ES2626246T3 - Derivado de 8-oxodihidropurina - Google Patents

Derivado de 8-oxodihidropurina Download PDF

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ES2626246T3 ES10815393.3T ES10815393T ES2626246T3 ES 2626246 T3 ES2626246 T3 ES 2626246T3 ES 10815393 T ES10815393 T ES 10815393T ES 2626246 T3 ES2626246 T3 ES 2626246T3
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Keiji Adachi
Yoko Nakai
Tomoyuki Furuta
Yuki Fujii
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (1) mencionada a continuación:**Fórmula** [en donde W representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno; A representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6 [[cada uno de dichos grupos alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posición sustituible opcional con uno o dos o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituidos, grupos cicloalquenilo C4-C10 opcionalmente sustituidos, grupos heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos arilo C6-C10 opcionalmente sustituidos, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos hidroxi, grupos amino opcionalmente sustituidos, grupos alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituidos, grupos cicloalquil(C3-C8)oxi opcionalmente sustituidos, grupos heterocicloalquiloxi de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos aril(C6-C10)oxi opcionalmente sustituidos, grupos heteroariloxi de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos cicloalquil(C3- C8)alquil(C1-C6)oxi sustituidos, grupos heterocicloalquil(de 3 a 10 miembros)alquil(C1-C6)oxi sustituidos, grupos aril(C6-C10)alquil(C1-C6)oxi sustituidos, grupos heteroaril(de 5 a 10 miembros)alquil(C1-C6)oxi sustituidos y grupos alquil(C1-C6)oxicarbonilo opcionalmente sustituidos]], un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquenilo C4-C10 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido o un grupo heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido (siempre que cada uno de dichos grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituidos y grupos heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituidos se una en el átomo de carbono de cada anillo a un anillo de pirimidina del compuesto representado por la fórmula (1) anteriormente mencionada); uno de X y Y representa un grupo representado por la fórmula [Q]: -CONR1R2 y el otro representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquil(C1-C6)carbonilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C6 (dicho grupo 35 alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posición sustituible opcional con uno o dos o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituidos, grupos alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituidos, grupos arilo C6-C10 opcionalmente sustituidos, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos y grupos amino opcionalmente sustituidos) o un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; R1 representa un grupo alquilo C1-C6 [[dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posición sustituible opcional con uno o dos o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituidos, grupos cicloalquenilo C4-C10 opcionalmente sustituidos, grupos heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos arilo C6-C10 opcionalmente sustituidos, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos hidroxi, grupos alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituidos, grupos cicloalquil(C3-C8)oxi opcionalmente sustituidos, grupos aril(C6-C10)oxi opcionalmente sustituidos, grupos heteroariloxi de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos aril(C6-C10)alquil(C1-C6)oxi sustituidos, grupos heteroaril(de 5 a 10 miembros)alquil(C1- C6)oxi sustituidos, grupos amino opcionalmente sustituidos, grupos alquil(C1-C6)oxicarbonilo opcionalmente sustituidos y grupos aminocarbonilo opcionalmente sustituidos]], un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido o un grupo heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido; R2 representa un grupo alquilo C1-C6 (dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posición sustituible opcional con uno o dos o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos hidroxi y grupos alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituidos) o un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, o alternativamente R1 y R2 se combinan junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos R1 y R2 para representar un grupo cíclico representado por la fórmula (2) mencionada a continuación:**Fórmula**

Description

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DESCRIPCION
Derivado de 8-oxodihidropurina Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un nuevo derivado de 8-oxodihidropurina que muestra un efecto inhibidor sobre la hidrolasa de amidas de acidos grasos (Hidrolasa de Amidas de Acidos Grasos; en lo sucesivo denominada a veces "FAAH") y una de sus sales farmaceuticamente aceptables, asf como un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la depresion, trastorno de ansiedad o los dolores que comprende el compuesto como ingrediente activo.
Tecnica anterior
Se ha sabido durante muchos anos que el cannabis muestra una variedad de acciones psicotropicas o acciones analgesicas y se demostro claramente en la decada de 1960 que tales acciones son causadas por una serie de compuestos (cannabinoide) centrados en el A9-tetrahidrocannabinol (A9-THC). A principios de la decada de 1990, se encontraron dos tipos de receptores cannabinoides (CB1 y CB2) como receptores a los que se une A9-THC, y tambien en 1992, se encontro N-araquidonoil etanolamina (anandamida; AEA) como cannabinoide endogeno a partir de un cerebro de cerdo. Se sabe que la anandamida es metabolizada principalmente por la FAAH. Tambien se ha sabido que, ademas de la anandamida, amidas de acidos grasos tales como palmitoiletanolamida (PEA), oleiletanolamida (OEA) y oleamida, 2-araquidonoilglicerol (2-AG) y los otros son hidrolizados por la FAAH. Se ha demostrado claramente que las cantidades de estas amidas de acidos grasos, incluyendo la anandamida se incrementan en raton con FAAH desactivada, pero curiosamente no se ha reconocido que se observen efectos secundarios en el caso del agonista del receptor CB1, tales como catalepsia, hipotermia, hipomotilidad y sobreingesta (por ejemplo, vease la Bibliograffa No Relacionada con Patentes 1). Asimismo, puesto que los efectos secundarios anteriormente mencionados no se observan ni siquiera en la administracion de un inhibidor de FAAH, se espera que el inhibidor de FAAH sea un medicamento terapeutico con pocos efectos secundarios en comparacion con el agonista del receptor CB1, De hecho, se ha informado de que el inhibidor de FAAH muestra eficacia en dolores (dolor neuropatico, dolor inflamatorio, dolor nociceptivo), trastorno de ansiedad y depresion en modelos animales (por ejemplo, vease la Bibliograffa No Relacionada con Patentes 2). Ademas, se ha sabido que la FAAH y las amidas de acidos grasos como sustrato estan relacionadas con diversas enfermedades. Por ejemplo, se ha sabido que la FAAH se incrementa en el cerebro de un paciente de Alzheimer, la OEA esta relacionado con la regulacion de la alimentacion, y la oleamida esta relacionada con la induccion de sueno (por ejemplo, vease la Bibliograffa No Relacionada con Patentes 3), y tambien se ha informado de que el inhibidor de FAAH muestra un efecto cerebrovascular y neuro-protector, asf como un efecto terapeutico sobre la thamuria y la incontinencia urinaria, y un efecto terapeutico sobre vejiga hiperactiva.
Se conocen las 8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamidas para su uso en el tratamiento de la ansiedad por el documento JP2001/048882 y por el documento WO99/28320.
Se ha informado sobre un compuesto de bajo peso molecular que muestra la actividad inhibidora de la FAAH por ejemplo, derivados de 4,5-difenilimidazol (por ejemplo, vease la Bibliograffa de Patentes 1), derivados de acido dioxano-2-alquilcarbamico (por ejemplo, vease la Bibliograffa de Patentes 2), derivados de arilester de acido O-aril- N-alquilcarbamico (por ejemplo, vease la Bibliograffa de Patentes 3), derivados de a-cetoheterociclo (por ejemplo, vease la Bibliograffa de Patentes 4), derivados de biarileter urea (por ejemplo, vease la Bibliograffa de Patentes 5), derivados de triazolopiridina (o pirimidin)carboxamida (por ejemplo, veanse las Bibliograffas de Patentes 6, 7) y tambien se ha informado por ejemplo sobre un compuesto de bajo peso molecular que muestra actividad de union al receptor CB1, derivados de bencimidazolona carboxamida (por ejemplo, vease la Bibliograffa de Patentes 8). Pero no hay ni una descripcion del presente compuesto que tiene la estructura de 8-oxodihidropurina representada por la formula (1), mencionada a continuacion ni una sugerencia del presente compuesto en estos documentos de la tecnica relacionada.
(Documentos de la tecnica relacionada)
[Bibliograffa de Patentes 1]: Folleto WO 02/087569 [Bibliograffa de Patentes 2]: Folleto WO 04/020430 [Bibliograffa de Patentes 3]: Folleto WO 04/033422 [Bibliograffa de Patentes 4]: Folleto WO 04/033652 [Bibliograffa de Patentes 5]: Folleto WO 08/047229 [Bibliograffa de Patentes 6]: Folleto WO 08/145839 [Bibliograffa de Patentes 7]: Folleto WO 08/145843 [Bibliograffa de Patentes 8]: Folleto WO 08/032164
(Documentos no relacionados con patentes)
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[Bibliografia No Relacionada con Patentes 1]: Cravatt BF et al: Proc. Natl. Acad. Sci., 98, 9371 (2001)
[Bibliografia No Relacionada con Patentes 2]: Kathuria, S. et al: Nature Med., 9, 76 (2003)
[Bibliografia No Relacionada con Patentes 3]: Benito C. et al.: J. Neurosci., 23, 11136 (2003)
Descripcion de la invencion
(Problemas a resolver por la invencion)
Un objeto de la presente invencion es proporcionar un nuevo derivado de 8-oxodihidropurina y una de sus sales farmaceuticamente aceptables, asi como un inhibidor de la hidrolasa de amidas de acidos grasos (FAAH) que lo comprende como ingrediente activo y un medicamento o una composicion farmaceutica util para el tratamiento o la profilaxis de la depresion, el trastorno de ansiedad o los dolores, y su uso en la preparacion de un medicamento, asi como compuestos para su uso en un metodo para el tratamiento o la profilaxis de la depresion, el trastorno de ansiedad o los dolores.
(Medios para resolver los problemas)
Los autores de la presente invencion han estudiado intensamente y, como resultado, han encontrado que un derivado de 8-oxodihidropurina que tiene una estructura de urea en la posicion 7 o 9, es decir, el compuesto representado por la formula (1) mencionada a continuacion tiene una fuerte la actividad inhibidora de FAAH y es por tanto util como un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la depresion, el trastorno de ansiedad o los dolores, y por lo tanto han completado la presente invencion. Esto es, la presente invencion proporciona:
[1] Un compuesto representado por la formula (1) mencionada a continuacion:
imagen1
[en donde
W representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno o un grupo alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno;
A representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6 [[cada uno de dichos grupos alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomos de halogeno, grupos cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituidos, grupos cicloalquenilo C4-C10 opcionalmente sustituidos, grupos heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos arilo C6-C10 opcionalmente sustituidos, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos hidroxi, grupos amino opcionalmente sustituidos, grupos alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituidos, grupos cicloalquil(C3-C8)oxi opcionalmente sustituidos, grupos
heterocicloalquiloxi de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos aril(C6-C10)oxi opcionalmente sustituidos, grupos heteroariloxi de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos cicloalquil(C3- C8)alquil(C1-C6)oxi sustituidos, grupos heterocicloalquil(de 3 a 10 miembros)alquil(C1-C6)oxi sustituidos, grupos aril(C6-C10)alquil(C1-C6)oxi sustituidos, grupos heteroaril(de 5 a 10 miembros)alquil(C1-C6)oxi sustituidos y grupos alquil(C1-C6)carbonilo opcionalmente sustituidos]], un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquenilo C4-C10 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido o un grupo heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido (siempre que cada uno de dichos grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituidos y grupos heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituidos se una en el atomo de carbono de cada anillo a un anillo de pirimidina del compuesto representado por la formula (1) anteriormente mencionada);
uno de X y Y representa un grupo representado por la formula [Q] :-CONR1R2 y el otro representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquil(C1-C6)carbonilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C6 (dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o
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mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomos de halogeno, grupos hidroxi, grupos cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituidos, grupos alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituidos, grupos arilo C6-Cio opcionalmente sustituidos, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos y grupos amino opcionalmente sustituidos) o un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido;
R1 representa un grupo alquilo C1-C6 [[dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomos de halogeno, grupos cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituidos, grupos cicloalquenilo C4-C10 opcionalmente sustituidos, grupos heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos arilo C6-C10 opcionalmente sustituidos, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos hidroxi, grupos alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituidos, grupos cicloalquil(C3-C8)oxi opcionalmente sustituidos, grupos aril(C6-C10)oxi opcionalmente sustituidos, grupos heteroariloxi de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos aril(C6-C10)alquil(C1-C6)oxi sustituidos, grupos heteroaril(de 5 a 10 miembros)alquil(C1- C6)oxi sustituidos, grupos amino opcionalmente sustituidos, grupos alquil(C1-C6)oxicarbonilo opcionalmente sustituidos y grupos aminocarbonilo opcionalmente sustituidos]], un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido o un grupo heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
R2 representa un grupo alquilo C1-C6 (dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomos de halogeno, grupos hidroxi y grupos alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituidos) o un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, o alternativamente
R1 y R2 se combinan junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos R1 y R2 para representar un grupo cfclico representado por la formula (2) mencionada a continuacion:
imagen2
de -CH2- o -CH=CH- en lugar de un atomo de hidrogeno).
n y m son iguales o diferentes entre si y representan 2 o 3 cuando G es -NR5- o un atomo de oxigeno, y son iguales o diferentes entre si y representan un numero entero de 1 a 3 cuando G es -CH2-, -CH=CH- o -C(=CHR6)-, y representan ambos 1 cuando G es un enlace sencillo;
R3 y R4 se unen al atomo de carbono en el grupo dclico representado por la formula (2) anteriormente mencionada, y son iguales o diferentes entre si y representan un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquenilo C4-C10 opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi, un grupo alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquil(C3-C8)oxi opcionalmente sustituido, un grupo alquil(C1-C6)oxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo aminocarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo aril(C6-C10)oxi opcionalmente sustituido, un grupo heteroariloxi de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C6 [[dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomos de halogeno, grupos cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituidos, grupos hidroxi, grupos alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituidos, grupos cicloalquil(C3-C8)oxi opcionalmente sustituidos, grupos alquil(C1-C6)oxicarbonilo opcionalmente sustituidos, grupos aminocarbonilo opcionalmente sustituidos, grupos arilo C6-C10 opcionalmente sustituidos, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos aril(C6-C10)oxi opcionalmente sustituidos, grupos heteroariloxi de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos aril(C6-C10)alquil(C1-C6)oxi sustituidos, grupos heteroaril(de 5 a 10 miembros)alquil(C1-C6)oxi sustituidos, grupos heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos heterocicloalquiloxi de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituidos]], un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6 (dichos grupo alquenilo C2-C6 y grupo alquinilo C2-C6 pueden estar opcionalmente sustituidos en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en grupos arilo C6-C10 opcionalmente sustituidos y grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos), un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido o un grupo heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido, o alternativamente
R3 y R4 se combinan para formar un grupo oxo, o R3 y R4 se unen al mismo atomo de carbono en el grupo dclico representado por la formula (2) anteriormente mencionada y se combinan junto con el atomo de
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carbono al que estan unidos para formar un anillo espiro que consiste en un carbociclo alifatico saturado C3-C8 opcionalmente sustituido, un carbociclo alifatico insaturado C4-C10 opcionalmente sustituido, un heterociclo alifatico saturado de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido o un heterociclo alifatico insaturado de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido, o R3 y R4 se unen cada uno al atomo de carbono contiguo en el grupo cfclico representado por la formula (2) anteriormente mencionada y se combinan junto con el atomo de carbono al que estan unidos para formar un anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste en un carbociclo alifatico saturado C3-C8 opcionalmente sustituido, un carbociclo alifatico insaturado C4-C10 opcionalmente sustituido, un heterociclo alifatico saturado de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un heterociclo alifatico insaturado de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un anillo aromatico C6-C10 opcionalmente sustituido o un heterociclo aromatico de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, o alternativamente R3 y R4 se unen cada uno a un atomo de carbono no contiguo en el grupo cfclico representado por la formula (2) anteriormente mencionada y se combinan para representar un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo propileno, un grupo butileno y a continuacion pueden formar un anillo de tipo puente;
R5 representa un grupo alquilo C1-C6 (dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomos de halogeno, grupos cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituidos, grupos arilo C6-C10 opcionalmente sustituidos, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos), un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
R6 representa un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido]] ].
o una de sus sales farmaceuticamente aceptables;
[2] El compuesto del anterior apartado [1] o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en donde uno de X o Y representa un grupo alquil(C1-C6)carbonilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C6 (dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomos de halogeno, grupos hidroxi, grupos cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituidos, grupos alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituidos, grupos arilo C6-C10 opcionalmente sustituidos, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos y grupos amino opcionalmente sustituidos) o un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido;
[3] El compuesto del anterior apartado [2] o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en donde uno de X o Y representa un grupo alquilo C1-C6 (dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomos de halogeno, grupos hidroxi, grupos cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituidos y grupos alquil(1- C6)oxi opcionalmente sustituidos) ;
[4] El compuesto de uno cualquiera de los anteriores apartados [1] a [3] o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en donde A representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6 (dichos grupo alquilo C1- C6 y grupo alquenilo C2-C6 pueden estar opcionalmente sustituidos en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomos de halogeno, grupos cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituidos, grupos cicloalquenilo C4-C10 opcionalmente sustituidos, grupos heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos arilo C6-C10 opcionalmente sustituidos, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos hidroxi, grupos amino opcionalmente sustituidos y grupos alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituidos), un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
[5] El compuesto del anterior apartado [4] o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en donde A representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6 (dichos grupo alquilo C1-C6 y grupo alquenilo C2- C6 pueden estar opcionalmente sustituidos en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en grupos arilo C6-C10 opcionalmente sustituidos, grupos amino opcionalmente sustituidos, grupos alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituidos), un grupo cicloalquilo C3- C8 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
[6] El compuesto de uno cualquiera de los anteriores apartados [1] a [5] o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en donde R1 representa un grupo alquilo C1-C6 [[dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomos de halogeno, grupos cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituidos, grupos cicloalquenilo C4-C10 opcionalmente sustituidos, grupos arilo C6-C10 opcionalmente sustituidos, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos hidroxi, grupos alquil(Cr C6)oxi opcionalmente sustituidos, grupos cicloalquil(C3-C8)oxi opcionalmente sustituidos, grupos aril(C6-C10)oxi opcionalmente sustituidos, grupos heteroariloxi de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos aril(C6- C10)alquil(C1-C6)oxi sustituidos y grupos heteroaril(de 5 a 10 miembros)alquil(C1-C6)oxi sustituidos]], un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
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[7] El compuesto del anterior apartado [6] o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en donde R1 representa un grupo alquilo C1-C6 (dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una position sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomos de halogeno, grupos cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituidos, grupos cicloalquenilo C4-C10 opcionalmente sustituidos, grupos arilo C6-C10 opcionalmente sustituidos, grupos alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituidos y grupos aril(C6-C10)oxi opcionalmente sustituidos) ;
[8] El compuesto de uno cualquiera de los anteriores apartados [1] a [5] representado por la formula (1-2a) o (1 -2b) mencionada a continuacion:
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o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
[[en donde Xa y Ya representan un grupo alquil(C1-C6)carbonilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1- C6 (dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomos de halogeno, grupos hidroxi, grupos cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituidos, grupos alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituidos, grupos arilo C6-C10 opcionalmente sustituidos, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos y grupos amino opcionalmente sustituidos) o un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, y A, W, n, m, G, R3 y R4 son los mismos que se han definido en el apartado [1] anteriormente mencionado]];
[9] El compuesto del anterior apartado [8] o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en donde R3 y R4 son iguales o diferentes entre si y representan un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C6 [[dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomos de halogeno, grupos cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituidos, grupos alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituidos, grupos cicloalquil(C3-C8)oxi opcionalmente sustituidos, grupos arilo C6-C10 opcionalmente sustituidos, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos aril(C6-C10)oxi opcionalmente sustituidos, grupos heteroariloxi de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos aril(C6-C10)alquil(C1-C6)oxi sustituidos y grupos heteroaril(de 5 a 10 miembros)alquil(C1-C6)oxi sustituidos]];
[10] El compuesto del anterior apartado [9] o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en donde R3 y R4 son iguales o diferentes entre si y representan un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C6 (dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en grupos arilo C6-C10 opcionalmente sustituidos, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos aril(C6-C10)oxi opcionalmente sustituidos y grupos heteroariloxi de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos);
[11] El compuesto de uno cualquiera de los anteriores apartados [8] a [10] o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en donde G representa-CH2- y en ese caso n y m son iguales o diferentes entre si y representan 1 o 2, o alternativamente G es -NR5-, y R5 representa un grupo alquilo C1-C6 (dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomos de halogeno, grupos arilo C6-C10 opcionalmente sustituidos y grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos) o un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, y en ese caso n y m son iguales o diferentes entre si y representan 2 o 3;
[12] El compuesto de uno cualquiera de los anteriores apartados [1] a [11] o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en donde W representa un atomo de hidrogeno;
[13] El compuesto del anterior apartado [1] seleccionado entre uno cualquiera de los siguientes compuestos o una de sus sales farmaceuticamente aceptables:
N,9-Dimetil-8-oxo-2-fenil-N-(4-fenilbutil)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 36); N-Etil-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida; (Ejemplo Num. 60); 2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-(2-feniletil)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 64); 2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-(2-fenoxietil)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 65); 7-({4-[2-(4-Clorofenil)etil]piperidin-1-il}carbonil)-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 68);
N-[2-(4-Clorofenil)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 69);
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N-(4-Fluorobencil)-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 71);
N-[2-(4-Fluorofenil)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 74);
N-[2-(3-Fluorofenil)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 75);
N-[2-(3-Clorofenil)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 76);
N-[2-(4-Clorofenoxi)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 77);
N-(4-Clorobencil)-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num.
78);
2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)bencil]-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 81);
2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-[4-(trifluorometoxi)bencil]-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 83);
N-[2-(3-Clorofenoxi)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 90);
N-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 91);
2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 92);
2-(3-Metoxifenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 93);
7-({4-[(E)-2-(4-Clorofenil)etenil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il}carbonil)-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H- purin-8-ona (Ejemplo Num. 94);
7-({4-[(E)-2-(4-Fluorofenil)etenil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il}carbonil)-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H- purin-8-ona (Ejemplo Num. 95);
7-({4-[2-(4-Fluorofenil)etil]piperidin-1-il}carbonil)-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 96);
2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-[2-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 104);
N-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 105);
N-[2-(Ciclohex-1-en-1-il)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 106);
N-(2-Ciclohexiletil)-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 109);
N-[2-(2,4-Diclorofenil)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 110);
7-({4-[(E)-2-(4-Clorofenil)etenil]piperidin-1-il}carbonil)-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 112);
N-{2-[4-(Dimetilamino)fenil]etil}-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 113);
N-[2-(Ciclopropilmetoxi)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 116);
2-(3-Metoxifenil)-7-({4-[2-(4-metoxifenil)etil]piperidin-1-il}carbonil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 118);
7-{[4-(4-Metoxifenil)piperazin-1-il]carbonil}-9-metil-2-fenil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 135); 7-{[4-(4-Etoxifenil)piperazin-1-il]carbonil}-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num.
141) ;
7-{[4-(4-Clorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num.
142) ;
7-{[4-(4-Etoxifenil)piperazin-1-il]carbonil}-9-metil-2-(piridin-3-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num.
144) ;
N-[2-(4-Clorofenil)etil]-N,9-dimetil-8-oxo-2-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num.
145) ;
N-[2-(4-Clorofenoxi)etil]-N,9-dimetil-8-oxo-2-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num.
146) ;
7-({4-[2-(4-Clorofenil)etil]piperidin-1-il}carbonil)-9-metil-2-(piridin-3-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 147);
N,N,9-Trimetil-8-oxo-2-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 148); 7-{[4-(4-Etoxifenil)piperazin-1-il]carbonil}-9-metil-2-(piridin-4-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num.
149);
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N-[2-(4-Clorofenil)etil]-N,9-dimetil-8-oxo-2-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num.
150) ;
N-[2-(4-Clorofenoxi)etil]-N,9-dimetil-8-oxo-2-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num.
151) ;
7-({4-[2-(4-Clorofenil)etil]piperidin-1-il}carbonil)-9-metil-2-(piridin-4-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 152);
N-[2-(4-Clorofenil)etil]-N,9-dimetil-8-oxo-2-propil-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 154); 2-Butil-N-[2-(4-Clorofeml)etil]-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-punn-7-carboxamida (Ejemplo Num. 155); 2-Bencil-N-[2-(4-Clorofenil)etil]-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 158); 9-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-[2-(3-fluorofenil)etil]-7-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 164); 2-[2-(3-Fluorofenil)etil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 165); 2-(2-Fluoropiridin-4-il)-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 215); N-Etil-N,9-dimetil-8-oxo-2-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 220); N-Etil-2-(2-fluoropiridin-4-il)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 221); N-[2-(4-Clorofenil)etil]-2-(2-fluoropiridin-4-il)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 222);
N-(2-Ciclohexiletil)-N,9-dimetil-8-oxo-2-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 223); N-Etil-2-(3-metoxibencil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 277); 7-Metil-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-2-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num.
312) ;
7-Metil-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-2-{2-[3-(trifluorometil)fenil)etil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num.
313) ;
N,N,7-Trimetil-8-oxo-2-[4-(trifluorometil)fenil]-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 326); 2-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num.
338) ;
2-[2-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num.
339) ;
9-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-7-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 401); 2-(Metoximetil)-9-metil-7-[(3-fenilazetidin-1-il)carbonil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 438); 7-{[3-(4-Fluorofenil)azetidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num.
439) ;
7-{[3-(3-Fluorofenil)azetidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num.
440) ;
7-{[3-(2-Fluorofenil)azetidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num.
441) ;
2-(Metoximetil)-9-metil-7-({[3-(3-trifluorometil)fenil]azetidin-1-il}carbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 443);
7-{[3-(2-Clorofenil)azetidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 453);
7-({3-[4-(Benciloxi)fenil]azetidin-1-il}carbonil)-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 456);
2-(Metoximetil)-9-metil-7-({3-[4-(trifluorometoxi)fenil]azetidin-1-il}carbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 458);
7-[{(3R)-3-(4-Fluorofenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 480);
7-{[(3S)-3-(3-Fluorofenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 482);
7-{[(3S)-3-(2-Fluorofenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 483);
2-(Metoximetil)-9-metil-7-{[(3S)-3-(4-metilfenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 484);
2-(Metoximetil)-9-metil-7-{[(3S)-3-(3-metilfenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 485);
2-(Metoximetil)-9-metil-7-{[(3S)-3-(2-metilfenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 486);
7-{[(3R)-3-(3-Clorofenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 487);
7-{[(3S)-3-(4-Clorofenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 489);
7-{[(3S)-3-(3-Clorofenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 490);
7-{[(3S)-3-(2-Clorofenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 491);
2-[2-(3,5-Difluorofenil)etil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 497);
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2-[2-(4-Fluorofenil)etil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 533); 2-{2-[4-(2,2-Difluoroetoxi)feml]etil}-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 538);
9-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-[2-(4-fluorofenil)etil]-7-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 587); 2-[2-(3-Clorofenoxi)etil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 641); 7-Etil-2-[2-(3-fluorofenil)etil]-N,N-dimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 644); 7-Etil-2-[2-(4-fluorofenil)etil]-N,N-dimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 645); 2-[2-(2-Fluorofenil)etil]-N,N-dimetil-8-oxo-7-propil-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 646); 2-[2-(3-Fluorofenil)etil]-N,N-dimetil-8-oxo-7-propil-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 647); 2-[2-{4-Fluorofenil)etil]-N,N-dimetil-8-oxo-7-propil-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 648); 7-{[3-(3-Fluorofenil)azetidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-propil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 660); y
2-(Metoximetil)-9-propil-7-({3-[3-(trifluorometil)feml]azetidin-1-il}carboml)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 662);
[14] El compuesto del anterior apartado [1] seleccionado entre uno cualquiera de los siguientes compuestos o una de sus sales farmaceuticamente aceptables:
N,9-Dimetil-8-oxo-2-fenil-N-(4-fenilbutil)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 36); 2-{3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-(2-feniletil)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 64); 2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-(2-fenoxietil)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 65); 7-({4-[2-(4-Clorofenil)etil]piperidin-1-il}carbonil)-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 68);
N-[2-(4-Clorofenil)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 69);
N-[2-(4-Fluorofenil)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 74);
N-[2-(3-Fluorofenil)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 75);
N-[2-(3-Clorofenil)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 76);
N-[2-(4-Clorofenoxi)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 77);
N-(4-Clorobencil)-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num.
78);
2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-[4-(trifluorometoxi)bencil]-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 83);
N-[2-(3-Clorofenoxi)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 90);
N-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 91);
2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 92);
2-(3-Metoxifenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 93);
7-({4-[(E)-2-(4-Clorofenil)etenil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il}carbonil)-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H- purin-8-ona (Ejemplo Num. 94);
7-({4-[(E)-2-(4-Fluorofenil)etenil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il}carbonil)-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H- purin-8-ona (Ejemplo Num. 95);
2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-[2-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 104); N-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7- carboxamida (Ejemplo Num. 105);
N-[2-(Ciclohex-1-en-1-il)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 106);
N-(2-Ciclohexiletil)-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 109);
N-[2-(2,4-Diclorofenil)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 110);
7-({4-[(E)-2-(4-Clorofenil)etenil]piperidin-1-il}carbonil)-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 112);
N-{2-[4-(Dimetilamino)fenil]etil}-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 113);
N-[2-(Ciclopropilmetoxi)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 116);
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2-(3-Metoxifenil)-7-({4-[2-(4-metoxifenil)etil]piperidin-1-il}carbonil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 118);
7-{[4-(4-Etoxifenil)piperazin-1-il]carbonil}-9-metil-2-(piridin-3-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num.
144) ;
N-[2-(4-Clorofenil)etil]-N,9-dimetil-8-oxo-2-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num.
145) ;
N-[2-(4-Clorofenoxi)etil]-N,9-dimetil-8-oxo-2-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num.
146) ;
7-({4-[2-(4-Clorofenil)etil]piperidin-1-il}carbonil)-9-metil-2-(piridin-3-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 147);
N-[2-(4-Clorofenil)etil]-N,9-dimetil-8-oxo-2-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num.
150) ;
N-[2-(4-Clorofenoxi)etil]-N,9-dimetil-8-oxo-2-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num.
151) ;
7-({4-[2-(4-Clorofenil)etil]piperidin-1-il}carbonil)-9-metil-2-(piridin-4-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 152);
2-Butil-N-[2-(4-Clorofenil)etil]-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 155); 2-Bencil-N-[2-(4-Clorofenil)etil]-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 158); 2-[2-(3-Fluorofenil)etil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 165); N-Etil-N,9-dimetil-8-oxo-2-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 220); N-Etil-2-(2-fluoropiridin-4-il)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 221); N-[2-(4-Clorofenil)etil]-2-(2-fluoropiridin-4-il)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 222);
N-(2-Ciclohexiletil)-N,9-dimetil-8-oxo-2-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 223); N,N,7-Trimetil-8-oxo-2-[4-(trifluorometil)fenil]-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 326); 2-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num.
338) ;
2-[2-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num.
339) ;
9-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-7-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 401); 2-(Metoximetil)-9-metil-7-[(3-fenilazetidin-1-il)carbonil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 438); 7-{[3-(4-Fluorofenil)azetidin-1-il]carbonil)-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num.
439) ;
7-{[3-(3-Fluorofenil)azetidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num.
440) ;
7-{[3-(2-Fluorofenil)azetidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num.
441) ;
2-(Metoximetil)-9-metil-7-({[3-(3-trifluorometil)fenil]azetidin-1-il}carbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 443);
7-{[3-(2-Clorofenil)azetidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 453);
7-({3-[4-(Benciloxi)fenil]azetidin-1-il}carbonil)-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 456);
2-(Metoximetil)-9-metil-7-({3-[4-(trifluorometoxi)fenil]azetidin-1-il}carbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 458);
7-{[(3R)-3-(4-Fluorofenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 480);
7-{[(3S)-3-(3-Fluorofenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 482);
7-{[(3S)-3-(2-Fluorofenoxi)pirrolidin-l-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 483);
2-(Metoximetil)-9-metil-7-{[(3S)-3-(4-metilfenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 484);
2-(Metoximetil)-9-metil-7-{[(3S)-3-(3-metilfenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 485);
2-(Metoximetil)-9-metil-7-{[(3S)-3-(2-metilfenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 486);
7-{[(3R)-3-(3-Clorofenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 487);
7-{[(3S)-3-(4-Clorofenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil)-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 489);
7-{[(3S)-3-(3-Clorofenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 490);
7-{[(3S)-3-(2-Clorofenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo
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Num. 491);
2-[2-(3,5-Difluorofenil)etil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 497); 2-[2-(4-Fluorofenil)etil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 533); 2-{2- [4-(2,2-Difluoroetoxi)fenil]etil}-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 538); 9-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-[2-(4-fluorofenil)etil]-7-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 587); 2-[2-(3-Clorofenoxi)etil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 641); 7-Etil-2-[2-(3-fluorofenil)etil]-N,N-dimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 644); 7-Etil-2-[2-(4-fluorofenil)etil]-N,N-dimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 645); 2-[2-(2-Fluorofenil)etil]-N,N-dimetil-8-oxo-7-propil-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 646); 2-[2-(3-Fluorofenil)etil]-N,N-dimetil-8-oxo-7-propil-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 647); 2-[2-(4-Fluorofenil)etil]-N,N-dimetil-8-oxo-7-propil-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 648); 7-{[3-(3-Fluorofenil)azetidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-propil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 660); y
2-(Metoximetil)-9-propil-7-({3-[3-(trifluorometil)fenil]azetidin-1-il}carbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 662);
[15] Un medicamento que comprende como ingrediente activo el compuesto de uno cualquiera de los anteriores apartados [1] a [14] o una de sus sales farmaceuticamente aceptables;
[16] El medicamento del anterior apartado [15] para su uso en el tratamiento o la profilaxis de la depresion, el trastorno de ansiedad o los dolores;
[17] El medicamento del anterior apartado [16] para su uso en el tratamiento o la profilaxis de los dolores;
[18] Un inhibidor de hidrolasa de amidas de acidos grasos (FAAH) que comprende como ingrediente activo el compuesto de uno cualquiera de los anteriores apartados [1] a [14] o una de sus sales farmaceuticamente aceptables;
[19] Una composicion farmaceutica que comprende como ingrediente activo el compuesto de uno cualquiera de los anteriores apartados [1] a [14] o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y un vedculo farmaceuticamente aceptable;
[20] La composicion farmaceutica del anterior apartado [19] para su uso en el tratamiento o la profilaxis de la depresion, el trastorno de ansiedad o los dolores;
[21] Un uso del compuesto de uno cualquiera de los anteriores apartados [1] a [14] o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en una preparacion de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la depresion, el trastorno de ansiedad o los dolores;
[22] El compuesto de uno cualquiera de los anteriores apartados [1] a [14] o una de sus sales farmaceuticamente aceptables o una composicion farmaceutica que comprende el mismo como ingrediente activo para su uso en el tratamiento o la profilaxis de la depresion, el trastorno de ansiedad o los dolores; y
[23] Un compuesto de cualquiera de los anteriores apartados para su uso en un metodo para el tratamiento o la profilaxis de la depresion, el trastorno de ansiedad o los dolores que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de uno cualquiera de los anteriores apartados [1] a [14] o una de sus sales farmaceuticamente aceptables a un paciente que lo necesite.
[Efecto de la invencion]
La presente invencion proporciona un inhibidor de la hidrolasa de amidas de acidos grasos (FAAH) que comprende un derivado de 8-oxodihidropurina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables como ingrediente activo. El inhibidor de FAAH de la presente invencion es util como medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la depresion, el trastorno de ansiedad o los dolores.
Modo de llevar a cabo la invencion
Un termino "un atomo de halogeno" que se va a utilizar en la presente memoria incluye atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo o un atomo de yodo.
El termino "grupo alquilo" que se usa en la presente memoria significa un grupo hidrocarbonado alifatico saturado de cadena lineal o cadena ramificada y, espedficamente, incluye, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo sec-butilo, un grupo isobutilo, grupo terc-butilo, un grupo pentilo y un grupo hexilo. El grupo alquilo incluye usualmente un grupo alquilo quetiene de 1 a 6 atomos de carbono, y preferiblemente un grupo alquilo que tiene 1 a 4 atomos de carbono. En la presente memoria, por ejemplo, C1-C6 representa un numero de carbonos de 1 a 6, C1-C4 representa un numero de carbonos de 1 a 4, y C6 representa un numero de carbonos de 6, En el caso de los otros numeros, estos se pueden leer de manera similar.
El termino "un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno" significa ademas del grupo alquilo anteriormente mencionado, un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada sustituido con los mismos o diferentes uno a cinco atomos de halogeno, y espedficamente incluye ademas de los ejemplos espedficos del grupo alquilo anteriormente mencionado, por ejemplo, un grupo haloalquilo tal como un grupo difluorometilo, un grupo
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trifluorometilo, un grupo 2,2-difluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2-cloroetilo, un grupo pentafluoroetilo y un grupo 3,3,3-trifluoropropilo. El grupo haloalquilo incluye usualmente un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, y preferiblemente un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono.
El termino "grupo alquenilo" que se va a utilizar en la presente memoria significa un grupo hidrocarbonado alifatico insaturado de cadena lineal o cadena ramificada que tiene uno o dos o mas dobles enlaces, e incluye espedficamente, por ejemplo, un grupo vinilo, un grupo 1-propenilo, un grupo 2-propenilo, grupo 1-metilvinilo, un grupo 1 -butenilo, un grupo 1 -etilvinilo, un grupo 1-metil-2-propenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo 3-butenilo, un grupo 2-metil-1-propenilo, un grupo 2-metil-2-propenilo, un grupo 1-pentenilo y un grupo 1-hexenilo. El grupo alquenilo incluye usualmente un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 atomos de carbono, y preferiblemente un grupo alquenilo que tiene 2 a 4 atomos de carbono.
El termino "grupo alquinilo" que se va a utilizar en la presente memoria significa un grupo hidrocarbonado alifatico insaturado de cadena lineal o cadena ramificada que tiene uno o dos o mas triple enlaces, e incluye espedficamente, por ejemplo, un grupo etinilo, un grupo 1 -propinilo, un grupo 2-propinilo, un grupo 1 -butinilo, un grupo 1 -metil-2-propinilo, grupo 3-butinilo, un grupo 1 -pentinilo y un grupo 1 -hexinilo. El grupo alquinilo incluye usualmente un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 atomos de carbono, y preferiblemente un grupo alquinilo que tiene 2 a 4 atomos de carbono.
El termino "grupo alquiloxi" que se va a utilizar en la presente memoria significa un grupo oxi sustituido con el grupo alquilo anteriormente mencionado, e incluye espedficamente, por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo 1-metiletoxi, un grupo butoxi, un grupo 1-metilpropoxi, un grupo 2-metilpropoxi, un grupo 1,1 -dimetil-etoxi, un grupo pentiloxi y un grupo hexiloxi. El radical alquilo del grupo alquiloxi incluye usualmente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, y preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono.
El termino "grupo alquiloxi opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno" significa ademas del grupo alquiloxi anteriormente mencionado, un grupo haloalquiloxi de cadena lineal o cadena ramificada sustituido con los mismos o diferentes uno o cinco atomos de halogeno, y espedficamente incluye ademas de los ejemplos espedficos del grupo alquiloxi anteriormente mencionado, por ejemplo, un grupo haloalquiloxi tal como un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo 2,2-difluoroetoxi, un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, un grupo 2-cloroetoxi, un grupo pentafluoroetoxi y un grupo 3,3,3-trifluoropropoxi. El radical haloalquilo del grupo haloalquiloxi incluye usualmente un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, y preferiblemente un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono.
El termino "grupo cicloalquilo" que se va a utilizar en la presente memoria significa un grupo carbodclico alifatico monodclico saturado o un grupo carbodclico alifatico bidclico saturado donde carbociclo alifatico saturado, carbociclo alifatico insaturado, heterociclo alifatico saturado, heterociclo alifatico insaturado, anillo aromatico o heterociclo aromatico se fusionan al grupo carbodclico alifatico saturado monodclico, e incluye espedficamente, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo, un grupo ciclooctilo y un grupo biciclo[3,2,0]heptilo. El grupo cicloalquilo incluye usualmente un grupo cicloalquilo C3- C8, y preferiblemente un grupo cicloalquilo C3-C6.
El termino "grupo cicloalquiloxi" que se va a utilizar en la presente memoria significa un grupo oxi sustituido con el grupo cicloalquilo anteriormente mencionado e incluye espedficamente, por ejemplo, un grupo ciclopropiloxi, un grupo ciclobutiloxi, un grupo ciclopentiloxi, un grupo ciclohexiloxi, un grupo cicloheptiloxi y un grupo ciclooctiloxi. El grupo cicloalquiloxi incluye usualmente un grupo cicloalquil(C3-C8)oxi, y preferiblemente un grupo cicloalquil(C3- C6)oxi.
El termino "grupo cicloalquil(alquil)oxi" que se va a utilizar en la presente memoria significa un grupo alquiloxi sustituido con el "grupo cicloalquilo" anteriormente mencionado e incluye espedficamente, por ejemplo, un grupo ciclohexilmetiloxi, un grupo ciclopentilmetiloxi, un grupo ciclobutilmetiloxi, un grupo ciclohexiletiloxi, un grupo ciclohexilpropiloxi, un grupo ciclopentiletiloxi y un grupo ciclopentilpropiloxi. El grupo cicloalquil(alquil)oxi incluye usualmente un grupo alquil(C-i-C6)oxi sustituido con un grupo cicloalquilo C3-C8, y preferiblemente un grupo alquilo(C-i-C6)oxi sustituido con un grupo cicloalquilo C3-C6, El grupo cicloalquil(alquil)oxi sustituido significa un grupo cicloalquil(alquilo)oxi donde radical cicloalquilo del grupo cicloalquil(alquil)oxi esta sustituido con uno o dos o mas sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo del siguiente Sustituyente (p) mencionado a continuacion.
El termino "grupo cicloalquenilo" que se va a utilizar en la presente memoria significa un grupo carbodclico alifatico insaturado monodclico que tiene uno o dos o mas dobles enlaces en el anillo o un grupo carbodclico alifatico insaturado bidclico donde carbociclo alifatico saturado, carbociclo alifatico insaturado, heterociclo alifatico saturado, heterociclo alifatico insaturado, anillo aromatico o heterociclo aromatico se fusionan al grupo monodclico insaturado alifatico carbodclico (siempre que la posicion del doble enlace no este particularmente limitada con tal que el compuesto resultante sea qmmicamente estable), e incluye espedficamente, por ejemplo, un grupo ciclobutenilo, un
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grupo ciclopentenilo, un grupo ciclohexenilo, un grupo cicloheptenilo y un grupo ciclooctenilo. El grupo cicloalquenilo incluye usualmente un grupo cicloalquenilo de 4 a 10 miembros, preferiblemente un grupo cicloalquenilo 4 a 6 miembros, y mas preferiblemente un grupo cicloalquenilo de 5 o 6 miembros.
El termino "grupo heterocicloalquilo" que se va a utilizar en la presente memoria significa un grupo heterodclico alifatico saturado monodclico que contiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre atomos de nitrogeno, atomos de oxfgeno o atomos de azufre o un grupo heterodclico alifatico saturado bidclico donde carbociclo alifatico saturado, carbociclo alifatico insaturado, heterociclo saturado alifatico, heterociclo alifatico insaturado, anillo aromatico o heterociclo aromatico se fusionan al grupo heterodclico alifatico saturado monodclico (siempre que la posicion del heteroatomo en el anillo no este particularmente limitada con tal que el compuesto resultante sea qmmicamente estable), e incluye espedficamente por ejemplo, un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo, un grupo piperidino, un grupo piperazinilo, un grupo perhidroazepinilo, un grupo perhidroazocinilo, un grupo perhidroazoninilo, un grupo perhidroazecinilo, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo tetrahidrotienilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo morfolinilo, un grupo morfolino, un grupo tiomorfolinilo y un grupo 1,4-dioxanilo. El grupo heterocicloalquilo incluye usualmente un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y preferiblemente un grupo heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros (tal como un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo, un grupo piperidino, un grupo piperazinilo, un grupo perhidroazepinilo, un grupo perhidroazocinilo, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo tetrahidrotienilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo morfolinilo, un grupo morfolino, tiomorfolinilo, un grupo 1,4-dioxanilo), y mas preferiblemente un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros (tal como un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo, un grupo piperidino, un grupo piperazinilo, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo tetrahidrotienilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo morfolinilo, un grupo morfolino, un grupo tiomorfolinilo, un grupo 1,4-dioxanilo).
El termino "grupo heterocicloalquiloxi" que se va a utilizar en la presente memoria significa un grupo oxi sustituido con el "grupo heterocicloalquilo" anteriormente mencionado e incluye espedficamente por ejemplo, un grupo 3- pirrolidiniloxi y un grupo 3- o 4-piperidiloxi. El grupo heterocicloalquiloxi incluye usualmente un grupo oxi sustituido con un grupo heterocicloalquilo 3 a 10 miembros, y preferiblemente un grupo oxi sustituido con un grupo heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros.
El termino "grupo heterocicloalquil(alquil)oxi" que se va a utilizar en la presente memoria significa un grupo alquiloxi sustituido con el "grupo heterocicloalquilo" anteriormente mencionado e incluye espedficamente, por ejemplo, un grupo 3-pirrolidinilmetiloxi, un grupo 3- o 4-piperidilmetiloxi, un grupo piperidinometiloxi, un grupo N-piperaziniletiloxi, un grupo 1-, 2- o 3-pirrolidiniletiloxi y un grupo 1-, 2- o 3-pirrolidinilpropiloxi. El grupo heterocicloalquil(alquilo)oxi incluye usualmente un grupo alquil(C-i-C6)oxi sustituido con un grupo heterocicloalquilo3 a 10 miembros, y preferiblemente un grupo alquil(C-i-C6)oxi sustituido con un grupo heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros. El grupo heterocicloalquil(alquil)oxi sustituido significa un grupo heterocicloalquil(alquil)oxi donde el radical heterocicloalquilo del grupo heterocicloalquil(alquil)oxi esta sustituido con uno o dos o mas sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo del Sustituyente (p) mencionado a continuacion.
El termino "grupo heterocicloalquenilo" que se va a utilizar en la presente memoria significa un grupo heterodclico alifatico insaturado monodclico que contiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre atomos de nitrogeno, atomos de oxfgeno o atomos de azufre y que tiene de 1 a 3 dobles enlaces o un grupo heterodclico alifatico insaturado bidclico donde carbociclo alifatico saturado, carbociclo alifatico insaturado, heterociclo alifatico saturado, heterociclo alifatico insaturado, anillo aromatico o heterociclo aromatico estan fusionados al grupo alifatico insaturado monodclico heterodclico (siempre que la posicion del heteroatomo y el doble enlace en el anillo no esten particularmente limitados con tal que el compuesto resultante sea qmmicamente estable), e incluye espedficamente, por ejemplo, un grupo pirrolinilo, un grupo tetrahidropiridilo, un grupo imidazolinilo y grupo tetrahidroisoquinolilo y preferiblemente un grupo 3-pirrolinilo, un grupo 3-tetrahidropiridilo y un grupo 2-imidazolinilo. El grupo heterocicloalquenilo incluye usualmente un grupo heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros, preferiblemente un grupo heterocicloalquenilo 5 a 8 miembros, y mas preferiblemente un grupo heterocicloalquenilo de 5 o 6 miembros.
El termino "grupo arilo" que se va a utilizar en la presente memoria significa un grupo anular aromatico monodclico o un grupo anular aromatico bidclico donde carbociclo alifatico saturado, carbociclo alifatico insaturado, heterociclo alifatico saturado, heterociclo alifatico insaturado o anillo aromatico se fusionan al anillo aromatico monodclico, e incluye espedficamente, por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo 1-naftilo y grupo 2-naftilo. El grupo arilo incluye usualmente un grupo arilo C6-C10 y preferiblemente un grupo arilo C6 o C10.
El termino "grupo heteroarilo" que se va a utilizar en la presente memoria significa un grupo heterodclico aromatico monodclico que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno y un atomo de azufre o un grupo heterodclico aromatico bidclico donde carbociclo alifatico saturado, carbociclo alifatico insaturado, heterociclo alifatico saturado, heterociclo alifatico insaturado, anillo aromatico o heterociclo aromatico se fusionan al grupo aromatico monodclico heterodclico (siempre que la posicion del heteroatomo en el anillo no este particularmente limitada con tal que el compuesto resultante sea qmmicamente estable), e incluye espedficamente por ejemplo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo oxazolilo, un grupo
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isoxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo furazanilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo triazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo indolilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo quinazolinilo, grupo imidazo[2,1-b][1,3]tiazolilo, un grupo benzofuranilo, un grupo indolizinilo y un grupo indazolilo. El grupo heteroarilo incluye usualmente un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros y preferiblemente un grupo heteroarilo monodclico de 5 66 miembros o un grupo heteroarilo bidclico de 9 o 10 miembros.
El termino "grupo alquilcarbonilo" que se va a utilizar en la presente memoria significa un grupo carbonilo sustituido con el "grupo alquilo" anteriormente mencionado e incluye espedficamente, por ejemplo, un grupo acetilo, un grupo propionilo y un grupo butirilo. El grupo alquilcarbonilo incluye usualmente un grupo carbonilo sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, y preferiblemente un grupo carbonilo sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono. En la presente memoria, por ejemplo, un grupo alquil(C1-C6)carbonilo o un grupo alquil(C1-C4)carbonilo significa un grupo carbonilo sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono o un grupo carbonilo sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 carbonos atomos, respectivamente.
El termino "grupo alquiloxicarbonilo" que se va a utilizar en la presente memoria significa un grupo carbonilo sustituido con el "grupo alquiloxi" anteriormente mencionado e incluye espedficamente, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo y un grupo butoxicarbonilo. El grupo alquiloxicarbonilo incluye usualmente un grupo oxicarbonilo sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y preferiblemente un grupo oxicarbonilo sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono. En la presente memoria, por ejemplo, un grupo alquil(C1-C6)oxicarbonilo o un grupo alquil(C-i- C4)oxicarbonilo significa un grupo oxicarbonilo sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono o un grupo oxicarbonilo sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbonos, respectivamente.
El termino "grupo arilcarbonilo", que se va a utilizar en la presente memoria significa un grupo carbonilo sustituido con el "grupo arilo" anteriormente mencionado e incluye espedficamente, por ejemplo, un grupo benzoflo, un grupo 4-metilbenzoilo, un grupo 1-naftoilo y un grupo 2-naftoflo. El grupo arilcarbonilo incluye usualmente un grupo aril(C6- C10)carbonilo y preferiblemente un grupo aril(C6 o C10)carbonilo. En la presente memoria, por ejemplo, un grupo aril(C6-C10)carbonilo significa un grupo carbonilo sustituido con un grupo arilo que tiene 6 a 10 atomos de carbono.
El termino "grupo ariloxi" que se va a utilizar en la presente memoria significa un grupo oxi sustituido con el "grupo arilo" anteriormente mencionado e incluye espedficamente, por ejemplo, un grupo feniloxi, un grupo 1-naftiloxi y un grupo 2-naftiloxi. El grupo ariloxi incluye usualmente un grupo aril(C6-C10)oxi y preferiblemente un grupo aril(C6 o C10)oxi.
El termino "grupo aril(alquil)oxi" que se va a utilizar en la presente memoria significa un grupo alquiloxi sustituido con el "grupo arilo" anteriormente mencionado e incluye espedficamente, por ejemplo, un grupo benciloxi. El grupo aril(alquil)oxi incluye usualmente un grupo alquil(C1-C6)oxi sustituido con un grupo arilo monodclico o bidclico C6-C10 y preferiblemente un grupo alquil(C1-C6)oxi sustituido con un grupo arilo monodclico C6 o un grupo arilo bidclico C10, El grupo aril(alquil)oxi sustituido significa un grupo aril(alquil)oxi, donde un radical arilo en el grupo aril(alquil)oxi esta sustituido con uno o dos o mas sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo del Sustituyente (p) mencionado a continuaci6n.
El termino "grupo heteroariloxi" que se va a utilizar en la presente memoria significa un grupo oxi sustituido con el "grupo heteroarilo" anteriormente mencionado e incluye espedficamente, por ejemplo, un grupo tiazoliloxi, un grupo imidazoliloxi, un grupo pirazoliloxi, un grupo piridiloxi, un grupo pirimidiniloxi y un grupo indoliloxi. El grupo heteroariloxi incluye usualmente un grupo heteroariloxi o monodclico bidclico de 5 a 10 miembros y preferiblemente un grupo heteroariloxi monodclico de 5 6 6 miembros o un grupo heteroariloxi bidclico de 9 o 10 miembros.
El termino "grupo heteroaril(alquil)oxi" que se va a utilizar en la presente memoria significa un grupo alquiloxi sustituido con el "grupo heteroarilo" anteriormente mencionado e incluye espedficamente, por ejemplo, un grupo 2-,
3- o 4-piridilmetiloxi. El grupo heteroaril(alquil)oxi incluye usualmente un grupo alquil(C1-C6)oxi sustituido con un grupo heteroarilo monodclico o bidclico de 5 a 10 miembros, y preferiblemente un grupo alquil(C1-C6)oxi sustituido con un grupo heteroarilo monodclico de 5 o 6 miembros o un grupo heteroarilo bidclico de 9 o 10 miembros. El grupo heteroaril(alquil)oxi sustituido significa un grupo heteroaril(alquil)oxi donde un radical heteroarilo en el grupo heteroaril(alquil)oxi esta sustituido con uno o dos o mas sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo del Sustituyente (p) mencionado a continuaci6n.
El termino "grupo alquiltio" que se va a utilizar en la presente memoria significa un grupo tio sustituido con el "grupo alquilo" anteriormente mencionado e incluye espedficamente por ejemplo, un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo propiltio, un grupo 1 -metiletiltio, un grupo butiltio, un grupo 1 -metilpropiltio, un grupo 2-metilpropiltio, un grupo 1,1 -dimetiletiltio, un grupo pentiltio y un grupo hexiltio. El grupo alquiltio incluye usualmente un grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y preferiblemente un grupo alquiltio que tiene 1 a 4 atomos de carbono.
El termino "grupo alquilsulfonilo" que se va a utilizar en la presente memoria significa un grupo sulfonilo sustituido
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con el "grupo alquilo" anteriormente mencionado e incluye espedficamente, por ejemplo, un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un grupo propilsulfonilo, un grupo 1-metiletilsulfonilo, un grupo butilsulfonilo, un grupo 1- metilpropilsulfonilo, un grupo 2-metilpropilsulfonilo, un grupo 1,1 -dimetiletilsulfonilo, un grupo pentilsulfonilo y un grupo hexilsulfonilo. El grupo alquilsulfonilo incluye usualmente un grupo alquilsulfonilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y preferiblemente un grupo alquilsulfonilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono.
El termino "grupo arilsulfonilo" que se va a utilizar en la presente memoria significa un grupo sulfonilo sustituido con el "grupo arilo" anteriormente mencionado e incluye espedficamente, por ejemplo, un grupo fenilsulfonilo, un grupo
4-metilfenilsulfonilo, un grupo 1-naftilsulfonilo y un grupo 2-naftilsulfonilo. El grupo arilsulfonilo incluye usualmente un grupo aril(C6-C1o)sulfonilo y preferiblemente un grupo aril(C6 o C1o)sulfonilo.
Cuando el grupo o radical "alquilo", "alquenlio" o "alquinilo" esta sustituido, el sustituyente incluye uno o dos o mas sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo del Sustituyente (a) mencionado a continuacion a menos que se indique lo contrario espedficamente:
Sustituyente (a)
atomo de halogeno, grupo cicloalquilo C3-C8, grupo cicloalquenilo C4-C10, grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, grupo heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros, grupo arilo C6-C10, grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, grupo hidroxi, grupo alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituido con uno o dos o mas atomos de halogeno, grupo cicloalquil(C3-C8)oxi, grupo heterocicloalquiloxi de 3 a 10 miembros, grupo aril(C6-C10)oxi, grupo heteroariloxi de 5 a 10 miembros, grupo cicloalquil(C3-C8)alquil(C1-C6)oxi, grupo heterocicloalquil(de 3 a 10 miembros)alquil(C1-C6)oxi, grupo aril(C6-C10)alquilo(C1-C6)oxi, grupo heteroaril(de 5 a 10 miembros)alquil(C1-C6)oxi, un grupo amino (dicho grupo amino puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos o mas atomos de halogeno, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo arilo C6-C10 y un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, o, alternativamente, dos sustituyentes en el grupo amino se combinan junto con un atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un grupo amino dclico alifatico saturado o insaturado de 5 a 10 miembros), un grupo alquil(C1-C6)oxicarbonilo, un grupo aminocarbonilo (el radical amino de dicho grupo aminocarbonilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos o mas atomos de halogeno, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo arilo C6-C10 y un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, o alternativamente dos sustituyentes en el grupo amino se combinan junto con un atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un grupo amino dclico alifatico saturado o insaturado de 5 a 10 miembros).
Preferiblemente, estan incluidos uno o dos o mas sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo del Sustituyente (a') mencionado a continuacion:
Sustituyente (a')
atomo de halogeno, grupo cicloalquilo C3-C8, grupo cicloalquenilo C4-C10, grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, grupo arilo C6-C10, grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, grupo hidroxi, grupo alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituido con uno o dos o mas atomos de halogeno, un grupo amino (dicho grupo amino puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos o atomos mas grupos halogeno, grupo cicloalquilo C3-C8, grupo arilo C6-C10 y grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, o, alternativamente, dos sustituyentes en el grupo amino se combinan junto con un atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un grupo amino dclico alifatico saturado o insaturado de 5 a 10 miembros).
