JP6472803B2 - トリアゾロピリジン化合物、その組成物及び使用方法 - Google Patents
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Description
本願は、2013年9月5日出願の米国仮出願第61/874,038号に対する優先権の利益を主張し、これは、全文が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明の分野は、JAK1等のヤヌスキナーゼの阻害剤である式0、I、及びII、並びにこれらの部分式で表される化合物に加えて、これら化合物を含有する組成物、及びJAKキナーゼの阻害に応答する病態に罹患している患者の診断又は処置を含むがこれらに限定されない使用方法に関する。
サイトカイン経路は、炎症及び免疫の多くの局面を含む広範囲にわたる生物学的機能を媒介する。JAK1、JAK2、JAK3、及びTYK2を含むヤヌスキナーゼ(JAK)は、I型及びII型のサイトカイン受容体に会合し、そして、サイトカインのシグナル伝達を制御する細胞質タンパク質キナーゼである。サイトカインと同種受容体との会合は、受容体に会合しているJAKの活性化を誘発し、そして、これは、シグナル伝達性転写因子(STAT)タンパク質のJAK媒介チロシンリン酸化、そして、最終的には、特定の遺伝子セットの転写活性化を導く(Schindler et al., 2007, J. Biol. Chem. 282: 20059-63)。JAK1、JAK2、及びTYK2は、広いパターンの遺伝子発現を示すが、JAK3の発現は、白血球に限定される。サイトカイン受容体は、典型的に、ヘテロダイマーとして機能し、そしてその結果、通常、1種を超えるJAKキナーゼが、サイトカイン受容体複合体と会合する。様々なサイトカイン受容体複合体に会合する特異的JAKが、遺伝学研究を通して多くの状況において見出されており、そして、他の実験的証拠によって裏付けられている。JAK酵素の阻害の例示的な処置上の利点は、例えば、国際特許公開第2013/014567号において論じられている。
定義
「ハロゲン」又は「ハロ」とは、F、Cl、Br、又はIを指す。更に、「ハロアルキル」等の用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。
本発明の1つの態様は、式0:
で表される化合物、並びにその立体異性体及び塩を提供する
(式中、
Ar1は、フェニレン又は3〜11員ヘテロアリーレン(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜11、例えば、5〜6員ヘテロアリール)であり、該Ar1は、場合により置換されており;
Xは、−O−又は−N(R1b)−(CRx1Ry1)p−であり、該Rx1及び該Ry1は、それぞれ独立して、水素又はC1−C6アルキルであり、そして、pは、0〜6であり、そして、該−N(R1b)−(CRx1Ry1)p−の−N(R1b)−部分は、式0のカルボニル炭素に結合しており;
R1aは、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、又は3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル)であり、そして、該R1aは、場合によりR9によって置換されており;
R1bは、水素、C1−C6アルキル、又はC3−C8シクロアルキルであり、そして、該アルキル基の1つ以上のアルキレン単位は、場合により−O−によって置換されており、そして、任意のアルキル基又はシクロアルキル基は、場合によりOHによって置換されているか、あるいは
pが0であり、そして、Xが−N(R1b)−であるとき、R1a及びR1bは、R1a及びR1bが結合している窒素原子と結合して、場合によりR9によって置換されている3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル)を形成し得;
R2は、基(a)〜(e)及び(h)〜(j)から選択される少なくとも1個の窒素を含有する3〜11員ヘテロシクリル、又はC5−C8シクロアルケニル環(f)、又は−O−(CRxRy)q−Ar2基(g)(式中、Rx及びRyは、独立して、水素又はC1−C6アルキルであり、qは、0〜3であり、そして、Ar2は、場合により置換されているC6−C10アリール又は場合により(例えば、オキソ又は(C1−C6アルキル)フェニルによって)置換されている5〜11員ヘテロアリール(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜11員ヘテロシクロアルキル)である)であり:
R3、R4、及びR5は、それぞれ独立して、水素、CH3、CH2CH3、OCH3、CF3、F、及びClからなる群から選択され;
R6及びR7は、独立して、水素、ハロゲン、OH、CN、フェニル、C1−C6アルキル、(C0−C6アルキレン)C3−C8シクロアルキル、(C0−C6アルキレン)3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル)、(C0−C6アルキレン)C(O)NRaRb、(C0−C6アルキレン)NRaC(O)(C1−C6アルキル)、(C0−C6アルキレン)NRaC(O)(フェニル)、(C0−C6アルキレン)C(O)R8a、(C0−C6アルキレン)C(O)OR8a、C1−C6アルコキシ、−O−(C3−C6シクロアルキル)、−O−(C0−C6アルキレン)C(O)NRaRb、−C=N−O−(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6アルキル)3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル)、(C0−C6アルキレン)NRaSO2(C1−C6アルキル)、(C0−C6アルキレン)NRaSO2(フェニル)、及び−O−(3〜11員ヘテロシクリル)(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル)からなる群から選択され;該アルキル、該アルキレン、該アルコキシ、該シクロアルキル、該フェニル、及び該ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、場合により(例えば、ハロゲン、CN、オキソ、OH、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキレン)−O−(C1−C6アルキレン)、CONRaRb、CHF2、CH2F、CF3、−S−(C1−C6アルキル)、C1−C6アルコキシ、又はNRaRbによって)置換されているか;
あるいは、R6とR7とは、場合により置換されている(例えば、C1−C6アルキル、CN、又はオキソ)フェニル又は場合により置換されている(例えば、C1−C6アルキル、CN、又はオキソ)3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル)を形成し;
R8は、H、C1−C6アルキル、(C0−C6アルキレン)フェニル、(C0−C6アルキレン)C3−C8シクロアルキル、(C0−C6アルキレン)3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル)、C(O)NRaRb、SO2NRaRb、(C1−C6アルキレン)C(O)OR8a、又はC(O)R8aであり、該アルキル、該アルキレン、該ヘテロシクリル、及び該フェニルは、それぞれ独立して、場合により置換されており(例えば、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、又はCN);
R8aは、H、NRaRb、C1−C6アルキル、(C0−C6アルキレン)C3−C8シクロアルキル、(C0−C6アルキレン)フェニル、又は(C0−C6アルキレン)3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル)であり、該アルキル、該アルキレン、該シクロアルキル、該フェニル、及び該ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、場合により(例えば、ハロゲン、OH、CN、NRaRb、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、又はオキソによって)置換されており;
R8aaは、H、場合によりOHによって置換されているC1−C6アルキル、又はC(O)NRaRbであるか;あるいは
あるいは、R8とR8aaとは、場合により(例えば、オキソによって)置換されている3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル)を形成し;
R9は、各出現時において独立して、OH、ハロゲン、C1−C6アルキル、(C0−C6アルキレン)C3−C8シクロアルキル、(C0−C6アルキレン)フェニル、(C0−C6アルキレン)3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル)、(C0−C6アルキレン)C(O)NRaRb、(C0−C6アルキレン)NRaRb、又はC(O)(C1−C6アルキル)であり、該アルキル、該アルキレン、該シクロアルキル、該フェニル、及び該ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、場合により(例えば、OH、CN、ハロゲン、NRaRb、3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル)、又は場合によりハロゲンによって置換されているC1−C6アルキルによって)置換されており;
Ra及びRbは、各出現時において独立して、水素、場合によりハロゲン若しくはCNによって置換されているC1−C6アルキル、(C0−C6アルキレン)C3−C8シクロアルキル、又は(C0−C6アルキレン)フェニルからなる群から選択され、そして、任意のアルキル基の1つ以上のアルキレン単位は、独立して、場合により−O−によって置換されているか、あるいは、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と結合して、場合により(例えば、CN又はC1−C6アルキルによって)置換されている3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル)を形成し得;
m1、m2、m3、及びm4は、それぞれ独立して、0、1、又は2であり;そして、 nは、0又は1である)。
で表される化合物、並びにその立体異性体及び塩として定義される
(式中、
Ar1は、フェニレン又は3〜11員ヘテロアリーレン(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール)であり、該Ar1は、場合により置換されており;
Xは、−O−又は−N(R1b)−(CRx1Ry1)p−であり、該Rx1及び該Ry1は、それぞれ独立して、水素又はC1−C6アルキルであり、そして、pは、0〜6であり、そして、該−N(R1b)−(CRx1Ry1)p−の−N(R1b)−部分は、
のように式Iのカルボニル炭素に結合しており;
R1aは、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、又は3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル)であり、そして、R1aは、場合によりR9によって置換されており;
R1bは、水素、C1−C6アルキル、又はC3−C8シクロアルキルであり、そして、該アルキル基の1つ以上のアルキレン単位は、場合により−O−によって置換されており、そして、任意のアルキル基又はシクロアルキル基は、場合によりOHによって置換されているか、あるいは
pが0であり、そして、Xが−N(R1b)−であるとき、R1a及びR1bは、R1a及びR1bが結合している窒素原子と結合して、場合によりR9によって置換されている3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール;O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル;又は該3〜11員ヘテロシクリルは、少なくとも1つの窒素を含有する)を形成し得る;
R2は、基(a)〜(e)から選択される少なくとも1個の窒素を含有する3〜11員ヘテロシクリル(例えば、5〜6員ヘテロアリール又は4〜11員ヘテロシクロアルキル)、又はC5−C8シクロアルケニル環(f)、又は−O−(CRxRy)q−Ar2基(g)(式中、Rx及びRyは、独立して、水素又はC1−C6アルキルであり、qは、0〜3であり、そして、Ar2は、場合により置換されているC6−C10アリール又は場合により置換されている5〜11員ヘテロアリール(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール)である)であり:
R3、R4、及びR5は、それぞれ独立して、水素、CH3、CH2CH3、OCH3、CF3、F、及びClからなる群から選択され;例えば、R3〜R5は、それぞれ、窒素であってよく;
