KR20160050080A - 트라이아졸로피리딘 화합물, 이의 조성물 및 사용 방법 - Google Patents

트라이아졸로피리딘 화합물, 이의 조성물 및 사용 방법 Download PDF

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스나헬 파텔
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모하메드 사자드
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마크 이 자크
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Abstract

화학식 0, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물, 및 야누스 키나아제 억제제로서의 사용 방법이 본원에 기재된다.

Description

트라이아졸로피리딘 화합물, 이의 조성물 및 사용 방법{TRIAZOLOPYRIDINE COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF}
본 발명의 분야는 야누스 키나아제, 예컨대, JAK1의 억제제인 화학식 O, I 및 II, 및 이의 하위화학식의 화합물, 뿐만 아니라 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 및 비제한적으로 JAK 키나아제의 억제에 반응을 보이는 질환으로부터 고통받는 환자의 진단 또는 치료를 비롯한 사용 방법에 관한 것이다.
본원은 2013년 9월 5일자로 출원된 미국 가출원 제 61/874,038 호를 우선권 주장하고, 이의 전체가 참조로서 본원에 혼입된다.
사이토카인 경로는 염증 및 면역력의 많은 양상을 비롯한 광범위한 생물학적 기능을 매개한다. JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2를 비롯한 야누스 키나아제(JAK)는 유형 I 및 유형 II 사이토카인 수용체와 관련되고 사이토카인 신호 전달을 조절하는 세포질 단백질 키나아제이다. 동족(cognate) 수용체와 함께 사이토카인 참여는 JAK와 관련된 수용체의 활성을 촉발하고, 이는 전사의 신호 전달체 및 활성체(STAT) 단백질의 JAK-매개된 타이로신 인산화를 야기하고 궁극적으로 특이적 유전자의 전사 활성화를 설정한다(문헌[Schindler et al., 2007, J. Biol. Chem. 282: 20059-63]). JAK1, JAK2 및 TYK2는 광범위한 패턴의 유전자 발현을 나타내는 반면, JAK3 발현은 백혈구로 제한된다. 사이토카인 수용체는 전형적으로 헤테로이량체(heterodimer)로서 작용하고, 결과적으로, 하나 초과 유형의 JAK 키나아제는 통상적으로 사이토카인 수용체 착체와 관련된다. 상이한 사이토카인 수용체 착체와 관련된 특이적 JAK는 많은 경우에 유전적 연구를 통해 결정되고 다른 실험적 증거에 의해 입증되었다. JAK 효소 억제의 예시적인 치료 이점은 국제 출원 제 WO 2013/014567 호에서 논의된다.
JAK1은 먼저 신규한 키나아제를 위한 스크린에서 확인되었다(문헌[Wilks A.F., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:1603-1607]). 유전학 및 생화학 연구는, JAK1이 유형 I 인터페론(예를 들면, IFNα), 유형 II 인터페론(예를 들면, IFNγ), 및 IL-2 및 IL-6 사이토카인 수용체 착체와 작용적이로 물리적으로 관련되어 있음을 보여줬다(문헌[Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24; Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662; O'Shea et al., 2002, Cell, 109(suppl.): S121-S131]). JAK1 녹아웃(knockout) 마우스는 LIF 수용체 신호에서의 결함으로 인해 출산 전후에 죽는다(문헌[Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24; O'Shea et al., 2002, Cell, 109(suppl.): S121-S131]). JAK1 녹아웃 마우스로부터 유도된 조직의 특징화는 IFN, IL-10, IL-2/IL-4 및 IL-6 경로에서 이 키나아제의 중요한 역할을 입증하였다. IL-6 경로를 표적하는 인간화된 단클론 항체(토실리주맙(Tocilizumab))는 최근에 중증(moderate-to-severe) 류마티스 관절염의 치료를 위해 유럽 위원회에 의해 승인되었다(문헌[Scheinecker et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:273-274]).
CD4 T 세포는 폐 내에서 IL-4, IL-9 및 IL-13을 비롯한 TH2 사이토카인의 생성을 통해 천식 발병에 있어서 중요한 역할을 한다(문헌[Cohn et al., 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:789-815]). IL-4 및 IL-13은 증가된 점액 생성, 폐로 호산구의 점증, 및 IgE의 증가된 생성을 유도한다(문헌[Kasaian et al., 2008, Biochem. Pharmacol. 76(2): 147-155]). IL-9는 천식 증상을 악화시키는 비만 세포 활성화를 야기한다(문헌[Kearley et al., 2011, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 183(7): 865-875]). IL-4Rα 쇄는 JAK1을 활성화하고 통상의 γ 쇄 또는 IL-13Rα1 쇄와 각각 결합하는 경우 IL-4 또는 IL-13에 결합한다(문헌[Pernis et al., 2002, J. Clin. Invest. 109(10):1279-1283]). 통상의 γ 쇄는 또한 IL-9에 결합하기 위해 IL-9Rα와 혼합할 수 있고, IL-9Rα는 JAK1을 또한 활성화한다(문헌[Demoulin et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16(9):4710-4716]). 통상의 γ 쇄가 JAK3을 활성화하는 동안, JAK1은 JAK3에 대해서 지배적이고 JAK1의 억제는 JAK3 활성에도 불구하고 통상의 γ 쇄를 통해 신호를 비활성화하기에 충분하다는 것이 밝혀졌다(Haan et al., 2011, Chem. Biol. 18(3):314-323). JAK/STAT 신호 경로의 차단에 의한 IL-4, IL-13 및 IL-9 신호의 억제는 전임상 폐 염증 모델에서 천식 증상을 완화할 수 있다(문헌[Mathew et al., 2001, J. Exp. Med. 193(9): 1087-1096; Kudlacz et. al., 2008, Eur. J. Pharmacol. 582(1-3): 154-161]).
생화학 및 유전학 연구는 JAK2와 단일 쇄(예를 들면, EPO), IL-3과 인터페론 γ 사이토카인 수용체 계열 사이의 관계를 보여줬다(문헌[Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24; Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662; O'Shea et al., 2002, Cell, 109(suppl.): S121-S131]). 이와 일관되게, JAK2 녹아웃 마우스는 빈혈로 죽었다(문헌[O'Shea et al., 2002, Cell, 109(suppl.): S121-S131]). JAK2에서 키나아제 활성화 돌연변이(예를 들면, JAK2 V617F)는 인간에서 골수 증식성 장애와 관련된다.
JAK3은 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21 사이토카인 수용체 착체에 존재하는 통상의 γ 사이토카인 수용체 쇄와 배타적으로 관련된다. JAK3은 림프구 세포 발달 및 증식에 중요하고, JAK3에서 돌연변이는 중증 복합형 면역결핍증(SCID)을 야기한다(문헌[O'Shea et al., 2002, Cell, 109(suppl.): S121-S131]). 림프구를 조절하는 이의 역할에 기초하여, JAK3 및 JAK3-매개된 경로는 면역억제성 징후(예를 들면, 이식 거부 및 류마티스 관절염)를 표적하였다(문헌[Baslund et al., 2005, Arthritis & Rheumatism 52:2686-2692; Changelian et al., 2003, Science 302: 875-878]).
TYK2는 유형 I 인터페론(예를 들면, IFNα), IL-6, IL-10, IL-12 및 IL-23 사이토카인 수용체 착체와 관련한다(문헌[Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24; Watford, W.T. & O'Shea, J.J., 2006, Immunoty 25:695 또는 697]). 이와 일관되게, TYK2 결핍 인간으로부터 유도된 1차 세포는 유형 I 인터페론, IL-6, IL-10, IL-12 및 IL-23 신호에서 결함이 있다. IL-12 및 IL-23 사이토카인의 공유된 p40 하위단위를 표적하는 완전 인간 단클론 항체(우스테키누맙(Ustekinumab))는 최근에 중증 플라크 건선의 치료를 위해 유럽 위원회에 의해 승인되었다(문헌[Krueger et al., 2007, N. Engl. J. Med. 356:580-92; Reich et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:355-356]). 또한, IL-12 및 IL-23 경로를 표적하는 항체는 크론병을 치료하기 위한 임상 시행을 진행하였다(문헌[Mannon et al., 2004, N. Engl. J. Med. 351:2069-79]).
예컨대, 상기 기재된 JAK 키나아제에 의해 매개된 질환의 추가적 치료 또는 대안적인 치료에 대한 요구가 당해 분야에서 존재한다.
본 발명의 일 양상은 하기 화학식 O의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 염을 포함한다:
[화학식 0]
Figure pct00001
상기 식에서,
Ar1, R1a, R2 내지 R5, X 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일 다른 양상은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 염을 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
Ar1, R1a, R2 내지 R5, X 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양상은 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 염을 포함한다:
[화학식 II]
Figure pct00003
상기 식에서,
Q1 및 Q2는 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 하기 기재된 바와 같이 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 및 Ig의 화합물이 본원에 제공된다.
또 다른 양상은 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
또 다른 양상은 치료법, 예컨대 염증성 질병 또는 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물의 용도를 포함한다.
또 다른 양상은 환자에서 야누스 키나아제, 예컨대, JAK1 키나아제의 억제에 반응을 보이는 질병 또는 질환을 예방하거나 치료하거나 이의 중증도를 완화하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물을 치료 효과량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
또 다른 양상은 야누스 키나아제, 예컨대, JAK1 키나아제의 억제에 반응을 보이는 질병의 치료용 약제의 제조에 있어서, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물의 용도를 포함한다.
또 다른 양상은 야누스 키나아제, 예컨대, JAK1 키나아제의 억제에 반응을 보이는 질병 또는 장애를 치료하기 위한 키트를 포함한다. 상기 키트는 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물을 포함하는 제 1 약학 조성물, 및 사용 설명서를 포함할 수 있다.
정의
"할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다. 또한, 예컨대, "할로알킬"이라는 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "알킬"은, 알킬 라디칼이 임의적으로 치환될 수 있는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 일 예에서, 알킬 라디칼은 1 내지 18개의 탄소 원자(C1-C18)이다. 다른 예에서, 알킬 라디칼은 C0-C6, C0-C5, C0-C3, C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1-C5, C1-C4, 또는 C1-C3이다. C0 알킬은 결합을 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3, 1-헵틸 및 1-옥틸을 포함한다. 일부 실시양태에서, "임의적으로 치환된 알킬"에 대한 치환기는 F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NO2, N3, C(O)CH3, COOH, CO2CH3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 옥소, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 설폰일아미노, 메탄설폰일아미노, SO, SO2, 페닐, 피페리딘일, 피페리진일 및 피리미딘일 중 1 내지 4개의 예를 포함하고, 이때 알킬, 페닐 및 이의 헤테로환형 부분은 예컨대, 상기와 동일한 목록으로부터 선택된 치환기 중 1 내지 4개의 예로 임의적으로 치환될 수 있다.
용어 "알켄일"은 하나 이상의 불포화 위치, 즉, 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이때 알켄일 라디칼은 임의적으로 치환될 수 있고, "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 다르게는, "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 일 예에서, 알켄일 라디칼은 2 내지 18개의 탄소 원자(C2-C18)이다. 다른 예에서, 알켄일 라디칼은 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C3이다. 예는 비제한적으로, 에텐일 또는 비닐(-CH=CH2), 프로프-1-엔일(-CH=CHCH3), 프로프-2-엔일(-CH2CH=CH2), 2-메틸프로프-1-엔일, 부트-1-엔일, 부트-2-엔일, 부트-3-엔일, 부타-1,3-다이엔일, 2-메틸부타-1,3-다이엔, 헥스-1-엔일, 헥스-2-엔일, 헥스-3-엔일, 헥스-4-엔일 및 헥사-1,3-다이엔일을 포함한다. 일부 실시양태에서, "임의적으로 치환된 알켄일"에 대한 치환기는 F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NO2, N3, C(O)CH3, COOH, CO2CH3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 옥소, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 설폰일아미노, 메탄설폰일아미노, SO, SO2, 페닐, 피페리딘일, 피페리진일, 및 피리미딘일 중 1 내지 4개의 예를 포함하고, 이때 알킬, 페닐 및 이의 헤테로환형 부분은 예컨대, 상기와 동일한 목록으로부터 선택된 치환기 중 1 내지 4개의 예로 임의적으로 치환될 수 있다.