Cuando el grupo o radical "cicloalquilo", "cicloalquenilo", "heterocicloalquilo", "heterocicloalquenilo", o "carbociclo alifatico saturado", "carbociclo alifatico insaturado", "heterociclo alifatico saturado" y "heterociclo alifatico insaturado", estan sustituidos, el sustituyente incluye uno o dos o mas sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo del Sustituyente (p) mencionado a continuacion a menos que se indique lo contrario espedficamente:
Sustituyente (p)
grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos o mas atomos de halogeno, atomo de halogeno, grupo cicloalquilo C3-C8, grupo cicloalquenilo C4-C10, grupo arilo C6-C10, grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, grupo hidroxi, grupo alquil(C1-C6)oxi sustituido con uno o dos o mas atomos de halogeno, grupo cicloalquil(C3-C8)oxi, grupo aril(C6-C10)oxi, grupo heteroariloxi de 5 a 10 miembros, grupo aril(C6-C10)alquil(C1-C6)oxi y grupo heteroaril(de 5 a 10 miembros)alquil(C1-C6)oxi, un grupo amino (dicho grupo amino puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos o mas atomos de halogeno, grupo cicloalquilo C3-C8, grupo arilo C6-C10 y grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, o, alternativamente, dos sustituyentes en el grupo amino se combinan junto con un atomo de nitrogeno al
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que estan unidos para formar un grupo amino dclico alifatico saturado o insaturado de 5 a 10 miembros), grupo carboxilo, grupo ciano, grupo nitro, grupo carbamoilo, grupo alquil(C1-C6)carbonilo, grupo alquil(C1-C6)carboniloxi, grupo alquil(C1-C6)carboniloxi, grupo alquil(C1-C6)tio, grupo alquil(C1-C6)sulfonilo, grupo aril(C6-C10)carbonilo, grupo aril(C6-C10)sulfonilo, grupo cicloalquil(alquil)oxi.
Cuando el grupo o radical "arilo" o "heteroarilo" en el "grupo arilo", "grupo heteroarilo", "grupo ariloxi", "grupo heteroariloxi", "grupo arilalquiloxi" y "grupo heteroarilalquiloxi", o "anillo aromatico" o "heterociclo aromatico" esta sustituido, el sustituyente incluye los mismos o diferentes uno a cinco sustituyentes seleccionados entre los Sustituyentes (p) anteriormente mencionados a menos que se indique lo contrario espedficamente:
El termino "grupo amino opcionalmente sustituido", que se va a utilizar en la presente memoria significa un grupo amino no sustituido, un grupo amino mono- o di-sustituido sustituido con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo del Sustituyente (y), mencionado a continuacion o un grupo amino dclico alifatico saturado o insaturado de 5 a 10 miembros en que dos sustituyentes en el grupo amino se combinan junto con un atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar, e incluye espedficamente, por ejemplo, un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo propilamino, un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo etil-metilamino, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo y un grupo piperazinilo.
Sustituyente (y)
grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, grupo cicloalquilo C3-C8, grupo arilo C6-C10, grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros;
siempre que el "grupo amino opcionalmente sustituido" este sustituido en el "grupo alquilo", "grupo alquenilo", "grupo alquinilo", "grupo cicloalquilo", "grupo cicloalquenilo", "grupo heterocicloalquilo" o "grupo heterocicloalquenilo", cualquier otro heteroatomo no se una al atomo de carbono al que se une el grupo amino.
El termino "grupo aminocarbonilo opcionalmente sustituido", que se va a utilizar en la presente memoria significa un grupo carbonilo sustituido con el "grupo amino opcionalmente sustituido" anteriormente mencionado e incluye espedficamente, por ejemplo, un grupo metilaminocarbonilo, un grupo etilaminocarbonilo, un grupo propilaminocarbonilo, un grupo dimetilaminocarbonilo, un grupo dietilaminocarbonilo, un grupo dipropilaminocarbonilo, un grupo etilmetilaminocarbonilo, un grupo bencilmetilaminocarbonilo, un grupo pirrolidinilcarbonilo, un grupo piperidilcarbonilo y grupo piperazinilcarbonilo.
El termino "carbociclo alifatico saturado" que se va a utilizar en la presente memoria, significa un carbociclo alifatico saturado monodclico o bidclico, e incluye espedficamente, por ejemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano y biciclo[3,2,0]heptano. El carbociclo alifatico saturado incluye generalmente un carbociclo alifatico saturado de 3 a 8 miembros, y preferiblemente un carbociclo alifatico saturado de 3 a 6 miembros.
El termino "carbociclo alifatico insaturado" que se va a utilizar en la presente memoria significa un carbociclo alifatico insaturado monodclico o bidclico que contiene uno o dos o mas de dobles enlaces en el anillo (siempre que la posicion del doble enlace no este particularmente limitada con tal que el compuesto resultante sea qmmicamente estable), e incluye espedficamente, por ejemplo, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno y cicloocteno. El carbociclo alifatico insaturado incluye usualmente un carbociclo alifatico insaturado de 4 a 10 miembros, preferiblemente un carbociclo alifatico insaturado de 4 a 6 miembros y mas preferiblemente un carbociclo alifatico insaturado de 5 o 6 miembros.
El termino "heterociclo alifatico saturado" que se va a utilizar en la presente memoria, significa un heterociclo alifatico saturado monodclico o bidclico que contiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre atomos de nitrogeno, atomos de oxfgeno o atomos de azufre (siempre que la posicion del heteroatomo no este particularmente limitada con tal que el compuesto resultante sea qmmicamente estable) e incluye espedficamente, por ejemplo, azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, perhidroazepina, perhidroazocina, perhidroazonina, perhidroazecina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrahidropirano, morfolina, tiomorfolina y 1,4-dioxano. El heterociclo alifatico saturado incluye usualmente un heterociclo alifatico saturado de 3 a 10 miembros, preferiblemente un heterociclo alifatico saturado de 4 a 8 miembros (tal como azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, perhidroazepina, perhidroazocina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrahidropirano, morfolina, tiomorfolina, 1,4-dioxano), y mas preferiblemente un heterociclo alifatico saturado de 4 a 6 miembros (tal como azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrahidropirano, morfolina, tiomorfolina, 1,4-dioxano).
El termino "heterociclo alifatico insaturado" que se va a utilizar en la presente memoria, significa un heterociclo alifatico insaturado monodclico o bidclico que contiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre atomos de nitrogeno, atomos de oxfgeno o atomos de azufre y que tiene de uno a tres dobles enlaces (siempre que cada posicion del heteroatomo y el doble enlace no este particularmente limitada con tal que el compuesto resultante sea estable qmmicamente) e incluye espedficamente, por ejemplo, pirrolina, tetrahidropiridina, imidazolina y
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tetrahidroisoquinolina, y preferiblemente 3-pirrolina, 3-tetrahidropiridina y 2-imidazolina. El heterociclo alifatico insaturado incluye usualmente un heterociclo alifatico insaturado de 4 a 10 miembros, preferiblemente un heterociclo alifatico insaturado de 5 a 8 miembros y mas preferiblemente un heterociclo alifatico insaturado de 5 a 6 miembros.
El "anillo aromatico" que se va a utilizar en la presente memoria significa un carbociclo aromatico monodclico o bidclico e incluye espedficamente, por ejemplo, benceno y naftaleno. El anillo aromatico incluye usualmente un anillo aromatico C6-C10 y preferiblemente un anillo aromatico C6 o Cm
El termino "heterociclo aromatico" que se va a utilizar en la presente memoria, significa un heterociclo aromatico monodclico o bidclico que contiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre atomos de nitrogeno, atomos de oxfgeno o atomos de azufre (siempre que la posicion del heteroatomo no este particularmente limitada, con tal que el compuesto resultante sea estable qmmicamente) e incluye espedficamente, por ejemplo, furano, tiofeno, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, pirazol, furazano, oxadiazol, triazol, piridina, pirimidina, pirazina, indol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, imidazo[2,1-b][1,3]tiazol, benzofurano, indolizina e indazol. El heterociclo aromatico incluye usualmente un heterociclo aromatico de 5 a 10 miembros y preferiblemente un heterociclo aromatico monodclico de 5 o 6 miembros o un heterociclo aromatico bidclico de 9 o 10 miembros.
En el presente compuesto representado por la formula general (1), el sustituyente preferido es el siguiente:
W representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno o un grupo alquil(C-i-C6)oxi opcionalmente sustituido con atomo de halogeno, preferiblemente un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno, y mas preferiblemente un atomo de hidrogeno.
Los ejemplos espedficos de W incluyen un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor, un atomo de cloro, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi y otros.
A representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6 [[dichos grupo alquilo C1-C6, grupo alquenilo C2-C6 y grupo alquinilo C2-C6 pueden estar opcionalmente sustituidos en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo cicloalquilo C3-Csopcionalmente sustituido, grupo cicloalquenilo C4-C10 opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquil(C3-Ca)oxi opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquiloxi de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo aril(C6-C10)oxi opcionalmente sustituido, un grupo heteroariloxi de 5 a 10 miembros opcionalmente, un grupo cidoalquil(C3-Cs)alquil(C1-C6)oxi sustituido, un grupo heterocicloalquil(de 3 a 10 miembros)alquil(C1-C6)oxi sustituido, un grupo aril(C6-C10)alquilo(C1-C6)oxi sustituido, heteroaril(de 5 a 10 miembros)alquil(C1-C6)oxi sustituido y un grupo alquil(C1-C6)oxicarbonilo opcionalmente sustituido]], un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquenilo C4-C10 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido o un grupo heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido (siempre que cada uno de dichos grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido y grupo heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido se una a cualquier atomo de carbono de cada anillo de pirimidina en el compuesto representado por la formula (1) anteriormente mencionada).
Preferiblemente A representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6 (dichos grupo alquilo C1-C6 y grupo alquenilo C2-C6 pueden estar opcionalmente sustituidos en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, grupo cicloalquenilo C4-C10 opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi, un grupo amino opcionalmente sustituido y un grupo alquil(Cr C6)oxi opcionalmente sustituido), un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido.
Mas preferiblemente A representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6 (dichos grupo alquilo C1-C6 y grupo alquenilo C2-C6 pueden estar opcionalmente sustituidos en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido y un grupo alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituido), un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido y un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros
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opcionalmente sustituido.
Los ejemplos espedficos de A incluyen grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo fenilo, un grupo bencilo, un grupo feniletilo, un grupo feniletenilo, un grupo 2-, 3- o 4-metoxifenilo, un grupo 2-, 3- o 4- trifluorometilfenilo, un grupo piridilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo ciclohexilo, un grupo 2-, 3- o 4-clorofeniletilo, un grupo 2-, 3- o 4-fluorofeniletilo, un grupo 2-, 3- o 4- clorofeniletenilo, un grupo 2-, 3- o 4-fluorofeniletenilo, un grupo 3,4-diclorofeniletilo, un grupo metoximetilo, un grupo etoximetilo, un grupo 2-, 3- o 4-fluoropiridilo, un grupo 2-, 3-o 4-metoxibencilo, un grupo 2-, 3- o 4- trifluorometilfeniletilo, un grupo 3,5-difluorofeniletilo, un grupo 2,2-difluoroetoxifeniletilo y otros.
El compuesto representado porla formula (1-1 a) o (1 -1 b) mencionada a continuacion:
imagen4
en donde uno de X e Y representan un grupo representado por la formula [Q]: -CONR1R2 y
X, Y, A, W, R 1 y R2 son los mismos que se han definido en el apartado [1]anteriormente mencionado,
sal o una de sus sales farmaceuticamente aceptables esta incluido en la presente invencion.
Entre X e Y, el otro de X (denominado a veces Xa) o Y (denominado a veces Y3) no siendo ambos [Q]:-CONR1R2 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquil(C1-C6)carbonilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C6 (dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un grupo alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y un grupo amino opcionalmente sustituido) o un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido,
preferiblemente un grupo alquil(Ci-C6)carbonilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo Ci-C6 (dicho grupo alquilo Ci-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un grupo alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y un grupo amino opcionalmente sustituido) o un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, y
mas preferiblemente un grupo alquilo C1-C6 (dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido y un grupo alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituido).
Los ejemplos espedficos incluyen un atomo de hidrogeno, un grupo acetilo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo ciclopropilo y otros.
En la formula [Q] anteriormente mencionada.
R1 representa un grupo alquilo C1-C6 [[dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquenilo C4-C10 opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi, un grupo alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquil(C3-C8)oxi opcionalmente sustituido, un grupo aril(C6-C10)oxi opcionalmente sustituido, un grupo heteroariloxi de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo aril(C6-C10)alquilo(C1-C6)oxi sustituido, un grupo heteroaril(de 5 a 10 miembros)alquil(C1-C6)oxi sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo alquil(C1-C6)oxicarbonilo opcionalmente sustituido, y un grupo aminocarbonilo opcionalmente sustituido (siempre que en dicho grupo alquilo C1-C6, el atomo de carbono adyacente al atomo de nitrogeno del grupo amida que se incluye en la formula [Q] anteriormente mencionada no este sustituido con un grupo hidroxi, un grupo alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquil(C3-C8)oxi opcionalmente sustituido, un grupo aril(C6-C10)oxi opcionalmente sustituido, un grupo heteroariloxi de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo arilo(C6- C10)alquil(C1-C6)oxi sustituido, un grupo heteroaril(de 5 10 miembros)alquil(C1-C6)oxi sustituido y un grupo amino
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opcionalmente sustituido)]], un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido o un grupo heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido (siempre que cada uno de dichos grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido y grupo heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido se una en cualquier atomo de carbono en cada anillo al atomo de nitrogeno en el grupo amida que se incluye en la formula [Q] anteriormente mencionada).
Preferiblemente R1 representa un grupo alquilo Ci-C6 [[dicho grupo alquilo Ci-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquenilo C4- C10 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi, un grupo alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquil(C3-C8)oxi opcionalmente sustituido, un grupo aril(C6-C10)oxi opcionalmente sustituido, un grupo heteroariloxi de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo aril(C6-C10)alquil(C1-C6)oxi sustituido y un grupo heteroaril(de 5 a 10 miembros)alquil(C1-C6)oxi sustituido]], un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido.
Mas preferiblemente R1 representa un grupo alquilo C1-C6 (dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquenilo C4- C10 opcionalmente sustituido un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituido y un grupo aril(C6-C10)oxi opcionalmente sustituido).
Los ejemplos espedficos de R1 incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo fenilo, un grupo bencilo, un grupo feniletilo, un grupo piridilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo ciclohexilo, un grupo hidroxietilo, un grupo metoxietilo y otros.
R2 representa un grupo alquilo C1-C6 [[dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxi y un grupo alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituido (siempre que el atomo de carbono adyacente al grupo amida que se incluye en la formula [Q] anteriormente mencionada no esta sustituido con un grupo hidroxi y un grupo alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituido)]], o un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido,
preferiblemente un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, y mas preferiblemente un grupo alquilo C1-C4,
Los ejemplos espedficos de R2 incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo ciclopropilo, un grupo metoxietilo y otros.
Asimismo R y R pueden combinarse junto con un atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un grupo dclico representado por la formula (2) mencionada a continuacion:
imagen5
En la formula (2) anteriormente mencionada, G representa-CH2-,-CH=CH-,-NR5-,-C(=CHR6)-, un atomo de oxigeno o un enlace sencillo, preferiblemente-CH2-,-NR5- o un enlace sencillo, y mas preferiblemente-CH2- o-NR5-(siempre que cuando G es-CH2- o-CH=CH-, R3 y R4 se puede unir a un atomo de carbono opcional de-CH2- o -CH=CH- como G en lugar de un atomo de hidrogeno).
Cuando G representa-NR5- o un atomo de oxigeno, n y m son iguales o diferentes entre si y representan 2 o 3, y cuando G representa-CH2-,-CH=CH- o-C(=CHR6)-, n y m son iguales o diferentes entre si y representan un numero entero de 1 a 3 y preferiblemente 1 o 2, y cuando G representa un enlace sencillo, n y m son ambos 1.
R3 y R4 se unen al atomo de carbono en el grupo dclico representado por la formula (2) anteriormente mencionada y son iguales o diferentes entre si y representan un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquenilo C4-C10 opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi, un grupo
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alquil(Ci-C6)oxi opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquil(C3-C8)oxi opcionalmente sustituido, un grupo alquil(Cr C6)oxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo aminocarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo aril(C6-C10)oxi opcionalmente sustituido, un grupo aril(C6-C10)oxi opcionalmente sustituido, un grupo heteroariloxi de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C6 [[dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi, un grupo alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquil(C3-C8)oxi opcionalmente sustituido, un grupo alquil(Cr C6)oxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo aminocarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo aril(C6-C10)oxi opcionalmente sustituido, un grupo heteroariloxi de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo aril(C6- C10)alquil(C1-C6)oxi sustituido, un grupo heteroaril(de 5 a 10 miembros)alquil(C1-C6)oxi sustituido, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido (dicho grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido puede estar sustituido en cualquier atomo de carbono en el anillo del grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido o en un atomo de nitrogeno del grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido cuando dicho grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido contiene un atomo de nitrogeno) y un grupo heterocicloalquiloxi de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido]], un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6 (dichos grupo alquenilo C2- C6 y grupo alquinilo C2-C6 pueden estar opcionalmente sustituidos en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido y un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido), un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido o un grupo heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido (dichos grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido y grupo heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido pueden estar sustituidos en cualquier atomo de carbono en cada anillo, o en un atomo de nitrogeno en el anillo del grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido y el grupo heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido cuando dichos grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido y grupo heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido contienen un atomo de nitrogeno); o alternativamente
R3 y R4 se combinan entre sf para formar un grupo oxo (en este caso, G representa preferiblemente-CH2-), o R3 y R4 se unen al mismo atomo de carbono en el grupo cfclico representado por la formula (2) anteriormente mencionada, y se combinan junto con el atomo de carbono para formar un anillo espiro seleccionado del grupo que consiste en carbociclo alifatico saturado C3-C8 opcionalmente sustituido, carbociclo alifatico insaturado C4-C10 opcionalmente sustituido, heterociclo alifatico saturado de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclo alifatico insaturado de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido, o alternativamente cada uno de R3 y R4 se une al atomo de carbono contiguo en el grupo cfclico representado por la formula (2) anteriormente mencionada y se combinan junto con los atomos de carbono para formar un anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste en carbociclo alifatico saturado C3-C8 opcionalmente sustituido, carbociclo alifatico insaturado C4-C10 opcionalmente sustituido, heterociclo alifatico saturado de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclo alifatico insaturado de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido, anillo aromatico C6-C10 opcionalmente sustituido y heterociclo aromatico de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, o alternativamente cada uno de R3 y R4 se une al atomo de carbono no contiguo diferente en el grupo cfclico representado por la formula (2) anteriormente mencionada, y se combina junto con los atomos de carbono para representar un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo propileno, un grupo butileno y a continuacion pueden formar un anillo de tipo puente.
Preferiblemente R3 y R4 son iguales o diferentes entre sf y representan un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo aril(C6-C10)oxi opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C6 [[dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un grupo alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquil(C3-C8)oxi opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo aril(C6-C10)oxi opcionalmente sustituido, un grupo heteroariloxi de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo arilo(C6-C10)alquil(C1-C6)oxi sustituido y un grupo heteroaril(de 5 10
miembros)alquil(C1-C6)oxi sustituido]].
Mas preferiblemente, R3 y R4 son iguales o diferentes entre sf y representan un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C6 (dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo aril(C6-C10)oxi opcionalmente sustituido y un grupo heteroariloxi de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido).
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grupo bencilo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo piridilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo fenilo, un grupo metoximetilo, un grupo feniletilo, un grupo fluorofeniletilo, un grupo clorofeniletilo, un grupo metoxifeniletilo, un grupo 2-, 3- o 4-fluorofenoximetilo, un grupo 2-,
3- o 4-fluorofenoxi, un grupo 2-, 3- o 4-metoxifenoxi, o un grupo 2-, 3- 4-fluorofenilo y otros.
R5 representa un grupo alquilo C1-C6 (dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido y un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido), un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido.
preferiblemente un grupo alquilo C1-C6 (dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas un grupos arilo C6-C10 opcionalmente sustituidos) o un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, y
mas preferiblemente un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido.
Los ejemplos espedficos de R5 incluyen un grupo bencilo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo fenilo, un grupo fluorofenilo, un grupo feniletilo y otros.
R6 representa un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, y
preferiblemente un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido.
Los ejemplos espedficos de R6 incluyen un grupo fenilo, un grupo 2-, 3- o 4-fluorofenilo y otros.
Los ejemplos espedficos del grupo dclico representado por la formula (2) anteriormente mencionada incluyen un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo difluoroazetidinilo, un grupo 2- o 3-metilpirrolidinilo, un grupo 3-fenilpirrolidinilo, un grupo 4-metilpiperidilo, un grupo
4- fenilpiperidilo, un grupo 4-fenilazetidinilo, un grupo 4-fenoxiazetidinilo, un grupo 3-fenoxipirrolidinilo y otros.
En estos casos, el compuesto representado por la formula (1-2a) o (1-2b) mencionada a continuacion:
imagen6
en donde X, Y, A, W, n, m, G, R3 y R4 son los mismos que se han definido en el apartado [1] anteriormente mencionado,
o una de sus sales farmaceuticamente aceptables esta incluido en la presente invencion.
Los ejemplos espedficos de la formula [Q] anteriormente mencionada incluyen un grupo dimetilaminocarbonilo, un grupo dietilaminocarbonilo, un grupo dipropilaminocarbonilo, un grupo etilmetilaminocarbonilo, un grupo bencilmetilaminocarbonilo, un grupo metil(2-fenil)etilaminocarbonilo, un grupo azetidinocarbonilo, un grupo pirrolidinocarbonilo, un grupo piperidinocarbonilo y otros.
Entre el presente compuesto representado por la formula general (1), el compuesto preferido incluye el compuesto mencionado a continuacion o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
El compuesto en donde
A representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6 (dichos grupo alquilo C1-C6 y grupo alquenilo C2-C6 pueden estar opcionalmente sustituidos en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquenilo C4-C10 opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi, un grupo amino opcionalmente sustituido y un grupo alquil(C-i-C6)oxi opcionalmente sustituido), un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10
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miembros opcionalmente sustituido.
uno de X e Y representa un grupo representado por la formula [Q]:-CONR1R2 y el otro representa un grupo alquil(Ci- C6)carbonilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C6 (dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un grupo alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y un grupo amino opcionalmente sustituido) o un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido.
R1 representa un grupo alquilo C1-C6 [[dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquenilo C4-C10 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi, un grupo alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquil(C3-C8)oxi opcionalmente sustituido, un grupo aril(C6-C10)oxi opcionalmente sustituido, un grupo heteroariloxi de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo aril(C6-C10)alquil(C1-C6)oxi sustituido y un grupo heteroaril(de 5 a 10 miembros)alquil(C1-C6)oxi sustituido]], un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, o alternativamente R1 y R2 se combinan junto con un atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar el grupo dclico representado por la formula (2) anteriormente mencionada, y W, R2, G, R3, R4, n, m, R5 y R6 son los mismos que se han definido en el apartado [1] anteriormente mencionado.
Preferiblemente, el compuesto en donde
A representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6 (dichos grupo alquilo C1-C6 y grupo alquenilo C2-C6 pueden estar opcionalmente sustituidos en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido y un grupo alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituido), un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido.
uno de X e Y representa el grupo representado por la formula [Q]:-CONR1R2 y el otro representa un grupo alquilo C1- C6 (dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido y un grupo alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituido).
R1 representa un grupo alquilo C1-C6 (dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquenilo C4-C10 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo alquil(CrC6)oxi opcionalmente sustituido y un grupo aril(C6-C10)oxi opcionalmente sustituido), o alternativamente R1 y R2 se combinan junto con un atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar el grupo dclico representado por la formula (2) anteriormente mencionada, y W, R2, G, R3, R4, n, m, R5 y R6 son los mismos que se han definido en el apartado [1] anteriormente mencionado;
Mas preferiblemente, el compuesto en donde
A representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6 (dichos grupo alquilo C1-C6 y grupo alquenilo C2-C6 pueden estar opcionalmente sustituidos en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido y un grupo alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituido), un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido.
uno de X e Y representa el grupo representado por la formula [Q]:-CONR1R2 y el otro representa un grupo alquilo C1- C6 (dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido y un grupo alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituido).
R 1 representa un grupo alquilo C1-C6 (dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquenilo C4-C10 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo alquil(CrC6)oxi opcionalmente sustituido y un grupo aril(C6-C10)oxi opcionalmente sustituido), o alternativamente R1 y R2 se combinan junto con un atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar el grupo dclico representado por la formula (2) anteriormente
mencionada, W representa un atomo de hidrogeno, y R definido en el apartado [1] anteriormente mencionado.
G, R3, R4, n, m,
R5 y R6
son los mismos que se han
Entre los grupos dclicos representado por la formula (2) anteriormente mencionada, el grupo dclico preferido incluye
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el grupo dclico mencionado a continuacion.
El grupo dclico representado por la formula (2) anteriormente mencionada en donde
R3 y R4 son iguales o diferentes entre sf y representan un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo aril(C6- Cio)oxi opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C6 [[dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un grupo alquil(Ci-C6)oxi opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquil(C3-C8)oxi opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo aril(C6-C10)oxi opcionalmente sustituido, un grupo heteroariloxi de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo aril(C6- C10)alquil(C1-C6)oxi sustituido y un grupo heteroarilo(de 5 a 10 miembros)alquil(C1-C6)oxi sustituido]],
G representa-CH2-, n y m son iguales o diferentes entre sf y representan 1 o 2, o G representa-NR5- y R5 representa un grupo alquilo C1-C6 (dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomo de halogeno, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido y un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido) o un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, y n y m son iguales o diferentes entre sf y representan 2 o 3.
Preferiblemente, el grupo dclico representado por la formula (2) anteriormente mencionada en donde R3 y R4 son iguales o diferentes entre sf y representan un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo aril(C6-C10)oxi opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C6 (dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo aril(C6-C10)oxi opcionalmente sustituido y un grupo heteroariloxi de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido), G representa-CH2-, n y m son iguales o diferentes entre sf y representan 1 o 2, o G representa-NR5-, R 5 representa un grupo alquilo C1-C6 (dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido y un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido) o un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, n y m son iguales o diferentes entre sf y representan 2 o 3.
Los ejemplos espedficos del presente compuesto incluyen los compuestos descritos en los Ejemplos mencionados a continuacion o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y particularmente los compuestos preferidos incluyen los compuestos descritos en los Grupos de Compuestos (A) a (C) y (A') a (C') mencionados a continuacion. Los compuestos mas preferidos incluyen los compuestos descritos en el Grupo de Compuestos (B') o Grupo de Compuestos (C') mencionados a continuacion y ademas los compuestos preferidos incluyen los compuestos descritos en el Grupo de Compuestos (C') mencionado a continuacion.
Grupo de compuestos (A)
2-[(E)-2-(4-Clorofenil)etenil]-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 8); 9-Metil-2-[(E)-2-(4-metilfenil)etenil]-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 9); 9-Metil-2-(2-feniletil)-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 11); 2-[2-(4-Metoxiprenil)etil]-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 12); 2-(4-Clorobencil)-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 20); 9-Metil-2-fenil-7-[(4-fenilpiperidin-1-il)carbonil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 33); N-Metil-N-[(9-metil-8-oxo-2-fenil-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)carbonil]glicinato de etilo (Ejemplo Num. 37); N-(2-Metoxietil)-N,9-dimetil-8-oxo-2-fenil-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 39); 9-Metil-2-fenil-7-({4-[5-(trifluorometil)-piridin-2-il]piperazin-1-il}carbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num.50);
2-(3-Metoxifenil)-9-metil-7-[(4-fenilpiperidin-1-il)carbonil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 61); 7-[(4-Bencilpiperidin-1-il)carbonil]-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 66); N-(3-Metoxibencil)-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 73);
N-(3-Clorobencil)-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num.
79) ;
N-(4-Metoxibencil)-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num.
80) ;
2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-[3-(trifluorometil)bencil]-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 82);
7-{[4-(3-Fluorobencil)piperazin-1-il]carbonil}-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 85);
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(Ejemplo Num. 89);
7-[(4-ddohexNpiperazin-1-il)carboml]-2-(3-metoxifeml)-9-metil-7,9-dihidro-8H-punn-8-ona (Ejemplo Num.
97) ;
7-[(4-ciclopentilpiperazin-1-il)carbonil]-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num.
98) ;
2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-propil-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 107); 2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-N-(2-metilpropil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 108);
2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-[2-(piridin-2-il)etil]-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num.
114) ;
2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-[2-(piridin-4-il)etil]-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num.
115) ;
7-{[4-(2-Metoxietil)piperidin-1-il]carbonil}-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 119);
7-{[4-(3-Metoxifenil)piperazin-1-il]carbonil}-9-metil-2-fenil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 121); 7-{[4-(2-Metoxifenil)piperazin-1-il]carbonil}-9-metil-2-fenil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 122); 7-{[4-(2-Fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-9-metil-2-fenil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 125); 7-{[4-(2-Clorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-9-metil-2-fenil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 127); 9-Metil-7-{[4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]carbonil}-2-fenil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 130); N-[2-(4-Clorofenil)etil]-N,2,9-trimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 157); 2-(2,2-Dimetilpropil)-N-etil-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 160); 2-Butil-N-etil-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 161); 2-ciclohexil-N-etil-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 162); 2-(3-Fluorofenil)-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 167); 9-Metil-2-(3-metilfenil)-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 170); 7-Metil-2-fenil-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 224); 2-(4-Fluorofenil)-7-metil-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 227); 7-Metil-2-(3-metilfenil)-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 228); 7-Metil-2-(4-metilfenil)-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 229); 2-(3-Metoxifenil)-7-metil-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 230); 2-(4-Metoxifenil)-7-metil-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 231); 2-(4-Etoxifenil)-7-metil-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 233); 7-Metil-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 235); 7-Metil-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 237); 2-(3-Acetilfenil)-7-metil-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 238); 2-(Bifenil-4-il)-7-metil-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 239); 7-Metil-2-[(E)-2-fenileter-il]-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 241); 2-[(E)-2-(4-Fluorofenil)etenil]-7-metil-9-(pirrolidir-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 245);
2-[(E)-2-(3-Metoxifenil)etenil]-7-metil-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 247);
2-(6-Metoxipiridin-3-il)-7-metil-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 250); 2-(2-Fluorobencil)-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 254); 9-Metil-2-(2-metilbencil)-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 257); 9-Metil-2-(3-metilbencil)-7-(pirralidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 258); 2-(2,4-Difluorobencil)-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 266); 2-(2,6-Difluorobencil)-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 268); 2-(3,5-Difluorobencil)-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 270); 2-Bencil-N-etil-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 278); N-Etil-2-(4-fluorobencil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 279); N-Etil-2-(4-metoxibencil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 280); N-Etil-N,9-dimetil-2-(4-metilbencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 281); N-Etil-N,9-dimetil-2-(3-metilbencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 282); 2-(3-Fluorobencil)-7-metil-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 286); 2-(3-Metoxibencil)-7-metil-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 288); 7-Metil-2-(2-feniletil)-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 290); 7-Metil-2-(3-metilbencil)-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 294); 2-(4-Fluorobencil)-7-metil-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 295); 2-(2,4-Difluorobencil)-7-metil-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 296); 2-(2,5-Difluorobencil)-7-metil-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 297); 2-(2,6-Difluorobencil)-7-metil-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 298); 2-(3,5-Difluorobencil)-7-metil-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 299); 2-(2-Fluorobencil)-7-metil-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 300); 9-Butil-2-fenil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 306);
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2-[2-(4-Fluorofenil)etil]-7-metil-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 314); 2-ddohexil-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarboml)-7,9-dihidro-8H-punn-8-ona (Ejemplo Num. 316); y 2-(3-Aminofenil)-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 317).
Grupo de Compuestos (B)
9-Metil-2-[(E)-2-feniletenil]-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 1); N-Etil-N,9-dimetil-8-oxo-2-fenil-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 2); 2-[(E)-2-(4-Metoxifenil)etenil]-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 4); 2-[(E)-2-(4-Fluorofenil)etenil]-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 5); 9-Metil-2-fenil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 16); 2-(3-Clorobencil)-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 19); 7-(Azetidin-1-ilcarbonil)-9-metil-2-fenil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 23); 9-Metil-2-fenil-7-(piperidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 24); N-Bencil-N,9-dimetil-8-oxo-2-fenil-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 34); N,9-Dimetil-8-oxo-2-fenil-N-(3-fenilpropil)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 35); 2-(3-Metoxifenil)-N,N,9-trimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 48); 2-(3-Metoxifenil)-9-metil-7-(piperidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 49); 9-Metil-2-fenil-7-{[4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 51); 9-Metil-2-fenil-7-{[4-(piridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 52); 9-Metil-7-{[4-(6-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-2-fenil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 53); 7-{[4-(6-Metoxipiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-9-metil-2-fenil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 54);
9-Metil-2-fenil-7-{[4-(1,3-tiazol-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 55); 9-Metil-7-{[4-(5-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-2-fenil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 56) ; 7-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 57); N-(2-Metoxietil)-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 59); 7-{[(3R)-3-Fluoropirrolidin-1-il]carbonil}-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 62);
7-{[((3S)-3-Fluoropirrolidin-1-il]carbonil}-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 63);
2-(3-Metoxifenil)-9-metil-7-{[4-(2-feniletil-)piperazin-1-il]carbonil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 67);
N-(3-Fluorobencil)-2-(3-metoxifenilo;-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 72);
7-{[4-(4-Fluorobencil)piperazin-1-il]carbonil}-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 84);
7-{[4-(4-Clorobencil)piperazin-1-il]carbonil}-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 86);
7-{[4-(3-Clorobencil)piperazin-1-il]carbonil}-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 87);
2-(3-Metoxifenil)-9-metil-7-{[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]carbonil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 99);
7-{[4-(2-ciclohexiletil)piperazin-1-il]carbonil}-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 100);
2-(3-Metoxifenil)-9-metil-7-{[4-(fenoximetil)piperidin-1-il]carbonil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 101);
7-{[4-(4-Clorobenciliden)piperidin-1-il]carbonil}-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 102);
N-(2-Cloroetil)-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 103); 2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 117);
9-Metil-2-fenil-7-[(4-fenilpiperazin-1-il)carbonil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 120); 7-{[4-(4-Fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-9-metil-2-fenil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 123); 7-{[4-(3-Fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-9-metil-2-fenil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 124); 7-{[4-(4-Clorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-9-metil-2-fenil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 126); 9-Metil-7-{[4-(4-metilfenil)piperazin-1-il]carbonil}-2-fenil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 128); 9-Metil-7-{[4-(3-metilfenil)piperazin-1-il]carbonil}-2-fenil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 129); 7-{[4-(4-Etoxifeml)piperazin-1-il]carboml}-9-metil-2-feml-7,9-dihidro-8H-punn-8-ona (Ejemplo Num. 131); 4-{4-[(9-Metil-8-oxo-2-fenil-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)carbonil]piperazin-1-il}benzonitrilo (Ejemplo Num. 132); 7-{[4-(4-Acetilfenil)piperazin-1-il]carbonil}-9-metil-2-fenil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 133); 9-Metil-2-fenil-7-({4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}carbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 134);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
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55
60
Num. 136);
7-{[4-(3-Fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 137);
2-(3-Metoxifenil)-9-metil-7-{[4-(4-metilfenil)piperazin-1-il]carbonil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num.
138) ;
2-(3-Metoxifenil)-9-metil-7-{[4-(3-metilfenil)piperazin-1-il]carbonil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num.
139) ;
2-(3-Metoxifenil)-9-metil-7-[(4-fenilpiperazin-1-il)carbonil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 140); N,N,9-Trimetil-8-oxo-2-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 143); N-[2-(4-Clorofenil)etil]-2-ciclopropil-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 153);
N-[2-(4-Clorofenil)etil]-2-ciclohexil-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 156);
2-(2-Fluorofenil)-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 166); 2-(4-Fluorofenil)-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 168); 9-Metil-2-(4-metilfenil)-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 171); 2-(3-Metoxifenil)-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 173); 2-[4-(Dimetilamino)fenil]-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 182); 9-Metil-2-[4-(metilsulfanil)fenil]-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 183); 2-(2,3-Difluorofenil)-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 187); 2-(2,5-Difluorofenil)-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 189); 2-(2-Fluoro-3-metoxifenil)-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 196); 2-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 200); 2-(3-Fluoro-5-metilfenil)-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 201); 9-Metil-2-(3-nitrofenil)-7-pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 203); 9-Metil-2-(piridin-3-il)-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 205); 2-(6-Metoxipiridin-3-il)-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 206); 2-(6-Fluoropiridin-3-il)-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 207); 9-Metil-2-(piridin-4-il)-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 213); 2-(2-Cloropiridin-4-il)-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 214); N-Etil-N,9-dimetil-8-oxo-2-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 219); 2-(3-Fluorofenil)-7-metil-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 226); 2-(3-etoxifenil)-7-metil-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 232); 7-Metil-9-(pirrolidin-1-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-2-[3-(trifluorometil)fenil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 234);
7-Metil-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-2-[3-(trifluorometoxi)fenil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 236); 7-Metil-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-2-{(E)-2-[3-(trifluorometil)fenil]etenil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 244);
2-[(E)-2-(3-Fluorofenil)etenil]-7-metil-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 246);
2-Bencil-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 253); 2-(3-Fluorobencil)-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 255); 2-(4-Fluorobencil)-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 256); 2-(3-Metoxibencil)-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 261); 2-(4-Metoxibencil)-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 262); 2-(Bifenil-4-ilmetil)-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 265); 2-(2,5-Difluorobencil)-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 267); 2-Butil-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 274); N-Etil-2-(3-fluorobencil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 284); 2-(4-Metoxibencil)-7-metil-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 287); 7-Metil-2-(4-metilbencil)-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 289); 2-(3,4-Difluorobencil)-7-metil-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 293); 2-Fenil-9-propil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 304); 2-[2-(3-Fluorofenil)etil]-7-metil-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 315); 2-(3-Metoxifenil)-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 322); 2-[4-(Difluorometil)fenil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 330); 2-[3-(Difluorometoxi)fenil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 331); 2-[3-(Difluorometil)fenil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9,-carboxamida (Ejemplo Num. 332); N,N,7-Trimetil-8-oxo-2-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 334); 2-[3-(2,2-Difluoroetoxi)fenil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 335); N,N,7-Trimetil-8-oxo-2-[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)]-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num.
336);
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7-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-(3-metoxibencil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 375); 7-(Azetidin-1-ilcarbonil)-9-metil-2-[3-(trifluorometil)bencil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 379); 7-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-[(3-metoxifenoxi)metil]-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 404); 7-{[3-(2,4-Difluorofeml)azetidin-1-il]carboml}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-punn-8-ona (Ejemplo Num. 454);
7-{[3-(4-Fluoro-3-metil-fenil)azetidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 455);
2-(Metoximetil)-7-{[3-(3-metoxifenil)azetidin-1-il]carbonil}-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 459);
2-(Etoximetil)-9-metil-7-[(3-fenilazetidin-1-il)carbonil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 460); 2-(Etoximetil)-7-{[3-(3-fluorofenil)azetidin-1-il]carbonil}-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num.
462) ;
2-(Etoximetil)-7-{[3-(4-etoxifenil)azetidin-1-il]carbonil}-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num.
463) ;
2-(Etoximetil)-7-{[3-(2-fluorofenil)azetidin-1-il]carbonil}-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Neo.465);
7-{[3-(2-Fluorofenoxi)azetidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 479);
2-(Metoximetil)-9-metil-7-{[(3R)-3-fenoxipirrolidin-1-il]carbonil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 488);
7-({3-[(4-Fluorofenoxi)metil]azetidin-1-il}carbonil)-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 492);
N,N,7-Trimetil-2-[2-(4-metilfenil)etil]-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 494); 2-[2-(2,4-Difluorofenil)etil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 506); 2-{2-[3-(2,2-Difluoroetoxi)fenil]etil}-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 530);
N,N,7-Trimetil-8-oxo-2-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num.
540);
N,N,7-Trimetil-8-oxo-2-{2-[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]etil}-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 552);
N,N,7-Trimetil-8-oxo-2-{2-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]etil}-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 553);
9-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-{2-[4-(difluorometil)fenil]etil}-7-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 576);
9-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-[2-(3,5-difluorofenil)etil]-7-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 580); 9-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-[2-(2-fluorofenil)etil]-7-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 583); 9-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-{2-[4-(2,2-difluoroetoxi)fenil]etil}-7-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 593);
9-(Azetidin-1-ilcarbonil)-7-metil-2-{2-[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]etil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 612);
9-(Azetidin-1-ilcarbonil)-7-metil-2-{2-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]etil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 613);
7-Metil-9-[3-fenilazetidin-1-il)carbonil]-2-propil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 637); 9-(Azetidin-1-ilcarbonil)-7-etil-2-[2-(2-fluorofenil)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 649); 9-(Azetidin-1-ilcarbonil)-7-etil-2-[2-(3-fluorofenil)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 650); 9-(Azetidin-1-ilcarbonil)-7-etil-2-[2-(4-fluorofenil)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 65l); N,N,7-Trimetil-8-oxo-2-[3-(trifluorometil)bencil]-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 654); 9-Etil-2-(metoximetil)-7-[(3-fenilazetidin-1-il)carbonil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 655); 9-Etil-7-{[3-(4-fluorofenil)azetidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num.
656) ;
9-Etil-7-{[3-(3-fluorofenil)azetidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num.
657) ;
2-(Metoximetil)-7-[(3-fenilazetidin-1-il)carbonil]-9-propil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 658); 7-{[3-(4-Fluorofenil)azetidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-propil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num.
659); y
7-{[3-(2-Fluorofenil)azetidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-propil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 661).
Grupo de Compuestos (C)
N,9-Dimetil-8-oxo-2-fenil-N-(4-fenilbutil)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 36); N-Etil-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 60); 2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-(2-feniletil)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 64); 2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-(2-fenoxietil)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 65);
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55
60
7-({4-[2-(4-Clorofenil)etil]piperidin-1-il}carbonil)-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 68);
N-[2-(4-Clorofenil)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 69);
N-(4-Fluorobencil)-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 71);
N-[2-(4-Fluorofenil)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 74);
N-[2-(3-Fluorofenil)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 75);
N-[2-(3-Clorofenil)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 76);
N-[2-(4-Clorofenoxi)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 77);
N-(4-Clorobencil)-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num.
78);
2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)bencil]-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 81);
2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-[4-(trifluorometoxi)bencil]-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 83);
N-[2-(3-Clorofenoxi)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 90);
N-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 91);
2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 92);
2-(3-Metoxifenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 93);
7-({4-[(E)-2-(4-Clorofenil)etenil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il}carbonil)-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H- purin-8-ona (Ejemplo Num. 94);
7-({4-[(E)-2-(4-Fluorofenil)etenil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il}carbonil)-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H- purin-8-ona (Ejemplo Num. 95);
7-({4-L2-(4-Fluorofenil)etil]piperidin-1-il}carbonil)-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 96);
2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-[2-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 104);
N-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 105);
N-[2-(ciclohex-1-en-1-il)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 106);
N-(2-ciclohexiletil)-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 109);
N-[2-(2,4-Diclorofenil)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 110);
7-({4-[(E)-2-(4-Clorofenil)etenil]piperidin-1-il}carbonil)-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 112);
N-{2-[4-(Dimetilamino)fenil]etil}-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 113);
N-[2-(ciclopropilmetoxi)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 116);
2-(3-Metoxifenil)-7-({4-[2-(4-metoxifenil)etil]piperidin-1-il}carbonil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 118);
7-{[4-(4-Metoxifenil)piperazin-1-il]carbonil}-9-metil-2-fenil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 135); 7-{[4-(4-Etoxifenil)piperazin-1-il]carbonil}-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num.
141) ;
7-{[4-(4-Clorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num.
142) ;
7-{[4-(4-Etoxifenil)piperazin-1-il]carbonil}-9-metil-2-(piridin-3-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num.
144) ;
N-[2-(4-Clorofenil)etil]-N,9-dimetil-8-oxo-2-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num.
145) ;
N-[2-(4-Clorofenoxi)etil]-N,9-dimetil-8-oxo-2-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num.
146) ;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Num. 147);
N,N,9-Trimetil-8-oxo-2-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 148); 7-{[4-(4-Etoxifenil)piperazin-1-il]carbonil}-9-metil-2-(piridin-4-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num.
149) ;
N-[2-(4-Clorofenil)etil]-N,9-dimetil-8-oxo-2-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num.
150) ;
N-[2-(4-Clorofenoxi)etil]-N,9-dimetil-8-oxo-2-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num.
151) ;
7-({4-[2-(4-Clorofenil)etil]piperidin-1-il}carbonil)-9-metil-2-(piridin-4-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 152);
N-[2-(4-Clorofenil)etil]-N,9-dimetil-8-oxo-2-propil-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 154); 2-Butil-N-[2-(4-Clorofeml)etil]-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-punn-7-carboxamida (Ejemplo Num. 155); 2-Bencil-N-[2-(4-Clorofenil)etil]-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 158); 9-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-[2-(3-fluorofenil)etil]-7-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 164); 2-[2-(3-Fluorofenil)etil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 165); 2-(2-Fluoropiridin-4-il)-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 215); N-Etil-N,9-dimetil-8-oxo-2-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 220); N-Etil-2-(2-fluoropiridin-4-il)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 221); N-[2-(4-Clorofenil)etil]-2-(2-fluoropiridin-4-il)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 222);
N-(2-ciclohexiletil)-N,9-dimetil-8-oxo-2-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 223); N-Etil-2-(3-metoxibencil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 277); 7-Metil-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-2-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num.
312) ;
7-Metil-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-2-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num.
313) ;
N,N,7-Trimetil-8-oxo-2-[4-(trifluorometil)fenil]-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 326); 2-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num.
338) ;
2-[2-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num.
339) ;
9-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-7-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 401); 2-(Metoximetil)-9-metil-7-[(3-fenilazetidin-1-il)carbonil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 438); 7-{[3-(4-Fluorofenil)azetidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num.
439) ;
7-{[3-(3-Fluorofenil)azetidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num.
440) ;
7-{[3-(2-Fluorofenil)azetidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num.
441) ;
2-(Metoximetil)-9-metil-7-({[3-(3-trifluorometil)fenil]azetidin-1-il}carbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona(Ejemplo Num. 443);
7-{[3-(2-Clorofenil)azetidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 453);
7-({3-[4-(Benciloxi)fenil]azetidin-1-il}carbonil)-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 456);
2-(Metoximetil)-9-metil-7-({3-[4-(trifluorometoxi)fenil]azetidin-1-il}carbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 458);
7-{[(3R)-3-(4-Fluorofenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 480);
7-{[(3S)-3-(3-Fluorofenoxi)pirrolidir-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 482);
7-{[(3S)-3-(2-Fluorofenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 483);
2-(Metoximetil)-9-metil-7-{[(3S)-3-(4-metilfenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 484);
2-(Metoximetil)-9-metil-7-{[(3S)-3-(3-metilfenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 485);
2-(Metoximetil)-9-metil-7-{[(3S)-3-(2-metilfenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 486);
7-{[(3R)-3-(3-Clorofenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 487);
7-{[(3S)-3-(4-Clorofenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 489);
7-{[(3S)-3-(3-Clorofenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Num. 490);
7-{[(3S)-3-(2-Clorofenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 491);
2-[2-(3,5-Difluorofeml)etil]-N,N,7-tnmetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-punn-9-carboxamida (Ejemplo Num. 497); 2-[2-(4-Fluorofenil)etil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num.533); 2-{2-[4-(2,2-Difluoroetoxi)fenil]etil}-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 538);
9-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-[2-(4-fluorofenil)etil]-7-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 587); 2-[2-(3-Clorofenoxi)etil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 641); 7-Etil-2-[2-(3-fluorofenil)etil]-N,N-dimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 644); 7-Etil-2-[2-(4-fluorofenil)etil]-N,N-dimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 645); 2-[2-(2-Fluorofenil)etil]-N,N-dimetil-8-oxo-7-propil-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 646); 2-[2-(3-Fluorofenil)etil]-N,N-dimetil-8-oxo-7-propil-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 647); 2-[2-(4-Fluorofenil)etil]-N,N-dimetil-8-oxo-7-propil-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 648); 7-{[3-(3-Fluorofenil)azetidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-propil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num.
660); y
2-(Metoximetil)-9-propil-7-({3-[3-(trifluorometil)fenil]azetidin-1-il}carbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 662).
Grupo de Compuestos (A')
9-Metil-2-fenil-7-({4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il}carbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 50);
2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-propil-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 107); 2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-N-(2-metilpropil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 108);
2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-[2-(piridin-2-il)etil]-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num.
114) ;
2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-[2-(piridin-4-il)etil]-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num.
115) ;
7-{[4-(2-Metoxietil)piperidin-1-il]carbonil}-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 119);
N-[2-(4-Clorofenil)etil]-N,2,9-trimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 157); 2-(2,2-Dimetilpropil)-N-etil-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 160); 2-Butil-etil-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 161); 2-(3-Fluorofenil)-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 167); 9-Metil-2-(3-metilfenil)-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 170); 2-Bencil-N-etil-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 278); N-Etil-2-(4-fluorobencil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 279); N-Etil-2-(4-metoxibencil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 280); N-Etil-N,9-dimetil-2-(4-metilbencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 281); N-Etil-N,9-dimetil-2-(3-metilbencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 282); 9-Butil-2-fenil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 306); y 2-(3-Aminofenil)-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 317).
Grupo de Compuestos (B')
2-(3-Clorobencil)-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 19); 2-(3-Metoxifenil)-N,N,9-trimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 48); N-(2-Metoxietil)-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 59); 2-(3-Metoxifenil)-9-metil-7-{[4-(2-feniletil-)piperazin-1-il]carbonil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 67);
N-(3-Fluorobencil)-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 72);
7-{[4-(3-Clorobencil)piperazin-1-il]carbonil}-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 87);
2-(3-Metoxifenil)-9-metil-7-{[4-(fenoximetil)piperidin-1-il]carbonil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 101);
N-(2-Cloroetil)-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 103); 7-{[4-(4-Clorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-9-metil-2-fenil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 126); 7-{[4-(4-Etoxifenil)piperazin-1-il]carbonil}-9-metil-2-fenil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 131); 7-{[4-(4-Fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 136);
N-[2-(4-Clorofenil)etil]-2-ciclohexil-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num.
5
10
15
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25
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35
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45
50
55
60
2-(3-Metoxifenil)-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 173); N-Etil-N,9-dimetil-8-oxo-2-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 219); 7-Metil-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-2-[3-(trifluorometoxi)fenil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 236); 2-Bencil-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 253); N-Etil-2-(3-fluorobencil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 284); 2-[2-(3-Fluorofenil)etil]-7-metil-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 3l5); 2-(3-Metoxifenil)-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 322); 2-[4-(Difluorometil)fenil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 330); 2-[3-(Difluorometoxi)fenil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 331); 2-[3-(Difluorometil)fenil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 332); N,N,7-Trimetil-8-oxo-2-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 334); 2-[3-(2,2-Difluoroetoxi)fenil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 335); N,N,7-Trimetil-8-oxo-2-[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)]-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num.
336);
2-[4-(Difluorometoxi)fenil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 337); 9-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-(4-metoxifenil)-7-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 356); 7-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-(3-metoxibencil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 375); 7-(Azetidin-1-ilcarbonil)-9-metil-2-[3-(trifluorometil)bencil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 379); 7-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-[(3-metoxifenoxi)metil]-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 404); 7-{[3-(2,4-Difluorofeml)azetidin-1-il]carboml}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-punn-8-ona (Ejemplo Num. 454);
7-{[3-(4-Fluoro-3-metilfenil)azetidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 455);
2-(Metoximetil)-7-{[3-(3-metoxifenil)azetidin-1-il]carbonil}-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 459);
2-(Etoximetil)-9-metil-7-[(3-fenilazetidin-1-il)carbonil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 460); 2-(Etoximetil)-7-{[3-(3-fluorofenil)azetidin-1-il]carbonil}-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num.
462) ;
2-(Etoximetil)-7-{[3-(4-etoxifenil)azetidin-1-il]carbonil}-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num.
463) ;
2-(Etoximetil)-7-{[3-(2-fluorofenil)azetidin-1-il]carbonil}-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 465);
7-{[3-(2-Fluorofenoxi)azetidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 479);
2-(Metoximetil)-9-metil-7-{[(3R)-3-fenoxipirrolidin-1-il]carbonil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 488);
7-({3-[(4-Fluorofenoxi)metil]azetidin-1-il}carbonil)-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 492);
N,N,7-Trimetil-2-[2-(4-metilfenil)etil]-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 494); 2-[2-(2,4-Difluorofenil)etil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 506); 2-{2-[3-(2,2-Difluoroetoxi)fenil]etil}-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 530);
N,N,7-Trimetil-8-oxo-2-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num.
540);
N,N,7-Trimetil-8-oxo-2-{2-[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]etil}-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 552);
N,N,7-Trimetil-8-oxo-2-{2-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]etil}-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 553);
9-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-{2-[4-(difluorometil)fenil]etil}-7-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 576);
9-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-[2-(3,5-difluorofenil)etil]-7-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 580); 9-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-[2-(2-fluorofenil)etil]-7-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 583); 9-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-{2-[4-(2,2-difluoroetoxi)fenil]etil}-7-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 593);
9-(Azetidin-1-ilcarbonil)-7-metil-2-{2-[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]etil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 612);
9-(Azetidin-1-ilcarbonil)-7-metil-2-{2-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]etil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 613);
7-Metil-9-[3-fenilazetidin-1-il)carbonil]-2-propil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 637); 9-(Azetidin-1-ilcarbonil)-7-etil-2-[2-(2-fluorofenil)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 649); 9-(Azetidin-1-ilcarbonil)-7-etil-2-[2-(3-fluorofenil)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 650); 9-(Azetidin-1-ilcarbonil)-7-etil-2-[2-(4-fluorofenil)etil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 651); N,N,7-Trimetil-8-oxo-2-[3-(trifluorometil)bencil]-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 654);
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9-Etil-2-(metoximetil)-7-[(3-fenilazetidin-1-il)carbonil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 655); 9-Etil-7-{[3-(4-fluorofeml)azetidin-1-il]carboml}-2-(metoximetil)-7,9-dihidro-8H-punn-8-ona (Ejemplo Num.
656) ;
9-Etil-7-{[3-(3-fluorofenil)azetidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num.
657) ;
2-(Metoximetil)-7-[(3-fenilazetidin-1-il)carbonil]-9-propil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 658); 7-{[3-(4-Fluorofenil)azetidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-propil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 659); y
7-{[3-(2-Fluorofenil)azetidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-propil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num.
661).
Grupo de Compuestos (C')
N,9-Dimetil-8-oxo-2-fenil-N-(4-fenilbutil)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 36); 2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-(2-feniletil)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 64); 2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-(2-fenoxietil)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 65); 7-({4-[2-(4-Clorofenil)etil]piperidin-1-il}carbonil)-2-(3-metoxifenil)-9-metil-1,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 68);
N-[2-(4-Clorofenil)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 69);
N-[2-(4-Fluorofenil)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 74);
N-[2-(3-Fluorofenil)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 75);
N-[2-(3-Clorofenil)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 76);
N-[2-(4-Clorofenoxi)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 77);
N-(4-Clorobencil)-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num.
78);
2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-[4-(trifluorometoxi)bencil]-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 83);
N-[2-(3-Clorofenoxi)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 90);
N-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 91);
2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 92);
2-(3-Metoxifenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 93);
7-({4-[(E)-2-(4-Clorofenil)etenil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il}carbonil)-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H- purin-8-ona (Ejemplo Num. 94);
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2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-[2-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 104);
N-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 105);
N-[2-(ciclohex-1-en-1-il)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 106);
N-(2-ciclohexiletil)-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 109);
N-[2-(2,4-Diclorofenil)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 110);
7-({4-[(E)-2-(4-Clorofenil)etenil]piperidin-1-il}carbonil)-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 112);
N-{2-[4-(Dimetilamino)fenil]etil}-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 113);
N-[2-(ciclopropilmetoxi)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida (Ejemplo Num. 116);
2-(3-Metoxifenil)-7-({4-[2-(4-metoxifenil)etil]piperidin-1-il}carbonil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 118);
7-{[4-(4-Etoxifenil)piperazin-1-il]carbonil}-9-metil-2-(piridin-3-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 144);
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2-{2-[4-(2,2-Difluoroetoxi)fenil]etil}-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 538);
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9-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-[2-(4-fluorofenil)etil]-7-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num. 587);
2-[2-(3-Clorofenoxi)etil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 641);
7-Etil-2-[2-(3-fluorofenil)etil]-N,N-dimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 644);
7-Etil-2-[2-(4-fluorofenil)etil]-N,N-dimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 645);
2-[2-(2-Fluorofenil)etil]-N,N-dimetil-8-oxo-7-propil-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 646);
2-[2-(3-Fluorofenil)etil]-N,N-dimetil-8-oxo-7-propil-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 647);
2-[2-(4-Fluorofenil)etil]-N,N-dimetil-8-oxo-7-propil-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida (Ejemplo Num. 648);
7-{[3-(3-Fluorofenil)azetidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-propil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo Num.