R6及びR7は、独立して、水素、ハロゲン、OH、CN、フェニル、C1−C6アルキル、(C0−C6アルキレン)C3−C8シクロアルキル、(C0−C6アルキレン)3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル)、(C0−C6アルキレン)C(O)NRaRb、(C0−C6アルキレン)NRaC(O)(C1−C6アルキル)、(C0−C6アルキレン)C(O)R8a、(C0−C6アルキレン)C(O)OR8a、C1−C6アルコキシ、−O−(C3−C6シクロアルキル)、−O−(C0−C6アルキレン)C(O)NRaRb、及び−O−(3〜11員ヘテロシクリル)(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル)からなる群から選択され;該アルキル、該アルキレン、該アルコキシ、該シクロアルキル、該フェニル、及び該ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、場合により置換されているか、
あるいは、R6とR7とは、場合により置換されているフェニル、又は場合により置換されている3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル)を形成し;
R8は、C1−C6アルキル、(C0−C6アルキレン)フェニル、C(O)NRaRb、SO2NRaRb、C(O)OR8a、又はC(O)R8aであり、該アルキル、該アルキレン、及び該フェニルは、それぞれ独立して、場合により置換されており;
R8aは、C1−C6アルキル、(C0−C6アルキレン)C3−C8シクロアルキル、(C0−C6アルキレン)フェニル、又は(C0−C6アルキレン)3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル)であり、該アルキル、該アルキレン、該シクロアルキル、該フェニル、及び該ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、場合により置換されており;
R8aaは、Hであるか;
あるいは、R8とR8aaとは、場合により置換されている3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル)を形成し;
R9は、各出現時において独立して、OH、ハロゲン、C1−C6アルキル、(C0−C6アルキレン)C3−C8シクロアルキル、(C0−C6アルキレン)フェニル、(C0−C6アルキレン)3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル)、(C0−C6アルキレン)C(O)NRaRb、(C0−C6アルキレン)NRaRb、又はC(O)(C1−C6アルキル)であり、該アルキル、該アルキレン、該シクロアルキル、該フェニル、及び該ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、場合により置換されており;
Ra及びRbは、各出現時において独立して、水素、C1−C6アルキル、(C0−C6アルキレン)C3−C8シクロアルキル、又は(C0−C6アルキレン)フェニルからなる群から選択され、そして、任意のアルキル基の1つ以上のアルキレン単位は、独立して、場合により−O−によって置換されているか、あるいは、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と結合して、場合により置換されている3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル)を形成し得;
m1、m2、m3、及びm4は、それぞれ独立して、0、1、又は2であり;そして、
nは、0又は1である)。
は、
(式中、各R7aは、水素、ハロゲン、OH、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、及びCNから選択される)から選択される。
は、
(式中、各R7aは、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、及びCNから選択される)から選択される。
(式中、Ar1、R1a、R1b、R3〜R5、R8、m3、m4、及びnは、本明細書に定義する通りである)
で表される化合物として定義される。
(式中、Ar1、R1a、R1b、R3〜R6、R8、m3、m4、及びnは、本明細書に定義する通りである)
で表される化合物として定義される。
(式中、Ar1、R1a、R1b、R3〜R5、R7a、及びnは、本明細書に定義する通りであり、R7aは、水素、OH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、及びCNから選択され、そして、qは、0又は1のいずれかであり、そして、qが1であるとき、Rx及びRyは、水素である)
で表される化合物として定義される。
(式中、R8aは、C1−C6アルキルである)
であってよい。
から選択される。
(i)基
(式中、R1b及びR1cは、独立して、水素、C1−C6アルキル、又はC3−C6シクロアルキルであり、そして、p1及びp2は、独立して、0、1、又は2である);
(ii)基
(式中、R1bは、水素、C1−C6アルキル、又はC3−C6シクロアルキルであり;pは、0〜6、例えば、1〜3であり;Rx及びRyは、独立して、水素又はC1−C6アルキルであり;Het1は、5、6、又は7員ヘテロシクロアルキル環又は6員ヘテロアリール環である)。例示的な構造は、
を含む;
(iii)基
(式中、R1d及びR1eは、独立して、水素、C1−C6アルキル、若しくはC3−C6シクロアルキルであるか、又はR1d及びR1eは、1つの更なるN若しくは1つの更なるO等のO、N、及びSから選択される更なるヘテロ原子を場合により含有している環に結合しており、そして、p1、p2、及びp3は、独立して、0、1、又は2である。例示的な基は、
である;
(iv)基
(式中、p1及びp2は、独立して、0、1、又は2であり;Het2は、3〜11(例えば、4〜7)員ヘテロシクロアルキル環又は3〜11(例えば、5〜6)員ヘテロアリール環である)。例示的な構造は、
を含む;
(v)基
(式中、p1及びp2は、独立して、0、1、又は2であり;Het2は、3〜11(例えば、4〜7)員ヘテロシクロアルキル又は3〜11(例えば、5〜6)員ヘテロアリール環である);
(vi)
(R1cは、水素、C1−C6アルキル、又はC3−C6シクロアルキルである);又は
(式中、pは、0、1、又は2であり、R1d及びR1eは、独立して、水素、C1−C6アルキル、若しくはC3−C6シクロアルキルであるか、又はR1d及びR1eは、1つの更なるN若しくは1つの更なるO等のO、N、及びSから選択される更なるヘテロ原子を場合により含有している環において結合している)等の架橋二環式基;
(vii)
(式中、R1bは、水素、C1−C6アルキル、又はC3−C6シクロアルキルである)等の架橋二環式基;
(viii)場合により、N又はO等のO、N、及びSから選択される更なる1〜4個のヘテロ原子を含有している2つの4員、5員、又は6員の環を含むスピロ環式基、例えば、
(式中、p1、p2、p3、p4、及びp5は、独立して、0、1、及び2から選択され、R1bは、水素、C1−C6アルキル、又はC3−C6シクロアルキルであり、そして、R1cは、水素、C1−C6アルキル、又はC3−C6シクロアルキルである)。例示的な基は、
である;
(ix)基
(式中、R1b、R1c、及びR1dは、独立して、水素、C1−C6アルキル、又はC3−C6シクロアルキルであり;pは、0〜6、例えば、1〜3であり;Rx及びRyは、独立して、水素、C1−C6アルキル、又はC3−C6シクロアルキルである);又は
(x)二環式基
(式中、p1、p2、p3、及びp4は、独立して、0、1、及び2から選択され、そして、R1cは、水素、C1−C6アルキル、又はC3−C6シクロアルキルである)。例示的な基は、
である;
(xi)二環式基
(式中、p1及びp2は、独立して、0、1、又は2であり、そして、X1及びX2のうちの一方は、窒素であり、そして、他方は、CHである);
(xii)二環式基
(式中、p1、p2、p3、及びp4は、独立して、0、1、及び2から選択され、そして、R1d及びR1eは、独立して、水素、C1−C6アルキル、若しくはC3−C6シクロアルキルであるか、又はR1d及びR1eは、1つの更なるN原子若しくは1つの更なるO原子等のO、N、及びSから選択される更なる1〜3個のヘテロ原子を場合により含有している環において結合している);
(xiii)二環式基
(式中、p3及びp4は、独立して、0、1、又は2であり、そして、R1cは、水素、C1−C6アルキル、又はC3−C6シクロアルキルである);又は
(xiv)二環式基
(式中、p4は、0又は1である)。
(i)基
(式中、R1cは、水素、C1−C6アルキル、又はC3−C6シクロアルキルであり、そして、p1及びp2は、独立して、0、1、又は2である)。例示的な基は、
である。
で表される化合物、並びにその立体異性体及び塩を提供する
(式中、
Q1は、基(a)〜(e)から選択される少なくとも1個の窒素を含有する3〜11員ヘテロシクリル(例えば、5〜6員ヘテロアリール又は4〜11員ヘテロシクロアルキル)、又はC5−C8シクロアルケニル環(f)、又は−O−(CRxRy)q−Ar2基(g)(式中、Rx及びRyは、独立して、水素又はC1−C6アルキルであり、qは、0〜3であり、そして、Ar2は、場合により置換されているC6−C10アリール又は場合により置換されている5〜11員ヘテロアリールであり:
R6及びR7は、独立して、水素、ハロゲン、OH、CN、フェニル、C1−C6アルキル、(C0−C6アルキレン)C3−C8シクロアルキル、(C0−C6アルキレン)3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル)、(C0−C6アルキレン)C(O)NRaRb、(C0−C6アルキレン)NRaC(O)(C1−C6アルキル)、(C0−C6アルキレン)C(O)R8a、(C0−C6アルキレン)C(O)OR8a、C1−C6アルコキシ、−O−(C3−C6シクロアルキル)、−O−(C0−C6アルキレン)C(O)NRaRb、及び−O−(3〜11員ヘテロシクリル)(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル)からなる群から選択され;該アルキル、該アルキレン、該アルコキシ、該シクロアルキル、該フェニル、及び該ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、場合により置換されているか、
あるいは、R6とR7とは、場合により置換されているフェニル、又は場合により置換されている3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル)を形成し;
R8は、C1−C6アルキル、(C0−C6アルキレン)フェニル、C(O)NRaRb、SO2NRaRb、C(O)OR8a、又はC(O)R8aであり、該アルキル、該アルキレン、及び該フェニルは、それぞれ独立して、場合により置換されており;
R8aは、C1−C6アルキル、(C0−C6アルキレン)C3−C8シクロアルキル、(C0−C6アルキレン)フェニル、又は(C0−C6アルキレン)3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル)であり、該アルキル、該アルキレン、該シクロアルキル、該フェニル、及び該ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、場合により置換されており;
R8aaは、Hであるか;
あるいは、R8とR8aaとは、場合により置換されている3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル)を形成し;
R9は、各出現時において独立して、OH、ハロゲン、C1−C6アルキル、(C0−C6アルキレン)C3−C8シクロアルキル、(C0−C6アルキレン)フェニル、(C0−C6アルキレン)3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル)、(C0−C6アルキレン)C(O)NRaRb、(C0−C6アルキレン)NRaRb、又はC(O)(C1−C6アルキル)であり、該アルキル、該シクロアルキル、該フェニル、及び該ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、場合により置換されており;
Ra及びRbは、各出現時において独立して、水素、C1−C6アルキル、(C0−C6アルキレン)C3−C8シクロアルキル、又は(C0−C6アルキレン)フェニルであり、そして、任意のアルキル基の1つ以上のアルキレン単位は、独立して、場合により−O−によって置換されているか、あるいは、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と結合して、場合により置換されている3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル)を形成し得;
m1、m2、m3、及びm4は、それぞれ独立して、0、1、又は2であり;そして、
Q2は、場合によりC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、CN、又はN3で置換されているC3−C8シクロアルキルである)。
本発明の化合物は、本明細書に記載する合成経路によって合成することができる。特定の実施態様では、本明細書に含まれる記載に加えて又は考慮して、化学分野で周知のプロセスを用いてよい。出発物質は、Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.) 等の商業的供給元から一般的に入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を用いて容易に調製される(例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.)、Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin(補遺を含む(Beilsteinオンラインデータベースを介しても入手可能である))、又はComprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katrizky and Rees, Pergamon Press, 1984に一般的に記載されている方法によって調製される)。
