-2a)或(1-2b)所代表的化合物或其可药用盐∶
其中X,Y,A,W,n,m,G,R3和R4与上述[1]中的定义相同。
上述式[Q]的具体例子包括二甲基氨基羰基,二乙基氨基羰基,二丙基氨基羰基,乙基甲基氨基羰基,苄基甲基氨基羰基,甲基(2-苯基)乙基氨基羰基,环丁烷基(azetidino)羰基,吡咯烷子基羰基,哌啶子基羰基和其它基团。
在通式(1)所代表的本发明化合物中,优选的化合物包括下述化合物或其可药用盐。
化合物,其中
A代表C1-6烷基,C2-6烯基(所述C1-6烷基和C2-6烯基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:卤素原子,任选取代的C3-8环烷基,任选取代的C4-10环烯基,任选取代的3至10元杂环烷基,任选取代的C6-10芳基,任选取代的5至10元杂芳基,羟基,任选取代的氨基和任选取代的C1-6烷氧基),任选取代的C3-8环烷基,任选取代的C6-10芳基,任选取代的5至10元杂芳基或任选取代的3至10元杂环烷基,
X和Y中的一个代表式[Q]∶-CONR1R2所代表的基团和另一个代表任选取代的C1-6烷基羰基,C1-6烷基(所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:卤素原子,羟基,任选取代的C3-8环烷基,任选取代的C1-6烷氧基,任选取代的C6-10芳基,任选取代的5至10元杂芳基和任选取代的氨基)或任选取代的C3-8环烷基,
R1代表C1-6烷基[[所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:卤素原子,任选取代的C3-8环烷基,任选取代的C4-10环烯基,任选取代的C6-10芳基,任选取代的5至10元杂芳基,羟基,任选取代的C1-6烷氧基,任选取代的C3-8环烷基氧基,任选取代的C6-10芳氧基,任选取代的5至10元杂芳基氧基,取代的C6-10芳基(C1-6烷基)氧基和取代的5至10元杂芳基(C1-6烷基)氧基]],任选取代的C6-10芳基或任选取代的5至10元杂芳基,或者R1和R2与他们所连接的氮原子结合在一起形成上述式(2)所代表的环状基团,和W,R2,G,R3,R4,n,m,R5和R6与上述[1]中的定义相同。
优选化合物,其中
A代表C1-6烷基,C2-6烯基(所述C1-6烷基和C2-6烯基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:任选取代的C6-10芳基,任选取代的氨基和任选取代的C1-6烷氧基),任选取代的C3-8环烷基,任选取代的C6-10芳基或任选取代的5至10元杂芳基,
X和Y中的一个代表式[Q]∶-CONR1R2所代表的基团和另一个代表C1-6烷基(所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:卤素原子,羟基,任选取代的C3-8环烷基和任选取代的C1-6烷氧基),
R1代表C1-6烷基(所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:卤素原子,任选取代的C3-8环烷基,任选取代的C4-10环烯基,任选取代的C6-10芳基,任选取代的C1-6烷氧基和任选取代的C6-10芳氧基),或者R1和R2与他们所连接的氮原子结合在一起形成上述式(2)所代表的环状基团,和W,R2,G,R3,R4,n,m,R5和R6与上述[1]中的定义相同;
更优选化合物,其中
A代表C1-6烷基,C2-6烯基(所述C1-6烷基和C2-6烯基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:任选取代的C6-10芳基,任选取代的氨基和任选取代的C1-6烷氧基),任选取代的C3-8环烷基,任选取代的C6-10芳基或任选取代的5至10元杂芳基,
X和Y中的一个代表式[Q]∶-CONR1R2所代表的基团和另一个代表C1-6烷基(所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:卤素原子,羟基,任选取代的C3-8环烷基和任选取代的C1-6烷氧基),
R1代表C1-6烷基(所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:卤素原子,任选取代的C3-8环烷基,任选取代的C4-10环烯基,任选取代的C6-10芳基,任选取代的C1-6烷氧基和任选取代的C6-10芳氧基),或者R1和R2与他们所连接的氮原子结合在一起形成上述式(2)所代表的环状基团,W代表氢原子,和R2,G,R3,R4,n,m,R5和R6与上述[1]中的定义相同。
在上述式(2)所代表的环状基团中,优选的环状基团包括下述环状基团。
上述式(2)所代表环状基团,其中
R3和R4彼此相同或不同,并代表氢原子,卤素原子,任选取代的C6-10芳基,任选取代的5至10元杂芳基,任选取代的C6-10芳氧基,C1-6烷基[[所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:卤素原子,任选取代的C3-8环烷基,任选取代的C1-6烷氧基,任选取代的C3-8环烷基氧基,任选取代的C6-10芳基,任选取代的5至10元杂芳基,任选取代的C6-10芳氧基,任选取代的5至10元杂芳基氧基,取代的C6-10芳基(C1-6烷基)氧基和取代的5至10元杂芳基(C1-6烷基)氧基]],
G代表-CH2-,n和m彼此相同或不同,代表1或2,或G代表-NR5-,且R5代表C1-6烷基(所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:卤素原子,任选取代的C6-10芳基和任选取代的5至10元杂芳基)或任选取代的C6-10芳基,且n和m彼此相同或不同,且代表2或3。
优选上述式(2)所代表环状基团,其中
R3和R4彼此相同或不同,并代表氢原子,卤素原子,任选取代的C6-10芳基,任选取代的C6-10芳氧基,C1-6烷基(所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:任选取代的C6-10芳基,任选取代的5至10元杂芳基,任选取代的C6-10芳氧基和任选取代的5至10元杂芳基氧基),G代表-CH2-,n和m彼此相同或不同,代表1或2,或G代表-NR5-,R5代表C1-6烷基(所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:卤素原子,任选取代的C6-10芳基和任选取代的5至10元杂芳基)或任选取代的C6-10芳基,且n和m彼此相同或不同,且代表2或3。
本发明化合物的具体例子包括下述实施例中所描述的化合物或其可药用盐,且特别优选的化合物包括在下述化合物组(A)至(C)和(A')至(C')中所描述的化合物。更优选的化合物包括在下述化合物组(B')或(C')中所描述的化合物,进一步更优选的化合物包括在下述化合物组(C')中所描述的化合物。
化合物组(A)
2-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例8);
9-甲基-2-[(E)-2-(4-甲基苯基)乙烯基]-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例9);
9-甲基-2-(2-苯基乙基)-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例11);
2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例12);
2-(4-氯苄基)-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例20);
9-甲基-2-苯基-7-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例33);
N-甲基-N-[(9-甲基-8-氧代-2-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-基)羰基]甘氨酸乙酯(实施例37);
N-(2-甲氧基乙基)-N,9-二甲基-8-氧代-2-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例39);
9-甲基-2-苯基-7-({4-[5-(三氟甲基)-吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例50);
2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例61);
7-[(4-苄基哌啶-1-基)羰基]-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例66);
N-(3-甲氧基苄基)-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例73);
N-(3-氯苄基)-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例79);
N-(4-甲氧基苄基)-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例80);
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-[3-(三氟甲基)苄基]-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例82);
7-{[4-(3-氟苄基)哌嗪-1-基]羰基}-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例85);
N-苄基-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例88);
2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7-({4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例89);
7-[(4-环己基哌嗪-1-基)羰基]-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例97);
7-[(4-环戊基哌嗪-1-基)羰基]-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例98);
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-丙基-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例107);
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-N-(2-甲基丙基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例108);
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例114);
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-[2-(吡啶-4-基)乙基]-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例115);
7-{[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]羰基}-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例119);
7-{[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-9-甲基-2-苯基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例121);
7-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-9-甲基-2-苯基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例122);
7-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-9-甲基-2-苯基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例125);
7-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-9-甲基-2-苯基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例127);
9-甲基-7-{[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-苯基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例130);
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N,2,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例157);
2-(2,2-二甲丙基)-N-乙基-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例160);
2-丁基-N-乙基-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例161);
2-环己基-N-乙基-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例162);
2-(3-氟苯基)-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例167);
9-甲基-2-(3-甲基苯基)-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例170);
7-甲基-2-苯基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例224);
2-(4-氟苯基)-7-甲基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例227);
7-甲基-2-(3-甲基苯基)-9-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例228);
7-甲基-2-(4-甲基苯基)-9-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例229);
2-(3-甲氧基苯基)-7-甲基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例230);
2-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例231);
2-(4-乙氧基苯基)-7-甲基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例233);
7-甲基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例235);
7-甲基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例237);
2-(3-乙酰基苯基)-7-甲基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例238);
2-(联苯-4-基)-7-甲基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例239);
7-甲基-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-9-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例241);
2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-7-甲基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例245);
2-[(E)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-7-甲基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例247);
2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例250);
2-(2-氟苄基)-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例254);
9-甲基-2-(2-甲基苄基)-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例257);
9-甲基-2-(3-甲基苄基)-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例258);
2-(2,4-二氟苄基)-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例266);
2-(2,6-二氟苄基)-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例268);
2-(3,5-二氟苄基)-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例270);
2-苄基-N-乙基-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例278);
N-乙基-2-(4-氟苄基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例279);
N-乙基-2-(4-甲氧基苄基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例280);
N-乙基-N,9-二甲基-2-(4-甲基苄基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例281);
N-乙基-N,9-二甲基-2-(3-甲基苄基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例282);
2-(3-氟苄基)-7-甲基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例286);
2-(3-甲氧基苄基)-7-甲基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例288);
7-甲基-2-(2-苯基乙基)-9-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例290);
7-甲基-2-(3-甲基苄基)-9-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例294);
2-(4-氟苄基)-7-甲基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例295);
2-(2,4-二氟苄基)-7-甲基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例296);
2-(2,5-二氟苄基)-7-甲基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例297);
2-(2,6-二氟苄基)-7-甲基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例298);
2-(3,5-二氟苄基)-7-甲基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例299);
2-(2-氟苄基)-7-甲基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例300);
9-丁基-2-苯基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例306);
2-[2-(4-氟苯基)乙基]-7-甲基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例314);
2-环己基-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例316);和
2-(3-氨基苯基)-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例317)。
化合物组(B)
9-甲基-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例1);
N-乙基-N,9-二甲基-8-氧代-2-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例2);
2-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例4);
2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例5);
9-甲基-2-苯基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例16);
2-(3-氯苄基)-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例19);
7-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-9-甲基-2-苯基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例23);
9-甲基-2-苯基-7-(哌啶-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例24);
N-苄基-N,9-二甲基-8-氧代-2-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例34);
N,9-二甲基-8-氧代-2-苯基-N-(3-苯基丙基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例35);
2-(3-甲氧基苯基)-N,N,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例48);
2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7-(哌啶-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例49);
9-甲基-2-苯基-7-{[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]羰基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例51);
9-甲基-2-苯基-7-{[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]羰基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例52);
9-甲基-7-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]羰基}-2-苯基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例53);
7-{[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]羰基}-9-甲基-2-苯基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例54);
9-甲基-2-苯基-7-{[4-(1,3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]羰基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例55);
9-甲基-7-{[4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]羰基}-2-苯基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例56);
7-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例57);
N-(2-甲氧基乙基)-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例59);
7-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例62);
7-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例63);
2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7-{[4-(2-苯基乙基-)哌嗪-1-基]羰基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例67);
N-(3-氟苄基)-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例72);
7-{[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]羰基}-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例84);
7-{[4-(4-氯苄基)哌嗪-1-基]羰基}-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例86);
7-{[4-(3-氯苄基)哌嗪-1-基]羰基}-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例87);
2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7-{[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]羰基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例99);
7-{[4-(2-环己基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例100);
2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7-{[4-(苯氧基甲基)哌啶-1-基]羰基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例101);
7-{[4-(4-氯亚苄基)哌啶-1-基]羰基}-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例102);
N-(2-氯乙基)-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例103);
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例117);
9-甲基-2-苯基-7-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例120);