용어 "알킨일"은 하나 이상의 불포화 위치, 즉, 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이때 알킨일 라디칼은 임의적으로 치환될 수 있다. 일 예에서, 알킨일 라디칼은 2 내지 18개의 탄소 원자(C2-C18)이다. 다른 예에서, 알킨일 라디칼은 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C3이다. 예는 비제한적으로, 에틴일(-C≡CH), 프로프-1-인일(-C≡CCH3), 프로프-2-인일(프로파길, -CH2C≡CH), 부트-1-인일, 부트-2-인일 및 부트-3-인일을 포함한다. 일부 실시양태에서, "임의적으로 치환된 알킨일"에 대한 치환기는 F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NO2, N3, C(O)CH3, COOH, CO2CH3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 옥소, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 설폰일아미노, 메탄설폰일아미노, SO, SO2, 페닐, 피페리딘일, 피페리진일 및 피리미딘일 중 1 내지 4개의 예를 포함하고, 이때 알킬, 페닐 및 이의 헤테로환형 부분은 예컨대, 상기와 동일한 목록으로부터 선택된 치환기 중 1 내지 4개의 예로 임의적으로 치환될 수 있다.
"알킬렌"은 모 알칸의 동일하거나 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 포화된 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 일 예에서, 2가 알킬렌 기는 1 내지 18개의 탄소 원자(C1-C18)이다. 다른 예에서, 2가 알킬렌 기는 C0-C6, C0-C5, C0-C3, C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1-C5, C1-C4, 또는 C1-C3이다. 기 C0 알킬렌은 결합을 지칭한다. 알킬렌 기의 예는 메틸렌(-CH2-), 1,1-에틸(-CH(CH3)-), (1,2-에틸(-CH2CH2-), 1,1-프로필(-CH(CH2CH3)-), 2,2-프로필(-C(CH3)2-), 1,2-프로필(-CH(CH3)CH2-), 1,3-프로필(-CH2CH2CH2-), 1,1-다이메틸에트-1,2-일(-C(CH3)2CH2-), 1,4-부틸(-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함한다.
"알켄일렌"은 모 알켄의 동일하거나 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 불포화된 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 일 예에서, 알켄일렌 기는 2 내지 18개의 탄소 원자(C2-C18)이다. 다른 예에서, 알켄일렌 기는 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C3이다. 알켄일렌 기의 예는 1,2-에틸렌(-CH=CH-)이다.
"알킨일렌"은 모 알킨의 동일하거나 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 불포화된 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 일 예에서, 알킨일렌 라디칼은 2 내지 18개의 탄소 원자(C2-C18)이다. 다른 예에서, 알킨일렌 라디칼은 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C3이다. 알킨일렌 라디칼의 예는 아세틸렌(-C≡C-), 프로파길(-CH2C≡C-) 및 4-펜틴일(-CH2CH2CH2C≡C-)을 포함한다.
용어 "헤테로알킬"은 명시된 수의 탄소 원자로 이루어지거나, 명시되지 않는 경우 18개 이하의 탄소 원자, O, N, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이때 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고 질소 헤테로 원자는 임의적으로 4차화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로 원자는 O, N 및 S로부터 선택되고, 이때 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고 질소 헤테로 원자는 임의적으로 4차화될 수 있다. 헤테로 원자는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치, 예컨대 알킬 기가 분자의 나머지에 부착되는 위치(예를 들면, -O-CH2-CH3)에 위치될 수 있다. 예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -Si(CH3)3 및 -CH2-CH=N-OCH3을 포함한다. 2개 이하의 헤테로 원자는 연속적, 예컨대, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3일 수 있다. 헤테로알킬 기 임의적으로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, "임의적으로 치환된 헤테로알킬"에 대한 치환기는 F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NO2, N3, C(O)CH3, COOH, CO2CH3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 옥소, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 설폰일아미노, 메탄설폰일아미노, SO, SO2, 페닐, 피페리딘일, 피페리진일 및 피리미딘일 중 1 내지 4개의 예를 포함하고, 이때 알킬, 페닐 및 이의 헤테로환형 부분은 예컨대, 상기와 동일한 목록으로부터 선택된 치환기 중 1 내지 4개의 예로 임의적으로 치환될 수 있다.
"아미딘"은 기 -C(NH)-NHR(여기서, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴 기는 본원에 정의된 바와 같다)을 의미한다. 특정한 아미딘은 기 -NH-C(NH)-NH2이다.
"아미노"는 임의적으로 치환된 1차(즉, -NH2), 2차(즉, -NRH) 및 3차(즉, -NRR) 아민(여기서, R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴 기는 본원에 정의된 바와 같다)을 의미한다. 특정한 2차 및 3차 아민은 알킬아민, 다이알킬아민, 아릴아민, 다이아릴아민, 아르알킬아민 및 다이아르알킬아민이고, 상기 알킬 및 아릴 부분은 임의적으로 치환될 수 있다. 특정한 2차 및 3차 아민은 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 페닐아민, 벤질아민, 다이메틸아민, 다이에틸아민, 다이프로필아민 및 다이이소프로필아민이다.
"아릴"은, 하나 이상의 기에 융합되든지 되지 않든지, 나타낸 탄소 원자의 수를 갖거나, 수를 나타내지 않은 경우, 14개 이하의 탄소 원자를 갖는 카보환형 방향족 기를 지칭한다. 일 예는 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴 기를 포함한다. 또 다른 예는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴 기를 포함한다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 바이페닐, 페난트렌일, 나프타센일, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌일, 1H-인덴일, 2,3-다이하이드로-1H-인덴일 등을 포함한다(예를 들면, 문헌[Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13th ed. Table 7-2 (1985)] 참조). 특정한 아릴은 페닐이다. 치환된 페닐 또는 치환된 아릴은 본원에 명시된 기("임의적으로 치환된" 정의 참조), 예컨대, F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NO2, N3, C(O)CH3, COOH, CO2CH3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 옥소, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 설폰일아미노, 메탄설폰일아미노, SO, SO2, 페닐, 피페리딘일, 피페리진일 및 피리미딘일로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기, 예를 들면, 1 또는 2개, 1 내지 3개, 또는 1 내지 4개의 치환기를 갖는 페닐 기 또는 아릴 기를 의미하고, 이때 이때 알킬, 페닐 및 이의 헤테로환형 부분은 예컨대, 상기와 동일한 목록으로부터 선택된 치환기 중 1 내지 4개의 예로 임의적으로 치환될 수 있다. 용어 "치환된 페닐"의 예는 모노- 또는 다이(할로)페닐 기, 예컨대, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 4-클로로페닐, 2,6-다이클로로페닐, 2,5-다이클로로페닐, 3,4-다이클로로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 3,4-다이브로모페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2,4-다이플루오로페닐 등; 모노- 또는 다이(하이드록시)페닐 기, 예컨대, 4-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐, 2,4-다이하이드록시페닐, 이의 보호된-하이드록시 유도체 등; 니트로페닐 기, 예컨대, 3- 또는 4-니트로페닐; 시아노페닐 기, 예를 들면, 4-시아노페닐; 모노- 또는 다이(알킬)페닐 기, 예컨대, 4-메틸페닐, 2,4-다이메틸페닐, 2-메틸페닐, 4-(이소프로필)페닐, 4-에틸페닐, 3-(n-프로필)페닐 등; 모노- 또는 다이(알콕시)페닐 기, 예를 들면, 3,4-다이메톡시페닐, 3-메톡시-4-벤질옥시페닐, 3-에톡시페닐, 4-(이소프로폭시)페닐, 4-(t-부톡시)페닐, 3-에톡시-4-메톡시페닐 등; 3- 또는 4-트라이플루오로메틸페닐; 모노- 또는 다이카복시페닐 또는 (보호된 카복시)페닐 기, 예컨대, 4-카복시페닐, 모노- 또는 다이(하이드록시메틸)페닐 또는 (보호된 하이드록시메틸)페닐, 예컨대, 3-(보호된 하이드록시메틸)페닐 또는 3,4-다이(하이드록시메틸)페닐; 모노- 또는 다이(아미노메틸)페닐 또는 (보호된 아미노메틸)페닐, 예컨대, 2-(아미노메틸)페닐 또는 2,4-(보호된 아미노메틸)페닐; 또는 모노- 또는 다이(N-(메틸설폰일아미노))페닐, 예컨대, 3-(N-메틸설폰일아미노))페닐을 포함한다. 또한, 용어 "치환된 페닐"은 치환기가 상이한 이치환된 페닐 기, 예를 들면, 3-메틸-4-하이드록시페닐, 3-클로로-4-하이드록시페닐, 2-메톡시-4-브로모페닐, 4-에틸-2-하이드록시페닐, 3-하이드록시-4-니트로페닐, 2-하이드록시-4-클로로페닐, 2-클로로-5-다이플루오로메톡시 등, 뿐만 아니라 치환기가 상이한 삼치환된 페닐 기, 예를 들면, 3-메톡시-4-벤질옥시-6-메틸 설폰일아미노, 3-메톡시-4-벤질옥시-6-페닐 설폰일아미노, 및 치환기가 상이한 사치환된 페닐 기, 예컨대, 3-메톡시-4-벤질옥시-5-메틸-6-페닐 설폰일아미노를 나타낸다.
"사이클로알킬"은, 사이클로알킬 기가 임의적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있는 비방향족 포화된 또는 부분적으로 불포화된 탄화수소 고리 기를 지칭한다. 일 예에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 12개의 탄소 원자(C3-C12)이다. 다른 예에서, 사이클로알킬은 C3-C8, C3-C10 또는 C5-C10이다. 다른 예에서, 모노사이클로서 사이클로알킬 기는 C3-C8, C3-C6 또는 C5-C6이다. 또 다른 예에서, 바이사이클로서 사이클로알킬 기는 C7-C12이다. 또 다른 예에서, 스피로 시스템으로서 사이클로알킬 기는 C5-C12이다. 일환형 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-엔일, 1-사이클로펜트-2-엔일, 1-사이클로펜트-3-엔일, 사이클로헥실, 퍼듀테리오사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-엔일, 1-사이클로헥스-2-엔일, 1-사이클로헥스-3-엔일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로논일, 사이클로데실, 사이클로운데실 및 사이클로도데실을 포함한다. 7 내지 12개의 고리 원자를 갖는 이환형 사이클로알킬의 예시적인 배열은 비제한적으로, [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 고리 시스템을 포함한다. 가교된 이환형 사이클로알킬의 예는 비제한적으로, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 및 바이사이클로[3.2.2]노난을 포함한다. 스피로 사이클로알킬의 예는 스피로[2.2]펜탄, 스피로[2.3]헥산, 스피로[2.4]헵탄, 스피로[2.5]옥탄 및 스피로[4.5]데칸을 포함한다. 일부 실시양태에서, "임의적으로 치환된 사이클로알킬"에 대한 치환기는 F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NO2, N3, C(O)CH3, COOH, CO2CH3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 옥소, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 설폰일아미노, 메탄설폰일아미노, SO, SO2, 페닐, 피페리딘일, 피페리진일, 및 피리미딘일 중 1 내지 4개의 예를 포함하고, 이때 알킬, 아릴 및 이의 헤테로환형 부분은 예컨대, 상기와 동일한 목록으로부터 선택된 치환기 중 1 내지 4개의 예로 임의적으로 치환될 수 있다.
"구아니딘" 또는 "구아니딘일"은 기 -NH-C(NH)-NHR(여기서, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴 기는 본원에 정의된 바와 같다)을 의미한다. 특정한 구아니딘은 기 -NH-C(NH)-NH2이다.