660); y
2-(Metoximetil)-9-propil-7-({3-[3-(trifluorometil)fenil]azetidin-1-il}carbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona
(Ejemplo Num. 662).
Asimismo, el compuesto representado por la formula general (1), (1-2a) o (1-2b) puede estar marcado con uno o mas isotopos (tales como 3H, 14C y 35S). El producto de intercambio de deuterio en donde uno cualquiera o dos o mas de 1H es/son intercambiados por 2H (D) en los compuestos representados por estas formulas generales (1), (1- 2a) y (1 -2b) tambien esta incluido en los compuestos representados por estas formulas generales respectivamente.
Cuando el compuesto representado por la formula general (1) contiene un grupo capaz de formar una sal en la estructura, el compuesto puede ser, si fuera necesario, una sal de adicion de acido con un acido inorganico u organico farmaceuticamente aceptable o una sal de adicion de alcali. La sal farmaceuticamente aceptable incluye, por ejemplo, en el caso de la sal de adicion de acido, una sal con un acido inorganico tal como hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato y fosfato, una sal con un acido carboxflico organico tal como formiato, acetato, fumarato, maleato, oxalato, citrato, malato, tartrato, aspartato y glutamato, y una sal con un acido sulfonico tal como metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, hidroxibencenosulfonato y dihidroxibencenosulfonato, e incluye en el caso de la sal de adicion de alcali la sal amonio, la sal de litio, la sal de sodio, la sal de potasio, la sal de calcio, la sal de magnesio y otras.
La presente invencion tambien incluye un hidrato o un solvato, tal como solvato de etanol del compuesto representado por la formula general (1) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. Ademas, la presente invencion abarca un estereoisomero tal como cualquier tautomero y sus isomeros opticos y cualquier forma cristalina. Estos compuestos se pueden aislar opcionalmente mediante el uso de un metodo bien conocido por los expertos en la tecnica, tales como cromatograffa en columna de gel de sflice, HPLC, cromatograffa de intercambio ionico, recristalizacion y otras.
Para obtener el isomero optico anteriormente mencionado en forma pura, se puede utilizar un metodo de resolucion optica conocido para los expertos en la tecnica. Espedficamente, cuando el compuesto de la presente invencion o su intermedio contienen un grupo funcional alcalino, tal compuesto, etc. se puede separar mediante la formacion de una sal del mismo con un acido opticamente activo (por ejemplo, acidos monocarboxflicos tales como acido mandelico, N-benciloxialanina, acido lactico, acidos dicarboxflicos tales como acido tartarico, acido o-diisopropiliden- tartarico y acido malico, y acidos sulfonicos tales como acido canforsulfonico y acido bromocanforsulfonico) en un disolvente inerte y a continuacion llevando a cabo una recristalizacion y otros. Ademas, cuando el compuesto de la presente invencion o su intermedio contiene un grupo funcional acido, tales compuestos, etc. pueden ser separadas mediante la formacion de una sal del mismo con una amina opticamente activa (por ejemplo aminas organicas tales como a-fenetilamina, quinina, quinidina, cinconidina, cinconina, estricnina y otras) y a continuacion llevando a cabo una recristalizacion y otros. La temperatura en la formacion de la sal incluye, por ejemplo, un intervalo de la temperatura ambiente al punto de ebullicion del disolvente utilizado.
El compuesto novedoso que tiene 8-oxodihidropurina de la presente invencion o una de sus sales farmaceuticamente aceptables muestra una actividad inhibidora de la FAAH y se puede utilizar por lo tanto como un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la depresion, el trastorno de ansiedad o los dolores. La depresion que se va a utilizar en la presente memoria incluye, por ejemplo, la depresion mayor y la depresion bipolar. El trastorno de ansiedad que se va a utilizar en la presente memoria incluye, por ejemplo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social, trastorno de panico y trastorno de estres postraumatico. Los dolores que se utilizaran en la presente memoria incluyen, por ejemplo, dolor neuropatico, dolor inflamatorio y dolor por cancer.
Asimismo se puede utilizar el presente compuesto o una de sus sales farmaceuticamente aceptables como un medicamento para el tratamiento o profilaxis de las otras enfermedades relacionadas con FAAH o cannabinoides endogenos, tales como la enfermedad de Alzheimer, el trastorno de cognicion, la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, el trastorno por deficit de atencion con hiperactividad (TDAH), el trastorno del sueno, el glaucoma, la esclerosis multiple, la fibromialgia, la inflamacion, el cancer de colon, el cancer de recto, el cancer de prostata, la anorexia relacionada con el cancer, las nauseas, los vomitos.
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solubilizacion, agentes de tonicidad y otros farmaceuticamente aceptables comunes al medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la depresion, el trastorno de ansiedad o los dolores de la presente invencion. Asimismo estos medicamentos para el tratamiento o la profilaxis se pueden administrar por via oral o parenteral. Aqm, cuando se administran por via oral, los medicamentos se pueden administrar por via oral en una forma de dosificacion habitual, tal como comprimidos, pfldoras, farmaco en polvo, polvos, granulos, capsulas, jarabes, emulsiones, suspensiones y otras formulaciones. Cuando se administran parenteralmente, los medicamentos se pueden formular en una forma de dosificacion, tal como inyecciones intravenosas (goteos), inyecciones intramusculares, inyecciones subcutaneas, pinturas, colirios, unguentos, supositorios, cremas, lociones, cataplasmas, geles, cintas, soluciones, inhalaciones, aerosoles y otros.
Las preparaciones solidas tales como comprimidos se preparan mezclando el ingrediente activo con portadores o excipientes farmaceuticamente aceptables comunes tales como lactosa, sacarosa y almidon de mafz, aglutinantes tales como celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y otros, disgregantes tales como carboximetilcelulosa sodica y carboximetilalmidon sodico, lubricantes tales como acido estearico y estearato de magnesio, conservantes o otros.
Cuando se administra por via parenteral, el ingrediente activo se disuelve o suspende en un portador farmaceuticamente aceptable tal como agua, solucion salina fisiologica, aceite y solucion acuosa de glucosa, y si fuera necesario, se pueden anadir al mismo como aditivo emulsionantes, estabilizadores, sales para el ajuste osmotico o tampones.
La formulacion del presente compuesto se puede preparar de acuerdo con un metodo convencional, y por ejemplo, en el caso de los comprimidos, se mezclan 20 mg del compuesto del Ejemplo 1, 100 mg de lactosa, 25 mg de celulosa cristalina y 1 mg de estearato de magnesio y las mezclas resultantes se comprimen para preparar las formulaciones deseadas.
La dosis y frecuencia de administracion pueden variar en funcion del metodo de administracion, y las edades, pesos y condiciones de los pacientes, pero se prefiere una administracion local a los sitios enfermos. Tambien se prefiere administrar la formulacion farmaceutica a la paciente una vez o dos veces o mas por dfa. Cuando se administra dos veces o mas, es deseable administrar la formulacion farmaceutica a diario o repetidamente en un intervalo adecuado.
La dosis es usualmente de 10 |jg a 2 g como ingrediente activo por paciente adulto, preferiblemente 100 |jg, preferiblemente 1 g, y mas preferiblemente de 1 mg a 200 mg, y se puede administrar una vez al dfa o en dosis divididas. Cuando se administra parenteralmente, la dosis es generalmente de 0,1 mg a 100 mg por paciente adulto, preferiblemente de 0,3 mg a 50 mg, y se puede administrar una vez al dfa o en dosis divididas. Tambien se puede utilizar una formulacion de liberacion sostenida para disminuir la frecuencia de administracion.
Asimismo el medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la depresion, el trastorno de ansiedad o los dolores se puede aplicar como un medicamento para animales.
Procedimiento del presente compuesto
El presente compuesto o una de sus sales farmaceuticamente aceptables es un compuesto novedoso y se puede preparar, por ejemplo, de acuerdo con el metodo mencionado a continuacion. Asimismo el presente compuesto se puede preparar de acuerdo con el procedimiento equivalente al metodo bien conocido.
El compuesto que se va a utilizar en el procedimiento mencionado mas adelante, puede formar una sal del mismo similar a las del compuesto representado por la formula (1) dentro del intervalo que no interfiera en la reaccion.
Asimismo, en cada reaccion mencionada a continuacion, si la estructura de la sustancia de partida contiene el grupo funcional que puede estar implicado en una reaccion, tal como un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi y un grupo carbonilo, estos grupos pueden ser protegidos mediante la introduccion de una grupo protector comun, y tambien en ese caso, si fuera necesario, se puede retirar el grupo protector para obtener el compuesto deseado.
El grupo protector que se debe utiliza para un grupo amino incluye, por ejemplo, un grupo alquilcarbonilo (tal como un grupo acetilo y un grupo propionilo), un grupo formilo, un grupo fenilcarbonilo, un grupo alquiloxicarbonilo (tal como, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo y grupo terc-butoxicarbonilo), un grupo feniloxicarbonilo, un grupo arilalquiloxicarbonilo (tal como un grupo benciloxicarbonilo), un grupo tritilo, un grupo ftaloflo, un grupo tosilo y un grupo bencilo.
El grupo protector que se utilizara para un grupo carboxilo incluye, por ejemplo, un grupo alquilo (tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo y un grupo terc-butilo), un grupo fenilo, un grupo bencilo, un grupo tritilo y un grupo sililo (tal como un grupo trimetilsililo y un grupo terc-butil-dimetilsililo).
El grupo protector que se utilizara para un grupo hidroxi incluye, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo terc-butilo,
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un grupo alilo, un grupo metilo sustituido (tal como un grupo metoximetilo y un grupo metoxietoximetilo), un grupo etoxietilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo tetrahidrofuranilo, un grupo tritilo, un grupo arilalquilo (tal como un grupo bencilo), un grupo alquilcarbonilo (tal como un grupo acetilo y un grupo propionilo), un grupo formilo, un grupo benzoflo, un grupo arilalquiloxicarbonilo (tal como un grupo benciloxicarbonilo), un grupo sililo (tal como un grupo trimetilsililo y un grupo terc-butil-dimetilsililo).
La protection de un grupo carbonilo se lleva a cabo mediante la conversion de un grupo carbonilo en un cetal aticlico (tal como dimetilcetal y dietilcetal) o un cetal dclico (tal como 1,3-diaxolano y 1,3-dioxano).
Procedimiento A
En la formula (1), el compuesto representado por la formula (3) mencionada a continuation en donde X representa el grupo representado por la formula [Q] se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto de la formula (A) mencionada a continuacion y el compuesto de la formula (B) mencionada a continuacion.
imagen7
en donde A, W, Y, R 1 y R2 son los mismos que se han definido en el apartado [1] anteriormente mencionado.
La reaction entre el compuesto de formula (A) y el compuesto de formula (B) se puede llevar a cabo usualmente sin disolvente o en un disolvente apropiado en presencia de una base en condiciones de presion atmosferica o en condiciones presurizadas . El disolvente utilizado se debe seleccionar en funcion del tipo de sustancias de partida y similares e incluye, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, dimetileter de etilenglicol, cloruro de metileno, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, 1-metilpirrolidin-2-ona. Estos disolventes se pueden utilizar solos respectivamente o como una mezcla de dos o mas de los mismos. La base utilizada incluye, por ejemplo, hidruro de sodio, trietilamina, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano, carbonato de potasio y carbonato de sodio. La temperatura de reaccion puede variar dependiendo de la clase de sustancias de partida utilizada y otros e incluye usualmente aproximadamente-30°C a aproximadamente 150°C y preferiblemente de aproximadamente-10°C a aproximadamente 70°C.
El compuesto de la formula (B) que se va a utilizar en la presente memoria esta disponible comercialmente, o se puede preparar de acuerdo con un metodo bien conocido, por ejemplo, como se describe en J. Am. Chem. Soc., 72, 1888 (1950); Tetrahedron Lett., 30, 3229).
El compuesto de la formula (A) que se va a utilizar en la presente memoria puede ser un producto bien conocido o se puede preparar de acuerdo con el procedimiento equivalente a los del compuesto bien conocido. El procedimiento representativo se ofrece a continuacion.
Procedimiento 1 del Compuesto de Formula (A)
w w
N'
(a)
,no2 y-NHz
etapa 1 -
,NO? reduction
W
N"V
NH,
NT ^ ^ N" Y 2
etapa 2 , .y-
N
(C)
ciclacion etapa 3
N
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W
N Vl
..-V
(e)
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)=o
en donde Z representa un grupo eliminable tal como un atomo de halogeno tal como cloro, bromo y yodo; un grupo alquil(inferior)sulfoniloxi tal como metanosulfoniloxi; un grupo trihalogenometanosulfoniloxi tal como trifluorometanosulfoniloxi; un grupo arilsulfoniloxi tal como bencenosulfoniloxi y p-toluenosulfoniloxi; y otros, y en el compuesto de formula (a), dos Z son iguales o diferentes entre si, y A, W e Y son los mismos que se han definido en
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el apartado [1] anteriormente mencionado.
Etapa 1: Reaccion de sustitucion
La reaccion entre el compuesto de la formula (a) y el compuesto de la formula (b) se puede llevar a cabo sin disolvente o un disolvente apropiado en condiciones de presion atmosferica o en condiciones presurizadas .
El disolvente utilizado se debe seleccionar en funcion del tipo de materiales de partida utilizados y otros e incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromaticos tales como benceno, tolueno y xileno; eteres tales como eter dietilico, tetrahidrofurano, eter ciclopentilmetilico y dioxano; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo; alcoholes tales como etanol, isopropanol y etilenglicol; cetonas tales como acetona y metil etil cetona; acetato de etilo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, 1 -metilpirrolidin-2-ona y dimetilsulfoxido. Estos disolventes se pueden utilizar solos respectivamente o como una mezcla de dos o mas de los mismos.
Esta reaccion se lleva a cabo si fuera necesario, en presencia de una base. Los ejemplos espedficos de la base incluyen hidroxidos de metales alcalinos tales como hidroxido de sodio e hidroxido de potasio; carbonatos alcalinos tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio; bicarbonatos alcalinos tales como bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio; bases organicas tales como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina y N-metilmorfolina; y otros, pero las cantidades en exceso del compuesto de la formula (b) se pueden sustituir por la base. El compuesto de formula (b) se puede usar en forma de sales de adicion de acido tales como las formadas con acido clorlddrico y a continuacion se puede formar una base libre en el sistema de reaccion. La temperatura de reaccion puede variarse dependiendo de la clase de sustancias de partida y otros e incluye usualmente de aproximadamente-10°C a aproximadamente 100°C y preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 70°C.
El compuesto de la formula (a) que se va a utilizar en la presente memoria esta disponible comercialmente, o se puede preparar de acuerdo con un metodo bien conocido, por ejemplo, como los descritos en Chem. Ber., 39, 252 (1906) o los metodos equivalentes a los mismos.
El compuesto de la formula (b) que se va a utilizar en la presente memoria esta disponible comercialmente o se puede preparar de acuerdo con el metodo bien conocido, por ejemplo, como los descritos en Ber., 50, 819 (1917) o los metodos equivalentes a los mismos.
Etapa 2: Reaccion de reduccion
Esta reaccion de reduccion se puede llevar a cabo mediante un metodo convencional, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto de formula (c) con hidrogeno en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono, mquel Raney, oxido de platino y otros en un disolvente apropiado. Asimismo esta reaccion se puede llevar a cabo mediante el uso de una combinacion de un metal (tal como estano, zinc y hierro) o una sal metalica (tal como cloruro estannoso) y un acido (tal como acido clorlddrico y acido acetico) o hierro o cloruro estannoso solos. Los disolventes que se van a utilizar en estas reacciones incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como etanol y metanol, agua, acido acetico, dioxano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida y otros. Estos disolventes se utilizan solos respectivamente o como una mezcla de dos o mas de los mismos. La temperatura de reaccion puede variarse dependiendo del tipo de materiales de partida y otros e incluye usualmente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 80°C y la reaccion se lleva a cabo en condiciones de presion atmosferica o en condiciones presurizadas.
Etapa 3: Reaccion de ciclacion
Esta reaccion de ciclacion se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el compuesto de la formula (d) con urea, carbonildiimidazol, carbonato de dietilo o fosgeno o sus equivalentes (tal como difosgeno, trifosgeno y cloroformiato de 4-nitrofenilo).
Esta reaccion se puede llevar a cabo sin disolvente o en un disolvente apropiado en condiciones de presion atmosferica o en condiciones presurizadas. Los disolventes incluyen, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, N,N-dimetilformamida y 1 -metilpirrolidin-2-ona.
Esta reaccion se lleva a cabo si fuera necesario, en presencia de una base, y los ejemplos espedficos de la base incluyen trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina y otros. La temperatura de reaccion puede variarse dependiendo de la clase de sustancias de partida y otros e incluye usualmente de aproximadamente 20°C a aproximadamente 250°C y preferiblemente de aproximadamente 50°C a aproximadamente 220°C.
Etapa 4: Reaccion de acoplamiento
Esta reaccion de acoplamiento se puede llevar a cabo de acuerdo con los metodos descritos por ejemplo, en
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Tetrahedron Lett., 20, 3437 (1979); J. Org. Chem., 42, 1821 (1977); Bull. Chem. Soc. Jpn., 49, 1958 (1976); Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 25, 508 (1986); J. Org. Chem., 37, 2320 (1972); Tetrahedron Lett., 50, 4467 (1975).
Espedficamente, la reaccion se lleva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto de la formula (e) con un compuesto organico de boro, un compuesto organico de zinc, un compuesto organico de magnesio, un compuesto organico de estano, un compuesto alqueno o un compuesto alquino en el presencia de un catalizador apropiado (tal como catalizador de paladio y catalizador de mquel). Esta reaccion se lleva a cabo si fuera necesario, en presencia de la base, y los ejemplos espedficos de la base incluyen carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina y otros. La temperatura de reaccion puede variarse dependiendo de la clase de sustancias de partida y otros e incluye usualmente aproximadamente de 0°C a aproximadamente 250°C y preferiblemente de aproximadamente 20°C a aproximadamente 200°C.
Procedimiento 2 del Compuesto de Formula (A)
W : halogenacion o
N
,A
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(0
NO,
sulfonilacion
PC N H
etapa 1
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N02
n'y
H
reduccion
W:
,^NH=
w
etapa 3 a^n^N''-
H
. (i) .
ciclacion
etapa 4
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N 'V
Jl
(A)
V*ft
i:.
Y
en donde L representa un grupo eliminable (tal como un atomo de halogeno tal como cloro y bromo, un grupo alquil(inferior)sulfoniloxi tal como metanosulfoniloxi, un grupo trihalogenometanosulfoniloxi tal como trifluorometanosulfoniloxi, y un grupo arilsulfoniloxi tal como bencenosulfoniloxi y p-toluenosulfoniloxi), y A, W e y son los mismos que se han definido en el apartado [1] anteriormente mencionado.
Etapa 1: Reaccion de halogenacion o sulfonilacion
La reaccion de halogenacion se puede llevar a cabo por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto de la formula (f) con un agente halogenante (tal como oxicloruro de fosforo y tribromuro de fosforo). La reaccion de sulfonilacion se puede llevar a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto de la formula (f) con un agente de sulfonilacion (por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluensulfonilo y cloruro de trifluorometanosulfonilo).
El compuesto de la formula (f) que se va a utilizar en la presente memoria esta disponible comercialmente, o se puede preparar de acuerdo con un metodo bien conocido, por ejemplo, como los descritos en Angew. Chem., 76, 860 (1964); J. Med. Chem., 43, 4288 (2000) o los metodos equivalentes a los mismos.
Etapa 2: Reaccion de sustitucion
Esta reaccion se puede llevar a cabo utilizando el compuesto de la formula (g) de acuerdo con el metodo similar a los descritos en el "Procedimiento 1 del Compuesto de Formula (A) (Etapa 1)" anteriormente mencionado.
Etapa 3: Reaccion de reduccion
Esta reaccion se puede llevar a cabo utilizando el compuesto de la formula (h) de acuerdo con el metodo similar a los descritos en el "Procedimiento 1 del Compuesto de Formula (A) (Etapa 2)" anteriormente mencionado.
Etapa 4: Reaccion de ciclacion
Esta reaccion se puede llevar a cabo utilizando el compuesto de la formula (i) de acuerdo con el metodo similar a los descritos en el "Procedimiento 1 del Compuesto de Formula (A) (Etapa 3)" anteriormente mencionado.
Procedimiento 3 del Compuesto de Formula (A)
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en donde R representa un grupo alquilo Ci-C6, y A, W e Y son los mismos que se han definido en el apartado [1] anteriormente mencionado, y L es el mismo que se define en el "Procedimiento 2 del Compuesto de Formula (A)" anteriormente mencionado.
Etapa 1: Reaccion de halogenacion o sulfonilacion
Esta reaccion se puede llevar a cabo mediante el uso del compuesto de formula (j) de acuerdo con el metodo similar a los descritos en el "Procedimiento 2 del Compuesto de Formula (A) (Etapa 1)" anteriormente mencionado.
El compuesto de la formula (j) que se va a utilizar en la presente memoria esta disponible comercialmente, o se puede preparar de acuerdo con un metodo bien conocido, por ejemplo, como los descritos en J. Med. Chem., 35, 4751 (1992); J. Org. Chem., 58, 4490 (1993) o los metodos equivalentes a los mismos.
Etapa 2: Reaccion de sustitucion
Esta reaccion se puede llevar a cabo utilizando el compuesto de la formula (k) de acuerdo con el metodo similar a los descritos en el "Procedimiento 1 del Compuesto de Formula (A) (Etapa 1)" anteriormente mencionado o el " Procedimiento 2 del Compuesto de Formula (A) (Etapa 2)" anteriormente mencionado.
Etapa 3: Reaccion de hidrolisis
Esta reaccion de hidrolisis se puede llevar a cabo mediante el uso del compuesto de formula (1) de acuerdo con un metodo convencional, por ejemplo, poniendo en contacto el compuesto de formula (1) con agua en un disolvente apropiado en condiciones acidas o alcalinas, utilizando un acido o una base. El disolvente utilizado incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol y otros, tetrahidrofurano, dioxano, agua y otros, y estos disolventes se pueden utilizar solos respectivamente o como una mezcla de dos o mas de los mismos.
Los ejemplos espedficos del acido incluyen un acido mineral tal como acido clorddrico y acido sulfurico y otros, y un acido organico tal como acido formico, acido acetico, acido propionico y acido oxalico. Los ejemplos espedficos de la base incluyen hidroxidos de metales alcalinos tales como hidroxido de sodio e hidroxido de potasio, y carbonatos alcalinos tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio, y otros. La temperatura de reaccion puede variarse dependiendo de la clase de sustancias de partida y otros e incluye usualmente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C.
Etapa 4: Reaccion de ciclacion
Esta reaccion de ciclacion se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el compuesto de la formula (m) con un compuesto azidico. El compuesto azidico se utiliza incluye, por ejemplo, difenilfosforilazida y azida sodica.
Esta reaccion se puede llevar a cabo sin disolvente o un disolvente apropiado en presencia de una base en condiciones de presion atmosferica o en condiciones presurizadas. El disolvente incluye, por ejemplo, tolueno, dimetoxietano, acetona, metiletilcetona, tetrahidrofurano, dioxano, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, 1- metilpirrolidin-2-ona y dimetilsulfoxido. La base incluye, por ejemplo, trietilamina, carbonato de potasio y carbonato de sodio. La temperatura de reaccion puede variarse dependiendo de la clase de sustancias de partida y otros e incluye usualmente de aproximadamente 10°C a aproximadamente 150°C y preferiblemente de aproximadamente 30°C a aproximadamente 120°C.
Procedimiento 4 del compuesto de formula (A)
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Cuando en el procedimiento 1, procedimiento 2 o procedimiento 3 anteriormente mencionados, el sustituyente A en el compuesto de la formula (A) contiene un enlace insaturado tal como un grupo alquenilo, un tratamiento de reduction puede producir el compuesto de la formula (A) en donde el sustituyente A es un grupo que no contiene un enlace insaturado tal como un grupo alquilo.
Procedimiento 5 del compuesto de formula (A)
Cuando en el procedimiento 1, procedimiento 2 o procedimiento 3 anteriormente mencionado, el sustituyente A en el compuesto de formula (A) contiene un grupo alquenilo, un tratamiento ozonolisis puede producir un compuesto aldehidico. Ademas, la reduccion del grupo aldehido puede producir un compuesto alcoholico, que puede ser utilizado adicionalmente en la reaction de Mitsunobu para producir un compuesto ester o puede ser alquilado adicionalmente para producir un compuesto eter.
Procedimiento B
El compuesto de formula (3) mencionado a continuation en donde representa un grupo representado por la formula [Q] en la formula (1) se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto mencionado a continuacion de formula (a), fosgeno o su compuesto equivalente (tal como difosgeno, trifosgeno y cloroformiato de 4-nitrofenilo) y el compuesto mencionado a continuacion de la formula (C).
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Esta reaccion se lleva a cabo normalmente sin disolvente o un disolvente apropiado en presencia de una base en condiciones de presion atmosferica o en condiciones presurizadas. El compuesto de formula (C) se puede usar en forma de sales de adicion de acido tales como las formadas con acido clorhidrico y a continuacion se puede formar una base libre en el sistema de reaccion. El disolvente utilizado se debe seleccionar en funcion del tipo de sustancias de partida y otros e incluye, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, dimetileter de etilenglicol, cloruro de metileno, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida y 1 -metilpirrolidin-2-ona. Estos disolventes se pueden utilizar solos respectivamente o como una mezcla de dos o mas de los mismos. La base incluye, por ejemplo, hidruro de sodio, trietilamina, diisopropiletilamina, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano, carbonato de potasio y carbonato de sodio. La temperatura de reaccion puede variarse dependiendo de la clase de sustancias de partida y otros e incluye usualmente de aproximadamente-30°C a aproximadamente 150°C y preferiblemente de aproximadamente-10°C a aproximadamente 70°C.
El compuesto de formula (C) esta disponible comercialmente, o se puede preparar de acuerdo con un metodo bien conocido, por ejemplo, como los descritos en Arch. Pharm., 318, 727 (1985); EUR. J. Org. Chem., 12, 2582 (2004).
Procedimiento C
El compuesto de la formula (1) se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto de la formula (D) mencionado a continuacion con un compuesto organico de boro, un compuesto organico de zinc, un compuesto organico de magnesio, un compuesto organico de estano, un compuesto alquenico o un compuesto alqumico.
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en donde A, W, X e Y son los mismos que se han definido en el apartado [1] anteriormente mencionado, y Z es el mismo que se ha definido en el "Procedimiento 1 del Compuesto de Formula (A)" anteriormente mencionado.
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Esta reaccion se puede llevar a cabo de acuerdo con el metodo similar a los descritos en el "Procedimiento 1 del Compuesto de Formula (A) (Etapa 4)" anteriormente mencionado.
El compuesto de la formula (D) puede ser un producto bien conocido o puede ser preparado de acuerdo con el procedimiento equivalente a los del compuesto bien conocido. El procedimiento representativo se ofrece a continuation.
Procedimiento 1 del Compuesto de Formula (D)
El compuesto de la formula (D) en donde X representa un grupo representado por la formula [Q] se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto de formula (e) anteriormente mencionado con el compuesto de formula (B) anteriormente mencionado, o alternativamente, se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto de formula (e) anteriormente mencionado, el compuesto de formula (C) anteriormente mencionado y un fosgeno o su compuesto equivalente (tal como difosgeno, trifosgeno y cloroformiato de 4-nitrofenilo).
Esta reaccion se puede llevar a cabo de acuerdo con el metodo similar a los descritos en el "Procedimiento A" o "Procedimiento B" anteriormente mencionados.
Procedimiento 2 del Compuesto de Formula (D)
El compuesto de la formula (D) en donde Y representa un grupo representado por la formula [Q] se puede preparar a partir del compuesto de la formula (n) de acuerdo con el metodo mencionado a continuacion.
N
w ,..
Z N NH2 (n)
acilacion
Ox>OR
xXh X-Z2:(p)
etapa 1 11 etapa 2 r JJ
N . . Z ' N / NH2 : p
(o)
O V/OR.
w :
Nv X
Z N NH2
(q)
w
ciclacion etapa 3
>N.
11 | JC (
(r)
acilacion -----------1^.
etapa 4
...: : (d)
donde R representa un grupo alquilo C1-C6, y W, X e Y son los mismos que se han definido en el apartado [1] anteriormente mencionado, y Z es el mismo que se ha definido en el "Procedimiento 1 del Compuesto de formula (A) anteriormente mencionado" y Z2 es el mismo que se ha definido como Z.
El compuesto de la formula (n) se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto de la formula (a) anteriormente mencionado con amomaco y a continuacion reduciendo un grupo nitro.
Etapa 1: Reaccion de acilacion
Esta reaccion se puede llevar a cabo utilizando el compuesto de la formula (n) y un Cloroformiato de alquilo (tal como Cloroformiato de metilo y Cloroformiato de etilo) de acuerdo con el metodo similar a los descritos en el Procedimiento A anteriormente mencionado.
Etapa 2: Reaccion de alquilacion
La reaccion entre el compuesto de la formula (o) y el compuesto de la formula (p) se puede llevar a cabo sin disolvente o en un disolvente apropiado en presencia de una base en condiciones de presion atmosferica o en condiciones presurizadas.
El disolvente utilizado se debe seleccionar en funcion del tipo de sustancias de partida y otros e incluye, por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, eter dietflico, tetrahidrofurano, ciclopentilmetileter, dioxano, N,N-dimetilformamida y 1- metilpirrolidin-2-ona. Estos disolventes se pueden utilizar solos respectivamente o como una mezcla de dos o mas de los mismos. Los ejemplos espetificos de la base incluyen hidruro de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio y otros. La temperatura de reaccion puede variarse dependiendo de la clase de sustancias de partida y otros e incluye usualmente de aproximadamente-10°C a aproximadamente 100°C y preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 70°C.
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Etapa 3: Reaccion de ciclacion
Esta reaccion de ciclacion se puede llevar a cabo utilizando el compuesto de la formula (q) sin disolvente o un disolvente apropiado en presencia de una base en condiciones de presion atmosferica o en condiciones presurizadas.
El disolvente utilizado se debe seleccionar en funcion del tipo de sustancias de partida y otros e incluye, por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, metanol, etanol, 2-propanol, tetrahidrofurano, dioxano, N,N-dimetilformamida y 1- metilpirrolidin-2-ona. Estos disolventes se pueden utilizar solos respectivamente o como una mezcla de dos o mas de los mismos. Los ejemplos espedficos de la base incluyen metoxido de sodio, etoxido de sodio y otros. La temperatura de reaccion puede variarse dependiendo de la clase de sustancias de partida y otros e incluye usualmente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 150°C y preferiblemente de aproximadamente 20°C a aproximadamente 100°C.
Etapa 4: Reaccion de acilacion
Esta reaccion se puede llevar a cabo utilizando el compuesto de la formula (r) de acuerdo con el metodo similar a los descritos en el Procedimiento A o Procedimiento B anteriormente mencionados.
Procedimiento D
En el compuesto de la formula (1), el compuesto del compuesto de formula (4) mencionado a continuacion en donde Y representa un grupo representado por la formula [Q] se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto de formula (e) y el compuesto de formula (B) mencionados a continuacion, o alternativamente se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto de formula (e), el compuesto de la formula (C) y fosgeno o su compuesto equivalente (tal como difosgeno, trifosgeno y cloroformiato de 4-nitrofenilo) mencionados a continuacion.
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en donde A, Wy X son los mismos que se han definido en el apartado [1] anteriormente mencionado.
Esta reaccion se puede llevar a cabo de acuerdo con el metodo similar a los descritos en el "Procedimiento (A)" o "Procedimiento (B)" anteriormente mencionado.
El compuesto de la formula (E) se puede preparar usando el compuesto de la formula (r) de acuerdo con un metodo similar al del "Procedimiento 1 del Compuesto de Formula (A) (Etapa 4)" anteriormente mencionado.
Ejemplos
En adelante, la presente invencion se explica con mas detalle con algunos Ejemplos de Referencia y Ejemplos, pero no se debe interpretar que la presente invencion esta limitada a los mismos. Los compuestos se identifican por medio del espectro de resonancia magnetica nuclear de proton (RMN H1), LC-MS y otros. Se utiliza tetrametilsilano como patron interno en los analisis del espectro de resonancia magnetica nuclear.
De aqm en adelante, se utilizan las siguientes abreviaturas a veces para simplificar la descripcion de la memoria descriptiva. Me: metilo, Et: etilo, n-Pr: propilo normal, i-Pr: isopropilo, c-Pr: ciclopropilo, Bu: butilo, n-Bu: butilo normal, i-Bu: isobutilo, c-Bu: ciclobutilo, Ph: fenilo, Ac: acetilo, Boc: terc-butoxicarbonilo, Bn: bencilo, EDTA: tetraacetato de etilendiamina, BSA: albumina de suero bovino, J: constante de acoplamiento, s: singlete, d: doblete, dd: doble de dobletes, ddd: doble de doble de dobletes, td: triple doblete, t: triplete, dt: doble triplete, tt: Triple triplete, q: cuarteto, tq: Triple cuarteto, quint: quinteto, br: ancho, m: multiplete.
A menos que se indique lo contrario, los sustancias de partida, los reactivos y los disolventes estaban disponibles comercialmente.
Ejemplo de Referencia 1: Procedimiento de 2-Cloro-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona
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(1) A una solution de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (20 g) en diclorometano (200 ml) se anadio gota a gota una mezcla de una solucion de metilamina al 40% / metanol (7,5 ml) y trietilamina (15 ml) a 0°C y la mezcla se agito durante 1 hora. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se disolvio en acetato de etilo, y despues se filtro para eliminar la materia insoluble. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 100/0 ~ 0/100) para proporcionar 14 g de 2-cloro-N-metil-5-nitropirimidin-4-amina.
RMN H1 (CDCls) 5: 3,23 (3H, d, J = 5,1 Hz), 8,40 (1H, s), 9,04 (1H, s).
(2) La mezcla del producto anteriormente mencionado (12,0 g), hierro reducido (20,7 g), cloruro de amonio (8,0 g), etanol (100 ml) y agua (100 ml) se calento a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reaction se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de Celite, y despues el etanol se evaporo a presion reducida. Al residuo obtenido se le anadio salmuera saturada (100 ml) y la mezcla se extrajo con cloroformo (100 ml x 2). La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro, y el disolvente se evaporo a presion reducida para proporcionar 7,3 g de 2-cloro-N3 4-metilpirimidin-4,5-diamina.
RMN H1 (DMSO-d6) 5: 2,83 (3H, d, J = 4,6 Hz), 4,82 (2H, s ancho), 6,90-6,97 (1H, m), 7,35 (1H, s).
(3) La mezcla del producto anteriormente mencionado (2,1 g), carbonildiimidazol (3,0 g) y tetrahidrofurano (20 ml) se calento a reflujo durante 12 horas. El disolvente se evaporo a presion reducida y los solidos brutos obtenidos se recristalizaron en acetato de etilo para proporcionar 1,4 g del compuesto del trtulo.
RMN H1 (DMSO-d6) 5: 3,25 (3H, s), 8,10 (1H, s), 11,59 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 2: Procedimiento de 2-cloro-7-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona
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(1) A una solucion de 2,4-Dicloro-5-nitropirimidina (50 g) en diclorometano (400 ml) se le anadio gota a gota una solucion de 2 moles/L de amomaco/etanol (387 mL) a 0°C y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 20 minutos. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtration y se lavaron con acetato de etilo (100 ml) y agua (150 ml), y despues se secaron para proporcionar 42 g de 2-cloro-5-nitropirimidin-4- amina.
RMN H1 (DMSO-d6) 5: 8,59 (1H, s ancho), 9,02 (1H, s), 9,19 (1H, s ancho).
(2) La mezcla del producto anteriormente mencionado (41 g), hierro reducido (52 g), cloruro de amonio (25 g), tetrahidrofurano (200 ml), etanol (100 ml) y agua (100 ml) se calento a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de Celite, y el etanol se evaporo a continuation a presion reducida. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtracion y se secaron para proporcionar 28 g de 2-Cloropirimidin-4,5-diamina.
RMN H1 (DMSO-d6) 5: 4,89 (2H, s ancho), 6,89 (2H, s ancho), 7,40 (1H, s).
(3) A una solucion del producto anteriormente mencionado (22,0 g) en piridina (100 ml) se le anadio gota a gota Cloroformiato de etilo (21,7ml) a 0°C y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reaccion se le anadio agua (300 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (500 ml x 3). La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro, y el disolvente se evaporo a continuacion a presion reducida para proporcionar los solidos brutos. Los solidos brutos obtenidos se recristalizaron en una mezcla disolvente de acetato de etilo y hexano para proporcionar 21,0 g de (4-amino-2-Cloropirimidin-5-il) carbamato de etilo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,24 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,50 (2H, s ancho), 6,18 (1H, s ancho), 8,06 (1H, s).
A una solucion del producto anteriormente mencionado (12,8 g) en N,N-dimetilformamida (80 ml) se le anadio gota a gota una suspension de hidruro de sodio al 60% (2,6 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml) a 0°C. A
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continuation, se anadio a la mezcla de reaction yoduro de metilo (7,4 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reaccion se le anadio agua (200 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (300 ml x 3). La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro, y el disolvente se evaporo a continuacion a presion reducida para proporcionar solidos brutos. Los solidos brutos obtenidos se recristalizaron en una mezcla disolvente de acetato de etilo y hexano para proporcionar de (4- amino-2-Cloropirimidin-5-il)metilcarbamato de etilo 7,2 g. Y el producto filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 100/0 ~ 0/100) para proporcionar 1,27 g de (4-amino-2-Cloropirimidin-5- il)metilcarbamato de etilo.
RMN H1 (CDCls)5: 1,18-1,30 (3H, m), 3,20 (3H, s), 4,17 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,49 (2H, s ancho), 8,01 (1H, s).
(5) A una solution del producto anteriormente mencionado (8,40 g) en etanol (80 ml) se le anadio etoxido de de sodio (4,96 g) y la mezcla se calento a reflujo durante 1 hora. El etanol se evaporo a presion reducida, y el residuo se ajusto a pH <1 con 1 mol/L de acido clorhidrico (200 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 3). La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro, y el disolvente se evaporo a continuacion a presion reducida para proporcionar solidos brutos. Los solidos brutos obtenidos se recristalizaron en una mezcla disolvente de acetato de etilo y hexano para proporcionar el compuesto del fitulo 6,63 g.
RMN H1 (CDCls) 5: 3,46 (3H, s), 8,06 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 3: Procedimiento de 9-metil-2-[(E)-2-feniletenil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona
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A una mezcla de 2-Cloro-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona <el compuesto del Ejemplo de Referencia 1> (200 mg), acido trans-2-fenilvinilboronico (192 mg), carbonato de potasio ( 448 mg) y 1 -metilpirrolidin-2-ona (3 ml) se le anadio bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (28 mg) en atmosfera de nitrogeno y la mezcla se agito a 150°C bajo irradiation de microondas durante 1 hora. A la mezcla de reaccion se le anadio 1 mol/L de acido clorhidrico (50 ml) y los solidos brutos precipitados se recogieron mediante filtracion. Los solidos brutos obtenidos se purificaron mediante cromatografia en columna de gel de sflice (eluyente: Cloroformo/metanol = 100/0 ~ 90/10) para proporcionar 179 mg del compuesto del fitulo.
RMN H1 (DMSO-d6) 5: 3,33 (3H, s), 7,19 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,27-7,45 (3H, m), 7,65-7,72 (2H, m), 7,77 (1H, d, J = 16,0 Hz), 8,22 (1H, s), 11,37 (1H, s).
Ejemplos de Referencia 4 a 10:
Los compuestos indicados en la Tabla 1 se prepararon de acuerdo con un metodo similar al del Ejemplo de Referencia 3.
Tabla 1
_ H r ft. Jr U JJ Me
Num. Ej. Ref.
R RMN H1 (DMSO-d6) 5
4
4-Cl 3,34 (3H, s), 7,23 (1H, d. J = 16,1 Hz), 7,43-7,49 (2H, m), 7,70-7,81 (3H, m), 8,23 (1H, s), 11,40 (1H, s ancho).
5
4-OMe 3,33 (3H, s), 3,79 (3H, s), 6,93-7,02 (2H, m), 7,06 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,60-7,69 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 16,1 Hz), 8,20(1 H, s), 11,33 (1H,s ancho).
6
4-Me 2,31 (3H, s), 3,32 (3H, s), 7,13 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,16-7,28 (2H, m), 7,53-7,66 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 16,1 Hz), 8,20(1 H, s), 11,35 (1H,s ancho).
7
4-F 3,32 (3H, s), 7,16-7,28 (3H, m), 7,70-7,83 (3H, m), 8,22 (1H, s), 11,39 (1H, s).
_ H R M. Jh >=:O U xjJ Me
Num. Ej. Ref.
R RMN H1 (DMSO-d6) 5
8
3-F 3,34 (3H, s), 7,12-7,20 (1H, m), 7,29 (1H, d. J = 16,1 Hz), 7,40-7,48 (1H, m), 7,50-7,56 (1H, m), 7,57-7,64 (1H, m), 7,77 (1H, d, J = 16,1 Hz), 8,24 (1H, s), 11,42 (1H, s ancho).
9
3-CFs 3,33 (3H, s), 7,36 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,58-7,70 (2H, m), 7,86 (1H, d, J = 16,1 Hz), 8,00-8,07 (2H, m), 8,24 (1H, s), 11,44 (1 H, s ancho).
10
3-OMe 3,35 (3H, s), 3,80 (3H, s), 6,87-6,93 (1H, m), 7,20-7,34 (3H, m), 7,21 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,75 (1H, d. J = 16,1 Hz), 822 (1 H, s), 11,38 (1H, s ancho).
Ejemplo de Referencia 11: Procedimiento de 9-metil-2-(2-feniletil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona
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5 A una mezcla de 9-metil-2-[(E)-2-feniletenil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona <el compuesto del Ejemplo de Referencia 3> (80 mg), N,N-dimetilformamida (2 ml) y etanol (3 ml) se le anadio paladio sobre carbono al 10% (2 mg) y la mezcla se agito a temperatura ambiente bajo atmosfera de hidrogeno durante 1 hora. La mezcla de reaction se filtro a traves de Celite y el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 100/0 ~ 0/100) para proporcionar 47 10 mg del compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 3,10-3,29 (4H, m), 3,48 (3H, s), 7,12-7,33 (5H, m), 8,20 (1H, s), 8,61 (1H, s ancho).
Ejemplos de Referencia 12 a 14:
15 Los compuestos indicados en la Tabla 2 se prepararon de acuerdo con un metodo similar al del Ejemplo de Referencia 11.
Tabla 2
^ H R II J >=0 r>^r^A'N' • I* A Me
Num. Ej. Ref.
R RMN H1
12
4-OMe (CDCh) 5: 3,05-3,25 (4H, m), 3,48 (3H, s), 3,78 (3H, s), 6,79-6,8 5 (2H, m), 7,14-7,20 (2H, m), 8,20 (1H,s), 8,67 (1H, s ancho).
13
3-F (DMSO-d6) 5: 3,02-3,17 (4H, m), 3,26 (3H, s), 6,93-7,02 (1H, m), 7,03-7,13 (2H, m), 7,23-7,33 (1H, m), 8,12 (1H, s), 11,25 (1H, s ancho).
14
3-CFs (DMSO-d6) 5: 3,12-3,21 (4H, m), 3,27 (3H, s), 7,45-7,62 (4H, m), 8,14 (1H, s), 11,26 (1H, s).
15
3-OMe (DMSO-d6) 5: 2,96-3,14 (4H, m), 3,28 (3H, s), 3,71 (3H, s), 6,67-6,77 (1H, m), 7,08-7,39 (3H, m), 8,14 (1H, s), 11,30 (1H, s ancho).
20 Ejemplo de Referencia 16: Procedimiento de 2-cloro-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona
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A una solution de 2-Cloro-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona <el compuesto del Ejemplo de Referencia 1> (3,0 g) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se le anadieron 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (5,5 g) y cloruro de 1 -pirrolidincarbonilo 5 (2,7 ml) y la mezcla se agito durante 1 hora. La mezcla de reaction se vertio en agua fria y los cristales precipitados
se recogieron mediante filtration para proporcionar el compuesto del trtulo 3,0 g.
RMN Hr(CDCls) 5: 1,90-2,09 (4H, m), 3,47 (3H, s), 3,63-3,71 (4H, m), 8,43 (1H, s).
Ejemplos de Referencia 17 a 18:
10
Los compuestos indicados en la Tabla 3 se prepararon de acuerdo con un metodo similar al del Ejemplo de Referencia 16.
Tabla 3
Num. Ej. Ref.
Estructura RMN H1 (CDCls) 5
17
°V ' ^ ‘ Me N W ji A >=° :: : ' : •' .. . ' 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,11 (3H, s), 3,41-3,61 (5H, m), 8,36 (1H, s).
18
. . : Me ■\ • ■ r ; - ' : - JU >=° o \J 1,93-2,09 (4H, m), 3,46 (3H, s), 3,54 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,72 (2H, t, J = 7,0 Hz), 8,10 (1H, s).
15
Ejemplo de Referencia 19: Procedimiento de 2-(3-clorobencil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona
5
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40
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(1) A una solution de (3-Clorofenil)acetonitrilo (10 g) en etanol (50 ml) se le anadio gota a gota una solution de 4 moles/L de cloruro de hidrogeno/dioxano (50 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 12 horas. El disolvente se evaporo a presion reducida, y los cristales obtenidos se lavaron con eter dietflico (300 ml) y se secaron para proporcionar 11 g de sal de acido clorhidrico 2-(3-Clorofenil)etanimidato.
(2) A una solucion de la mezcla del producto anteriormente mencionado (11 g) y 2-propanol (20 ml) se le anadio una solucion de 2 moles/L de amoniaco/2-propanol (40 ml) y la mezcla se agito durante 12 horas. El disolvente se evaporo a presion reducida, y los cristales obtenidos se lavaron con acetato de etilo (100 ml) y se secaron para proporcionar 5,0 g de sal de acido clorhidrico de 2-(3-clorofenil)etanimidamida.
LC-MS, m/z; 169 (M+H)+ESI
(3) A una mezcla del producto anteriormente mencionado (4,7 g), etoxido de sodio (3,2 g) y etanol (100 ml) se le anadio etoximetilenmalonato de dietilo (4,5 g) y la mezcla se calento a reflujo durante 5 horas. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se diluyo con agua y despues se neutralizo con 2 moles/L de acido clorhidrico, y la mezcla se extrajo con Cloroformo (100 ml). La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro, y el disolvente se evaporo a continuation a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (eluyente: cloroformo/acetato de etilo = 100/0 ~ 0/100) para proporcionar 5,0 g de 2-(3-clorobencil)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-carboxilato de etilo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,06 (2H, s), 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,25-7,32 (4H, m), 7,41 (1H, s), 8,77 (1H,s ancho).
(4) A una mezcla del producto anteriormente mencionado (5,0 g), trietilamina (5 ml) y Diclorometano (50 ml) se le anadio cloruro de p-toluenosulfonilo (3,4 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 1 hora, y a la mezcla de reaction se le anadio despues una solucion de metilamina/metanol al 40% (5 ml) y la mezcla se agito durante otras 2 horas. La mezcla se lavo con agua (30 ml) y la capa organica se seco despues sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro, y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 100/0 ~ 0/100) para proporcionar 2-(3-Clorobencil)-4-(metilamino)pirimidin-5-carboxilato de metilo 3,4 g.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,06 (3H, d, J = 5,0 Hz), 4,05 (2H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,177,28 (3H, m), 7,40 (1H, s), 8,09 (1H, s ancho), 8,75 (1H, s).
(5) A una solucion del producto anteriormente mencionado (3,4 g) en etanol (50 ml) se le anadio solucion de 2 moles/L de hidroxido de sodio acuoso y la mezcla se agito a 40°C durante 30 minutos. El etanol se evaporo a presion reducida, y al residuo se le anadio agua y despues la mezcla se neutralizo con 2 moles/L acido clorhidrico. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtration y se secaron para proporcionar 2-(3- Clorobencil)-4-(metilamino)pirimidin-5-carboxilato de metilo 3,0 g.
RMN H1 (DMSO-d6) 5: 2,95 (3H, d, J = 4,8 Hz), 4,02 (2H, s), 7,25-7,36 (3H, m), 7,40 (1H, s), 8,34 (1H, s ancho), 8,62 (1H, s), 13,27 (1H, s ancho).
(6) El producto anteriormente mencionado (3,0 g), difenilfosforilazida (3,5 g), trietilamina (2 ml) y 1- metilpirrolidin-2-ona (30 ml) se mezclaron, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos y a continuacion se calento a 120°C y se agito durante 3 horas. La mezcla de reaccion se vertio en agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro, y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 100/0 ~ 0/100) para proporcionar 2,0 g del compuesto del fitulo.
5
10
15
20
25
30
35
RMN H1 (CDCI3) 5: 3,47 (3H, s), 4,21 (2H, s), 7,16-7,28 (3H, m), 7,36 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,97 (1H, s ancho).
Ejemplo de Referencia 20: Procedimiento de 2-ciclohexil-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona
imagen22
(1) A una mezcla de 2-Cloro-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona <el compuesto del Ejemplo de Referencia 1> (3,0 g), carbonato de cesio (6,4 g) y N,N-dimetilformamida (50 ml) se le anadio gota a gota cloruro de 2- (trimetilsilil)etoximetilo (3,4 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 30 minutos. A la mezcla de reaccion se le anadio agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro, y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 100/0 ~ 0/100) para proporcionar 3,1 g de 2-Cloro-9-metil-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7,9-dihidro- 8H-purin-8-ona.
RMN H1 (CDCls) 5:-0,01 (9H, s), 0,93 (2H, t, J = 8,3 Hz), 3,49 (3H, s), 3,60 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,31 (2H, s), 8,17 (1H,s).
(2) El producto anteriormente mencionado (1,0 g), bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (49 mg) y una solution de 0,5 moles/L de bromuro de ciclohexilcinc/tetrahidrofurano (13,0 ml) se mezclaron en atmosfera de nitrogeno y la mezcla se agito a 100°C bajo irradiation de microondas durante 1 hora. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite y el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna funcionalizada con amino (eluyente: hexano/acetato de etilo = 100/0 ~ 0/100) para proporcionar 899 mg de 2-ciclohexil-9-metil-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona.
RMN H1 (CDCls) 5:-0,04 (9H, s), 0,87-0,99 (2H, m), 1,18-1,78 (6H, m), 1,80-2,06 (4H, m), 2,72-2,97 (1H, m), 3,45 (3H, s), 3,55-3,63 (2H, m), 5,28 (2H, s), 8,23 (1H, s).
(3) El producto anteriormente mencionado (899 mg) y una solucion de 1 mol/L de fluoruro de tetrabutilamonio/tetrahidrofurano (15 ml) se mezclaron y la mezcla se calento a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y despues se anadio agua a la misma (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 100/0 ~ 0/100). Los cristales brutos obtenidos se recristalizaron de una solucion de acetato de etilo y hexano para proporcionar 304 mg del compuesto del fitulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 1,21-1,51 (4H, m), 1,56-1,80 (2H, m), 1,81-1,92 (2H, m), 1,95-2,07 (2H, m), 2,79-2,92 (1H, m), 3,50 (3H, s), 8,26 (1H, s), 9,94 (1H, s ancho).
Ejemplos de Referencia 21 a 34:
Los compuestos indicados en la Tabla 4 se prepararon de acuerdo con un metodo similar al del Ejemplo de Referencia 19 o 20.
Tabla 4
. H jnr">=o . Me ..
Num. Ej. Ref.
R RMN H1 o LC-MS
21
Ph (CDCh) 5: 3,57 (3H, s), 7,45-7,53 (3H, m), 8,36 (1H, s), 8,40-8,45 (2H, m), 8,60 (1H, s ancho).
22
(DMSO-d6) 5 : 3,36 (3H, s), 7,47-7,54 (2H, m), 8,25-8,34 (3H, m), 11,49 (1H, s
“XX ancho).
23
JX (DMSO-d6) 5: 3,33 (3H, s), 7,48-7,61 (2H, m), 8,27-8,43 (3H, m), 11,45 (1H, s ancho).
24
“XX (DMSO-d6) 5: 3,36 (3H, s), 3,82 (3H, s), 6,98-7,19 (1H, m), 7,36 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,85-7,99 (2H, m), 8,31 (1H, s), 11,44 (1H, s ancho).
25
"XX (CDCls) 5 : 3,45 (3H, s), 4,19 (2H, s), 7,14-7,38 (4H, m), 8,17 (1H, s), 9,65 (1H, s ancho).
26
(CDCh) 5: 2,08-2,23 (2H, m), 2,72 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,43 (3H, s), 7,11-7,35 (5H, m), 8,20 (1H, s), 8,61 (1H, s ancho).
27
(DMSO-d6) 5: 3,27 (3H, s), 7,03-7,49 (4H, m), 8,16 (1H s), 11,66 (1H, s ancho).
28
iry (DMSO-d6) 5: 3,38 (3H, s), 8,18-8,26 (2H, m), 8,38 (1H, s), 8,64-8,76 (2H, m), 11,61 (1H, s ancho).
29
c-Pr (CDCh) 5: 0,97-1,15 (4H, m), 2,16-2,28 (1H, m), 3,31 (3 H, s), 8,52 (1H, s), 9,94 (1H, s ancho).
30
n-Pr LC-MS, m/z; 193 (M+H)+ESI
31
Me LC-MS, m/z; 165 (M+H)+ESI
32
n-Bu LC-MS, m/z; 185 (M+H)+ESI
33
Me . Me4 LC-MS, m/z; 219 (M-H)-ESI
34
Bn (DMSO-d6) 5: 4,12 (3H, s), 5,34 (2H, s), 7,07-7,51 (5H, m), 7,96 (1H, s), 11,26 (1H, s ancho).
Ejemplo de Referencia 35: Procedimiento de 2- [2-(3-fluorofenil) etil]-7-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona
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5
El compuesto del trtulo se preparo utilizando el compuesto del Ejemplo de Referencia 2 de acuerdo con un metodo similar al del Ejemplo de Referencia 20.
RMN H1 (CDCls) 5: 3,8-3,19 (2H, m), 3,20-3,32 (2H, m), 3,45 (3H, s), 6,79-7,07 (3H, m), 7,14-7,33 (1H, m), 8,15 (1H, s), 10,44 (1H, s ancho).
Ejemplo 1: Procedimiento de 9-metil-2-[(E)-2-feniletenil]-7-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona
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A una mezcla de 9-metil-2-[(E)-2-feniletenil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona <el compuesto del Ejemplo de Referencia 3> (100 mg), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (133 mg) y N,N-dimetilformamida (3 ml) se le anadio gota a gota cloruro de 1- pirrolidincarbonilo (106 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 1 hora. A la mezcla de reaction se le anadio agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (80 ml x 2). La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro, y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 100/0 ~ 0/100) para proporcionar 56 mg del compuesto del fitulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,90-2,10 (4H, m), 3,51 (3H, s), 3,65-3,74 (4H, m), 7,22 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,30-7,44 (3H, m), 7,59-7,66 (2H, m), 7,93 (1H, d, J = 16,0 Hz), 8,57 (1H, s).
Ejemplo 2: Procedimiento de N-etil-N, 9-dimetil-8-oxo-2-fenil-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida
imagen25
A una solution de N-etilmetilamina (78 mg) y trifosgeno (209 mg) en Diclorometano (10 ml) se le anadio gota a gota trietilamina (365 ^l) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 10 minutos. A la mezcla de reaccion se le anadio una solucion de 9-metil-2-fenil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona <el compuesto del Ejemplo de Referencia 21> (200 mg) y 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (220 mg) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agito durante 1 hora. La mezcla de reaccion se lavo con agua y la capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 100/0 ~ 0/100) para proporcionar 156 mg del compuesto del fitulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,14 (3H, s), 3,54 (3H, s), 3,57 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,45-7,53 (3H, m), 8,39-8,47 (2H, m), 8,57 (1H, s).
Ejemplos 3 a 165:
Los compuestos indicados en las Tablas 5 a 31 se prepararon de acuerdo con un metodo similar a los del Ejemplo 1 o 2.
Tabla 5
imagen26
4
4-OMe 1,92-2,07 (4H, m), 3,50 (3H, s), 3,66-3,73 (4H, m), 3,85 (3H, s), 6,89-6,96 (2H, m), 7,09 (1H, d. J = 16,0 Hz), 7,52-7,61 (2 H, m), 7,88 (1H, d, J = 16,0 Hz), 8,54 (1H, s).