7-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-9-甲基-2-苯基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例123);
7-{[4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-9-甲基-2-苯基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例124);
7-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-9-甲基-2-苯基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例126);
9-甲基-7-{[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-苯基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例128);
9-甲基-7-{[4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-苯基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例129);
7-{[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-9-甲基-2-苯基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例131);
4-{4-[(9-甲基-8-氧代-2-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-基)羰基]哌嗪-1-基}苄腈(实施例132);
7-{[4-(4-乙酰基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-9-甲基-2-苯基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例133);
9-甲基-2-苯基-7-({4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例134);
7-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例136);
7-{[4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例137);
2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7-{[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例138);
2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7-{[4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例139);
2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例140);
N,N,9-三甲基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例143);
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-环丙基-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例153);
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-环己基-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例156);
2-(2-氟苯基)-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例166);
2-(4-氟苯基)-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例168);
9-甲基-2-(4-甲基苯基)-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例171);
2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例173);
2-[4-(二甲基氨基)苯基]-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例182);
9-甲基-2-[4-(甲基硫基)苯基]-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例183);
2-(2,3-二氟苯基)-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例187);
2-(2,5-二氟苯基)-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例189);
2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例196);
2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例200);
2-(3-氟-5-甲基苯基)-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例201);
9-甲基-2-(3-硝基苯基)-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例203);
9-甲基-2-(吡啶-3-基)-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例205);
2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例206);
2-(6-氟吡啶-3-基)-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例207);
9-甲基-2-(吡啶-4-基)-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例213);
2-(2-氯代吡啶-4-基)-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例214);
N-乙基-N,9-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例219);
2-(3-氟苯基)-7-甲基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例226);
2-(3-乙氧基苯基)-7-甲基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例232);
7-甲基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例234);
7-甲基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例236);
7-甲基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-2-{(E)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例244);
2-[(E)-2-(3-氟苯基)乙烯基]-7-甲基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例246);
2-苄基-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例253);
2-(3-氟苄基)-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例255);
2-(4-氟苄基)-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例256);
2-(3-甲氧基苄基)-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例261);
2-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例262);
2-(联苯-4-基甲基)-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例265);
2-(2,5-二氟苄基)-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例267);
2-丁基-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例274);
N-乙基-2-(3-氟苄基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例284);
2-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例287);
7-甲基-2-(4-甲基苄基)-9-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例289);
2-(3,4-二氟苄基)-7-甲基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例293);
2-苯基-9-丙基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例304);
2-[2-(3-氟苯基)乙基]-7-甲基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例315);
2-(3-甲氧基苯基)-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例322);
2-[4-(二氟甲基)苯基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例330);
2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例331);
2-[3-(二氟甲基)苯基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例332);
N,N,7-三甲基-8-氧代-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例334);
2-[3-(2,2-二氟乙氧基)苯基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例335);
N,N,7-三甲基-8-氧代-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)]-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例336);
2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例337);
9-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例356);
7-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-(3-甲氧基苄基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例375);
7-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-9-甲基-2-[3-(三氟甲基)苄基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例379);
7-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例404);
7-{[3-(2,4-二氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例454);
7-{[3-(4-氟-3-甲基-苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例455);
2-(甲氧基甲基)-7-{[3-(3-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例459);
2-(乙氧基甲基)-9-甲基-7-[(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例460);
2-(乙氧基甲基)-7-{[3-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例462);
2-(乙氧基甲基)-7-{[3-(4-乙氧基苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例463);
2-(乙氧基甲基)-7-{[3-(2-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例465);
7-{[3-(2-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例479);
2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-{[(3R)-3-苯氧基吡咯烷-1-基]羰基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例488);
7-({3-[(4-氟苯氧基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例492);
N,N,7-三甲基-2-[2-(4-甲基苯基)乙基]-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例494);
2-[2-(2,4-二氟苯基)乙基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例506);
2-{2-[3-(2,2-二氟乙氧基)苯基]乙基}-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例530);
N,N,7-三甲基-8-氧代-2-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例540);
N,N,7-三甲基-8-氧代-2-{2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]乙基}-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例552);
N,N,7-三甲基-8-氧代-2-{2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]乙基}-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例553);
9-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-{2-[4-(二氟甲基)苯基]乙基}-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例576);
9-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-[2-(3,5-二氟苯基)乙基]-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例580);
9-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-[2-(2-氟苯基)乙基]-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例583);
9-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-{2-[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]乙基}-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例593);
9-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-7-甲基-2-{2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]乙基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例612);
9-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-7-甲基-2-{2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]乙基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例613);
7-甲基-9-[3-苯基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-丙基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例637);
9-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-7-乙基-2-[2-(2-氟苯基)乙基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例649);
9-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-7-乙基-2-[2-(3-氟苯基)乙基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例650);
9-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-7-乙基-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例651);
N,N,7-三甲基-8-氧代-2-[3-(三氟甲基)苄基]-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例654);
9-乙基-2-(甲氧基甲基)-7-[(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例655);
9-乙基-7-{[3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例656);
9-乙基-7-{[3-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例657);
2-(甲氧基甲基)-7-[(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-9-丙基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例658);
7-{[3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-丙基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例659);和
7-{[3-(2-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-丙基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例661)。
化合物组(C)
N,9-二甲基-8-氧代-2-苯基-N-(4-苯基丁基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例36);
N-乙基-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例60);
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-(2-苯基乙基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例64);
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-(2-苯氧基乙基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例65);
7-({4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-1-基}羰基)-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例68);
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例69);
N-(4-氟苄基)-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例71);
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例74);
N-[2-(3-氟苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例75);
N-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例76);
N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例77);
N-(4-氯苄基)-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例78);
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-[4-(三氟甲基)苄基]-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例81);
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例83);
N-[2-(3-氯苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例90);
N-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例91);
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例92);
2-(3-甲氧基苯基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例93);
7-({4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}羰基)-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例94);
7-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}羰基)-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例95);
7-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-1-基}羰基)-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例96);
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-[2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基]-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例104);
N-[2-(3,4-二氯苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例105);
N-[2-(环己-1-烯-1-基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例106);
N-(2-环己基乙基)-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例109);
N-[2-(2,4-二氯苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例110);
7-({4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]哌啶-1-基}羰基)-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例112);
N-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙基}-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例113);
N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例116);
2-(3-甲氧基苯基)-7-({4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}羰基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例118);
7-{[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-9-甲基-2-苯基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例135);
7-{[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例141);
7-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例142);
7-{[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-9-甲基-2-(吡啶-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例144);
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例145);
N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例146);
7-({4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-1-基}羰基)-9-甲基-2-(吡啶-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例147);
N,N,9-三甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例148);
7-{[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-9-甲基-2-(吡啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例149);