(1)カルボン酸をアミンと反応させてアミドを形成する。このような転換は、当業者に公知の様々な試薬を用いて行うことができるが、包括的な総説は、Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852に見出すことができる。
(2)一般的に「Buchwald-Hartwigクロスカップリング」として知られている一級又は二級のアミンとアリールハロゲン化物又は擬ハロゲン化物(例えば、トリフラート)との反応は、様々な触媒、配位子、及び塩基を用いて行うことができる。これら方法の総説は、Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, 2010, 575−581に提供されている。
(3)アリールハロゲン化物とビニルボロン酸又はボロン酸エステルとのパラジウムクロスカップリング反応。この転換は、Chemical Reviews, 1995, 95(7), 2457-2483に十分に概説されている反応の分類である「Suzuki-Miyauraクロスカップリング」の1種である。
(4)エステルを加水分解して、対応するカルボン酸を与えることは、当業者に周知であり、そして、条件は、以下を含む:メチル及びエチルエステルの場合、水酸化リチウム、ナトリウム、又はカリウム等の水性強塩基又はHCl等の水性強鉱酸の使用;tert−ブチルエステルの場合、加水分解は、ジオキサン中HCl又はジクロロメタン(DCM)中トリフルオロ酢酸(TFA)等の酸を用いて行われる。
エステル(1−4)は、存在する特定のエステル基に依存する標準的な条件を用いて、対応するカルボン酸(1−5)に加水分解することができる。アミド(1−6)は、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)等の塩基の存在下で、例えば、(O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)を用いて、標準的なカップリング条件下で、アミンR1R2NHを用いて(1−5)から形成することができる。また、中間体(1−6)は、別の筋道で同じ化学を用いて(1−3)及びアミド(1−7)から直接調製することもできる。次いで、塩基の存在下で、Pd2(dba)3等のパラジウム触媒及びキサントホス等の好適な配位子を用いて、Buchwald-Hartwigクロスカップリングを介して、環状二級アミン(1−8)と反応させることによって、化合物(1−6)を(1−9)に変換して、R2がタイプ(a)である式0で表される構造を提供することができる。あるいは、エステル(1−4)は、(1−8)とのパラジウム触媒アミノ化を受けて(1−10)を与えることができる。次いで、(1−10)におけるエステル部分を標準的な条件下で加水分解して、酸(1−11)を与え、次いで、これをアミンR1R2NHと反応させて化合物(1−9)を与えることができる。
各例示的なスキームにおいて、反応生成物を互いに又は出発物質から分離することが有利であり得る。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当技術分野において一般的な技術によって所望の均一度に分離又は精製(以後、分離)される。典型的に、このような分離は、多相抽出、溶媒若しくは溶媒混合物からの結晶化若しくは粉砕、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相;サイズ排除;イオン交換;超臨界流体;高、中、及び低圧液体クロマトグラフィーの方法及び装置;小規模分析;疑似移動床(SMB)及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィーを含む任意の数の方法、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含み得る。
本発明が関係する化合物は、JAK1阻害剤等のJAKキナーゼ阻害剤であり、そして、例えば、炎症性疾患(例えば、喘息)等の幾つかの疾患の処置において有用である。
本発明の化合物* 24mg/キャニスター
レシチン、NF原液 1.2mg/キャニスター
トリクロロフルオロメタン、NF 4.025g/キャニスター
ジクロロジフルオロメタン、NF 12.15g/キャニスター
* 例えば、式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、若しくはIIで表される化合物、又は実施例1−1〜1−303、2−1〜2−486、若しくは3−1のいずれかの化合物。
本発明の化合物、例えば、式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、若しくはIIで表される化合物、又は実施例1−1〜1−303、2−1〜2−486、若しくは3−1のいずれかの化合物は、JAK1キナーゼ等のヤヌスキナーゼの活性を阻害する。例えば、本発明の化合物、例えば、式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、若しくはIIで表される化合物、又は実施例1−1〜1−303、2−1〜2−486、若しくは3−1のいずれかの化合物は、JAK1キナーゼによるシグナル伝達性転写因子(STAT)のリン酸化、及びSTAT媒介サイトカイン産生を阻害する。本発明の化合物、例えば、式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、若しくはIIで表される化合物、又は実施例1−1〜1−303、2−1〜2−486、若しくは3−1のいずれかの化合物は、IL−6、IL−15、IL−7、IL−2、IL−4、IL−9、IL−10、IL−13、IL−21、G−CSF、IFNアルファ、IFNベータ、又はIFNガンマ経路等のサイトカイン経路を通して細胞におけるJAK1キナーゼ活性を阻害するために有用である。したがって、1つの実施態様では、本発明の化合物、例えば、式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、若しくはIIで表される化合物、又は実施例1−1〜1−303、2−1〜2−486、若しくは3−1のいずれかの化合物を細胞と接触させて、細胞内のヤヌスキナーゼ活性(例えば、JAK1活性)を阻害する方法を提供する。
本発明の化合物、例えば、式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、若しくはIIで表される化合物、又は実施例1−1〜1−303、2−1〜2−486、若しくは3−1のいずれかの化合物は、単独で使用してもよく又は処置用の他の剤と組み合わせて使用してよい。医薬組成物又は投与計画の第2の化合物は、典型的に、互いに有害な影響を与えないように本発明の化合物に対して補完的な活性を有する。このような剤は、好適には、意図する目的のために有効な量で併存する。化合物は、単一の医薬組成物で一緒に又は別々に投与してよく、そして、別々に投与するとき、同時に又は逐次投与してよい。このような逐次投与は、時間的に近接していても離れていてもよい。
別の態様は、ヤヌスキナーゼ(例えば、JAK1キナーゼ)の阻害に応答する疾患又は障害を処置するための製品(例えば、キット)を含む。該キットは、
(a)本発明の化合物、例えば、式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、若しくはIIで表される化合物、又は実施例1−1〜1−303、2−1〜2−486、若しくは3−1のいずれかの化合物を含む第1の医薬組成物と;
(b)使用説明書と
を含む。
(c)上記の処置用剤(炎症性障害を処置するための剤又は化学療法剤等)を含む医薬組成物等の第2の医薬組成物
を含む。
本発明をある程度の具体性をもって記載及び説明してきたが、本開示は、ほんの一例として作製されたものであり、そして、部分の組み合わせ及び配置の多数の変更を、特許請求の範囲によって規定される通り、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく当業者に示すことができると理解される。
AcOH 酢酸
BINAP 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン
n−BuLi n−ブチルリチウム溶液
t−BuOH tert−ブタノール
t−BuOK カリウムtert−ブトキシド
t−BuONa ナトリウムtert−ブトキシド
CDCl3 重水素化クロロホルム
CD3OD 重水素化メタノール
CO 一酸化炭素
Cs2CO3 炭酸セシウム
CuI ヨウ化銅(I)
Cu2O 酸化銅(I)
DIBAI−H 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO−d6 重水素化ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
g グラム
HATU (O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)
HCl 塩酸
HCOOH ギ酸
HM−N Isolute HM−Nは、珪藻土の修飾型である
KOAc 酢酸カリウム
KOH 水酸化カリウム
K3PO4 三塩基性リン酸カリウム
L リットル
MeOH メタノール
mg ミリグラム
mL ミリリットル
mmol ミリモル
Ms2O 無水メタンスルホン酸
NaBH3CN シアノ水素化ホウ素ナトリウム
NaBH4 水素化ホウ素ナトリウム
NaCN シアン化ナトリウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NH3.H2O 0.880アンモニア溶液
NH2OH.HCl 塩酸ヒドロキシルアミン
NH4HCO3 重炭酸アンモニウム
NH4OAc 酢酸アンモニウム
Pd/C パラジウム炭素
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)
Pd(dppf)Cl2 [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム−(II),ジクロロメタンとの錯体
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム(II)
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PTSA p−トルエンスルホン酸
r,t又はrt又はrt 室温
SCX−2 ISOLUTE(登録商標)Si−プロピルスルホン酸
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
TLC 薄層クロマトグラフィー
XantPhos 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
X−phos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル
Waters 1525 LCシステムに連結された正及び負のイオンモードで動作するエレクトロスプレー源を備えるWaters ZMD単一四重極質量分析計において実験を行った。検出は、UVダイオードアレイ検出器及びSedax85蒸発光散乱検出器を用いて行った。LCカラムは、Phenomenex Luna 3micron C18(2) 30×4.6mmであった。流速は、2mL/分であった。初期溶媒系は、0.5分間、0.1% ギ酸を含有する95% 水(溶媒A)及び0.1% ギ酸を含有する5%アセトニトリル(溶媒B)であり、次いで、次の4分間にわたって5% 溶媒A及び95% 溶媒Bになるまでグラジエントをつけた。最終的な溶媒系を更に1分間一定に保持した。
Waters Acquity UPLCシステムに連結された正及び負のイオンモードで動作するエレクトロスプレー源を備えるWaters Micromass ZQ2000単一四重極質量分析計において実験を行った。検出は、UV PDA検出器を用いて行った。流速は、2mL/分であった。初期溶媒系は、0.4分間、0.1% ギ酸を含有する95% 水(溶媒A)及び0.1% ギ酸を含有する5% アセトニトリル(溶媒B)であり、次いで、次の5.6分間にわたって5% 溶媒A及び95% 溶媒Bになるまでグラジエントをつけた。最終的な溶媒系を更に0.8分間一定に保持した。
Shim-pack XR-ODSカラム(50×3.0mm Acquity BEH C18、粒径2.2μm)を備えるWaters Acquity UPLCにおいて実験を実施し、40℃にて溶媒A:水/0.05% TFA;溶媒B:アセトニトリル/0.05% TFAで溶出した。グラジエント:
C18−逆相カラム(30×2.1mm Xtimate(商標)−C18、粒径3μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施し、溶媒A:水+0.038% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.02% トリフルオロ酢酸で溶出した。グラジエント:
Agilent SB C18カラム(30×2.1mm Agilent SB C18、粒径1.8μm)を備えるHPLC Agilent 1200において実験を実施し、25℃にて溶媒A:水/0.05% TFA;溶媒B:アセトニトリル/0.05% TFAで溶出した。グラジエント:
C18−逆相カラム(50×3mm Xtimate(商標)−C18、粒径2.2μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施し、溶媒A:水+0.05% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% トリフルオロ酢酸で溶出した。グラジエント:
C18−逆相カラム(50×3mm Xtimate(商標)−C18、粒径2.2μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施し、溶媒A:水+0.05% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% トリフルオロ酢酸で溶出した。グラジエント:
C18−逆相カラム(50×3mm Xtimate(商標)−C18、粒径2.2μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施し、溶媒A:水+0.05% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% トリフルオロ酢酸で溶出した。グラジエント:
C18−逆相カラム(50×3mm Xtimate(商標)−C18、粒径2.2μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施し、溶媒A:水+0.05% ギ酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% ギ酸で溶出した。グラジエント:
C18−逆相カラム(50×3mm Xtimate(商標)−C18、粒径2.2μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施し、溶媒A:水+0.1% ギ酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% ギ酸で溶出した。グラジエント:
C18−逆相カラム(50×3mm Xtimate(商標)−C18、粒径2.2μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施し、溶媒A:水+0.04% アンモニア;溶媒B:アセトニトリルで溶出した。グラジエント:
C18−逆相カラム(30×2.1mm Xtimate(商標)−C18、粒径3μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施し、溶媒A:水+0.05% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% トリフルオロ酢酸で溶出した。グラジエント:
トルエン(8mL)中の4−((8−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ)−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド(200mg、0.45mmol)、4−メチル−4−フェニルピペリジン(158.2mg、0.90mmol)、tBuONa(130.2mg、1.36mmol)、BINAP(56.4mg、0.09mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(41.4mg、0.045mmol)の脱ガスした混合物を、窒素下、130℃で8時間加熱した。出発物質が消費されたら、反応混合物を水(10mL)に加え、そしてジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残留物を与え、これを分取HPLCにより精製して、実施例1−1を与えた(120mg、56.1%)(表I参照)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J=0.8 Hz, 2H), 7.50-7.38 (m, 4H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 4.6-4.46 (m, 1H), 4.26-4.21 (m, 2H), 3.76-3.70 (m, 2H), 3.61 (d, J=10.8 Hz, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.66-2.59 (s, 2H), 2.31-2.21 (m, 4H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.15 (s, 3H)。
工程1. マイクロ波バイアルに、4−(8−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミノ)−安息香酸エチルエステル(1.00g、2.77mmol)、4−(4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−4−オール(879mg、4.15mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(256mg、0.28mmol)、炭酸セシウム(1.81g、5.54mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(321mg、0.55mmol)及びジオキサン(12mL)を入れた。容器を密閉し、排気し、そしてアルゴンで3回再充填し、その後、5分間超音波処理しながらアルゴンでパージした。反応混合物を110℃で18時間撹拌し、次に室温まで冷やし、その後、セライトパッド(登録商標)を通して濾過し、酢酸エチルで溶離する。濾液を真空下で濃縮し、その後、ジクロロメタン中の0〜4% MeOHで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。4−{8−[4−(4−クロロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミノ}−安息香酸エチルエステルを、淡黄色の固体として得た(1.13g、83%)。LCMS(方法1)[M+H]+ 492.4、RT=4.07分 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 6.0, 1.5 Hz, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 2H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 5.21 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.13 (td, J = 12.9, 4.3 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
[4−[[8−[4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ]フェニル]−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]メタノン(表Iの実施例1−47)
DMF(1.0mL)中の4−[[8−[4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ]安息香酸(25mg、0.054mmol、1.0当量)、tert−ブチル アゼチジン−3−イルメチルカルバマートHCl(25mg、0.11mmol、2.0当量)、HATU(30mg、0.08mmol、1.5当量)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(47μL、0.27mmol、5.0当量)の溶液を、50℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。ジクロロメタン(1mL)中の粗生成物の溶液を、トリフルオロ酢酸(60μL、0.8mmol、15当量)と混合し、そして室温で72時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、そして粗生成物を分取HPLC(カラム、Gemini C18 100×30 mm;移動相、CH3CN:NH4OH/H2O(10mmol/L)=5%〜85%、10分;流速、70mL/分;検出器、UV 254nm)により精製して、[4−[[8−[4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ]フェニル]−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]メタノン(実施例1−47)の7.4mg(26%)をオフホワイトの固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 5.8, 1.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 2H), 7.63 - 7.52 (m, 4H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 6.97 - 6.86 (m, 2H), 5.19 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 3H), 3.98 (s, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 3.30 - 3.16 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H)。LCMS(方法5):観察したMW=532.3;Rt 4.0分
工程1. 無水DMF(200mL)中の2−(4−クロロフェニル)アセトニトリル(20.1g、132.59mmol、1.00当量)及びtert−ブチル N,N−ビス(2−クロロエチル)カルバマート(35.4g、146.19mmol、1.10当量)の溶液に、水素化ナトリウム(27g、鉱油中60%、666.73mmol、3.00当量)をN2下、0℃で2時間かけて滴下した。得られた溶液を60℃で1.5時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。反応物を、飽和NH4Cl水溶液(250mL)の注意深い添加によりクエンチした。得られた溶液を、ジクロロメタン(3×200mL)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(2×300mL)で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/石油エーテル(1:1)を用いるシリカゲルカラムにより精製した。tert−ブチル 4−(4−クロロフェニル)−4−シアノピペリジン−1−カルボキシラートの30g(71%)を黄色の固体として得た。TLC:Rf=0.15; 酢酸エチル/石油エーテル=1/5。
工程1. 窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した2Lの3口丸底フラスコに、tert−ブチル 4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(100g、501.89mmol、1.00当量)、トルエン(800mL)、エチル 2−シアノアセタート(56.8g、502.15mmol、1.00当量)、NH4OAc(38.5g、1.00当量)、酢酸(80mL)を入れた。得られた溶液を110℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、そして真空下で濃縮した。得られた溶液をH2O(300mL)で希釈し、酢酸エチル(2×1L)で抽出し、有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、そして濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムにより精製した。tert−ブチル 4−(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデン)ピペリジン−1−カルボキシラートの110g(74%)を白色の固体として得た。TLC:Rf=0.4; 酢酸エチル/石油エーテル=1/4。
工程1. t−BuOH(3mL)中の4−(8−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミノ)−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド(150mg、0.338mmol)、ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(159.4mg、1.01mmol)、X−phos(39mg、0.067mmol)、Pd2(dba)3(47mg、0.067mmol)及びCs2CO3(329mg、1.01mmol)の混合物を100℃に加熱し、そしてマイクロ波で1時間撹拌した。混合物を蒸発させ、水を加え、EtOAcで3回抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、そして乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を濃縮し、残留物をカラム(ジクロロメタン:MeOH=10:1)により精製して、1−(2−{4−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−カルバモイル]−フェニルアミノ}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルを与えた(40mg、収率22%)。