5
4-F 1,93-2,11 (4H, m), 3,51 (3H, s), 3,66-3,76 (4H, m), 7,04-7,13 (2H, m), 7,14 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,55-7,64 (2H, m), 7,89 ( 1H, d, J = 16,0 Hz), 8,56 (1H, s).
6
3-F 1,91-2,11 (4H, m), 3,51 (3H, s), 3,64-3,77 (4H, m), 6,98-7,07 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,28-7,42 (3H, m), 7,87 ( 1H, d, J = 16,0 Hz), 8,57 (1H, s).
7
3-OMe 1,88-2,12 (4H, m), 3,51 (3H, s), 3,66-3,75 (4H, m), 3,85 (3H, s), 6,89 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 7,15-7,35 (4H, m), 7,89 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 8,57 (1H, s).
8
4-Cl 1,88-2,13 (4H, m), 3,50 (3H, s), 3,64-3,81 (4H, m), 7,18 (1H, d. J = 16,1 Hz), 7,32-7,42 (2H, m), 7,51-7,61 (2H, m), 7,86 (1H, d, J = 16,1 Hz), 8,56 (1H, s).
9
4-Me 1,89-2,12 (4H, m), 2,38 (3H, s), 3,51 (3H, s), 3,65-3,77 (4H, m), 7,17 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,18-7,23 (2H, m), 7,49-7,55 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 16,1 Hz), 8,55 (1H, s).
10
3-CFs 1,93-2,09 (4H, m), 3,52 (3H, s), 3,66-3,74 (4H, m), 7,28 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,48-7,60 (2H, m), 7,76-7,81 (1H, m), 7,84-7 .89 (1H, m), 7,94 (1H, d, J = 16,0 Hz), 8,58 (1H, s).
Tabla 6
VO R 2. II J )=0 j li sJr Me ■ 4 6 • 5 _ ■
Num. Ej.
R RMN H1 (CDCI3) 5
11
H 1,87-2,11 (4H, m), 3,09-3,30 (4H, m), 3,45 (3H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 7,15-7,32 (5H, m), 8,50 (1H, s).
12
4-OMe 1,94-2,07 (4H, m), 3,04-3,26 (4H, m), 3,48 (3H, s), 3,62-3,72 (4H, m), 3,78 (3H, s), 6,79-6,86 (2H, m), 7,15-7,20 (2H, m), 8,20 (1H, s).
13
3-F 1,89-2,09 (4H, m), 3,11-3,29 (4H, m), 3,45 (3H, s), 3,65-3,73 (4H, m), 6,83-6,92 (1H, m), 6,94-7,00 (1H, m), 7,01-7,06 (1H, m), 7,1 8-726 (1H, m), 8,50 (1H, s).
14
3-CFs 1,90-2,08 (4H, m), 3,18-3,30 (4H, m), 3,44 (3H, s), 3,65-3,71 (4H, m), 7,36-7,47 (3H, m), 7,51-7,54 (1H, m), 8,50 (1H, s).
15
3-OMe 1,90-2,09 (4H, m), 3,09-3,30 (4H, m), 3,46 (3H, s), 3,65-3,76 (4H, m), 3,79 (3H, s), 6,71-6,78 (1H, m), 6,81-6,90 (2H, m), 7,17-7,24 (1H, m), 8,50 (1H, s).
Tabla 7
yO x W° Me ..
Num. Ej.
R RMN H1 (ODCI3) 5
16
Ph 2,98-3,12 (4H, m), 3,54 (3H, s), 3,65-3,80 (4H, m), 7,42-7,55( 3H, m), 8,39-8,48(2H, m), 8,65 (1H, s).
17
1,92-2,10 (4H, m), 3,54 (3H, s), 3,67-3,75 (4H, m), 7,40-7,44 (2H, m), 8,31-8,34 (1H, m), 8,43-8,45 (1H, m), 8,64 (1H, s).
18
1,92-2,10 (4H, m), 3,53 (3H, s), 3,66-3,75 (4H, m), 7,42-7,47 (2H, m), 8,36-8,41 (2H, m), 8,68 (1H, s).
19
o ^7^ 1,89-2,09 (4H, m), 3,44 (3H, s), 3,62-3,71 (4H, m), 4,21 (2H, s). 7,15-7,29 (3H, m), 7,337,37 (1H, m), 8,50 (1H, s).
20
"XX 1,88-2,07 (4H, m), 3,43 (3H, s), 3,61-3,71 (4H, m), 4,20 (2H, s). 7,23-7,32 (4H, m), 8,49 (1H,s).
21
0-_____ 1,90-2,08 (4H, m), 2,10-2,22 (2H, m), 2,72 (2H, t, J = 7,7 H z). 2,98 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,45 (3H, s), 3,64-3,73 (4H, m). 7,14-7,32 (5H, m), 8,50 (1H, s).
Tabla 8
V* *xlT>=o J* vj Me 4S^ 6 .5 .
Num. Ej.
R R1 ■ . * . — N R2 RMN H1 (CDCI3) 5
22
H Me . . * ••••'• . ' i . ; Me 3,18 (6H, s), 3,54 (3H, s), 7,45-7,52 (3H, m) 8,41-8,46 (2H, m), 8,59 (1H, s).
23
H -nC> 2,34-2,48 (2H, m), 3,52 (3H, s), 4,19-4,57 (4H, m). 7,44-7,53 (3H, m), 8,39-8,48 (2H, m ), 8,86 (1H, s).
24
H -O 1,67-1,80 (6H, m), 3,54 (3H, s), 3,52-3,67 (4H, m), 7,45-7,53 (3H, m), 8,40-8,46 (2H, m ), 8,60 (1H, s).
25
H —n o \-J 3,53 (3H, s), 3,62-3,74 (4H, m), 3,82-3,89 (4H, m), 7,45-7,53 (3H, m), 8,40-8,47 (2H, m ), 8,63 (1H, s).
26
H f V —N N-Me \__/ 2,37 (3H, s), 2,55-2,60 (4H, m), 3,54 (3H, s) 3,55-3,82 (4H, m), 7,45-7,53 (3H, m). 8,40-8,47 (2H, m), 8,62 (1H, s).
27
H 3,33 (3H, s), 3,56 (3H, s), 7,17-7,28 (3H, m) , 7,29-7,37 (2H, m), 7,44-7,53 (3H, m), 8,38-8,46 (2H, m), 8,65 (1H, s).
Ph • : : Me
Tabla 9 (Continuacion de Tabla 8)
Num. Ej.
R R1 R2 RMN H1 (CDCla) 5
28
H Me 1,32-1,47 (3H, m), 1,79-1,94 (2H, m), 1,96-2, 07 (2H, m), 2,21-2,30 (1H, m), 3,54 (3H, s), 3,82-3,94 (1H, m), 4,22-4,35 (1H, m), 7,44-7, 53 (3H, m). 8,40-8,47 (2H, m), 8,65 (1H, s).
29
H jOMe ~S 1,79-2,11 (3H, m), 2,12-229 (1H, m), 3,09-3,91 (10H, m), 4,35-4,55 (1H, m), 7,43-7,54 (3 H, m). 8,39-8,48 (2H, m), 8,61 (1H, s).
30
H -<x 3,54 (3H, s), 4,52-4,81 (4H, m), 7,44-7,54 (3 H, m), 8,40-8,48 (2H, m), 8,93 (1H, s).
31
H -cf 2,75 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,56 (3H, s), 4,15-4,26 (4H, m), 7,46-7,54 (3H, m), 8,408,48 (2H , m), 8,68 (1H, s).
32
H _ >Ph: -or 2,06-2,31 (1H, m), 2,32-2,51 (1H, m), 3,49-3, 58 (4H, m), 3,69-4,03 (4H, m), 7,21-7,41 (5H, m), 7,4,5-7,54 (3H, m), 8,39-8,48 (2H, m), 8, 68 (1H. s).
33
H —f/ Ph 1,84-2,11 (4H, m), 2,74-2,91 (1H,m), 3,09-3, 51 (3H, m). 3,55 (3H, s). 3,93-4,63 (1H,m), 7,20-7,38 (5H, m). 7,45-7,54 (3H, m), 8,41-8, 48 (2H, m). 8,64 (1H, s).
34
H Bn . »: . ■ . • —N : ■ t ■ ■ Me 3,09 (3H, s). 3,55 (3H. s). 4,75 (2H. s). 7,24-7,56 (8H, m). 8,41-8,49 (2H, m). 8,61 (1H, s).
Tabla 10 (Continuacion de Tabla 8)
Num. Ej.
R R1 ■t —N R2 RMN H1 (CDCla) 5
35
H 1,96-2,12 (2H, m), 2,56-2,83 (2H, m), 3,1 5 (3H, s), 3,43-3,67 (5H, m), 7,057,37 5H, m), 7,46-7,55 (3H. m), 8,41-8,47 (2H, m), 8,55 (1H, s).
Num. Ej.
R • R1 » , “IN ' *R2 ■ RMN H1 (CDCI3) 5
/r~\ (MMMi \— II p|^ . Me
36
H /—\___/Ph H : Me 1,61-1,82 (4H. m), 2,57-2,76 (2H, m), 3,1 1 (3H, s), 3,47-3,62 (5H, m), 7,057,34 ( 5H, m), 7,43-7,54 (3H, m), 8,38-8,47 (2H, m), 8,54 (1 H, s).
37
H —N OEt : Me 1,19-1,42 (3H, m), 3,23 (3H, s), 3,54 (3H, s), 4,14-4,35 (4H, m). 7,44-7,53 (3H, m). 8,39-8,47 (2H, m), 8,63 (1H, s).
38
H r~K —N OMe . ■ \ Me 3,24 (3H, s), 3,54 (3H, s), 3,73-3,88 (3H, m), 4,21-4,30 (2H, m), 7,45-7,54 (3H, m ), 8,40-8,49 (2H, m). 8,63 (1H, s).
39
H r\ —N . OMe . ■ t ■ - :: Me 3,21 (3H, s ancho), 3,35 (3H, s ancho), 3,54 (3H s), 3,60-3,74 (4H. m), 7,437,53 (3H, m), 8,39-8,46 (2H, m), 8,55 (1H, s).
40
H ; . Et . f • — N t ... : :: Et' 1,30 (6H, t, J = 7,2 :Hz), 3,54 (3H, s), 3, 56 (4H, q, J = 7,2 Hz), 7,45-7,54 (3H, m ), 8,39-8,48 (2H, m), 8,52 (1H. s).
41
H -0 1,59-1,71 (4H, m), 1,72-1,82 (2H, m), 1,8 6-1,97 (2H, m), 3,54 (3H, s), 3,623,72 (4H, m). 7,44-7,52 (3H, m), 8,40-8,47 (2H, m), 8,53 (1H, s).
Tabla 11 (Continuacion de Tabla 8)
Num. Ej.
R R1 —N ■ ' -A R2 RMN H1 (CDCI3) 5
42
H 1,48-1,77 (8H, m), 1,86-1,98 (2H, m), 3,54 (3H, s), 3,56-3,69 (4H, m), 7,43-
■"O
7,53 (3H, m), 8,40-8,46 (2H, m), 8,50 (1H, s).
43
H p : —n 1,07-1,23 (1H, m), 1,32-1,81 (5H, m), 1,84-1,99 (4H, m), 3,02 (3H, s), 3,53 (3H, s), 3 90-4,31 (1H, m) 7,45-7,54 (3H, m), 8,40-8,47 (2H, m), 8,54 (1H, s).
Me
Bn P L 1,72-2,12 (4H, m), 2,69-2,83 (2H, m), 3,44-3,66 (4H, m), 3,79-3,89 (1H, m),
44
H 4,40-4,6 0 (1H, m). 7,21-7,39 (3H, m), 7,44-7,54 (4 H, m), 8,38-8,48 (3H, m),
mum j\J 1 • v-J 8,68 (1H, s).
Num. Ej.
R R1 N ■' ' ■» R2 RMN H1 (CDCI3) 5
45
H 0Me , -o 1,77-2,12 (3H, m), 2,12-2,29 (1H, m). 3,10-3,90 (10H, m), 4,37-4,54 (1H, m), 7,51-7, 54 (3H, m), 8,37-8,48 (2H, m), 8,61 (1H, s).
46
3-OMe -o 2,02-2,16 (1H, m), 2,16-2,30 (1H, m), 3,37 (3H, s), 3,53 (3H, s), 3,64-3,83 (4H, m), 3 .92 (3H, s), 4,05-4,12 (1H, m), 6,98-7,07 ( 1H, m). 7,39 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,98-8,1 0 (2H, m), 9,33 (1H, s).
47
3-OMe -o iA0IVle 2,03-2,15 (1H, m). 2,19-2,28 (1H, m), 3,37 (3H, s), 3,54 (3H, s), 3,65-3,81 (4H, m), 3 93 (3H, s), 4,09-4,12 (1H, m), 6,99-7,05 ( 1H, m), 7,39 (1H, t, J = 7,9 Hz). 7,99-8,0 9 (2H, m), 9,34 (1H,s).
4,8
3-OMe Me . . . t • ■ —M . x ' . • • • Me : 3,18 (6H, s). 3,54 (3H, s), 3,92 (3H, s), 7,0 0-7,05 (1H, m), 7,40 (1H. t, J= 8,0 Hz), 7,97-8,07 (2H, m), 8,59 (1H, s).
49
3-OMe /—\ —*N } v_y 1,64-1,82 (6H, m), 3,53 (3H, s). 3,42-3,70 (4H, m), 3,92 (3H, s), 6,98-7,05 (1H, m), 7, 40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,96-8,06 (2H, m), 8,59 (1H, s).
Tabla 12 (Continuacion de Tabla 8)
Num. Ej.
R R1 ■ - . • * . —N R2 RMN H1 (CDCIs) 5
50
H f—^ ~NwN~^_y CFa 3,56 (3H, s), 3,73-3,92 (8H, m), 6,70 ( 1H, d, J = 8,9 Hz), 7,46-7,54 (3H, m), 7,70 (1H, dd, J = 8,9, 2,7 Hz), 8,41-8,48 (3H, m), 8,66 (1H, s).
51
H f~~\ —N N—L /> \_/ is!—/ 3,56 (3H, s). 3,66-3,84 (4H, m), 4,00-4 .08 (4H, m), 6,57 (1H, t, J = 4,7 Hz), 7,46-7,54 (3H, m), 8,35 (2H, d, J = 4, 7 Hz), 8,40-8,48 (2H, m), 8,65 (1H, s).
52
H • y—y ftj*—*v —N N~u // v_v v y 3,56 (3H, s). 3,64-3,85 (4H, m), 4,01-4 .08 (4H, m), 6,57 (1H, t, J = 4,9 Hz), 7,46-7,55 (3H, m), 8,35-8,45 (5H, m), 8,65 (1H, s).
53
H /I ■■■•:: Me j~~~\ ■ 2,41 (3H, s), 3,55 (3H, s), 3,65-3,93 (8 H, m), 6,48 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,56 (1H, d, J = 7,3 Hz). 7,38-7,55 (4H, m) 8,39-8,50 (2H, m), 8,64 (1H,s).
54
H 3,55 (3H, s), 3,69-3,85 (8H, m). 3,88 ( 3H, s), 6,18 (2H, dd, J = 17,5,
Num. Ej.
R R1 ■ - . • / . . —N R2 RMN H1 (CDCls) 5
OMe -»ck1 8,0 Hz) , 7,39-7,56 (4H, m), 8,39-8,51 (2H, m), 8,65 (1H, s).
55
H -N N-^ JJ • \...- § . . 3,55 (3H, s), 3,64-3,89 (8H, m), 6,66 ( 1H, d, J = 3,7 Hz), 7,24 (1H, d. J = 3,7 Hz), 7,45-7,54 (3H, m), 8,39-8,48 (2H, m), 8,65 (1H, s).
56
H ^MM^ ^ WiWiWi ■— R /V“Wte S__f V V 2,22 (3H, s), 3,55 (3H, s), 3,60-3,89 (8 H, m), 6,60-6,66 (1H, m), 7,327,40 (1 H, m), 7,43-7,55 (3H, m), 8,01-8,07 (1 H, m), 8,38-8,48 (2H, m), 8,64 (1H, s).
Tabla 13 (Continuation de Tabla 8)
Num. Ej.
R R1 ' ' ■ * —N Rz RMN H1 (COCls) 5
57
3-OMe l <> 2,33-2,48 (2H, m), 3,52 (3H, s), 3,92 (3 H, s), 4,22-4,54 (4H, m), 6,98-7,06 (1H, m), 7,40 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,97-8,08 (2H, m), 8,85 (1H, s).
58
3-OMe 3,53 (3H, s), 3,61-3,75 (4H, m), 3,82-3,9 0 (4H, m), 3,92 (3H, s), 7,00-7,06 (1H, m), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,97-8,08 (2H, m). 8,63 (1H, s).
59
3-OMe /“\ —n om • . * Me . 3,14-3,49 (5H, m), 3,53 (3H, s), 3,60-3,8 1 (2H, m), 3,92 (3H, s), 7,00-7,09 (1H, m), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,96-8,09 (2H, m), 8,54 (1H, s).
60
3-OMe Et V . —N * ■ . Me 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,14 (3H, s), 3,53 (3H, s), 3,57 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,92 (3H, s). 6,99-7,07 (1H, m), 7,40 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 7,96-8,09 (2H, m), 8, 56 (1H, s).
61
3-OMe : ~*N V-Ph 3,29-3,35 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,63-3,9 1 (5H, m), 3,92 (3H, s), 6,87-6,92 (2H, m), 7,01-7,06 (1H. m), 7,23-7,28 (3H, m ), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,998,07 (2 H. m), 8,64 (1H,s).
62
3-OMe -o 1,99-2,50 (2H, m), 3,54 (3H. s), 3,66-4,1 5 (4H, m), 3,92 (3H, s), 5,171-5,51 (1H, m), 6,99-7,06 (1H, m), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,97-8,07 (2H, m), 8,68 (1H,s).
Num. Ej.
R R1 * —n : R2 RMN H1 (CDCI3) 5
63
3-OMe -</ 1,99-2,50 (2H, m), 3,55 (3H, s), 3,66-4,15 (4H, m), 3,93 (3H, s), 5,175,51 (1H, m), 6,99-7,06 (1H, m), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,95-8,07 (2H, m), 8 .68 (1H, s).
64
3-OMe r~\ —N Ph ■ Me 3,29 (3H, s), 3,52 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,94 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,144,3 8 (2H, m), 6,60-7,08 (4H, m). 7,16-7, 34 (2H, m), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz). 7,96-8,08 (2H, m), 8,57 (1H, s).
65
3-OMe r~\ —N OPh . * ' . Me 3,29 (3H, s ancho), 3,52 (3H, s), 3,89-3, 99 (5H, m). 4,14-4,40 (2H, m), 6,67-7,09 (3H, m), 7,17-7,35 (3H, m), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,978,10 (2H, m), 8,57 (1H, s).
66
3-OMe ' : j---V Ph XwwwWF 1,37-1,63 (4H, m), 1,71-1,91 (3H, m), 2,57-2,67 (2H, m), 2,92-3,17 (2H, m ), 3,53 (3H, s), 3,92 (3H, s). 6,99-7,07 7 (1H, m), 7,13-7,35 (5H, m), 7,40 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 7,96-8,07 (2H, m), 8,59 (1H, s).
67
3-OMe j---y /~Ph —N N—' \__f 2,64-2,74 (6H, m), 2,79-2,88 (2H, m), 3,54 (3H, s), 3,57-3,83 (4H, m), 3,92 (3H, s), 6,99-7,06 (1H, m), 7,17-7,34 (5H, m), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7 .97-8,07 (2H, m), 8,62 (1H, s).
Tabla 15 (Continuation de Tabla 8)
Num. Ej.
R R1 —N Rz RMN H1 (CDCI3) 5
68
3-OMe 1,35-1,71 (5H, m), 1,81-1,94 (2H, m), 2,59-2,69 (2H, m), 2,96-3,22 ( 2H, m), 3,53 (3H, s), 3,79-4,59 (2 H, m), 3,92 (3H, s), 6,99-7,06 (1H, m), 7,06-7,15 (2H, m), 7,22-7,31 (2H, m), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz). 7,96-8,08 (2H, m), 8,59 (1H, s).
69
3-OMe i Me 2,90-3,04 (2H, m), 3,14 (3H, s ancho). 3,52 (3H, s), 3,76 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,92 (3H, s), 6,98-7,34 (5H, m), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,97-8,07 (2H, m), 8,49 (1H, s ancho).
70
3-OMe Et . i . —N '• i ■ ' ’ ■ Et 1,29 (6H, t, J = 7,2 Hz). 3,48-3,62 (7H, m). 3,92 (3H. s). 6,99-7,06 ( 1H, m). 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,97-8,07 (2H, m), 8,51 (1H, s).
Num. Ej.
R R1 .• f —N Rz RMN H1 (CDCl3) 5
71
3-OMe Me 3,07 (3H, s), 3,62 (3H, s), 3,99 (3 H. s). 4,69 (2H, s), 7,04-7,20 (3H, m), 7,23-7,55 (3H, m), 8,11-8,30 (2H, m), 8,75 (1H, s).
72
3-OMe Me 3,10 (3H, s), 3,62 (3H, s). 3,98 (3 H, s). 4,72 (2H, s), 6,97-7,25 (4H, m), 7,32-7,52 (2H, m), 8,11-8,24 (2H, m), 8,74 (1H, s).
73
3-OMe >"YVMe Me. ■ 3,10 (3H, s), 3,55 (3H, s), 3,82 (3 H, s), 3,92 (3H, s), 4,72 (2H, s), 6, 79-7,10 (4H, m), 7,23-7,35 (1H, m) 7,40 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,97-8, 08 (2H, m), 8,60 (1H, s).
Tabla 16 (Continuation de Tabla 8)
Num. Ej.
R R1 • •. • 4 —N Rz RMN H1, (CDCls) 5
74
3-OMe i Me 286-3,21 (5H, m), 3,53 (3H, s), 3,75 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,92 (3H, s), 6,7 9-7:35 (5H, m), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,95-8,62 (3H, m).
75
3-OMe 's,> p Me . 2,93-3,26 (5H, m), 3,53 (3H, s), 3,78 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,92 (3H, s), 6,7 3-7,34 (5H, m), 7,40 (1N, t, J =7,9 Hz), 7,97-8,57 (3H, m).
76
3-OMe - ~XX Me . 2,86-3,23 (5H, m), 3,53 (3H, s), 3,77 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,92 (3H, s), 6,8 8-7,36 (5H, m), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,95-8,59 (3H, m).
77
3-OMe Me kAc| 3,28 (3H, s). 3,52 (3H, s), 3,89-4,04 ( 5H, m). 4,12-4,38 (2H, m), 6,60-6,96 (2H, m), 7,00-7,09 (1H, m), 7,12-7,34 (2H, m). 7,40 (1H, t J = 8,0 Hz), 7 97-8,10 (2H, m), 8,56 (1H, s).
78
3-OMe Me 3,08 (3H, s), 3,55 (3H, s). 3,92 (3H, s), 4,71 (2H, s), 6,99-7,06 (1H, m), 7, 22-7,44 (5H, m), 7,98-8,08 (2H, m), 8,61 (1H, s).
79
3-OMe 3,10 (3H, s). 3,55 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,72 (2H, s), 6,99-7,08 (1H, m), 7, 19-7,46 (5H, m), 7,97-8,09 (2H, m), 8,62 (1H. s).
Num. Ej.
R R1 * — N ; ; R2 RMN H1 (CDCIs) 5
80
3-OMe UX. 3,05 (3H, s), 3,54 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,67 (2H, s), 6,84-6, 95 (2H, m), 6,99-7,06 (1H, m), 7,19-7,44 (3H, m), 7,97-8,08 (2H, m), 8,60 (1H, s).
81
3-OMe 'HX. 3,12 (3H, s), 3,55 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,81 (2H, s), 7,00-7,06 (1H, m), 7, 41 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,45-7,61 (2 H, m), 7,61-7,70 (2H, m), 7,98-8,09 ( 2H, m), 8,62 (1H, s).
82
3-OMe Me 3,12 (3H, s), 3,55 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,81 (2H, s), 6,99-7,07 (1H, m), 7, 40 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,47-7,72 (4 H, m), 7,98-8,08 (2H, m), 8,61 (1H, s ).
83
3-OMe : Me: : OCFS 3,10 (3H, s), 3,55 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,75 (2H, s), 7,00-7,06 (1H, m), 7, 20-7,29 (2H, m), 7,34-7,51 (3H, m), 7,98-8,08 (2H, m), 8,61 (1H, s).
84
3-OMe 'CuD" 2,54-2,64 (4H, m), 3,52 (3H, s), 3,54 (2H, s), 3,57-3,75 (4H, m), 3,92 (3H, s), 6,97-7,07 (3H, m), 7,24-7,35 (2H, m), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,96-8, 07 (2H. m), 8,61 (1H, s).
85
3-OMe 'CUX 2,55-2,65 (4H, m), 3,52 (3H, s), 3,54-3,76 (6H, m), 3,92 (3H, s), 6,91-7,14 (4H, m), 7,23-7,34 (1H, m), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,968,06 (2H, m), 8 .61 (1H, s).
Tabla 18 (Continuation de Tabla 8)
Num. Ej.
R ! z ■ 72 72 fv? -* RMN H1 (CDCIs) 5
86
3-OMe xux 2,54-2,64 (4H, m), 3,52 (3H, s), 3,54 (2H, s), 3,57-3,77 (4H, m), 3,92 (3H, s), 6,98-7,07 (1H, m), 7,22-7,35 (4H, m), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,97-8, 07 (2H, m). 8,61 (1H, s).
87
3-OMe TUX, 2,56-2,66 (4H, m), 3,52 (3H, s), 3,55 (2H, s). 3,58-3,78 (4H, m), 3,92 (3H, s), 6,99-7,06 (1H, m), 7,17-7,31 (3H, m), 7,34-7,45 (2H, m), 7,96-8,08 (2H, m), 8,61 (1H, s).
88
3-OMe 3,09 (3H, s), 3,55 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,75 (2H, s), 6,99-7,07 (1H, m), 7, 20-7,51 (6H, m). 7,97-8,09 (2H, m), 8,60 (1H, s).
Num. Ej.
R ! z ■ 72 72 fv? -* RMN H1 (CDCIs) 5
Bn * —N . ' . ■ Me
89
3-OMe 'OjCt"' 2,56-2,66 (4H, m), 3,52 (3H, s), 3,59-3,76 (6H, m), 3,92 (3H, s), 6,98-7,06 (1H, m), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7, 44-7,52 (2H, m), 7,567,63 (2H, m), 7,96-8,07 (2H, m), 8,61 (1H, s).
90
3-OMe s^°YVa Me . 3,28 (3H, s), 3,52 (3H, s), 3,82-3,97 ( 5H, m), 4,17-4,35 (2H, m), 6,56-6,98 (3H, m), 6,98-7,06 (1H, m), 7,07-7,28 (1H, m), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7 95-8,08 (2H, m), 8,56 (1H, s).
91
3-OMe S|/V°Y^ Me : 3,28 (3H, s), 3,52 (3H, s), 3,88-3,98 ( 5H, m). 4,17-4,31 (2H, m), 6,58-7,07 (5H, m), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7, 96-8,09 (2H, m), 8,57 (1H, s).
Tabla 19 (Continuation de Tabla 8)
Num. Ej.
R R1 . ' * ' ' : —N . ; X ■ R2 RMN H1 (CDCIs) 5
92
3-OMe 1 ■ ■' , Me , . ' 2,75-3,04 (2H, m), 3,15 (3H, s), 3,5 2 (3H, s ancho), 3,75 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,92 (3H, s), 6,53-7,24 (5H, m), 7,39 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,97-8,10 (2H, m), 8,49 (1H, s ancho).
93
3-OMe ■. i Me : 2,79-3,06 (2H, m), 3,15 (3H, s ancho). 3,49-3,89 (5H, m), 3,52 (3H, s), 3,9 2 (3H, s), 6,51-7,24 (5H, m), 7,40 ( 1H, t, J = 8,0 Hz), 7,968,11 (2H, m), 8,47 (1H,s ancho).
94
3-OMe 2,61-2,71 (2H, m), 3,55 (3H, s). 3,7 2-3,89 (2H, m), 3,92 (3H. s). 4,28-4 .36 (2H, m), 5,79-5,91 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,79 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,98-7,07 (1H, m), 7 .24-7,45 (5H, m), 7,97-8,09 (2H, m). 8,63 (1H. s).
95
3-OMe 2,57-2,74 (2H, m), 3,55 (3H, s), 3,6 9-3,90 (2H, m). 3,92 (3H, s), 4,25-4 .39 (2H, m), 5,76-591 (1H, m). 6,51 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,73 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,97-7,08 (3H, m), 7 .34-7,44 (3H, m), 7,978,08 (2H, m). 8,63 (1H, s).
Num. Ej.
R R1 . ' * ' ' —N . : R2 RMN H1 (CDCI3) 5
96
3-OMe 1,36-1,72 (5H, m), 1,81-1,96 (2H, m ), 2,64 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,973,2 0 (2H, m), 3,53 (3H, s), 3,88-4,52 ( 2H, M), 3,92 (3H, s), 6,927,07 (3H, m), 7,08-7,18 (2H, m), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,97-8,08 (2H, m), 8, 59 (1H, s).
Tabla 20 (Continuation de Tabla 8)
Num. Ej.
R R1 t —■»w |\[ R2 RMN H1 (CDCIs) 5
97
3-OMe r~\ y~\ \__( \__/ 1,10-1,35 (5H, m), 1,60-1,69 (1H, m), 1,77-1,92 (4H, m), 2,29-2,41 (1H, m ), 2,68-2,76 (4H, m), 3,53 (3H, s), 3,5 6-3,77 (4H, m), 3,92 (3H, s), 6,99-7,0 6 (1H, m), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,96-8,07 (2H, m), 8,61 (1H, s).
98
3-OMe r~\ /^i : —N . M—( J . 1,35-1,50 (2H, m), 1,51-1,79 (4H, m), 1,83-1,97 (2H, m), 2,52-2,72 (5H, m ), 3,53 (3H, s), 3,58-3,81 (4H, m), 3,9 2 (3H, s), 6,99-7,07 (1H, m), 7,40 (1 H, t, J = 7,9 Hz), 7,97-8,08 (2H, m), 8,62 (1H, s).
99
3-OMe 1 - 1 ‘ ' CFa —N N—1 2,79-2,93 (4H, m), 3,06 (2H, q, J = 9,4 Hz), 3,53 (3H, s), 3,57-3,80 (4H, m), 3,92 (3H, s), 6,98-7,08 (1H, m), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,95-8,09 (2H, m), 8,61 (1H, s).
100
3-OMe 0,84-1,01 (2H, m), 1,10-1,33 (4H, m). 1,35-1,47 (2H, m), 1,55-1,77 (5H, m ), 2,38-2,48 (2H, m), 2,54-2,65 (4H, m), 3,53 (3H, s), 3,573,79 (4H, m), 3,92 (3H, s), 6,98-7,06 (1H, m), 7,40 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,96-8,07 (2H, m), 8,61 (1H, s).
101
3-OMe 1,48-1,70 (2H, m), 1,94-2,25 (4H, m), 3,04-3,31 (2H, m), 3,53 (3H, s), 3,79-4,62 (6H, m), 6,84-7,07 (4H, m), 7,2 3-7,35 (2H, m), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,96-8,09 (2H, m), 8,61 (1H, s).
Num. Ej.
R R1 * —■»w |^| R2 RMN H1 (CDCh) 5
SsN'XSs|
Tabla 21 (Continuacion de Tabla 8)
Num. de Ej.
R R1 * ■ — N. . ':: r2 RMN H1 (CDCls) 5
102
3-OMe 'cur 2,54-2,61 (2H, m), 2,63-2,72 (2H, m), 3,47-3,83 (7H, m), 3,92 (3H, s) , 6,40 (1H, s), 7,00-7,06 (1H, m), 7,11-7,19 (2H, m), 7,25-7,36 (2H, m), 7,40 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,98-8,08 (2H, m), 8,62 (1H, s).
103
3-OMe : ■ S‘U/\/CI :' : 1 ' Me ; 3,14-3,31 (2H, m), 3,54 (3H, s), 3, 72-3,92 (5H, m), 3,92 (3H, s), 6,99-7,07 (1H, m). 7,40 (1H, t, J = 8, 0 Hz), 7,98-8,08 (2H, m), 8,57 (1H , s).
104
3-OMe i Me 3,22 (3H, s), 3,41 (2H, t, J= 6,9 Hz), 3,52 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,0 6 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,98-7,06 ( 1H, m), 7,33-7,56 (4H, m), 7,87-8, 14 (4H, m), 8,50 (1H, s ancho).
105
3-OMe Me :: , 2,89-3,03 (2H, m), 3,15 (3H, s ancho), 3,53 (3H, s), 3,75 (2H, t, J = 72 Hz), 3,92 (3H, s), 6,95-7,49 (5H, m), 7,95-8,07 (2H, m), 8,10-8,66 ( 1H, m).
106
3-OMe t Me 1,40-1,69 (4H, m), 1,87-2,09 (4H, m), 2,22-2,39 (2H, m), 3,14 (3H, s) , 3,53 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,92 (3H, s), 5,43-5,60 (1H, m), 6,98-7,06 (1H, m), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,96-8,08 (2H, m), 8 .53 (1H, s).
Tabla 22 (Continuacion de Tabla 8)
Num. Ej.
R R1 . ' . • * —N . : : •■■■. r2 . RMN H1 (CDCls) 5
0,85-1,08 (3H, m ancho), 1,66-1,81 (2H, m ancho), 3,14 (3H, s),
107
3-OMe 3,46-3,56 (2H, m ancho), 3,54 (3H, s), 3,92 (3H, s), 7,00-7,05 (1H,
m), 7,40 (1H, t, J = 7,9 H z), 7,98-8,06 (2H, m), 8,55 (1H, s).
Num. Ej.
R R1 —N . : : ; ■ R2 RMN H1 (CDCIs) 5
I Me
108
3-OMe •y*Y"* ■ , ; Me Me 0,79-1,10 (6H, m ancho), 2,01-2,18 (1H, m), 3,15 (3H, s), 3,36-3,46 (2H, m), 3,54 (3H, s), 3,92 (3H, s), 7,00-7,07 ( 1H, m), 7,37-7,44 (1H, m), 7,98-8,08 (2H, m), 8,55 (1H, s).
109
3-OMe W0 i - ■ Me ■ ■■■ ■■■• ■ 0,78-1,84 (13H, m), 3,13 (3H, s), 3,47-3,59 (5H, m), 3,92 (3H, s), 6,97-7,06 (1H, m), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7 .96-8,07 (2H, m), 8,54 (1H,s).
110
3-OMe yOO* Me 2,89-3,36 (5H, m), 3,52 (3H, s), 3,70-3,89 (2H, m), 3,92 (3H, s), 6,97-7,32 (4H, m), 7,40 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7, 96-8,61 (3H, m).
111
3-OMe r? N» /S. yNt ■ i " Me . : •; :. ■ 2,32-2,79 (6H, m), 3,19 (3H, s), 3,48-3,82 (6H, m), 3,54 (3H, s), 3,92 (3H, s), 6,97-7,09 (1H, m), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,94-8,12 (2H, m), 8,57 (1 H, s).
Tabla 23 (Continuation de Tabla 8)
Num. Ej.
R Ri t — N R2 RMN H1 (CDCIs) 5
112
3-OMe 1,55-1,82 (2H, m), 1,86-2,04 (2H, m), 2,37-2,56 (1H, m), 3,06-3,35 ( 2H, m), 3,54 (3H, s), 3,84-4,48 (2 H, m), 3,92 (3H, s), 6,16 (1H, dd, J = 16,0, 6,6 Hz), 6,40 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 6,98-7,09 (1H, m), 7,2 2-7,36 (4H, m), 7,40 (1H, t, J = 8 .0 Hz), 7,96-8,10 (2H, m), 8,61 (1 H, s).
113
3-OMe jfjT" l Me : ......... ■ 2,56-3,09 (8H, m), 3,20 (3H, s ancho), 3,51 (3H, s), 3,68-3,85 (2H, m), 3 .92 (3H, s), 6,23-6,51 (1H, m), 6,6 0-7,24 (4H, m), 7,39 (1H, t, J = 7 .9 Hz), 7,92-8,59 (3H, m).
114
3-OMe s ^JIn. Ji i Me 293-3,31 (5H, m), 3,52 (3H, s), 3, 84-4,04 (2H, m), 3,92 (3H, s), 6,87-7,35 (3H, m), 7,40 (1H, t, J = 8, 0 Hz), 7,48-7,71 (1H, m), 7,948,0 7 (2H, m), 8,07-8,68 (2H, m).
Num. Ej.
R Ri t — N R2 RMN H1 (CDCI3) 5
115
3-OMe : t ■ , ■' Me 3,03 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,15 (3H, s), 3,53 (3H, s), 3,80 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,92 (3H, s), 6,98-7,07 (1 H, m), 7,09-7,33 (2H, m), 7,40 (1H , t, J = 8,0 Hz), 7,96-8,09 (2H, m) , 8,21-8,66 (3H, m).
116
3-OMe ' : l ■'■■■■■■■■ ' Me 0,05-0,36 (2H, m), 0,40-0,68 (2H, m), 0,84-1,17 (1H, m), 3,16-3,42 ( 2H, m), 3,22 (3H, s), 3,53 (3H, s), 3,63-3,85 (4H, m), 3,92 (3H, s), 6, 96-7,12 (1H, m), 7,39 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,93-8,15 (2H, m), 8,55 (1 H. s).
Tabla 24 (Continuation de Tabla 8)
Num. Ej.
R R1 * . —n R2 RMN H1 (CDCIs) 5
117
3-OMe i . Me . . . . 1,22-1,44 (2H, m), 1,44-1,74 (5H, m ), 3,14 (3H, s), 3,27-3,45 (2H, m), 3 .47-3,65 (2H, m), 3,54 (3H, s), 3,81-4,02 (2H, m), 3,92 (3H, s), 6,97-7, 06 (1H, m), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz ), 7,95-8,08 (2H, m), 8,55 (1H, s).
118
3-OMe 1,34-1,73 (7H, m), 1,80-1,98 (2H, m ), 2,55-2,71 (2H, m), 2,96-3,22 (2H, m), 3,53 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,92 (3H, s), 6,80-6,92 (2H, m), 6,99-7, 17 (3H, m), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz ), 7,97-8,10 (2H, m), 8,59 (1H, s).
119
3-OMe ’ (CDCI3) 5 : 1,33-1,52 (2H, m), 1,54-1,94 (5H, m), 2,97-3,22 (2H, m), 3, 35 (3H, s), 3,45 (2H, t, J = 6,3 Hz) 3,53 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,014,6 0 (2H, m), 6,98-7,07 (1H, m), 7,40 ( 1H, t, J = 7,9 Hz), 7,97-8,09 (2H,m), 8,59 (1H,s).
Tabla 25
imagen27
5
Num. Ej.
R' R" RMN H1 (CDCIs) 5
120
H H 3,33-3,38 (4H, m), 3,56 (3H, s), 3,77-3,90 (4H, m), 6,90-7,00 (3H, m), 7,27-7,34 (2H, m),
7,47-7,53 ( 3H, m), 8,41-8,47 (2H, m), 8,65 (1H, s).
121
H 3-OMe 3,32-3,39 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,75-3,90 (4H, m), 6,45-6,55 (2H, m), 6,556,62 (1H, m). 7,21 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,46-7,54 (3H, m), 8,41-8,47 (2H, m), 8,65 (1H, s).
122
H 2-OMe 3,20-3,28 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,79-3,98 (4H, m), 6,89-7,01 (3H, m), 7,037,10 (1H, m), 7,46-7,54 (3H, m), 8,41-8,50 (2H, m), 8,66 (1H, s)
123
H 4-F 3,21-3,29 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,74-3,90 (4H, m), 6,88-7,04 (4H, m), 7,44-7,52 (3H, m), 8,39-8,47 ( 2H, m), 8,65 (1H, s).
124
H 3-F 3,31-3,44 (4H, m), 3,58 (3H, s), 3,69-3,96 (4H, m), 6,56-6,68 (1H, m), 6,68-6,76 (1H, m), 7,18-7,29 ( 2H, m), 7,44-7,54 (3H, m), 8,40-8,48 (2H, m), 8,65 (1H, s).
125
H 2-F 3,20-3,31 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,72-3,96 (4H, m), 6,93-7,13 (4H, m), 7,43-7,54 (3H, m), 8,38-8,47 ( 2H, m), 8,66 (1H, s).
126
H 4-Cl 3,26-3,35 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,71-3,92 (4H, m), 6,85-6,93 (2H, m), 7,21-7,28 (2H, m), 7,44-7,54 ( 3H, m), 8,39-8,48 (2H, m), 8,65 (1H, s).
Tabla 26 (Continuacion de Tabla 25)
Num. Ej.
R' R" RMN H1 (CDCla) 5
127
H 2-Cl 3,13-3,27 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,69-3,99 (4H, m ), 6,98-7,11 (2H, m), 7,20-7,29 (1H, m), 7,40 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 7,43-7,53 (3H, m), 8,39-8, 43 (2H, m), 8,65 (1H, s).
128
H 4-Me 2,29 (3H, s), 3,23-3,34 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,7 0-3,97 (4H, m), 6,84-6,93 (2H, m), 7,077,15 (2H, m), 7,44-7,54 (3H, m), 8,40-8,48 (2H, m), 8,65 ( 1H, s).
129
H 3-Me 2,34 (3H, s), 3,29-3,37 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,7 3-3,91 (4H, m), 6,72-6,82 (3H, m), 7,19 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,44-7,54 (3H, m), 8,39-8,47 (2H. m). 8,65 (1H, s).
130
H 2-Me 2,35 (3H, s), 2,99-3,14 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,6 9-3,99 (4H, m), 6,99-7,09 (2H, m), 7,147,24 (2H, m), 7,43-7,54 (3H, m), 8,39-8,47 (2H, m), 8,66 ( 1H, s).
131
H 4-OEt 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,18-3,28 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,71-3,95 (4H, m), 4,00 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,82-7,00 (4H, m), 7,43-7,56 (3H, m), 8,39-8,49 (2H, m), 8,65 (1H, s).
132
H 4-CN 3,49-3,62 (7H, m), 3,73-3,95 (4H, m), 6,87-6,96 ( 2H, m), 7,46-7,55 (3H, m), 7,88-7,95 (2H, m), 8,4 0-8,48 (2H, m), 8,66 (1H, s).
133
H 4-Ac 2,55 (3H, s), 3,49-3,64 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,7 2-3,97 (4H, m), 6,87-6,96 (2H, m), 7,447,55 (3H, m), 7,87-7,96 (2H, m), 8,40-8,49 (2H, m), 8,66 ( 1H, s).
134
H 4-CFa 3,42-3,51 (4H, m), 3,56 (3H, s), 3,75-3,91 (4H, m ), 6,94-7,01 (2H, m), 7,45-7,56 (5H, m), 8,40-8,47 (2H, m), 8,66 (1H, s).
135
H 4-OMe 3,19-3,26 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,7 5-3,92 (4H, m), 6,82-6,90 (2H, m), 6,926,98 (2H, m), 7,46-7,54 (3H, m), 8,40-8,47 (2H, m), 8,65 ( 1H, s).
136
3- OMe 4-F 3,22-3,32 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,73-3,91 (4H, m ), 3,92 (3H, s), 6,88-7,07 (5H, m), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,98-8,08 (2H, m), 8,64 (1H, s).
Tabla 27 (Continuacion de Tabla 25)
Num. Ej.
R' R" RMN H1 (CDCla) 5
137
3-OMe 3-F 3,32-3,42 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,72-3,91 (4H, m ), 3,92 (3H, s), 6,56-6,68 (2H, m), 6,686,76 (1H, m), 7,00-7,07 (1H, m), 7,18-7,28 (1H, m), 7,41 ( 1H, t, J = 8,0 Hz), 7,98-8,07 (2H, m), 8,65 (1H, s).
138
3-OMe 4-Me 2,29 (3H, s), 3,25-3,33 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,7 5-3,90 (4H, m), 3,92 (3H, s), 6,86-6,93 (2H, m), 7,00-7,06 (1H, m). 7,07-7,15 (2H, m), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,98-8,08 (2H, m), 8,64 (1H, s).
139
3-OMe 3-Me 2,34 (3H, s), 3,30-3,40 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,7 1-3,90 (4H, m), 3,92 (3H, s), 6,70-6,84 (3H, m), 7,00-7,07 (1H, m), 7,13-7,24 (1H, m), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,98-8,09 (2H, m), 8,64 (1H, s).
Num. Ej.
R' R" RMN H1 (CDCI3) 5
140
3-OMe H 3,32-3,40 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,74-3,90 (4H, m ), 3,92 (3H, s), 6,88-7,07 (4H, m), 7,247,35 (2H, m), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,98-8,08 (2H, m), 8,64 (1H, s).
141
3-OMe 4-OEt 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,20-3,26 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,74-3,89 (4H, m), 3,92 (3H, s), 4,00 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 6,82-6,98 (4H, m), 7,00-7,07 ( 1H, m), 7,40 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,98-8,08 (2H, m), 8,64 (1H, s).
142
3-OMe 4-Cl 3,28-3,34 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,76-3,88 (4H, m ), 3,92 (3H, s), 6,86-6,92 (2H, m), 7,007,06 (1H, m), 7,20-7,30 (2H, m), 7,41 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,98-8,07 (2H, m), 8,64 (1H, s).
Tabla 28
imagen28
Num. Ej.
X1 X2 . R1 —N R2 RMN H1 (CDCI3) 5
143
N CH Me —N ■: Me 3,18 (6H, s), 3,55 (3H, s), 7,38-7,44 (1H, m), 8,61 (1H, s), 8,668,73 (2H, m), 9,62-9,66 (1H, m).
144
N CH ■■ ■ I ■. J / \ /=Y —N N—/V-OEt V / v '/ 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,19-3,27 ( 4H, m), 3,56 (3H, s), 3,733,93 (4H, m), 4,00 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,82-6, 90 (2H, m), 6,906,98 (2H, m), 7,38-7,45 (1H, m), 8,64-8,74 (3H, m), 9,62-9,67 (1H,m).
145
N CH Me 2,87-3,07 (2H, m ancho), 3,15 (3H, s ancho) , 3,53 (3H, s), 3,77 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,93-7,37 (4H, m), 7,37-7,47 (1 H, m), 8,51 (1H, s ancho), 8,64-8,78 (2H , m), 9,61-9,67 (1H, m).
146
N CH Me 329 (3H, s ancho), 3,53 (3H, s), 3,93 (2 H, t, J = 5,1 Hz), 4,154,36 (2H, m), 6,56-6,96 (2H, m), 7,07-7,36 (2H, m ), 7,38-7,47 (1H, m), 8,58 (1H, s), 8, 65-8,76 (2H, m), 9,61-9,70 (1H, m).
147
N CH %Ci 1,32-1,74 (5H, m), 1,78-2,00 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,85-3,30 (2H, m), 3,54 (3H, s), 3,69-4,66 (2H , m), 7,08-7,13 (2H, m), 7,23-7,29 (2 H, m), 7,38-7,44 (1H, m), 8,61 (1H, s), 8,65-8,75 (2H, m), 9,61-9,65 (1H, m).
Tabla 29 (Continuation de Tabla 28)
Num. Ej.
X1 X2 R1 t —N R2 RMN H1 (CDCls) 6
148
CH N Me t . ■ —N ; \ ■ Me 3,18 (6H, s), 3,56 (3H, s), 8,25-8,31 (2H, m), 8,64 (1H, s), 8,738,79 (2H, m).
149
CH N """*y rzz\ —^\—P—v y— 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,18-3,28 ( 4H, m), 3,57 (3H, s), 3,723,94 (4H, m), 4,00 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,82-6, 98 (4H, m), 8,268,32 (2H, m), 8,69 (1H, s), 8,74-8,79 (2H, m).
150
CH N i Me 2,85-3,29 (5H, m), 3,54 (3H, s), 3,77 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,937,48 (4H, m), 8,26-8,32 (2H, m), 8,58 (1H, s ancho), 8,74-8,80 (2H, m).
151
CH N Me kAcl 3,29 (3H, s), 3,54 (3H, s), 3,93 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,06-4,42 (2H, m), 6, 54-6,98 (2H, m), 7,08-7,35 (2H, m), 8,25-8,34 (2H, m), 8,60 (1H, s), 8,72-8,82 (2H, m).
152
CH N 1,34-1,71 (5H, m), 1,80-1,95 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,94-3,23 (2H, m), 3,55 (3H, s), 3,83-4,54 (2 H, m ancho), 7,077,15 (2H, m), 7,22-7, 32 (2H, m), 8,26-8,30 (2H, m), 8,64 (1H, s), 8,73-8,79 (2H, m).
Tabla 30
Num. Ej.
Estructura RMN H1 (CDCls) 6
153
\k—IM if XS _ J Me J&t0 a V Me . 0,95-1,26 (4H, m), 2,14-2,31 (1H, m), 2,8 2-3,27 (5H, m), 3,40 (3H, s), 3,72 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,93-7,49 (4H, m), 7,91-8,3 7 (1H,m).
154
o. / y-^\ Vn. // m ^ ■ f Me \~J N^rVo X^c, Me<’Ss-^N- n4 : : ■ : :■ ■ : :Me: ’ v : 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,76-1,93 (2H, m), 2,84-3,06 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 7, 7 Hz), 3,11 (3H, s ancho), 3,44 (3H, s), 3,74 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,93-7,43 (4H, m), 7, 60-8,46 (1H, m).
155
°v rvs V. (F ^ N Me xzzl ^ )cro Cl Mev>A. A •£*>*../ . Me 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,33-1,48 (2H, m), 1,72-1,87 (2H, m), 2,85-3,03 (4H, m), 3,11 (3H, s ancho), 3,44 (3H, s), 3,73 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,85-7,49 (4H, m), 7,87-8,5 2 (1H, m).
156
1,21-1,51 (2H, m), 1,55-1,79 (4H, m), 1,7 9-1,91 (2H, m), 1,92-
Num. Ej.
Estructura RMN H1 (CDCls) 5
°v Vn. [! ^ '' ■ ■ ■■'■ —- ' Me \-~/ : Vo ci r'-vV'S l J Me 2,08 (2H, m), 2,77-3 ,02 (3H, m), 3,11 (3H, s ancho), 3,44 (3H, s), 3,73 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,92-7,41 (4H, m), 7,84-8,55 (1H, m).
157
%-N /T"^S z' Me \ —«J f\"v Ns=\_ ■ ■ ■ Me 2,70 (3H, s), 2,86-3,06 (2H, m), 3,12 (3H, s ancho), 3,44 (3H, s), 3,74 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,89-7,48 (4H, m), 7,96-8,47 (1H, m).
■ > . ' o. Vv u v * .{ Me \ OjCQ“ ” ' : Me : . 158
2,86-3,25 (5H, m), 3,42 (3H, s), 3,72 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,24 (2H, s), 6,88-7,57 ( 9H, m), 7,96-8,49 (1H, m).
Tabla 31
Num. Ej.
Estructura RMN H1 (CDCls) 5
159
—•Me 0. / *V-Nv - J 'Me V Me 0,97-1,15 (4H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,2 H z), 2,16-2,28 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,41 ( 3H, s), 3,54 (2H, q, J = 7,2 Hz), 8,32 (1 H, s).
160
.— Me ' 'V-N^ * 1 Me . . Me ug^1a X/0 Me 1,01 (9H, s), 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,8 3 (2H, s), 3,12 (3H, s), 3,45 (3H, s), 3,49-3,64 (2H, m), 8,43 (1H, s).
161
.:••• --Me. : : :: : ov ' f ■ ■ '\-N, ; ;; . Me, , Me- —\ , N N, ' Me 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,29 (3H, t, J = 72 Hz), 1,33-1,50 (2H, m), 1,70-1,87 (2 H, m), 2,92 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,11 (3H, s), 3,45 (3H,s), 3,47-3,62 (2H, m), 8,41 (1H,s).
162
***+ Mo Vn. J Me fry=o rr1^" l 1 Me 1,22-1,50 (5H, m), 1,53-1,79 (4H, m), 1,79-1,91 (2H, m), 1,922,03 (2H, m), 2,78-2,9 2 (1H, m), 3,11 (3H, s), 3,45 (3H, s), 3,473,62 (2H, m), 8,41 (1H, s).
163
1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,70 (3H, s), 3,1 1 (3H, s), 3,41-3,63 (5H,
5
10
15
20
Num. Ej.
Estructura RMN H1 (CDCl3) 5
--Me XX ^=o Me . m), 8,39 (1H, s).
164
Me t FYVv^/f ^ ohN0> 2,31-2,43 (2H, m), 3,10-3,21 (2H, m), 3,24-3,35 (2H, m), 3,43 (3H, s), 4,23 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,34 (2H, t, J = 7,8 Hz), 6,8 27,07 (3H, m), 7,18-7,31 (1H, m), 8,17 (1H, s).
165
Me nW p ^ ^ i[ JL >=o * ‘VN 0 Me 2,96-3,38 (4H, m), 3,04 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,44 (3H, s), 6,807,11 (3H, m), 7,13-7,36 (1H, m), 8,17 (1H, s).
Ejemplo 166: Procedimiento de 2-(2-fluorofenil) (pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona-9-metil-7-
imagen29
A una mezcla de 2-Cloro-9-metil-7-pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona <el compuesto del Ejemplo de Referencia 16> (100 mg), acido 2-fluorofenilboronico (74 mg), carbonato de potasio (145 mg), tolueno (3 ml) y etanol (1 ml) se le anadio bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (9 mg) en atmosfera de nitrogeno y la mezcla se agito a 130°C bajo irradiation de microondas durante 1 hora. La mezcla de reaction se filtro a traves de Celite y el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (eluyente: cloroformo/metanol = 100/0 ~ 90/10) para proporcionar 58 mg del compuesto del tUulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,89-2,15 (4H, m), 3,52 (3H, s), 3,64-3,82 (4H, m), 7,14-7,31 (2H, m), 7,38-7,49 (1H, m), 7,978,06 (1H, m), 8,70 (1H, s).
Ejemplos 167 a 252:
Los compuestos indicados en las Tablas 32 a 43 se prepararon de acuerdo con un metodo similar a los del Ejemplo 166.
Tabla 32
VO r 2. js^rVo Me ...■ . 5.'' ■ ■
Num. Ej.
R RMN H1 (CDCl3) 5
167
3-F 1,92-2,10 (4H, m), 3,54 (3H, s), 3,68-3,74 (4H, m), 7,12-7,19 (1 H, m), 7,40-7,49 (1H, m), 8,11-
VO R 2. iVCVo 3lVr 1 4^6 ^ ...■ . 5.'' ■ ■
Num. Ej.
R RMN H1 (CDCI3) 5
8,18 (1H, m), 8,21-8,27 (1H, m), 8,64 (1H, s).
168
4-F 1,91-2,10 (4H, m), 3,53 (3H, s), 3,66-3,75 (4H, m), 7,11-7,19 (2 H, m), 8,40-8,48 (2H, m), 8,62 (1H,s).
169
2-Me 1,88-2,13 (4H, m), 2,56 (3H, s), 3,50 (3H, s), 3,60-3,82 (4H, m) , 7,23-7,39 (3H, m), 7,75-7,83 (1H, m), 8,68 (1H, s).
170
3-Me 1,91-2,18 (4H, m), 2,46 (3H, s), 3,54 (3H, s), 3,64-3,86 (4H, m) , 7,24-7,46 (2H, m), 8,20-8,32 (2H, m), 8,64 (1H, s).
171
4-Me 1,93-2,10 (4H, m), 2,42 (3H, s), 3,53 (3H, s), 3,67-3,74 (4H, m) , 7,27-7,31 (2H, m), 8,30-8,34 (2H, m), 8,62 (1H, s).
172
2-OMe 1,90-2,12 (4H, m), 3,51 (3H, s), 3,65-3,77 (4H, m), 3,86 (3H, s) , 7,00-7,11 (2H, m), 7,37-7,46 (1H, m), 7,61-7,68 (1H, m). 8,69 (1H, s).
173
3-OMe 1,92-2,09 (4H, m), 3,54 (3H, s), 3,67-3,74 (4H, m), 3,92 (3H, s) ; 6,99-7,06 (1H, m), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,98-8,08 (2H, m ), 8,65 (1H, s).
174
4-OMe 2,00-2,03 (4H, m), 3,52 (3H, s), 3,69-3,71 (4H, m), 3,88 (3H, s) , 6,98-7,01 (2H, m), 8,37-8,40 (2H, m), 8,60 (1H, s).
175
3-OEt 1,46 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,92-2,11 (4H, m), 3,53 (3H, s), 3,66-3,76 (4H, m), 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 8,2, 27 Hz), 7,39 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,97-8,05 (2H, m), 8,63 (1H, s).
176
4-OEt 1,45 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,93-2,08 (4H, m), 3,52 (3H, s), 3,67-3,73 (4H, m), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,96-7,00 (2H, m), 8,35-8,39 (2H, m), 8,59 (1H, s).
Tabla 33 (Continuation de Tabla 32)
Num. Ej.
R RMN H1 (CDCI3) 5
177
4-OCFs 1,92-2,09 (4H, m), 3,53 (3H, s), 3,67-3,74 (4H, m), 7,28-7,34 (2H, m), 8,44-8,52 (2H, m), 8,64 (1H, s).