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例150);
N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例151);
7-({4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-1-基}羰基)-9-甲基-2-(吡啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例152);
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-2-丙基-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例154);
2-丁基-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例155);
2-苄基-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例158);
9-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-[2-(3-氟苯基)乙基]-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例164);
2-[2-(3-氟苯基)乙基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例165);
2-(2-氟吡啶-4-基)-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例215);
N-乙基-N,9-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例220);
N-乙基-2-(2-氟吡啶-4-基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例221);
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-(2-氟吡啶-4-基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例222);
N-(2-环己基乙基)-N,9-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例223);
N-乙基-2-(3-甲氧基苄基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例277);
7-甲基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-2-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例312);
7-甲基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-2-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例313);
N,N,7-三甲基-8-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例326);
2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例338);
2-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例339);
9-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例401);
2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-[(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例438);
7-{[3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例439);
7-{[3-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例440);
7-{[3-(2-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例441);
2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-({[3-(3-三氟甲基)苯基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例443);
7-{[3-(2-氯苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例453);
7-({3-[4-(苄氧基)苯基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例456);
2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-({3-[4-(三氟甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例458);
7-{[(3R)-3-(4-氟苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例480);
7-{[(3S)-3-(3-氟苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例482);
7-{[(3S)-3-(2-氟苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例483);
2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-{[(3S)-3-(4-甲基苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例484);
2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-{[(3S)-3-(3-甲基苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例485);
2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-{[(3S)-3-(2-甲基苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例486);
7-{[(3R)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例487);
7-{[(3S)-3-(4-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例489);
7-{[(3S)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例490);
7-{[(3S)-3-(2-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例491);
2-[2-(3,5-二氟苯基)乙基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例497);
2-[2-(4-氟苯基)乙基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例533);
2-{2-[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]乙基}-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例538);
9-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例587);
2-[2-(3-氯苯氧基)乙基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例641);
7-乙基-2-[2-(3-氟苯基)乙基]-N,N-二甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例644);
7-乙基-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-N,N-二甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例645);
2-[2-(2-氟苯基)乙基]-N,N-二甲基-8-氧代-7-丙基-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例646);
2-[2-(3-氟苯基)乙基]-N,N-二甲基-8-氧代-7-丙基-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例647);
2-[2-(4-氟苯基)乙基]-N,N-二甲基-8-氧代-7-丙基-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例648);
7-{[3-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-丙基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例660);和
2-(甲氧基甲基)-9-丙基-7-({3-[3-(三氟甲基)苯基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例662)。
化合物组(A')
9-甲基-2-苯基-7-({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例50);
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-丙基-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例107);
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-N-(2-甲基丙基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例108);
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例114);
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-[2-(吡啶-4-基)乙基]-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例115);
7-{[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]羰基}-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例119);
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N,2,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例157);
2-(2,2-二甲丙基)-N-乙基-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例160);
2-丁基-N-乙基-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例161);
2-(3-氟苯基)-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例167);
9-甲基-2-(3-甲基苯基)-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例170);
2-苄基-N-乙基-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例278);
N-乙基-2-(4-氟苄基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例279);
N-乙基-2-(4-甲氧基苄基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例280);
N-乙基-N,9-二甲基-2-(4-甲基苄基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例281);
N-乙基-N,9-二甲基-2-(3-甲基苄基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例282);
9-丁基-2-苯基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例306);和
2-(3-氨基苯基)-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例317)。
化合物组(B')
2-(3-氯苄基)-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例19);
2-(3-甲氧基苯基)-N,N,9-三甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例48);
N-(2-甲氧基乙基)-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例59);
2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7-{[4-(2-苯基乙基-)哌嗪-1-基]羰基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例67);
N-(3-氟苄基)-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例72);
7-{[4-(3-氯苄基)哌嗪-1-基]羰基}-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例87);
2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7-{[4-(苯氧基甲基)哌啶-1-基]羰基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例101);
N-(2-氯乙基)-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例103);
7-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-9-甲基-2-苯基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例126);
7-{[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-9-甲基-2-苯基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例131);
7-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例136);
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-环己基-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例156);
2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例173);
N-乙基-N,9-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例219);
7-甲基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例236);
2-苄基-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例253);
N-乙基-2-(3-氟苄基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例284);
2-[2-(3-氟苯基)乙基]-7-甲基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例315);
2-(3-甲氧基苯基)-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例322);
2-[4-(二氟甲基)苯基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例330);
2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例331);
2-[3-(二氟甲基)苯基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例332);
N,N,7-三甲基-8-氧代-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例334);
2-[3-(2,2-二氟乙氧基)苯基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例335);
N,N,7-三甲基-8-氧代-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)]-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例336);
2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例337);
9-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例356);
7-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-(3-甲氧基苄基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例375);
7-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-9-甲基-2-[3-(三氟甲基)苄基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例379);
7-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例404);
7-{[3-(2,4-二氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例454);
7-{[3-(4-氟-3-甲基苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例455);
2-(甲氧基甲基)-7-{[3-(3-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例459);
2-(乙氧基甲基)-9-甲基-7-[(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例460);
2-(乙氧基甲基)-7-{[3-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例462);
2-(乙氧基甲基)-7-{[3-(4-乙氧基苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例463);
2-(乙氧基甲基)-7-{[3-(2-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例465);
7-{[3-(2-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例479);
2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-{[(3R)-3-苯氧基吡咯烷-1-基]羰基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例488);
7-({3-[(4-氟苯氧基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例492);
N,N,7-三甲基-2-[2-(4-甲基苯基)乙基]-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例494);
2-[2-(2,4-二氟苯基)乙基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例506);
2-{2-[3-(2,2-二氟乙氧基)苯基]乙基}-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例530);
N,N,7-三甲基-8-氧代-2-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例540);
N,N,7-三甲基-8-氧代-2-{2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]乙基}-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例552);
N,N,7-三甲基-8-氧代-2-{2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]乙基}-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例553);
9-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-{2-[4-(二氟甲基)苯基]乙基}-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例576);
9-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-[2-(3,5-二氟苯基)乙基]-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例580);
9-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-[2-(2-氟苯基)乙基]-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例583);
9-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-{2-[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]乙基}-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例593);
9-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-7-甲基-2-{2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]乙基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例612);
9-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-7-甲基-2-{2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]乙基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例613);
7-甲基-9-[3-苯基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-丙基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例637);
9-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-7-乙基-2-[2-(2-氟苯基)乙基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例649);
9-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-7-乙基-2-[2-(3-氟苯基)乙基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例650);
9-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-7-乙基-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例651);
N,N,7-三甲基-8-氧代-2-[3-(三氟甲基)苄基]-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例654);
9-乙基-2-(甲氧基甲基)-7-[(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例655);
9-乙基-7-{[3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例656);
9-乙基-7-{[3-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例657);
2-(甲氧基甲基)-7-[(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-9-丙基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例658);
7-{[3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-丙基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例659);和
7-{[3-(2-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-丙基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例661)。
化合物组(C')
N,9-二甲基-8-氧代-2-苯基-N-(4-苯基丁基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例36);
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-(2-苯基乙基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例64);
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-(2-苯氧基乙基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例65);