DMF中の1−(2−{4−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−カルバモイル]−フェニルアミノ}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(70mg、0.142mmol)、HATU(64.7mg、0.17mmol)及びDIPEA(55mg、0.426mmol)の混合物を、室温で10分間撹拌した。次に、3,3−ジメチルアゼチジン(49.5mg、0.284mmol)を加え、そして混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させ、そして残留物を分取スケール−TLCで精製して、4−{8−[4−(3,3−ジメチル−アゼチジン−1−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−1,8a−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ−[1,5a]ピリジン−2−イルアミノ}−N−メチル−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミドを与えた(30mg、収率38%)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.15 (d, J=5.51 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.60 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.38 Hz, 2H), 6.83-6.91 (m, 2H), 4.24 (d, J=12.13 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.47 (br. s., 2H), 2.97 (s, 4H), 2.72-2.87 (m, 5H), 2.48-2.56 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 2H), 1.90-2.04 (m, 4H), 1.82 (d, J=11.25 Hz, 2H), 1.24-1.41 (m, 8H)。
工程1. 4−ヨード安息香酸エチルエステル(5.0g、18.1mmol)の溶液に、1M NaOH水溶液(18.1mL、18.1mmol)を加え、混合物を100℃に加熱し、そして1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をpH6に調整し、そして沈殿した固体を濾別し、水で洗浄して、4−ヨード安息香酸を与えた(4.0g、収率89%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J=6.39 Hz, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.38 (t, J=7.39 Hz, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H), 6.96 (d, J=7.72 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=6.84, 7.72 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.25 (s, 2H)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.23(d, J=6.39 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.60 Hz, 2H), 7.53 (d, J=7.06 Hz, 2H), 7.29-7.43 (m, 5H), 7.09 (d, J=7.72 Hz, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.63 (br. s., 7H), 2.07 (d, J=11.25 Hz, 2H), 1.93 (br. s., 2H)
工程1. DMSO(10.0mL)中の4−(8−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミノ)−安息香酸(1g、3.0mmol)、メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミン(460mg、3.6mmol)及びDIPEA(2.65ml、15mmol)の溶液に、HATU(1.37g、3.6mmol)を加えた。反応混合物を50℃で4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを乾燥させて、4−(8−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミノ)−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミドを与えた(1.1g、82.7%)。
DMSO(5.0mL)中の4−(8−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミノ)−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド(100mg、0.23mmol)及びフェノール(84.6mg、0.9mmol)の溶液に、K3PO4(287mg、1.35mmol)、ピコリン酸(11.1mg、0.09mmol)及びCuI(8.6mg、0.05mmol)を加えた。反応混合物を120℃で一晩撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(3×10mL)で抽出し、合わせた有機層を濃縮し、次に分取HPLC(アセトニトリル/水+0.05% NH4OHで溶離するYMC-Actus Triart C18 150×30mm×5umカラム)により精製して、N−メチル−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−4−(8−フェノキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドを与えた(20.0mg、19.6%)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.41 (d, J=6.17 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.38 Hz, 2H), 7.43 (d, J=7.94 Hz, 2H), 7.38 (d, J=7.28 Hz, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.94 Hz, 2H), 6.92-7.00 (m, 2H), 2.96 (s, 5H), 2.24-2.37 (m, 3H), 1.93-2.01 (m, 2H), 1.73-1.83 (m, 2H), 1.31 (d, J=18.52 Hz, 3H)。
LCMS(方法4):RT=0.740分、m/z:457.0(M+H+)。
工程1. トリフルオロ酢酸(50mL)中の2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−オン(3g、22.2mmol)とフェニル[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]−λ−3−ヨーダニルトリフルオロメタンスルホナート(11.6g、23.1mmol)の混合物を、30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷やし、真空下で濃縮した。残留物を、DCM/EtOAc(2/1)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−オンの1.6g(48%)をオフホワイトの固体として与えた。Rf=0.3、DCM/EtOAc=1/1。
工程1. THF(50mL)中のtert−ブチル 4−(4−クロロフェニル)−4−[2−(メタンスルホニルオキシ)−エチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例1e、工程7、1.1g、2.63mmol)及びt−BuOK(580mg、5.17mmol)の混合物を、窒素下、60℃で4時間加熱し、次に室温まで冷やした。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をEtOAc/石油エーテル(1/4)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)−4−エテニルピペリジン−1−カルボキシラートを無色の油状物として与えた(400mg、47%)。TLC:Rf=0.5; EtOAc/石油エーテル=1/4。
メチルマグネシウムブロミド(Et2O中3M、0.28mL、0.9mmol)を、THF(10mL)中の4−([8−[4−(4−クロロフェニル)−4−ホルミルピペリジン−1−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ)−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド(50mg、0.09mmol)の溶液に0℃で加えた。得られた溶液を0℃で1時間撹拌し、次にMeOH(2mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をMeOH/DCM(1/3)で溶離するシリカゲルのショートパッドを用いて精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、そして残留物を以下の条件(カラム:X Bridge C18、19*150mm、5um;移動相A:水/10mmol NH4HCO3、移動相B:MeCN;流速:20mL/分;グラジエント:10分で30% B〜70% B;検出、UV 254nm)を用いたフラッシュ分取HPLCで精製して、4−([8−[4−(4−クロロフェニル)−4−(1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ)−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミドの13.1mg(26%)をオフホワイトの固体として与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.84 (s, 1H), 8.27 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 4H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 2H), 3.60 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 5H), 2.73 - 2.63 (m, 4H), 2.28 - 2.26 (m, 1H), 2.12 - 1.85 (m, 5H), 1.85 - 1.75 (m, 4H), 1.58 - 1.56 (m, 2H), 0.76 (d, J = 6.3 Hz, 3H);LCMS(方法10)RT=1.64分、m/z=602.2 [M+H]+。
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中のトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(242mg、1.70mmol)、4−([8−[4−(4−クロロフェニル)−4−ホルミルピペリジン−1−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ)−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド(100mg、0.17mmol)及び炭酸カリウム(23mg、0.17mmol)の混合物を、窒素下、80℃で5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、真空下で濃縮した。残留物を、DCM/MeOH(3/1)で溶離するシリカゲルのショートパッドを使用しながら精製した。適切な画分を集め、真空下で濃縮し、粗残留物を以下の条件(カラム、シリカゲル;移動相、20分でMeCN/H2O=15%からMeCN/H2O=50%に増加;検出、UV 254nm)を用いたフラッシュ分取HPLCで精製して、4−(8−(4−(4−クロロフェニル)−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミノ)−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミドの13.1mg(12%)をオフホワイトの固体として与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (s, 1H), 8.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 - 6.66 (m, 2H), 4.10 - 4.04 (m, 3H), 2.87 - 2.76 (m, 5H), 2.75 - 2.62 (m, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 3H), 2.35 - 2.06 (m, 5H), 1.92 - 1.70 (m, 4H), 1.65 - 1.51 (m, 2H);LCMS(方法7)RT=2.20分、m/z=656.4 [M+H]+。