"헤테로환형 기", "헤테로환형", "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클로"는 상호교환적으로 사용되고 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 임의의 일환형, 이환형, 삼환형 또는 스피로, 포화된 또는 불포화된, 방향족(헤테로아릴) 또는 비방향족(예를 들면, 헤테로사이클로알킬) 고리 시스템을 지칭하고, 상기 고리 원자는 탄소, 및 고리 또는 고리 시스템 중 하나 이상의 원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택된 헤테로 원자이다. 환형 시스템의 임의의 고리 원자가 헤테로 원자인 경우, 환형 시스템의 부착점이 분자에 나머지에 대한 환형 시스템의 부착점임에도 불구하고 시스템은 헤테로사이클이다. 일 예에서, 헤테로사이클릴은 3 내지 11개의 고리 원자("원")를 포함하고 모노사이클, 바이사이클, 트라이사이클 및 스피로 고리 시스템을 포함하고, 이때 고리 원자는 탄소이고, 고리 또는 고리 시스템 중 하나 이상의 원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택된 헤테로 원자이다. 일 예에서, 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다. 일 예에서, 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 또는 2개, 1 내지 3개, 또는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 모노사이클을 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 또는 2개, 1 내지 3개, 또는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 4- 내지 6-원 모노사이클을 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 3-원 모노사이클을 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 4-원 모노사이클을 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 5- 또는 6-원 모노사이클, 예를 들면, 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 3- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 예컨대, 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬을 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 질소를 포함한다. 일 예에서, 헤테로사이클릴 기는 0 내지 3개의 이중 결합을 포함한다. 임의의 질소 또는 황 헤테로 원자는 임의적으로 산화될 수 있고(예를 들면, NO, SO, SO2), 임의의 질소 헤테로 원자는 임의적으로 4차화될 수 있다(예를 들면, [NR4]+Cl-, [NR4]+OH-). 헤테로사이클의 예는 옥시란일, 아지리딘일, 티란일, 아제티딘일, 옥세탄일, 1,2-다이티에탄일, 1,3-다이티에탄일, 피롤리딘일, 다이하이드로-1H-피롤릴, 다이하이드로푸란일, 테트라하이드로푸란일, 다이하이드로티엔일, 테트라하이드로티엔일, 이미다졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 이소퀴놀린일, 테트라하이드로이소퀴놀린일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 헥사하이드로티오피란일, 헥사하이드로피리미딘일, 옥사지난일, 티아지난일, 티오잔일, 호모피페라진일, 호모피페리딘일, 아제판일, 옥세판일, 티에판일, 옥사제핀일, 옥사제판일, 다이아제판일, 1,4-다이아제판일, 다이아제핀일, 티아제핀일, 티아제판일, 테트라하이드로티오피란일, 옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 이소티아졸리딘일, 1,1-다이옥소이소티아졸리디논일, 옥사졸리디논일, 이미다졸리디논일, 4,5,6,7-테트라하이드로[2H]인다졸릴, 테트라하이드로벤조이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]이미다졸릴, 1,6-다이하이드로이미다졸[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘일, 티아진일, 옥사진일, 티아다이아진일, 옥사다이아진일, 다이티아진일, 다이옥사진일, 옥사티아진일, 티아트라이아진일, 옥사트라이아진일, 다이티아다이아진일, 이미다졸린일, 다이하이드로피리미딜, 테트라하이드로피리미딜, 1-피롤린일, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 인돌린일, 티아피란일, 2H-피란일, 4H-피란일, 다이옥산일, 1,3-다이옥솔란일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 다이티안일, 다이티올란일, 피리미디논일, 피리미딘다이온일, 피리미딘-2,4-다이온일, 피페라지논일, 피페라진다이온일, 피라졸리딘일이미다졸린일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄일, 아자바이사이클로[2.2.2]헥산일, 2-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 8-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄, 아자스피로[3.5]노난일, 아자스피로[2.5]옥탄일, 아자스피로[4.5]데칸일, 1-아자스피로[4.5]데칸-2-온일, 아자스피로[5.5]운데칸일, 테트라하이드로인돌릴, 옥타하이드로인돌릴, 테트라하이드로이소인돌릴, 테트라하이드로인다졸릴, 1,1-다이옥소헥사하이드로티오피란일이다. 1개의 황 또는 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로사이클의 예는 티아졸릴, 예컨대 티아졸-2-일 및 티아졸-2-일 N-옥사이드; 티아다이아졸릴, 예컨대 1,3,4-티아다이아졸-5-일 및 1,2,4-티아다이아졸-5-일; 옥사졸릴, 예를 들면, 옥사졸-2-일; 및 옥사다이아졸릴, 예컨대, 1,3,4-옥사다이아졸-5-일 및 1,2,4-옥사다이아졸-5-일을 포함한다. 2 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 5-원 고리 헤테로사이클의 예는 이미다졸릴, 예컨대, 이미다졸-2-일; 트라이아졸릴, 예컨대, 1,3,4-트라이아졸-5-일; 1,2,3-트라이아졸-5-일, 1,2,4-트라이아졸-5-일; 및 테트라졸릴, 예컨대, 1H-테트라졸-5-일을 포함한다. 벤조-융합된 5-원 헤테로사이클의 예는 벤즈옥사졸-2-일, 벤즈티아졸-2-일 및 벤즈이미다졸-2-일이다. 6-원 헤테로사이클의 예는 1 내지 3개의 질소 원자 및 임의적으로 1개의 황 또는 산소 원자, 예를 들면, 피리딜, 예컨대, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 및 피리드-4-일; 피리미딜, 예컨대, 피리미드-2-일 및 피리미드-4-일; 트라이아진일, 예컨대, 1,3,4-트라이아진-2-일 및 1,3,5-트라이아진-4-일; 피리다진일, 특히 피리다진-3-일, 및 피라진일을 함유한다. 피리딘 N-옥사이드 및 피리다진 N-옥사이드, 및 피리딜, 피리미드-2-일, 피리미드-4-일, 피리다진일 및 1,3,4-트라이아진-2-일 기는 헤테로사이클 기의 다른 예이다. 헤테로사이클은 임의적으로 치환될 수 있다. "임의적으로 치환된 헤테로사이클"에 대한 치환기는 F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NO2, N3, C(O)CH3, COOH, CO2CH3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 옥소, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 설폰일아미노, 메탄설폰일아미노, SO, SO2, 페닐, 피페리딘일, 피페리진일 및 피리미딘일 중 1 내지 4개의 예를 포함하고, 상기 알킬, 아릴 및 이의 헤테로환형 부분은 예컨대, 상기와 동일한 목록으로부터 선택된 치환기 중 1 내지 4개의 예로 임의적으로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 하나 이상의 고리가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 고리인 임의의 일환형, 이환형 또는 삼환형 고리 시스템을 지칭하고, 예시적인 실시양태에서, 하나 이상의 헤테로 원자는 질소이다. 예를 들면, 문헌[Lang's Handbook of Chemistry(Dean, J. A., ed.) 13th ed. Table 7-2 (1985)]을 참조한다. 임의의 상기 헤테로아릴 고리가 아릴 고리에 융합되고, 상기 아릴 고리 또는 헤테로아릴 고리가 분자의 나머지에 결합되는 임의의 이환형 기가 정의에 포함된다. 일 실시양태에서, 헤테로아릴은 하나 이상의 고리 원자가 질소, 황 또는 산소인 5- 또는 6-원 일환형 방향족 기를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 티엔일, 푸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 테트라졸릴, 티아트라이아졸릴, 옥사트라이아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라진일, 피리다진일, 트라이아진일, 테트라진일, 테트라졸로[1,5-b]피리다진일, 이미다졸[1,2-a]피리미딘일 및 퓨린일, 뿐만 아니라 벤조-융합된 유도체, 예를 들면, 벤족사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤조이미다졸릴 및 인돌릴을 포함한다. 헤테로아릴 기는 임의적으로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, "임의적으로 치환된 헤테로아릴"에 대한 치환기는 F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NO2, N3, C(O)CH3, COOH, CO2CH3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 설폰일아미노, 메탄설폰일아미노, SO, SO2, 페닐, 피페리딘일, 피페리진일 및 피리미딘일 중 1 내지 4개의 예를 포함하고, 이때 알킬, 페닐 및 이의 헤테로환형 부분은 예컨대, 상기와 동일한 목록으로부터 선택된 치환기 중 1 내지 4개의 예로 임의적으로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴렌"은 모 헤테로아릴 기의 2개의 상이한 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 헤테로아릴을 지칭한다.
특정한 실시양태에서, 헤테로사이클릴 기는 헤테로사이클릴 기의 탄소 원자에 부착된다. 예로서, 탄소 결합된 헤테로사이클릴 기는 피리딘 고리의 위치 2, 3, 4, 5 또는 6; 피리다진 고리의 위치 3, 4, 5 또는 6; 피리미딘 고리의 위치 3, 4, 5 또는 6; 피라진 고리의 위치 2, 3, 5 또는 6; 푸란, 테트라하이드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤 고리의 위치 2, 3, 4 또는 5; 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸 고리의 위치 2, 4 또는 5; 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸 고리의 위치 3, 4 또는 5; 아지리딘 고리의 위치 2 또는 3; 아제티딘 고리의 위치 2, 3 또는 4; 퀴놀린 고리의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8; 또는 이소퀴놀린 고리의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8에서 결합 배열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 헤테로사이클릴 기는 N-부착된다. 예로서, 질소 결합된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 또는 1H-인다졸의 위치 1, 이소인돌, 또는 이소인돌린의 위치 2, 모폴린의 위치 4, 및 카바졸, 또는 β-카볼린의 위치 9에서 결합 배열을 포함한다.
용어 "알콕시"는 화학식 -OR(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다)로 나타낸 선형 또는 분지형 1가 라디칼을 지칭한다. 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 모노-, 다이- 및 트라이-플루오로메톡시 및 사이클로프로폭시를 포함한다.
"아실"은 화학식 -C(O)-R(여기서, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴은 본원에 정의된 바와 같다)로 나타낸 치환기를 함유하는 카본일을 의미한다. 아실 기는 알칸오일(예를 들면, 아세틸), 아로일(예를 들면, 벤조일), 및 헤테로아로일(예를 들면, 피리딘오일)을 포함한다.
"임의적으로 치환된"은 달리 명시되지 않는 한, 기가 치환기가 동일하거나 상이할 수 있는 기에 대하여 열거된 치환기 중 하나 이상(예를 들면, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5, 또는 그 이상, 또는 본원에서 유도가능한 임의의 범위)으로 치환되거나 비치환될 수 있는 기를 의미한다. 일 실시양태에서, 임의적으로 치환된 기는 1개의 치환기를 갖는다. 또 다른 실시양태에서 임의적으로 치환된 기는 2개의 치환기를 갖는다. 또 다른 실시양태에서 임의적으로 치환된 기는 3개의 치환기를 갖는다. 또 다른 실시양태에서 임의적으로 치환된 기는 4개의 치환기를 갖는다. 또 다른 실시양태에서 임의적으로 치환된 기는 5개의 치환기를 갖는다.
단독으로 또는 또 다른 치환기(예를 들면, 알콕시)의 일부로서 알킬 라디칼에 대한 임의적인 치환기), 뿐만 아니라 각각 단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 알킬렌일, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 사이클로알킬은, 0 내지 (2M'+1)의 범위의 수에서, 예컨대, 본원에 기재된 것, 뿐만 아니라 할로겐; 옥소; CN; NO; N3; OR'; 퍼플루오로-C1 -C4 알콕시; 비치환된 C3-C7 사이클로알킬; 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R''으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬; 비치환된 C6-C10 아릴(예를 들면, 페닐); 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시 또는 NR'R''으로 치환된 C6-C10 아릴; 비치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬); 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R''으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬); NR'R''; SR'; SiR'R''R'''; OC(O)R'; C(O)R'; CO2R'; CONR'R''; OC(O)NR'R''; NR''C(O)R'; NR'''C(O)NR'R''; NR''C(O)2R'; S(O)2R'; S(O)2NR'R''; NR'S(O)2R''; NR'''S(O)2NR'R''; 아미딘일; 구아니딘일; (CH2)1-4OR'; (CH2)1-4NR'R''; (CH2)1-4SR'; (CH2)1-4SiR'R''R'''; (CH2)1-4OC(O)R'; (CH2)1-4C(O)R'; (CH2)1-4CO2R'; 및 (CH2)1-4CONR'R'', 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 다양한 기일 수 있고, 이때 m'은 상기 라디칼에서 탄소 원자의 총 수이다. R', R'' 및 R'''은 각각 독립적으로 예를 들면, 수소; 비치환된 C1 -C6 알킬; 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R''으로 치환된 C1 -C6 알킬; 비치환된 C1 -C6 헤테로알킬; 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R''으로 치환된 C1 -C6 헤테로알킬; 비치환된 C6 -C10 아릴; 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시 또는 NR'R''으로 치환된 C6 -C10 아릴; 비치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬); 및 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R''으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬)을 포함하는 기를 지칭한다. R' 및 R''이 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들은 질소 원자와 결합하여 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고, 이때 고리 원자는 N, O 또는 S로 임의적으로 치환되고, 고리는 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R''으로 임의적으로 치환된다. 예를 들면, NR'R''은 1-피롤리딘일 및 4-모폴린일을 포함하는 것을 의미한다.
유사하게, 아릴 및 헤테로아릴 기에 대한 임의적인 치환기는 달라진다. 일부 실시양태에서, 아릴 및 헤테로아릴 기에 대한 치환기는, 0 내지 (2M'+1)의 범위의 수에서, 할로겐; CN; NO; N3; OR'; 퍼플루오로-C1 -C4 알콕시; 비치환된 C3-C7 사이클로알킬; 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R''으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬; 비치환된 C6-C10 아릴(예를 들면, 페닐); 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시 또는 NR'R''으로 치환된 C6-C10 아릴; 비치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬); 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R''으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬); NR'R''; SR'; SiR'R''R'''; OC(O)R'; C(O)R'; CO2R'; CONR'R''; OC(O)NR'R''; NR''C(O)R'; NR'''C(O)NR'R''; NR''C(O)2R'; S(O)2R'; S(O)2NR'R''; NR'S(O)2R''; NR'''S(O)2NR'R''; 아미딘일; 구아니딘일; (CH2)1-4OR'; (CH2)1-4NR'R''; (CH2)1-4SR'; (CH2)1-4SiR'R''R'''; (CH2)1-4OC(O)R'; (CH2)1-4C(O)R'; (CH2)1-4CO2R'; 및 (CH2)1-4CONR'R'', 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 m'은 상기 라디칼에서 탄소 원자의 총 수이다. R', R'' 및 R'''은 각각 독립적으로 예를 들면, 수소; 비치환된 C1 -C6 알킬; 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R''으로 치환된 C1 -C6 알킬; 비치환된 C1 -C6 헤테로알킬; 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R''으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬; 비치환된 C6-C10 아릴; 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시 또는 NR'R''으로 치환된 C6 -C10 아릴; 비치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬); 및 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R''으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬)을 포함하는 기를 지칭한다. R' 및 R''이 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들은 질소 원자와 결합하여 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고, 이때 고리 원자는 N, O 또는 S로 임의적으로 치환되고, 고리는 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R''으로 임의적으로 치환된다. 예를 들면, NR'R''은 1-피롤리딘일 및 4-모폴린일을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "옥소"는 =O 또는 (=O)2를 지칭한다.