178
4-CF3 1,93-2,11 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,67-3,75 (4H, m), 7,70-7,77 (2H, m), 8,53-8,59 (2H, m), 8,67 (1H, s).
179
4-Ph 1,93-2,10 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,66-3,76 (4H, m), 7,35-7,41 (1H, m), 7,44-7,51 (2H, m), 7,64-7,76 (4H, m), 8,48-8,54 (2 H, m), 8,66 (1H, s).
180
4-n-Pr 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,69 (2H, dd, J = 15,0, 7,4 Hz), 1, 93-2,09 (4H, m), 2,66 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,53 (3H, s), 3,67-3,73 (4H, m), 7,27-7,31 (2H, m), 8,31-8,35 (2H, m), 8,62 (1 H, s).
181
4-CN 1,93-2,10 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,68-3,74 (4H, m), 7,75-7,80 (2H, m), 8,54-8,60 (2H, m), 8,67 (1H, s).
182
4-NMe2 1,91-2,08 (4H, m), 3,05 (6H, s), 3,51 (3H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 6,75-6,80 (2H, m), 8,29-8,34 (2H, m), 8,56 (1H, s).
183
4-SMe 1,93-2,09 (4H, m), 2,55 (3H, s), 3,53 (3H, s), 3,67-3,73 (4H, m), 7,31-7,35 (2H, m), 8,33-8,38 (2H, m), 8,61 (1H, s).
184
4-Ac 1,93-2,11 (4H, m), 2,67 (3H, s), 3,56 (3H, s), 3,67-3,75 (4H, m), 8,04-8,10 (2H, m), 8,51-8,56 (2H, m), 8,68 (1H, s).
185
4-terc-Bu 1,37 (9H, s), 1,92-2,08 (4H, m), 3,53 (3H, s). 3,67-3,74 (4H, m), 7,48-7,53 (2H, m), 8,32-8,37 (2H. m), 8,63 (1H, s).
Num. Ej.
R RMN H1 (CDCla) 5
186
3-Ac 1,89-212 (4H, m), 2,72 (3H, s), 3,56 (3H, s), 3,61-3,75 (4H, m), 7,59 (1H, t, J = 1,2 Hz), 8,02-8,10 (1H, m), 8,61-8,69 ( 1H, m), 8,67 (1H, s), 8,90-9,03 (1H, m).
187
2-F 3-F 1,90-2,10 (4H, m), 3,52 (3H, s), 3,66-3,75 (4H, m), 7,14-7,31 (2H, m), 7,77-7,83 (1H, m), 8,70 (1H, s).
188
2-F 4-F 1,91-2,10 (4H, m), 3,52 (3H, s), 3,65-3,76 (4H, m), 6,89-7,04 (2H, m), 8,02-8,12 (1H, m), 8,68 (1H, s).
Tabla 34 (Continuacion de Tabla 32)
Num. Ej.
R RMN H1 (CDCla) 5
189
2-F 5-F 1,93-2,09 (4H, m), 3,52 (3H, s), 3,67-3,74 (4H, m), 7,07-7,19 (2 H, m), 7,74-7,81 (1H, m), 8,70 (1H, s).
190
3-F 4-F 1,91-2,11 (4H, m), 3,53 (3H, s), 3,66-3,75 (4H, m), 7,20-7,30 (1 H, m), 8,17-8,33 (2H, m), 8,62 (1H, s).
191
3-F 4-OMe 1,91-2,11 (4H, m), 3,52 (3H, s), 3,66-3,75 (4H, m), 3,97 (3H, s) , 7,04 (1H, t, J = 8,7 Hz), 8,14-8,25 (2H, m), 8,60 (1H, s).
192
3-F 4-Me 1,91-2,11 (4H, m), 2,34 (3H, s), 3,53 (3H, s), 3,66-3,75 (4H, m) , 7,24-7,31 (1H, m), 8,058,15 (2H, m), 8,62 (1H, s).
193
3-OEt 5-F 1,46 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,91-2,11 (4H, m), 3,53 (3H, s), 3,64-3,78 (4H, m), 4,13 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,71 (1H, dt, J = 10,3, 2,3 Hz), 7,69-7,84 (2H, m), 8,62 (1H, s).
194
3-Me 4-F 1,92-2,10 (4H, m), 2,35 (3H, s), 3,51 (3H, s), 3,66-3,75 (4H, m) , 7,03-7,11 (1H, m), 7,17 (1H, td, J = 8,0, 1,3 H), 7,50-7,57(1 H, m), 8,69 (1H, s).
195
2-OMe 5-F 1,92-2,12 (4H, m), 3,51 (3H, s), 3,66-3,77 (4H, m), 3,84 (3H, s) , 6,94-7,00 (1H, m), 7,077,15 (1 H, m), 7,42 (1H, dd, J = 8,9, 3,2 Hz), 8,69 (1H, s).
196
2-F 3-OMe 1,92-2,10 (4H, m), 3,51 (3H, s), 3,66-3,75 (4H, m), 3,94 (3H, s) , 7,03-7,11 (1H. m), 7,17 (1H, td, J = 8,0, 1,3 Hz), 7,50-7,57 ( 1H, m), 8,69 (1H, s).
197
3-Me 5-Me 1,94-2,09 (4H, m), 2,42 (6H, s), 3,55 (3H, s), 3,67-3,76 (4H, m) , 7,09-7,14 (1H, m), 8,018,08 (2H, m), 8,63 (1H, s).
198
3-F 4-OCF3 1,93-2,11 (4H, m), 3,54 (3H. s), 3,68-3,74 (4H, m), 7,36-7,44 (1 H, m), 8,23-8,35 (2H, m), 8,64 (1H, s).
199
2-F 5-CF3 1,93-2,12 (4H, m), 3,54 (3H, s), 3,67-3,76 (4H, m), 7,31 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,88-7,74 (1H, m), 8,37 (1H, dd, J = 6,8, 2,2 Hz ), 8,72 (1H, s).
Tabla 35 (Continuacion de Tabla 32)
Num. Ej.
R RMN H1 (CDCh) 5
200
2-F 5-OMe 1,93-2,09 (4H, m), 3,52 (3H, s), 3,67-3,76 (4H, m), 3,86 (3H, s), 6,92-7,00 (1H, m), 7,06-7,16 (1H, m), 7,54 (1H, dd, J = 6, 1, 3,3 Hz), 8,70 (1H, s).
201
3-F 5-Me 1,91-2,13 (4H, m), 2,45 (3H, s), 3,54 (3H, s), 3,66-3,76 (4H, m), 6,94-7,03 (1H, m), 7,90-7,97 (1H, m), 8,02-8,07 (1H, m), 863 (1H, s).
202
3-OBn 1,91-2,10 (4H, m), 3,53 (3H, s), 3,63-3,75 (4H, m), 5,18 (2H, s), 7,05-7,12 (1H, m), 7,30-7,44 (4H, m), 7,46-7,52 (2H, m), 8, 02-8,12 (2H, m), 8,64 (1H, s).
203
3-NO2 1,92-2,14 (4H, m), 3,57 (3H, s), 3,65-3,79 (4H, m), 7,66 (1H, t, J =8,1 Hz), 8,28-8,35 (1H, m), 8,68 (1H, s), 8,77-8,82 (1H, m), 9,28-9,32 (1H, m).
204
3-OCFa 1,91-2,11 (4H, m), 3,54 (3H, s), 3,67-3,75 (4H, m), 7,28-7,35 (1H, m), 7,50 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,28-8,33 (1H, m), 8,36-8,4 2 (1H, m), 8,65 (1H, s).
Tabla 36
VO R 4 JJ JL A10 s^y^n-^n ' U Me 6 ^^*^2
Num. Ej.
R RMN H1(CDCls) 5
205
H 1,92-2,11 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,65-3,77 (4H, m), 7,38-7,44 (1 H, m), 8,65-8,71 (3H, m), 9,63 (1H, t, J = 1,1 Hz).
206
6-OMe 1,93-2,10 (4H, m), 3,52 (3H, s), 3,66-3,75 (4H, m), 4,02 (3H, s) 6,81-6,85 (1H, m), 8,57 (1H, dd, J = 8,7, 2,5 Hz), 8,60 (1H, s), 9,21-9,24 (1H, m).
207
6-F 1,91-2,12 (4H, m), 3,54 (3H, s), 3,64-3,80 (4H, m), 7,00-7,06 (1 H, m), 8,64 (1H, s), 8,748,76 (1H, m), 9,25-9,28 (1H, m).
208
5-OMe 1,94-2,09 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,68-3,74 (4H, m), 3,97 (3H, s) 8,19-8,22 (1H, m), 8,39-8,41 (1H, m), 8,65 (1H, s), 9,24-9,27 (1H, m).
209
2-F 1,93-2,09 (4H, m), 3,53 (3H, s), 3,67-3,75 (4H, m), 7,31-7,36(1 H, m), 8,29-8,33 (1H, m), 8,50-8,57 (1H, m), 8,71 (1H, s).
210
6-OEt 1,43 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,94-2,09 (4H, m), 3,51 (3H, s), 3,68-3,74 (4H, m), 4,44 (2H, q, J = 7,1 H), 6,79-6,82 (1H, m), 8,56 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,60 (1H, s), 9,18-9,22 (1H, m).
211
5-F 1,94-2,11 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,64-3,67 (4H, m), 8,38-8,44 (1 H, m), 8,54-8,57 (1H, m), 8,66 (1H,s), 9,45-9,48 (1H, m).
212
5-Me 1,94-2,11 (4H, m), 2,44 (3H, s), 3,55 (3H, s), 3,67-3,75 (4H, m) , 8,47-8,54 (2H, m), 8,66 (1H, s), 9,42-9,44 (1H, m).
Tabla 37
VO ■ v _ ;■ Me . 2 ■■
Num. Ej.
R RMN H1 (CDCI3) 5
213
H 1,91-2,11 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,67-3,76 (4H, m), 8,26-8,31 (2H m), 8,69 (1H, s), 8,73-8,78 (2H, m).
214
2-Cl 1,92-2,13 (4H, m), 3,56 (3H, s), 3,67-3,76 (4H, m), 8,20-8,25 (1H , m), 8,32-8,36 (1H, m), 8,498,54 (1H, m), 8,68 (1H, s).
215
2-F 1,94-2,12 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,67-3,75 (4H, m), 7,92-7,95 (1 H , m), 8,17-8,20 (1H, m), 8,338,35 (1H, m), 8,69 (1H, s).
Tabla 38
Num. Ej.
Estructura RMN H1 (CDCI3) 5
216
1,90-2,10 (4H, m), 3,53 (3H, s), 3,65-3,74 (4 H, m), 7,24-7,30 (1H, m), 7,33-7,40 (1H, m), 7,61-7,68 (3H, m), 8,66 (1H, s).
Num. Ej.
Estructura RMN H1 (CDCls) 5
VO /»yCcJ=o /F~\yJI Me
217
yO jj J ^=0 ■ : ' . / ■ Me 1,87-2,10 (7H, m), 3,45 (3H, s), 3,61-3,73 (4 H, m). 6,49-6,60 (1H, m), 7,03-7,19 (1H, m), 8,49 (1H, s).
218
yO > 1 J .Me;;;:.. >; 1,50-1,83 (4H, m), 1,89-2,11 (4H, m), 2,25-2 .35 (2H, m), 2,54-2,65 (2H. m), 3,36 (3H, s), 3,51-3,76 (4H, m), 7,16-7,25 (1H, m), 8,51 (1H, s).
219
--Me 0. / :: ... ■:■ :■ . ^-Nt :. .. J Me ..... x .N'^T^'V., X JJ ;c=o Me 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,15 (3H, s), 3,51-3,64 (5H, m), 7,36-7,47 (1H, m), 8,59 (1H, s ), 8,64-8,74 (2H, m), 9,60-9,67 (1H, m).
220
.—-Me 0. / VN' ^ J Me ^ M JL >=0 ;NSV^J- :• : M6 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,15 (3H, s), 3,51-3,67 (5H, m), 8,26-8,32 (2H, m), 8,61 (1H, s ), 8,73-8,80 (2H, m).
Tabla 39
Num. Ej.
Estructura RMN H1 (CDCls) 5
221
--Me 0. / J Me rrv . :: Me > 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,15 (3H, s), 3,52-3,66 (5K, m), 7,91-7,97 (1H, m), 8,16-822 (1H, m), 8,31-8,39 (1H, m), 8,61 (1H, s).
222
2,83-3,33 (5H, m), 3,54 (3H, s), 3,77 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,89-7,50 (4H, m), 7,90-7,96 (1H, m), 8,14-8,22 (1H, m), 8,29-8,62 (2H, m).
Num. Ej.
Estructura RMN H1 (CDCI3) 5
o. V-N [j : : : ' . .( Me . F^^vJuEn^0 Cl N\jJ Me
223
vCO N'VV ^ Me .. 0,76-1,93 (13H, m), 3,13 (3H, s), 3,44-3,67 (2H, m), 3,55 (3H, s), 8,25-8,33 (2H, m), 8,5 9 (1H, s), 8,71-8,80 (2H, m).
Tabla 40
Me N'^r'NIV_ R 2 fl { >=0 (V‘ o^O
Num. Ej.
R RMN H1 (CDCI3) 5
224
H 1,92-2,12 (4H, m), 3,49 (3H, s), 3,61 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,78 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,42-7,4,9 (3H, m), 8,31 (1H, s), 8,35-8,41 (2H, m).
225
2-F 1,91-2,11 (4H, m), 3,50 (3H, s), 3,63 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,75 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,13-7,29 (2H, m), 7,37-7,46 (1H, m), 7,96-8,04 (1H, m), 8,37 (1H, s).
226
3-F 1,92-2,15 (4H, m), 3,49 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,78 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,09-7,19 (1H, m), 7,37-7,47 (1H, m), 8,04-8,12 (1H, m), 8,14-8,20 (1H, m). 8,31 (1H, s).
227
4-F 1,93-2,13 (4H, m), 3,48 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,78 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,08-7,18 (2H, m), 8,29 (1H, s), 8,34-8,43 (2H, m).
228
3-Me 1,92-2,13 (4H, m), 2,44 (3H, s), 3,49 (3H, s), 3,61 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,78 (2H, t, J = 6,8 H), 7,24-7,29 (1H, m), 7,35 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,13-820 (2H, m), 8,30 (1H, s).
229
4-Me 1,92-2,12 (4H, m), 2,41 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,61 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,78 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,24-7,29 (2H, m), 8,23-8,28 (2H, m), 8,29 (1H, s).
230
3-OMe 1,92-2,13 (4H, m), 3,49 (3H, s), 3,61 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,78 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,90 (3H, s), 6,97-7,03 (1H, m), 7,37 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,91-8,01 (2H, m), 8,30 (1H, s).
231
4-OMe 1,91-2,12 (4H, m), 3,47 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 6,6 Hz). 3,78 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,87 (3H, s), 6,93-7,00 (2H, m), 8,26 (1H, s). 828-8,37 (2H, m).
Tabla 41 (Continuation de Tabla 40)
Num. Ej.
R RMN H1 (CDCI3) 5
232
3-OEt 1,45 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,92-2,12 (4H, m), 3,48 (3H, s), 3, 60 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,78 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7,1 Hz). 6,96-7,02 (1H, m), 7,36 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,90-7,99 (2H, m), 8,30 (1H, s).
233
4-OEt 1,45 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,92-2,12 (4H, m), 3,47 (3H, s), 3, 60 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,78 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,92-6,99 (2H, m), 8,26 (1H, s), 8,28-8,33 (2 H, m).
Num. Ej.
R RMN H1 (CDCI3) 5
234
3-CFs 1,94-2,14 (4H, m), 3,50 (3H, s), 3,62 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3, 79 (2H. t, J = 6,9 Hz), 7,54-7,62 (1H, m), 7,67-7,72 (1H, m), 8,33 (1H, s), 8,55-8,60 (1H, m), 8,64-8,68 (1H, m).
235
4-CF3 1,92-2,15 (4H, m), 3,51 (3H, s), 3,61 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3, 79 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,68-7,74 (2H, m), 8,34 (1H, s), 8,47-8,53 (2H, m).
236
3-OCF3 1,94-2,15 (4H, m), 3,50 (3H, s), 3,61 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3, 79 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,25-7,35 (1H, m), 7,48 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,23-8,28 (1H, m), 8,32 (1H, s), 8,30-8,36 (1H, m).
237
4-OCF3 1,92-2,15 (4H, m), 3,49 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3, 78 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,25-7,34 (2H, m), 8,31 (1H, s), 8,38-8,47 (2H, m),
238
3-Ac 1,95-215 (4H, m), 2,70 (3H, s), 3,51 (3H, s), 3,63 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,79 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,01-8,08 (1H, m), 8,34 (1H, s), 8,56-8,62 (1H, m), 8,93-8, 98 (1H, m).
239
4-Ph 1,95-2,13 (4H, m), 3,50 (3H, s), 3,63 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3, 80 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,34-7,41 (1H, m), 7,43-7,52 (2H, m), 7,63-7,77 (4H, m), 8,33 (1H, s), 8,42-8,47 (2H, m).
240
2-OMe 1,91-2,08 (4H, m), 3,49 (3H, s). 3,63 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3, 72 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,85 (3H, s), 6,99-7,09 (2H, m), 7,36-7,44 (1H, m), 7,66 (1H, dd, J = 7,7, 1,8 Hz), 8,36 (1H, s).
Tabla 42
:: ' . . ■■ ' Me . • ‘ , :: ' '...... : : R 2 II J )=0
Num. Ej.
R RMN H1 (CDCI3) 5
241
H 1,93-2,12 (4H, m), 3,47 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,78 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,22 (1H, d. J = 16,1 Hz), 7,28-7,43 (3H, m), 7,57-7,63 (2H, m), 7,86 (1H, d, J = 16,1 Hz), 8,23 (1H, s).
242
4-OMe 1,92-2,12 (4H, m), 3,46 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,77 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,84 (3H, s), 6,87-6,95 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,51-7,59 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 16,0 Hz), 8,21 (1H,s).
243
4-CF3 1,94-2,13 (4H, m), 3,48 (3H, s), 3,61 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,78 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,29 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,61-7,74 (4H, m), 7,87 (1H, d, J = 16,1 Hz), 8,25 (1H, s).
244
3-CF3 1,95-2,12 (4H, m), 3,48 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,78 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,25-7,32 (1M, m), 7,47-7,60 (2H, m), 7,73-7,79 (1H, m). 7,83-7,90 (2H, m), 8,25 (1H, s).
245
4-F 1,92-2,12 (4H, m), 3,47 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,77 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,03-7,17 (3H, m), 7,53-7,61 (2H, m), 7,82 (1H, d, J = 16,0 Hz), 8,23 (1H, s).
246
3-F 1,93-2,13 (4H, m), 3,47 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,78 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,97-7,07 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 16,1 H), 725-7,42 (3H, m), 7,81 (1H, d, J = 16,1 Hz), 8,24 (1H, s).
247
3-OMe 1,93-2,13 (4H, m), 3,47 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,78 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,85 (3H, s), 6,84-6,94 (1H, m), 7,11-7,35 (4H, m), 7,83(1H, d, J = 16,1 Hz), 8,23 (1H, s).
Tabla 43
Num. Ej.
Estructura RMN H1 (CDCI3) 5
248
1,93-2,15 (4H, m), 3,50 (3H, s). 3,61 (2H, t J = 6,6 Hz), 3,78 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7, 34-7,43 (1H, m), 8,33 (1H, s), 8,59-8,72 (2 H, m), 9,54-9,60 (1H, m).
Num. Ej.
Estructura RMN H1 (CDCls) 5
Me . ' . '■ . - t . N'VVn V o^O
249
■: / : ' Me ' : ' 1 . . jCXh>=o /s ± sj .A-n 7 o' V-J 1,93-2,16 (4H, m), 3,50 (3H, s), 3,60 (2H, t J = 6,5 Hz), 3,78 (2H, t, J = 6,8 Hz). 7, 01 (1H, dd, J = 8,5, 3,0 Hz), 8,31 (1H, s), 8,71-8,80 (1H, m), 9,18-9,22 (1H, m).
250
Me • ' ' .. : • / " • • * . - •• N'^r'Nv_ , ° ^ n'/s7 IVSeG N O V-J 1,92-2,14 (4H, m), 3,48 (3H, s). 3,60 (2H, t J = 6,7 Hz), 3,77 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4, 01 (3H, s). 6,81 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,27 (1H, s), 8,52 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 9,1 2-9,17 (1H, m).
251
Me I . M „ II J >0 V /-O 1,93-2,14 (4H, m), 3,50 (3H, s), 3,61 (2H, t J = 6,5 Hz), 3,78 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3, 95 (3H, s), 8,13-8,16 (1H, m), 8,32 (1H, s), 8,37-8,40 (1H, m), 9,17-9,20 (1H, m).
252
Me • . ............. n'V'V Q o^O 1,91-2,16 (4H. m), 3,52 (3H, s), 3,61 (2H, t J = 6,7 Hz), 3,79 (2H, t, J = 6,8 Hz), 8, 36 (1H, s), 8,21-8,26 (2H, m), 8,71-8,76 (2 H, m).
Ejemplo 253: Procedimiento de 2-bencil-9-metil-7-(pirroMdin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona
5
10
imagen30
A una mezcla de 2-Cloro-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona <el compuesto del Ejemplo de Referencia 16> (200 mg), bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (18 mg) y tetrahidrofurano (1,0 ml) se le anadio gota a gota un solucion de 0,5 moles/L de bromuro de bencilcinc/tetrahidrofurano (2,14ml) en atmosfera de nitrogeno y la mezcla se agito a 130°C bajo irradiacion de microondas durante 1 hora. La mezcla de reaction se filtro a traves de Celite y el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (eluyente: cloroformo/metanol = 100/0 ~ 90/10). Los solidos brutos obtenidos se recristalizaron en una mezcla disolvente de acetato de etilo y hexano para proporcionar 68 mg del compuesto del tUulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,89-2,07 (4H, m), 3,44 (3H, s), 3,61-3,70 (4H, m), 4,25 (2H, s), 7,17-7,40 (5H, m), 8,50 (1H, s). Ejemplos 254 a 300:
Los compuestos indicados en las Tablas 44 a 49 se prepararon de acuerdo con un metodo similar a los del Ejemplo 253.
Tabla 44
, VO Rs-yOiNx^° ® Me
Num. Ej.
R RMN H1
254
2-F (CDCls) 5: 1,86-2,11 (4H, m), 3,42 (3H, s), 3,60-3,73 (4H, m), 4,30 (2H, s), 7,00-7,11 (2H, m), 7,17-7,33 (2H, m), 8,50 (1H, s).
255
3-F (CDCls) 5: 1,90-2,07 (4H, m), 3,44 (3H. s), 3,62-3,70 (4H, m), 4,23 (2H, s), 6,87-6,93 (1H, m), 7,05-7,10 (1H, m), 7,11-7,16 (1H, m), 7,22-7,28 (1H, m), 8,50 (1H, s).
256
4-F (CDCh) 5: 1,87-2,11 (4H, m), 3,44 (3H, s), 3,61-3,73 (4H, m), 4,21 (2H, s), 6,93-7,02 (2H, m), 7,28-7,37 (2H, m), 8,49 1H, s).
257
2-Me (CDCh) 5: 1,89-2,07 (4H, m), 2,40 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,62-3,70 (4H, m), 4,26 (2H, s), 7,117,29 (4H, m), 8,49 (1H, s).
258
3-Me (CDCh) 5 : 1,82-2,12 (4H, m), 2,31 (3H, s), 3,44 (3H, s), 3,57-3,76 (4H, m), 4,21 (2H, s), 6,977,07 (1H, m), 7,11-7,23 (2H, m), 7,25-7,28 (1H, m), 8,50 (1H, s).
259
4-Me (CDCh) 5 : 1,88-2,08 (4H, m), 2,30 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,60-3,70 (4H, m), 4,20 (2H, s), 7,077,13 (2H, m), 7,23-7,28 (2H, m), 8,49 (1H, s).
260
2-OMe (CDCh) 5: 1,89-2,07 (4H, m), 3,41 (3H, s), 3,62-3,69 (4H, m), 3,77 (3H, s), 4,26 (2H, s), 7,117,18 (3H, m), 7,20-7,25 (1H, m), 8,48 (1H, s).
261
3-OMe (CDCh) 5: 1,87-2,09 (4H, m), 3,44 (3H, s), 3,61-3,71 (4H, m), 3,79 (3H, s), 4,22 (2H, s), 6,736,79 (1H, m), 6,90-6,98 (2H, m), 7,21 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,50 (1H, s).
Tabla 45 (Continuation de Tabla 44)
Num. Ej.
R RMN H1
262
4-OMe (CDCh) 5: 1,87-2,09 (4H, m), 3,43 (3H, s), 3,60-3,70 (4H, m), 3,77 (3H, s), 4,18 (2H, s), 6,80-6,85 (2H, m), 7,27-7,31 (2H, m), 8,49 (1H, s).
263
4-OEt (CDCh) 5: 1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,88-2,06 (4H, m), 3,43 ( 3H, s), 3,60-3,70 (4H, m), 3,99 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,17 (2H, s), 6,79-6,84 (2H, m), 7,25-7,29 (2H, m), 8,49 (1H, s).
264
4-CN (CDCh) 5: 1,88-2,08 (4H, m), 3,43 (3H, s), 3,60-3,72 (4H, m), 4,29 (2H, s), 7,44-7,51 (2H, m), 7,55-7,62 (2H, m), 8,50 (1H, s).
265
4-Ph (CDCh) 5: 1,87-2,08 (4H, m), 3,44 (3H, s), 3,60-3,71 (4H, m), 4,25 (2H, s), 7,17-7,40 (9H, m), 8,50 (1H,s).
266
2-F 4-F (DMSO-d6) 5: 1,74-1,95 (4H, m), 3,27 (3H, s), 3,45-3,60 (4H, m), 4,19 (2H, s), 6,98-7,06 (1H, m), 7,13-7,23 (1H, m), 7,34-7, 44 (1H, m), 8,30 (1H, s).
267
2-F 5-F (CDCh 5: 1,89-2,07 (4H, m), 3,43 (3H, s), 3,61-3,71 (4H, m), 4,27 (2H, s), 6,83-6,94 (1H, m), 6,95-7,05 (2H, m), 8,51 (1H, s).
268
2-F 6-F (CDCh) 5: 1,89-2,07 (4H, m), 3,39 (3H, s). 3,62-3,70 (4H, m), 4,34 (2H, s), 6,85-6,95 (2H, m), 7,17-7,28 (1H, m), 8,47 (1H, s).
269
3-F 4-F (DMSO-d6) 5: 1,73-1,96 (4H, m), 3,28 (3H, s), 3,44-3,60 (4H, m), 4,16 (2H, s), 7,09-7,18 (1H, m), 7,27-7,40 (2H, m), 8,34 (1 H, s).
270
3-F 5-F (CDCh) 5: 1,91-2,08 (4H, m), 3,44 (3H, s), 3,63-3,71 (4H, m), 4,24 (2H, s), 6,66-6,71 (1H, m), 6,83-6,93 (2H, m), 8,55 (1H, s).
Num. Ej.
R RMN H1
271
3-OMe 5-OMe (DMSO-d6) 5: 1,75-1,94 (4H, m), 3,29 (3H, s), 3,44-3,59 (4H, m), 3,68 (6H, s), 4,07 (2H, s), 6,30-6,34 (1H, m), 6,43-6,47 (2H , m), 8,34 (1H, s).
272
3-Ph (CDCls) 5: 1,89-2,00 (4H, m), 3,37 (3H, s), 3,60-3:74 (4H, m) 4,25 (2H, s), 7,21-7,48 (9H, m), 8,47 (1H,s).
Tabla 46
Num. Ej.
Estructura RMN H1 (CDCls) 5
273
VO OmQc)=o Me Me 1,74 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,88-2,08 (4H, m ), 3,44 (3H, s), 3,59-3,70 (4H, m), 4,40 (1H , q, J = 7,2 Hz), 7,14-7,32 (3H, m), 7,35-7 .44 (2H, m), 8,49 (1H,s).
274
yo N v_ j! >=0 IM N; : ■ . Me : 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,33-1,48 (2H, m ), 1,73-1,86 (2H, m), 1,89-2,08 (4H, m), 2,9 0-3,00 (2H, m), 3,46 (3H, s), 3,62-3,72 (4H , m), 8,53 (1H, s).
275
VO Me Me / 1,34 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,88-2,10 (4H, m ), 3,13-3,24 (1H, m), 3,46 (3H, s), 3,64-3,7 2 (4H, m), 8,49 (1H, s).
276
VO N'<^NV_.... H r >=0 E° N 0 Me. 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,87-2,07 (4H, m ), 2,85 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,25 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,41 (3H, s), 3,59-3,70 (4H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,2 Hz), 8,45 (1H,s).
Tabla 47
' : ' ■ -—Me ■ o. r ■ . 3 ;VN* ■ r.;UOv£V0 6 Me
Num. Ej.
R RMN H1 (CDCI3) 5
277
3-OMe 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,10 (3H, s), 3,44 (3H, s), 3,47-3,59 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,22 (2H, s), 6,72-6,79 (1H, m), 6,91-6 .99 (2H, m), 7,21 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,42 (1H, s).
278
H 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,09 (3H, s), 3,44 (3H, s), 3,47-3,58 (2H, m), 4,24 (2H, s), 7,17-7,40 (5H, m), 8,42 (1H,s).
279
4-F 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,10 (3H, s), 3,35-3,62 (5H, m), 4,21 (2H, s), 6,91-7,04 (2H, m), 7,237,40 (2H, m), 8,41 (1H, s).
280
4-OMe 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,09 (3H, s), 3,41-3,59 (5H, m), 3,77 (3H, s), 4,18 (2H, s). 6,80-6,87 (2H, m), 7,24-7,33 (2H, m), 8 .41 (1H, s).
281
4-Me 1,27 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,30 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,38-3,62 (5H, m), 4,20 (2H, s), 7,06-7,15 (2H, m), 7,21-7,31 (2H, m), 8,41 (1H, s).
282
3-Me 1,27 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,31 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,45-3,62 (2H, m), 4,20 (2H, s), 6,96-7,06 (1H, m), 7,10-7 .22 (3H, m), 8,41 (1H, s).
283
4-CF3 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,10 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,46-3,63 (2H, m), 4,29 (2H, s), 7,44-7,59 (4H, m), 8,42 (1H,s).
284
3-F 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,10 (3H, s), 3,44 (3H, s), 3,46-3,61 (2H, m), 4,23 (2H, s), 6,85-6,95 (1H, m), 7,03-7,17 (2H, m), 7,19-7,30 (1H, m), 8,42 (1H, s).
Tabla 48
sy^N ha
Num. Ej.
n R RMN H1 (CDCI3) 5
285
1 H 1,78-2,09 (4H, m), 3,34-3,52 (5H, m), 3,72 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,26 (2H, s), 7,16-7,44 (5H, m), 8,16 (1H, s).
286
1 3-F 1,85-2,09 (4H, m), 3,43 (3H, s), 3,46 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3, 73 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,24 (2H, s), 6,86-6,94 (1H, m), 7,0 2-7,14 (2H, m), 7,19-7,29 (1H, m), 8,17 (1H, s).
287
1 4-OMe 1,85-2,07 (4H, m), 3,41 (3H, s), 3,46 (2H, t, J = 6,8 Hz). 3, 73 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,77 (3H, s), 4,19 (2H, s), 6,78-6,86 (2H, m), 7,21-7,30 (2H, m). 8,16 (1H, s).
288
1 3-OMe 1,85-2,07 (4H, m), 3,42 (3H, s), 3,46 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3, 72 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,78 (3H, s). 4,23 (2H, s), 6,71-6,79 (1H, m), 6,87-6,95 (2H, m), 7,20 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,16 (1H, s).
289
1 4-Me 1,84-2,06 (4H, m), 2,30 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,45 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,73 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,21 (2H, s), 7,07-7,1 3 (2H, m), 7,21-7,29 (2H, m), 8,15 (1H, s).
290
2 H 1,89-2,09 (4H, m), 3,09-3,30 (4H, m), 3,44 (3H, s), 3,49 (2H , t, J = 6,4 Hz), 3,74 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,14-7,30 (5H, m), 8,17 (1H, s).
291
1 2-OMe 1,80-2,02 (4H, m), 3,38-3,45 (5H, m), 3,68 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,76 (3H, s), 4,29 (2H, s), 6,83-6,93 (2H, m), 7,74 7,28 (2H, m), 8,15 (1H, s).
Tabla 49 (Continuation de Tabla 48)
Num. Ej.
n R RMN H1 (CDCI3) 5
292
1 2-Me 1,79-2,03 (4H, m), 2,33 (3H, s), 3,38 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3, 41 (3H, s), 3,69 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,27 (2H, s), 7,09-7,24 (4H, m), 8,15 (1H, s).
293
1 3-F 4-F 1,87-2,10 (4H, m), 3,43 (3H, s), 3,49 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3, 73 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,20 (2H, s), 7,02-7,11 (2H, m), 7,1 2-7,21 (1H, m), 8,16 (1H, s).
294
1 3-Me 1,85-2,07 (4H, m), 2,31 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,46 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,73 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,21 (2H, s), 6,99-7,0 4 (1H, m), 7,11-7,19 (3H, m), 8,16 (1H, s).
295
1 4-F 1,85-2,09 (4H, m), 3,42 (3H, s), 3,46 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3, 73 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,22 (2H, s), 6,91-7,01 (2H, m), 7,2 5-7,34 (2H, m), 8,16 (1H, s).
296
1 2-F 4-F 1,82-2,03 (4H, m), 3,42 (3H, s), 3,45 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3, 68 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,35 (2H, s), 6,83-6,95 (2H, m), 7,1 6-7,29 (1H, m), 8,13 (1H, s).
5
10
15
20
25
30
35
Num. Ej.
n R RMN H1 2 (CDCh) 5
297
1 2-F 5-F 1,87-2,06 (4H, m), 3,43 (3H, s), 3,47 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3, 71 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,28 (2H, s), 6,85-7,08 (3H, m), 8,1 7 (1H, s).
298
1 2-F 6-F 1,85-2,06 (4H, m), 3,42 (3H, s), 3,47 (2H, t, J= 6,7 Hz), 3, 71 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,27 (2H, s), 6,74-6,86 (2H, m), 7,2 0-7,30 (1H, m), 8,15 (1H, s).
299
1 3-F 5-F 1,88-2,07 (4H, m), 3,44 (3H, s), 3,48 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3, 74 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,22 (2H, s), 6,60-6,70 (1H, m), 6,8 0-6,93 (2H, m). 8,17 (1H, s).
300
1 2-F 1,82-2,03 (4H, m), 3,42 (3H, s), 3,44 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3, 70 (2H, t, J =6,9 Hz), 4,31 (2H, s), 6,98-7,11 (2H, m), 7,1 7-7,31 (2H, m), 8,16 (1H, s).
Ejemplo 301: Procedimiento de 2-fenil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona
imagen31
A una mezcla de 2-fenil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona <preparada de acuerdo con un metodo similar a los del Ejemplo de Referencia 19> (4,0 g), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (2,2 g) y N,N-dimetilformamida (50 ml) se le anadio gota a gota cloruro de 1 -pirrolidincarbonilo (2,6 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 10 horas. A la mezcla de reaction se le anadio agua (100 ml), y los cristales precipitados se recogieron mediante filtration y se secaron para proporcionar el compuesto del fitulo 4,8 g.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,95-2,10 (4H, m), 3,68-3,77 (4H, m), 7,45-7,53 (3H, m), 8,30-8,40 (2H, m), 8,71 (1H, s), 8,95 (1H, s ancho).
Ejemplo 302: Procedimiento de 9-(2-hidroxietil)-2-fenil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona
imagen32
(1) A una solution de 2-fenil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona <el compuesto del Ejemplo 301> (200 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se le anadio hidruro de sodio al 60% (30 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 10 minutos, y despues se anadio a la misma bencil-2-bromoetileter (200 mg) y la mezcla se agito durante 10 horas. A la mezcla de reaccion se le anadio agua (20 ml), y la mezcla se agito y despues se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro, y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 100/0 ~ 0/100) para proporcionar 200 mg de 9-[2- (benciloxi)etil]-2-fenil-7-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,86-2,09 (4H, m ancho), 3,59-3,74 (4H, m ancho), 3,93 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,27 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,56 (2H, s), 7,19-7,23 (5H, m), 7,44-7,50 (3H, m), 8,36-8,42 (2H, m), 8,65 (1H, s ancho).
(2) A una solucion del producto anteriormente mencionado (200 mg) en metanol (5 ml) se le anadio paladio sobre carbono al 10% (20 mg) y la mezcla se agito durante 2 horas a temperatura ambiente bajo atmosfera de hidrogeno. Despues de eliminar el catalizador de la mezcla de reaccion, el disolvente se evaporo a presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 100/0 ~ 0/100) para proporcionar 20 mg del compuesto del fitulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 1,94-2,12 (4H, m), 3,56 (1H, t, J = 6,1 Hz), 3,71 (4H, t, J = 6,7 Hz), 4,4-4,10 (2H, m), 4,25 (2H, t, J = 4,9 Hz), 7,46-7,53 (3H, m), 8,33-8,40 (2H, m), 8,69 (1H, s).
Los compuestos indicados en la Tabla 50 se prepararon de acuerdo con un metodo similar a los del Ejemplo 1 o el Ejemplo 302 (1).
Tabla 50
VO i ■ v: ' '' _ if J /=° l*jJ R
Num. Ej.
R RMN H1 (CDCls) 5
303
Et 1,45 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,93-2,10 (4H, m), 3,71 (4H, t, J = 6 .7 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,45-7,51 (3H, m), 8,40-8,46 (2H, m), 8,65 (1H, s).
304
n-Pr 1,02 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,83-2,10 (6H, m), 3,71 (4H, t, J = 6 9 Hz), 4,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,47-7,51 (3H, m), 8,42 (2H, dd, J = 7,3, 2,6 Hz), 8,65 (1H, s).
305
i-Pr 1,67 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,90-2,13 (4H, m ancho), 3,71 (4H, t, J = 6,8 Hz), 4,91-4,76 (1H, m), 7,45-7,52 (3H, m), 8,39-8,45 (2H, m), 8,63 (1H, s).
306
n-Bu 1,00 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,43 (2H, td, J = 14,9, 7,5 Hz), 1,91-1,79 (2H, m), 1,92-2,10 (4H, m ancho), 3,71 (4H, t, J = 6,8 Hz), 4 .04 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,45-7,53 (3H, m), 8,39-8,46 (2H, m), 8,65 (1H, s).
307
i-Bu 1,02 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,90-2,13 (4H, m ancho), 2,29-2,44 (1H, m), 3,70 (4H, t, J = 6,9 Hz), 3,85 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,44-7, 54 (3H, m), 8,38-8,46 (2H, m), 8,68 (1H, s).
308
Bn 1,90-2,08 (4H, m), 3,75-3,64 (4H, m), 5,17 (2H, s), 7,29-7,38 (3 H, m), 7,46-7,59 (5H, m), 8,45 (2H, dd, J = 7,4, 2,3 Hz), 8,64 (1H, s).
309
*Ss,^*,*s'NMe2 1,93-2,09 (4H, m), 2,31-2,34 (6H, m ancho), 2,79 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,66-3,75 (4H, m), 4,15 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,45-7,51 (3H m), 8,45-8,40 (2H, m), 8,65 (1H, s).
310
""'O 1,69-1,80 (4H, m), 1,90-2,10 (4H, m ancho), 2,59-2,69 (4H, m), 2,9 3 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,65-3,75 (4H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,42-7,55 (3H, m), 8,38-8,47 (2H, m), 8,65 (1H,s).
Ejemplo 311: Procedimiento de 2-(3-hidroxifenil) (pirrolidin-1 -ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona-9-metil-7-
imagen33
10
A una solution de 2-(3-benciloxifenil)-9-metil-7-(pirroMdin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona <el compuesto del Ejemplo 202> (30 mg) en metanol (10 ml) se le anadio paladio sobre carbono al 10% (3 mg) y la mezcla se agito durante 4 horas a temperatura ambiente bajo atmosfera de hidrogeno. Despues de eliminar el catalizador de la mezcla de reaction, el disolvente se evaporo a presion reducida, y el residuo se seco para proporcionar 24 mg del 15 compuesto del trtulo.
RMN H1 (CD 3 OD) 5: 1,91-2,08 (4H, m ancho), 3,51 (3H, s), 3,60-3,74 (4H, m ancho), 6,85-6,92 (1H, m), 7,28 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,81-7,89 (2H, m), 8,50 (1H, s).
Ejemplo 312: Procedimiento de 7-metil-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-2-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}-7,9-dihidro-8H-purin-8- 20 ona
5
10
15
20
25
imagen34
A una solution de 7-metil-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-2-{(E)-2-[4-(trifluorometil)fenil]etenil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona <el compuesto del Ejemplo 243> (50 mg) en metanol (10 ml) se le anadio paladio sobre carbono al 10% (5 mg) y la mezcla se agito durante 2 horas a temperatura ambiente bajo atmosfera de hidrogeno. Despues de eliminar el catalizador de la mezcla de reaction, el disolvente se evaporo a presion reducida, y el residuo se seco para proporcionar38 mg del compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,88-2,12 (4H, m), 3,14-3,33 (4H, m), 3,44 (3H, s), 3,50 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,74 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,30-7,39 (2H, m), 7,47-7,55 (2H, m), 8,16 (1H, s).
Ejemplos 313 a 315:
Los compuestos indicados en la Tabla 51 se prepararon de acuerdo con un metodo similar a los del Ejemplo 312.
Tabla 51
■ Me ■ t ■ 0^0
Num. Ej.
R RMN H1 (CDCh) 5
313
3-CF3 1,89-2,09 (4H, m), 3,15-3,31 (4H, m), 3,44 (3H, s), 3,50 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,74 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,33-7,50 (4H, m), 8,17 (1H, s).
314
4-F 1,88-2,11 (4H, m), 3,05-327 (4H, m), 3,44 (3H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,74 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,89-6,98 (2H, m), 7,12-7,21 (2 H, m), 8,16 (1H, s).
315
3-F 1,89-2,09 (4H, m), 3,10-3,28 (4H, m), 3,43-3,53 (5H, m), 3,74 (2H, t J = 7,0 Hz), 6,82-6,89 (1H, m), 6,90-6,96 (1H, m), 6,97-7,02 (1H, m), 7,17-7,24 (1H, m), 8,17 (1H, s).
Ejemplo 316: Procedimiento de 2-ciclohexil-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona
imagen35
El compuesto del trtulo se preparo utilizando 2-(ciclohexen-1-il)-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin- 8-ona <el compuesto del Ejemplo 218 > como sustancia de partida de acuerdo con una reaccion y tratamiento similares a los del Ejemplo 312.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,20-1,51 (4H, m), 1,52-2,11 (10H, m), 2-7,9-2,91 (1H, m), 3,45 (3H, s), 3,63-3,72 (4H, m), 8,49 (1H,s).
Ejemplo 317: Procedimiento de 2-(3-aminofenil)-9-metil-7-(pirrolidin-l-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona
imagen36
A una solution de 2-(3-nitrofenil)-9-metil-7-(pirrolidin-1 -ilcarbonM)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona <el compuesto del Ejemplo 203> (41 mg) en metanol (10 ml) se le anadio paladio sobre carbono al 10% (10 mg) y la mezcla se agito 5 durante 2 horas a temperatura ambiente bajo atmosfera de hidrogeno. Despues de eliminar el catalizador de la mezcla de reaction, el disolvente se evaporo a presion reducida, y el residuo se seco para proporcionar 35 mg del compuesto del trtulo.
RMN H1 (CD3OD) 5: 1,80-2,00 (4H, m), 3,43 (3H, s), 3,50-3,67 (4H, m), 7,38-7,44 (1H, m), 7,58 (1H, t, J = 7,9 Hz), 10 8,38-8,41 (1H, m), 8,44-8,49 (1H, m), 8,48 (1H, s).
Ejemplos 318 a 370:
Los compuestos indicados en las Tablas 52 a 56 se prepararon de acuerdo con un metodo similar a los del Ejemplo 15 166.
Tabla 52
Me .• . • . ■ . Jli )=° 3fl^l N' '\ Me 4^*6 o^-N* 5 Vie
Num. Ej.
R RMN H1 (CDCh) 5
318
4-OCF3 3,12 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,49 (3H, s), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,31 (1H, s), 8,42 (2H, d, J = 8,8 Hz).
319
3-OCF3 3,12 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,50 (3H, s), 7,29 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,48 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,24 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,33 (1 H, d, J = 7,6 Hz).
320
4-OEt 1,43 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,10 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,45 (3H, s). 4,09 (3H, q, J = 7,2 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,25 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,35(1H, s).
321
3-OEt 1,45 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,12 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,49 (3H, s), 4,14 (3H, q, J = 7,2 Hz), 6,97-7,00 (1H, m), 7,36 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,91-7,98 (2H, m), 8,31 (1H, s).
322
3-OMe 3,12 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,50 (3H, s), 3,91 (3H, s). 6,97-7,02 (1H, m), 7,30-40 (1 H, m), 7,90-8,00 (2H, m), 8,33 (1 H, s).
323
3-F 3,12 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,50 (3H, s), 7,10-7,17 (1H, m), 7,30-7,40 (1H, m), 8,05-8,12(1H, m), 8,15-8,20 (1H, m), 8,31 (1H, s).
324
3-Me 2,44 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,49 (3H, s), 7,22-7,30 (1H, m), 7,31-7,38 (1H, m), 8,12-8,20 (2H, m), 8,31 (1H, s).
325
3-CF3 3,13 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,51 (3H, s), 7,53-7,61 (1H, m), 7,67-7,71 (1H, m), 8,34 (1H, s), 8,54-8,60 (1H, m), 8,66 (1H, s).
326
4-CF3 4-CF3 3,13 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,51 (3H, s), 7,71 (2H, d, J = 8,3 H z), 8,35 (1H, s), 8,50 (2H, d, J = 7,9 Hz).
327
3-OBn 3,10 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,49 (3H, s), 5,17 (2H, s), 7,08 (1H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 7,307,44 (4H, m), 7,48 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,98 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,02 (1H, s). 8,32 (1H, s).
328
3-Cl 3,12 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,50 (3H, s), 7,35-7,44 (2H, m), 825-8,29 (1H, m), 8,31 (1H, s), 8,36-8,39 (1H, m).
329
4-Cl 3,12 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,49 (3H, s), 7,39-7,46 (2H, m), 8,28-8,35 (3H, m).
330
4-CF2H 3,13 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,50 (3H, s), 6,71 (1H, t, J = 56,4 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,34 (1H, s), 8,47 (2H, d, J = 8, 6 Hz).
331
3-OCF2H 3,12 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,50 (3H, s), 6,60 (1H, t, J = 74,0 Hz), 7,17-7,23 (1H, m), 7,45 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,13-8,17 (1Hm), 8,22-8,27 (1H, m), 8,32 (1H, s).
332
3-CF2H 3,13 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,50 (3H, s), 6,74 (1H, t, J = 56,4 Hz), 7,52-7,64 (2H, m), 8,33 (1H, s), 8,47-8,55 (2H, m).
Tabla 53 (Continuation de Tabla 52)
Num. Ej.
R RMN H1 (CDCI3) 5
333
4-OCH2C F2H 3,12 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,48 (3H, s), 4,25 (2H, td, J = 13,0, 4,1 Hz), 6,12 (1H, tt, J = 55,0, 4,1 Hz), 6,94-7,02 (2H, m), 8, 27 (1H, s), 8,31-8,39 (2H, m).
334
4-OCH2C F3 3,12 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,48 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 8,1 H z), 6,97-7,04 (2H, m), 8,28 (1H, s), 8,32-8,39 (2H, m).
335
3-OCH2C F2H 3,12 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,49 (3H, s), 4,30 (2H, td, J = 13,1, 4,1 Hz), 6,13 (1H, tt, J = 55,1, 4,1 Hz), 6,99-7,05 (1H, m), 7, 40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,94-7,97 (1H, m), 8,03-8,08 (1H, m), 8 .31 (1H, s).
336
3-OCH2C F3 3,12 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,50 (3H, s), 4,46 (2H, q, J = 8,2 H z), 7,02-7,08 (1H, m), 7,41 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,96-7,99 (1H, m), 8,06-8,11 (1H, m), 8,31 (1H, s).
337
4-OCF2H 3,12 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,49 (3H, s), 6,58 (1H, t, J = 73,7 Hz), 7,15-7,23 (2H, m), 8,30 (1H, s), 8,35-8,44 (2H, m).
338
2-F 4-CF3 3,12 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,52 (3H, s), 7,41-7,53 (2H, m), 8,12-8,19 (1H, m), 8,40 (1H, s).
339
2-Cl 4-CF3 3,12 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,53 (3H, s), 7,61 (1H, d, J = 8,1 H z), 7,76 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,40 (1H, s).
Tabla 54
: Me JLL >=0 3 Me 5 V~Me
Num. Ej.
R RMN H1 (CDCh) 5
340
3-Me 1,20-1,4,3 (3H, m), 2,44 (3H, s), 3,05-3,28 (3H, m), 3,37-3,79 (5H, m), 7,22-7,29 (1H, m), 7,31-7,39 (1H, m), 8,13-8,21 (2 H, m), 8,30 (1H, s).
341
3-OCF3 1,22-1,43 (3H, m), 3,04-3,28 (3H, m), 3,35-3,86 (5H, m), 7,2 5-7,32 (1H, m), 7,44-7,52 (1H, m), 8,22-8,36 (3H, m).
342
3-Cl 1,21-1,43 (3H, m), 3,05-3,29 (3H, m), 3,35-3,81 (5H, m), 7,3 5-7,44 (2H, m). 8,23-8,29 (1H, m), 8,31 (1H, s), 8,36-8,39 (1 H, m).
343
3-OCF2H 1,21-1,43 (3H, m), 3,05-3,29 (3H, m), 3,36-3,85 (5H, m), 6,6 0 (1H, t, J = 74,0 Hz), 7,17-7,23 (1H, m), 7,41-7,49 (1H, m) 8,12-8,16 (1H, m), 821-8,27 (1H, m), 8,31 (1H, s).
344
3-CF2H 1,20-1,43 (3H, m), 3,06-3,29 (3H, m), 3,36-3,82 (5H, m), 6,7 3 (1H, t, J = 56,4 Hz), 7,50-7,64 (2H. m), 8,32 (1H, s), 8,46-8,56 (2H, m).
345
4-OCF2H 1,21-1,42 (3H, m), 3,05-3,28 (3H, m), 3,36-3,79 (5H, m), 6,5 8 (1H, t, J = 73,7 Hz), 7,14-7,23 (2H, m), 8,29 (1H, s), 8,35-8,43 (2H, m).
■ . Me .... ' ■ ' . ' . 1 . . . . . R 2 II 1 >=0 ..... 5 .. ... ^
Num. Ej.
R RMN H1(CDCl3) 5
346
3-OEt 1,46 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,34-2,47 (2H, m), 3,48 (3H, s), 4, 15 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,30-4,42 (4H, m), 7,00 (1H, ddd, J = 8,2, 2,6, 1,0 Hz), 7,38 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,94-8,02 ( 2H, m), 8,30 (1H, s).
347
4-OEt 1,45 (3H, t, J = 7,0 Hz). 2,33-2,47 (2H, m), 3,46 (3H, s), 4, 11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,29-4,41 (4H, m), 6,92-7,01 (2H, m), 8,26 (1H, s), 8,29-8,38 (2H, m).
348
3-O-n-Bu 1,00 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,46-1,61 (2H, m), 1,75-1,87 (2H, m), 2,34-2,47 (2H, m), 3,48 (3H, s), 4,08 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,29-4,42 (4H, m), 7,00 (1H, ddd, J = 8,2, 2,7, 1,0 Hz), 7,37 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,93-8,01 (2H, m), 8,30 (1H, s).
349
4-O-n-Bu 0,99 (3H, t J = 7,4 Hz), 1,45-1,59 (2H, m), 1,74-1,86 (2H, m), 2,34-2,47 (2H, m), 3,46 (3H, s), 4,04 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,30-4,41 (4H, m), 6,93-7,01 (2H, m), 8,26 (1H, s), 82 9-8,37 (2H, m).
350
3-UCFs 2,37-2,47 (2H, m), 3,49 (3H, s), 4,32-4,42 (4H, m), 7,27-7,3 3 (1H, m), 7,47-7,53 (1H, m), 8,28 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,3 4-8,39 (1H, m).
351
4-OCFs 2,37-2,47 (2H, m), 3,48 (3H, s), 4,29-4,42 (4H, m), 7,30 (2H d, J = 8,4 Hz), 8,31 (1H, s), 8,44 (2H, d, J = 8,8 Hz).
352
H 2,35-2,45 (2H, m), 3,47(3H, s), 4,34 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,3 8 (2H, t, J = 7,8 Hz). 7,45-7,49 (3H, m), 8,30 (1H, s), 8,3 8-8,41 (2H, m).
353
3-F 2,39-2,45 (2H, m), 3,48 (3H, s), 4,33 (2H, t, J = 8,0 Hz), 4, 39 (2H, t, J = 8,0 Hz). 7,07-7,18 (1H, m), 7,44 (1H, dd, J = 8,0, 2,4 Hz), 8,09 (1H, dd, J = 8,0, 2,4 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,31 (1H,s).
354
4-F 2,38-2,46 (2H, m), 3,48 (3H, s), 4,32-4,40 (4H, m), 7,15 (2H t, J = 8,8 Hz), 8,33 (1H, s), 8,37-8,41 (2H, m).
355
3-OMe 2,32-2,49 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,29-4,42 (4H, m), 7,00-7,02 (1H, m), 7,39 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,95-8,02 (2H, m), 8,30 (1H, s).
356
4-OMe 2,30-2,49 (2H, m), 3,46 (3H, s), 3,88 (3H, s). 4,26-4,41 (4H, m), 6,37-7,00 (2H, m), 8,25 (1H, s), 8,34-8,37 (2H, m).
357
3-CF3 2,34-2,48 (2H, m), 3,49 (3H, s), 4,28-4,45 (4H, m), 7,54-7,6 2 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,61 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,68 (1H, s).
Tabla 56 (Continuation de Tabla 55)
Num. Ej.
R RMN H1 (CDCI3) 5
358
4-CF3 2,33-2,52 (2H, m). 3,49 (3H, s), 4,25-4,48 (4H, m), 7,64-7,7 9 (2H, m), 8,33 (1H, s), 8,448,62 (2H, m).
359
3-Me 2,31-2,52 (2H, m), 2,45 (3H, s), 3,47 (3H, s), 4,28-4,46 (4H, m), 7,20-7,32 (1H, m), 7,37 (1H,t, J = 7,6 Hz), 8,12-8,25 (2H, m), 8,33 (1H, s).
360
4-Me 2,35-2,50 (2H, m), 2,42 (3H, s), 3,48 (3H, s), 4,30-4,42 (4H, m), 7,25-7,33 (2H, m), 8,178,26 (2H, m), 8,42 (1H, s).
361
3-OBn 2,32-2,47 (2H, m), 3,48 (3H, s). 4,27-4,46 (4H, m), 5,18 (2H s), 7,06-7,11 (1H, m), 7,307,45 (3H, m), 7,49 (2H, d. J = 7,6 Hz), 7,99-810 (2H, m), 8,31 (1H, s).
362
3-Cl 2,35-2,49 (2H, m), 3,48 (3H, s), 4,28-4,44 (4H, m), 7,36-7,4 5 (2H, m), 8,26-8,34 (2H, m),
Num. Ej.
R RMN H1 (CDCls) 5
8,38-8,42 (1H, m).
363
4-Cl 2,35-2,48 (2H, m), 3,48 (3H, s), 4,28-4,44 (4H, m), 7,40-7,4 7 (2H, m), 8,29 (1H, s), 8,328,38 (2H, m).
364
3-CF2H 2,36-2,48 (2H, m), 3,49 (3H, s), 4,30-4,43 (4H, m), 6,75 (1H , t, J = 56,4 Hz), 7,53-7,65 (2H, m), 8,32 (1H, s), 8,50-8,5 7 (2H, m).
365
4-CF2H 2,35-2,48 (2H, m), 3,49 (3H, s), 4,30-4,43 (4H, m), 6,71 (1H , t, J = 56,4 Hz). 7,61 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,33 (1H, s), 8, 50 (2H, d, J = 8,4 Hz).
366
3-OCF2H 2,35-2,48 (2H, m), 3,48 (3H, s), 4,30-4,43 (4H, m), 6,62 (1H , t, J = 73,9 Hz), 7,18-7,24 (1H, m), 7,47 (1H, t, J = 8,1 Hz), 8,16-8,20 (1H, m), 8,25-8,30 (1H, m), 8,31 (1H, s),
367
4-OCF2H 2,34-2,48 (2H, m), 3,48 (3H, s), 4,29-4,42 (4H, m), 6,59 (1H , t, J = 73,7 Hz), 7,16-7,23 (2H, m), 8,29 (1H, s), 8,39-8,4 5 (2H, m).