工程1. 1,4−ジオキサン(30mL)中のtert−ブチル 4−(4−クロロフェニル)−4−(シアノメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(2g、5.97mmol)と飽和HClの溶液の混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をH2O(20mL)に溶解し、溶液のpHを、固体の炭酸カリウムの添加により9に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をDCM/MeOH(3/1)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2−[4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−イル]アセトニトリルの1.3g(93%)を明黄色の油状物として与えた。TLC:Rf=0.2; DCM/MeOH=5/1。
エタノール(20mL)中の4−([8−[4−(4−クロロフェニル)−4−(シアノメチル)ピペリジン−1−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ)−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−ベンズアミド(200mg、0.33mmol)、(E)−N−エチリデンヒドロキシアミン(110mg、1.67mmol)、PPh3(89mg、0.33mmol)及びPd(OAc)2(38mg、0.17mmol)の混合物を、窒素下、85℃で20時間加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、そして真空下で濃縮した。残留物を、DCM/MeOH(5/1)で溶離するシリカゲルのショートパッドを用いて精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、そして粗残留物を以下の条件:カラム、シリカゲル;移動相、13分でMeCN/H2O=15%からMeCN/H2O=55%に増加;検出、UV 254nmを用いてフラッシュ分取HPLCにより精製して、4−([8−[4−(カルバモイルメチル)−4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]−[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−2−イル]アミノ)−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−ベンズアミドの55.3mg(27%)をオフホワイトの固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (s, 1H), 8.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.86 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.75 - 3.72 (m, 2H), 3.31 - 3.29 (m, 1H), 3.17 - 3.12 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 5H), 2.42 - 2.38 (m, 2H), 2.33 - 2.19 (m, 5H), 2.12 (s, 3H), 1.79 - 1.56 (m, 5H);LCMS(方法8)RT=1.76分、m/z=615.1 [M+H]+。
DMF(10mL)中の粗2−[4−(4−クロロフェニル)−1−[2−([4−[メチル(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル]アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル]ピペリジン−4−イル]酢酸(200mg)、ジメチルアミン塩酸塩(132mg、1.62mmol)、DIPEA(260mg、2.01mmol)及びHATU(190mg、0.50mmol)の混合物を、室温で20時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をDCM/MeOH(10/1)で溶離するシリカゲルのショートパッドを用いて精製した。濾液を真空下で濃縮し、そして粗生成物を以下の条件(カラム、シリカゲル;移動相、13分でMeCN/H2O(NH3.H2Oを含有)=13%からMeCN/H2O(NH3.H2Oを含有)=45%に増加;検出、UV 254nm)を用いたフラッシュ分取HPLCにより精製して、4−([8−[4−(4−クロロフェニル)−4−[(ジメチルカルバモイル)−メチル]ピペリジン−1−イル]−[1,2,4]トリアゾロ−[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ)−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミドの19.9mgをオフホワイトの固体として与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (s, 1H), 8.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 4H), 2.69 - 2.51 (m, 8H), 2.49 - 2.37 (m, 3H), 2.36 - 2.23 (m, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 3H), 1.90 - 1.70 (m, 4H), 1.65 - 1.50 (m, 2H); LCMS(方法7)RT=2.15分、m/z=643.3 [M+H]+。
工程1. DAST(0.5mL、2.87mmol)を、DCM(100mL)中のtert−ブチル 4−(4−クロロフェニル)−4−(2−オキソエチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(1.6g、4.74mmol)の溶液に0℃で滴下した。得られた溶液を0℃で10分間撹拌し、次に水(30mL)の添加によりクエンチした。得られた溶液をDCM(2×100mL)で抽出し、そして合わせた有機層を真空下で濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘキサン(1/10)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル 4−(4−クロロフェニル)−4−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−1−カルボキシラートの500mg(29%)を明黄色の油状物として与えた。TLC:Rf=0.5;EtOAc/石油エーテル=1/4。
MeOH(10mL)中の4−([8−[4−(4−クロロフェニル)−4−ホルミルピペリジン−1−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ)−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド(50mg、0.09mmol)、DIPEA(2mL、12.10mmol)及びN−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(630mg、7.54mmol)の混合物を、室温で20時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を、MeOH(1/5〜1/3)のグラジエントによるDCMで溶離するシリカゲルのショートパッドを用いて精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、そして得られた残留物を、以下の条件(カラム、シリカゲル;移動相、20分でMeCN/H2O=20%からMeCN/H2O=40%に増加;検出、UV 254nm)を用いたフラッシュ分取HPLCにより精製して、4−([8−[4−(4−クロロフェニル)−4−[(1E)−(メトキシイミノ)メチル]ピペリジン−1−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ)−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミドの3.2mg(6%)をオフホワイトの固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.07 - 8.06 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 7H), 6.80 - 6.77 (d, J = 6.4, 10.0 Hz, 2H), 3.80 - 3.76 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.21 - 3.20 (m, 3H), 2.90 - 2.80 (m, 5H), 2.30 - 1.95 (m, 8H), 1.90 - 1.75 (m, 3H), 1.65 - 1.55 (m, 2H);LCMS(方法6)RT=1.76分、m/z=615.2 [M+H]+。
工程1. 無水酢酸(2.5g、24.49mmol)を、DCM(50mL)中のtert−ブチル 4−(アミノメチル)−4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−カルボキシラート(800mg、2.46mmol)(Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51(7), 2147-2157にある手順に従って調製した)及びDIPEA(3.2g、24.8mmol)の溶液に加えた。添加の完了により、反応混合物を室温で20時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を、EtOAc/石油エーテル(1/4)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル 4−(4−クロロフェニル)−4−(アセトアミドメチル)ピペリジン−1−カルボキシラートをオフホワイトの固体として与えた(900mg、99%)。TLC:Rf=0.4; EtOAc/石油エーテル=1/4。
12N HCl水溶液(8mL)及びAcOH(2mL)中の4−([8−[4−(4−クロロフェニル)−4−(アセトアミドメチル)ピペリジン−1−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ)−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−ベンズアミド(200mg、0.32mmol)の溶液を、100℃で20時間加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、そして真空下で濃縮した。DIPEA(1mL)を加え、混合物を真空下で濃縮した。残留物を、以下の条件(カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、19*150mm 5um 13nm;移動相、10mmolのHCOOH及びMeCNを有する水(9分で10% MeCNから55%に);検出、UV 254nm)を用いた分取HPLCにより精製して、4−([8−[4−(アミノメチル)−4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]−ピリジン−2−イル]アミノ)−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド;ギ酸塩の4.1mgを明黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.60 - 8.50 (m, 1H), 8.19 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 - 7.52 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 - 6.85 (m, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.33 - 3.30 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.11 - 3.05 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.90 - 2.35 (m, 7H), 2.30 - 1.80 (m, 7H);LCMS(方法6):RT=1.75分、m/z=587.2 [M+H]+。