화학 구조에서 결합을 교차하는 본원에 사용된 물결선 "
Figure pct00004
"은 화학 구조에서 분자의 나머지에, 또는 분자의 단편의 나머지에 연결된 물결 선에 대한 원자의 부착점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화살표는 별표와 함께 부착점을 나타내는 물결선 방식에 사용된다.
특정 실시양태에서, 2가 기는 일반적으로 특이적인 결합 구성없이 기재된다. 상세한 설명은 달리 명시되지 않는 한 2개의 결합 구성을 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들면, 기 R1-R2-R3에서, 기 R2가 -CH2C(O)-로서 기재되는 경우, 이 기는 달리 명시되지 않는 한 R1-CH2C(O)-R3으로서, 및 R1-C(O)CH2-R3으로서 둘다 결합될 수 있는 것으로 이해된다.
어구 "약학적으로 허용되는"는 적절한 경우, 동물, 예컨대, 인간에게 투여될 때 부작용, 알레르기 또는 다른 부반응을 생성하지 않는 분자 개체 및 조성물을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 염, 예컨대, 약학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다. "약학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가 염을 둘다 포함한다. "약학적으로 허용되는 산 부가 염"은 자유 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 무기산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 탄산, 인산 등, 및 유기산의 지방족, 사이클로지방족, 방향족, 지환족, 헤테로환형, 카복실릭, 및 설포닉 부류로부터 선택될 수 있는 유기산, 예컨대, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스파르트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등으로 형성된 생물학적으로, 또는 달리 바람직한 염을 지칭한다.
"약학적으로 허용되는 염기 부가 염"은 무기 염기, 예컨대, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등으로부터 유도된 것을 포함한다. 특정한 염기 부가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 약학적으로 허용되는 유기 무독성 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 천연 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대, 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 트로메타민, 다이사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드로바민, 콜린, 베타인, 에틸렌다이아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페리진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함한다. 특정한 유기 무독성 염기는 이소프로필아민, 다이에틸아민, 에탄올아민, 트로메타민, 다이사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 트라이플루오로아세테이트, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 락테이트, 시트레이트, 피루베이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 바이설페이트, 벤젠설포네이트, 에탄설포네이트, 말론에이트, 지나포에이트, 아스코르베이트, 올레에이트, 니코티네이트, 사카리네이트, 아디페이트, 포름에이트, 글리콜레이트, 팔미테이트, L-락테이트, D-락테이트, 아스파르테이트, 말레이트, L-타르트레이트, D-타르트레이트, 스테아레이트, 푸로에이트(예를 들면, 2-푸로에이트 또는 3-푸로에이트), 나파다이실레이트(나프탈렌-1,5-다이설포네이트 또는 나프탈렌-1-(설폰산)-5-설포네이트), 에디실레이트(에탄-1,2-다이설포네이트 또는 에탄-1-(설폰산)-2-설포네이트), 이세티오네이트(2-하이드록시에틸설포네이트), 2-메시틸렌설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 2,5-다이클로로벤젠설포네이트, D-만델레이트, L-만델레이트, 신나메이트, 벤조에이트, 아디페이트, 에실레이트, 말론에이트, 메실레이트(2-메시틸렌설포네이트), 나프실레이트(2-나프탈렌설포네이트), 캄실레이트(캄포르-10-설포네이트, 예를 들면(1S)-(+)-10-캄포르설폰산 염), 글루타메이트, 글루타레이트, 히푸레이트(2-(벤조일아미노)아세테이트), 오로테이트, 자일레이트(p-자일렌-2-설포네이트), 및 팜오익(2,2'-다이하이드록시-1,1'-다이나프틸메탄-3,3'-다이카복실레이트)으로부터 선택된다.
"멸균한" 제형은 모든 살아있는 미생물 및 이들의 포자가 없거나 무균성인 것이다.
"입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만, 공간에서 원자 또는 기의 배열이 상이한 화합물을 지칭한다. 입체이성질체는 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 배좌이성질체 등을 포함한다.
"키랄"은 거울상 파트너의 비중첩한 특성을 갖는 분자를 지칭하고, 용어 "아키랄"은 이의 거울상 파트너에서 중첩가능한 분자를 지칭한다.
"부분입체이성질체"는 키랄성의 2개 이상의 중심을 갖는 입체이성질체를 지칭하고 이의 분자는 서로의 거울상이 아니다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들면, 융점, 비점, 스펙트럼 특성 또는 생물학적 활성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 고해상도 분석 과정, 예컨대, 전기영동 및 크로마토그래피, 예컨대, HPLC로 분리될 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로 비중첩가능한 거울상인 화합물의 2개의 입체이성질체를 지칭한다.
본원에 사용된 입체화학 정의 및 관례는 일반적으로 문헌[S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 문헌[Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compound", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다. 많은 유기 화합물은 광학적으로 활성인 형태로 존재하는바, 이들은 평편 편광의 면을 회전하는 능력을 갖는다. 광학적으로 활성인 화합물을 설명하는데 있어서, 약어 D 및 L, 또는 R 및 S는 이의 키랄 중심에 관한 분자의 절대 구성을 나타내기 위해 사용된다. 약어 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면 편광의 회전의 표시를 나타내기 위해 이용되고, (-) 또는 1은 화합물이 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d가 앞에 붙은 화합물은 우선성이다. 주어진 화학적 구조에 대하여, 이러한 입체이성질체는, 이들이 서로의 거울상인 것을 제외하고 동일하다. 특이적인 입체이성질체는 또한 거울상이성질체로서 지칭될 수 있고, 상기 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물이라 명명된다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세믹 혼합물 또는 라세미체로서 지칭되고, 이들은 화학 반응 또는 공정에서 입체선택 또는 입체특이성을 갖지 않는 경우 발생할 수 있다. 용어 "라세믹 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는 2개의 거울상이성질체의 등몰 혼합물을 지칭한다.
용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 호환되는 상이한 에너지의 구조적인 이성질체를 지칭한다. 예를 들면, 양성자 호변이성질체(또한 양성자성 호변이성질체로서 공지됨)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대, 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변이성질체는 일부 결합 전자의 재구조화에 의한 상호전환을 포함한다.
특정한 본 발명의 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라 용매화된 형태, 예컨대, 수화된 형태로 존재할 수 있다. "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자 및 본 발명의 화합물의 회합 또는 착체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다. 특정한 본 발명의 화합물은 다중 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명의 범주 내에서 의도된다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 착체를 지칭한다.
"대사물"은 신체에서 명시된 화합물 또는 이의 염의 대사작용을 통해 생성된 생성물을 지칭한다. 상기 생성물은 투여된 화합물의 예를 들면, 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스터화, 탈에스터화, 효소 절단 등으로부터 야기될 수 있다.
대사 산물은 전형적으로 본 발명의 화합물의 방사선 표지된 동위원소(예를 들면, 14C 또는 3H)를 제조하고, 이를 동물, 예컨대, 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이에게, 또는 인간에게 검출가능한 용량(예를 들면, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 투여하고, 대사작용이 발생하기에 충분한 시간(전형적으로 약 30초 내지 30시간)을 허용하고, 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 이의 전환 생성물을 단리하여 확인된다. 이러한 생성물은 이들이 표지 됨으로써 용이하게 된리된다(다른 것은 대사물에서 생존하는 에피토프에 결합할 수 있는 항체의 사용에 의해 단리된다). 대사물 구조는 통상적인 방식, 예를 들면, MS, LC/MS 또는 NMR 분석에 의해 측정된다. 일반적으로, 대사물의 분석은 당업자에게 널리 공지된 통상적인 약물 대사작용과 동일한 방식으로 수행된다. 대사 산물은 달리 생체내에서 발견되지 않는 동안, 본 발명의 치료 용량을 위한 진단 분석에 유용하다.
본원에 사용된 "아미노 보호기"는, 반응이 화합물의 다른 작용기에서 수행되는 동안 아미노 기를 차단하거나 보호하기 위해 통상적으로 이용되는 기의 유도체를 지칭한다. 상기 보호기의 예는 카바메이트, 아미드, 알킬 및 아릴 기, 및 이민, 뿐만 아니라 목적 아민 기를 재생하기 위해 제거될 수 있는 많은 N-헤테로 원자 유도체를 포함한다. 특정한 아미노 보호기는 Pmb(p-메톡시벤질), Boc(t-부틸옥시카본일), Fmoc(9-플루오로엔일메틸옥시카본일) 및 Cbz(카보벤질옥시)이다. 이러한 기의 추가 예는 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protecting group in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999]에서 발견된다. 용어 "보호된 아미노"는 상기 아미노 보호기 중 하나로 치환된 아미노 기를 지칭한다.
본원에 사용된 "카복시 보호기"는 분자의 다른 위치에서 후속 반응의 조건에 안정된 그러한 기를 지칭하고, 이는 분자의 나머지를 방해하지 않고 적절한 지점에서 제거되어 비보호된 카복시 기를 제공할 수 있다. 카복시 보호기의 예는 에스터 기 및 헤테로사이클릴 기를 포함한다. 카복실산 기의 에스터 유도체는 카복실산 기를 차단하거나 보호하기 위해 이용될 수 있지만, 반응은 화합물의 다른 작용기에서 수행된다. 상기 에스터 기의 예는 치환된 아릴알킬, 예컨대 치환된 벤질, 예컨대, 4-니트로벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-다이메톡시벤질, 2,4-다이메톡시벤질, 2,4,6-트라이메톡시벤질, 2,4,6-트라이메틸벤질, 펜타메틸벤질, 3,4-메틸렌다이옥시벤질, 벤즈하이드릴, 4,4'-다이메톡시벤즈하이드릴, 2,2',4,4'-테트라메톡시벤즈하이드릴; 알킬 또는 치환된 알킬 에스터, 예컨대, 메틸, 에틸, t-부틸 알릴 또는 t-아밀, 트라이페닐메틸(트라이틸), 4-메톡시트라이틸, 4,4'-다이메톡시트라이틸, 4,4',4"-트라이메톡시트라이틸, 2-페닐프로프-2-일; 티오에스터, 예컨대, t-부틸 티오에스터; 실릴 에스터, 예컨대, 트라이메틸실릴, t-부틸다이메틸실릴 에스터, 펜아실, 2,2,2-트라이클로로에틸, β-(트라이메틸실릴)에틸, β-(다이(n-부틸)메틸실릴)에틸, p-톨루엔설폰일에틸, 4-니트로벤질설폰일에틸, 알릴, 신남일, 1-(트라이메틸실릴메틸)프로프-1-엔-3-일, 및 예컨대 잔기를 포함한다. 카복시 보호기의 또 다른 예는 헤테로사이클릴 기, 예컨대, 1,3-옥사졸린일이다. 이러한 기의 추가 예는 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protecting group in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999]에서 발견된다. 용어 "보호된 카복시"는 상기 카복시 보호기 중 하나로 치환된 카복시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 "하이드록시 보호기"는 하이드록시 기를 차단하거나 보호하기 위해 통상적으로 이용된 하이드록시 기의 유도체를 지칭하지만, 반응은 화합물의 다른 작용기에서 수행된다. 상기 보호기의 예는 테트라하이드로피란일옥시, 벤조일, 아세톡시, 카바모일옥시, 벤질 및 실릴에터(예를 들면, TBS, TBDPS) 기를 포함한다. 이러한 기의 추가 예는 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protecting group in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999]에서 발견된다. 용어 "보호된 하이드록시"는 상기 하이드록시 보호기 중 하나로 치환된 하이드록시 기를 지칭한다.
"대상체", "개인" 또는 "환자"는 척추동물이다. 특정 실시양태에서, 척추동물은 포유동물이다. 포유동물은 비제한적으로, 농장 동물(예컨대, 소), 경주용 동물, 애완 동물(예컨대, 기니아 피그, 고양이, 개, 토끼 및 말), 영장류, 마우스 및 래트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 실시양태에서, 환자는 전형적으로 이를 필요로 한다.