7-({4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-1-基}羰基)-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例68);
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例69);
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例74);
N-[2-(3-氟苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例75);
N-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例76);
N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例77);
N-(4-氯苄基)-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例78);
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例83);
N-[2-(3-氯苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例90);
N-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例91);
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例92);
2-(3-甲氧基苯基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例93);
7-({4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}羰基)-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例94);
7-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}羰基)-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例95);
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-[2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基]-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例104);
N-[2-(3,4-二氯苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例105);
N-[2-(环己-1-烯-1-基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例106);
N-(2-环己基乙基)-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例109);
N-[2-(2,4-二氯苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例110);
7-({4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]哌啶-1-基}羰基)-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例112);
N-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙基}-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例113);
N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例116);
2-(3-甲氧基苯基)-7-({4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}羰基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例118);
7-{[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-9-甲基-2-(吡啶-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例144);
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例145);
N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例146);
7-({4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-1-基}羰基)-9-甲基-2-(吡啶-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例147);
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例150);
N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例151);
7-({4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-1-基}羰基)-9-甲基-2-(吡啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例152);
2-丁基-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例155);
2-苄基-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例158);
2-[2-(3-氟苯基)乙基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例165);
N-乙基-N,9-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例220);
N-乙基-2-(2-氟吡啶-4-基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例221);
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-(2-氟吡啶-4-基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例222);
N-(2-环己基乙基)-N,9-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺(实施例223);
N,N,7-三甲基-8-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例326);
2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例338);
2-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例339);
9-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例401);
2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-[(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例438);
7-{[3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例439);
7-{[3-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例440);
7-{[3-(2-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例441);
2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-({[3-(3-三氟甲基)苯基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例443);
7-{[3-(2-氯苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例453);
7-({3-[4-(苄氧基)苯基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例456);
2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-({3-[4-(三氟甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例458);
7-{[(3R)-3-(4-氟苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例480);
7-{[(3S)-3-(3-氟苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例482);
7-{[(3S)-3-(2-氟苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例483);
2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-{[(3S)-3-(4-甲基苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例484);
2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-{[(3S)-3-(3-甲基苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例485);
2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-{[(3S)-3-(2-甲基苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例486);
7-{[(3R)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例487);
7-{[(3S)-3-(4-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例489);
7-{[(3S)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例490);
7-{[(3S)-3-(2-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例491);
2-[2-(3,5-二氟苯基)乙基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例497);
2-[2-(4-氟苯基)乙基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例533);
2-{2-[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]乙基}-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例538);
9-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例587);
2-[2-(3-氯苯氧基)乙基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例641);
7-乙基-2-[2-(3-氟苯基)乙基]-N,N-二甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例644);
7-乙基-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-N,N-二甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例645);
2-[2-(2-氟苯基)乙基]-N,N-二甲基-8-氧代-7-丙基-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例646);
2-[2-(3-氟苯基)乙基]-N,N-二甲基-8-氧代-7-丙基-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例647);
2-[2-(4-氟苯基)乙基]-N,N-二甲基-8-氧代-7-丙基-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺(实施例648);
7-{[3-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-丙基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例660);和
2-(甲氧基甲基)-9-丙基-7-({3-[3-(三氟甲基)苯基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(实施例662)。
通式(1)、(1-2a)或(1-2b)所代表的化合物还可以用一或多种同位素(例如3H,14C和35S)标记。其中在通式(1)、(1-2a)和(1-2b)所代表的化合物中的任一个或两个或多个1H被交换为2H(D)的重氢交换产品也分别包括在这些通式所代表的化合物中。
当在该结构中通式(1)所代表的化合物能够形成盐时,如有必要的话,化合物可以是与可药用的无机或有机酸成的酸加成盐或碱加成盐。可药用盐包括例如,在酸加成盐的情况下,与无机酸成的盐例如盐酸盐,氢溴酸盐,硫酸盐和磷酸盐,与有机羧酸成的盐例如甲酸盐,乙酸酯,富马酸盐,马来酸盐,草酸盐,柠檬酸盐,苹果酸盐,酒石酸盐,天冬氨酸盐和谷氨酸盐,和与磺酸成的盐例如甲磺酸盐,苯磺酸盐,对甲苯磺酸盐,羟基苯磺酸盐和二羟基苯磺酸盐,和在碱加成盐情况下,包括铵盐,锂盐,钠盐,钾盐,钙盐,镁盐和其它的盐。
本发明还包括通式(1)所代表的化合物或其可药用盐的水合物或溶剂化物例如乙醇溶剂化物。本发明进一步包括立体异构体例如任何互变异构体和旋光异构体和任何结晶形态。这些化合物可以任选通过使用对于本领域技术人员众所周知的的方法例如硅胶柱色谱、HPLC、离子交换色谱、重结晶和其它的方法分离。
为了获得纯的上述旋光异构体,可以使用对于本领域技术人员众所周知的光学拆分方法。具体地,当本发明的化合物或其中间体含有碱性官能团时,这种化合物等等可通过在惰性溶剂中与旋光活性酸形成其盐(例如单羧酸例如扁桃酸,N-苄氧基丙氨酸,乳酸,二羧酸例如酒石酸,o-二异丙基亚基酒石酸和苹果酸,和磺酸例如樟脑磺酸和溴樟脑磺酸),而后通过重结晶等方法分离。当本发明的化合物本发明或其中间体含有酸性官能团时,这种化合物等等还可以通过与旋光活性的胺(例如有机胺例如α-苯乙胺,激肽,奎尼丁,辛可尼定,辛可宁,马钱子碱和其它的胺)形成其盐而后通过重结晶等分离。形成盐的温度包括例如,在室温到所使用的溶剂的沸点的温度范围。
本发明的具有8-氧代二氢嘌呤的新的化合物或其可药用盐显示FAAH抑制活性,且可以由此用作治疗或预防抑郁症,焦虑症或疼痛的药物。本文中所使用的抑郁症包括例如,重度抑郁症和双相抑郁症。本文中所使用的焦虑症包括例如,广泛性焦虑症,社会焦虑症,恐慌病症和外伤后精神紧张性障碍。本文中所使用的疼痛包括例如,神经性疼痛,炎症性疼痛和癌症疼痛。
本发明化合物或其可药用盐还可以用作治疗或预防与FAAH或内源性大麻素相关的其它疾病的药物,例如阿尔海默氏疾病,认知能力病症,精神分裂症,帕金森氏症,注意缺陷多动障碍(ADHD),睡眠障碍,青光眼,多发性脑硬化,肌纤维痛,炎症,结肠癌,直肠癌,前列腺癌,癌症-相关的厌食,恶心,呕吐。
可以向本发明的用于治疗或预防的抑郁症,焦虑症或疼痛的药物中加入用于制剂的各种组分例如常见的可药用载体,粘合剂,稳定剂,赋形剂,稀释剂,pH值缓冲剂,崩解剂,增溶剂(solubilizers),增溶剂(solubilizingagents),渗透剂等等。用于治疗或预防的这些药物还可以是口服或胃肠外给予的。在这里当口服给予时,药物可以以常用的剂型例如片剂,丸剂,粉状药物,粉末,颗粒剂,胶囊剂,糖浆剂,乳剂,混悬剂和其它制剂口服给予。当胃肠外给予时,药物可以配制成剂型例如静脉注射(滴剂),肌内注射,皮下注射,涂刷,眼睛-滴剂,软膏剂,栓剂,乳膏剂,洗剂,糊剂,凝胶(gells),窄带,溶液剂,吸入剂,气雾剂等等。
固体制备例如片剂是通过将活性组分与常见的可药用载体或赋形剂例如乳糖,蔗糖和玉米淀粉,粘合剂例如结晶纤维素,羟丙基纤维素,聚乙烯吡咯烷酮,羟基丙基甲基纤维素等等,崩解剂例如羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠,润滑剂例如硬脂酸和硬脂酸镁,防腐剂等等混合制备。
当胃肠外给予时,将活性组分溶解或悬浮在可药用载体例如水,生理盐水,油和葡萄糖水溶液中,和如有必要,可以向其中加入作为添加剂的乳化剂,稳定剂,用于渗透性调节的盐或缓冲液。
本发明化合物的制剂可以按照常规方法制备,和例如,在片剂的情况下,将实施例1的化合物20mg,乳糖100mg,结晶纤维素25mg和硬脂酸镁1mg混合,并将得到的混合物压制以制备目标制剂。
给药的剂量和频率可以根据给药方法和患者的年龄、体重和状况改变,但优选向疾病的位点局部给药。还优选每天给予患者一次或两次或或多次药物制剂。当给予两次或多次时,合乎需要的是每日给予药物制剂或在合适的间隔内反复地给予药物制剂。
剂量通常是每个成年人10μg到2g的活性组分,优选100μg到1g,且更优选1mg到200mg,且可以每日给予一次或以分开的剂量给予。当胃肠外给予时,剂量通常是每个成年人0.1mg到100mg,优选0.3mg到50mg,且可以每日给予一次或以分开的剂量给予。还可用缓释制剂降低给药的频率。
用于治疗或预防抑郁症、焦虑症或疼痛的药物还可以用作动物药物。
本发明化合物的制备方法
本发明化合物或其可药用盐是新的化合物,可以按照例如下述方法制备。本发明的化合物还可按照与众所周知的方法相等同的方法制备。
在下述方法中所使用的化合物可以在不妨碍该反应的范围内形成其与式(1)所代表的化合物的盐相似的盐。
此外,在每个下述反应中,如果起始原料的结构含有可能在反应中涉及到的官能团,例如氨基,羧基,羟基和羰基,这些基团可以通过引入常见的保护基加以保护,且在那种情况下,如有必要,可以除去保护基,获得目标化合物。
对于氨基所使用的保护基包括例如,烷基羰基(例如乙酰基和丙酰基),甲酰基,苯基羰基,烷氧羰基(例如甲氧羰基,乙氧羰基和叔丁氧羰基),苯氧羰基,芳基烷氧羰基(例如苄氧羰基),三苯甲基,邻苯二甲酰基团,甲苯磺酰基和苄基。
对于羧基所使用的保护基包括例如,烷基(例如甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基和叔丁基),苯基,苄基,三苯甲基和甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基-二甲基硅烷基)。
对于羟基所使用的保护基包括例如,甲基,叔丁基,烯丙基,取代的甲基(例如甲氧基甲基和甲氧基乙氧基甲基),乙氧基乙基,四氢吡喃基,四氢呋喃基,三苯甲基,芳烷基(例如苄基),烷基羰基(例如乙酰基和丙酰基),甲酰基,苯甲酰基,芳基烷氧羰基(例如苄氧羰基),甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基-二甲基硅烷基)。
羰基的保护是通过将羰基转变为非环的缩酮(例如二甲基缩酮和二乙基缩酮)或环状的缩酮(例如1,3-二氧戊环和1,3-二噁烷)进行的。
方法A
在式(1)中,下述式(3)所代表的化合物,其中X代表式[Q]所代表的基团,可以通过下述式(A)的化合物与下述式(B)的化合物反应制备。
其中A,W,Y,R1和R2与上述提及的[1]中所定义的相同。
式(A)的化合物和式(B)的化合物之间的反应通常可以不含溶剂或在合适的溶剂中,在碱的存在下、在常压条件或压力条件下进行。所使用的溶剂应该根据起始原料的种类等等加以选择,包括例如,甲苯,四氢呋喃,二噁烷,乙二醇二甲醚,二氯甲烷,乙酸乙酯,丙酮,乙腈,N,N-二甲基甲酰胺,1-甲基吡咯烷-2-酮。这些溶剂可以分别单独使用或以它们的两种或多种的混合物形式使用。所使用的碱包括例如,氢化钠,三乙胺,1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷,碳酸钾和碳酸钠。反应温度可以根据使用的起始原料的种类等等改变,通常包括大约-30℃到大约150℃和优选大约-10℃到大约70℃。
本文中所使用的式(B)的化合物是可商业购买的,或可以按照熟知的方法制备,例如,描述在J.Am.Chem.Soc.,72,1888(1950);TetrahedronLett.,30,3229(1989)中的方法。
本文中所使用的式(A)的化合物可以是众所周知的产品,或可以按照与所熟知的化合物的制备方法相等同的方法制备。以下提供了代表性的方法。
式(A)的化合物的方法1
其中Z代表离去基团例如卤素原子例如氯,溴和碘;低级烷基磺酰氧基例如甲磺酰氧基;三卤代甲磺酰氧基例如三氟甲磺酰氧基;芳基磺酰氧基例如苯磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基;等等,和在式(a)的化合物中,两个Z彼此相同或不同,和A,W和Y与上述[1]中的定义相同。
步骤1∶取代反应
式(a)的化合物和式(b)的化合物之间的反应可以在无溶剂、或在合适的溶剂中,在常压条件或压力条件下进行。
所使用的溶剂应该根据所使用的起始原料的种类等等加以选择,和包括例如,芳香烃例如苯,甲苯和二甲苯;醚例如二乙醚,四氢呋喃,环戊基甲醚和二噁烷;卤代烃例如二氯甲烷和氯仿;醇例如乙醇,异丙醇和乙二醇;酮例如丙酮和甲基乙基酮;乙酸乙酯,乙腈,N,N-二甲基甲酰胺,1-甲基吡咯烷-2-酮和二甲亚砜。这些溶剂可以分别单独使用或以它们的两种或多种的混合物形式使用。
如有必要,反应是在碱的存在下进行的。具体的碱例子包括碱金属氢氧化物例如氢氧化钠和氢氧化钾;碱金属碳酸盐例如碳酸钠和碳酸钾;碱金属碳酸氢盐例如碳酸氢钠和碳酸氢钾;有机碱例如三乙胺,三丁基胺,二异丙基乙胺和N-甲基吗啉;等等,但过量的式(b)的化合物可以用来代替碱。式(b)的化合物可以以酸加成盐的形式使用,例如与盐酸形成的盐,而后可以在反应系统中形成游离碱。反应温度可以根据起始原料的种类等等改变,通常包括大约-10℃到大约100℃和优选大约0℃到大约70℃。
本文中所使用的式(a)的化合物是可商业购买的,或可以按照众所周知的方法制备的,例如,在Chem.ber.,39,252(1906)中所描述的,或与它们的相等同的方法。
本文中所使用的式(b)的化合物是可商业购买的,或可以按照众所周知的方法制备的,例如,在Ber.,50,819(1917)中所描述的,或与它们的相等同的方法。
步骤2∶还原反应
这些还原反应可以通过常规方法进行,例如,在催化剂例如钯碳、兰尼镍、氧化铂等等的存在下,在一个合适的溶剂中、通过式(c)的化合物与氢反应进行。这些反应还可以是通过使用金属(例如锡,锌和铁)或金属盐类(例如氯化亚锡)和酸(例如盐酸和乙酸)的组合进行,或单独使用铁或氯化亚锡进行。在这些反应中所使用的溶剂包括例如,醇类例如乙醇和甲醇,水,乙酸,二噁烷,四氢呋喃,N,N-二甲基甲酰胺等等。这些溶剂可以分别单独使用或以它们的两种或多种的混合物形式使用。反应温度可以根据起始原料的种类等等改变,和通常包括大约0℃到大约80℃,和反应是在常压条件下或在压力条件下进行的。
步骤3∶环化反应
环化反应可以通过式(d)的化合物与脲,羰基二咪唑,碳酸二乙酯或光气或其等效物(例如双光气,三光气和4-硝基苯基氯甲酸酯(nitrophenylchloroformate))反应进行。
反应可以不含溶剂或在合适的溶剂中、在常压条件或压力条件下进行。溶剂包括例如,四氢呋喃,二噁烷,甲苯,N,N-二甲基甲酰胺和1-甲基吡咯烷-2-酮。
如有必要,反应是在碱的存在下进行的,碱的具体的例子包括三乙胺,三丁基胺,二异丙基乙胺等等。反应温度可以根据起始原料的种类等等改变,通常包括大约20℃到大约250℃和优选大约50℃到大约220℃。
步骤4∶偶合反应
偶合反应可以按照例如在下列中所描述的方法进行:TetrahedronLett.,20,3437(1979);J.Org.Chem.,42,1821(1977);Bull.Chem.Soc.Jpn.,49,1958(1976);Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,25,508(1986);J.Org.Chem.,37,2320(1972);TetrahedronLett.,50,4467(1975)。
具体地,反应是例如通过如下反应进行的:式(e)的化合物与有机硼化合物、有机锌化合物、有机镁化合物、有机锡化合物、烯烃化合物或炔化合物,在合适的催化剂(例如钯催化剂和镍催化剂)的存在下反应。如有必要,反应是在碱的存在下进行的,碱的具体的例子包括碳酸钠,碳酸钾,碳酸铯,三乙胺,三丁基胺,二异丙基乙胺等等。反应温度可以根据起始原料的种类等等改变,通常包括大约0℃到大约250℃和优选大约20℃到大约200℃。
式(A)的化合物的方法2
其中L代表离去基团(例如卤素原子例如氯和溴,低级烷基磺酰氧基例如甲磺酰氧基,三卤代甲磺酰氧基例如三氟甲磺酰基氧基,和芳基磺酰氧基例如苯磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基),且A、W和Y与上述[1]中的定义相同。
步骤1∶卤化或磺酰化反应
卤化反应可以例如,通过式(f)的化合物与卤化剂(例如三氯氧磷和三溴化磷)反应进行。磺酰化反应可以例如,通过式(f)的化合物与磺酰化剂(例如甲磺酰氯,对甲苯磺酰氯和三氟甲磺酰基氯)反应进行。
本文中所使用的式(f)的化合物是可商业购买的,或可以按照众所周知的方法制备的,例如,在Angew.Chem.,76,860(1964);J.Med.Chem.,43,4288(2000)中所描述方法或与它们相等同的方法。
步骤2∶取代反应
所述反应可以使用式(g)的化合物、按照与上述“式(A)的化合物的方法1(步骤1)”所描述的类似的方法进行。
步骤3∶还原反应
所述反应可以使用式(h)的化合物、按照与上述“式(A)的化合物的方法1(步骤2)”所描述的类似的方法进行。
步骤4∶环化反应
所述反应可以使用式(i)的化合物、按照与上述“式(A)的化合物的方法1(步骤3)”所描述的类似的方法进行。
式(A)的化合物的方法3
其中R代表C1-6烷基,和A、W和Y与上述[1]中的定义相同,且L与上述“式(A)的化合物的方法2”中的定义相同。
步骤1∶卤化或磺酰化反应
所述反应可以使用式(j)的化合物、按照与上述“式(A)的化合物的方法2(步骤1)”所描述的类似的方法进行。
本文中所使用的式(j)的化合物是可商业购买的,或可以按照众所周知方法制备,例如,描述在J.Med.Chem.,35,4751(1992);J.Org.Chem.,58,4490(1993)中的方法或与它们相等同的方法。
步骤2∶取代反应
所述反应可以使用式(k)的化合物、按照与上述“式(A)的化合物的方法1(步骤1)”或上述"式(A)的化合物的方法2(步骤2)"所描述的类似的方法进行。
步骤3∶水解反应
该水解反应可以使用式(l)的化合物按照常规方法,例如,使用酸或碱、通过在合适的溶剂中、在酸性或碱性条件下使式(l)的化合物与水接触进行。所使用的溶剂包括例如,醇类例如甲醇,乙醇,异丙醇等等,四氢呋喃,二噁烷,水等等,和这些溶剂可以分别单独使用或以它们的两种或多种的混合物形式使用。
酸的具体例子包括无机酸例如盐酸和硫酸等等,和有机酸例如甲酸,乙酸,丙酸和草酸。碱的具体例子包括碱金属类氢氧化物例如氢氧化钠和氢氧化钾,和碱金属碳酸盐例如碳酸钠和碳酸钾,等等。反应温度可以根据起始原料的种类等等改变,通常包括大约0℃到大约100℃。
步骤4∶环化反应