368
4-OCH2CF2 H 2,34-2,48 (2H, m), 3,47 (3H, s), 4,19-4,42 (6H, m), 6,13 (1H J = 55,1, 4,1 Hz), 6,97-7,03 (2H, m), 8,27 (1H, s), 8,3 4-8,41 (2H, m).
369
3-OCH2CF2 H 2,34-2,48 (2H, m), 3,48 (3H, s), 4,23-4,43 (6H, m), 6,14 (1H , tt, J = 55,1, 42 Hz), 7,007,06 (1H, m), 7,38-7,44 (1H, m), 7,96-8,00 (1H, m), 8,05-8,11 (1H, m), 8,30 (1H, s).
370
3-OCH2CF3 2,34-2,48 (2H, m), 3,48 (3H, s), 4,27-4,54 (6H, m), 7,03-7,0 9 (1H, m), 7,42 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,97-8,02 (1H, m), 8,0 9-8,14 (1H, m), 8,30 (1H, s).
Ejemplos 371 a 379:
Los compuestos indicados en la Tabla 57 se prepararon de acuerdo con un metodo similar a los del Ejemplo de 5 Referencia 16 y el Ejemplo 253.
Tabla 57
3 Y'O 6 Me
Num. Ej.
R. RMN H1 (CDCls) 5
371
3-Me 2,31 (3H, s), 2,34-2,43 (2H, m), 3,43 (3H, s), 4,20 (2H, s), 4,22-4,46 (4H, m), 6,99-7,04 (1H, m), 7,13-7,21 (3H, m), 8,71 (1H, s).
372
3-F 2,31-2,47 (2H, m), 3,43 (3H, s), 4,19-4,50 (4H, m), 4,23 (2H, s) 6,86-6,95 (1H, m), 7,047,18 (2H, m), 7,20-7,31 (1H, m), 8,71 (1H, s).
373
4-F 2,33-2,44 (2H, m), 3,42 (3H, s), 4,13-4,50 (4H, m), 4,20 (2H, s) 6,94-7,01 (2H, m), 7,297,35 (2H, m), 8,70 (1H,s).
374
2-F 2,33-2,44 (2H, m), 3,41 (3H, s), 4,19-4,49 (4H, m), 4,30 (2H, s) , 7,01-7,10 (2H, m), 7,187,32 (2H, m), 8,71 (1H, s).
375
3-OMe 2,47-2,29 (2H, m), 3,42 (3H, s). 3,78 (3H, s), 4,11-4,51 (4H, m) , 4,21 (2H, s), 6,72-6,79 (1H, m), 6,90-6,98 (2H, m), 7,17-7,24 (1H, m), 8,71 (1H, s).
376
4-OMe 2,33-2,43 (2H, m), 3,42 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,18 (2H, s), 4,21-4,47 (4H, m), 6,81-6,86 (2H, m), 7,27-7,31 (2H, m), 8,70 (1H, s).
377
2-Cl 2,31-2,47 (2H, m), 3,40 (3H, s), 4,17-4,58 (4H, m), 4,41 (2H, s) , 7,15-7,32 (3H, m), 7,337,43 (1H. m), 8,72 (1H, s).
378
4-Cl 2,45-2,32 (2H, m), 3,42 (3H, s), 4,20 (2H, s), 4,21-4,48 (4H, m) , 7,20-7,32 (4H, m), 8,70 (1H,s).
5
10
15
20
25
30
35
40
379
3-CF3 2,43-2,34 (2H, m), 3,42 (3H, s), 4,29-4,40 (4H, m), 4,29 (2H, s) , 7,40 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,55 (1H, d, = 7,3 Hz), 7,65 (1H, s). 8,71 (1H, s).
Ejemplo 380: Procedimiento de 2-(3-metoxipropil)-9-metil-7-({3-[4-(trifluorometil)fenil]azetidin-1-il}carbonil)-7,9-
imagen37
(1) En atmosfera de nitrogeno, una mezcla de 2-cloro-9-metil-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7,9-dihidro-8H-purin- 8-ona <el compuesto del Ejemplo de Referencia 20(1)> (2 g), 3-metoxiprop-1-ino (890 mg), carbonato de potasio (2,6 g), bis(acetonitrilo)dicloropaladio (82 mg), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo (300 mg) y acetonitrilo (20 ml) se agito durante 30 minutos a 120°C bajo irradiacion de microondas. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite y el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 100/0 ~ 0/100) para proporcionar 2-(3-metoxiprop-1 -in-1-il)-9-metil-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7,9-dihidro-8H-purin-8- ona en forma de una mezcla.
(2) A una solucion del producto anteriormente mencionado (cantidad total) en metanol (30 ml) se le anadio paladio sobre carbono al 10% (200 mg) y la mezcla resultante se agito durante 2 horas bajo atmosfera de hidrogeno. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite y el producto filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar 2-(3-metoxipropil)-9-metil-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona en forma de un producto bruto. Este producto bruto se utilizo para la siguiente reaccion sin purificacion.
(3) Una solucion de 1 mol/L de fluoruro de tetrabutilamonio/tetrahidrofurano (30 ml) se mezclo con la cantidad total del producto en bruto anteriormente mencionado y la mezcla se calento a reflujo durante 12 horas. Despues de concentrar la solucion a presion reducida, el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (eluyente: cloroformo/metanol = 100/0 ~ 80/20). Los solidos brutos obtenidos se recristalizaron en una solucion de acetato de etilo/hexano para proporcionar 480 mg de 2-(3-metoxipropil)-9- metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona.
RMN H1 (CDCls) 5: 2,4 a 2,18 (2H, m), 2,96-3,03 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,44-3,51 (5H, m), 8,24 (1H, s), 9,72 (1H,s).
(4) A una solucion de trifosgeno (220 mg) en diclorometano (7 ml) se le anadio gota a gota una solucion de sal trifluoroacetato de 3-[4-(trifluorometil)fenil]azetidina (298 mg) y diisopropiletilamina (0,7 ml) en diclorometano (3 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reaccion se anadio gota a gota a la solucion del producto del apartado (3) anteriormente mencionado (50 mg) y 1,4- diazabiciclo[2,2,2]octano (81 mg) en diclorometano (2 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 100/0 ~ 0/100). El producto obtenido y la solucion/metanol de cloruro de hidrogeno al 5 a 10% se mezclaron y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos, y el disolvente se evaporo a continuacion a presion reducida. Los solidos brutos obtenidos se recristalizaron en eter dietflico para proporcionar 43 mg el compuesto del fitulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 2,13-2,27 (2H, m), 3,27 (3H, s), 3,33-3,44 (2H, m), 3,46-3,65 (6H, m), 4,00-5,01 (4H, m), 7,44-7,61 (2H, m), 7,61-7,71 (2H, m), 8,82 (1H, s ancho).
Ejemplos 381 a 387:
Los compuestos indicados en la Tabla 58 se prepararon de acuerdo con un metodo similar a los del Ejemplo 380.
Tabla 58
imagen38
Num. Ej.
R Sal RMN H1 (CDCh) 5
381
HCl 2,13-2,35 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,36-3,73 (7H, m), 3 .93-4,98 (5H, m), 7,02-
5
10
15
20
25
& 7,18 (2H, m), 7,Z7-7,46 (2H, m), 8,77 (1H, s ancho).
382
JX HCl 2,11-2,27 (2H, m), 3,19-3,38 (5H, m), 3,42-3,61 (5H, m), 3,89-4,08 (1H, m), 4,18-4,93 (4H, m), 6,90-7,19 (3H, m), 7,32-7,44 (1H, m), 8,82 (1H, s ancho).
383
-Ph HCl 2,09-2,38 (2H, m), 3,28 (3H, s), 3,38-3,73 (7H, m), 3 .96-4,19 (1H, m), 4254,90 (4H, m), 7,28-7,48 (5H, m), 8,81 (1H, s ancho).
384
-OPh HCl 2,13-2,33 (2H, m), 3,27 (3H, s), 3,33-3,71 (7H, m), 4 24-4,82 (4H, m), 4,965,22 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 6,97-7,07 (1H. m), 7,27-7,35 (2H, m), 8,83 (1H, s ancho).
385
libre 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,05-2,17 (2H, m), 3,00 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 3,35 (3H, s), 3,42-3,50 (5H, m), 3 .83-3,93 (1H, m), 4,03 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,15-4,8 2 (4H, m), 6,90 (2H, d, J = 8,6 Hz), 723-7,30 (2H, m), 8,74 (1H, s).
386
iX, HCl 2,09-2,33 (2H, m), 3,18-3,42 (5H, m), 3,44-3,65 (5H, m), 3,96-4,98 (5H, m), 7,49-7,69 (4H, m), 8,86 (1H, s ancho).
387
JX. HCl 1,33-1,58 (3H, m), 2,07-2,39 (2H, m), 3,27 (3H, s), 3 .33-3,76 (7H, m), 3,895,00 (7H, m), 6,64-7,15 (3H, m), 7,27-7,36 (1H, m), 8,91 (1H, s ancho).
Ejemplo 388: Procedimiento de sal de acido clor^drico de 2-(2-metoxietil)-9-metil-7-({3-[4- (trifluorometil)fenil]azetidin-1-il}carbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona
imagen39
(1) En atmosfera de nitrogeno, la mezcla de 2-cloro-9-metil-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7,9-dihidro-8H-purin-8- ona <el compuesto del Ejemplo de Referencia 20 (1)> (3 g), trimetilsililoacetileno (1,8 g), bis(acetonitrilo)Dicloropaladio (124 mg), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1,-bifenilo (450 mg), trietilamina (10 ml) y acetonitrilo (10 ml) se agito a 120°C bajo irradiacion de microondas durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite y el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 100/0 ~ 0/100) para proporcionar 3 g de 9-metil-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2-[(trimetilsilil)etinil]-7,9- dihidro-8H-purin-8-ona.
RMN H1 2 3 (CDCls) 5:-0,02 (9H, s), 0,30 (9H, s), 0,87-0,96 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,55-3,64 (2H, m), 5,32 (2H, s), 8,29 (1H, d, J = 2,0 Hz).
(2) A una solucion del producto anteriormente mencionado (3 g) en metanol (30 ml) se le anadio monohidrato de hidroxido de cesio (2 g) y la mezcla se calento a reflujo durante 1 hora. A la mezcla de reaccion se le anadio una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (15 ml x 3). La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro, y el disolvente se evaporo a presion reducida. Los solidos brutos obtenidos se recristalizaron en una solucion de acetato de etilo/hexano para proporcionar 1,7 g de 2-[(Z)-2-metoxietenil]-9-metil-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}- 7,9- dihidro-8H-purin-8-ona.
RMN H1 (CDCls) 5: 0,00 (9H, s), 0,89-0,98 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,56-3,64 (2H, m), 3,95 (3H, s), 5,33 (2H, s), 5,54 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,44 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,38 (1H, s).
(3) A una solucion del producto anteriormente mencionado (cantidad total) en metanol (30 ml) se le anadio paladio sobre carbono al 10% (200 mg) y la mezcla se agito bajo atmosfera de hidrogeno durante 2 horas. La
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mezcla de reaction se filtro a traves de Celite y el producto filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar 2-(2-metoxietil)-9-metil-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona como producto bruto. Este producto bruto se utilizo para la siguiente reaccion sin purification.
(4) La cantidad total del producto bruto anteriormente mencionado y 1 mol/L de una solution de fluoruro de tetrabutilamonio/tetrahidrofurano (30 ml) se mezclaron y la mezcla se calento a reflujo durante 12 horas. Despues la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (eluyente: cloroformo/metanol = 100/0 ~ 80/20). Los solidos brutos obtenidos se recristalizaron en una solucion de acetato de etilo/hexano para proporcionar 600 mg de 2-(2-metoxietil)-9-metil- 7,9-dihidro-8H-purin-8-ona.
(5) A una solucion de trifosgeno (220 mg) en diclorometano (7 ml) se le anadio gota a gota una solucion de sal trifluoroacetato de 3-[4-(trifluorometil)fenil]azetidina (298 mg) y diisopropiletilamina (0,7 ml) en diclorometano (3 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reaccion se anadio gota a gota a una solucion del producto del apartado (4) anteriormente mencionado (50 mg) y 1,4- diazabiciclo[2,2,2]octano (81 mg) en diclorometano (2 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 100/0 ~ 0/100). El producto obtenido y la solucion de cloruro de hidrogeno/metanol al 5-10% se mezclaron y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos, y el disolvente se evaporo a continuation a presion reducida. Los solidos brutos obtenidos se recristalizaron en eter dietflico para proporcionar 28 mg del compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 3,34 (3H, s), 3,45-3,65 (5H, m), 3,92-4,14 (3H, m), 4,19-4,39 (1H, m), 4,47-5,02 (3H, m), 7,45-7,75 (4H, m), 8,85 (1H, s ancho).
Ejemplos 389 a 393:
Los compuestos indicados en la Tabla 59 se prepararon de acuerdo con un metodo similar a los del Ejemplo 388.
Tabla 59
2 3 V <ry$* n-VN r . Jf J >=0 : Me
Num. Ej.
R Sal RMN H1 (CDCls) 5
389
H libre 3,21 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,36 (3H, s), 3,45 (3H, s). 3,85-4,02 (3H, m), 4,19-4,82 (4H, m), 7,26-7,41 (5H. m). 8,77 (1H, s).
390
4-F libre 3,21 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,36 (3H, s), 3,45 (3H, s), 3,85-3,98 (3H, m), 4,19-4,82 (4H, m), 7,07 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,33 (2H, dd, J = 8,6, 5,3 Hz), 8,76 (1H, s).
391
3-F libre 3,21 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,36 (3H, s), 3,45 (3H, s), 3,86-4,01 (3H, m), 4,15-4,84 (4H, m), 6,94-7,17 (3H, m), 7,30-7,39 (1 H, m), 8,77 (1H, d, J = 0,7 Hz).
392
4-OEt libre 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,20 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,36 (3H, s), 3,45 (3H, s), 3,82-3,95 (3H, m), 4,03 (2H, q, J = 7,0 Hz) , 4,18-4,78 (4H, m), 6,90 (2H, d. J = 8,6 Hz), 7,24-7,29 (2H, m), 8,76 (1H, s),
393
3-CFs HCl 3,36 (3H, s), 3,42-3,65 (5H, m), 3,86-4,15 (3H, m), 4,21-4,98 (4H, m), 7,41-7,72 (4H, m), 8,86 (1H, s ancho).
Ejemplo 394: Procedimiento de sal de acido clorhidrico de N,N,7-trimetil-8-oxo-2-{3-[4-(trifluorometil)fenoxi]propil}- 7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida
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(1) En atmosfera de nitrogeno, una mezcla de 2-cloro-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida <preparada de acuerdo con el metodo similar a los del Ejemplo de Referencia 16> (1 g), prop-2-in-l-ol (440 mg), bis(acetonitrilo)Dicloropaladio (50 mg), 2-diciclohexilfosfino-2,,4,,6,-triisopropil-1,1'-bifenilo (190 mg) de trietilamina (10 ml) y acetonitrilo (10 ml) se agito a 120°C bajo irradiation de microondas durante 30 minutos. La mezcla de reaction se filtro a traves de Celite y el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice funcionalizada con amino (eluyente: acetato de etilo solamente) para proporcionar 500 mg de 2-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-N,N,7-trimetil-8- oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida.
RMN H1 (CDCls) 5: 2,19 (1H, t, J = 6,3 Hz), 3,04 (3H, s), 3,19 (3H, s), 3,45 (3H, s), 4,48 (2H, d, J = 6,2 Hz), 8,19 (1H, s).
(2) A una solution del producto anteriormente mencionado (100 mg), trifenilfosfina (142 mg) y 4- (trifluorometil)fenol (70 mg) en tolueno (2 ml) se le anadio azodicarboxilato de diisopropilo gota a gota (90 ^l) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 100/0 ~ 0/100) para proporcionar N,N,7-trimetil-8-oxo-2-{3-[4-(trifluorometil)fenoxi]prop-1-in-1-il}-7,8-dihidro-9H-purin-9- carboxamida en forma de una mezcla. Esta mezcla se utilizo para la siguiente reaccion sin purification adicional.
(3) A una solucion del producto anteriormente mencionado (cantidad total) en metanol (2 ml) se le anadio paladio sobre carbono al 10% (10 mg) y la mezcla se agito bajo atmosfera de hidrogeno durante 2 horas. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite y el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 100/0 ~ 0/100). El producto obtenido y la solucion de cloruro de hidrogeno/metanol al 5-10% se mezclaron y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos, y el disolvente se evaporo a continuation a presion reducida. Los solidos brutos obtenidos se recristalizaron en eter dietflico para proporcionar 10 mg del compuesto del fitulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 2,11 a 2,29 (2H, m), 2,94 (3H, s), 2,98-3,11 (5H, m), 3,37 (3H, s), 4,12 (2H, t, J = 6,1 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,58 (1H, s).
Ejemplos 395 a 401:
Los compuestos indicados en la Tabla 60 se prepararon de acuerdo con un metodo similar a los del Ejemplo 394.
Tabla 60
- Me »i 2 II )czo 4Vs
Num. Ej.
R1 NR2R3 Sal RMN H1 (CDCh) 5
395
3-F -NMe2 libre 2,25-2,35 (2H, m), 3,06 (3H, s), 3,12 (2H, t, J 7,5 Hz), 3,22 (3H, s), 3,45 (3H, s), 4,03 (2H. t, J = 6,5 Hz), 6,55-6,70 (3H, m), 7,14-7,25 (1H, m), 8,17 (1H, s).
396
4-Me -NMe2 libre 2,24-2,32 (5H, m), 3,05 (3H, s), 3,12 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,21 (3H, s), 3,44 (3H, s), 4,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,17 (1H,s).
397
3-Me -NMe2 HCl 2,28 (3H, s), 2,39-2,48 (2H, m), 2,97 (3H, s), 3, 22 (3H, s), 3,39-3,68 (5H, m), 4,00-4,14 (2H, m), 6,49-6,60 (2H, m), 6,71 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,09 (1H. t, J = 7,7 Hz), 8,66 (1H,s ancho).
398
4-F -NMe2 libre 2,24-2,33 (2H, m), 3,06 (3H, s). 3,12 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,22 (3H, s), 3,45 (3H, s), 4,01 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,77-6,85 (2H, m), 6,90-6,99 (2H, m), 8,17 (1H, s).
399
3-CF3 -NMe2 HCl 2,14-2,26 (2H, m), 2,92-2,95 (3H, m), 3,01-3,11 (5H, m), 3,38 (3H, s), 4,12 (2H, t, J = 6,2 Hz). 7,16-7,27 (3H, m). 7,50 (1H, t, J = 8,1 Hz), 8,61 (1H, s).
400
H -O libre 2,26-2,41 (4H, m), 3,16 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3, 43 (3H, s), 4,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,22-4,37 (4H, m), 6,85-6,96 (3H.m). 7,23-7,30 (2N, m). 8,17 (1H, s).
5
10
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20
25
30
35
401
4-F ' A libre 226-2,41 (4H, m), 3,15 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3, 43 (3H, s), 4,01 (2H, t, J = 6,4
-O
Hz), 4,26-4,36 (4H, m), 6-77-6,86 (2H, m), 6,90-7,01 (2H, m). 8,17 (1H, s).
Ejemplo 402: Procedimiento de 7-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-[(4-fluorofenoxi) metil]-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona
imagen41
(1) A una solution de trifosgeno (3,5 g) en diclorometano (70 ml) se le anadio gota a gota una solution de diisopropiletilamina (5,3 ml) y azetidina (1,6 ml) en diclorometano (30 ml) durante 10 minutos y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la mezcla de reaction se le anadio una suspension de 9- metil-2-[(E)-2-feniletenil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona <el compuesto del Ejemplo de Referencia 3> (3,0 g) y 1,4- diazabiciclo[2,2,2]octano (2,7 g) en diclorometano (30 ml) en pequenas porciones y la mezcla se agito durante 1 hora. La mezcla de reaccion se lavo con agua y la capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporo a continuation a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 100/0 ~ 0/100) para proporcionar 2,7 g 7-(azetidin-1-ilcarbonil)-9-metil-2-[(E)-2-feniletenil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona.
RMN H1 (CDCls) 5: 2,30-2,50 (2H, m), 3,50 (3H, s), 4,17-4,61 (4H, m), 7,15-7,52 (3H, m), 7,22 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,54-7,76 (2H, m), 7,93 (1H, d, J = 16,0 Hz), 8,78 (1H, s).
(2) El producto anteriormente mencionado (1,3 g) se disolvio en una solucion de metanol (80 ml) y diclorometano (10 ml) y la mezcla resultante se sometio a ozonolisis durante 3 horas. Despues de la finalization de la reaccion, la solucion se enfrio a 0°C y se anadio gota a gota una suspension de borohidruro de sodio (440 mg) en etanol (10 ml), y la mezcla resultante se agito a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reaccion se le anadio agua (100 ml) y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo (100 ml x 2). La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 100/0 ~ 0/100) para proporcionar 682 mg de 7-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-(hidroximetil)-9-metil-7,9-dihidro- 8H-purin-8-ona.
RMN H1 (CDCls) 5: 2,25-2,50 (2H, m), 3,46 (3H, s), 4,11-4,58 (4H, m), 4,80 (2H, s), 8,76 (1H, s).
(3) A una solucion del producto anteriormente mencionado (100 mg), trifenilfosfina (121 mg) y 4-fluorofenol (52 mg) en tolueno (5 ml) se le anadio gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (0,091ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. El tolueno se evaporo, y al residuo se le anadio eter diisopropflico y los cristales precipitados se recogieron despues mediante filtracion para proporcionar el compuesto del tflulo 107
mg. 1
RMN H1 (CDCh) 5: 2,28-2,54 (2H, m), 3,46 (3H, s), 4,17-4,56 (4H, m), 5,22 (2H, s), 6,87-7,08 (4H, m), 8,80 (1H,s).
Ejemplos 403 a 437:
Los compuestos indicados en las Tablas 61 a 64 se prepararon de acuerdo con un metodo similar a los del Ejemplo 402.
Tabla 61
imagen42
404
3-OMe 2,32-2,48 (2H, m), 3,46 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,19-4,52 (4H, m) , 5,24 (2H, s), 6,48-6,66 (3H, m), 7,08-7,22 (1H, m), 8,80 (1H, s).
405
3-F 2,28-2,49 (2H, m), 3,46 (3H, s), 4,07-4,54 (4H, m), 5,24 (2H, s) , 6,54-6,85 (2H, m), 7,09-7,31 (2H,m), 8,80 (1H,s).
406
4-Cl 2,31-2,50 (2H, m), 3,45 (3H, s), 4,17-4,56 (4H, m), 5,23 (2H, s) , 6,89-7,01 (2H, m), 7,16-7,33 (2H,m), 8,79 (1H,s).
407
3-Cl 2,28-2,51 (2H, m), 3,46 (3H, s), 4,13-4,57 (4H, m), 5,24 (2H, s) , 6,84-6,99 (2H, m), 7,00-7,08 (1H, m), 7,12-7,24 (1H, m), 8,80 (1H, s).
408
2-F 2,23-2,55 (2H, m), 3,45 (3H, s), 4,02-4,66 (4H, m), 5,32 (2H, s) , 6,81-7,18 (4H, m), 8,79 (1H, s).
409
2-Cl 2,32-2,49 (2H, m), 3,44 (3H, s), 4,18-4,55 (4H, m), 5,34 (2H, s) , 6,84-7,05 (2H, m), 7,09-7,20 (1H, m), 7,33-7,43 (1H. m), 8,79 (1H, s).
410
3-CFs 2,27-2,53 (2H, m), 3,45 (3H. s), 4,12-4,59 (4H, m), 5,29 (2H, s) , 7,09-7,48 (4H, m), 8,81 (1H, s).
411
3-Me 2,19-2,51 (2H, m), 2,31 (3H, s), 3,46 (3H, s), 4,10-4,60 (4H, m) , 5,24 (2H, s), 6,68-6,92 (3H, m), 7,09-7,20 (1H, m), 8,80 (1M, s).
412
3-OCFs 2,30-2,50 (2H, m), 3,45 (3H, s), 4,16-4,56 (4H, m), 5,26 (2H, s) , 6,78-6,86 (1H, m), 6,88-6,99 (2H, m), 7,20-7,33 (1H, m), 8,80 (1H, s).
Tabla 62
. me . • . : • ' ' • * ■ ■ R’v^ojD> 3 n<V i r* oK 5 R3
Num. Ej.
R1 NR2R3 Sal RMN H1
413
3-Et -NMe2 HCl (DMSO-d6) 5: 1,13 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2, 53 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,91 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,37 (3H, s), 5,15 (2H, s), 6,73-6,8 0 (2H, m), 6,82-6,86 (1H, m), 7,14 (1H. t, J = 7,9 Hz), 8,57 (1H,s).
414
3-Cl -NMe2 libre (CDCl3) 5: 3,03 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,47 (3H, s), 525 (2H, s), 6,85-6,96 (2H, m), 7 00-7,03 (1H, m), 7,18 (1H, t, J = 8,2 Hz), 8,27 (1H, s).
415
H libre (CDCl3) 5: 2,27-2,40 (2H, m), 3,45 (3H, s) , 4,21 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,32 (2H, t, J = 7,8 Hz), 5,30 (2H, s), 6,91-7,04 (3H, m), 7,24-7,30 (2H, m), 827 (1H, s).
416
2-Me ~n0> HCl (DMSO-d6) 5: 2,17-2,24 (5H, m), 3,35 (3 H, s), 4,03 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,11 (2H, t , J = 7,8 Hz), 5,22 (2H, s), 6,78-6,85 (1H, m), 6,91-6,98 (1H, m), 7,04-7,17 (2H, m), 8,55 (1H,s).
417
3-Me HCl (DMSO-d6) 5: 2,14-2,29 (5H, m), 3,35 (3 H, s), 4,01-4,18 (4H, m), 5,17 (2H, s), 6,70 -6,79 (2H, m), 6,80-6,86 (1H, m). 7,13 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,55 (1H, s).
418
3-Et HCl (DMSO-d6) 5: 1,13 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2, 15-2,28 (2H, m), 2,54 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,36 (3H, s), 4,04-4,14 (4H, m), 5,18 (2H, s), 6,73-6,81 (2H, m), 6,83-6,87 (1H, m), 7,15 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,55 (1H, s).
i <>
419
3-Cl -0 HCl (DMSO-da) 5: 2,15-2,29 (2H, m), 3,35 (3 H, s), 4,01-4,16 (4H, m), 5,24 (2H, s), 6,94 -7,01 (2H, m), 7,09-7,12 (1H, m), 7,28 (1H, t, J = 8,2 Hz), 8,55 (1H, s).
420
3-F -C> HCl (DMSO-da) 5: 2,15-2,29 (2H, m), 3,35 (3 H, s), 4,02-4,16 (4H, m), 5,23 (2H, s), 6,71 -6,80 (1H, m), 6,81-6,93 (2H, m), 7,24-7,34 (1H, m), 8,55 (1H, s).
Tabla 63 (Continuacion de Tabla 62)
Num. Ej.
R1 NR2R3 Sal RMN H1
421
2-Cl -NMe2 HCl (DMSO-d6) 5: 2,89 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,36 (3H, s), 5,29 (2H, s), 6,89-6,97 (1H, m), 7,12-7,26 (2H, m), 7,42 (1H, dd. J = 7, 9, 1,7 Hz). 8,56 (1H, s).
422
3-CFa -NMe2 HCl (DMSO-d6) 5: 2,89 (3N, s), 3,05 (3H, s), 3,37 (3H, s), 5,29 (2H, s), 7,24-7,36 (3H, m), 7,50 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,56 (1H, s).
423
3-OCF3 -NMe2 HCl (DMSO-d6) 5: 2,90 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,37 (3H, s), 5,24 (2H, s), 6,88-6,95 (1H, m), 6,99-7,06 (2H, m), 7,38 (1H, t, J = 8,3 Hz), 8,57 (1H, s).
424
4-Me -O HCl (DMSO-d6) 5: 2,15-2,28 (5H, m), 3,35 (3 H, s), 4,01-4,16 (4H, m), 5,15 (2H, s), 6,83 -6,90 (2H, m), 7,02-7,09 (2H, m), 8,54 (1H, s).
425
2-F -O libre (CDCla) 5: 2,28-2,42 (2H, m), 3,45 (3H, s) , 4,20-4,37 (4H, m), 5,34 (2H, s), 6,86-6,95 (1H, m), 6,97-7,14 (3H, m), 8,26 (1H, s).
426
4-F -0 HCl (DMSO-d6) 5: 2,15-2,29 (2H, m), 3,35 (3 H, s), 4,01-4,17 (4H, m), 5,18 (2H, s), 6,95 -7,14 (4H, m), 8,55 (1H, s).
427
2-Cl "w0 HCl (DMSO-d6) 5: 2,14-2,28 (2H, m), 3,35 (3 H, s), 4,00-4,17 (4H, m), 5,32 (2H, s), 6,89 -6,98 (1H, m), 7,12-7,28 (2H, m), 7,40-7,46 (1H, m), 8,55 (1H, s).
428
4-Cl ~NC> libre (CDCla) 5: 2,29-2,42 (2H, m), 3,45 (3H, s) 4,24 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,33 (2H, t, J = 7,8 Hz), 5,27 (2H, s), 6,90-6,97 (2H, m), 7,18-7,25 (2H, m), 8,26 (1H, s).
429
2-CF3 -NMe2 HCl (DMSO-d6) 5: 2,85 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,36 (3H, s), 5,35 (2H, s), 7,07 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,51-7, 65 (2H, m), 8,56 (1H, s).
430
2-OCF3 -NMe2 HCl (DMSO-d6) 5: 2,86 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,36 (3H, s), 5,30 (2H, s), 6,96-7,03 (1H, m), 7,20-7,29 (2H, m), 7,30-7,38 (1H, m), 8,56 (1H, s).
431
3-OCF2H -NMe2 HCl (DMSO-d6) 5: 2,91 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,37 (3H, s), 5,20 (2H, s), 6,70-6,76 (1H, m), 6,80-6,89 (2H, m), 7,22 (1H, t, J = 74, 3 Hz), 7,29 (1H, t, J = 8,3 Hz), 8,56 (1H, s).
Tabla 64 (Continuation de Tabla 62)
Num. Ej.
R1 NR2R3 Sal RMN H1
432
2-CF3 ~o HCl (DMSO-d6) 5: 2,11-2,24 (2H, m), 3,35 (3 H, s), 4,00 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,09 (2H, t, J = 7,7 Hz), 5,37 (2H, s), 7,03-7,12 (1H, m), 7,24-7,30 (1H, m), 7,527,66 (2H, m), 8,55 (1H, s).
433
3-CF3 -nC> HCl (DMSO-d6) 5: 2,14-2,27 (2H, m), 3,35 (3 H, s), 4,01-4,15 (4H, m), 5,32 (2H, s), 7,25 -7,36 (3H, m), 7,50 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8, 55 (1H, s).
434
4-CF3 -O HCl (DMSO-d6) 5: 2,13-2,27 (2H, m), 3,35 (3 H, s), 3,98-4,15 (4H, m), 5,32 (2H, s), 7,17 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,54 (1H, s).
435
2-OCF3 HCl (DMSO-d6) 5: 2,12-2,25 (2H. m), 3,35 (3 H, s), 4,02 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,09 (2H, t , J = 7,8 Hz), 5,33 (2H, s), 6,97-7,04 (1H, m), 7,21-7,39 (3H, m), 8,55 (1H,s).
436
3-OCF3 -0 HCl (DMSO-d6) 5: 2,14-2,28 (2H, m), 3,35 (3 H, s), 4,00-4,15 (4H, m). 5,26 (2H, s), 6,88 -6,35 (1H, m), 6,99-7,07 (2H, m), 7,39 (1H, t, J = 8,3 Hz), 8,55 (1H, s).
437
3- OCF2H -O HCl (DMSO-d6) 5: 2,15-2,29 (2H, m), 3,35 (3 H, s), 4,03-4,17 (4H, m), 5,23 (2H, s), 6,70 -6,77 (1H, m), 6,81-6,90 (2H, m), 7,23 (1H, t, J = 74,2 Hz), 7,30 (1H, t, J = 8,3 Hz), 8,55 (1H, s).
5
10
15
20
Ejemplo 438: Procedimiento de 2-(metoximetil)-9-metil-7-[(3-fenilazetidm-l-il) carbonil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona
imagen43
(1) A una mezcla de 2-cloro-9-metil-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona <el compuesto del Ejemplo de Referencia 20 (1)> (30,0 g), acido trans-2-fenilvinilboronico (21,2 g), carbonato de potasio (26,3 g) y tolueno (400 ml) se le anadio tetraquistrifenilfosfina-paladio (5,5 g) en atmosfera de nitrogeno y la mezcla se calento a reflujo durante 17 horas. La mezcla de reaction se filtro a traves de Celite y el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 100/0 ~ 0/100) para proporcionar 32,1 g de 9-metil-2-[(E)-2- feniletenil]-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona.
RMN H1 (CDCls) 5: -0,01 (9H, s), 0,86-1,04 (2H, m), 3,43-3,70 (2H, m), 3,54 (3H, s), 5,33 (2H, s), 7,13-7,72 (5H, m), 7,23 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,91 (1H, d, J = 16,1 Hz), 8,33 (1H, s).
(2) El producto anteriormente mencionado (32,1 g) se disolvio en metanol (500 ml) y la mezcla resultante se sometio a ozonolisis durante 4 horas. Despues de la finalization de la reaccion, la mezcla de reaccion se enfrio a 0°C y se le anadio gota a gota una suspension de borohidruro de sodio (12,7 g) en etanol y la mezcla resultante se agito a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla de reaccion se le anadio agua (300 ml) y la mezcla se extrajo con cloroformo (400 ml x 2). La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 100/0 ~ 0/100) para proporcionar 16,8 g de 2- (hidroximetil)-9-metil-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona.
RMN H1 (CDCls) 5: -0,02 (9H, s), 0,86-1,02 (2H, m), 3,35-3,77 (3H, m), 3,49 (3H, s), 4,79 (2H, s), 5,33 (2H, s),
5
10
15
20
25
30
35
40
8,29 (1H, s).
(3) A una suspension de hidruro de sodio al 60% en tetrahidrofurano (30 ml) se le anadio gota a gota una solution del producto anteriormente mencionado (5,0 g) en tetrahidrofurano (20 ml) en atmosfera de nitrogeno y la mezcla se agito durante 5 minutos. A la mezcla de reaction se anadio yoduro de metilo (1,5 ml) y la mezcla se agito durante 2 horas. A la mezcla de reaccion se anadio agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (80 ml x 3). La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 100/0 ~ 0/100) para proporcionar 2-(metoximetil)-9-metil-7-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil }-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona 5,06 g.
RMN H1 (CDCls) 5:-0,02 (9H, s), 0,86-1,00 (2H, m), 3,45-3,69 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,55 (3H, s), 4,66 (2H, s), 5,33 (2H, s), 8,33 (1H, s)
(4) El producto anteriormente mencionado (5,06 g) y una solucion de 1 mol/L de fluoruro de tetrabutilamonio/tetrahidrofurano (156 ml) se mezclaron y la mezcla se calento a reflujo durante 14 horas. Despues de enfriar la mezcla de reaccion a temperatura ambiente, a la mezcla de reaccion se le anadieron 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (5,3 g) y carbonato de di-terc-butilo (6,8 g) y la mezcla se agito durante 30 minutos. A la mezcla de reaccion se le anadio agua (200 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 3). La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 100/0 ~ 0/100) para proporcionar 4,0 g de 2-(metoximetil)-9-metil-8-oxo-8,9-dihidro 7H-purin-7-carboxilato de terc-butilo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,67 (9H, s), 3,47 (3H, s), 3,55 (3H, s), 4,66 (2H, s), 8,78 (1H, s).
(5) El producto anteriormente mencionado (4,0 g) y una solucion al 5-10% de cloruro de hidrogeno/metanol (30 ml) se mezclaron y la mezcla se agito durante 24 horas. La mezcla de reaccion se evaporo y los solidos brutos obtenidos se lavaron con acetato de etilo para proporcionar 2,4 g de sal de acido clorhidrico de 2- (metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona.
RMN H1 (DMSO-d6) 5: 3,30 (3H, s), 3,36 (3H, s), 4,53 (2H, s), 8,25 (1H, s).
(6) A una solucion de trifosgeno (119 mg) en diclorometano (4 ml) se le anadio gota a gota una solucion de diisopropiletilamina (0,265 ml) y sal trifluoroacetato de 3-fenilazetidina (148 mg) en diclorometano (3 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 minutos. A la mezcla de reaccion se le anadio una solucion del producto del apartado (5) anteriormente mencionado (92 mg) y 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (90 mg) en diclorometano (3 ml) y la mezcla se agito durante 2 horas. La mezcla de reaccion se lavo con agua y la capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 100/0 ~ 0/100) para proporcionar 59 mg el compuesto del fitulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 3,48 (3H, s), 3,54 (3H, s), 3,86-4,05 (1H, m), 4,20-4,88 (4H, m), 4,67 (2H, s), 7,17-7,50 (5H, m), 8,83 (1H, s).
Ejemplos 439 a 492:
Los compuestos indicados en las Tablas 65 a 69 se prepararon de acuerdo con un metodo similar a los del Ejemplo 438.
Tabla 65
2 3 lYto 6 R*‘ : "■ ■’ Me : ;■ ■'
Num. Ej.
R1 R2 RMN H1
439
Me 4-F libre (CDCh) 5: 3,48 (3H, s), 3,55 (3H, s), 3,84-4,01 (1 H, m), 4,12-4,86 (4H, m), 4,61 (2H. s), 7,00-7,13 (2 H, m), 7,28-7,39 (2H, m), 8,83 (1H, s).
440
Me 3-F libre (CDCh) 5: 3,48 (3H, s), 3,54 (3H, s), 4,08-4,26 (1 H, m), 4,29-4,94 (4H, m), 4,67 (2H, s), 7,00-7,45 (4 H, m), 8,83 (1H, s).
441
Me 2-F libre (CDCh) 5: 3,48 (3H, s), 3,54 (3H, s), 4,05-4,95 (5 H, m), 4,67 (2H, s), 6,97-7,50 (4H, m), 8,83 (1H, s).
442
Me 2-Me libre (CDCl3) 5: 2,25 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,54 (3H, s), 4,05-4,92 (5H, m), 4,67 (2H, s), 7,06-7,50 (4H, m), 8,82 (1H, s).
443
Me 3-CFa libre (CDCl3) 5: 3,48 (3H, s), 3,55 (3H, s), 3,93-4,10 (1 H, m), 4,18-4,93 (4H, m), 4,67 (2H, s), 7,44-7,68 (4 H, m), 8,85 (1H, s).
444
Me 3-Me libre (CDCl3) 5: 2,37 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,54 (3H, s), 3,83-4,01, (1H, m), 4,19-4,86 (4H, m), 4,67 (2H, s), 7,04-7,34 (4H, m), 8,83 (1H, s).
445
Me 4-OEt libre (CDCle) 5: 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,47 (3H, s), 3,54 (3H, s), 3,80-3,98 (1H, m), 4,03 (2H, q, J = 7, 0 Hz), 4,14-4,86 (4H, m), 4,67 (2H, s), 6,84-6,96 (2 H, m), 7,17-7,34 (2H, m), 8,83 (1H, s).
446
Me 4-Cl libre (CDCl3) 5: 3,48 (3H, s), 3,55 (3H, s), 3,86-3,98 (1 H, m), 4,16-4,83 (4H, m), 4,67 (2H, s), 7,18-7,44 (4 H, m), 8,83 (1H, s).
447
Me 3-Cl libre (CDCl3) 5: 3,48 (3H, s), 3,55 (3H, s), 3,84-4,01 (1 H, m), 4,17-4,88 (4H, m), 4,67 (2H, s), 7,16-7,44 (4 H, m), 8,84 (1H, s).
448
Me 4-CF3 libre (CDCl3) 5: 3,48 (3H, s), 3,55 (3H, s), 3,91-4,10 (1 H, m), 4,15-4,91 (4H, m), 4,67 (2H, s), 7,42-7,56 (2 H, m), 7,58-7,74 (2H, m), 8,84 (1H, s).
449
Me 3-OCF3 libre (CDCl3) 5: 3,48 (3H, s), 3,55 (3H, s), 3,86-4,07 (1 H, m), 4,32-4,82 (4H, m), 4,67 (2H, s), 7,06-7,51 (4 H, m), 8,84 (1H, s).
450
Me 4-OMe libre (CDCl3) 5: 3,47 (3H, s), 3,54 (3H, s), 3,70-4,00 (1 H, m), 3,81 (3H, s), 4,10-4,86 (4H, m), 4,67 (2H, s), 6,81-7,01 (2H, m), 7,17-7,38 (2H, m), 8,83 (1H, s).
Tabla 66 (Continuacion de Tabla 65)
Num. Ej.
R1 R2 Sal RMN H1
451
Me 3-OEt libre (CDCl3) 5: 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,47 (3H, s), 3,54 (3H, s), 3,83-4,13 (1H, m), 4,05 (2H, q, J = 7, 0 Hz), 4,21-4,88 (4H, m), 4,67 (2H, s), 6,75-6,98 (3 H, m), 7,20-7,37 (1H, m), 8,83 (1H, s).
452
Me 4-Me libre (CDCl3) 5: 2,35 (3H, s), 3,47 (3H, s), 3,54 (3H, s), 3,82-4,00 (1H, m), 4,18-4,88 (4H, m), 4,67 (2H, s), 7,09-7,39 (4H, m), 8,83 (1H, s).
453
Me 2-Cl libre (CDCl3) 5: 3,48 (3H, s), 3,54 (3H, s), 4,23-4,95 (5 H, m), 4,67 (2H, s), 7,16-7,50 (4H, m), 8,82 (1H, s).
454
Me 2-F 4-F libre (CDCl3) 5: 3,48 (3H, s), 3,54 (3H, s), 4,02-4,92 (5 H, m), 4,67 (2H, s), 6,73-7,03 (2H, m), 7,20-7,48 (1 H, m), 8,83 (1H, s).
455
Me 3-Me 4- F libre (CDCl3) 5: 2,29 (3H, d, J = 2,0 Hz), 3,48 (3H, s), 3,55 (3H, s), 3,79-3,98 (1H, m), 4,09-4,87 (4H, m), 4,67 (2H, s), 6,93-7,33 (3H, m), 8,83 (1H, s).
456
Me 4-OBn libre (CDCl3) 5: 3,47 (3H, s), 3,54 (3H, s), 3,78-4,02 (1 H, m), 4,12-4,85 (4H, m), 4,67 (2H, s), 5,07 (2H, s), 6,95-7,03 (2H, m), 7,22-7,49 (7H, m), 8,83 (1H, s).
457
Me 2-OMe libre (CDCl3) 5: 3,48 (3H, s), 3,54 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,03-4,20 (1H, m), 4,35-4,88 (4H, m), 4,67 (2H, s), 6,81-7,05 (2H, m), 7,17-7,37 (2H, m), 8,82 (1H, s).
458
Me 4-OCF3 HCl (DMSO-d6) 5: 3,30 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,90-5,02 (5H, m), 4,53 (2H, s), 6,046,93 (4H, m), 8,59 (1H, s).
459
Me 3-OMe libre (CDCl3) 5: 3,47 (3H, s), 3,54 (3H, s), 3,73-4,08 (1 H, m), 3,83 (3H, s), 4,20-4,89 (4H, m), 4,67 (2H, s), 6,74-7,02 (3H, m), 7,20-7,39 (1H, m), 8,83 (1H, s).
460
Et H libre (CDCl3) 5: 1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,47 (3H, s), 3,70 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,874,05 (1H, m), 4,16-4, 94 (4H, m), 4,71 (2H, s), 723-7,47 (5H, m), 8,83 (1 H, s).
461
Et 4-F libre (CDCl3) 5: 1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,47 (3H, s), (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,84-4,01 (1H, m), 4,13-4, 84 (4H, m), 4,71 (2H, s), 7,01-7,15 (2H, m), 7,21-7, 42 (2H, m), 8,83 (1H, s).
462
Et 3-F libre (CDCl3) 5: 1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,47 (3H, s), 3,70 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,844,04 (1H, m), 4,13-4, 91 (4H, m), 4,71 (2H, s), 6,90-7,48 (4H, m), 8,84 (1 H, s).
463
Et 4-OEt libre (CDCl3) 5: 1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,47 (3H, s), 3,70
Num. Ej.
R1 R2 Sal RMN H1
(2H, q, J = 7,0 Hz), 3,82-3,98 (1H, m), 4,03 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,17-4, 83 (4H, m), 4,71 (2H, s), 6,84-6,98 (2H, m), 7,20-7, 35 (2H, m), 8,83 (1H, s).
Tabla 67 (Continuacion de Tabla 65)
Num. Ej.
R1 R2 Sal RMN H1
464
Et 3-CFs libre (CDCh) 5: 1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,48 (3H, s), 3,70 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,95-4,11 (1H, m), 4,17-4, 95 (4H, m), 4,71 (2H, s), 7,46-7,71 (4H, m), 8,84 (1 H, s).
465
Et 2-F libre (CDCh) 5: 1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,47 (3H, s), 3,70 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,04-4,94 (5H, m), 4,71 (2H, s), 6,96-7,49 (4H, m), 8,83 (1H, s).
466
c-PrC H2 3-F libre (CDCh) 5: 0,16-0,40 (2H, m), 0,46-0,72 (2H, m), 1,04-1,33 (1H, m), 3,373,63 (5H, m), 3,68-4,91 (5H, m), 4,75 (2H, s), 6,83-7,46 (4H, m), 8,83 (1H, s).
467
n-Pr H libre (CDCh) 5: 0,96 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,44-1,85 (2H , m), 3,47 (3H, s), 3,58 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,85-4, 05 (1H, m), 4,20-4,92 (4H, m), 4,70 (2H, s), 7,16-7, 55 (5H, m), 8,83 (1H, s).
468
n-Pr 3-F HCl (DMSO-d6) 5: 0,87 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,45-1,62 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,46 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,8 7-5,00 (5H, m), 4,55 (2H, s), 6,99-7,49 (4H, m), 8,6 0 (1H, s).
469
n-Pr 4-OEt libre (CDCh) 5: 0,96 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,63-1,82 (2H, m), 3,47 (3H, s), 3,58 (2 t, J = 6,9 Hz), 3,76-4,88 (5H, m), 4,03 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,70 (2H, s), 6,84-6,97 (2H, m), 7,20-7,35 (2H, m), 8,82 (1H, s).
470
n-Pr 4-F libre (CDCh) 5: 0,96 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,60-1,81 (2H , m), 3,47 (3H, s), 3,58 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,84-4, (1H, m), 4,17-4,84 (4H, m), 4,70 (2H, s), 7,017, 14 (2H, m), 7,20-7:39 (2H, m), 8,83 (1H, s).
471
n-Pr 3-CFs libre (CDCh) 5: 0,96 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,60-1,82 (2H m), 3,48 (3H, s), 3,58 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,92-4, 12 (1H, m), 4,17-4,96 (4H, m), 4,71 (2H, s), 7,40-7, 72 (4H, m), 8,84 (1H, s).
472
MeO(CH2)2 4-F HCl (DMSO-d6) 5: 3,24 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,41-3,55 (2H, m), 3,59-3,73 (2H, m), 3,86-5,08 (5H, m), 4,5 9 (2H, s), 7,12-7,27 (2H, m), 7,35-7,51 (2H, m), 8,5 9 (1H, s).
473
MeO(CH2)2 3-F HCl (DMSO-d6 5: 3,24 (3H, s), 3,31 (3H, s), 3,40-3,56 (2H, m), 3,58-3,77 (2H, m), 3,86-4,81 (5H, m), 4,6 0 (2H, s), 7,00-7,52 (4H, m), 8,60 (1H, s).
Tabla 68
R1 Ov 1 _ fN-# )ero Me0^N^N : . Me
Num. Ej.
NR1R2 RMN H1 (CDCh) 5
2,09-2,50 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,54 (3H, s), 3,65-4,28 ( 4H, m), 4,67 (2H, s), 4,86-5,16 (1H, m), 6,83-7,21 (4H, m), 8,51-8,74 (1H, m).
474
F
475
2,08-2,52 (5H, m), 3,31-4,34 (4H, m), 3,48 (3H, s), 3,53 (3H, s), 4,66 (2H, s),
-o>0iX 4,85-5,13 (1H, m), 6,52-6,92 (3H, m), 7,01-7,40 (1H, m), 8,62 (1H, s).
476
2,01-2,50 (5H, m), 3,48 (3H, s), 3,53 (3H, s), 3,60-4,26 ( 4H, m), 4,66 (2H, s), 4,91-5,14 (1H, m), 6,68-6,99 (2H, m), 7,03-7,36 (2H, m), 8,51-8,69 (1H, m).
477
-ojO 2,12-2,48 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,53 (3H, s), 3,63-4,31 ( 4H, m), 4,11 (2H, s), 4,91-5,16 (1H, m), 6,75-7,09 (3H, m), 7,18-7,43 (2H, m), 8,52-8,71 (1H, m).
478
2,25 (3H, s), 3,47 (3H, s), 3,54 (3H, s), 4,29-4,93 (4H, m ), 4,67 (2H, s), 4,985,10 (1H, m), 6,41-6,50 (1H, m), 6,8 7-6,96 (1H, m), 7,07-7,22 (2H, m), 8,84 (1H,s).
479
" F 3,47 (3H, s), 3,54 (3H, s), 4,30-4,96 (4H, m), 4,67 (2H, s ), 5,00-5,16 (1H, m), 6,67-6,81 (1H, m), 6,89-7,21 (3H, m), 8,83 (1H, s).
480
' F -O>0XJf 2,11-2,44 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,54 (3H, s), 3,60-4,28 ( 4H, m), 4,66 (2H, s), 4,83-5,03 (1H, m), 6,73-7,09 (4H, m), 8,51-8,70 (1H, m).
481
-OjO'’ 2,06-2,49 (2H, m), 3,12-4,35 (4H, m), 3,48 (3H, s), 3,54 (3H, s), 4,66 (2H, s), 4,80-5,09 (1H, m), 6,66-7,15 (4H, m), 8,62 (1H, s).
482
-oja, 2,12-2,51 (2H, m), 3,19-4,38 (4H, m), 3,48 (3H, s), 3,53 (3H, s), 4,66 (2H, s), 4,85-5,16 (1H, m), 6,46-6,81 (3H, m), 7,11-7,39 (1H, m), 8,62 (1H. s).
483
-o.jp F 2,14-2,49 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,54 (3H, s), 3,65-4,24 ( 4H, m), 4,67 (2H, s), 4,91-5,14 (1H, m), 6,88-7,19 (4H, m), 8,55-8,71 (1H, m).
Tabla 69 (Continuation de Tabla 68)
Num. Ej.
NR1R2 RMN H1 (CDCIs) 5
484
-OjCr" 2,01-2,48 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,47 (3H, s), 3,53 (3H, s ), 3,58-4,29 (4H, m), 4,66 (2H, s), 4,84-5,08 (1H, m), 6,6 4-6,87 (2H, m), 6,93-7,19 (2H, m), 8,488,70 (1H, m).
485
O-JX. 2,09-2,46 (5H, m), 3,48 (3H, s), 3,53 (3H, s), 3,59-4,30 ( 4H, m), 4,66 (2H, s), 4,85-5,12 (1H, m), 6,54-6-89 (3H, m), 7,01-7,33 (1H, m), 8,51-8,70 (1H, m).
486
-KsJ:0Xfi ■ Me 2,04-2,50 (5H, m), 3,48 (3H, s), 3,53 (3H, s), 3,59-4,26 ( 4H, m), 4,66 (2H, s), 4,90-5,15 (1H, m), 6,57-6,99 (2H, m), 7,01-7,33 (2H, m), 8,59 (1H, s).
5
10
15
20
Num. Ej.
NR1R2 RMN H1 (CDCls) 5
487
-<X0£Xa 2,12-2,48 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,53 (3H, s), 3,61-4,34 ( 4H, m), 4,66 (2H, s), 4,86-5,13 (1H, m), 6,64-7,05 (3H, m), 7,09-7,33 (1H, m), 8,50-8,72 (1H, m).
488
-OvJO 2,13-2,46 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,53 (3H, s), 3,60-4,31 (4H, m), 4,66 (2H, s). 4,89-5,11 (1H, m), 6,76-7,10 (3H, m), 7,17-7,39 (2H, m), 8,51-8,69 (1H, m).
489
-o,xr 2,13-2,47 (2H, m), 3,34-4,32 (4H, m), 3,48 (3H, s), 3,53 (3H, s), 4,66 (2H, s), 4,87-5,07 (1H, m), 6,71-6,91 (2H, m), 7,14-7,37 (2H, m), 8,52-8,69 (1H, m).
490
2,16-2,44 (2H, m), 3,49 (3H, s), 3,53 (3H, s), 3,59-4,31 (4H, m), 4,67 (2H, s), 4,88-5,08 (1H, m), 6,67-7,05 (3H, m), 7,13-7,32 (1H, m), 8,52-8,71 (1H, m).
491
-o,j0 Cl ■ 2,12-2,52 (2H, m), 3,34-4,25 (4H, m), 3,49 (3H, s), 3,54 (3H, s), 4,11 (2H, s), 4,90-5,17 (1H, m), 6,81-7,06 (2H, m), 7,11-7,50 (2H, m), 8,50-8,70 (1H, m).
492
er 3,05-3,28 (1H, m), 3,47 (3H, s), 3,54 (3H, s), 4,02-4,76 (4H, m), 4,11 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,67 (2H, s), 6,75-7,09 (4H, m), 8,82 (1H, s).
Ejemplo 493: Procedimiento de 2-{2-[4-(difluorometoxi)fenil]etil}-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9- carboxamida
imagen44
(1) La 2-cloro-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida <preparada de acuerdo con un metodo similar al del Ejemplo de Referencia 16> (200 mg), trimetilsililacetileno (154 mg), bis(acetonitrilo)dicloropaladio (10 mg), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6,-triisopropil-1,1,-bifenilo (37 mg), trietilamina (1 ml) y acetonitrilo (2 ml) se mezclaron y la mezcla se agito a 120°C bajo irradiation de microondas durante 30 minutos. La mezcla de reaction se filtro a traves de Celite y el producto filtrado se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice funcionalizada con amino (eluyente: hexano/acetato de etilo = 100/0 ~ 0/100) para proporcionar N,N,7-trimetil-2-[(trimetilsilil)etinil]-7,8-dihidro-9H- purin-9-carboxamida en forma de una mezcla con 2-etinil-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9- carboxamida.
(2) A la solution del producto anteriormente mencionado (cantidad total) en tetrahidrofurano (3 ml) se le anadio una solucion acuosa de 1 mol/L de hidroxido de cesio (0,55 ml) y la mezcla se agito durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice funcionalizada con amino (eluyente: hexano/acetato de etilo = 100/0 ~ 0/100). Los solidos brutos obtenidos se recristalizaron en una solucion de acetato de etilo y eter diisopropflico para proporcionar 140 mg de 2-etinil-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8- dihidro-9H-purin-9-carboxamida.
RMN H1 (CDCls) 5: 3,6-3,8 (4H, m), 3,22 (3H, s), 3,48 (3H, s), 8,23 (1H, s).
(3) El producto anteriormente mencionado (50 mg), 1-bromo-4-(difluorometoxi)benceno (94 mg), bis(acetonitrilo)dicloropaladio (2,7 mg), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo (10 mg), trietilamina (1 ml) y acetonitrilo, (2 ml) se mezclaron y la mezcla se agito a 130°C bajo irradiacion de microondas durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice
funcionalizada con amino (eluyente: hexano/acetato de etilo = 100/0 ~ 0/100) para proporcionar 2-{[4- (difluorometoxi)fenil]etinil}-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida en forma de un producto bruto. Este producto bruto se utilizo para la siguiente reaccion sin purification adicional.
(4) A una solution del producto en bruto anteriormente mencionado (cantidad total) en etanol (3 ml) se le 5 anadieron formiato de amonio (70 mg) y paladio sobre carbono al 10% (10 mg) y la mezcla se calento a reflujo
durante 2 horas. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite y el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (eluyente: acetato de etilo solamente) para proporcionar 34 mg del compuesto del trtulo.
RMN H1 (CDCls) 5: 3,04 (3H, s), 3,7-3,16 (2H, m), 3,18-3,27 (5H, m), 3,44 (3H, s), 6,47 (1H, t, J = 74,2 Hz), 10 6,99-7,02 (2H, m), 7,20-7,22 (2H, m), 8,17 (1H, s).
Ejemplos 494 a 613:
15
Los compuestos indicados en las Tablas 70 a 81 se prepararon de acuerdo con un metodo similar a los del Ejemplo 493.
Tabla 70
Me ^ J >=0 3 \ Me 5 Me
Num. Ej.
R Sal RMN H1
494
4-Me libre (CDCls) 5: 2,30 (3H, s), 3,03-3,11 (5H, m), 3,20-3,26 ( 5H, m), 3,44 (3H, s), 7,03-7,17 (4H,m), 8,17 (1H,s).
495
3-OCFs libre (CDOh) 5: 3,03 (3H, s), 3,13-3,18 (2H, m), 3,24-328 ( 5H, m), 3,44 (3H, s), 7,02-7,05 (2H, m), 7,15-7,18 (1H, m), 7,26-7,29 (1H, m), 8,17 (1H, s).