용어 "야누스 키나아제"는 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2 단백질 키나아제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 야누스 키나아제는 JAK1, JAK2, JAK3 또는 TYK2 중 하나로서 추가 정의될 수 있다. 임의의 실시양태에서, JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2 중 임의의 하나는 야누스 키나아제로서 구체적으로 제외될 수 있다. 일부 실시양태에서, 야누스 키나아제는 JAK1이다. 일부 실시양태에서, 야누스 키나아제는 JAK1 및 JAK2의 조합이다.
용어 "억제하는" 및 "줄이는", 또는 이러한 용어의 임의의 변형은 목적 결과를 달성하기 위한 임의의 측정가능한 감소 또는 완전 억제를 포함한다. 예를 들면, 정상과 비교하여 활성(예를 들면, JAK1 활성)의 축소는 약, 최대한, 또는 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상, 또는 상기에서 유도가능한 임의의 범위의 감소일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물은 JAK3 및 TYK2를 통해 JAK1의 억제에 선택적이다. 일부 실시양태에서, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-249, 2-1 내지 2-481 또는 3-1 중 임의의 화합물은 JAK2, JAK3, 또는 TYK2, 또는 JAK2, JAK3, 또는 TYK2의 임의의 조합을 통해 JAK1의 억제에 선택적이다. 일부 실시양태에서, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물은 JAK3 및 TYK2를 통해 JAK1 및 JAK2의 억제에 선택적이다. 일부 실시양태에서, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물은 JAK3을 통해 JAK1의 억제에 선택적이다. "억제에 선택적인"은, 화합물이 또 다른 특정한 야누스 키나아제(예를 들면, JAK1) 활성에 비교하여 특정한 야누스 키나아제(예를 들면, JAK1)의 활성의 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 이상, 또는 본원에서 추론가능한 임의의 범위의 더 나은 억제제이거나, 또 다른 특정한 야누스 키나아제(예를 들면, JAK1) 활성에 비교하여 특정한 야누스 키나아제(예를 들면, JAK1)의 활성의 2-, 3-, 4-, 5-, 10-, 25-, 50-, 100-, 250-, 또는 500-배 이상 더 나은 억제제임을 의미한다.
"치료 효과량"은 (i) 특정한 질병, 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나, (ii) 특정한 질병, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화시키거나 개선하거나 제거하고, 임의적으로 (iii) 본원에 기재된 특정한 질병, 질환 또는 장애 중 하나 이상의 증상의 개시를 예방하거나 지연시키는 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물의 양을 의미한다. 일부 실시양태에서, 치료 효과량은 자가면역 또는 염증성 질병(예를 들면, 천식)의 증상을 줄이거나 완화하는데 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, 치료 효과량은 B-세포의 활성 또는 수를 유의미하게 감소시키기에 충분한 본원에 기재된 화학 개체의 양이다. 암의 경우, 치료 효과량의 약물은 암 세포의 수를 줄일 수 있거나; 종양 크기를 줄일 수 있거나; 말초 기관으로 암 세포 침윤을 억제할 수 있거나(즉, 어느 정도 늦추고 바람직하게는 멈추게 함); 종양 전이를 억제할 수 있거나(즉, 어느 정도 늦추고 바람직하게는 멈추게 함); 어느 정도 종양 성장을 억제할 수 있거나; 어느 정도 암과 관련된 하나 이상의 증상을 완화할 수 있다. 어느 정도 약물은 종래 암 세포의 성장 막거나 죽일 수 있고, 이는 세포분열제 또는 세포독성제일 수 있다. 암 치료법에 있어서, 효능은 예를 들면 질병 진행에 대한 시간(TTP)을 평가하거나 반응 속도(RR)를 측정하여 측정될 수 있다.
"치료"(및 변형, 예컨대, "치료하다" 또는 "치료")는 치료될 개인 또는 세포의 당연한 과정을 바꾸기 위한 시도에서 임상적 개입을 지칭하고, 예방 동안 또는 임상 병리 과정 동안 수행될 수 있다. 치료의 바람직한 효과는 질병의 발생 또는 재발을 예방하고, 증상을 완화하고, 질병의 임의의 직접적인 또는 간접적인 병리학적 결과의 축소하고, 질병의 상태가 안정화되고(즉, 나빠지지 않고), 질병 진행 속도를 감소하고, 질병 상태를 개선하거나 완화하고, 치료를 받지 않는 경우 예상된 생존과 비교하여 생존을 연장하고, 예후를 완화하거나 개선하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물은 질병 또는 장애의 발달을 지연시키거나 질병 또는 장애의 진행을 늦추기 위해 사용된다. 치료를 필요로 하는 것은 이미 질환 또는 장애를 갖는 것뿐만 아니라 (예를 들면, 유전적 돌연변이를 통해) 질환 또는 장애를 갖기 쉬운 것, 또는 질환 또는 장애가 예방되어야 하는 것을 포함한다.
"염증성 질환"은, 과도한 또는 조절되지 않은 염증성 반응이 염증성 증상, 숙주 조직 손상, 또는 조직 기능 손실을 야기하는 임의의 질병, 장애 또는 증후군을 지칭한다. "염증성 질환"은 또한 백혈구의 유입 또는 호중성 주화성에 의해 매개된 병리학적 상태를 지칭한다.
"염증"은 유해한 제제 및 손상된 조직 둘다를 파괴하거나, 희석하거나 분리하는(격리하는) 조직의 손상 또는 파괴에 의해 유발된 국소화된 보호 반응을 지칭한다. 염증은 특히 백혈구의 유입 또는 호중성 주화성과 관련된다. 염증은 병원성 유기체 및 바이러스를 이용한 감염, 및 심근 경색 또는 뇌졸중, 외부 항원에 대한 면역 반응, 및 자가면역 반응에 따른 비감염성 수단, 예컨대, 트라우마 또는 재관류로부터 야기할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물로 치료할 수 있는 염증성 질환은 특이적 방어 시스템의 반응뿐만 아니라 비특이적 방어 시스템의 반응과 관련된 장애를 포괄한다.
"특이적 방어 시스템"은 특이적 항원의 존재에 반응하는 면역 시스템의 성분을 지칭한다. 특이적 방어 시스템의 반응으로부터 야기하는 염증의 예는 외부 항원에 대한 통상의 반응, 자가면역 질병, 및 T-세포에 의해 매개된 지연된 과민성 반응 유형을 포함한다. 만성 염증성 질병, 이식된 고형 조직 및 장기, 예를 들면, 신장 및 골수 이식의 거부, 및 이식편 대 숙주병(GVHD)은 특이적 방어 시스템의 염증 반응의 추가 예이다.
용어 "비특이적 방어 시스템"은 면역 기억할 수 있는 백혈구(예를 들면, 과립구, 및 대식세포)에 의해 매개된 염증성 질환을 지칭한다. 비특이적 방어 시스템의 반응으로부터 적어도 부분적으로 야기하는 염증의 예는 질환, 예컨대, 성인 (급성) 호흡 장애 증후군(ARDS) 또는 다발성 기관 손상 증후군; 재관류 손상; 급성 사구체신염; 반응성 관절염; 급성 염증 성분을 갖는 피부병; 급성 화농성 뇌막염 또는 다른 중추신경계 염증성 질환, 예컨대, 뇌졸중; 열 손상; 염증성 장 질병; 과립구 수혈과 관련된 증후군; 및 사이토카인-유도된 독성과 관련된 염증을 포함한다.
"자가면역 질병"은, 조직 손상이 신체의 구성성분에 대하여 체액 또는 세포-매개된 반응과 관련되는 장애의 임의의 군을 지칭한다. 자가면역 질병의 비제한적인 예는 류마티스 관절염, 루푸스 및 다발성 경화증을 포함한다.
본원에 사용된 "알레르기 질병"은 알레르기로부터 야기하는 임의의 증상, 조직 손상, 또는 조직 기능 상실을 지칭한다. 본원에 사용된 "관절염 질병"은 다양한 병인학에 기여할 수 있는 관절의 염증 병변을 특징으로 하는 임의의 질병을 지칭한다. 본원에 사용된 "피부염"은 다양한 병인학에 기여할 수 있는 피부의 염증을 특징으로 하는 피부 질병의 임의의 큰 계열을 지칭한다. 본원에 사용된 "이식 거부"는 이식된 조직 및 주변 조직의 기능 손실, 통증, 부기, 백혈구 증가, 및 혈소판 감소를 특징으로 하는 이식된 조직, 예컨대, 기관 또는 세포(예를 들면, 골수)에 대하여 유도된 임의의 면역 반응을 지칭한다. 본 발명의 치료 방법은 염증 세포 활성화와 관련된 장애의 치료를 위한 방법을 포함한다.
"염증 세포 활성화"는, 증식성 세포 반응의 자극(비제한적으로, 사이토카인, 항원 또는 자가-항체 포함함), 용해성 매개체(비제한적으로 사이토카인, 산소 라디칼, 효소, 프로스타노이드, 또는 혈관활성 아민을 포함함)의 생성, 또는 염증성 세포(비제한적으로 단핵구, 대식세포, T 림프구, B 림프구, 과립구(즉, 다형핵 백혈구, 예컨대, 호중성, 호염기성, 및 호산구), 비만 세포, 수지상 세포, 랑게르한스 세포, 및 내피 세포를 포함함)에서 신규한 또는 증가된 수의 매개체(비제한적으로, 주 조직적합성 항원 또는 세포 부착 분자를 포함함)의 세포 표면 발현에 의한 유도를 지칭한다. 상기한 세포에서 이러한 표현형 중 1개 또는 이의 조합의 활성화가 염증성 질환의 개시, 보존, 또는 악화에 기여할 수 있음이 당업자에게 이해될 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 염증성 질환은 비제한적으로, 천식, 비염(예를 들면, 알레르기 비염), 알레르기 기도 증후군, 아토피 피부염, 기관지염, 류마티스 관절염, 건선, 접촉성 피부염, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 지연형 과민 반응을 포함한다.
용어 "암" 및 "암성", "신생물" 및 "종양", 및 관련된 용어는 전형적으로 조절되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서 생리적인 질환을 지칭하거나 이를 기재한다. "종양"은 하나 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 예는 암종, 아세포종, 육종, 정상피종, 교아세포종, 흑색종, 백혈병, 및 골수성 또는 림프구성 악성 종양을 포함한다. 상기 암의 더욱 특정한 예는 편평상피 세포암(예를 들면, 상피성 편평상피 세포암) 및 폐암, 예컨대 소세포 폐암, 비소세포 폐암(NSCLC), 폐의 선암종 및 폐의 편평상피 암종을 포함한다. 다른 암은 피부암, 각질극세포종, 여포성 암종, 모발 세포 백혈병, 구강암, 인두암(경구), 구순암, 설암, 타액선암, 식도암, 후두암, 간세포암, 위암, 위장암, 소장암, 대장암, 췌장암, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 비뇨생식계암, 담즙관암, 갑상선암, 유두암, 간성암, 자궁내막암, 자궁암, 신장암 또는 신암, 전립선암, 고환암, 음문암, 복막암, 항문암, 음경암, 골암, 다발성 골수종, B 세포 림프종, 중추신경계암, 뇌암, 두경부암, 호지킨병, 및 관련된 전이를 포함한다. 종양 질환의 예는 골수 증식성 질환, 예컨대, 진성다혈구증, 필수적인 혈소판증가증, 골수섬유증, 예컨대, 1차 골수섬유증, 및 만성 골수성 백혈병(C-mL)을 포함한다.
"화학 치료제"는 특정한 장애, 예를 들면, 암 또는 염증성 질환의 치료에 유용한 제제이다. 화학 치료제의 예는 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 예컨대, 참조로서 본원에 혼입된 US 2010/0048557에 개시된 것을 포함한다. 또한, 화학 치료제는 약학적으로 허용되는 염, 산 또는 화학 치료제 중 임의의 유도체, 뿐만 아니라 이들의 2개 이상의 조합을 포함한다.
"포장 삽입물"은 상기 치료 생성물의 사용에 관한 징후, 용법, 복용량, 투여, 사용 금지 사유 또는 경고에 대한 정보를 함유하는 치료 생성물의 시판중인 포장에 통상적으로 포함된 설명서를 지칭하기 위해 사용된다.