工程1. 水素化ナトリウム(4.00g、166mmol)を、DMF(100mL)中の2−(4−ブロモフェニル)アセトニトリル(8g、40.8mmol)及びtert−ブチル−N,N−ビス(2−クロロエチル)カルバマート(10.0g、41.3mmol)の溶液に少量ずつ加えた。添加の完了により、得られた溶液を室温で1時間、そして65℃でさらに2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、砕氷(200g)に注ぎ、そしてDCM(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、そして残留物をEtOAc/ヘキサン(1/4)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル−4−(4−ブロモフェニル)−4−シアノピペリジン−1−カルボキシラートをオフホワイトの固体として与えた(6.00g、40%)。TLC:Rf=0.3; 酢酸エチル/石油エーテル=1/4。
工程1. 水素化ナトリウム(370mg、15.42mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の2−[4−(メチルスルファニル)フェニル]アセトニトリル(500mg、3.06mmol)とtert−ブチル−N,N−ビス(2−クロロエチル)カルバマート(890mg、3.68mmol)の混合物に0℃で少量ずつ加えた。得られた溶液を0℃で10分間撹拌し、次に60℃で2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、そして飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)に注いだ。EtOAc(200mL)を加え、そして相を分離した。有機相をH2O(3×50mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物を、EtOAc/石油エーテル(1/5)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル−4−シアノ−4−[4−(メチルスルファニル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキシラートの570mg(56%)を明黄色の固体として与えた。TLC:Rf=0.3; EtOAc/石油エーテル=1/4。
工程1. トルエン(200mL)中の1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(10g、64.0mmol)、エチル 2−シアノアセタート(7.24g、64.0mmol)、NH4OAc(4.94g、64.1mmol)及び酢酸(20mL、349mmol)の混合物を、窒素下、110℃で3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、真空下で濃縮し、EtOAc(200mL)で希釈し、H2O(50mL)で洗浄し、そして真空下で濃縮した。残留物を、EtOAc(1/10〜1/5)のグラジエントによる石油エーテルで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル 2−シアノ−2−[1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イリデン]アセタートの10g(57%)を白色の固体として与えた。TLC:Rf=0.4; EtOAc/石油エーテル=1/2。
工程1. DIBAl−H(ヘキサン中1M、30mL、30mmol)を、ジエチルエーテル(100mL)中のtert−ブチル−4−[(ベンジルオキシ)メチル]−4−シアノピペリジン−1−カルボキシラート(4g、12.11mmol)の溶液に窒素下、0℃で滴下した。得られた溶液を0℃で1時間撹拌し、次に水(2mL)の添加によりクエンチした。沈殿した固体を濾過により除去し、そして濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物を、EtOAc/ヘキサン(1/2)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル−4−[(ベンジルオキシ)メチル]−4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシラートを黄色の油状物として与えた(1.3g、32%)。TLC:Rf=0.4; EtOAc/石油エーテル=1/2。
工程1. ブロモ(シクロペンチル)マグネシウム(THF中1M、20mL、115.4mmol)の溶液を、THF(20mL)中のtert−ブチル−4−(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデン)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例1e、工程2、2g、6.79mmol)とCuI(380mg、2.00mmol)の混合物に窒素下、0℃で滴下した。得られた溶液を0℃で2時間撹拌し、次にエタノール(10mL)の添加によりクエンチした。混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をEtOAc/石油エーテル(1/10)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル−4−(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチル)−4−シクロペンチルピペリジン−1−カルボキシラートの1.7g(69%)を明黄色の油状物として与えた。TLC:Rf=0.4; EtOAc/石油エーテル=1/4。
工程1. 1,4−ジオキサン中の飽和HCl溶液(150mL)中のtert−ブチル 4−[2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−カルボキシラート(13g、41.22mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。沈殿した固体を濾過により集めて、8−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミンの塩酸塩の10g(粗)を黄色の固体として与えた。LCMS(方法7)RT=0.49分、m/z=216.0 [M+H]+。
工程1. マイクロ波バイアルに、1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール−4−アミン(630mg、2.95mmol)、8−ブロモ−2−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(960mg、2.96mmol)、Pd2(dba)3(150mg、0.16mmol)、キサントホス(170mg、0.29mmol)、Cs2CO3(1.9g、5.83mmol)及び1,4−ジオキサン(15mL)を入れた。容器を排気し、窒素で3回補充した。反応混合物を60℃で20時間加熱し、次に室温まで冷やした。得られた混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をEtOAc/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、N−[8−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール−4−アミンの800mg(66%)を赤色の固体として与えた。TLC:Rf=0.5; EtOAc/石油エーテル=1/1。
工程1. 4−([8−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ)−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド(200mg、0.45mmol)とオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−オール(86mg、0.68mmol)を、実施例1j、工程3に記載した詳細な手順に従ってカップリングした。反応混合物を濃縮し、そして残留物をMeOH(1/10〜1/5)のグラジエントによるDCMで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、4−[(8−[5−ヒドロキシ−オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミドの300mgを明黄色の固体として与えた。
LCMS(方法8)RT=1.04分、m/z=490.1 [M+H]+。
12N HCl水溶液(4mL)及び酢酸(acetic)(1mL)中4−([8−[4−(4−クロロフェニル)−4−シアノピペリジン−1−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ)−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド(100mg、0.17mmol)の混合物を、100℃で8時間加熱し、次に室温まで冷やした。反応混合物を蒸発させて;MeOH(10mL)及びDIPEA(1mL)を加えた。得られた混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を以下の条件(カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、19*150mm 5um 13nm;移動相、10mmolのHCOOH及びMeCNを有する水(11分で10% MeCNから55%に);検出、UV 254nm)を用いた分取HPLCにより精製して、4−(4−クロロフェニル)−1−[2−([4−[メチル(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル]アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル]ピペリジン−4−カルボン酸;ギ酸塩をオフホワイトの固体として与えた(11.9mg、10%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.90 (s, 1H), 8.33 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 4.08 - 4.04 (m, 2H), 3.04 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.81 (br, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.00 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 1.91 - 1.70 (m, 4H), 1.60 - 1.57 (m, 2H);LCMS(方法6)RT=1.61分、m/z=602.4 [M+H]+。
工程1: ベンゼンスルホニルクロリド(329mg、1.86mmol)を、DCM(50mL)中のtert−ブチル−4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−カルボキシラート(400mg、1.87mmol)及びDIPEA(1mL、6.05mmol)の溶液に室温で滴下した。得られた溶液を2時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を、EtOAc/石油エーテル(1:5)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル−4−ベンゼン−スルホンアミド−4−メチルピペリジン−1−カルボキシラートの540mg(82%)を白色の固体として与えた。LCMS(方法12)RT=1.19分、m/z=355.0 [M+H]+。
工程1. アセチルクロリド(350mg、4.46mmol)を、DCM(50mL)中のtert−ブチル 4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−カルボキシラート(600mg、2.80mmol)及びDIPEA(2mL、12.10mmol)の溶液に滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次にH2O(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、tert−ブチル−4−アセトアミド−4−メチルピペリジン−1−カルボキシラートの850mgを褐色の油状物として与えた。LCMS(方法7)RT=1.26分、m/z=257.0 [M+H]+。