该环化反应可以通过式(m)的化合物与叠氮化物反应来进行。所使用的叠氮化物包括例如,叠氮磷酸二苯酯和叠氮化钠。
该反应可以不含溶剂或在合适的溶剂中、在碱的存在下、在常压条件或压力条件下进行。溶剂包括例如,甲苯,二甲氧基乙烷,丙酮,甲乙酮,四氢呋喃,二噁烷,乙酸乙酯,N,N-二甲基甲酰胺,1-甲基吡咯烷-2-酮和二甲亚砜。碱包括例如,三乙胺,碳酸钾和碳酸钠。反应温度可以根据起始原料的种类等等改变,通常包括大约10℃到大约150℃和优选大约30℃到大约120℃。
式(A)的化合物的方法4
当在上述方法1,方法2或方法3中式(A)的化合物的取代基A含有不饱和键例如烯基时,可以通过还原处理制备式A的化合物,其中取代基A是不含有不饱和键的基团例如烷基。
式(A)的化合物的方法5
当在上述方法1,方法2或方法3中式(A)的化合物的取代基A含有烯基时,可以臭氧分解处理制备醛化合物。另外,醛基的还原可以制备醇类化合物,其或者可以进一步用于Mitsunobu反应以制备酯化合物,或者可以进一步被烷基化以制备醚化合物。
方法B
下述式(3)的化合物,其中X代表式(1)中式[Q]所代表的基团,可以通过下述式(A)的化合物,光气或其等效化合物(例如双光气,三光气和4-硝基苯基氯甲酸酯)与下述式(C)的化合物反应制备。
其中A,W,Y,R1和R2与上述提及的[1]中所定义的相同。
该反应通常不含溶剂或在合适的溶剂中、在碱的存在下、在常压条件或压力条件下进行。式(C)的化合物可以以酸加成盐的形式使用,例如与盐酸形成的盐,而后可以在反应系统中形成游离碱。所使用的溶剂应该根据起始原料的种类等等加以选择,包括例如,甲苯,四氢呋喃,二噁烷,乙二醇二甲醚,二氯甲烷,乙酸乙酯,丙酮,乙腈,N,N-二甲基甲酰胺和1-甲基吡咯烷-2-酮。这些溶剂可以分别单独使用或以它们的两种或多种的混合物形式使用。碱包括例如,氢化钠,三乙胺,二异丙基乙胺,1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷,碳酸钾和碳酸钠。反应温度可以根据使用的起始原料的种类等等改变,通常包括大约-30℃到大约150℃和优选大约-10℃到大约70℃。
本文中的式(C)的化合物是可商业购买的,或可以按照众所周知的方法制备,例如,描述在Arch.Pharm.,318,727(1985);Eur.J.Org.Chem.,12,2582(2004)中的方法。
方法C
式(1)的化合物可以通过下述式(D)的化合物与有机硼化合物,有机锌化合物,有机镁化合物,有机锡化合物,烯烃化合物或炔化合物反应制备。
其中
其中A,W,X和Y与上述[1]中所定义的相同,且Z与上述“式(A)的化合物的方法1”的定义相同。
所述反应可以按照与上述“式(A)的化合物的方法1(步骤4)”所描述的类似的方法进行。
本文中的式(D)的化合物可以是众所周知的产品,或可以按照与众所周知的化合物的制备方法相等同的方法制备。以下提供了代表性的方法。
式(D)的化合物的方法1
下述式(D)的化合物,其中X代表式[Q]所代表的基团,可以通过上述式(e)的化合物与上述式(B)的化合物反应制备,或者可以通过上述式(e)的化合物,上述式(C)的化合物与光气或其等效化合物(例如双光气,三光气和4-硝基苯基氯甲酸酯)反应制备。
所述反应可以按照与上述“方法A”或“方法B”所描述的类似的方法进行。
式(D)的化合物的方法2
式(D)的化合物,其中Y代表式[Q]所代表的基团,可以由式(n)的化合物按照下述方法制备。
其中R代表C1-6烷基,和W,X和Y与上述[1]中的定义相同,且Z与上述“式(A)的化合物的方法1”中的定义相同,且Z2与Z的定义相同。
式(n)的化合物可以通过上述式(a)的化合物与氨反应而后还原硝基制备。
步骤1∶酰化反应
该反应可以使用式(n)的化合物和氯甲酸烷基酯(例如氯甲酸甲酯和氯甲酸乙酯),按照与上述方法A所描述的类似的方法进行。
步骤2∶烷基化反应
式(o)的化合物和式(p)的化合物之间的反应可以不含溶剂、或在合适的溶剂中,在碱的存在下、在常压条件或压力条件下进行。
所使用的溶剂应该根据起始原料的种类等等加以选择,包括例如,苯,甲苯,二甲苯,二乙醚,四氢呋喃,环戊基甲基醚,二噁烷,N,N-二甲基甲酰胺和1-甲基吡咯烷-2-酮。这些溶剂可以分别单独使用或以它们的两种或多种的混合物形式使用。碱的具体例子包括氢化钠,碳酸钠,碳酸钾,氢氧化钠,氢氧化钾等等。反应温度可以根据起始原料的种类等等改变,通常包括大约-10℃到大约100℃和优选大约0℃到大约70℃。
步骤3∶环化反应
该环化反应可以通过使用式(q)的化合物,不含溶剂或在合适的溶剂中、在碱的存在下、在常压条件或压力条件下进行。
所使用的溶剂应该根据起始原料的种类等等加以选择,包括例如,苯,甲苯,二甲苯,甲醇,乙醇,2-丙醇,四氢呋喃,二噁烷,N,N-二甲基甲酰胺和1-甲基吡咯烷-2-酮。这些溶剂可以分别单独使用或以它们的两种或多种的混合物形式使用。碱的具体例子包括甲醇钠,乙醇钠等等。反应温度可以根据起始原料的种类等等改变,通常包括大约0℃到大约150℃和优选大约20℃到大约100℃。
步骤4∶酰化反应
该反应可以使用式(r)的化合物、按照与上述方法A或方法B所描述的类似的方法进行。
方法D
在式(1)的化合物中,下述式(4)的化合物的化合物,其中Y代表式[Q]所代表的基团,可以通过下述式(E)的化合物与式(B)的化合物反应制备,或者可以通过下述式(E)的化合物,式(C)的化合物与光气或其等效化合物(例如双光气,三光气和4-硝基苯基氯甲酸酯)反应制备。
其中A,W和X与上述[1]中的定义相同。
该反应可以按照与上述“方法(A)”或“方法(B)”所描述的类似的方法进行。
式(E)的化合物可以通过使用式(r)的化合物,按照与上述“式(A)的化合物方法1(步骤4)”类似的方法制备。
实施例
在下文,本发明将用一些参考实施例和实施例更详细地解释,但本发明不应被解释为限制于此。化合物是通过质子核磁共振波谱(1H-NMR),LC-MS等等鉴定的。核磁共振波谱分析中使用四甲基硅烷作为内标。
在下文中,有时使用下列缩写用于简化说明书的说明。
Me∶甲基,Et∶乙基,n-Pr∶正丙基,i-Pr∶异丙基,c-Pr∶环丙基,Bu∶丁基,n-Bu∶正丁基,i-Bu∶异丁基,c-Bu∶环丁基,Ph∶苯基,Ac∶乙酰基,Boc∶叔丁氧羰基,Bn∶苄基,EDTA∶乙二胺四乙酸,BSA∶牛血清白蛋白,J∶偶合常数,s∶单峰,d∶双峰,dd∶双二重峰,ddd∶四双峰,td∶三双重峰,t∶三重峰,dt∶双三重峰,tt∶三重三重峰,q∶四重峰,tq∶三重四重峰,quint∶五重峰,br∶宽的,m∶多重峰。
除非另作说明,起始原料,试剂和溶剂是可商业购买的。
参考实施例1∶2-氯-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备方法
(1)在0℃下,向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(20g)的二氯甲烷(200ml)溶液中逐滴加入40%甲胺/甲醇溶液(7.5ml)和三乙胺(15ml)的混合物,并将混合物搅拌1小时。将溶剂减压蒸发,并将残余物溶于乙酸乙酯,然后过滤、除去不溶物质。将溶剂减压蒸发,并将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)纯化,得到2-氯-N-甲基-5-硝基嘧啶-4-胺14g。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.23(3H,d,J=5.1Hz),8.40(1H,s),9.04(1H,s)。
(2)将上述产物(12.0g),还原铁(20.7g),氯化铵(8.0g),乙醇(100ml)和水(100ml)的混合物回流加热1小时。将反应混合物冷却到室温,通过硅藻土过滤,然后减压蒸发乙醇。向获得的残余物中加入饱和盐水(100ml)并将混合物用氯仿(100ml×2)提取。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,并将溶剂减压蒸发,得到2-氯-N4-甲基嘧啶-4,5-二胺7.3g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.83(3H,d,J=4.6Hz),4.82(2H,brs),6.90-6.97(1H,m),7.35(1H,s)。
(3)将上述产物(2.1g),羰基二咪唑(3.0g)和四氢呋喃(20ml)的混合物回流加热12小时。减压蒸发溶剂,并将获得的粗品固体用乙酸乙酯重结晶,得到标题化合物1.4g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.25(3H,s),8.10(1H,s),11.59(1H,s)。
参考实施例2∶2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备方法
(1)在0℃下,向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(50g)的二氯甲烷(400mL)溶液中逐滴加入2mol/L氨/乙醇溶液(387mL),并将混合物在相同温度下搅拌20分钟。过滤收集晶体沉淀,用乙酸乙酯(100ml)和水(150ml)洗涤,然后干燥,得到2-氯-5-硝基嘧啶-4-胺42g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.59(1H,brs),9.02(1H,s),9.19(1H,brs)。
(2)将上述产物(41g),还原铁(52g),氯化铵(25g),四氢呋喃(200ml),乙醇(100ml)和水(100ml)的混合物回流加热3小时。将反应混合物冷却到室温,通过硅藻土过滤,然后减压蒸发乙醇。过滤收集晶体沉淀,干燥得到2-氯嘧啶-4,5-二胺28g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.89(2H,brs),6.89(2H,brs),7.40(1H,s)。
(3)在0℃下向上述产物(22.0g)的吡啶(100ml)溶液中逐滴加入氯甲酸乙酯(21.7ml),并将混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入水(300ml),并将该混合物用乙酸乙酯(500ml×3)提取。将有机层用无水硫酸镁干燥,过滤,并将溶剂减压蒸发,得到粗品固体。将获得的粗品固体用乙酸乙酯和己烷的混合溶液重结晶,得到(4-氨基-2-氯嘧啶-5-基)氨基甲酸乙基酯21.0g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.1Hz),4.24(2H,q,J=7.1Hz),5.50(2H,brs),6.18(1H,brs),8.06(1H,s)。
(4)在0℃下向上述产物(12.8g)的N,N-二甲基甲酰胺(80ml)溶液中逐滴加入60%氢化钠(2.6g)在N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中的混悬物。然后,向反应混合物中加入甲基碘(7.4ml),并将混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入水(200ml),并将混合物用乙酸乙酯(300ml×3)提取。将有机层用无水硫酸镁干燥,过滤,然后将溶剂减压蒸发,得到粗品固体。将获得的粗品固体用乙酸乙酯和己烷的混合溶液重结晶,得到(4-氨基-2-氯嘧啶-5-基)甲基氨基甲酸乙酯7.2g。将滤液减压浓缩,并将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)纯化,得到(4-氨基-2-氯嘧啶-5-基)甲基氨基甲酸乙酯1.27g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.18-1.30(3H,m),3.20(3H,s),4.17(2H,q,J=7.2Hz),5.49(2H,brs),8.01(1H,s)。
(5)向上述产物(8.40g)的乙醇(80ml)溶液中加入乙醇钠(4.96g),并将混合物回流加热1小时。减压蒸发乙醇,并用1mol/L盐酸(200ml)将残余物调节至pH<1,并将混合物用乙酸乙酯(200ml×3)提取。将有机层用无水硫酸镁干燥,过滤,然后将溶剂减压蒸发,得到粗品固体。将获得的粗品固体用乙酸乙酯和己烷的混合溶液重结晶,得到标题化合物6.63g。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.46(3H,s),8.06(1H,s)。
参考实施例3∶9-甲基-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备方法
在氮气氛下向2-氯-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮<参考实施例1的化合物>(200mg),反式-2-苯基乙烯基硼酸(192mg),碳酸钾(448mg)和1-甲基吡咯烷-2-酮(3ml)的混合物中加入二(三-叔丁基膦)钯(28mg),并将混合物在微波辐射下在150℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入1mol/L盐酸(50ml),并通过过滤收集粗品固体沉淀。将获得的粗品固体通过硅胶柱色谱(洗脱液∶氯仿/甲醇=100/0~90/10)纯化,得到标题化合物179mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.33(3H,s),7.19(1H,d,J=16.0Hz),7.27-7.45(3H,m),7.65-7.72(2H,m),7.77(1H,d,J=16.0Hz),8.22(1H,s),11.37(1H,s)。
参考实施例4到10∶
表1所示的化合物是按照与参考实施例3类似的方法制备的。
参考实施例11∶9-甲基-2-(2-苯基乙基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备方法
向9-甲基-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮<参考实施例3的化合物>(80mg),N,N-二甲基甲酰胺(2ml)和乙醇(3ml)的混合物中加入10%钯/碳(2mg),并在室温下在氢气氛围下将混合物搅拌1小时。通过硅藻土过滤反应混合物,并将滤液减压浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)纯化,得到标题化合物47mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.10-3.29(4H,m),3.48(3H,s),7.12-7.33(5H,m),8.20(1H,s),8.61(1H,brs)。
参考实施例12到14∶
表2所示的化合物是按照与参考实施例11类似的方法制备的。
参考实施例16∶2-氯-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备方法
向2-氯-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮<参考实施例1的化合物>(3.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液加入1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(5.5g)和1-吡咯烷羰基氯(2.7ml),并将混合物搅拌1小时。将反应混合物倒入冷水中,并通过过滤收集晶体沉淀,得到标题化合物3.0g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.90-2.09(4H,m),3.47(3H,s),3.63-3.71(4H,m),8.43(1H,s)。
参考实施例17到18∶
表3所示的化合物是按照与参考实施例16类似的方法制备的。
参考实施例19∶2-(3-氯苄基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备方法
(1)在室温下向(3-氯苯基)乙腈(10g)的乙醇(50ml)溶液中逐滴加入4mol/L盐酸/二噁烷溶液(50ml),并将混合物搅拌12小时。减压蒸发溶剂,并将获得的晶体用二乙醚(300ml)洗涤,干燥,得到2-(3-氯苯基)乙烷亚胺酸乙酯盐酸盐11g。
(2)向上述产物(11g)和2-丙醇(20ml)的混合物溶液中加入2mol/L氨/2-丙醇溶液(40ml),并将混合物搅拌12小时。减压蒸发溶剂,并将获得的晶体用乙酸乙酯(100ml)洗涤,干燥,得到2-(3-氯苯基)乙烷亚胺酰胺盐酸盐5.0g。
LC-MS,m/z;169(M+H)+ESI
(3)向上述产物(4.7g),乙醇钠(3.2g)和乙醇(100ml)的混合物中加入乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(4.5g),并将混合物回流加热5小时。减压蒸发溶剂,并将残余物用水稀释,然后用2mol/L盐酸中和,并将混合物用氯仿(100ml)提取。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,然后将溶剂减压蒸发。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液∶氯仿/乙酸乙酯=100/0~0/100)纯化,得到2-(3-氯苄基)-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯5.0g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38(3H,t,J=7.1Hz),4.06(2H,s),4.40(2H,q,J=7.1Hz),7.25-7.32(4H,m),7.41(1H,s),8.77(1H,brs)。
(4)在室温下向上述产物(5.0g),三乙胺(5mL)和二氯甲烷(50ml)的混合物中加入对甲苯磺酰氯(3.4g),并将混合物搅拌1小时,然后向反应混合物中加入40%甲胺/甲醇溶液(5mL),并将混合物另外搅拌2小时。将混合物用水(30ml)洗涤,然后将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,并将溶剂减压蒸发。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)纯化,得到2-(3-氯苄基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯3.4g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.1Hz),3.06(3H,d,J=5.0Hz),4.05(2H,s),4.32(2H,q,J=7.1Hz),7.17-7.28(3H,m),7.40(1H,s),8.09(1H,brs),8.75(1H,s)。
(5)向上述产物(3.4g)的乙醇(50ml)溶液中加入2mol/L氢氧化钠水溶液,并将混合物在40℃下搅拌30分钟。减压蒸发乙醇,然后向残余物中加入水,而后将混合物用2mol/L盐酸中和。过滤收集晶体沉淀,干燥得到2-(3-氯苄基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-甲酸酯3.0g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.95(3H,d,J=4.8Hz),4.02(2H,s),7.25-7.36(3H,m),7.40(1H,s),8.34(1H,brs),8.62(1H,s),13.27(1H,brs)。
(6)将上述产物(3.0g),叠氮磷酸二苯酯(3.5g),三乙胺(2ml)和1-甲基吡咯烷-2-酮(30ml)混合,并将混合物在室温下搅拌30分钟,然后加热到120℃并搅拌3小时。将反应混合物倒入水(100ml)中,并将混合物用乙酸乙酯(100ml)提取。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,然后将溶剂减压蒸发。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)纯化,得到标题化合物2.0g。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.47(3H,s),4.21(2H,s),7.16-7.28(3H,m),7.36(1H,s),8.20(1H,s),8.97(1H,brs)。
参考实施例20∶2-环己基-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备方法
(1)在室温下向2-氯-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮<参考实施例1的化合物>(3.0g),碳酸铯(6.4g)和N,N-二甲基甲酰胺(50ml)的混合物中逐滴加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(3.4ml),并将混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入水(100ml),并将混合物用乙酸乙酯(100ml×2)提取。将有机层用无水硫酸镁干燥,过滤,并将溶剂减压蒸发。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)纯化,得到2-氯-9-甲基-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮3.1g。
1H-NMR(CDCl3)δ:-0.01(9H,s),0.93(2H,t,J=8.3Hz),3.49(3H,s),3.60(2H,d,J=8.3Hz),5.31(2H,s),8.17(1H,s)。
(2)在氮气氛下将上述产物(1.0g),二(三-叔丁基膦)钯(49mg)和0.5mol/L环己基溴化锌/四氢呋喃溶液(13.0ml)混合,并将混合物在微波辐射下在100℃搅拌1小时。通过硅藻土过滤反应混合物,并将滤液减压浓缩。将获得的残余物通过氨基柱色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)纯化,得到2-环己基-9-甲基-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮899mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:-0.04(9H,s),0.87-0.99(2H,m),1.18-1.78(6H,m),1.80-2.06(4H,m),2.72-2.97(1H,m),3.45(3H,s),3.55-3.63(2H,m),5.28(2H,s),8.23(1H,s)。
(3)将上述产物(899mg)和1mol/L四丁基氟化胺/四氢呋喃溶液(15ml)混合,并将混合物回流加热24小时。将反应混合物冷却至室温,然后向其中加入水(50ml),并将混合物用乙酸乙酯(50ml×2)提取。减压蒸发溶剂,并将获得的残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)纯化。将获得的粗品晶体用乙酸乙酯和己烷的溶液重结晶,得到标题化合物304mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21-1.51(4H,m),1.56-1.80(2H,m),1.81-1.92(2H,m),1.95-2.07(2H,m),2.79-2.92(1H,m),3.50(3H,s),8.26(1H,s),9.94(1H,brs)。
参考实施例21到34∶
表4所示的化合物是按照与参考实施例19或20类似的方法制备的。
参考实施例35∶2-[2-(3-氟苯基)乙基]-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备方法
标题化合物是使用实施例2的化合物,按照与参考实施例20类似的方法制备的。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.08-3.19(2H,m),3.20-3.32(2H,m),3.45(3H,s),6.79-7.07(3H,m),7.14-7.33(1H,m),8.15(1H,s),10.44(1H,brs)。
实施例1∶9-甲基-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备方法
在室温下向9-甲基-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮<参考实施例3的化合物>(100mg),1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(133mg)和N,N-二甲基甲酰胺(3ml)的混合物中逐滴加入1-吡咯烷甲酰氯(106mg),并将混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入水(50ml),并将混合物用乙酸乙酯(80ml×2)提取。将有机层用无水硫酸镁干燥,过滤,并将溶剂减压蒸发。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)纯化,得到标题化合物56mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.90-2.10(4H,m),3.51(3H,s),3.65-3.74(4H,m),7.22(1H,d,J=16.0Hz),7.30-7.44(3H,m),7.59-7.66(2H,m),7.93(1H,d,J=16.0Hz),8.57(1H,s)。
实施例2∶N-乙基-N,9-二甲基-8-氧代-2-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺的制备方法
在室温下向N-乙基甲胺(78mg)和三光气(209mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中逐滴加入三乙胺(365μl),并将混合物搅拌10分钟。向反应混合物中加入9-甲基-2-苯基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮<参考实施例21的化合物>(200mg)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(220mg)在二氯甲烷(10ml)中的溶液,并将混合物搅拌1小时。将反应混合物用水洗涤,并将有机层用无水硫酸镁干燥,减压蒸发溶剂。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)纯化,得到标题化合物156mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.2Hz),3.14(3H,s),3.54(3H,s),3.57(2H,q,J=7.2Hz),7.45-7.53(3H,m),8.39-8.47(2H,m),8.57(1H,s)。
实施例3到165∶
表5到31所示的化合物是按照与实施例1或2类似的方法制备的。
实施例166∶2-(2-氟苯基)-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备方法
在氮气氛下向2-氯-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮<参考实施例16的化合物>(100mg),2-氟苯基硼酸(74mg),碳酸钾(145mg),甲苯(3ml)和乙醇(1ml)的混合物中加入二(三-叔丁基膦)钯(9mg),并将混合物在微波辐射下在130℃下搅拌1小时。通过硅藻土过滤反应混合物,并将滤液减压浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液∶氯仿/甲醇=100/0~90/10)纯化,得到标题化合物58mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.89-2.15(4H,m),3.52(3H,s),3.64-3.82(4H,m),7.14-7.31(2H,m),7.38-7.49(1H,m),7.97-8.06(1H,m),8.70(1H,s)。
实施例167到252∶
表32到43所示的化合物是按照与实施例166类似的方法制备的。