용어 "본 발명의 화합물"은 달리 나타내지 않는 한, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물, 및 이의 입체이성질체(아트로프이성질체 포함함), 기하학적 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 동위원소, 염(예를 들면, 약학적으로 허용되는 염), 및 전구약물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매화물, 대사물, 동위원소 또는 전구약물, 또는 이들의 임의의 조합은 제외된다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부한 원자의 존재하에 오직 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-249, 2-1 내지 2-481 또는 3-1 중 임의의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대, 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다. 동위원소로 표지된 화합물(예를 들면, 3H 및 14C로 표지된 것)은 화합물 또는 기질 조직 분포 분석에 유용할 수 있다. 삼중수소화된(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소는 제조의 용이성 및 검출가능성을 위해 유용할 수 있다. 또한, 중질 동위원소, 예컨대, 중수소(즉, 2H)를 사용한 치환은 더 큰 대사 안정성(예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 복용량 요건)을 야기하는 특정한 치료 이점을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물에서, 하나 이상의 수소 원자는 2H 또는 3H로 대체되거나, 하나 이상의 탄소 원자는 13C- 또는 14C-풍부한 탄소로 대체된다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대, 15O, 13N, 11C 및 18F는 기질 수용체 점유를 설명하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용하다. 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 동위원소 표지된 시약을 비동위원소 표지된 시약으로 치환하여, 본원의 반응식 또는 실시예에 개시된 것과 유사한 과정에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 일 실시양태와 관련하여 논의된 임의의 제한은 본 발명의 임의의 다른 실시양태에 적용될 수 있음이 구체적으로 고려된다. 더욱이, 본 발명의 임의의 화합물 또는 조성물은 본 발명의 임의의 방법에 사용될 수 있고, 본 발명의 임의의 방법은 본 발명의 임의의 화합물 또는 조성물을 생성하기 위해 또는 이를 이용하기 위해 사용될 수 있다.
용어 "또는"의 사용은, 개시내용이 오직 대안 및 "및/또는"을 언급하는 정의를 지지할지라도, 대안이 상호 배타적임을 의미하기 위해 사용된다.
본원을 통틀어, 용어 "약"은 값을 측정하기 위해 이용한 장치 또는 방법에 대한 오류의 표준 편차를 포함하는 값을 나타내기 위해 사용된다.
본원에 사용된 단수형은 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 하나 이상을 의미한다. 본원에 사용된 "또 다른"은 적어도 2개 이상을 의미한다.
본원에 사용된 머리말은 구조적인 목적을 위해서만 의도된다.
야누스 키나아제의 억제제
본 발명의 일 양상은 하기 화학식 0의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 염을 제공한다:
[화학식 0]
Figure pct00005
상기 식에서,
Ar1은 페닐렌, 또는 3- 내지 11-원 헤테로아릴렌(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 11, 예를 들면 5- 또는 6-원 헤테로아릴)이되, Ar1은 임의적으로 치환되고;
X는 -O- 또는 -N(R1b)-(CRx1Ry1)p-이되, 상기 Rx1 및 Ry1은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, p는 0 내지 6이고, -N(R1b)-(CRx1Ry1)p-의 -N(R1b)- 부분은 화학식 0의 카본일 탄소에 결합되고;
R1a는 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 페닐, 또는 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬)이고, R1a는 R9로 임의적으로 치환되고;
R1b는 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C8 사이클로알킬이되, 상기 알킬 기의 하나 이상의 알킬렌 단위는 -O-로 임의적으로 치환되고, 임의의 알킬 또는 사이클로알킬 기는 OH로 임의적으로 치환되거나,
p가 0이고 X가 -N(R1b)-인 경우, R1a 및 R1b는, R1a 및 R1b가 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 R9로 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬)을 형성할 수 있고;
R2는 하기 기 (a) 내지 (e) 및 (h) 내지 (j)로 부터 선택된 1개 이상의 질소를 함유하는 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴, C5-C8 사이클로알켄일 고리 (f), 또는 -O-(CRxRy)q-Ar2 기 (g)이되, 상기 Rx 및 Ry는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, q는 0 내지 3이고, Ar2는 임의적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 (예를 들면,옥소 또는 (C1-C6 알킬)페닐로) 임의적으로 치환된 5- 내지 11-원 헤테로아릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬)이고:
Figure pct00006
Figure pct00007
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, CH3, CH2CH3, OCH3, CF3, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, OH, CN, 페닐, C1-C6 알킬, (C0-C6 알킬렌)C3-C8 사이클로알킬, (C0-C6 알킬렌)3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬), (C0-C6 알킬렌)C(O)NRaRb, (C0-C6 알킬렌)NRaC(O)(C1-C6 알킬), (C0-C6 알킬렌)NRaC(O)(페닐), (C0-C6 알킬렌)C(O)R8a, (C0-C6 알킬렌)C(O)OR8a, C1-C6 알콕시, -O-(C3-C6 사이클로알킬), -O-(C0-C6 알킬렌)C(O)NRaRb, -C=N-O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 알킬)3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬), (C0-C6 알킬렌)NRaSO2(C1-C6 알킬), (C0-C6 알킬렌)NRaSO2(페닐), 및 -O-(3- 내지 11-원 헤테로사이클릴)(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 알킬, 알킬렌, 알콕시, 사이클로알킬, 페닐 및 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 (예를 들면, 할로겐, CN, 옥소, OH, C1-C6 알킬, -O(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬렌), CONRaRb, CHF2, CH2F, CF3, -S-(C1-C6 알킬), C1-C6 알콕시, 또는 NRaRb로) 임의적으로 치환되거나,
R6 및 R7은 함께 (예를 들면, C1-C6 알킬, CN 또는 옥소로) 임의적으로 치환된 페닐 또는 (예를 들면, C1-C6 알킬, CN 또는 옥소로) 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬)을 형성하고;
R8은 H, C1-C6 알킬, (C0-C6 알킬렌)페닐, (C0-C6 알킬렌)C3-C8 사이클로알킬, (C0-C6 알킬렌)3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬), C(O)NRaRb, SO2NRaRb, (C1-C6 알킬렌)C(O)OR8a 또는 C(O)R8a이되, 상기 알킬, 알킬렌, 헤테로사이클릴 및 페닐은 각각 독립적으로 (예를 들면, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 CN으로) 임의적으로 치환되고;
R8a는 H, NRaRb, C1-C6 알킬, (C0-C6 알킬렌)C3-C8 사이클로알킬, (C0-C6 알킬렌)페닐, 또는 (C0-C6 알킬렌)3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬)이되, 상기 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 페닐 및 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 (예를 들면, 할로겐, OH, CN, NRaRb, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 옥소로) 임의적으로 치환되고;
R8aa는 H, OH로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C(O)NRaRb이거나,
R8 및 R8aa는 함께 (예를 들면, 옥소로) 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬)을 형성하고;
R9는 각각의 경우 독립적으로 OH, 할로겐, C1-C6 알킬, (C0-C6 알킬렌)C3-C8 사이클로알킬, (C0-C6 알킬렌)페닐, (C0-C6 알킬렌)3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬), (C0-C6 알킬렌)C(O)NRaRb, (C0-C6 알킬렌)NRaRb, 또는 C(O)(C1-C6 알킬)이되, 상기 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 페닐 및 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 (예를 들면, OH, CN, 할로겐, NRaRb, 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬), 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로) 임의적으로 치환되고;
Ra 및 Rb는 각각의 경우 독립적으로 수소, 할로겐 또는 CN으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, (C0-C6 알킬렌)C3-C8 사이클로알킬, 및 (C0-C6 알킬렌)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 임의의 알킬 기의 하나 이상의 알킬렌 단위는 독립적으로 -O-로 임의적으로 치환되거나, 다르게는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 (예를 들면, CN 또는 C1-C6 알킬로) 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬)을 형성할 수 있고;
m1, m2, m3 및 m4는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이다.
일부 실시양태에서, 화학식 0의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 염으로서 추가 정의된다:
[화학식 I]
Figure pct00008
상기 식에서,
Ar1은 페닐렌 또는 3- 내지 11-원 헤테로아릴렌(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴)이되, Ar1은 임의적으로 치환되고;
X는 -O- 또는 -N(R1b)-(CRx1Ry1)p-이되, 상기 Rx1 및 Ry1은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, p는 0 내지 6이고, -N(R1b)-(CRx1Ry1)p-의 -N(R1b)- 부분은 하기에서와 같이 화학식 I의 카본일 탄소에 결합되고:
Figure pct00009
;
R1a는 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 페닐, 또는 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬)이되, R1a는 R9로 임의적으로 치환되고;
R1b는 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C8 사이클로알킬이되, 상기 알킬 기의 하나 이상의 알킬렌 단위는 -O-로 임의적으로 치환되고, 상기 알킬 또는 사이클로알킬 기는 OH로 임의적으로 치환되거나,
p가 0이고 X가 -N(R1b)-인 경우, R1a 및 R1b는, R1a 및 R1b가 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 R9로 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬; 또는 하나 이상의 질소를 함유하는 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴)을 형성할 수 있고;
R2는 하기 기 (a) 내지 (e)로부터 선택된 1개 이상의 질소를 함유하는 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬), C5-C8 사이클로알켄일 고리 (f), 또는 -O-(CRxRy)q-Ar2 기(g)이되, 상기 Rx 및 Ry는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, q는 0 내지 3이고, Ar2는 임의적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 임의적으로 치환된 5- 내지 11-원 헤테로아릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴)이고:
Figure pct00010
;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, CH3, CH2CH3, OCH3, CF3, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되되, 예를 들면, R3 내지 R5는 각각 수소일 수 있고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, OH, CN, 페닐, C1-C6 알킬, (C0-C6 알킬렌)C3-C8 사이클로알킬, (C0-C6 알킬렌)3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬), (C0-C6 알킬렌)C(O)NRaRb, (C0-C6 알킬렌)NRaC(O)(C1-C6 알킬), (C0-C6 알킬렌)C(O)R8a, (C0-C6 알킬렌)C(O)OR8a, C1-C6 알콕시, -O-(C3-C6 사이클로알킬), -O-(C0-C6 알킬렌)C(O)NRaRb, 및 -O-(3- 내지 11-원 헤테로사이클릴)(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 알킬, 알킬렌, 알콕시, 사이클로알킬, 페닐 및 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 임의적으로 치환되거나,
R6 및 R7은 함께 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬)을 형성하고;
R8은 C1-C6 알킬, (C0-C6 알킬렌)페닐, C(O)NRaRb, SO2NRaRb, C(O)OR8a 또는 C(O)R8a이되, 상기 알킬, 알킬렌 및 페닐은 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
R8a는 C1-C6 알킬, (C0-C6 알킬렌)C3-C8 사이클로알킬, (C0-C6 알킬렌)페닐, 또는 (C0-C6 알킬렌)3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬)이되, 상기 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 페닐 및 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
R8aa는 H이거나,
R8 및 R8aa는 함께 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬)을 형성하고;
R9는 각각의 경우 독립적으로 OH, 할로겐, C1-C6 알킬, (C0-C6 알킬렌)C3-C8 사이클로알킬, (C0-C6 알킬렌)페닐, (C0-C6 알킬렌)3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬), (C0-C6 알킬렌)C(O)NRaRb, (C0-C6 알킬렌)NRaRb, 또는 C(O)(C1-C6 알킬)이되, 상기 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 페닐 및 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
Ra 및 Rb는 각각의 경우 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, (C0-C6 알킬렌)C3-C8 사이클로알킬, 및 (C0-C6 알킬렌)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 임의의 알킬 기의 하나 이상의 알킬렌 단위는 독립적으로 -O-로 임의적으로 치환되거나, 다르게는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬)을 형성할 수 있고;
m1, m2, m3 및 m4는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이다.