496
3-F 4-F libre (CDCh) 5: 3,05-3,12 (5H, m), 3,20-3,25 (5H, m), 3,45 (3H, s), 6,88-6,96 (1H, m), 6,987,07 (2H, m), 8,16 (1H, s).
497
3-F 5-F libre (CDCh) 5: 3,05 (3H, s), 3,09-3,17 (2H, m), 3,20-3,28 (5 H, m), 3,45 (3H, s), 6,57-6,65 (1H, m), 6,72-6,78 (2H, m), 8,17 (1H, s).
498
3-Me libre (CDCh) 5: 2,32 (3H, s), 3,02-3,12 (5H, m), 3,20-3,28 ( 5H, m), 3,44 (3H, s), 6,97-7,10 (3H, m), 7,16 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,18 (1H, s).
499
2-F libre (CDCh) 5: 3,03 (3H, s), 3,12-3,20 (2H, m), 3,21-3,29 ( 5H, m), 3,44 (3H, s). 6,95-7,05 (2H, m), 7,11-7,24 (2H. m), 8,17 (1H, s).
500
4-n-Pr libre (CDCh) 5: 0,93 (3H, t, J =7,3 Hz), 1,54-1,69 (2H, m) , 2,54 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,03 (3H, s), 3,05-3,13 (2H, m), 3,20-3,28 (5H, m), 3,44 (3H, s), 7,04-7,19 (4H, m), 8,18 (1H,s).
501
4-O-n-Pr libre (CDCh) 5: 1,02 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,79 (2H, tq, J = 6,6, 7,4 Hz), 3,02-3,10 (5H, m), 3,17-3,26 (5H, m), 3,4 4 (3H, s), 3,88 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,77-6,83 (2H, m), 7,10-7,16 (2H,m), 8,17 (1H,s).
502
4-i-Pr libre (CDCh) 5: 1,22-1,24 (6H, m), 2,78-2,95 (1H, m), 3,03 (3H, s), 3,05-3,13 (2H, m), 3,203,28 (5H, m), 3,45 (3H, s), 7,10-7,20 (4H, m), 8,18 (1H, s).
503
4-Et libre (CDCh) 5: 1,22 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,61 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,03 (3H, s), 3,05-3,13 (2H, m), 3,20-3,28 (5H, m), 3,44 (3H, s), 7,07-7,19 (4H, m), 8,18 (1H, s).
504
3-F 4-F 5-F libre (CDCh) 5: 3,05-3,13 (5H, m), 3,18-3,26 (5H, m), 3,45 (3H, s), 6,78-6,89 (2H, m), 8,16 (1H,s).
Tabla 71 (Continuacion de Tabla 70)
Num. Ej.
R Sal RMN H1
505
2-Me 4-Me 5-Me libre (CDCh) 5: 2,19 (6H, s), 2,29 (3H, s), 2,99-3,07 (5H, m ), 3,13-3,25 (5H, m),
Num. Ej.
R Sal RMN H1
3,45 (3H, s), 6,88-7,01 (2H, m), 8, 19 (1H, s).
506
2-F 4-F libre (CDCl3) 5: 3,05 (3H, s), 3,08-3,16 (2H, m), 3,18-3,26 ( 5H, m), 3,44 (3H, s), 6,70-6,79 (2H, m), 7,10-7,20 (1H, m), 8,16 (1H, s).
507
2-Me 5-Me libre (CDCla) 5: 2,28 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,01-3,11 (5H, m ), 3,15-3,25 (5H, m), 3,45 (3H, s), 6,89-6,94 (1H, m), 7, 00-7,06 (2H, m), 8,19 (1H, s).
508
4-n-Bu libre (CDCla) 5 : 0,92 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,27-1,41 (2H, m) 1,50-1,62 (2H, m), 2,56 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,01-3,13 (5H, m), 3,18-3,29 (5H, m), 3,44 (3H, s), 7,047,18 (4H , m), 8,18 (1H, s).
509
3-Me 4-F libre (CDCls) 5: 2,23 (3H, d, J = 1,8 Hz), 3,01-3,09 (5H, m) 3,17-3,25 (5H, m), 3,45 (3H, s), 6,83-6,91 (1H, m), 6,9 5-7,01 (1H, m), 7,03-7,08 (1H, m), 8,17 (1H, s).
510
3-Me 4-Me libre (CDCls) 5 : 2,22 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,01-3,09 (5H, m ). 3,18-3,26 (5H, m), 3,44 (3H, s), 6,94-7,06 (3H, m), 8, 18 (1H, s).
511
2-Me 4-Me 6-Me libre (CDCls) 5 : 2,26 (3H, s), 2,34 (6H, s), 3,04-3,09 (7H, m ), 3,23 (3H, s), 3,46 (3H, s), 6,85 (2H, s), 820 (1H, s).
512
3-F 4-Me libre (CDCls) 5 : 221 (3H, d, J = 1,7 Hz), 3,03-3,12 (5H, m) 3,19-3,26 (5H, m). 3,44 (3H, s), 6,84-6,92 (2H, m), 7,0 5 (1H, t, J = 8,2 Hz), 8,17 (1H, s).
513
4-OCF3 libre (CDCls) 5 : 3,03 (3H, s), 3,10-3,18 (2H, m), 3,20-3,29 ( 5H, m), 3,45 (3H, s), 7,07-7,13 (2H, m), 7,21-7,28 (2H, m), 8,17 (1H, s).
514
3-Me 5-Me libre (CDCls) 5 : 2,28 (6H, s), 2,99-3,08 (5H, m), 3,18-3,26 ( 5H, m), 3,44 (3H, s), 6,81-6,91 (3H, m), 8,18 (1H, s).
515
2-Et libre (CDCls) 5: 1,24 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,72 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,03 (3H, s), 3,093,17 (2H, m), 3,18-3,26 (5H, m), 3,45 (3H, s), 7,06-7,21 (4H, m), 8,19 (1H, s).
516
3-Et libre (CDCls) 5: 1,22 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,61 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,04 (3H, s), 3,063,13 (2H, m), 3,20-3,29 (5H, m), 3,45 (3H, s), 6,99-7,11 (3H, m), 7,15-7,22 (1H, m), 8,18 (1H, s).
517
3-cPr libre (CDCls) 5 : 0,63-0,69 (2H, m), 0,89-0,97 (2H, m), 1,80-1,90 (1H, m), 3,02-3,12 (5H, m), 3,19-3,28 (5H, m), 3,4 5 (3H, s), 6,86-6,91 (1H, m), 6,94-6,97 (1H, m), 6,99-7, 04 (1H, m), 7,11-7,18 (1H, m), 8,18 (1H, s).
Tabla 72 (Continuacion de Tabla 70)
Num. Ej.
R Sal RMN H1
518
3-n-Pr libre (CDCls) 5: 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,54-1,68 (2H, m), 2,54 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,01-3,13 (5H, m), 3,20-3,29 (5H, m), 3,44 (3H, s), 6,97-7,08 (3H, m), 7,147,21 (1H , m), 8,18 (1H, s).
519
3-OCH2-c-Pr libre (CDCls) 5 : 0,31-0,37 (2H, m), 0,60-0,68 (2H, m), 1,21-1,31 (1H, m), 3,02-3,13 (5H, m), 3,20-3,28 (5H, m), 3,4 4 (3H, s), 3,77 (2H, d, J = 7,0 Hz), 6,69-6,75 (1H, m), 6,78-6,84 (2H, m), 7,12-7,20 (1H, m), 8,17 (1H, s).
520
3-Cl libre (CDCls) 5 : 3,04 (3H, s), 3,07-3,16 (2H, m), 3,20-3,28 ( 5H, m), 3,44 (3H, s), 7,08-7,25 (4H, m), 8,17 (1H, s).
521
4-c-Pr libre (CDCls) 5 : 0,61-0,68 (2H, m), 0,88-0,96 (2H, m), 1,79-1,90 (1H, m), 3,01-3,11 (5H, m), 3,18-3,26 (5H, m), 3,4 4 (3H, s), 6,93-7,00 (2H, m), 7,08-7,15 (2H, m), 8,17 (1 H, s).
522
4-Cl libre (CDCls) 5 : 3,04 (3H, s), 3,06-3,14 (2H, m), 3,19-3,28 ( 5H, m), 3,44 (3H, s), 7,12-7,25 (4H, m), 8,16 (1H, s).
523
3-OCH2-C -Bu libre (CDCls) 5 : 1,80-2,02 (4H, m), 2,07-2,19 (2H, m), 2,69-2,81 (1H, m), 3,02-3,13 (5H, m), 3,21-3,29 (5H, m), 3,4 5 (3H, s), 3,90 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,69-6,75 (1H, m), 6,78-6,84 (2H, m), 7,16 (1H, t, J = 8,1 Hz), 8,18 (1H, s ).
524
3-F 4-c-Pr libre (CDCls) 5 : 0,63-0,70 (2H, m), 0,89-0,97 (2H, m), 1,96-2,08 (1H, m), 3,02-3,11
Num. Ej.
R Sal RMN H1
(5H, m), 3,18-3,26 (5H, m), 3,4 4 (3H, s), 6,74-6,81 (1H, m), 6,84-6,92 (2H, m), 8,17 (1 H, s).
525
3-c-pentiloxi libre (CDCla) 5 : 1,55-1,66 (2H, m), 1,72-1,94 (6H, m), 3,01-3,12 (5H, m), 3,20-3,28 (5H, m), 3,44 (3H, s), 4,69-4,77 (1H, m), 6,66-6,72 (1H, m), 6,74-6,82 (2H, m), 7,11-7, 18 (1H, m), 8,18 (1H, s).
526
3-OCH2CF H2 libre (CDCla) 5 : 3,02-3,15 (5H, m), 3,21-3,29 (5H, m), 3,44 (3H, s), 4,12-4,17 (1H, m), 4,21-4,26 (1H, m), 4,64-4,69 (1H, m), 4,80-4,85 (1H, m), 6,71-6,77 (1H, m), 6,81-6, 88 (2H, m), 7,14-7,22 (1H, m), 8,17 (1H, s).
527
3-c-Pr 4-F libre (CDCh) 5 : 0,64-0,71 (2H, m), 0,91-0,99 (2H, m), 1,98-2,10 (1H, m), 2,99-3,07 (5H, m), 3,15-3,25 (5H, m), 3,4 5 (3H, s), 6,71-6,76 (1H, m), 6,84-6,91 (1H, m), 6,92-6, 99 (1H, m), 8,17 (1H, s).
528
3-F 5-F HCl (DMSO-d6) 5: 2,94 (3H, s), 3,04-3,13 (5H, m), 3,16-3, 26 (2H, m), 3,36 (3H, s), 6,95-7,05 (3H, m), 8,57 (1H, s ).
Tabla 73 (Continuacion de Tabla 70)
Num. Ej.
R Sal RMN H1
529
3-O-c-Bu libre (CDCh) 5 : 1,62-1,73 (1H, m), 1,78-1,91 (1H, m), 2,07-2,21 (2H, m), 2,37-2,49 (2H, m), 3,02-3,12 (5H, m), 3,2 0-3,28 (5H, m), 3,44 (3H, s), 4,55-4,67 (1H, m), 6,60-6, 66 (1H, m), 6,69-6,73 (1H, m), 6,78-6,83 (1H, m), 7,11-7,18 (1H, m), 8,18 (1H, s).
530
3-OCH2CF2 H libre (CDCh) 5 : 3,05 (3H, s), 3,08-3,15 (2H, m), 3,21-3,29 ( 5H, m), 3,44 (3H, s), 4,16 (2H, td, J = 13,2, 4,1 Hz), 6, 07 (1H, tt, J = 55,2, 4,1 Hz), 6,70-6,76 (1H, m), 6,79-6 .84 (1H, m), 6,86-6,92 (1H, m), 7,15-7,23 (1H, m), 8,17 (1H, s).
531
4-O-c-Bu HCl (DMSO-d6) 5 : 1,54-1,81 (2H, m), 1,90-2,06 (2H, m), 2, 32-2,44 (2H, m), 2,923,00 (5H, m), 3,08-3,19 (5H, m), 3,37 (3H, s), 4,54-4,66 (1H, m), 6,67-6,73 (2H, m), 7,06 -7,14 (2H, m), 8,62 (1H, s).
532
4-c-pentiloxi HCl (DMSO-d6) 5 : 1,48-1,72 (6H, m), 1,78-1,94 (2H, m), 2, 90-3,01 (5H, m), 3,063,20 (5H, m), 3,37 (3H, s), 4,68-4,78 (1H, m), 6,72-6,79 (2H, m), 7,06-7,13 (2H, m), 8,6 4 (1H, s).
533
4-F HCl (DMSO-d6) 5: 2,93 (3H, s), 3,00-3,11 (5H, m), 3,14-3, 23 (2H, m), 3,37 (3H, s), 7,01-7,10 (2H, m), 7,20-7,29 ( 2H, m), 8,64 (1H, s).
534
3-OEt HCl (DMSO-d6) 5: 1,28 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,94 (3H, s), 2,97-3,06 (2H, m), 3,10 (3H, s), 3,15-3,26 (2H, m), 3,38 (3H, s), 3,97 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,66-6,83 (3H, m), 7 .09-7,17 (1H, m), 8,67 (1H, s).
535
3-O-n-Pr HCl (DMSO-d6) 5 : 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,60-1,76 (2H, m), 2,94 (3H, s), 2,973,06 (2H, m), 3,09 (3H, s), 3,13-3,26 (2H, m), 3,38 (3H, s), 3,82-3,90 (2H, m), 6,66-6,83 (3H, m), 7,13 (1H, t, J = 7,7 Hz), 8,67 (1H, s ancho).
536
3-O-i-Pr HCl (DMSO-d6) 5: 1,20-1,22 (6H, m), 2,94 (3H, s), 2,96-3, 05 (2H, m), 3,09 (3H, s), 3,12-3,24 (2H, m), 3,37 (3H, s ), 4,49-4,60 (1H, m), 6,65-6,80 (3H, m), 7,12 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,64 (1H, s ancho).
537
3-CF2H libre (CDCh) 5 : 3,03 (3H, s), 3,14-3,31 (7H, m), 3,44 (3H, s ), 6,60 (1H, t, J = 56,6 Hz), 7,28-7,39 (4H, m), 8,17 (1 H, s).
538
4-OCH2CF2 H HCl (DMSO-d6) 5: 2,90-3,04 (5H, m), 3,06-3,20 (5H, m), 3, 36 (3H, s), 4,24 (2H, td, J = 14,8, 3,6 Hz), 6,35 (1H, tt, J = 54,7, 3,6 Hz), 6,83-6,93 (2H, m), 7,09-7,24 (2H, m), 8,60 (1H, s ancho).
539
3-CF3 libre (CDCh) 5 : 3,03 (3H, s), 3,16-3,31 (7H, m), 3,44 (3H, s ), 7,33-7,50 (4H, m), 8,17 (1H, s).
Tabla 74 (Continuacion de Tabla 70)
Num. Ej.
R Sal RMN H1
540
4-CFs libre (CDCl3) 5 : 3,02 (3H, s), 3,15-3,31 (7H, m), 3,44 (3H, s ), 7,30-7,37 (2H, m), 7,48-7,55 (2H, m), 8,17 (1H, s).
541
H libre (CDCl3) 5 : 3,03 (3H, s), 3,09-3,17 (2H, m), 3,21-3,29 ( 5H, m), 3,44 (3H, s), 7,13-7,30 (5H, m), 8,17 (1H, s).
542
2-CF3 libre (CDCl3) 5 : 3,04 (3H, s), 3,21-3,37 (7H, m), 3,45 (3H, s 7,28-7,48 (3H, m), 7,60-7,65 (1H, m), 8,18 (1H, s).
543
3-OMe libre (CDCl3) 5 : 3,04 (3H, s), 3,07-3,74 (2H, m), 3,21-3,29 ( 5H, m), 3,44 (3H, s). 3,78 (3H, s), 6,69-6,75 (1H, m), 6, 78-6,86 (2H, m), 7,18 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,18 (1H, s).
544
4-OMe libre (CDCh) 5 : 3,02-3,10 (5H, m), 3,18-3,26 (5H, m), 3,44 (3H, s), 3,77 (3H, s), 6,77-6,83 (2H, m), 7,11-7,18 (2H, m), 8,17 (1H, s).
545
2-Cl libre (CDCh) 5 : 3,03 (3H, s), 3,20-3,29 (7H, m), 3,44 (3H, s ), 7,09-7,18 (2H, m), 7,20-7,26 (1H, m), 7,31-7,36 (1H, m), 8,18 (1H, s).
546
2-CF2H libre (CDCh) 5 : 3,03 (3H, s), 3,20-3,30 (7H, m), 3,44 (3H, s 6,96 (1H, t, J = 55,4 Hz), 7,24-7,42 (3H, m), 7,50-7, 56 (1H, m), 8,16 (1H, s).
547
2-OCF2H libre (CDCh) 5 : 3,03 (3H, s), 3,14-3,29 (7H, m), 3,44 (3H, s ), 6,53 (1H, t, J = 74,3 Hz), 7,03-7,13 (2H, m), 7,15-7, 27 (2H, m), 8,15 (1H, s).
548
3-OCF2H libre (CDCh) 5 : 3,04 (3H, s), 3,10-3,18 (2H, m), 3,21-3,29 ( 5H, m), 3,44 (3H, s), 6,49 (1H, t, J = 74,2 Hz), 6,89-6, 99 (2H, m), 7,05-7,10 (1H, m), 7,21-7,28 (1H, m), 8,17 (1H, s).
549
2-OCF3 libre (CDCh) 5 : 3,03 (3H, s), 3,15-3,29 (7H, m), 3,44 (3H, s ), 7,14-7,24 (3H, m), 7,25-7,32 (1H, m), 8,16 (1H, s).
550
2-F 3-F libre (CDCh) 5: 3,04 (3H, s), 3,14-3,30 (7H, m), 3,44 (3H, s ), 6,90-7,03 (3H, m), 8,16 (1H,s).
551
2-F 6-F libre (CDCh) 5 : 3,04 (3H, s), 3,13-3,25 (7H, m), 3,44 (3H, s ), 6,76-6,86 (2H, m), 7,07-7,18 (1H, m), 8,16 (1H, s).
552
3-OCH2CF3 HCl (DMSO-d6) 5 : 2,94 (3H, s), 2,99-3,11 (5H, m), 3,13-3, 24 (2H, m), 3,36 (3H, s), 4,71 (2H, q, J = 8,9 Hz), 6,81 -6,92 (2H, m), 6,93-6,99 (1H, m), 720 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8 Sal, s).
553
4-OCH2CF3 libre (CDCh) 5 : 3,00-3,13 (5H, m), 3,16-3,28 (5H, m), 3,44 (3H, s), 4,31 (2H, q, J = 7,7 Hz), 6,84 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,17 (2H, d, J = 7,7 Hz), 8,16 (1H, s).
Tabla 75
Me ' . ' # 3 \ Me 5 v~Me
Num. Ej.
R RMN H1 (CDCh) 5
554
2-F 1,16-1,38 (3H, m), 2,96-3,29 (7H, m), 3,30-3,71 (5H, m), 6,94-7, 05 (2H, m), 7,11-7,25 (2H, m), 8,16 (1H,s).
555
4-F 1,17-1,37 (3H, m), 2,94-3,27 (7H, m), 3,28-3,72 (5H, m), 6,87-6, 98 (2H, m), 7,12-7,21 (2H, m), 8,16 (1H,s).
556
3-Me 1,17-1,38 (3H, m), 2,32 (3H, s), 2,97-3,28 (7H, m), 3,30-3,74 (5 H, m), 6,96-7,09 (3H, m), 7,15 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,17 (1H,s)
557
3-OMe 1,17-1,37 (3H, m), 2,97-3,29 (7H, m), 3,29-3,71 (5H, m), 3,78 (3H, s), 6,69-6,75 (1H, m), 6,78-
6,85 (2H, m), 7,18 (1H, t, J = 7 .9 Hz), 8,17 (1H, s).
558
3-OCFs 1,15-1,37 (3H, m), 2,96-3,29 (7H, m), 3,30-3,75 (5H, m), 6,98-7, 08 (2H, m), 7,13-7,19 (1H, m), 7,23-7,31 (1H, m), 8,16 (1H, s).
Tabla 76
- Me ' ' : - # ■ N^S^Nv Rv 2 K- A F10 3 ^N. 4 UC
Num. Ej.
R Sal RMN H1
559
4-Me libre (CDCls) 5: 2,28-2,42 (5H, m), 3,06-3,14 (2H, m), 322-3,30 (2H, m), 3,43 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 7 .8 Hz), 4,34 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,03-7,16 (4H, m ), 8,17 (1H,s).
560
3-Me libre (CDCls) 5: 2,30-2,42 (5H, m), 3,06-3,14 (2H, m), 3,23-3,31 (2H, m), 3,43 (3H, s), 423 (2H, t, J = 7 .7 Hz), 4,34 (2H, t, J = 7,8 Hz), 6,96-7,20 (4H, m ), 8,18 (1H,s).
561
4-Et libre (CDCh) 5: 1,21 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,31-2,41 (2 H, m), 2,60 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,06-3,16 (2H, m ), 322-3,31 (2H, m), 3,43 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,34 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,07-7,19 (4H, m), 8,18 (1H, s).
562
4-n-Pr libre (CDCh) 5: 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,54-1,68 (2 H, m), 2,31-2,41 (2H, m), 2,53 (2H, t, J = 7,7 Hz) 3,06-3,15 (2H, m), 3,22-3,31 (2H, m), 3,43 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,34 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,05-7,18 (4H, m), 8,17 (1H, s).
563
4-i-Pr libre (CDCh) 5: 1,23 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,31-2,41 (2 H, m), 2,79-2,94 (1H, m), 3,07-3,15 (2H, m). 3,23-3,31 (2H, m), 3,43 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 7,8 H z), 4,34 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,11-7,20 (4H, m), 8, 18 (1H, s).
4-O-n-Pr libre (ODG3) 5: 1,02 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,71-1,85 (2 H, m), 2,29-2,42 (2H, m), 3,03-3,12 (2H, m), 3,20-3,28 (2H, m), 3,43 (3H, s), 3,88 (2H, t, J = 6,5 H z), 4,21 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,34 (2H, t, J = 7,8 Hz), 6,76-6,83 (2H, m), 7,10-7,17 (2H, m). 8,17 (1 H, s).
565
3-Me 4-Me libre (CDCh) 5: 2,21 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,30-2,42 ( 2H, m), 3,02-3,11 (2H, m), 321-329 (2H, m), 3,43 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,34 (2H, t, J = 7,8 Hz), 6,94-7,07 (3H, m), 8,18 (1H, s).
566
2-Me 4-Me 6-Me libre (CDCh) 5: 2,25 (3H, s), 2,30-2,42 (8H, m), 3,05-3,12 (4H, m), 3,44 (3H, s), 4,25 (2H, t, J = 7,8 H z), 4,34 (2H, t, J = 7,8 Hz), 6,85 (2H, s), 8,19 (1 H, s),
Tabla 77 (Continuacion de Tabla 76)
Num. Ej.
R Sal RMN H1
567
3-F 4-F libre (CDCh) 5: 2,31-2,44 (2H, m), 3,07-3,15 (2H, m), 3,21-3,29 (2H, m), 3,43 (3H, s), 4,25 (2H, t, J = 7 .7 Hz), 4,34 (2H, t, J = 7,7 Hz), 6,90-6,97-(1H, m ), 6,977,09 (2H, m), 8,16 (1H, s).
568
3-Me 4-F libre (CDCh) 5: 2,23 (3H, d, J = 1,8 Hz), 2,31-2,43 (2 H, m), 3,03-3,11 (2H, m), 3,20-3,28 (2H, m), 3,43 (3H, s), 4,24 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,34 (2H, t, J = 7,7 Hz), 6,83-6,91 (1H, m), 6,95-7,02 (1H, m), 7, 04-7,10 (1H, m), 8,17 (1H, s).
569
3-Et libre (CDCh) 5: 1,22 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,30-2,43 (2 H, m), 2,62 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,07-3,16 (2H, m ), 3,24-3,32 (2H, m), 3,43 (3H, s), 4,23 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,34 (2H, t, J = 7,7 Hz), 6,99-7,13 (3H, m), 7,15-7,24 (1H, m), 8,18 (1H, s).
570
4-OEt libre (CDCh) 5: 1,39 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,30-24,2 (2 H, m), 3,04-3,12 (2H, m),
Num. Ej.
R Sal RMN H1
3,20-3,28 (2H, m), 3,43 (3H, s), 3,99 (2H, q, J = 7,0 Hz). 4,22 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,34 (2H, t, J = 7,8 H), 6,77-6,83 (2H, m), 7,10-7,16 (2H, m), 8,17 (1H, s).
571
3-n-Pr libre (CDCla) 5: 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,53-1,68 (2 H, m), 2,30-2,42 (2H, m), 2,54 (2H, t, J = 7,6 Hz) 3,07-3,15 (2H, m), 3,24-3,31 (2H, m), 3,43 (3H, 4,23 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,34 (2H, t, J = 7,8 Hz), 6,97-7,09 (3H, m), 7,15-7,21 (1H, m), 8,18(1 H, s).
572
3-c-Pr libre (CDCla) 5: 0,60-0,70 (2H, m), 0,85-1,06 (2H, m), 1,78-1,91 (1H, m), 227-2,43 (2H, m), 3,04-3,13 (2 H, m), 3,21-3,30 (2H, m), 3,43 (3H, s), 4,22 (2H, t J = 7,8 Hz), 4,34 (2H, t, J = 7,8 Hz), 6,84-7,05 (3H, m), 7,10-7,19 (1H, m), 8,18 (1H, s).
573
4-c-Pr libre (CDCls) 5. 0,61-0,68 (2H, m), 0,88-0,95 (2H, m), 1,78-1,89 (1H, m), 2,29-2,42 (2H, m), 3,05-3,13 (2 H, m), 320-3,29 (2H, m), 3,43 (3H, s), 4,19 (2H, t J = 7,8 Hz), 4,33 (2H, t, J = 7,8 Hz), 6,93-7,00 (2H, m), 7,08-7,16 (2H, m), 8,17 (1H, s).
574
3-Cl libre (CDCls) 5: 2,31-2,43 (2H, m), 3,09-3,17 (2H, m), 3,23-3,31 (2H, m), 3,43 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 7 .8 Hz), 4,34 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,08-7,26 (4H, m ), 8,17 (,1H. s).
575
4-Cl libre (CDCls) 5 2,30-2,43 (2H, m), 3,08-3,16 (2H, m), 3,22-3,29 (2H, m), 3,43 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 7 8 Hz), 4,34 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,13-725 (4H, ), 8,16 (1H, s).
Tabla 78 (Continuacion de Tabla 76)
Num. Ej.
R Sal RMN H1
576
4-CF2H libre (CDCls) (5: 2,30-2,42 (2H, m), 3,15-3,23 (2H, m), 3,25-3,33 (2H, m), 3,43 (3H, s), 4,20 (2H, t, J = 7 .8 Hz), 4,33 (2H, t, J = 7,8 Hz), 6,60 (1H, t, J = 56,6 Hz), 7,29-7,43 (4H, m), 8,17 (1H, s).
577
3-F 4-c-Pr libre (CDCls) 5: 0,63-0,70 (2H, m), 0,89-0,97 (2H, m), 1,96-2,07 (1H, m), 2,30-2,43 (2H, m), 3,06-3,13 (2 H, m), 3,21-3,28 (2H, m), 3,43 (3H, s), 4,21 (2H, t , J = 7,8 Hz), 4,34 (2H, t, J = 7,8 Hz), 6,74-6,81 (1H, m), 6,85-6,92 (2H, m), 8,17 (1H, s).
578
3-c-Pr 4-F libre (CDCls) 5: 0,64-0,71 (2H, m), 0,91-0,99 (2H, m), 1,98-2,10 (1H, m), 2,30-2,44 (2H, m), 3,01-3,09 (2 H, m), 3,17-3,26 (2H, m), 3,43 (3H, s), 423 (2H, t , J = 7,8 Hz), 4,34 (2H, t, J = 7,8 Hz), 6,71-6,77 (1H, m), 6,83-6,92 (1H, m), 6,936,99 (1H, m), 8, 17 (1H, s).
579
3-OCH2-c-Pr libre (CDCls) 5: 0,29-0,38 (2H, m), 0,59-0,69 (2H, m), 1,18-1,33 (1H, m), 2,29-2,43 (2H, m), 3,05-3,16 (2 H, m), 3,22-3,32 (2H, m), 3,43 (3H, s), 3,78 (2H, d , J = 7,0 Hz), 4,22 (2H, t J = 7,8 Hz), 4,34 (2H, t, J = 7,8 Hz), 6,69-6,75 (1H, m), 6,78-6,85 (2H, m), 7,11-7,20 (1H, m), 8,17 (1H, s).
580
3-F 5-F libre (CDCls) 5: 2,31-2,44 (2H, m), 3,10-3,19 (2H, m), 3,23-3,31 (2H, m), 3,43 (3H, s), 4,24 (2H, t, J = 7 .8 Hz), 4,34 (2H, t, J = 7,8 Hz), 6,56-6,66 (1H, m ), 6,726,81 (2H, m), 8,17 (1H, s).
581
3-O-c-Bu HCl (DMSO-d6) 5: 1,53-1,81 (2H, m), 1,89-2,06 (2H, m), 2,19-2,43 (4H, m). 2,983,06 (2H, m), 3,13-3,2 2 (2H, m), 3,35 (3H, s), 4,06 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,14 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,54-4,67 (1H, m), 6,58-6,64 (1H, m), 6,66-6,70 (1H, m), 6,74-6,79 (1H, m), 7,12 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,58 (1H, s).
582
3-OCH2CF2H HCl (DMSO-d6) 5: 2,18-2,34 (2H, m), 3,01-3,10 (2H, m), 3,16-3,26 (2H, m), 3,35 (3H, s), 4,07 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,15 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,26 (2H, td, J = 14,8, 3,6 Hz), 6,35 (1H. tt, J = 54,6, 3,6 Hz ), 6,76-6,94 (3H, m), 7,18 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,6 0 (1H, s).
583
2-F libre (CDCls) 5: 2,30-2,42 (2H, m), 3,14-3,22 (2H, m), 3,25-3,32 (2H, m), 3,43 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 7 .8 Hz), 4,34 (2H, t, J = 7,8 Hz), 6,95-7,06 (2H, m ), 7,11725 (2H, m), 8,17 (1H, s).
Num. Ej.
R Sal RMN H1
584
2-F 4-F libre (CDCla) 5: 2,32-2,44 (2H, m), 3,10-3,18 (2H, m), 3,21-3,29 (2H, m), 3,43 (3H, s), 425 (2H, t, J = 7 .8 Hz), 4,34 (2H, t, J = 7,8 Hz), 6,70-6,80 (2H, m ), 7,127,22 (1H, m), 8,16 (1H, s).
Tabla 79 (Continuacion de Tabla 76)
Num. Ej.
R Sal RMN H1
585
2-F 5-F libre (CDCla) 5: 2,31-2,43 (2H, m), 3,12-3,21 (2H, m), 3,23-3,31 (2H, m), 3,43 (3H, s), 4,25 (2H, t, J = 7 .8 Hz), 4,34 (2H, t, J = 7,8 Hz), 6,78-6,88 (1H, m ), 6,897,00 (2H, m), 8,17 (1H, s).
586
3-F 4-Me libre (CDCh) 5: 2,21 (3H, d, J = 1,7 Hz), 2,30-2,43 (2 H, m), 3,07-3,14 (2H, m), 3,22-3,29 (2H, m), 3,43 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,34 (2H, t, J = 7,8 Hz), 6,85-6,92 (2H, m), 7,05 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,17 (1H, s).
587
4-F HCl (DMSO-d6) 5: 2,19-2,33 (2H, m), 3,02-3,10 (2H, m), 3,13-3,22 (2H, m), 3,35 (3H, s), 4,07 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,15 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,01-7,11 (2 H, m), 7,21-7,30 (2H, m), 8,57 (1H, s).
588
4-OCH2CFH2 HCl (DMSO-d6) 5: 2,18-2,33 (2H, m), 2,96-3,06 (2H, m), 3,12-3,21 (2H, m), 3,35 (3H, s), 4,01-4,23 (6H, m), 4,70 (2H, dt, J = 47,8, 3,9 Hz), 6,80-6,87 (2 H, m), 7,10-7,18 (2H, m), 8,60 (1H, s).
589
4-O-c-Bu HCl (DMSO-d6) 5: 1,53-1,81 (2H, m), 1,89-2,07 (2H, m), 2,18-2,44 (4H, m), 2,923,03 (2H, m), 3,07-3,1 9 (2H, m), 3,35 (3H, s), 4,06 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,15 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,53-4,66 1H, m), 6,66-6,74 (2H, m), 7,06-7,14 (2H, m), 8,59 (1H, s).
590
4-c-pentiloxi HCl (DMSO-d6) 5: 1,47-1,73 (6H, m), 1,77-1,95 (2H, m), 2,18-2,32 (2H, m), 2,933,04 (2H, m), 3,05-3,1 9 (2H, m), 3,35 (3H, s), 4,06 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,15 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,67-4,78 (1H, m), 6,71-6,80 (2H, m), 7,05-7,14 (2H, m), 8,58 (1H, s ancho).
591
2-Me libre (CDCh) 5: 2,28-2,41 (5H, m), 3,09-3,17 (2H, m), 3,21-3,28 (2H, m), 3,43 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 7 .8 Hz), 4,33 (2H, t, J = 7,8 Hz). 7,06-7,20 (4H, m ), 8,18 (1H, s).
592
3-OCH2CFH2 HCl (DMSO-d6) 5: 2,19-2,33 (2H, m), 3,00-3,09 (2H, m), 3,13-3,23 (2H, m), 3,35 (3H, s), 4,01-4,27 (6H, m), 4,70 (2H, dt, J = 47,9, 3,9 Hz), 6,71-6,89 (3 H, m), 7,16 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,57 (1H, s).
593
4-OCH2CF2H HCl (DMSO-d6) 5: 2,16-2,34 (2H, m), 2,95-3,06 (2H, m), 3,07-326 (2H, m), 3,34 (3H, s), 4,00-4,30 (6H, m), 6,34 (1H, tt, J =54,6, 3,6 Hz), 6,84-6,94 (2 H, m), 7,10-7,22 (2H, m), 8,56 (1H, s ancho).
594
3-CF2H libre (CDCh) 5: 229-2,43 (2H, m), 3,16-3,24 (2H, m), 3,25-3,34 (2H, m), 3,43 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 7 .8 Hz), 4,34 (2H, t, J = 7,8 Hz), 6,61 (1H, t, J = 56,6 Hz), 7,28-7,41 (4H, m), 8,17 (1H, s).
Tabla 80 (Continuacion de Tabla 76)
Num. Ej.
R Sal RMN H1
595
4-OCF2H libre (CDCh) 5 : 2,30-2,43 (2H, m), 3,10-3,18 (2H, m), 3,22-3,30 (2H, m), 3,43 (3H, s), 423 (2H, t, J = 7 .8 Hz), 4,34 (2H, t. J = 7,8 Hz), 6,47 (1H, t, J = 74,3 Hz), 6,98-7,04 (2H, m), 7,19-7,25 (2H, m), 8, 17 (1H, s).
596
3-CF3 libre (CDCh) 5: 2,29-2,45 (2H, m), 3,18-3,25 (2H, m), 3,26-3,34 (2H, m). 3,43 (3H, s), 4,23 (2H, t, J = 7 .8 Hz), 4,34 (2H, t, J : 7,8 Hz), 7,33-7,51 (4H, m ), 8,17 (1H, s).
597
4-CF3 libre (CDCh) 5: 2,29-2,43 (2H, m), 3,17-325 (2H, m), 3,26-3,34 (2H, m), 3,43 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 7 .8 Hz), 4,33 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,31-7,38 (2H, m ), 7,477,55 (2H, m), 8,17 (1H, s).
598
H libre (CDCh) 5: 2,29-2,43 (2H, m), 3,11-3,20 (2H, m), 3,23-3,32 (2H, m), 3,43 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 7 :8 Hz), 4,33 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,13-7,31 (5 libre ), 8,17
Num. Ej.
R Sal RMN H1
(1H, s).
599
2-CF3 libre (CDCl3) 5: 2,30-2,44 (2H, m), 3,24-3,40 (4H, m), 3,43 (3H, s), 4,25 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,33 (2H, t, J = 7,8 Hz), 728-7,33 (1H, m), 7,35-7,49 (2H, m ), 7,607,67 (1H, m), 8,18 (1H, s).
600
3-OMe libre (CDCla) 5: 2,29-2,43 (2H, m), 3,08-3,17 (2H, m), 3,24-3,32 (2H, m), 3,43 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 7,8 Hz). 4,34 (2H, t, J = 7,8 Hz), 6,6 9-6,76 (1H, m), 6,78-6,87 (2H, m), 7,18 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,18 (1H, s).
601
4-OMe libre (CDCla) 5: 230-2,42 (2H, m), 3,04-3,13 (2H, m), 3,20-328 (2H, m), 3,43 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,34 (2H, t, J = 7,8 Hz), 6,7 7-6,84 (2H, m), 7,11-7,19 (2H, m), 8,17 (1H, s).
602
2-Cl libre (CDCls) 5: 2,30-2,42 (2H, m), 3,24-3,34 (4H, m), 3,43 (3H, s), 4,23 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,33 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,09-7,19 (2H, m), 7,22-7,27 (1H, m ), 7,327,36 (1H, m), 8:17 (1H, s).
603
2-CF2H libre CDCls) 5: 2,29-2,43 (2H, m), 3,25-3,34 (4H, m), 3,42 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,34 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,00 (1H, t, J = 55,4 Hz), 7,24-7,42 (3H, m), 7,50-7,57 (1H, m), 8,16 (1H, s).
604
3-OEt libre (CDCls) 5: 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,30-2,43 (2 H, m), 3,07-3,15 (2H, m), 3,23-3,31 (2H, m), 3,43 (3H, s). 4,01 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,22 (2H, t, J = 7,8 Sal4 (2H, t, J = 7,8 Hz), 6,68-6,74 (1H, m), 6,79-6,84 (2H, m), 7,13-7,20 (1H, m), 8,17(1 H, s).
Tabla 81 (Continuacion de Tabla 76)
Num. Ej.
R Sal RMN H1
605
2-OCF2H libre (CDCl3) 5: 2,30-2,43 (2H, m), 3,16-3,32 (4H, m), 3,42 (3H, s), 4,23 (2H, t. J = 7,8 Hz), 4,33 (2H, t, J = 7,8 Hz), 6,55 (1H, t, J = 74,3 Hz), 7,03-7,28 (4H, m), 8,15 (1H, s).
606
3-OCF2H libre (CDCl3) 5: 2,29-2,45 (2H, m), 3,12-320 (2H, m), 3,24-3,32 (2H, m), 3,43 (3H, s), 4,23 (2H, t, J = 7 .8 Hz), 4,34 (2H, t, J = 7,8 Hz), 6,49 (1H, t, J = 74,2 Hz), 6,89-7,00 (2H, m), 7,07-7,12 (1H, m), 7, 22-7,29 (1H, m), 8,17 (1H, s).
607
2-OCF3 libre (CDCl3) 5: 2,29-2,42 (2H, m), 3,13-3,32 (4H, m), 3,43 (3H, s), 4,23 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,33 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,15-7,23 (3H, m), 7,24-7,33 (1H, m ), 8,16 (1H, s).
608
3-OCF3 libre (CDCl3) 5: 2,30-2,43 (2H, m), 3,13-3,22 (2H, m), 3,24-3,33 (2H, m), 3,43 (3H, s), 4,23 (2H, t, J = 7 .8 Hz), 4,34 (2H, t, J = 7,8 Hz), 6,99-7,09 (2H, m ), 7,157,21 (1H, m), 7,24-7,32 (1H, m), 8,17 (1H, s).
609
4-OCF3 libre (CDCl3) 5: 2,30-2,43 (2H, m), 3,11-3,20 (2H, m), 3,22-3,32 (2H, m), 3,43 (3H, s), 4,23 (2H, t, J = 7 .8 Hz), 4,34 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,07-7,14 (2H, m ), 7,217,29 (2H, m), 8,17 (1H, s).
610
2-F 3-F libre (CDCl3) 5: 2,30-2,44 (2H, m), 3,17-3,33 (4H, m), 3,43 (3H, s), 4,24 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,34 (2H, t, J = 7,8 Hz), 6,90-7,05 (3H, m), 8,16 (1H, s).
611
2-F 6-F libre (CDCl3) 5: 2,30-2,42 (2H, m), 3,14-3,28 (4H, m), 3,43 (3H, s), 4,24 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,33 (2H, t, J = 7,8 Hz), 6,77-6,88 (2H, m), 7,07-7,19 (1H, m ), 8,16 (1H, s).
612
3-OCH2CF3 HCl (DMSO-d6) 5: 2,19-2,33 (2H, m), 3,01-3,10 (2H, m), 3,14-3,23 (2H, m), 3,34 (3H, s). 4,02-4,19 (4H, m), 4,71 (2H, q, J = 8,9 Hz), 6,80-6,92 (2H, m), 6,946,99 (1H, m), 7,20 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,55 ( 1H, s).
613
4-OCH2CF3 HCl (DMSO-d6) 5: 2,18-2,32 (2H, m). 2,98-3,07 (2H, m), 3,09-3,20 (2H, m), 3,35 (3H, s), 4,05 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,14 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,67 (2H, q, J = 8,9 Hz), 6,88-6,95 (2H, m), 7,13-7,22 (2H,m ), 8,58 (1H, s).
Ejemplos 614 a 620: 5
Los compuestos indicados en la Tabla 82 se prepararon utilizando el compuesto de acetileno correspondiente en lugar de trimetilsililacetileno del Ejemplo 493(1) de acuerdo con un metodo similar a los de los Ejemplos 493(1) y (4).
Tabla 82
Num. Ej.
Estructura RMN H1 (CDCls) 5
614
: m ■ . : : : 1 ' . . :■ : CUJh ■ /7~N ° !. Me 2,06-2,19 (2H, m), 2,69 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,97 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,07 (3 H, s), 3,22 (3H, s), 3,44 (3H, s), 7,13-7,30 (5H, m), 8,16 (1H, s).
615
. Me . ' - ' " t jTYV° . ■■ . Me 0,85-1,01 (2H, m), 1,09-1,36 (5H, m), 1,55-1,82 (6H, m), 2,89-2,97 (2H, m), 3,08 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,44 (3H, s), 8,16 (1H, s).
616
Me . " : : : ; . . ; . . . . . . ■ * . ; . . cx^xxy°u X-Je o • Me 0,77-0,94 (2H, m), 1,07-1,31 (6H, m), 1,61-1,86 (7H, m), 2,85-2,93 (2H, m), 3,08 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,44 (3H, s), 8,16 (1H, s).
617
. . Me . . .. . i ... Ji )=o N. Me //-•N 0 * Me 0,99-1,14 (2H, m), 1,31-1,42 (2H, m), 1,43-1,62 (4H, m), 1,69-1,86 (5H, m), 2,91 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,08 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,44 (3H, s), 8,17 (1H, s ).
618
. Me ^ xX^0 jf w i Me \ O ' Me 1,59-1,75 (2H, m), 1,78-1,91 (2H, m), 2,65 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,95 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,05 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,43 (3H, s), 7,12-7,20 (3H, m), 7,21-7,30 (2H, m), 8,15 (1H, s).
619
Me » CX jCX^0 d^O 0,79-0,94 (2H, m), 1,07-1,31 (6H, m), 1,62-1,89 (7H, m), 2,31-2,44 (2H, m), 2,88-2,96 (2H, m), 3,43 (3H, s), 4,26-4, 38 (4H, m), 8,16 (1H, s).
620
Me . ■ . ■ ■ ■ : » ■ •. : 2,30-2,44 (2H, m), 3,02-3,10 (2H, m), 3,13-3,27 (4H, m), 3,43 (3H, s), 424 ( 2H, t, J = 7,8 Hz), 4,34 (2H, t, J = 7, 8 Hz), 4,53 (2H, t, J = 8,7 Hz), 6,67 ( 1H, d, J = 8,3 Hz), 6,93-6,98 (1H, m), 7,08-7,11 (1H, m), 8,17 (1H, s).
5
Ejemplos 621 a 637:
Los compuestos indicados en las Tablas 83 a 85 se prepararon de acuerdo con un metodo similar a los del Ejemplo
- 108-
Tabla 83
2 •> N^W r2 j» Jl >=0 r1^N^N ' ; Me :■■ : ■
Num. Ej.
R1 R2 RMN H1 (CDCls) 5
621
c-Pr 4-F 0,98-1,19 (4H, m). 2,15-2,32 (1H, m), 3,41 (3H, s), 3,81 -3,99 (1H, m), 4,13-4,86 (4H, m), 6,98-7,16 (2H, m), 7, 19-7,40 (2H, m), 8,66 (1H, s).
622
c-Pr 3-F 0,90-1,21 (4H, m), 2,12-2,40 (1H, m), 3,42 (3H, s), 3,77 -4,01 (1H, m), 4,21-4,49 (2H, m), 4,52-4,83 (2H, m), 6, 90-7,47 (4H, m). 8,09 (1H, s).
623
c-Pr H 0,93-1,22 (4H, m), 2,11-2,36 (1H, m), 3,42 (3H, s), 3,80 -3,99 (1H, m), 4,22-4,48 (2H, m), 4,50-4,82 (2H, m), 7, 15-7,50 (5H, m), 8,08 (1H, s).
624
n-Pr 4-F 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,72-1,96 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,45 (3H, s), 3,804,03 (1H, m), 4,08-4,9 4 (4H, m), 6,93-7,46 (4H, m), 8,75 (1H, s).
625
n-Pr 3-F 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,76-1,94 (2H, m), 2,84-2,97 ( 2H, m), 3,45 (3H, s), 3,83-4,03 (1H, m), 4,07-4,88 (4H, m), 6,88-7,43 (4H, m), 8,75 (1H, s).
626
n-Pr H 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,72-1,97 (2H, m), 2,79-3,01 ( 2H, m), 3,45 (3H, s), 3,84-4,07 (1H, m). 4,14-4,91 (4H, m), 7,11-7,56 (5H, m), 8,75 (1H, s).
627
Et H 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,96 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,4 5 (3H, s), 3,85-4,06 (1H, m), 4,184,93 (4H, m), 7,07-7, 60 (5H, m), 8,75 (1H, s).
628
Et 4-F 1,36 (3H, t, J= 7,6 Hz), 2,96 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,4 5 (3H, s), 3,82-4,01 (1H, m), 4,084,89 (4H, m), 7,00-7, 16 (2H, m), 7,20-7,41 (2H, m), 8,75 (1H, s).
5 Tabla 84
Num. Ej.
Estructura Sal RMN H1
629
: : A. Et v YS ^ 11 >=° ^ Nt ; ; Me libre (CDCls) 5 : 1,00 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,20 (3H, t, J = 7, 6 Hz), 1,82-1,91 (2H, m), 2, 67 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,49 ( 3H, s), 4,30-4,52 (2H, m ancho), 4,604,85 (2H, m ancho), 5,00-5,10 (1H, m), 6,46 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,95 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,13 (1H, dt, J = 8,0, 1,16 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 7,6, 1,6 Hz), 8,84 (1H, s)
630
. ■: . ■ Me ...........: . ' • • •#•••. ■ ■ , nVu HCl (DMSO-d6) 5: (0,85-1,19 (4 H, m), 2,16-2,37 (1H, m), 3, 35 (3H, s), 3,46-4,70 (5H, m ), 7,10-7,33 (2H, m), 7,35-7, 57 (2H, m), 8,50 (1H, s).
Num. Ej.
Estructura Sal RMN H1
631
. Me ■ ' • . ••• ■ N”^r'Nv_<_ : V:'' : ■■ libre (CDCls) 5: 0,92-1,21 (4H, m), 2,19-2,36 (1H, m), 3,42 (3H, s), 3,80-4,00 (1H, m), 4 .26-4,49 (2H, m), 4,53-4,82 (2H, m), 7,20-7,51 (5H, m), 8,08 (1H, s).
632
Me " t . F V libre (CDCls) 5: 0,87-1,23 (4H, m), 2,17-2,39 (1H, m), 3,42 (3H, s), 3,79-3,99 (1H, m), 4 .1,19-4,49 (2H, m). 4,52-4,85 (2H, m), 6,90-7,51 (4H, m), 8,09 (1H, s).
633
Me . • * •• ’ : __M >=0 libre (CDCh) 5: 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,73-1,94 (2H, m), 2,873,05 (2H, m), 3,44 (3H , s), 3,79-3,99 (1H, m), 4,19 -4,87 (4H, m), 6,92-7,50 (4H , m), 8,18 (1H, s).
Tabla 85 (Continuation de Tabla 84)
Num. Ej.
Estructura Sal RMN H1
634
' Me ; , ■ ■' . . f ; • °^D HCl (DMSO-d6) 5 : 1,26 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,88 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,36 (3H, s), 3,83 -4,34 (3H, m), 4,43-4,70 (2H , m), 7,21-7,52 (5H, m), 8,52 (1H, s).
635
Me • • • . 1 F HCl (DMSO-d6) 5: 1,25 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,89 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,36 (3H, s), 3,84 -4,33 (3H, m), 4,44-4,73 (2H , m), 7,01-7,54 (4H, m), 8,54 (1H, s).
636
: : ; Me ' ' . . . . ' : t ... . : ■ : N’<::^Nv- / ■■ ■ if y^0 Me' . HCl (DMSO-d6) 5: 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,57-1,84 (2H, m), 2,84 (2H, t, J = 7,4 H), 3,36 (3H, s), 3,83-4,29 (3H, m), 4,47-4,67 (2H, m), 7,10-7,28 (2H, m), 7,36-7,54 (2H , m), 8,54 (1H, s).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Num. Ej.
Estructura Sal RMN H1
637
. Me N-'W " ■ . ' | | j- \ ' jftmm O .... . ' HCl (DMSO-d6) 5: 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,63-1,87 (2H, m), 2,84 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,36 (3H, s), 3,85-4,02 (1H, m), 4,04-4,82 (4H, m), 7,23 -7,50 (5H, m), 8,52 (1H, s).
Ejemplo 638: Procedimiento de sal de acido clor^drico de N,N,7-trimetil-8-oxo-2-{2-[4-(trifluorometil)fenoxi]etil}-7,8- dihidro-9H-purin-9-carboxamida
imagen45
(1) A una suspension de hidruro de sodio al 55% (3,1 g) en tetrahidrofurano (100 ml) se le anadio gota a gota malonato de benciletilo (16 g) enfriando con hielo y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla de reaction se le anadio gota a gota una solution de 2-cloro-5-nitropirimidin-4-amina <el compuesto del Ejemplo de Referencia 2(1)> (5 g) en tetrahidrofurano (50 ml) y la mezcla se agito durante 1 hora. La mezcla de reaccion se vertio en una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio (200 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (80 ml x 3). La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro, y el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 100/0 ~ 0/100) para proporcionar 12 g de (4-amino-5-nitropirimidin-2-il) propanodioato de benciletilo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,98 (1H, s), 5,26 (2H, d, J = 4,6 Hz), 6,16,13 (1H, m ancho), 7,32-7,38 (5H, m ancho), 7,85 (1H, s ancho), 9,19 (1H, s).
(2) A una solucion del producto anteriormente mencionado (12 g) en metanol (200 ml) se le anadieron paladio sobre carbono al 10% (2,4 g) y formiato de amonio (9 g) y la mezcla se calento a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite y el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice funcionalizada con amino (eluyente: cloroformo/metanol = 100/0 ~ 80/20) para proporcionar 3,6 g de acetato de (4,5-diaminopiridin-2-il)etilo.
RMN H1 (CDCls) 5: 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,75-2,07 (1H, m ancho), 3 10-3,30 (1H, m ancho), 3,74 (2H, s), 4,19 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,99-5,07 (2H, m ancho), 7,79 (1H, s).
(3) A una solucion del producto anteriormente mencionado (3,6 g) en piridina (50 ml) se le anadio gota a gota cloroformiato de etilo (2 ml) enfriando con hielo y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reaccion se le anadio agua (300 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (80 ml x 3). La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro, y el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se recristalizo en eter dietflico para proporcionar 3,3 g de {4-amino-5- [(etoxicarbonil)amino]pirimidin-2-il}acetato de etilo.
RMN H1 (CDCh) 5: 1,21-1,31 (6H, m), 3,76 (2H, s), 4,14-4,24 (4H, m), 5,30 (2H, s ancho), 6,47 (1H, s ancho), 8,15 (1H, s).
(4) A una suspension de hidruro de litio y aluminio (1,2 g) en tetrahidrofurano (50 ml) se le anadio gota a gota una solucion del producto anteriormente mencionado (3,3 g) en tetrahidrofurano (15 ml) enfriando con hielo y la mezcla se agito durante 1 hora. A la mezcla de reaccion se le anadieron agua (1,2 ml), una solucion acuosa de hidroxido de sodio al 15% (1,2 ml) y agua sucesivamente (3,6 ml) y la mezcla se agito durante 30 minutos. La mezcla se filtro a traves de Celite y el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se recristalizo a partir de una solucion de acetato de etilo y hexano para proporcionar 1,5 g de [4-amino-2-(2- hidroxietil)pirimidin-5-il]carbamato de etilo.
RMN H1 (CDCh) 5: 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,96 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,97 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,25 (2H, s ancho), 6,03-6,38 (1H, m ancho), 8,09 (1H, s).
(5) Una mezcla del producto anteriormente mencionado (1,3 g), imidazol (550 mg), cloruro de terc- butildimetilsililo (1,2 g) y acetonitrilo (12 ml) se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reaccion se le anadio agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro, y el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se recristalizo en eter dietflico para proporcionar 1,4 g de [4-amino-2-(2-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}etil)pirimidin-5-il]carbamato de etilo.
RMN H1 (CDCh) 5: 0,00 (6H, s), 0,84 (9H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,95 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,03 (2H, t, J =
5
10
15
20
25
30
35
40
7,1 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,19 (2H, s ancho), 6,20 (1H, s ancho), 8,10 (1H, s).
(6) Una mezcla del producto anteriormente mencionado (1,4 g), carbonato de cesio (1,7 g), yoduro de metilo (0,4 ml) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se agito a temperatura ambiente durante 8 horas. A la mezcla de reaction se le anadio agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro, y el producto filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar [4-amino-2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)pirimidin 5-il]metilcarbamato de etilo en forma de un producto bruto. Este producto bruto se utilizo para la siguiente reaccion sin purification.
(7) La cantidad total del producto en bruto anteriormente mencionado y una solution de etoxido de sodio/etanol al 20% (5 ml) se mezclaron y la mezcla se calento a reflujo durante 1 hora. Enfriando con hielo, la mezcla de reaccion se neutralizo con 1 mol/L de acido clorhidrico y los cristales precipitados se recogieron mediante filtration. Los cristales obtenidos se lavaron con agua y se secaron para proporcionar 740 mg de 2- (2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-7-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona.
RMN H1, (CDCls) 5: -0,01 (6H, s), 0,82 (9H, s), 3,15 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,44 (3H, s), 4,10 (2H, t, J = 6,8 Hz), 8,14 (1H, s).
(8) A una solucion del producto anteriormente mencionado (740 mg) y 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (540 mg) en diclorometano (5 ml) se le anadio gota a gota cloruro de dimetilcarbamoflo (400 mg) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reaccion se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 100/0 ~ 0/100) para proporcionar 2-(2-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}etil)-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida 570 mg.
RMN H1 (CDCls) 5: -0,01 (6H, s), 0,82 (9H, s), 3,07 (3H, s), 3,15 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,22 (3H, s), 3,44 (3H, s), 4,08 (2H, t, J = 6,9 Hz), 8,17 (1H, s).
(9) El producto anteriormente mencionado (570 mg) y una solucion de cloruro de hidrogeno/metanol al 5-10% se mezclaron y la mezcla se agito durante 10 minutos. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice funcionalizada con amino (eluyente: cloroformo/metanol = 100/0 ~ 80/20) para proporcionar 2-(2-hidroxietil)-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H- purin-9-carboxamida 400 mg.
RMN H1 (CDCh) 5: 3,08 (3H, s), 3,18 (2H, t, J = 5,6 He), 3,22 (3H, s), 3,45 (3H, s), 3,79 (1H, t, J = 6,1 Hz), 4,04 (2H, q, J = 5,6 Hz), 8,17 (1H, s).
(10) A una solucion del producto anteriormente mencionado (50 mg), trifenilfosfina (75 mg) y 4-(trifluorometil) fenol (93 mg) en tolueno (2 ml) se le anadio gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (57 ^l) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 100/0 ~ 0/100). El producto obtenido y la solucion de cloruro de hidrogeno/metanol al 5-10% se mezclaron y la mezcla se agito durante 10 minutos. El disolvente se evaporo a presion reducida y los solidos brutos obtenidos se recristalizaron en eter dietflico para proporcionar 22 mg del compuesto del fitulo.
RMN H1 (CDCh) 5: 3,03 (3H, s ancho), 3,21 (3H, s), 3,55-3,83 (5H, m), 4,54-4,65 (2H, m), 6,95 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,51 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,63-9,00 (1H, m ancho).