实施例253∶2-苄基-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备方法
在氮气氛下向2-氯-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮<参考实施例16的化合物>(200mg),二(三-叔丁基膦)钯(18mg)和四氢呋喃(1.0ml)的混合物中逐滴加入0.5mol/L苄基溴化锌/四氢呋喃溶液(2.14ml),并将混合物在微波辐射下在130℃下搅拌1小时。通过硅藻土过滤反应混合物,并将滤液减压浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液∶氯仿/甲醇=100/0~90/10)纯化。将获得的粗品固体用乙酸乙酯和己烷的混合溶液重结晶,得到标题化合物68mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.89-2.07(4H,m),3.44(3H,s),3.61-3.70(4H,m),4.25(2H,s),7.17-7.40(5H,m),8.50(1H,s)。
实施例254到300∶
表44到49所示的化合物是按照与实施例253类似的方法制备的。
实施例301∶2-苯基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备方法
在室温下向2-苯基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮<按照与参考实施例19类似的方法制备>(4.0g),1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(2.2g)和N,N-二甲基甲酰胺(50ml)的混合物中逐滴加入1-吡咯烷甲酰氯(2.6g),并将混合物搅拌10小时。向反应混合物中加入水(100ml),并通过过滤收集晶体沉淀,干燥,得到标题化合物4.8g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.95-2.10(4H,m),3.68-3.77(4H,m),7.45-7.53(3H,m),8.30-8.40(2H,m),8.71(1H,s),8.95(1H,brs)。
实施例302∶9-(2-羟乙基)-2-苯基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备方法
(1)在室温下向2-苯基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮<实施例301的化合物>(200mg)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入60%氢化钠(30mg),并将混合物搅拌10分钟,然后向其中加入苄基2-溴乙基醚(200mg),并将混合物搅拌10小时。向反应混合物中加入水(20ml),搅拌混合物,然后用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,然后将溶剂减压蒸发。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)纯化,得到9-[2-(苄氧基)乙基]-2-苯基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮200mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.86-2.09(4H,brm),3.59-3.74(4H,brm),3.93(2H,t,J=5.6Hz),4.27(2H,t,J=5.6Hz),4.56(2H,s),7.19-7.23(5H,m),7.44-7.50(3H,m),8.36-8.42(2H,m),8.65(1H,brs)。
(2)向上述产物(200mg)的甲醇(5mL)溶液中加入10%钯/碳(20mg),并将混合物在室温下在氢气氛围下搅拌2小时。从反应混合物中除去催化剂后,减压蒸发溶剂,将获得的残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)纯化,得到标题化合物20mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.94-2.12(4H,m),3.56(1H,t,J=6.1Hz),3.71(4H,t,J=6.7Hz),4.04-4.10(2H,m),4.25(2H,t,J=4.9Hz),7.46-7.53(3H,m),8.33-8.40(2H,m),8.69(1H,s)。
实施例303到310∶
表50所示的化合物是按照与实施例1或302(1)类似的方法制备的。
实施例311∶2-(3-羟基苯基)-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备方法
向2-(3-苄氧基苯基)-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮<实施例202的化合物>(30mg)在甲醇(10ml)中的溶液中加入10%钯/碳(3mg),并将混合物在室温下在氢气氛围下搅拌4小时。从反应混合物中除去催化剂后,减压蒸发溶剂,就残余物干燥、得到标题化合物24mg。
1H-NMR(CD3OD)δ:1.91-2.08(4H,brm),3.51(3H,s),3.60-3.74(4H,brm),6.85-6.92(1H,m),7.28(1H,t,J=7.8Hz),7.81-7.89(2H,m),8.50(1H,s)。
实施例312∶7-甲基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-2-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备方法
向7-甲基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮<实施例243的化合物>(50mg)的甲醇(10ml)溶液中加入10%钯/碳(5mg),并将混合物在室温下在氢气氛围下搅拌2小时。从反应混合物中除去催化剂后,减压蒸发溶剂,干燥残余物,得到标题化合物38mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.88-2.12(4H,m),3.14-3.33(4H,m),3.44(3H,s),3.50(2H,t,J=6.3Hz),3.74(2H,t,J=6.8Hz),7.30-7.39(2H,m),7.47-7.55(2H,m),8.16(1H,s)。
实施例313到315∶
表51所示的化合物是按照与参考实施例312类似的方法制备的。
实施例316∶2-环己基-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备方法
标题化合物通过使用2-(环己烯-1-基)-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮<实施例218的化合物>作为起始原料,按照与实施例312类似的反应和处理制备的。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-1.51(4H,m),1.52-2.11(10H,m),2-7,9-2.91(1H,m),3.45(3H,s),3.63-3.72(4H,m),8.49(1H,s)。
实施例317∶2-(3-氨基苯基)-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备方法
向2-(3-硝基苯基)-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮<实施例203的化合物>(41mg)的甲醇(10ml)溶液中加入10%钯/碳(10mg),并将混合物在室温下在氢气氛围下搅拌2小时。从反应混合物中除去催化剂后,减压蒸发溶剂,干燥残余物,得到标题化合物35mg。
1H-NMR(CD3OD)δ:1.80-2.00(4H,m),3.43(3H,s),3.50-3.67(4H,m),7.38-7.44(1H,m),7.58(1H,t,J=7.9Hz),8.38-8.41(1H,m),8.44-8.49(1H,m),8.48(1H,s)。
实施例318到370∶
表52到56所示的化合物是按照与实施例166类似的方法制备的。
实施例371到379∶
表57所示的化合物是按照与参考实施例16和实施例253类似的方法制备的。
实施例380∶2-(3-甲氧基丙基)-9-甲基-7-({3-[4-(三氟甲基)苯基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备方法
(1)在氮气氛下,将2-氯-9-甲基-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮<参考实施例20(1)的化合物>(2g),3-甲氧基丙-1-炔(890mg),碳酸钾(2.6g),二(乙腈)二氯钯(82mg),2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(300mg)和乙腈(20ml)的混合物在120℃在微波辐射下搅拌30分钟。通过硅藻土过滤反应混合物,并将滤液减压浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)纯化,得到2-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-9-甲基-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的混合物。
(2)向上述产物(总量)的甲醇(30ml)溶液中加入10%钯/碳(200mg),并将得到的混合物在氢气氛围下搅拌2小时。通过硅藻土过滤反应混合物,并将滤液减压浓缩,得到2-(3-甲氧基丙基)-9-甲基-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的粗品。粗品不用纯化用于下一个反应。
(3)将1mol/L四丁基氟化铵/四氢呋喃溶液(30ml)与总量的上述粗品混合,并将混合物回流加热12小时。将溶液减压浓缩后,将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液∶氯仿/甲醇=100/0~80/20)纯化。将获得的粗品固体用乙酸乙酯/己烷的溶液重结晶,得到2-(3-甲氧基丙基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮480mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.04-2.18(2H,m),2.96-3.03(2H,m),3.35(3H,s),3.44-3.51(5H,m),8.24(1H,s),9.72(1H,s)。
(4)向三光气(220mg)的二氯甲烷(7ml)溶液中逐滴加入3-[4-(三氟甲基)苯基]氮杂环丁烷三氟乙酸盐(298mg)和二异丙基乙胺(0.7ml)在二氯甲烷(3ml)中的溶液,并将混合物在室温下搅拌10分钟。将反应混合物逐滴加入到上述的(3)的产物(50mg)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(81mg)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中,并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物通过硅胶柱色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)纯化。将获得的产物和5-10%盐酸/甲醇溶液混合,并将混合物在室温下搅拌10分钟,然后将溶剂减压蒸发。将获得的粗品固体用二乙醚重结晶,得到标题化合物43mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.13-2.27(2H,m),3.27(3H,s),3.33-3.44(2H,m),3.46-3.65(6H,m),4.00-5.01(4H,m),7.44-7.61(2H,m),7.61-7.71(2H,m),8.82(1H,brs)。
实施例381到387∶
表58所示的化合物是按照与参考实施例380类似的方法制备的。
实施例388∶2-(2-甲氧基乙基)-9-甲基-7-({3-[4-(三氟甲基)苯基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮盐酸盐的制备方法
(1)在氮气氛中,将2-氯-9-甲基-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮<参考实施例20(1)的化合物>(3g),三甲基甲硅烷基乙炔(acethylene)(1.8g),二(乙腈)二氯钯(124mg),2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(450mg),三乙胺(10ml)和乙腈(10ml)的混合物在120℃在微波辐射下搅拌30分钟。通过硅藻土过滤反应混合物,并将滤液减压浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)纯化,得到9-甲基-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮3g。
1H-NMR(CDCl3)δ:-0.02(9H,s),0.30(9H,s),0.87-0.96(2H,m),3.50(3H,s),3.55-3.64(2H,m),5.32(2H,s),8.29(1H,d,J=2.0Hz)。
(2)向上述产物(3g)的甲醇(30ml)溶液中加入氢氧化铯一水合物(2g),并将混合物回流加热1小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30ml),并将该混合物用乙酸乙酯(15ml×3)提取。将有机层用无水硫酸镁干燥,过滤,并将溶剂减压蒸发。将获得的粗品固体用乙酸乙酯/己烷的溶液重结晶,得到2-[(Z)-2-甲氧基乙烯基]-9-甲基-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮1.7g。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.00(9H,s),0.89-0.98(2H,m),3.50(3H,s),3.56-3.64(2H,m),3.95(3H,s),5.33(2H,s),5.54(1H,d,J=7.3Hz),6.44(1H,d,J=7.3Hz),8.38(1H,s)。
(3)向上述产物(总量)的甲醇(30ml)溶液中加入10%钯/碳(200mg),并将得到的混合物在氢气氛围下搅拌2小时。通过硅藻土过滤反应混合物,并将滤液减压浓缩,得到2-(2-甲氧基乙基)-9-甲基-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮粗品。粗品不用纯化就用于下一个反应。
(4)将总量的上述粗品与1mol/L四丁基氟化铵/四氢呋喃溶液(30ml)混合,并将混合物回流加热12小时。将反应混合物减压浓缩后,将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液∶氯仿/甲醇=100/0~80/20)纯化。将获得的粗品固体用乙酸乙酯/己烷的溶液重结晶,得到2-(2-甲氧基乙基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮600mg。
(5)向三光气(220mg)的二氯甲烷(7ml)溶液中逐滴加入3-[4-(三氟甲基)苯基]氮杂环丁烷三氟乙酸盐(298mg)和二异丙基乙胺(0.7ml)在二氯甲烷(3ml)中的溶液,并将混合物在室温下搅拌10分钟。将反应混合物逐滴加入到上述的(4)的产物(50mg)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(81mg)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中,并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物通过硅胶柱色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)纯化。将获得的产物和5-10%盐酸/甲醇溶液混合,并将混合物在室温下搅拌10分钟,然后将溶剂减压蒸发。将获得的粗品固体用二乙醚重结晶,得到标题化合物28mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.34(3H,s),3.45-3.65(5H,m),3.92-4.14(3H,m),4.19-4.39(1H,m),4.47-5.02(3H,m),7.45-7.75(4H,m),8.85(1H,brs)。
实施例389到393∶
表59所示的化合物是按照与实施例388类似的方法制备的。
实施例394∶N,N,7-三甲基-8-氧代-2-{3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙基}-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺盐酸盐的制备方法
(1)在氮气氛中,将2-氯-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺<按照与参考实施例16类似的方法制备>(1g),丙-2-炔-1-醇(440mg),二(乙腈)二氯钯(50mg),2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(190mg)三乙胺(10ml)和乙腈(10ml)的混合物在120℃在微波辐射下搅拌30分钟。通过硅藻土过滤反应混合物,并将滤液减压浓缩。将获得的残余物通过氨基硅胶柱色谱纯化(洗脱液∶只有乙酸乙酯),得到2-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺500mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.19(1H,t,J=6.3Hz),3.04(3H,s),3.19(3H,s),3.45(3H,s),4.48(2H,d,J=6.2Hz),8.19(1H,s)。
(2)向上述产物(100mg),三苯基膦(142mg)和4-(三氟甲基)酚(70mg)的甲苯(2ml)溶液中逐滴加入偶氮二甲酸二异丙基酯(90μl),并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物通过硅胶柱色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)纯化,得到N,N,7-三甲基-8-氧代-2-{3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙-1-炔-1-基}-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺的混合物。混合物不用纯化就用于下一个反应。
(3)向上述产物(总量)的甲醇(2ml)溶液中加入10%钯/碳(10mg),并将该混合物在氢气氛围下搅拌2小时。通过硅藻土过滤反应混合物,并将滤液减压浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)纯化。将获得的产物和5-10%盐酸/甲醇溶液混合,并将混合物在室温下搅拌10分钟,然后将溶剂减压蒸发。将获得的粗品固体用二乙醚重结晶,得到标题化合物10mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.11-2.29(2H,m),2.94(3H,s),2.98-3.11(5H,m),3.37(3H,s),4.12(2H,t,J=6.1Hz),7.07(2H,d,J=8.4Hz),7.62(2H,d,J=8.4Hz),8.58(1H,s)。
实施例395到401∶
表60所示的化合物是按照与实施例394类似的方法制备的。
实施例402∶7-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-[(4-氟苯氧基)甲基]-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备方法
(1)向三光气(3.5g)的二氯甲烷(70ml)溶液中用10分钟逐滴加入二异丙基乙胺(5.3ml)和氮杂环丁烷(1.6ml)在二氯甲烷(30ml)中的溶液,并将混合物在室温下搅拌10分钟。向反应混合物中以小份加入9-甲基-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮<参考实施例3的化合物>(3.0g)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(2.7g)在二氯甲烷(30ml)中的混悬液,并将混合物搅拌1小时。将反应混合物用水洗涤,并将有机层用无水硫酸镁干燥,然后减压蒸发溶剂。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)纯化,得到7-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-9-甲基-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮2.7g。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.30-2.50(2H,m),3.50(3H,s),4.17-4.61(4H,m),7.15-7.52(3H,m),7.22(1H,d,J=16.0Hz),7.54-7.76(2H,m),7.93(1H,d,J=16.0Hz),8.78(1H,s)。
(2)将上述产物(1.3g)溶于甲醇(80ml)和二氯甲烷(10ml)的溶液中,并将得到的混合物进行臭氧分解3小时。反应完毕后,将溶液冷却到0℃,向其中逐滴加入硼氢化钠(440mg)在乙醇(10ml)中的混悬物,并将得到的混合物在相同温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入水(100ml),并将得到的混合物用氯仿(100ml×2)提取。将有机层用无水硫酸镁干燥,并减压蒸发溶剂。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)纯化,得到7-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-(羟甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮682mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.25-2.50(2H,m),3.46(3H,s),4.11-4.58(4H,m),4.80(2H,s),8.76(1H,s)。
(3)向上述产物(100mg),三苯基膦(121mg)和4-氟苯酚(52mg)在甲苯(5mL)中的溶液中逐滴加入偶氮二甲酸二异丙基酯(0.091ml),并将混合物在室温下搅拌1小时。蒸发甲苯,向残余物中加入二异丙基醚,然后通过过滤收集晶体沉淀,得到标题化合物107mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.28-2.54(2H,m),3.46(3H,s),4.17-4.56(4H,m),5.22(2H,s),6.87-7.08(4H,m),8.80(1H,s)。
实施例403到437∶
表61到64所示的化合物是按照与实施例402类似的方法制备的。
实施例438∶2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-[(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备方法
(1)在氮气氛中向2-氯-9-甲基-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮<参考实施例20(1)的化合物>(30.0g),反式-2-苯基乙烯基硼酸(21.2g),碳酸钾(26.3g)和甲苯(400ml)的混合物中加入四三苯基膦钯(5.5g),并将混合物回流加热17小时。通过硅藻土过滤反应混合物,并将滤液减压浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)纯化,得到9-甲基-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮32.1g。
1H-NMR(CDCl3)δ:-0.01(9H,s),0.86-1.04(2H,m),3.43-3.70(2H,m),3.54(3H,s),5.33(2H,s),7.13-7.72(5H,m),7.23(1H,d,J=16.1Hz),7.91(1H,d,J=16.1Hz),8.33(1H,s)。
(2)将上述产物(32.1g)溶于甲醇(500ml)中,并将得到的混合物进行臭氧分解4小时。反应完毕后,将反应混合物冷却到0℃,向其中逐滴加入硼氢化钠(12.7g)在乙醇中的混悬液,并将得到的混合物在相同温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入水(300ml),并将混合物用氯仿(400ml×2)提取。将有机层用无水硫酸镁干燥,并减压蒸发溶剂。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)纯化,得到2-(羟甲基)-9-甲基-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮16.8g。
1H-NMR(CDCl3)δ:-0.02(9H,s),0.86-1.02(2H,m),3.35-3.77(3H,m),3.49(3H,s),4.79(2H,s),5.33(2H,s),8.29(1H,s)。
(3)在氮气氛中向60%氢化钠在四氢呋喃(30ml)中的混悬液中逐滴加入上述产物(5.0g)的四氢呋喃(20ml)溶液,并将混合物搅拌5分钟。向反应混合物中加入甲基碘(1.5ml),并将混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入水(50ml),并将混合物用乙酸乙酯(80ml×3)提取。将有机层用无水硫酸镁干燥,并减压蒸发溶剂。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)纯化,得到2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮5.06g。
1H-NMR(CDCl3)δ:-0.02(9H,s),0.86-1.00(2H,m),3.45-3.69(2H,m),3.50(3H,s),3.55(3H,s),4.66(2H,s),5.33(2H,s),8.33(1H,s)。
(4)将上述产物(5.06g)和1mol/L四丁基氟化铵/四氢呋喃溶液(156ml)混合,并将混合物回流加热14小时。将反应混合物冷却到室温之后,向反应混合物中加入1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(5.3g)和碳酸二-叔丁基酯(6.8g),并将混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入水(200ml),并将混合物用乙酸乙酯(150ml×3)提取。将有机层用无水硫酸镁干燥,并减压蒸发溶剂。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)纯化,得到2-(甲氧基甲基)-9-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酸叔丁基酯4.0g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.67(9H,s),3.47(3H,s),3.55(3H,s),4.66(2H,s),8.78(1H,s)。