일부 실시양태에서, 화학식 0의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물로서 추가 정의된다:
[화학식 Ia]
Figure pct00011
상기 식에서,
Ar1, X, R1a, R3 내지 R7, m1, m2 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I 또는 Ia의 화합물에서, m1은 1이고 m2는 1이거나, m1은 2이고 m2는 1이다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib 또는 If의 화합물의 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 동일한 탄소 원자에서 고리에 부착된다. 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib 또는 If의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6-알콕시이고, R7은 임의적으로 치환된 페닐, 예컨대, 할로겐, CN, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib 또는 If의 화합물에서, R6은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 임의적으로 치환된 페닐, 예컨대, 할로겐, CN, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐이고, R7은 OH, (C0-C6 알킬렌)C(O)NRaRb, (C0-C6 알킬렌)CN 또는 -O-(C0-C6 알킬)CN이다. 일부 실시양태에서 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib 또는 If의 화합물에서, R6은 수소이고, R7은 (C0-C6 알킬렌)C(O)NRaRb, (C0-C6 알킬렌)CN, C1-C6-알콕시, -O-(C3-C6 사이클로알킬), -O-(C0-C6 알킬렌)C(O)NRaRb, 및 -O-(C1-C6 알킬렌)CN으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib 또는 If의 화합물에서, R6 및 R7은 함께 옥소로 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬(예컨대, 하나 이상의 질소를 함유하는 헤테로사이클로알킬)을 형성한다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I 또는 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, 잔기는 하기 제시된 바와 같다:
Figure pct00012
는
Figure pct00013
로부터 선택되고, 이때 R7a는 수소, 할로겐, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 CN으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 0의 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물로서 추가 정의된다:
[화학식 Ib]
Figure pct00014
상기 식에서,
Ar1, X, R1a, R3 내지 R7, m1, m2 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I 또는 Ib의 화합물의 일부 실시양태에서, m1은 1이고 m2는 2이거나, m1은 2이고 m2는 1이거나, m1은 1이고 m2는 1이다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib 또는 If의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 H이고, R7은 치환된 페닐이다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I 또는 Ib의 화합물의 일부 실시양태에서, 잔기는 하기 제시된 바와 같다:
Figure pct00015
는
Figure pct00016
로부터 선택되고, 이때 R7a는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 CN으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 0의 화합물은 하기 화학식 Ic의 화합물로서 추가 정의된다:
[화학식 Ic]
Figure pct00017
상기 식에서,
Ar1, X, R1a, R3 내지 R5, R8, m3, m4 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I 또는 Ic의 화합물의 일부 실시양태에서, m3은 1이고 m4는 1이거나, m3은 1이고 m4는 2이거나, m3은 1이고 m4는 0이다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ic, Id 또는 Ie의 화합물의 일부 실시양태에서, 잔기는 하기 제시된 바와 같다:
Figure pct00018
는
Figure pct00019
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 0의 화합물은 하기 화학식 Id의 화합물로서 추가 정의된다:
[화학식 Id]
Figure pct00020
상기 식에서,
Ar1, R1a, R1b, R3 내지 R5, R8, m3, m4 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I 또는 Id의 화합물의 일부 실시양태에서, m3은 1이고 m4는 1이거나, m3은 1이고 m4는 1이거나, m3은 1이고 m4는 2이다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ic, Id, 또는 Ie의 화합물의 일부 실시양태에서, R8은 치환된 페닐, 예컨대, 일치환된 또는 이치환된 페닐, C(O)NRaRb 또는 C(O)R8a이다.
일부 실시양태에서, 화학식 0의 화합물은 하기 화학식 Ie의 화합물로서 추가 정의된다:
[화학식 Ie]
Figure pct00021
상기 식에서,
Ar1, R1a, R1b, R3 내지 R6, R8, m3, m4 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I 또는 Ie의 화합물의 일부 실시양태에서, m3은 0이고 m4는 1이거나, m3은 1이고 m4는 1이다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ie 또는 If의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 수소이다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Id, Ie 또는 If의 화합물의 일부 실시양태에서, R8은 C(O)NRaRb이다.
일부 실시양태에서, 화학식 0의 화합물은 하기 화학식 If의 화합물로서 추가 정의된다:
[화학식 If]
Figure pct00022
상기 식에서,
Ar1, R1a, R1b, R3 내지 R7, m3, m4 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I 또는 If의 화합물의 일부 실시양태에서, m3은 1이고 m4는 1이다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib 또는 If의 화합물의 일부 실시양태에서, R7은 OH 또는 C1-C6-알콕시이다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib 또는 If의 화합물의 일부 실시양태에서, R6 및 R7 중 1 또는 2개는 고리의 파라 위치에 위치한다. 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib 또는 If의 화합물의 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 상이한 고리 원자에 부착된다. 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib 또는 If의 화합물의 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 둘다 동일한 고리 원자에 부착된다.
일부 실시양태에서, 화학식 0의 화합물은 하기 화학식 Ig의 화합물로서 추가 정의된다:
[화학식 Ig]
Figure pct00023
상기 식에서,
Ar1, R1a, R1b, R3 내지 R5, R7a 및 n은 본원에 정의된 바와 같고;
R7a는 수소, OH, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 CN으로부터 선택되고;
q는 0 또는 1이되, q가 1이면, Rx 및 Ry는 수소이다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 또는 Ig의 화합물의 일부 실시양태에서, Ar1은 비치환된 페닐렌 또는 비치환된 3- 내지 11-원 헤테로아릴렌이다. 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 또는 Ig의 화합물의 일부 실시양태에서, Ar1은 임의적으로 치환된 페닐렌 또는 임의적으로 치환된 피라졸릴렌이다. 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 또는 Ig의 화합물의 일부 실시양태에서, Ar1은 비치환된 페닐렌 또는 비치환된 피라졸릴렌이다. 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 또는 Ig의 화합물의 일부 실시양태에서, Ar1은 비치환된 페닐렌이고, n은 0이다. 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 또는 Ig의 화합물의 일부 실시양태에서, Ar1은 비치환된 피라졸릴렌이고, n은 1이다. 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 또는 Ig의 화합물의 일부 실시양태에서, Ar1, 예컨대, 페닐은 할로겐, 메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, OH, CF3, 또는 -OCH2C(O)N(CH3)2로 치환되지 않는다. 일부 실시양태에서, Ar1은 비치환된 또는 치환된 피리딜이 아니다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물의 일부 실시양태에서, 잔기
Figure pct00024
는
Figure pct00025
로서 추가 정의된다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물의 일부 실시양태에서, -X-R1a는 C1-C6 알콕시 또는 -O-3- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬(예컨대, 하나 이상의 질소를 함유하는 헤테로사이클로알킬)이다. 예를 들면, -X-R1a는 -OCH3, -OC2H5, 또는
Figure pct00026
(여기서, R8a는 C1-C6 알킬이다)일 수 있다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물의 일부 실시양태에서, -X-R1a는 -N(R1b)-(CRx1Ry1)p-R1a이다. 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물의 일부 실시양태에서, R1b는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, p는 0 내지 3이고, Rx1 및 Ry1은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, R1a는 C1-C6 알킬이고, R9는 NRaRb이다. 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물의 다른 실시양태에서, R1b는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, p는 0 내지 3이고, Rx1 및 Ry1은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, R1a는 R9로 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬)이다. 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물의 또 다른 실시양태에서, p는 0이고, R1a 및 R1b는 결합하여 R9로 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬)을 형성한다. 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물의 일부 실시양태에서, -X-R1a는 -N(R1b)-(CRx1Ry1)p-R1a이고 하기로부터 선택된다:
Figure pct00027
Figure pct00028
.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물의 일부 실시양태에서, -X-R1a는 -N(R1b)-(CRx1Ry1)p-R1a이고 하기로부터 선택된다:
Figure pct00029
Figure pct00030
.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 또는 Ig의 화합물의 일부 실시양태에서, R9는 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬)이다. 예를 들면, 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, 또는 Ig의 화합물의 일부 실시양태에서, R9의 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 R9의 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴의 임의의 치환기는 OH; CN; NRaRb; C1-C6 알킬; C3-C8 사이클로알킬; C1-C6 알콕시; 페닐; C1-C6 알킬 또는 NRaRb로 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬); C(O)C1-C6 알킬; 및 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 C(O)-3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬)로부터 선택된다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 또는 Ig의 화합물의 일부 실시양태에서, 기 -X-R1a는 하기로부터 선택된 기이다:
(i) 기
Figure pct00031
(여기서, R1b 및 R1c는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, p1 및 p2는 독립적으로 0, 1 또는 2이다);
(ii) 기
Figure pct00032
(여기서, R1b는 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, p는 0 내지 6, 예컨대, 1 내지 3이고, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, Het1은 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고, 예시적인 구조는
Figure pct00033
Figure pct00034
또는
Figure pct00035
를 포함한다);
(iii) 기
Figure pct00036
(여기서, R1d 및 R1e는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이거나, R1d 및 R1e는 O, N 및 S로부터 선택된 추가 헤테로 원자, 예컨대, 1개의 추가 N 또는 1개의 추가 O를 임의적으로 함유하는 고리에서 결합되고, p1, p2 및 p3은 독립적으로 0, 1 또는 2이고, 예시적인 기는
Figure pct00037
이다);
(iv) 기
Figure pct00038
(여기서, p1 및 p2는 독립적으로 0, 1 또는 2이고, Het2는 3- 내지 11-원(예를 들면, 4- 내지 7-원) 헤테로사이클로알킬 고리 또는 3- 내지 11-원(예를 들면, 5- 또는 6-원) 헤테로아릴 고리이고, 예시적인 구조는
Figure pct00039
Figure pct00040
또는
Figure pct00041
를 포함한다);
(v) 기
Figure pct00042
(여기서, p1 및 p2는 독립적으로 0, 1 또는 2이고, Het2는 3- 내지 11-원(예를 들면, 4- 내지 7-원) 헤테로사이클로알킬 또는 3- 내지 11-원(예를 들면, 5- 또는 6-원) 헤테로아릴 고리이다);
(vi) 가교된 이환형 기, 예컨대,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
, 또는
Figure pct00045
(여기서, R1c는 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, p는 0, 1 또는 2이고, R1d 및 R1e는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이거나, R1d 및 R1e는 O, N 및 S로부터 선택된 추가 헤테로 원자, 예컨대, 1개의 추가 N 또는 1개의 추가 O를 임의적으로 함유하는 고리에 결합된다);
(vii) 가교된 이환형 기, 예컨대,
Figure pct00046
(여기서, R1b는 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이다);
(viii) O, N 및 S, 예컨대, N 또는 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 추가로 임의적으로 함유하는 2개의 4-, 5- 또는 6-원 고리를 포함하는 스피로환형 기, 예컨대,
Figure pct00047
또는
Figure pct00048
(여기서, p1, p2, p3, p4 및 p5는 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고, R1b는 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, R1c는 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 예시적인 기는
Figure pct00049
이다);
(ix) 기
Figure pct00050
(여기서, R1b, R1c 및 R1d는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, p는 0 내지 6, 예컨대, 1 내지 3이고, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이다);
(x) 이환형 기
Figure pct00051
(여기서, p1, p2, p3 및 p4는 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고, R1c는 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 예시적인 기는
Figure pct00052
이다);
(xi) 이환형 기
Figure pct00053
(여기서, p1 및 p2는 독립적으로 0, 1 또는 2이고, X1 및 X2 중 하나는 질소이고, 다른 하나는 CH이다);
(xii) 이환형 기
Figure pct00054
(여기서, p1, p2, p3 및 p4는 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고, R1d 및 R1e는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이거나, R1d 및 R1e는 1 내지 3개의 추가 헤테로 원자, 예컨대, O, N 또는 S, 예컨대, 추가 N 원자 또는 추가 O 원자를 임의적으로 함유하는 고리에서 결합된다);
(xiii) 이환형 기
Figure pct00055
(여기서, p3 및 p4는 독립적으로 0, 1 또는 2이고, R1c는 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이다); 또는
(xiv) 이환형 기
Figure pct00056
(여기서, p4는 0 또는 1이다).
일부 실시양태에서 기 -X-R1a는 (i) 기
Figure pct00057
(여기서, R1c는 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, p1 및 p2는 독립적으로 0, 1 또는 2이고, 예시적인 기는
Figure pct00058
이다)로부터 선택된 기이다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 또는 Ig의 화합물 및 이의 입체이성질체의 일부 실시양태에서, R1a는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 또는 Ig의 화합물 또는 이의 입체이성질체의 일부 실시양태에서, R1a는 표 I 또는 표 II에 제시된 잔기로부터 선택된다. 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 또는 Ig의 화합물의 일부 실시양태에서, R1a는 수소가 아니다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 또는 Ig의 화합물 및 이의 입체이성질체의 일부 실시양태에서, R2는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 또는 Ig의 화합물의 일부 실시양태에서, R1b는 수소 또는 CH3이다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 또는 Ig의 화합물의 일부 실시양태에서, p는 0, 1, 2 또는 3이다. 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 또는 Ig의 화합물의 일부 실시양태에서, p는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 또는 Ig의 화합물의 일부 실시양태에서, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, CH3, CH2CH3, OCH3, CF3, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 또는 Ig의 화합물의 일부 실시양태에서, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, CH3, CH2CH3, CF3, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 또는 Ig의 화합물의 일부 실시양태에서, R3은 수소이다. 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 또는 Ig의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 수소이다. 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 또는 Ig의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 수소이다. 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 또는 Ig의 화합물의 일부 실시양태에서, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소이다. 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 또는 Ig의 화합물의 일부 실시양태에서, R3, R4 및 R5 중 어떤 것도 OCH3이 아니다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 또는 Ig의 화합물의 일부 실시양태에서, X는 O가 아니다.