Ejemplos 639 a 642:
Los compuestos indicados en la Tabla 86 se prepararon de acuerdo con un metodo similar a los del Ejemplo 638.
Tabla 86
Me . •• ' ' . .• ■ : , : ' R“t“ M i1 l /=o ° \
Num. Ej.
R Sal RMN H1 (CDCh) 5
639
3-F HCl 2,94-3,38 (6H, m), 3,49-3,90 (5H, m), 4,45-4,71 (2H, m), 6,46-6,82 (3H, m), 7,11-7,28 (1H, m), 8,44-9,27 1H, m ancho).
640
4-Cl libre 3,04 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,40 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,45 (3H, s), 4,43 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,83 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,20 (2H, d, J = 9,2 Hz), 8,19 (1H, s).
641
3-Cl HCl 3,03 (3H, s ancho), 3,22 (3H, s), 3,51-3,76 (5H, m), 4,52 (2H, s ancho). 6,74-6,95 (3H, m), 7,17 (1H, t. J = 7,3 Hz), 8,52-8,91 (1H, m ancho).
642
3-CF3 HCl 3,03 (3H, s ancho), 3,21 (3H, s), 3,56-3,78 (5H, m), 4,53 -4,63 (2H, m), 7,04-7,10 (2H, m), 7,18-7,22 (1H, m), 7,33-7,41 (1H, m), 8,63-9,06 (1H, m ancho).
Los compuestos indicados en la Tabla 87 se prepararon de acuerdo con un metodo similar a los del Ejemplo de Referencia 2 y el Ejemplo 493.
Tabla 87
R1 . : : . • t. . . ' J~/=° -HC, 0 ■ t R4
Num. Ej.
R1 R2 NR3R4 RMN H1 (DMSO-d6) 5
643
Et 2-F -NMe2 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,92 (3H, s), 3,0 0-3,25 (7H, m), 3,80-3,97 (2H, m), 7,03-7, 17 (2H, m), 7,18-7,36 (2H, m), 8,70 (1H, s).
644
Et 3-F -NMe2 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,93 (3H, s), 3,0 0-3,30 (7H, m), 3,81-3,96 (2H, m), 6,91-7, 16 (3H, m), 7,20-7,34 (1H, m), 8,65 (1H, s ).
645
Et 4-F -NMe2 1,26 (3H, t. J = 7,2 Hz), 2,93 (3H, s), 3,0 0-3,25 (7H, m), 3,82-3,96 (2H, m), 7,01-7, 12 (2H, m), 7,21-7,32 (2H, m), 8,71 (1H, s ).
646
n-Pr 2-F -NMe2 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,62-1,77 (2H, m ), 2,92 (3H, s), 3,00-3,23 (7H, m), 3,75-3,8 8 (2H, m), 7,04-7,15 (2H, m), 7,17-7,35 (2 H, m), 8,63 (1H, s).
647
n-Pr 3-F -NMe2 0,87 (3H, t. J = 7,4 Hz), 1,62-1,77 (2H, m ). 2,93 (3H, s), 3,01-3,27 (7H, m), 3,76-3,8 7 (2H, m), 6,93-7,14 (3H, m), 7,22-7,33 (1 H, m), 8,71 (1H, s).
648
n-Pr 4-F -NMe2 0,88 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,62-1,78 (2H, m ), 2,93 (3H, s), 2,98-3,24 (7H, m), 3,75-3,8 9 (2H, m), 7,01-7,11 (2H, m), 7,20-7,32 (2 H, m), 8,71 (1H, s).
649
Et 2-F “O 124 (3H, t. J = 7,2 Hz), 2,18-2,33 (2H, m ), 3,03-3,24 (4H, m), 3,88 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,03-4,19 (4H, m), 7,05-7,17 (2H, m), 7,18-7,36 (2H, m), 8,64 (1H, s).
650
Et 3-F -O 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,18-2,33 (2H, m ), 3,04-326 (4H, m), 3,89 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,03-4,19 (4H, m), 6,93-7,03 (1H, m), 7,04-7,16 (2H, m), 7,22-7,34 (1H, m), 8,6 6 (1H, s).
651
Et 4-F -O 124 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,18-2,33 (2H, m ), 3,00-3,27 (4H, m), 3,81-3,95 (2H, m), 4, 02-4,20 (4H, m), 7,01-7,12 (2H, m), 7,22-7 .32 (2H, m), 8,69 (1H, s)
Ejemplos 652 a 654:
10 Los compuestos indicados en la Tabla 88 se prepararon de acuerdo con un metodo similar a los del Ejemplo de Referencia 16 y el Ejemplo 253.
Tabla 88
imagen46
Num. Ej.
R RMN H1 (DMSO-d6) 5
652
2-Cl 2,90 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,36 (3H, s), 4,32 (2H, s), 7,26-7,35 (3H, m), 7,41-7,46 (1H, m), 8,48 (1H, s).
653
4-Cl 3,02 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,45 (3H, s), 4,27 (2H, s), 7,36-7,49 (4H, m), 8,62 (1H, s).
654
3-CFs 2,91 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,35 (3H, s), 4,29 (2H, s), 7,49-7,63 (3H, m), 7,69 (1H, s), 8,51 (1H,s).
Ejemplos 655 a 665:
Los compuestos indicados en la Tabla 89 se prepararon de acuerdo con un metodo similar a los del Ejemplo de 5 Referencia 1 y el Ejemplo 438.
Tabla 89
. . . 2 •J ' 'fYVo r2 MeO- ■: N. : , . • R1 : - /
Num. Ej.
R1 R2 Sal RMN H1
655
Et H HCl (DMSO-d6) 5: 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,36 (3 H, s), 3,74-4,86 (5H, m), 3,87 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,53 (2H, s), 7,19-7,50 (5H, m), 8,61 (1H, s).
656
Et 4-F HCl (DMSO-d6) 5: 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,36 (3 H, s), 3,79-4,79 (5H, m), 3,86 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,52 (2H, s), 7,13-7,27 (2H, m), 7,38-7,50 (2H, m), 8,61 (1H, s).
657
Et 3-F HCl (DMSO-d6) 5: 1,27 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,36 (3 H, s). 3,76-4,80 (5H, m), 3,87 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,52 (2H, s), 7,02-7,49 (4H, m), 8,61 (1H, s).
658
n-Pr H HCl (DMSO-d6) 5: 0,87 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,61-1,8 3 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,68-4,82 (7H, m), 4,52 (2H, s), 7,20-7,47 (5H, m), 8,62 (1H, s).
659
n-Pr 4-F libre (CDCh) 5: 0,97 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,69-1,98 ( 2H, m), 3,54 (3H, s), 3,76-4,92 (7H, m), 4,66 (2H, s), 6,94-7,50 (4H, m), 8,84 (1H, s).
660
n-Pr 3-F HCl (DMSO-d6) 5: 0,87 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,59-1,8 6 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,68-4,83 (7H, m), 4,52 (2N, s), 7,00-7,52 (4H, m), 8,62 (1H, s).
661
n-Pr 2-F HCl (DMSO-d6) 5: 0,88 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,63-1,8 6 (2H, m), 3,23-4,69 (7H, m), 3,35 (3H, s), 4,51 (2H, s), 7,08-7,67 (4H, m), 8,60 (1H, s).
662
n-Pr 3-CFs HCl (DMSO-d6) 5: 0,88 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,63-1,8 4 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,46-3,89 (2H, m), 3,98-4 .86 (5H, m), 4,51 (2H, 8), 7,55,7,82 (4H, m), 8,62 (1H, s).
663
c-Pr H HCl (DMSO-d6) 5: 0,92-1,17 (4H, m), 2,85-3,02 (1H, m), 3,37 (3H, s), 3,83-4,83 (5H, m), 4,52 (2H, s), 7,17-7,50 (5H, m), 8,58 (1H, s).
664
c-Pr 4-F libre (CDCh) 5: 1,06-1,38 (4H, m), 2,92-3,08 (1H, m), 3,55 (3H, s), 3,83-4,04 (1H, m), 4,11-4,88 (4H, m), 4,68 (2H, s), 6,96-7,16 (2H, m), 7,19-7,44 (2H, m), 8,83 (1H, s).
665
c-Pr 3-F libre (CDCh) 5: 1,03-1,38 (4H, m), 2,92-3,10 (1H, m), 3,55 (3H, s), 3,85-4,03 (1H, m), 4,13-4,91 (4H, m), 4,68 (2H, s), 6,87-7,47 (4H, m), 8,83 (1H, s).
Ejemplo de ensayo
10
Determinacion de la actividad inhibidora de la FAAH en Rata
La preparation de membranas de preparaciones de cerebro de rata y la determinacion de la actividad inhibidora de FAAH se llevaron a cabo de acuerdo con el metodo de Jonsson et al. [Br. J. Pharmacol., 133, 1263 (2001)].
5
10
15
20
25
30
35
40
Se extrajo el cerebro de ratas y se almaceno congelado a -80°C. Al cerebro congelado se le anadio tampon de homogeneizacion de enzima a 4°C (tampon HEPES 20 mM de pH 7,0, MgCh 1 mM) y la mezcla se homogeneizo utilizando un homogeneizador en hielo y los productos homogeneizados se centrifugaron (36000xg durante 20 minutos). Despues de repetir las operaciones de homogeneizacion y centrifugacion, los sedimentos de tejido se resuspendieron con tampon de homogeneizacion enzima a 4°C. Las re-suspensiones se incubaron a 37°C durante 15 minutos y se centrifugaron (36000xg durante 20 minutos), y las membranas de tejido resultantes se resuspendieron con tampon de preparacion de solucion de enzima (tampon Tris-HCl 50 mM de pH 7,4, EDTA 1 mM, MgCl2 3 mM). La concentracion de protema en las preparaciones de membrana resultantes se determino de acuerdo con un metodo de colorimetna (BCA Protein Assay: Pierce Inc.) y las preparaciones se almacenaron congeladas a -80°C hasta que se utilizaron para el analisis.
(2) Escrutinio de sustancias para inhibir la Actividad FAAH
A las preparaciones de membrana anteriores (concentracion final 100 pg/ml) se les anadieron una solucion de sustancias de ensayo en DMSO (concentracion final en DMSO 1%) y un tampon de analisis (para la preparacion final; Tris-HCl 22 mM (pH 7,6), EDTA 1,4 mM, BSA al 1,5%, MgCh 0,6 mM) y las mezclas resultantes se preincubaron a 37°C durante 10 minutos. A esto se le anadio una solucion de sustrato (para la preparacion final; [3H]-Anandamida 2 nM (American Radiolabeled Chemicals Inc.) + Anandamida 2 pM (Sigma-Aldrich Co.)) (volumen de analisis final de 200 pL) y las mezclas resultantes se incubaron a 37°C durante 10 minutos. Aqu en el experimento de control, se anadio DMSO en lugar de la solucion de la sustancia de ensayo en DMSO. Tambien en el experimento en blanco, se anadio DMSO en lugar de la solucion de sustancia de ensayo en DMSO y asimismo se anadio un tampon de preparacion de solucion de enzima en lugar de las preparaciones de membrana. Despues de la incubacion, se anadio una solucion enfriada con hielo de 400 pL de cloroformo y metanol (razon 1:1 en volumen) y las mezclas resultantes se agitaron. Una etanolamina (etanolamina-1-[3H]) en forma de un producto descompuesto se separo en una capa superior (capa de agua/metanol) mediante centrifugacion (1000xg durante 10 minutos). Se transfirieron 200 pl de la capa superior a una placa Deepwell Luma Plate-96 de 96 pocillos (PerkinElmer Inc.) y se midio la radiactividad mediante un contador de centelleo de microplacas (TopCount NXT™: Hewlett-Packard Development Co.). Las sustancias que muestran un valor mas bajo medido en comparacion con los del control se seleccionaron como el compuesto que tiene una actividad inhibidora de FAAH.
(3) Determinacion del valor de CI50
Las sustancias de ensayo se prepararon de tal manera que la concentracion final de los compuestos esta dentro del intervalo de 0,1 nM a 1 pM y a continuacion se examinaron para determinar el efecto sobre la actividad FAAH de acuerdo con el protocolo anteriormente mencionado. La actividad de FAAH del control se definio como 100%, y la actividad de FAAH del blanco se definio como 0%, y se calculo la tasa de inhibicion cuando se anadio cada concentracion de la sustancia de ensayo para proporcionar el valor de CI50, Estos resultados se muestran en las Tablas 90 a 99.
Tabla 90
Num. Ej.
Inhibicion de FAAH Num. Ej. Inhibicion de FAAH
CI50(nM)
Tasa de Inhibicion a 100nM (%) CI50(nM) Tasa de Inhibicion a 100nM (%)
1
6 100 36 7 98
2
10 99 37 46 91
3
86 59 38 76 73
4
10 99 39 43 98
5
15 98 40 >100 20
6
9 100 41 >100 33
7
70 72 42 >100 25
8
57 87 43 >100 20
9
47 92 44 >100 30(1000nM)
10
>100 23 45 >100 20(1000nM)
11
66 79 46 >100 33
Num. Ej.
Inhibicion de FAAH Num. Ej. Inhibicion de FAAH
Cl5o(nM)
Tasa de Inhibicion a 100nM (%) Cl50(nM) Tasa de Inhibicion a 100nM (%)
12
46 93 47 >100 16
13
42 91 48 4 100
14
>100 40 49 6 99
15
63 75 50 9 98
16
7 100 51 25 97
17
8 101 52 27 96
18
7 99 53 19 97
19
9 99 54 24 99
20
40 95 55 25 94
21
84 57 56 7 100
22
12 102 57 5 101
23
5 102 58 62 76
24
29 97 59 26 99
25
65 73 60 6 99
26
>100 38 61 49 89
27
63 76 62 26 90
28
94 54 63 17 100
29
75 67 64 4 99
30
100 49 65 3 98
31
48 84 66 46 93
32
71 70 67 7 97
33
47 91 68 6 98
34
23 101 69 2 101
35
8 100 70 >100 41
Tabla 91 (Continuacion de Tabla 90)
Num. Ej.
Inhibicion de FAAH Num. Ej. Inhibicion de FAAH
CI50(nM)
Tasa de Inhibicion a 100nM (%) CI50(nM) Tasa de Inhibicion a 100nM (%)
71
9 103 106 1 110
72
23 99 107 7 101
73
45 89 108 22 94
74
<1 104 109 2 103
75
<1 103 110 3 103
76
3 102 111 60 46
77
3 116 112 4 103
78
10 108 113 3 103
79
51 87 114 2 103
80
44 92 115 5 103
81
11 94 116 2 110
Num. Ej.
Inhibicion de FAAH Num. Ej. Inhibicion de FAAH
Cl50(nM)
Tasa de Inhibicion a 100nM (%) Cl50(nM) Tasa de Inhibicion a 100nM (%)
82
36 90 117 4 107
83
25 93 118 5 103
84
13 98 119 7 100
85
31 93 120 11 101
86
22 96 121 42 98
87
10 99 122 35 97
88
43 93 123 4 101
89
44 92 124 6 101
90
2 105 125 30 96
91
1 103 126 7 99
92
4 103 127 50 94
93
5 100 128 7 99
94
7 101 129 7 98
95
3 101 130 42 94
96
6 100 131 4 99
97
37 99 132 6 99
98
40 93 133 6 100
99
7 100 134 7 96
100
9 100 135 5 99
101
7 102 136 3 99
102
5 101 137 5 98
103
7 100 138 6 99
104
3 101 139 6 99
105
1 108 140 7 99
Tabla 92 (Continuacion de Tabla 90)
Num. Ej.
Inhibicion de FAAH Num. Ej. Inhibicion de FAAH
CI50(nM)
Tasa de Inhibicion a 100nM (%) CI50(nM) Tasa de Inhibicion a 100nM (%)
141
4 100 176 10 100
142
5 99 177 58 78
143
15 100 178 42 96
144
<1 100 179 44 97
145
<1 100 180 38 99
146
<1 99 181 4 101
147
<1 96 182 28 100
148
30 97 183 3 101
149
<1 102 184 4 102
150
<1 106 185 89 58
151
0,5 102 186 7 102
Num. Ej.
Inhibicion de FAAH Num. Ej. Inhibicion de FAAH
Cl5o(nM)
Tasa de Inhibicion a 100nM (%) Cl50(nM) Tasa de Inhibicion a 100nM (%)
152
0,6 102 187 7 100
153
27 99 188 9 99
154
2 101 189 7 100
155
4 102 190 6 100
156
10 96 191 7 105
157
<10 103 192 39 103
158
<1 102 193 42 102
159
81 61 194 18 103
160
14 98 195 66 83
161
19 93 196 23 101
162
38 72 197 70 69
163
>100 27 198 46 92
164
5 98 199 72 68
165
4 103 200 30 97
166
24 99 201 26 99
167
6 101 202 95 53
168
6 100 203 24 98
169
41 78 204 56 81
170
7 98 205 5 98
171
19 102 206 4 98
172
69 67 207 6 99
173
7 101 208 10 106
174
6 102 209 24 103
175
7 101 210 8 103
Tabla 93 (Continuacion de Tabla 90)
Num. Ej.
Inhibicion de FAAH Num. Ej. Inhibicion de FAAH
CI50(nM)
Tasa de Inhibicion a 100nM (%) CI50(nM) Tasa de Inhibicion a 100nM (%)
211
8 101 246 23 98
212
54 88 247 39 97
213
5 100 248 >100 33
214
18 99 249 91 55
215
10 98 250 63 78
216
7 99 251 >100 28
217
27 99 252 >100 40
218
25 95 253 5 100
219
9 96 254 33 98
220
7 105 255 14 100
221
4 100 256 7 99
Num. Ej.
Inhibicion de FAAH Num. Ej. Inhibicion de FAAH
Cl5o(nM)
Tasa de Inhibicion a 100nM (%) Cl50(nM) Tasa de Inhibicion a 100nM (%)
222
<1 99 257 51 88
223
<1 105 258 40 98
224
53 91 259 41 95
225
89 57 260 58 84
226
27 99 261 16 100
227
34 97 262 24 99
228
31 99 263 68 75
229
53 90 264 54 91
230
44 94 265 9 98
231
51 91 266 41 92
232
20 101 267 23 99
233
40 97 268 48 93
234
9 100 269 42 96
235
39 98 270 32 96
236
6 100 271 >100 39
237
32 98 272 >100 35
238
58 84 273 47 89
239
52 89 274 10 98
240
>100 43 275 64 73
241
43 94 276 75 63
242
>100 40 277 7 96
243
5 89 278 8 99
244
11 86 279 3 98
245
58 80 280 11 105
Tabla 94 (Continuacion de Tabla 90)
Num. Ej.
Inhibicion de FAAH Num. Ej. Inhibicion de FAAH
CI50(nM)
Tasa de Inhibicion a 100nM (%) CI50(nM) Tasa de Inhibicion a 100nM (%)
281
14 98 300 40 88
282
10 97 301 23 90
283
74 59 302 46 94
284
3 100 303 7 101
285
77 66 304 9 100
286
59 86 305 12 99
287
29 96 306 15 99
288
47 86 307 41 96
289
15 96 308 74 66
290
47 93 309 >100 45(1000nM)
291
75 58 310 >100 5,0
Num. Ej.
Inhibicion de FAAH Num. Ej. Inhibicion de FAAH
Cl5o(nM)
Tasa de Inhibicion a 100nM (%) Cl50(nM) Tasa de Inhibicion a 100nM (%)
292
9 91 311 53 88
293
24 97 312 8 99
294
37 93 313 11 103
295
43 91 314 37 100
296
45 92 315 19 95
297
47 89 316 55 80
298
48 98 317 <10 103
299
37 100
Tabla 95 (Continuacion de Tabla 90)
Num. Ej.
Inhibicion de FAAH Num. Ej. Inhibicion de FAAH
CI50(nM)
Tasa de Inhibicion a 100nM (%) CI50(nM) Tasa de Inhibicion a 100nM (%)
318
27 90 353 92 72
319
18 95 354 52 79
320
113 45 355 86 76
321
100 54 356 95 72
322
100 45 357 11 107
323
77 57 358 39 76
324
82 55 359 25 85
325
11 101 360 86 75
326
52 83 361 44 78
327
109 23 362 19 91
328
5 118 363 14 88
329
12 95 364 10 109
330
95 62 365 10 109
331
33 77 366 9 106
332
38 78 367 5 113
333
56 73 368 17 99
334
25 88 369 22 86
335
33 74 370 30 79
336
20 85 371 149 43
337
46 82 372 32 80
338
21 83 373 17 90
339
7 80 374 12 85
340
50 71 375 24 94
341
<1 102 376 24 89
342
52 76 377 39 82
343
14 95 378 31 80
344
13 93 379 13 96
Num. Ej.
Inhibicion de FAAH Num. Ej. Inhibicion de FAAH
Cl5o(nM)
Tasa de Inhibicion a 100nM (%) Cl50(nM) Tasa de Inhibicion a 100nM (%)
345
9 101 380 8 100
346
21 99 381 8 84
347
61 72 382 5 80
348
28 90 383 14 65
349
10 103 384 >100 8
350
10 94 385 5 99
351
10 104 386 7 93
352
164 42 387 22 92
Tabla 96 (Continuacion de Tabla 90)
Num. Ej.
Inhibicion de FAAH Num. Ej. Inhibicion de FAAH
CI50(nM)
Tasa de Inhibicion a 100nM (%) CI50(nM) Tasa de Inhibicion a 100nM (%)
388
5 100 423 3 112
389
9 105 424 26 80
390
1 120 425 12 79
391
4 105 426 9 84
392
11 105 427 19 92
393
10 101 428 10 123
394
7 94 429 23 84
395
32 78 430 24 80
396
78 52 431 94 60
397
32 76 432 9 99
398
9 84 433 11 95
399
6 95 434 8 95
400
98 88 435 12 94
401
9 99 436 1 117
402
10 103 437 11 96
403
20 93 438 34 86
404
10 96 439 5 104
405
98 97 440 21 88
406
100 54 441 37 74
407
92 70 442 74 54
408
99 69 443 7 98
409
96 63 444 62 69
410
100 55 445 10 105
411
171 45 446 6 101
412
78 56 447 1 131
413
3 98 448 10 95
414
64 84 449 28 84
Num. Ej.
Inhibicion de FAAH Num. Ej. Inhibicion de FAAH
Cl5o(nM)
Tasa de Inhibicion a 100nM (%) Cl50(nM) Tasa de Inhibicion a 100nM (%)
415
148 41 450 20 89
416
112 50 451 12 95
417
33 66 452 39 74
418
35 75 453 12 90
419
31 81 454 6 89
420
65 60 455 1 104
421
95 85 456 1 99
422
22 88 457 10 96
Tabla 97 (Continuacion de Tabla 90)
Num. Ej.
Inhibicion de FAAH Inhibicion de FAAH
CI50(nM)
Tasa de Inhibicion a 100nM (%) Num. Ej. CI50(nM) Tasa de Inhibicion a 100nM (%)
458
1 120 493 27 79
459
9 108 494 11 98
460
11 108 495 10 100
461
10 107 496 15 86
462
10 113 497 25 94
463
10 136 498 24 93
464
25 76 499 28 91
465
10 96 500 10 104
466
52 72 501 10 103
467
52 69 502 10 104
468
32 69 503 10 101
469
40 82 504 6 100
470
2 103 505 9 99
471
32 80 506 28 94
472
3 119 507 24 95
473
8 113 508 5 100
474
54 71 509 10 99
475
100 46 510 11 102
476
57 76 511 13 95
477
26 88 512 10 102
478
118 46 513 10 103
479
101 50 514 10 102
480
83 88 515 10 100
481
3 102 516 10 100
482
10 104 517 10 98
483
10 110 518 9 107
484
9 86 519 6 84
Num. Ej.
Inhibicion de FAAH Inhibicion de FAAH
Cl5o(nM)
Tasa de Inhibicion a 100nM (%) Num. Ej. Cl50(nM) Tasa de Inhibicion a 100nM (%)
485
3 112 520 4 96
486
2 113 521 13 85
487
15 99 522 23 75
488
43 74 523 11 101
489
1 98 524 94 80
490
2 97 525 99 78
491
2 100 526 >100 27
492
2 103 527 28 95
Tabla 98 (Continuacion de Tabla 90)
Num. Ej.
Inhibicion de FAAH Num. Ej. Inhibicion de FAAH
CI50(nM)
Tasa de Inhibicion a 100nM (%) CI50(nM) Tasa de Inhibicion a 100nm (%)
528
55 72 563 7 100
529
100 58 564 9 98
530
52 66 565 10 99
531
30 80 566 10 96
532
13 96 567 10 93
533
99 53 568 10 93
534
131 47 569 10 98
535
75 61 570 98 88
536
131 41 571 10 97
537
153 41 572 99 83
538
100 51 573 16 99
539
17 92 574 29 90
540
17 88 575 10 102
541
47 69 576 10 110
542
10 100 577 98 86
543
67 70 578 27 88
544
11 122 579 25 96
545
10 100 580 25 81
546
28 86 581 39 80
547
55 64 582 95 69
548
27 79 583 94 87
549
22 77 584 37 84
550
20 87 585 37 87
551
104 40 586 10 106
552
15 98 587 51 68
553
9 97 588 128 40
554
100 43 589 29 79
Num. Ej.
Inhibicion de FAAH Num. Ej. Inhibicion de FAAH
Cl5o(nM)
Tasa de Inhibicion a 100nM (%) Cl50(nM) Tasa de Inhibicion a 100nm (%)
555
106 48 590 7 109
556
44 78 591 75 57
557
67 66 592 >100 26
558
23 83 593 59 58
559
10 97 594 21 84
560
14 91 595 7 100
561
10 99 596 4 125
562
10 101 597 10 92
Tabla 99 (Continuacion de Tabla 90)
Num. Ej.
Inhibicion de FAAH Num. Ej. Inhibicion de FAAH
CI50(nM)
Tasa de Inhibicion a 100nM (%) CI50(nM) Tasa de Inhibicion a 100nM (%)
598
20 84 632 31 84
599
8 98 633 19 82
600
38 71 634 98 95
601
28 83 635 44 88
602
34 83 636 78 94
603
14 90 637 7 102
604
15 92 638 12 95
605
14 97 639 27 76
606
5 105 640 12 95
607
6 94 641 8 105
608
6 101 642 9 89
609
4 108 643 16 97
610
8 103 644 10 95
611
22 91 645 20 98
612
9 96 646 13 117
613
12 95 647 10 100
614
28 81 648 27 87
615
10 96 649 17 90
616
10 99 650 10 96
617
6 93 651 9 100
618
10 101 652 31 60
619
9 103 653 11 108
620
88 87 654 11 110
621
10 78 655 10 102
622
1 116 656 10 115
623
3 87 657 9 119
624
18 97 658 15 86
Num. Ej.
Inhibicion de FAAH Num. Ej. Inhibicion de FAAH
Cl5o(nM)
Tasa de Inhibicion a 100nM (%) Cl50(nM) Tasa de Inhibicion a 100nM (%)
625
7 104 659 6 112
626
4 128 660 10 121
627
4 107 661 36 82
628
10 90 662 8 97
629
105 48 663 24 88
630
10 102 664 10 102
631
36 77 665 7 99
Aplicabilidad industrial
El presente compuesto y una de sus sales farmaceuticamente aceptables muestran una fuerte actividad inhibidora 5 de FAAH, y se pueden utilizar por lo tanto como un medicamento, una composicion farmaceutica util para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades relacionadas con FAAH tales como la depresion, el trastorno de ansiedad o los dolores, asf como para su uso en un metodo para el tratamiento o la profilaxis de los mismos.

Claims (22)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    1. Un compuesto representado por la formula (1) mencionada a continuation:
    imagen1
    Y
    [en donde
    W representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno o un grupo alquil(Ci-C6)oxi opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno;
    A representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo Ci-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6 [[cada uno de dichos grupos alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una position sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomos de halogeno, grupos cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituidos, grupos cicloalquenilo C4-C10 opcionalmente sustituidos, grupos heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos arilo C6-C10 opcionalmente sustituidos, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos hidroxi, grupos amino opcionalmente sustituidos, grupos alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituidos, grupos cicloalquil(C3-C8)oxi opcionalmente sustituidos, grupos
    heterocicloalquiloxi de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos aril(C6-C10)oxi opcionalmente sustituidos, grupos heteroariloxi de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos cicloalquil(C3- C8)alquil(Ci-C6)oxi sustituidos, grupos heterocicloalquil(de 3 a 10 miembros)alquil(Ci-C6)oxi sustituidos, grupos aril(C6-C10)alquil(C1-C6)oxi sustituidos, grupos heteroaril(de 5 a i0 miembros)alquil(C1-C6)oxi sustituidos y grupos alquil(C1-C6)oxicarbonilo opcionalmente sustituidos]], un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquenilo C4-C10 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido o un grupo heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido (siempre que cada uno de dichos grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos heterocicloalquilo de 3 a i0 miembros opcionalmente sustituidos y grupos heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituidos se una en el atomo de carbono de cada anillo a un anillo de pirimidina del compuesto representado por la formula (1) anteriormente mencionada);
    uno de X y Y representa un grupo representado por la formula [Q]: -CONR1R2 y el otro representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquil(C1-C6)carbonilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C6 (dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomos de halogeno, grupos hidroxi, grupos cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituidos, grupos alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituidos, grupos arilo C6-C10 opcionalmente sustituidos, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos y grupos amino opcionalmente sustituidos) o un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido;
    R1 representa un grupo alquilo C1-C6 [[dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomos de halogeno, grupos cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituidos, grupos cicloalquenilo C4-C10 opcionalmente sustituidos, grupos heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos arilo C6-C10 opcionalmente sustituidos, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos hidroxi, grupos alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituidos, grupos cicloalquil(C3-C8)oxi opcionalmente sustituidos, grupos aril(C6-C10)oxi opcionalmente sustituidos, grupos heteroariloxi de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos aril(C6-C10)alquil(C1-C6)oxi sustituidos, grupos heteroaril(de 5 a 10 miembros)alquil(C1- C6)oxi sustituidos, grupos amino opcionalmente sustituidos, grupos alquil(C1-C6)oxicarbonilo opcionalmente sustituidos y grupos aminocarbonilo opcionalmente sustituidos]], un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido o un grupo heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
    R2 representa un grupo alquilo C1-C6 (dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomos de halogeno, grupos hidroxi y grupos alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituidos) o un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, o alternativamente
    R1 y R2 se combinan junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos R1 y R2 para representar un grupo
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    cfclico representado por la formula (2) mencionada a continuacion:
    imagen2
    de -CH2- o -CH=CH- en lugar de un atomo de hidrogeno).
    n y m son iguales o diferentes entre si y representan 2 o 3 cuando G es -NR5- o un atomo de oxigeno, y son iguales o diferentes entre si y representan un numero entero de 1 a 3 cuando G es -CH2-, -CH=CH- o -C(=CHR6)-, y representan ambos 1 cuando G es un enlace sencillo;
    R3 y R4 se unen al atomo de carbono en el grupo dclico representado por la formula (2) anteriormente mencionada, y son iguales o diferentes entre si y representan un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquenilo C4-C10 opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi, un grupo alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquil(C3-C8)oxi opcionalmente sustituido, un grupo alquil(C1-C6)oxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo aminocarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo aril(C6-C10)oxi opcionalmente sustituido, un grupo heteroariloxi de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C6 [[dicho grupo alquilo Ci-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomos de halogeno, grupos cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituidos, grupos hidroxi, grupos alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituidos, grupos cicloalquil(C3-C8)oxi opcionalmente sustituidos, grupos alquil(C1-C6)oxicarbonilo opcionalmente sustituidos, grupos aminocarbonilo opcionalmente sustituidos, grupos arilo C6-C10 opcionalmente sustituidos, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos aril(C6-C10)oxi opcionalmente sustituidos, grupos heteroariloxi de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos aril(C6-C10)alquil(C1-C6)oxi sustituidos, grupos heteroaril(de 5 a 10 miembros)alquil(C1-C6)oxi sustituidos, grupos heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituidos y grupos heterocicloalquiloxi de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituidos]], un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6 (dichos grupo alquenilo C2-C6 y grupo alquinilo C2-C6 pueden estar opcionalmente sustituidos en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en grupos arilo C6-C10 opcionalmente sustituidos y grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos), un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido o un grupo heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido, o alternativamente
    R3 y R4 se combinan para formar un grupo oxo, o R3 y R4 se unen al mismo atomo de carbono en el grupo dclico representado por la formula (2) anteriormente mencionada y se combinan junto con el atomo de carbono al que estan unidos para formar un anillo espiro que consiste en un carbociclo alifatico saturado C3-C8 opcionalmente sustituido, un carbociclo alifatico insaturado C4-C10 opcionalmente sustituido, un heterociclo alifatico saturado de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido o un heterociclo alifatico insaturado de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido, o R3 y R4 se unen cada uno al atomo de carbono contiguo en el grupo dclico representado por la formula (2) anteriormente mencionada y se combinan junto con el atomo de carbono al que estan unidos para formar un anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste en un carbociclo alifatico saturado C3-C8 opcionalmente sustituido, un carbociclo alifatico insaturado C4-C10 opcionalmente sustituido, un heterociclo alifatico saturado de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un heterociclo alifatico insaturado de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un anillo aromatico C6-C10 opcionalmente sustituido o un heterociclo aromatico de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, o alternativamente R3 y R4 se unen cada uno a un atomo de carbono no contiguo en el grupo dclico representado por la formula (2) anteriormente mencionada y se combinan para representar un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo propileno, un grupo butileno y a continuacion pueden formar un anillo de tipo puente;
    R5 representa un grupo alquilo C1-C6 (dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomos de halogeno, grupos cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituidos, grupos arilo C6-C10 opcionalmente sustituidos, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos), un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
    R6 representa un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido]]], o una de sus sales farmaceuticamente aceptables;
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    el "grupo alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituido", el "grupo alquil(C1-C6)carbonilo opcionalmente sustituido" y el "grupo alquil(C1-C6)oxicarbonilo opcionalmente sustituido" pueden estar sustituidos con uno o dos o mas sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en:
    atomos de halogeno, grupos cicloalquilo C3-C8, grupos cicloalquenilo C4-C10, grupos heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, grupos heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros, grupos arilo C6-C10, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituidos con uno o dos o mas atomos de halogeno, grupos cicloalquil(C3-C8)oxi, grupos heterocicloalquiloxi de 3 a 10 miembros, grupos aril(C6-C10)oxi, grupos heteroariloxi de 5 a 10 miembros, grupos cicloalquil(C3- C8)alquil(C1-C6)oxi, grupos heterocicloalquil(de 3 a 10 miembros)alquil(C1-C6)oxi, grupos aril(C6- C10)alquil(C1-C6)oxi, grupos heteroaril(de 5 a 10 miembros)alquil(C1-C6)oxi, grupos amino (en donde dichos grupos amino pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en grupos alquilo C1-C6 opcionalmente sustituidos con uno o dos o mas atomos de halogeno, grupos cicloalquilo C3-C8, grupos arilo C6-C10 y grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros, o alternativamente dos sustituyentes en el grupo amino se combinan junto con un atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un grupo amino dclico alifatico saturado o insaturado de 5 a 10 miembros), grupos alquil(C1-C6)oxicarbonilo y grupos aminocarbonilo (en donde el radical amino de dichos grupos aminocarbonilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en grupos alquilo C1-C6 opcionalmente sustituidos con uno o dos o mas atomos de halogeno, grupos cicloalquilo C3-C8, grupos arilo C6-C10 y grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros, o alternativamente dos sustituyentes en el grupo amino se combinan junto con un atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un grupo amino dclico alifatico saturado o insaturado de 5 a 10 miembros);
    el "grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido", "grupo cicloalquenilo C4-C10 opcionalmente sustituido", "grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido", "grupo heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido", "grupo cicloalquil(C3-C8)oxi opcionalmente sustituido", " grupo heterocicloalquiloxi de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido", "grupo cicloalquil(C3-C8)alquil(C1-C6)oxi sustituido", "heterocicloalquil(de 3 a 10 miembros)alquil(C1- C6)oxi sustituido", "carbociclo alifatico saturado C3-C8 opcionalmente sustituido", "carbociclo alifatico insaturado C4-C10 opcionalmente sustituido", "heterociclo alifatico saturado de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido", "heterociclo alifatico insaturado de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido" pueden estar sustituidos con uno o dos o mas sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en:
    grupos alquilo C1-C6 opcionalmente sustituidos con uno o dos o mas atomos de halogeno, atomos de halogeno, grupos cicloalquilo C3-C8, grupos cicloalquenilo C4-C10, grupos arilo C6-C10, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros, grupos hidroxi, grupos alquil(C1-C6)oxi sustituido con uno o dos o mas atomos de halogeno, grupos cicloalquil(C3-C8)oxi, grupos aril(C6-C10)oxi, grupos heteroariloxi de 5 a 10 miembros, grupos aril(C6-C10)alquil(C1-C6)oxi, grupos heteroaril(de 5 a 10 miembros)alquil(Cr C6)oxi, grupos amino (dichos grupos amino pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en grupos alquilo C1-C6 opcionalmente sustituidos con uno o dos o mas atomos de halogeno, grupos cicloalquilo C3-C8, grupos arilo C6-C10 y grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros, o alternativamente dos sustituyentes en el grupo amino se combinan junto con un atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un grupo amino dclico alifatico saturado o insaturado de 5 a 10 miembros), grupos carboxilo, grupos ciano, grupos nitro, grupos carbamoilo, grupos alquil(C1-C6)carbonilo, grupos alquil(C1-C6)carboniloxi, grupos alquil(Cr C6)oxicarbonilo, grupos alquil(C1-C6)tio, grupos alquil(C1-C6)sulfonilo, grupos aril(C6-C10)carbonilo, grupos aril(C6-C10)sulfonilo y grupos cicloalquil(alquil)oxi;
    el "grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido", "grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido", "grupo aril(C6-C10)oxi opcionalmente sustituido", "grupo heteroariloxi de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido", "grupo aril(C6-C10)alquil(C1-C6)oxi sustituido", "grupo heteroaril(de 5 a 10 miembros)alquil(C1-C6)oxi sustituido", "anillo aromatico C6-C10 opcionalmente sustituido" y "heterociclo aromatico de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido" pueden estar sustituidos con uno a cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en:
    grupos alquilo C1-C6 opcionalmente sustituidos con uno o dos o mas atomos de halogeno, atomos de halogeno, grupos cicloalquilo C3-C8, grupos cicloalquenilo C4-C10, grupos arilo C6-C10, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros, grupos hidroxi, grupos alquil(C1-C6)oxi sustituidos con uno o dos o mas atomos de halogeno, grupos cicloalquil(C3-C8)oxi, grupos aril(C6-C10)oxi, grupos heteroariloxi de 5 a 10 miembros, grupos aril(C6-C10)alquil(C1-C6)oxi, grupos heteroaril(de 5 a 10 miembros)alquil(C1-C6)oxi, grupos amino (dichos grupos amino pueden estar opcionalmente
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    sustituidoa con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en grupos alquilo C1-C6 opcionalmente sustituidos con uno o dos o mas atomos de halogeno, grupos cicloalquilo C3-C8, grupos arilo C6-C10 y grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros, o alternativamente dos sustituyentes en el grupo amino se combinan junto con un atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un grupo amino dclico alifatico saturado o insaturado de 5 a 10 miembros), grupos carboxilo, grupos ciano, grupos nitro, grupos carbamoilo, grupos alquil(C1-C6)carbonilo, grupos alquil(C1-C6)carboniloxi, grupos alquil(C1-C6)oxicarbonilo, grupos alquil(C1-C6)tio, grupos alquil(C1-C6)sulfonilo, grupos aril(C6-C10)carbonilo, grupos aril(C6-C10)sulfonilo, y grupos cicloalquil(alquil)oxi; y
    el "grupo amino opcionalmente sustituido" o el "grupo aminocarbonilo opcionalmente sustituido" pueden ser un grupo amino mono- o disustituido sustituido con uno o dos sustituyentes iguaqles o diferentes seleccionados del grupo que consiste en grupos alquilo C1-C6 opcionalmente sustituidos con atomos de halogeno, grupos cicloalquilo C3-C8, grupos arilo C6-C10, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros; o dos de los sustituyentes anteriores en el grupo amino se pueden combinar entre sf para formar un grupo amino dclico alifatico saturado o insaturado de 5 a 10 miembros.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en donde uno de X o Y representa un grupo alquil(C1-C6)carbonilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C6 (dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomos de halogeno, grupos hidroxi, grupos cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituidos, grupos alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituidos, grupos arilo C6-C10 opcionalmente sustituidos, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos y grupos amino opcionalmente sustituidos) o un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en donde uno de X o Y representa un grupo alquilo C1-C6 (dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomos de halogeno, grupos hidroxi, grupos cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituidos y grupos alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituidos).
  4. 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1a 3 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en donde A representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6 (dichos grupo alquilo C1-C6 y grupo alquenilo C2-C6 pueden estar opcionalmente sustituidos en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomos de halogeno, grupos cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituidos, grupos cicloalquenilo C4-C10 opcionalmente sustituidos, grupos heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos arilo C6-C10 opcionalmente sustituidos, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos hidroxi, grupos amino opcionalmente sustituidos y grupos alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituidos), un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 4 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en donde A representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6 (dichos grupo alquilo C1-C6 y grupo alquenilo C2-C6 pueden estar opcionalmente sustituidos en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en grupos arilo C6-C10 opcionalmente sustituidos, grupos amino opcionalmente sustituidos y grupos alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituidos), un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido.
  6. 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1a 5 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en donde R1 representa un grupo alquilo C1-C6 [[dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomos de halogeno, grupos cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituidos, grupos cicloalquenilo C4-C10 opcionalmente sustituidos, grupos arilo C6-C10 opcionalmente sustituidos, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos hidroxi, grupos alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituidos, grupos cicloalquil(C3-C8)oxi opcionalmente sustituidos, grupos aril(C6-C10)oxi opcionalmente sustituidos, grupos heteroariloxi de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos aril(C6-C10)alquil(C1-C6)oxi sustituidos y grupos heteroaril(de 5 a 10 miembros)alquil(C1-C6)oxi sustituidos]], un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 6 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en donde R1 representa un grupo alquilo C1-C6 (dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomos de
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    halogeno, grupos cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituidos, grupos cicloalquenilo C4-Ci0 opcionalmente sustituidos, grupos arilo C6-C10 opcionalmente sustituidos, grupos alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituidos y grupos aril(C6-C10)oxi opcionalmente sustituidos).
  8. 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 representado por la formula (1-2a) o (1-2b) mencionada a continuation:
    imagen3
    o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
    [[en donde Xa e Ya representan un grupo alquil(C1-C6)carbonilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C6 (dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomos de halogeno, grupos hidroxi, grupos cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituidos, grupos alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituidos, grupos arilo C6-C10 opcionalmente sustituidos, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos y grupos amino opcionalmente sustituidos) o un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, y A, W, n, m, G, R3y R4 son los mismos que se han definido en la reivindicacion 1]].
  9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 8 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en donde R3 y R4 son iguales o diferentes entre si y representan un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo arilo C6- C10 opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C6 [[dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una position sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomos de halogeno, grupos cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituidos, grupos alquil(C1-C6)oxi opcionalmente sustituidos, grupos cicloalquil(C3-C8)oxi opcionalmente sustituidos, grupos arilo C6-C10 opcionalmente sustituidos, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos aril(C6-C10)oxi opcionalmente sustituidos, grupos heteroariloxi de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos aril(C6-C10)alquil(C1-C6)oxi sustituidos y grupos heteroaril(de 5 a 10 miembros)alquil(C1-C6)oxi sustituidos]].
  10. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 9 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en donde R3 y R4 son iguales o diferentes entre si y representan un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C6 (dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en grupos arilo C6-C10 opcionalmente sustituidos, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, grupos aril(C6-C10)oxi opcionalmente sustituidos y grupos heteroariloxi de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos).
  11. 11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en donde G representa -CH2- y en ese caso n y m son iguales o diferentes entre si y representan 1 o 2, o alternativamente G es -NR5-, y R5 representa un grupo alquilo C1-C6 (dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido en una posicion sustituible opcional con uno o dos o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomos de halogeno, grupos arilo C6-C10 opcionalmente sustituidos y grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos) o un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, y en ese caso n y m son iguales o diferentes entre si y representan 2 o 3.
  12. 12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1a 11 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en donde W representa un atomo de hidrogeno.
  13. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 seleccionado entre uno cualquiera de los siguientes compuestos o una de sus sales farmaceuticamente aceptables:
    N,9-Dimetil-8-oxo-2-fenil-N-(4-fenilbutil)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    N-Etil-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-(2-feniletil)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-(2-fenoxietil)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    7-({4-[2-(4-Clorofenil)etil]piperidin-1-il}carbonil)-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
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    N-[2-(4-Clorofenil)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    N-(4-Fluorobencil)-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    N-[2-(4-Fluorofenil)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    N-[2-(3-Fluorofenil)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    N-[2-(3-Clorofenil)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    N-[2-(4-Clorofenoxi)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    N-(4-Clorobencil)-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)bencil]-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-[4-(trifluorometoxi)bencil]-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    N-[2-(3-Clorofenoxi)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    N-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    2-(3-Metoxifenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    7-({4-[(E)-2-(4-Clorofenil)etenil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il}carbonil)-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-
    purin-8-ona;
    7-({4-[(E)-2-(4-Fluorofenil)etenil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il}carbonil)-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-
    purin-8-ona;
    7-({4-[2-(4-Fluorofenil)etil]piperidin-1-il}carbonil)-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-[2-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    N-[2-(3,4-Didorofenil)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    N-[2-(ciclohex-1-en-1-il)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    N-(2-ciclohexiletil)-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    N-[2-(2,4-Didorofenil)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    7-({4-[(E)-2-(4-Clorofenil)etenil]piperidin-1-il}carbonil)-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    N-{2-[4-(Dimetilamino)fenil]etil}-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    N-[2-(cidopropilmetoxi)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    2-(3-Metoxifenil)-7-({4-[2-(4-metoxifenil)etil]piperidin-1-il}carbonil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    7-{[4-(4-Metoxifenil)piperazin-1-il]carbonil}-9-metil-2-fenil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    7-{[4-(4-Etoxifenil)piperazin-1-il]carbonil}-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    7-{[4-(4-Clorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    7-{[4-(4-Etoxifenil)piperazin-1-il]carbonil}-9-metil-2-(piridin-3-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    N-[2-(4-Clorofenil)etil]-N,9-dimetil-8-oxo-2-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    N-[2-(4-Clorofenoxi)etil]-N,9-dimetil-8-oxo-2-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    7-({4-[2-(4-Clorofenil)etil]piperidin-1-il}carbonil)-9-metil-2-(piridin-3-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    N,N,9-Trimetil-8-oxo-2-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    7-{[4-(4-Etoxifenil)piperazin-1-il]carbonil}-9-metil-2-(piridin-4-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    N-[2-(4-Clorofenil)etil]-N,9-dimetil-8-oxo-2-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    N-[2-(4-Clorofenoxi)etil]-N,9-dimetil-8-oxo-2-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    7-({4-[2-(4-Clorofenil)etil]piperidin-1-il}carbonil)-9-metil-2-(piridin-4-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    N-[2-(4-Clorofenil)etil]-N,9-dimetil-8-oxo-2-propil-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    2-Butil-N-[2-(4-Clorofenil)etil]-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    2-Bencil-N-[2-(4-Clorofenil)etil]-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    9-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-[2-(3-fluorofenil)etil]-7-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    2-[2-(3-Fluorofenil)etil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida;
    2-(2-Fluoropiridin-4-il)-9-metil-7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    N-Etil-N,9-dimetil-8-oxo-2-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    N-Etil-2-(2-fluoropiridin-4-il)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    N-[2-(4-Clorofenil)etil]-2-(2-fluoropiridin-4-il)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    N-(2-cidohexiletil)-N,9-dimetil-8-oxo-2-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    N-Etil-2-(3-metoxibencil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    7-Metil-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-2-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    7-Metil-9-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-2-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    N,N,7-Trimetil-8-oxo-2-[4-(trifluorometil)fenil]-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida;
    2-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida;
    2-[2-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida;
    9-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-7-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    2-(Metoximetil)-9-metil-7-[(3-fenilazetidin-1-il)carbonil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    7-{[3-(4-Fluorofenil)azetidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    7-{[3-(3-Fluorofenil)azetidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    7-{[3-(2-Fluorofenil)azetidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    2-(Metoximetil)-9-metil-7-({[3-(3-trifluorometil)fenil]azetidin-1-il}carbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    7-{[3-(2-Clorofenil)azetidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    7-({3-[4-(Benciloxi)fenil]azetidin-1-il}carbonil)-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    2-(Metoximetil)-9-metil-7-({3-[4-(trifluorometoxi)fenil]azetidin-1-il}carbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    7-{[(3R)-3-(4-Fluorofenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    7-{[(3S)-3-(3-Fluorofenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    7-{[(3S)-3-(2-Fluorofenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    2-(Metoximetil)-9-metil-7-{[(3S)-3-(4-metilfenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-7,9-dihidro-8H-punn-8-ona;
    2-(Metoximetil)-9-metil-7-{[(3s)-3-(3-metilfenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    2-(Metoximetil)-9-metil-7-{[(3s)-3-(2-metilfenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    7-{[(3R)-3-(3-Clorofenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    7-{[(3S)-3-(4-Clorofenoxi)pin'olidin-1-iljcarbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-punn-8-ona;
    7-{[(3S)-3-(3-Clorofenoxi)pin'olidin-1-il]carboml}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-punn-8-ona;
    7-{[(3S)-3-(2-Clorofenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    2-[2-(3,5-Difluorofenil)etil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida;
    2-[2-(4-Fluorofenil)etil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida;
    2-{2-[4-(2,2-Difluoroetoxi)fenil]etil}-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida;
    9-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-[2-(4-fluorofenil)etil]-7-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    2-[2-(3-Clorofenoxi)etil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida;
    7-Etil-2-[2-(3-fluorofenil)etil]-N,N-dimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida;
    7-Etil-2-[2-(4-fluorofenil)etil]-N,N-dimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida;
    2-[2-(2-Fluorofenil)etil]-N,N-dimetil-8-oxo-7-propil-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida;
    2-[2-(3-Fluorofenil)etil]-N,N-dimetil-8-oxo-7-propil-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida;
    2-[2-(4-Fluorofenil)etil]-N,N-dimetil-8-oxo-7-propil-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida;
    7-{[3-(3-Fluorofenil)azetidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-propil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    2-(Metoximetil)-9-propil-7-({3-[3-(trifluorometil)fenil]azetidin-1-il}carbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona.
  14. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 seleccionado entre uno cualquiera de los siguientes compuestos o una de sus sales farmaceuticamente aceptables:
    N,9-Dimetil-8-oxo-2-fenil-N-(4-fenilbutil)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-(2-feniletil)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-(2-fenoxietil)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    7-({4-[2-(4-Clorofenil)etil]piperidin-1-il}carbonil)-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    N-[2-(4-Clorofenil)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    N-[2-(4-Fluorofenil)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    N-[2-(3-Fluorofenil)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    N-[2-(3-Clorofenil)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    N-[2-(4-Clorofenoxi)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    N-(4-Clorobencil)-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-[4-(trifluorometoxi)bencil]-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    N-[2-(3-Clorofenoxi)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    N-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-. 8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    2-(3-Metoxifenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    7-({4-[(E)-2-(4-Clorofenil)etenil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il}carbonil)-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-
    purin-8-ona;
    7-({4-[(E)-2-(4-Fluorofenil)etenil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il}carbonil)-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-
    purin-8-ona;
    2-(3-Metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-N-[2-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    N-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    N-[2-(ciclohex-1-en-1-il)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    N-(2-ciclohexiletil)-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    N-[2-(2,4-Diclorofenil)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    7-({4-[(E)-2-(4-Clorofenil)etenil]piperidin-1-il}carbonil)-2-(3-metoxifenil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    N-{2-[4-(Dimetilamino)fenil]etil}-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    N-[2-(ciclopropilmetoxi)etil]-2-(3-metoxifenil)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    2-(3-Metoxifenil)-7-({4-[2-(4-metoxifenil)etil]piperidin-1-il}carbonil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    7-{[4-(4-Etoxifenil)piperazin-1-il]carbonil}-9-metil-2-(piridin-3-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    N-[2-(4-Clorofenil)etil]-N,9-dimetil-8-oxo-2-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    N-[2-(4-Clorofenoxi)etil]-N,9-dimetil-8-oxo-2-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    7-({4-[2-(4-Clorofenil)etil]piperidin-1-il}carbonil)-9-metil-2-(piridin-3-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    N-[2-(4-Clorofenil)etil]-N,9-dimetil-8-oxo-2-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    N-[2-(4-Clorofenoxi)etil]-N,9-dimetil-8-oxo-2-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    7-({4-[2-(4-Clorofenil)etil]piperidin-1-il}carbonil)-9-metil-2-(piridin-4-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    2-Butil-N-[2-(4-Clorofenil)etil]-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    2-Bencil-N-[2-(4-Clorofenil)etil]-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    2-[2-(3-Fluorofenil)etil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    N-Etil-N,9-dimetil-8-oxo-2-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    N-Etil-2-(2-fluoropiridin-4-il)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    N-[2-(4-Clorofenil)etil]-2-(2-fluoropiridin-4-il)-N,9-dimetil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    N-(2-ciclohexiletil)-N,9-dimetil-8-oxo-2-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-purin-7-carboxamida;
    N,N,7-Trimetil-8-oxo-2-[4-(trifluorometil)fenil]-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida;
    2-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida;
    2-[2-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida;
    9-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-7-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    2-(Metoximetil)-9-metil-7-[(3-fenilazetidin-1-il)carbonil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    7-{[3-(4-Fluorofenil)azetidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    7-{[3-(3-Fluorofenil)azetidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    7-{[3-(2-Fluorofenil)azetidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    2-(Metoximetil)-9-metil-7-({[3-(3-trifluorometil)fenil]azetidin-1-il}carbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    7-{[3-(2-Clorofenil)azetidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    7-({3-[4-(Benciloxi)fenil]azetidin-1-il}carbonil)-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    2-(Metoximetil)-9-metil-7-({3-[4-(trifluorometoxi)fenil]azetidin-1-il}carbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    7-{[(3R)-3-(4-Fluorofenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    7-{[(3S)-3-(3-Fluorofenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    7-{[(3S)-3-(2-Fluorofenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    2-(Metoximetil)-9-metil-7-{[(3S)-3-(4-metilfenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    2-(Metoximetil)-9-metil-7-{[(3s)-3-(3-metilfenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    2-(Metoximetil)-9-metil-7-{[(3s)-3-(2-metilfenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    7-{[(3R)-3-(3-Clorofenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    7-{[(3S)-3-(4-Clorofenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    7-{[(3S)-3-(3-Clorofenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    7-{[(3S)-3-(2-Clorofenoxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    2-[2-(3,5-Difluorofenil)etil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida;
    2-[2-(4-Fluorofenil)etil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida;
    2-{2-[4-(2,2-Difluoroetoxi)fenil]etil}-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida;
    9-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-[2-(4-fluorofenil)etil]-7-metil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    2-[2-(3-Clorofenoxi)etil]-N,N,7-trimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida;
    7-Etil-2-[2-(3-fluorofenil)etil]-N,N-dimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida;
    7-Etil-2-[2-(4-fluorofenil)etil]-N,N-dimetil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida;
    2-[2-(2-Fluorofenil)etil]-N,N-dimetil-8-oxo-7-propil-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida;
    2-[2-(3-Fluorofenil)etil]-N,N-dimetil-8-oxo-7-propil-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida;
    2-[2-(4-Fluorofenil)etil]-N,N-dimetil-8-oxo-7-propil-7,8-dihidro-9H-purin-9-carboxamida;
    7-{[3-(3-Fluorofenil)azetidin-1-il]carbonil}-2-(metoximetil)-9-propil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
    2-(Metoximetil)-9-propil-7-({3-[3-(trifluorometil)fenil]azetidin-1-il}carbonil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona.
  15. 15. Un medicamento que comprende como ingrediente activo el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1a 14 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  16. 16. El medicamento de acuerdo con la reivindicacion 15 para su uso en el tratamiento o la profilaxis de la depresion, el trastorno de ansiedad o los dolores.
  17. 17. El medicamento de acuerdo con la reivindicacion 16 para su uso en el tratamiento o la profilaxis de los dolores.
  18. 18. Un inhibidor de hidrolasa de amidas de acidos grasos (FAAH) que comprende como ingrediente activo el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1a 14 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  19. 19. Una composicion farmaceutica que comprende como ingrediente activo el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y un portador farmaceuticamente aceptable.
  20. 20. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 19 para su uso en el tratamiento o la profilaxis de la depresion, el trastorno de ansiedad o los dolores;
  21. 21. Un uso del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1a 14 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en una preparacion de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la depresion, el trastorno de ansiedad o los dolores.
  22. 22. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables o una composicion farmaceutica que comprende el mismo como ingrediente activo
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