(5)将上述产物(4.0g)和5-10%盐酸/甲醇溶液(30ml)混合,并将混合物搅拌24小时。将反应混合物蒸发,并将获得的粗品固体用乙酸乙酯洗涤,得到2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮盐酸盐2.4g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.30(3H,s),3.36(3H,s),4.53(2H,s),8.25(1H,s)。
(6)向三光气(119mg)的二氯甲烷(4ml)溶液中逐滴加入二异丙基乙胺(0.265ml)和3-苯基氮杂环丁烷三氟乙酸盐(148mg)在二氯甲烷(3ml)中的溶液,并将混合物在室温下搅拌5分钟。向反应混合物中加入上述的(5)的产物(92mg)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(90mg)在二氯甲烷(3ml)中的溶液,并将混合物搅拌2小时。将反应混合物用水洗涤,并将有机层用无水硫酸镁干燥,减压蒸发溶剂。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)纯化,得到标题化合物59mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.48(3H,s),3.54(3H,s),3.86-4.05(1H,m),4.20-4.88(4H,m),4.67(2H,s),7.17-7.50(5H,m),8.83(1H,s)。
实施例439到492∶
表65到69所示的化合物是按照与实施例438类似的方法制备的。
实施例493∶2-{2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙基}-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺的制备方法
(1)将2-氯-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺<按照与参考实施例16类似的方法制备>(200mg),三甲基甲硅烷基乙炔(acethylene)(154mg),二(乙腈)二氯钯(10mg),2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(37mg),三乙胺(1ml)和乙腈(2ml)混合,并将混合物在120℃在微波辐射下搅拌30分钟。通过硅藻土过滤反应混合物,并将滤液减压蒸发。将获得的残余物通过氨基硅胶柱色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)纯化,得到N,N,7-三甲基-2-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺与2-乙炔基-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺的混合物。
(2)向上述产物(总量)的四氢呋喃(3ml)溶液中加入1mol/L氢氧化铯水溶液(0.55ml),并将混合物搅拌30分钟。将反应混合物通过氨基硅胶柱色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)纯化。将获得的粗品固体用乙酸乙酯和二异丙基醚的溶液重结晶,得到2-乙炔基-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺140mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.06-3.08(4H,m),3.22(3H,s),3.48(3H,s),8.23(1H,s)。
(3)将上述产物(50mg),1-溴-4-(二氟甲氧基)苯(94mg),二(乙腈)二氯钯(2.7mg),2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(10mg),三乙胺(1ml)和乙腈(2ml)混合,并将混合物在130℃在微波辐射下搅拌30分钟。将反应混合物通过氨基硅胶柱色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)纯化,得到2-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺的粗品。粗品不用纯化就用于下一个反应。
(4)向上述粗品(总量)的乙醇(3ml)溶液中加入甲酸铵(70mg)和10%钯/碳(10mg),并将混合物回流加热2小时。通过硅藻土过滤反应混合物,并将滤液减压浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液∶只有乙酸乙酯),得到标题化合物34mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.04(3H,s),3.07-3.16(2H,m),3.18-3.27(5H,m),3.44(3H,s),6.47(1H,t,J=74.2Hz),6.99-7.02(2H,m),7.20-7.22(2H,m),8.17(1H,s)。
实施例494到613∶
表70到81所示的化合物是按照与实施例493类似的方法制备的。
实施例614到620∶
表82所示的化合物是使用相应的乙炔(acethylene)化合物代替实施例493(1)的三甲基甲硅烷基乙炔(acethylene),按照与实施例493(1)和(4)类似的方法制备的。
实施例621到637∶
表83到85所示的化合物是按照与实施例2类似的方法制备的。
实施例638∶N,N,7-三甲基-8-氧代-2-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]乙基}-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺盐酸盐的制备方法
(1)在冰冷却下向55%氢化钠(3.1g)在四氢呋喃(100ml)中的混悬液中逐滴加入丙二酸苄基乙基酯(16g),并将混合物在室温下搅拌15分钟。向反应混合物中逐滴加入2-氯-5-硝基嘧啶-4-胺<参考实施例2(1)的化合物>(5g)的四氢呋喃(50ml)溶液,并将混合物搅拌1小时。将该反应混合物倾入饱和氯化铵水溶液(200ml)中,并将该混合物用乙酸乙酯(80ml×3)提取。将有机层用无水硫酸镁干燥,过滤,并将滤液减压浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)纯化,得到(4-氨基-5-硝基嘧啶-2-基)丙二酸苄基乙基酯12g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.2Hz),4.26(2H,q,J=7.2Hz),4.98(1H,s),5.26(2H,d,J=4.6Hz),6.01-6.13(1H,brm),7.32-7.38(5H,brm),7.85(1H,brs),9.19(1H,s)。
(2)向上述产物(12g)的甲醇(200ml)溶液中加入10%钯/碳(2.4g)和甲酸铵(9g),并将混合物在回流下加热1小时。通过硅藻土过滤反应混合物,并将滤液减压浓缩。将获得的残余物通过氨基硅胶柱色谱(洗脱液∶氯仿/甲醇=100/0~80/20)纯化,得到(4,5-二氨基吡啶-2-基)乙酸乙酯3.6g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.2Hz),1.75-2.07(1H,brm),3.10-3.30(1H,brm),3.74(2H,s),4.19(2H,q,J=7.2Hz),4.99-5.07(2H,brm),7.79(1H,s)。
(3)在冰冷却下向上述产物(3.6g)的吡啶(50ml)溶液中逐滴加入氯甲酸乙酯(2ml),并将混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水(300ml),并将混合物用乙酸乙酯(80ml×3)提取。将有机层用无水硫酸镁干燥,过滤,并将滤液减压浓缩。将获得的残余物用二乙醚重结晶,得到{4-氨基-5-[(乙氧羰基)氨基]嘧啶-2-基}乙酸乙酯3.3g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21-1.31(6H,m),3.76(2H,s),4.14-4.24(4H,m),5.30(2H,brs),6.47(1H,brs),8.15(1H,s)。
(4)在冰冷却下向氢化铝锂(1.2g)在四氢呋喃(50ml)中的混悬液中逐滴加入上述产物(3.3g)的四氢呋喃(15ml)溶液,并将混合物搅拌1小时。向反应混合物中顺序地加入水(1.2ml),15%氢氧化钠水溶液(1.2ml)和水(3.6ml),并将混合物搅拌30分钟。通过硅藻土过滤混合物,并将滤液减压浓缩。将获得的残余物用乙酸乙酯和己烷溶液重结晶,得到[4-氨基-2-(2-羟乙基)嘧啶-5-基]氨基甲酸乙酯1.5g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.1Hz),2.96(2H,t,J=5.4Hz),3.97(2H,t,J=5.4Hz),4.21(2H,q,J=7.1Hz),5.25(2H,brs),6.03-6.38(1H,brm),8.09(1H,s)。
(5)在室温下将上述产物(1.3g),咪唑(550mg),叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.2g)和乙腈(12ml)的混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入水(300ml),并将混合物用乙酸乙酯(20ml×3)提取。将有机层用无水硫酸镁干燥,过滤,并将滤液减压浓缩。将获得的残余物用二乙醚重结晶,得到[4-氨基-2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)嘧啶-5-基]氨基甲酸乙酯1.4g。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.00(6H,s),0.84(9H,s),1.29(3H,t,J=7.2Hz),2.95(2H,t,J=7.1Hz),4.03(2H,t,J=7.1Hz),4.21(2H,q,J=7.2Hz),5.19(2H,brs),6.20(1H,brs),8.10(1H,s)。
(6)将上述产物(1.4g),碳酸铯(1.7g),甲基碘(0.4ml)和N,N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在室温下搅拌8小时。向反应混合物中加入水(50ml),并将混合物用乙酸乙酯(10ml×3)提取。将有机层用无水硫酸镁干燥,过滤,并将滤液减压浓缩,得到[4-氨基-2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)嘧啶-5-基]甲基氨基甲酸乙酯的粗品。粗品不用纯化就用于下一个反应。
(7)将总量的上述粗品和20%乙醇钠/乙醇溶液(5mL)混合,并将混合物回流加热1小时。在冰冷却下,将反应混合物中用1mol/L盐酸中和,并通过过滤收集晶体沉淀。用水洗涤获得的晶体,干燥得到2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮740mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:-0.01(6H,s),0.82(9H,s),3.15(2H,t,J=6.8Hz),3.44(3H,s),4.10(2H,t,J=6.8Hz),8.14(1H,s)。
(8)向上述产物(740mg)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(540mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中逐滴加入二甲基氨基甲酰基氯(400mg),并将混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物通过硅胶柱色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)纯化,得到2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺570mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:-0.01(6H,s),0.82(9H,s),3.07(3H,s),3.15(2H,t,J=6.9Hz),3.22(3H,s),3.44(3H,s),4.08(2H,t,J=6.9Hz),8.17(1H,s)。
(9)将上述产物(570mg)和5-10%盐酸/甲醇溶液混合,并将混合物搅拌10分钟。将溶剂减压蒸发,并将残余物通过氨基硅胶柱色谱(洗脱液∶氯仿/甲醇=100/0~80/20)纯化,得到2-(2-羟乙基)-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺400mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.08(3H,s),3.18(2H,t,J=5.6Hz),3.22(3H,s),3.45(3H,s),3.79(1H,t,J=6.1Hz),4.04(2H,q,J=5.6Hz),8.17(1H,s)。
(10)向上述产物(50mg),三苯基膦(75mg)和4-(三氟甲基)酚(93mg)在甲苯(2ml)中的溶液中逐滴加入偶氮二甲酸二异丙基酯(57μl),并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物通过硅胶柱色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100)纯化。将获得的产物和5-10%盐酸/甲醇溶液混合,并将混合物搅拌10分钟。减压蒸发溶剂,并将获得的粗品固体用二乙醚重结晶,得到标题化合物22mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.03(3H,brs),3.21(3H,s),3.55-3.83(5H,m),4.54-4.65(2H,m),6.95(2H,d,J=7.9Hz),7.51(2H,d,J=7.9Hz),8.63-9.00(1H,brm)。
实施例639到642∶
表86所示的化合物是按照与参考实施例638类似的方法制备的。
实施例643到651∶
表87所示的化合物是按照与参考实施例2和实施例493类似的方法制备的。
实施例652到654∶
表88所示的化合物是按照与参考实施例16和实施例253类似的方法制备的。
实施例655到665∶
表89所示的化合物是按照与参考实施例1和实施例438类似的方法制备的。
试验实施例
大鼠中FAAH抑制活性的测定
大鼠脑膜制剂的制备和FAAH抑制活性的测定是按照Jonsson等人的方法进行的[Br.J.Pharmacol.,133,1263(2001)]。
(1)大鼠脑膜制品的制备(FAAH酶溶液)
从大鼠提取大脑、并在-80℃下冷冻-储存。向冷冻的大脑中加入4℃酶均化缓冲剂(20mMHEPES-缓冲剂,pH值7.0,1mMMgCl2),并将混合物使用均化器在冰中均化,并将均浆离心(36,000×g,20分钟)。重复均化和离心的操作后,将组织颗粒用4℃酶均化缓冲剂再悬浮。将再混悬液在37℃下培养15分钟,离心(36,000×g,20分钟),然后将得到的组织膜用酶溶液制剂缓冲液(50mMTris-HCl缓冲剂,pH值7.4,1mM乙二胺四乙酸,3mMMgCl2)再悬浮。在得到的膜制品中蛋白的浓度按照比色法方法(BCA蛋白试验∶Pierce公司)测定并将制品在-80℃下冷冻-储存,直到用于试验。
(2)抑制FAAH活性物质的筛选
向上述膜制品(最后浓度100μg/mL)中加入试验物质在DMSO中的溶液(最后浓度在DMSO1%)和试验缓冲剂(用于最后的制品;22mMTris-HCl(pH值7.6),1.4mM乙二胺四乙酸,1.5%BSA,0.6mMMgCl2),并将得到的混合物在37℃下预孵化10分钟。向其中加入底物溶液(用于最后的制品;2nM[3H]-大麻素(AmericanRadiolabeledChemicalsInc.)+2μm大麻素(Sigma-AldrichCo.))(最后的试验体积200μl)并将得到的混合物在37℃下培养10分钟。在这里在对比实验中,加入DMSO代替试验物质在DMSO中的溶液。同样在空白实验中,加入DMSO代替试验物质在DMSO中的溶液,且加入酶溶液制品缓冲液,代替膜制品。培养之后,向其中加入400μl冰冷却的氯仿和甲醇(体积比1:1)溶液,并搅拌得到的混合物。将乙醇胺(乙醇胺-1-[3H])作为分解产物通过离心(1,000×g,10分钟)分离到上层(水/甲醇层)中。将上层200μl转移到96孔DeepwellLumaPlate-96(PerkinElmerInc.)中,并通过微板闪烁计数器测定放射性(TopCountNXTTM:Hewlett-PackardDevelopmentCo.)。显示了较低的测量值(与对照物质的值相比)的物质被选为具有FAAH抑制活性的化合物。
(3)IC 50 值的测定
准备试验物质,以使化合物的最后浓度在0.1nm到1μm的范围之内,然后按照上述方案试验FAAH活性的效果。对照组的FAAH活性被定义为100%,并将空白的FAAH活性定义为0%,并当加入各个浓度的试验物质时,计算抑制率得到IC50值。结果列于表90到99中。
工业实用性
本发明的化合物和其可药用盐显示了强的FAAH抑制活性,由此可以用作治疗或预防FAAH-相关疾病例如抑郁症,焦虑症或疼痛的药物、药物组合物,以及用于治疗或预防这些疾病的用途和方法。

Claims (10)

1.下述式(1)代表的化合物或其可药用盐∶
其中
W代表氢原子;
A代表C1-6烷基,C2-6烯基,C3-8环烷基,C4-10环烯基,苯基,5或6元单环杂芳基或者9或10元双环杂芳基,条件是所述5或6元单环杂芳基或者9或10元双环杂芳基每个在各自环上的碳原子处结合到上述式(1)所代表的化合物的嘧啶环上,
所述C1-6烷基和C2-6烯基每个可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:
C3-8环烷基,
苯基,其任选被一至五个选自下列的取代基取代:
任选被一或两个或更多卤素原子取代的C1-6烷基,
卤素原子,
C3-8环烷基,
苯基,
羟基,
被一或两个或更多卤素原子取代的C1-6烷氧基,
C3-8环烷基氧基,
氨基,所述氨基可以任选被一或两个或更多选自C1-6烷基的取代基取代,
氰基,
硝基,
C1-6烷基羰基,其中,所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自卤素原子和C1-6烷氧基的取代基取代,
C1-6烷硫基,和
环烷基(烷基)氧基,
C1-6烷氧基,其任选被卤素原子,C3-8环烷基和C1-6烷氧基取代,
苯氧基,其中所述苯基可以任选被一至五个选自下列的取代基取代:
任选被一或两个或更多卤素原子取代的C1-6烷基,
卤素原子,
C3-8环烷基,
苯基,
羟基,
被一或两个或更多卤素原子取代的C1-6烷氧基,
C3-8环烷基氧基,
氨基,所述氨基可以任选被一或两个或更多选自C1-6烷基的取代基取代,
氰基,
硝基,
C1-6烷基羰基,其中,所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自卤素原子和C1-6烷氧基的取代基取代,
C1-6烷硫基,和
环烷基(烷基)氧基,
C3-8环烷基(C1-6烷基)氧基和
C1-6烷氧羰基,
所述苯基和5或6元单环杂芳基每个可以任选地被一至五个选自下列的取代基取代:
任选地被一个或两个或更多的卤素原子取代的C1-6烷基,
卤素原子,
C3-8环烷基,
苯基,
羟基,
被一个或两个或更多的卤素原子取代的C1-6烷氧基,
C3-8环烷基氧基,
苯基(C1-6烷基)氧基,
氨基,所述氨基可以任选地被一个或两个或更多的选自C1-6烷基的取代基取代,
氰基,
硝基,
C1-6烷基羰基,其中,所述C1-6烷基可以任选被一或两个或更多的选自卤素原子和C1-6烷氧基的取代基取代,
C1-6烷硫基和
环烷基(烷基)氧基;
X和Y中的一个代表式[Q]∶-CONR1R2所代表的基团和另一个代表氢原子,C1-6烷基或C3-8环烷基,
所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:
羟基,
苯基,其任选被一至五个选自下列的取代基取代:
任选被一或两个或更多卤素原子取代的C1-6烷基,
卤素原子,
C3-8环烷基,
苯基,
羟基,
被一或两个或更多卤素原子取代的C1-6烷氧基,
C3-8环烷基氧基,
氨基,所述氨基可以任选被一或两个或更多选自C1-6烷基的取代基取代,
氰基,
硝基,
C1-6烷基羰基,其中,所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自卤素原子和C1-6烷氧基的取代基取代,
C1-6烷硫基,和
环烷基(烷基)氧基,
氨基,其任选被一个或相同或不同的两个选自C1-6烷基的取代基取代,和
氨基上的两个取代基与他们相连接的氮原子结合在一起形成的5至10元饱和脂肪族环状氨基;
R1代表C1-6烷基,C3-8环烷基或苯基,
所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:
卤素原子,
C3-8环烷基,
C4-10环烯基,
5或6元杂环烷基,
苯基,其任选被一至五个选自下列的取代基取代:
任选被一或两个或更多卤素原子取代的C1-6烷基,
卤素原子,
C3-8环烷基,
苯基,
羟基,
被一或两个或更多卤素原子取代的C1-6烷氧基,
C3-8环烷基氧基,
氨基,所述氨基可以任选被一或两个或更多选自C1-6烷基的取代基取代,
氰基,
硝基,
C1-6烷基羰基,其中,所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自卤素原子和C1-6烷氧基的取代基取代,
C1-6烷硫基,和
环烷基(烷基)氧基,
5或6元单环杂芳基,其任选被苯基取代,
C1-6烷氧基,其任选被一或两个或更多的选自卤素原子和C1-6烷氧基的取代基取代,
C3-8环烷基(C1-6烷基)氧基,
苯氧基,其中,所述苯基可以任选被一至五个选自下列的取代基取代:
任选被一或两个或更多卤素原子取代的C1-6烷基,
卤素原子,
C3-8环烷基,
苯基,
羟基,
被一或两个或更多卤素原子取代的C1-6烷氧基,
C3-8环烷基氧基,
氨基,所述氨基可以任选被一或两个或更多选自C1-6烷基的取代基取代,
氰基,
硝基,
C1-6烷基羰基,其中,所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自卤素原子和C1-6烷氧基的取代基取代,
C1-6烷硫基,和
环烷基(烷基)氧基,
C1-6烷氧羰基,
所述苯基可以任选地被一至五个选自下列的取代基取代:
任选地被一个或两个或更多的卤素原子取代的C1-6烷基,
卤素原子,
苯基,
被一个或两个或更多的卤素原子取代的C1-6烷氧基,和
氨基,所述氨基可以任选地被一个或两个或更多的选自C1-6烷基的取代基取代;
R2代表C1-6烷基或C3-8环烷基,
所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:
卤素原子和C1-6烷氧基,
或者
R1和R2与其二者都连接的氮原子结合在一起代表下述式(2)所代表的环状基团∶
其中G代表-CH2-,-CH=CH-,-NR5-,-C(=CHR6)-,氧原子或单键,条件是当G代表-CH2-或-CH=CH-时,则R3和R4可以代替氢原子与-CH2-或-CH=CH-的任选的碳原子结合,当G是-NR5-或氧原子时,n和m彼此相同或不同,代表2或3,且当G是-CH2-,-CH=CH-或-C(=CHR6)-时,n和m彼此相同或不同,代表1至3的整数,和当G是单键时,n和m两者都代表1;
R3和R4与上述式(2)所代表的环状基团上的碳原子结合,彼此相同或不同,代表氢原子,卤素原子,C1-6烷氧基,苯基,苯氧基,C1-6烷基或C2-6烯基,
所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:
卤素原子,
C3-8环烷基,
C1-6烷氧基,
苯基,其任选被一至五个选自下列的取代基取代:
任选被一或两个或更多卤素原子取代的C1-6烷基,
卤素原子,和
被一或两个或更多卤素原子取代的C1-6烷氧基,
苯氧基,其中,所述苯基可以任选被一至五个选自下列的取代基取代:
任选被一或两个或更多卤素原子取代的C1-6烷基,
卤素原子,和
被一或两个或更多卤素原子取代的C1-6烷氧基;
所述C2-6烯基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:
苯基,其任选被一至五个选自下列的取代基取代:
任选被一或两个或更多卤素原子取代的C1-6烷基,
卤素原子,和
被一或两个或更多卤素原子取代的C1-6烷氧基,
所述苯基和苯氧基每个可以任选地被一至五个选自下列的取代基取代:
任选地被一个或两个或更多的卤素原子取代的C1-6烷基,
卤素原子和,
被一个或两个或更多的卤素原子取代的C1-6烷氧基,
或者
R3和R4结合形成氧代基团;
R5代表C1-6烷基,C3-8环烷基,苯基或者5或6元单环杂芳基,
所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:
卤素原子,
C3-8环烷基和
苯基,其任选被一至五个选自下列的取代基取代:
任选被一或两个或更多卤素原子取代的C1-6烷基,
卤素原子,和
被一或两个或更多卤素原子取代的C1-6烷氧基,
所述苯基和5或6元单环杂芳基每个可以任选地被一至五个选自下列的取代基取代:
任选地被一个或两个或更多的卤素原子取代的C1-6烷基,
卤素原子,
C1-6烷氧基,
氰基和
C1-6烷基羰基;
R6代表任选取代的苯基;
其中,所述5或6元单环杂芳基选自呋喃基,噻吩基,吡咯基,噁唑基,异噁唑基,噻唑基,异噻唑基,咪唑基,吡唑基,呋咱基,噁二唑基,三唑基,吡啶基,嘧啶基和吡嗪基;所述9或10元双环杂芳基选自吲哚基,喹啉基,异喹啉基,喹唑啉基,苯并呋喃基,中氮茚基和吲唑基;
所述5或6元杂环烷基选自吡咯烷基,哌啶基,哌嗪基,四氢呋喃基,四氢噻吩基,四氢吡喃基,吗啉基,硫吗啉基和1,4-二噁烷基。
2.按照权利要求1的化合物或其可药用盐,其中X或Y中的一个代表C1-6烷基,
所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:
羟基,
苯基,其任选被一至五个选自下列的取代基取代:
任选被一或两个或更多卤素原子取代的C1-6烷基,
卤素原子,和
被一或两个或更多卤素原子取代的C1-6烷氧基,
任选被一个或相同或不同的两个选自C1-6烷基的取代基取代的氨基,和
氨基上的两个取代基与他们相连接的氮原子结合在一起形成的5至10元饱和脂肪族环状氨基。
3.按照权利要求1的化合物或其可药用盐,其中A代表C1-6烷基,C2-6烯基,C3-8环烷基,苯基或5或6元单环杂芳基,
所述C1-6烷基和C2-6烯基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:
苯基,其任选被一至五个选自下列的取代基取代:
任选被一或两个或更多卤素原子取代的C1-6烷基,
卤素原子,
C3-8环烷基,
苯基,
羟基,
被一或两个或更多卤素原子取代的C1-6烷氧基,
C3-8环烷基氧基,
氨基,所述氨基可以任选被一或两个或更多选自C1-6烷基的取代基取代,
氰基,
硝基,
C1-6烷基羰基,
C1-6烷硫基,和
环烷基(烷基)氧基,和
任选被卤素原子,C3-8环烷基和C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基,
所述苯基和5或6元单环杂芳基每个可以任选地被一至五个选自下列的取代基取代:
任选地被一个或两个或更多的卤素原子取代的C1-6烷基,
卤素原子,
C3-8环烷基,
苯基,
羟基,
被一个或两个或更多的卤素原子取代的C1-6烷氧基,
C3-8环烷基氧基,
氨基,所述氨基可以任选地被一个或两个或多个选自C1-6烷基的取代基取代,
氰基,
硝基,
C1-6烷基羰基,
C1-6烷硫基和
环烷基(烷基)氧基。
4.按照权利要求1的化合物或其可药用盐,其中R1代表C1-6烷基,
所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:
卤素原子,