工程1. ジオキサン(60mL)中の4−((8−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ)−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド(2.5g,5.1mmol)、tert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(1.8、6.12mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(360mg、0.5mmol)の溶液に、飽和炭酸ナトリウム(20mL)を加え;次に反応混合物を脱ガスし、そして窒素下、110℃で4時間加熱した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、混合物を酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラム(ジクロロメタン中の2%〜5%メタノールで溶離する)で精製して、tert−ブチル 4−(2−((4−(メチル(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル)フェニル)アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(2g、72%)を固体として与えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 9.92 (s, 1H), 8.68 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.02 (t, J=7.1 Hz, 1H), 4.17-4.00 (m, 3H), 3.65-3.49 (m, 2H), 3.14 (d, J=5.3 Hz, 2H), 2.79 (s, 5H), 2.61 (brs, 2H), 2.11 (brs, 2H), 1.78 (d, J=8.6 Hz, 1H), 1.56 (d, J=10.4 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)、MS(方法4):m/z 546.1 [M+1]+。
ジクロロメタン(80mL)中の4−[8−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミノ]−安息香酸 トリフルオロ酢酸塩(5.00g、11.15mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(5.13mL、36.80mmol)を加え、そして反応物を0℃まで冷却した。反応混合物に、ジクロロメタン(20mL)中の4,4,4−トリフルオロ酪酸(1.88g、11.71mmol)の溶液を加えた。得られた反応混合物を室温まで温め、ジクロロメタン(5mL)中の4,4,4−トリフルオロ酪酸(1.88g、11.71mmol)の溶液のさらなる添加の前に18時間撹拌し、そして室温で5時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、次にジクロロメタン/水/アセトニトリルの混合物で希釈した。懸濁液をSCX-2 cartridge上に装填し、ジクロロメタン/メタノール/水/アセトニトリルの混合物で溶離した。溶液を真空下で濃縮して、標記化合物をトリエチルアミン塩として与えた。塩をジオキサン(160mL)と水(40mL)に懸濁し、その後、SCX-2 resin(50g)で処理した。混合物を20分間撹拌し、その後、懸濁液を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物を1M NaOHに溶解し、そして酢酸エチル(×3)、次にジエチルエーテルで洗浄した。黄色の水相を1M HClでpH5に酸性化し、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過により集め、そして水、次にジエチルエーテルで洗浄し、その後、減圧下で乾燥させた。この標記化合物をオフホワイトの固体として与えた(3.73g、73%)。LCMS(方法1)[M+H]+ 460.3、RT=3.14分 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 6.5, 1.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.08 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 26.4, 3.5 Hz, 2H), 3.74 (dt, J = 11.1, 5.7 Hz, 2H), 2.78 - 2.50 (m, 6H)。
ジクロロメタン(100mL)中の4−[8−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミノ]−安息香酸 トリフルオロ酢酸塩(10.00g、22.3mmol)の懸濁液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(19mL、111.5mmol)を加え、そして反応物を0℃まで冷却した。反応混合物に、クロロギ酸エチル(2.4g、22.3mmol)の溶液を5分間滴下した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。得られた残留物を水でクエンチし、そして固体を濾過により集めた。固体を水、メタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、そして空気乾燥させた。固体を、酢酸(10〜20%)のグラジエントによるトルエンで溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を集め、そして蒸発させて固体を与えた。固体をメタノールで、次にジエチルエーテルでトリチュレートして、白色の固体を与えた(6.2g、68%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.73 (dd, J = 6.5, 1.1 Hz, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.54 (t, dd = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.34 (brs, 1H), 7.07 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 4.18 (brs, 2H), 4.10 (dt, J = 7.0, 7.0 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.68-2.62 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
DMF(1.0mL)中の4−[[8−(1−エトキシカルボニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ]安息香酸(30mg、0.074mmol、1.0当量)、tert−ブチル アゼチジン−3−イルメチルカルバマートHCl(33mg、0.15mmol、2.0当量)、HATU(42mg、0.11mmol、1.5当量)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(65uL、0.37mmol、5.0当量)の溶液を、50℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。ジクロロメタン(1mL)中の粗生成物の溶液を、トリフルオロ酢酸(56uL、0.74mmol、10当量)と混合し、そして50℃で一晩撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、そして粗生成物を分取HPLC(カラム、Gemini C18 100×30mm;移動相、CH3CN:NH4OH/H2O(10mmol/L)=5%〜85%、10分;流速、70mL/分;検出器、UV 254nm)により精製して、エチル 4−[2−[4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−カルボニル]アニリノ]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシラートの5.7mg(16%)をオフホワイトの固体として与えた(実施例2−55、表II)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.71 (dd, J = 6.5, 1.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.06 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.65 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.40 - 3.23 (m, 1H), 3.20 - 3.14 (m, 1H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。LCMS(方法5):実測値 476.3 [M+H]+ Rt 3.8分)。
プロパン−1,2,3−トリオール(5mL)中のトリエチルアミン(49.96mg、0.494mmol)、N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−[[8−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ]ベンズアミド(110mg、0.247mmol)、(2E)−ブタ−2−エンニトリル(33mg、0.494mmol)の混合物を、80℃で14時間加熱した。得られた混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をDCM/MeOH(10/1)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4−([8−[1−(1−シアノプロパン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−アミノ)−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミドの15.6mg(12%)を明黄色の固体として与えた。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 9.94 (s, 1H), 8.68 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 3.32 - 3.09 (m, 2H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.74- 2.68 (m, 9H), 2.66 - 2.62 (m, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 1H), 2.28 - 2.27 (m, 3H), 1.80 - 1.59 (m, 4H), 1.56 - 1.53 (m, 2H), 1.16- 1.14 (m, 3H)。LCMS(方法7)RT=2.48分、m/z=513.0 [M+H]+。
シクロプロパンカルボン酸(8−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−アミドは、参照により本明細書に組み込まれているWO 2010/010186に従って調製することができ、そして実施例1及び2において上述した方法を用いて機能させることができる。
JAK酵素アッセイを以下の通り実施した:
Caliper LabChip(登録商標)技術(Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)を用いてJAK3(Val-Ala-Leu-Val-Asp-Gly-Tyr-Phe-Arg-Leu-Thr-Thr、5−カルボキシフルオレセインでN末端を蛍光標識)に由来するペプチドのリン酸化をモニタリングすることによって、単離した組み換えJAK1及びJAK2キナーゼドメインの活性を測定した。阻害定数(Ki)を求めるために、化合物をDMSOで連続希釈し、そして、最終DMSO濃度が2%になるように、精製酵素(1.5nM JAK1又は0.2nM JAK2)、100mM HEPESバッファ(pH7.2)、0.015% Brij−35、1.5μM ペプチド基質、ATP(25μM)、10mM MgCl2、4mM DTTを含有するキナーゼ反応液 50μLに添加した。反応液を384ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレート内で22℃にて30分間インキュベートし、次いで、EDTA含有溶液 25μL(100mM HEPESバッファ(pH7.2)、0.015% Brij−35、150mM EDTA)を添加することによって停止したところ、最終EDTA濃度は50mMになった。キナーゼ反応の終結後、製造業者の仕様書に従ってCaliper LabChip(登録商標)3000を用いて、リン酸化生成物の比率を総ペプチド基質の分率として求めた。次いで、ATP−競合阻害用に改変したMorrison緊密結合モデル(Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969);William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979))[Ki=Ki,app/(1+[ATP]/Km,app)]を用いてKi値を求めた。
JAK1依存性STATリン酸化を測定するために設計された細胞アッセイにおいて阻害剤能(EC50)を決定した。上述の通り、Jak/Statシグナル伝達経路をブロックすることによるIL−4、IL−13、及びIL−9シグナル伝達の阻害は、前臨床肺炎症モデルにおいて喘息の症状を軽減することができる(Mathew et al., 2001, J. Exp. Med. 193(9): 1087-1096;Kudlacz et. al., 2008, Eur. J. Pharmacol. 582(1-3): 154-161)。
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