C3-8环烷基,
C4-10环烯基,
5或6元杂环烷基,
苯基,其任选被一至五个选自下列的取代基取代:
任选被一或两个或更多卤素原子取代的C1-6烷基,
卤素原子,
被一或两个或更多卤素原子取代的C1-6烷氧基,
氨基,所述氨基可以任选被一或两个或更多选自C1-6烷基的取代基取代,
5或6元单环杂芳基,其任选被苯基取代,
C1-6烷氧基,
苯氧基,其中,所述苯基可以任选被一至五个选自卤素原子的取代基取代,
C1-6烷氧基羰基。
5.按照权利要求1的化合物,由下述式(1-2a)或(1-2b)所代表∶
或其可药用盐,
其中Xa和Ya代表C1-6烷基或C3-8环烷基,
所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:
羟基,
苯基,其任选被一至五个选自下列的取代基取代:
任选被一或两个或更多卤素原子取代的C1-6烷基,
卤素原子,和
被一或两个或更多卤素原子取代的C1-6烷氧基,
任选被一个或相同或不同的两个选自C1-6烷基的取代基取代的氨基,
氨基上的两个取代基与他们相连接的氮原子结合在一起形成的5至10元饱和脂肪族环状氨基,
A,W,n,m,G,R3和R4与权利要求1中的定义相同。
6.按照权利要求5的化合物或其可药用盐,其中R3和R4彼此相同或不同,代表氢原子,苯基和C1-6烷基,
所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:
苯基,其任选被一至五个选自下列的取代基取代:
任选被一或两个或更多卤素原子取代的C1-6烷基,
卤素原子,和
被一或两个或更多卤素原子取代的C1-6烷氧基,
苯氧基,其中,所述苯基可以任选被一至五个选自下列的取代基取代:
任选被一或两个或更多卤素原子取代的C1-6烷基,
卤素原子,和
被一或两个或更多卤素原子取代的C1-6烷氧基,
所述苯基可以任选地被一至五个选自下列的取代基取代:
任选地被一个或两个或更多的卤素原子取代的C1-6烷基,
卤素原子和,
被一个或两个或更多的卤素原子取代的C1-6烷氧基。
7.按照权利要求5或6的化合物或其可药用盐,其中G代表-CH2-,则n和m彼此相同或不同,并代表1或2,或者G是-NR5-,和R5代表C1-6烷基或苯基,则n和m彼此相同或不同,并代表2或3,
所述C1-6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代:
卤素原子和苯基,
所述苯基可以任选地被一至五个选自下列的取代基取代:
任选地被一个或两个或更多的卤素原子取代的C1-6烷基,
卤素原子,
C1-6烷氧基,
氰基和
C1-6烷基羰基。
8.按照权利要求1的化合物,选自下列化合物的任一个或其可药用盐∶
N,9-二甲基-8-氧代-2-苯基-N-(4-苯基丁基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
N-乙基-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-(2-苯基乙基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-(2-苯氧基乙基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
7-({4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-1-基}羰基)-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
N-(4-氟苄基)-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
N-[2-(3-氟苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
N-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
N-(4-氯苄基)-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-[4-(三氟甲基)苄基]-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
N-[2-(3-氯苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
N-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
2-(3-甲氧基苯基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
7-({4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}羰基)-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
7-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}羰基)-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
7-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-1-基}羰基)-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-[2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基]-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
N-[2-(3,4-二氯苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
N-[2-(环己-1-烯-1-基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
N-(2-环己基乙基)-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
N-[2-(2,4-二氯苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
7-({4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]哌啶-1-基}羰基)-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
N-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙基}-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
2-(3-甲氧基苯基)-7-({4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}羰基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
7-{[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-9-甲基-2-苯基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
7-{[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
7-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
7-{[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-9-甲基-2-(吡啶-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
7-({4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-1-基}羰基)-9-甲基-2-(吡啶-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
N,N,9-三甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
7-{[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-9-甲基-2-(吡啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
7-({4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-1-基}羰基)-9-甲基-2-(吡啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-2-丙基-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
2-丁基-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
2-苄基-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
9-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-[2-(3-氟苯基)乙基]-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
2-[2-(3-氟苯基)乙基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺;
2-(2-氟吡啶-4-基)-9-甲基-7-(吡咯烷-1-基羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
N-乙基-N,9-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
N-乙基-2-(2-氟吡啶-4-基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-(2-氟吡啶-4-基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
N-(2-环己基乙基)-N,9-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
N-乙基-2-(3-甲氧基苄基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
7-甲基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-2-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
7-甲基-9-(吡咯烷-1-基羰基)-2-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
N,N,7-三甲基-8-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺;
2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺;
2-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺;
9-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-[(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
7-{[3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
7-{[3-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
7-{[3-(2-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-({[3-(3-三氟甲基)苯基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
7-{[3-(2-氯苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
7-({3-[4-(苄氧基)苯基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-({3-[4-(三氟甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
7-{[(3R)-3-(4-氟苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
7-{[(3S)-3-(3-氟苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
7-{[(3S)-3-(2-氟苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-{[(3S)-3-(4-甲基苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-{[(3S)-3-(3-甲基苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-{[(3S)-3-(2-甲基苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
7-{[(3R)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
7-{[(3S)-3-(4-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
7-{[(3S)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
7-{[(3S)-3-(2-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
2-[2-(3,5-二氟苯基)乙基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺;
2-[2-(4-氟苯基)乙基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺;
2-{2-[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]乙基}-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺;
9-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
2-[2-(3-氯苯氧基)乙基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺;
7-乙基-2-[2-(3-氟苯基)乙基]-N,N-二甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺;
7-乙基-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-N,N-二甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺;
2-[2-(2-氟苯基)乙基]-N,N-二甲基-8-氧代-7-丙基-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺;
2-[2-(3-氟苯基)乙基]-N,N-二甲基-8-氧代-7-丙基-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺;
2-[2-(4-氟苯基)乙基]-N,N-二甲基-8-氧代-7-丙基-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺;
7-{[3-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-丙基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
2-(甲氧基甲基)-9-丙基-7-({3-[3-(三氟甲基)苯基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
9.按照权利要求1的化合物,选自下列化合物的任一个或其可药用盐∶
N,9-二甲基-8-氧代-2-苯基-N-(4-苯基丁基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-(2-苯基乙基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-(2-苯氧基乙基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
7-({4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-1-基}羰基)-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
N-[2-(3-氟苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
N-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
N-(4-氯苄基)-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
N-[2-(3-氯苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
N-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
2-(3-甲氧基苯基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
7-({4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}羰基)-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
7-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}羰基)-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-N-[2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基]-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
N-[2-(3,4-二氯苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
N-[2-(环己-1-烯-1-基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
N-(2-环己基乙基)-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
N-[2-(2,4-二氯苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
7-({4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]哌啶-1-基}羰基)-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
N-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙基}-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
2-(3-甲氧基苯基)-7-({4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}羰基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
7-{[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-9-甲基-2-(吡啶-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
7-({4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-1-基}羰基)-9-甲基-2-(吡啶-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
7-({4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-1-基}羰基)-9-甲基-2-(吡啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
2-丁基-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
2-苄基-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
2-[2-(3-氟苯基)乙基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺;
N-乙基-N,9-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
N-乙基-2-(2-氟吡啶-4-基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-(2-氟吡啶-4-基)-N,9-二甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
N-(2-环己基乙基)-N,9-二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺;
N,N,7-三甲基-8-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺;
2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺;
2-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺;
9-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-[(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
7-{[3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
7-{[3-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
7-{[3-(2-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-({[3-(3-三氟甲基)苯基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
7-{[3-(2-氯苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
7-({3-[4-(苄氧基)苯基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-({3-[4-(三氟甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
7-{[(3R)-3-(4-氟苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
7-{[(3S)-3-(3-氟苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
7-{[(3S)-3-(2-氟苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-{[(3S)-3-(4-甲基苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-{[(3S)-3-(3-甲基苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-{[(3S)-3-(2-甲基苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
7-{[(3R)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
7-{[(3S)-3-(4-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
7-{[(3S)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
7-{[(3S)-3-(2-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
2-[2-(3,5-二氟苯基)乙基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺;
2-[2-(4-氟苯基)乙基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺;
2-{2-[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]乙基}-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺;
9-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
2-[2-(3-氯苯氧基)乙基]-N,N,7-三甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺;
7-乙基-2-[2-(3-氟苯基)乙基]-N,N-二甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺;
7-乙基-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-N,N-二甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺;
2-[2-(2-氟苯基)乙基]-N,N-二甲基-8-氧代-7-丙基-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺;
2-[2-(3-氟苯基)乙基]-N,N-二甲基-8-氧代-7-丙基-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺;
2-[2-(4-氟苯基)乙基]-N,N-二甲基-8-氧代-7-丙基-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺;
7-{[3-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-丙基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
2-(甲氧基甲基)-9-丙基-7-({3-[3-(三氟甲基)苯基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
10.药物,包含按照权利要求1的化合物或其可药用盐作为活性组分。
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