본 발명의 또 다른 양상은 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 염을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00068
상기 식에서,
Q1은 하기 기 (a) 내지 (e)로부터 선택된 1개 이상의 질소를 함유하는 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬), C5-C8 사이클로알켄일 고리 (f), 또는 -O-(CRxRy)q-Ar2 기(g)(여기서, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, q는 0 내지 3이고, Ar2는 임의적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 임의적으로 치환된 5- 내지 11-원 헤테로아릴이다)이고:
Figure pct00069
;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, OH, CN, 페닐, C1-C6 알킬, (C0-C6 알킬렌)C3-C8 사이클로알킬, (C0-C6 알킬렌)3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬), (C0-C6 알킬렌)C(O)NRaRb, (C0-C6 알킬렌)NRaC(O)(C1-C6 알킬), (C0-C6 알킬렌)C(O)R8a, (C0-C6 알킬렌)C(O)OR8a, C1-C6 알콕시, -O-(C3-C6 사이클로알킬), -O-(C0-C6 알킬렌)C(O)NRaRb, 및 -O-(3- 내지 11-원 헤테로사이클릴)(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 알킬, 알킬렌, 알콕시, 사이클로알킬, 페닐 및 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 임의적으로 치환되거나,
R6 및 R7은 함께 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬)을 형성하고;
R8은 C1-C6 알킬, (C0-C6 알킬렌)페닐, C(O)NRaRb, SO2NRaRb, C(O)OR8a 또는 C(O)R8a이되, 상기 알킬, 알킬렌 및 페닐은 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
R8a는 C1-C6 알킬, (C0-C6 알킬렌)C3-C8 사이클로알킬, (C0-C6 알킬렌)페닐, 또는 (C0-C6 알킬렌)3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬)이되, 상기 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 페닐 및 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
R8aa는 H이거나,
R8 및 R8aa는 함께 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬)을 형성하고;
R9는 각각의 경우 독립적으로 OH, 할로겐, C1-C6 알킬, (C0-C6 알킬렌)C3-C8 사이클로알킬, (C0-C6 알킬렌)페닐, (C0-C6 알킬렌)3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬), (C0-C6 알킬렌)C(O)NRaRb, (C0-C6 알킬렌)NRaRb, 또는 C(O)(C1-C6 알킬)이되, 상기 알킬, 사이클로알킬, 페닐 및 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
Ra 및 Rb는 각각의 경우 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, (C0-C6 알킬렌)C3-C8 사이클로알킬, 또는 (C0-C6 알킬렌)페닐이되, 상기 임의의 알킬 기의 하나 이상의 알킬렌 단위는 독립적으로 -O-로 임의적으로 치환되거나, 다르게는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합되어 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬)을 형성할 수 있고;
m1, m2, m3 및 m4는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
Q2는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, F, Cl, Br, I, OH, SH, NH2, CN 또는 N3으로 임의적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이다.
특정 실시양태에서, Q1은 고리 (a)이다. 특정 실시양태에서, Q1은 고리 (b)이다. 특정 실시양태에서, Q1은 고리 (c)이다. 특정 실시양태에서, Q1은 고리 (d)이다. 특정 실시양태에서, Q1은 고리 (e)이다. 특정 실시양태에서, Q1은 고리 (f)이다. 특정 실시양태에서, Q1은 고리 (g)이다. 특정 실시양태에서, Q1은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, F, Cl, Br, I, OH, CN, OCF3 및 N3으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C3-C8 사이클로프로필 고리이다. 특정 실시양태에서, Q2는 사이클로프로필 기이다. 특정 실시양태에서, Q2는 사이클로부탄일 기이다. 특정 실시양태에서, Q2는 사이클로펜틸 기이다. 특정 실시양태에서, Q2는 사이클로헥실 기이다. 특정 실시양태에서, Q2는 사이클로헵틸 기이다. 특정 실시양태에서, Q2는 사이클로옥틸 기이다. 특정 실시양태에서, Q1은 고리 (a)이고, Q2는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬 기이다. 특정 실시양태에서, Q1은 고리 (a)이고, Q2는 비치환된 사이클로프로필 기이다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib 또는 If의 화합물의 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 동일한 탄소 원자에서 고리에 부착된다. 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib 또는 If의 화합물의 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 독립적으로 수소; 할로겐; OH; CN; 페닐; 할로겐, CN, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐; C1-C6 알킬; OH 또는 CN으로 치환된 C1-C6 알킬; (C0-C6 알킬렌)C3-C8 사이클로알킬; (C0-C6 알킬렌)3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬), 예컨대, 피페리딘일; (C0-C6 알킬렌)C(O)NRaRb; (C0-C6 알킬렌)NRaC(O)(C1-C6 알킬); (C0-C6 알킬렌)C(O)R8a; (C0-C6 알킬렌)C(O)OR8a; C1-C6 알콕시; CN으로 치환된 C1-C6 알콕시; -O-(C3-C6 사이클로알킬), -O-(C0-C6 알킬렌)C(O)NRaRb, 및 -O-(3- 내지 11-원 헤테로사이클릴)(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib 또는 If의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6-알콕시이고, R7은 임의적으로 치환된 페닐, 예컨대, 할로겐, CN, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐이다. 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib 또는 If의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 임의적으로 치환된 페닐, 예컨대, 할로겐, CN, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐이고, R7은 OH, (C0-C6 알킬렌)C(O)NRaRb, (C0-C6 알킬렌)CN 또는 -O-(C0-C6 알킬)CN이다. 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib 또는 If의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 수소이고, R7은 (C0-C6 알킬렌)C(O)NRaRb, (C0-C6 알킬렌)CN, C1-C6-알콕시, -O-(C3-C6 사이클로알킬), -O-(C0-C6 알킬렌)C(O)NRaRb, 및 -O-(C1-C6 알킬렌)CN으로부터 선택된다. 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib 또는 If의 화합물의 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 함께 예컨대, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는, 옥소로 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib 또는 If의 화합물의 일부 실시양태에서, R6 및 R7 중 임의적인 치환기, 또는 R7과 함께 취해진 R6은 할로겐, CN, OH, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬-C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ic, Id 또는 Ie의 화합물의 일부 실시양태에서, R8은 표 II의 R8 실시예로부터 선택된다. 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ic, Id 또는 Ie의 화합물의 일부 실시양태에서, R8은 할로겐, CN, C1-C6 알콕시 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬; (C0-C6 알킬렌)페닐, 예컨대(C0-C1 알킬렌)페닐(여기서, 알킬렌은 비치환되고, 페닐은 할로겐, CN, 옥소 또는 OH로 임의적으로 치환될 수 있다); C(O)NRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐, OH 또는 CN으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, Ra 및 Rb는 함께 예컨대, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는, C1-C6 알킬, 옥소, CN 또는 OH로 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성한다); SO2NRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐, OH 또는 CN으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, Ra 및 Rb는 예컨대 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는, C1-C6 알킬, 할로겐, 옥소, CN 또는 OH로 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성한다); C(O)OR8a 또는 C(O)R8a(여기서, R8a는 할로겐, C1-C6 알콕시, 옥소, CN 또는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, R8a는 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬 기이거나, R8a는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는, C1-C6 알킬, 할로겐, 옥소, CN 또는 OH로 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬이다)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ic, Id 또는 Ie의 화합물의 일부 실시양태에서, R8의 임의적인 치환기는 할로겐, 옥소, CN, OH, C1-C6 알킬, NH2, NH(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ic, Id 또는 Ie의 화합물의 일부 실시양태에서, R8 및 R8aa는 함께 할로겐, 옥소, CN, OH, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬)을 형성한다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물의 일부 실시양태에서, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 C(O)NRaRb, C(O)R8a, 및 C(O)OR8a로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 및 (C1-C6 알킬렌)페닐로부터 선택되거나, Ra 및 Rb는 함께 할로겐, C1-C6 알킬, 옥소, OH, CN, NH2, NHCH3, 또는 N(CH3)2로 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬)을 형성한다. 일부 실시양태에서, R8a는 할로겐, CN, OH, NH2, NHCH3, 또는 N(CH3)2로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬; 할로겐, CN, OH, 옥소, NH2, NHCH3, N(CH3)2, 및 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬)로부터 선택된다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 또는 Ig의 화합물의 일부 실시양태에서, R9는 각각의 경우 독립적으로 OH; 할로겐; 할로겐, OH, CN, C1-C6 알콕시, 5- 또는 6-원 헤테로아릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유한다), 3- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유한다), NH2, NHCH3, 또는 N(CH3)2로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬; NH2, NHCH3, 또는 N(CH3)2; (C0-C6 알킬렌)C3-C8 사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 할로겐, C1-C6 알킬, CN, OH, 옥소 또는 NRaRb로 임의적으로 치환된다); (C0-C6 알킬렌)페닐(여기서, 페닐은 할로겐, CN, OH, C1-C6 알킬, 또는 NRaRb로 임의적으로 치환된다); (C0-C6 알킬렌)3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬)(여기서, 헤테로사이클릴은 할로겐, CN, OH, 옥소, C1-C6 알킬, C(O)C1-C6 알킬, NRaRb 또는 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 임의적으로 치환된다); (C0-C6 알킬렌)C(O)NRaRb; (C0-C6 알킬렌)NRaRb; 또는 C(O)(C1-C6 알킬)이고; 달리 명시되지 않는 한, Ra 및 Rb는 각각의 경우 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, (C0-C6 알킬렌)C3-C8 사이클로알킬, 또는 (C0-C6 알킬렌)페닐이고, 상기 임의의 알킬 기의 하나 이상의 알킬렌 단위는 독립적으로 -O-로 임의적으로 치환되거나, 다르게는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴, 예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴 기의 임의적인 치환기는 CN, 할로겐, OH, C(O)CH3, C1-C6 알킬 또는 할로겐로 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및 할로겐, OH, CN, 옥소, 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Ra 및 Rb는 NH2, NHCH3, 및 N(CH3)2로부터 선택된다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 또는 Ig의 화합물의 일부 실시양태에서, R9의 임의적인 치환기는 할로겐, CN, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 Ra 및 Rb는 독립적으로 NH2, NHCH3, 및 N(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴, 예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴 기의 임의적인 치환기는 CN, 할로겐, OH, C(O)(C1-C6 알킬)(예를 들면, C(O)CH3), C1-C6 알킬 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및 할로겐, OH, CN, 옥소, OH 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물의 일부 실시양태에서, Ra 및 Rb는 각각의 경우 독립적으로 NH2, NHCH3 및 N(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴, 예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴 기의 임의적인 치환기는 N, 할로겐, OH, C(O)(C1-C6 알킬)(예를 들면, C(O)CH3), O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는, 할로겐, OH, CN 또는 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및 할로겐, OH, CN, 옥소, OH 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 또는 Ig의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 0이다. 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 또는 Ig의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 0이고, p는 0이다. 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 또는 Ig의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 0이고, p는 0 내지 6이다. 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 또는 Ig의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 0이고, p는 1 내지 6이다. 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 또는 Ig의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1이고, p는 0이다. 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 또는 Ig의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1이고, p는 0 내지 6이다. 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 또는 Ig의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1이고, p는 1 내지 6이다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I 또는 II의 화합물의 일부 실시양태에서, Ar2는 비치환된 페닐이다. 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I 또는 II의 화합물의 일부 실시양태에서, Ar2는 비치환된 페닐이고, q는 0 또는 1이고, Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 0 또는 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물을 제외한다. 일부 실시양태에서, 화학식 0 또는 I의 화합물은 화학식 Ib의 화합물을 제외한다. 일부 실시양태에서, 화학식 0 또는 I의 화합물은 화학식 Ic의 화합물을 제외한다. 일부 실시양태에서, 화학식 0 또는 I의 화합물은 화학식 Id의 화합물을 제외한다. 일부 실시양태에서, 화학식 0 또는 I의 화합물은 화학식 Ie의 화합물을 제외한다. 일부 실시양태에서, 화학식 0 또는 I의 화합물은 화학식 If의 화합물을 제외한다. 일부 실시양태에서, 화학식 0 또는 I의 화합물은 화학식 Ig의 화합물을 제외한다. 일부 실시양태에서, 화학식 0 또는 I의 화합물은 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 또는 Ig의 화합물 중 2개 이상을 제외한다.
화학식 0 또는 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 또는 Ig의 화합물을 비롯한 임의의 본 발명의 화합물에서, "임의적으로 치환된"으로서 나타낸 임의의 치환기, 예컨대, R2, R6, R7, R6과 함께 R7, R8, R8a, R8과 함께 R8aa, 또는 R9의 부분은, 0 내지 (2m'+1)(여기서, m'은 상기 라디칼 중 탄소 원자의 총 수이다) 범위의 수에서, 예를 들면, 할로겐; 옥소; CN; NO; N3; OR'; 퍼플루오로-C1-C4 알콕시; 비치환된 C3-C7 사이클로알킬; 할로겐, CN, OH, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R''으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬; 비치환된 C6-C10 아릴(예를 들면, 페닐); 할로겐, CN, OH, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 또는 NR'R''으로 치환된 C6-C10 아릴; 비치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬); 할로겐, CN, OH, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R''으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬); NR'R''; SR'; SiR'R''R'''; OC(O)R'; C(O)R'; CO2R'; CONR'R''; OC(O)NR'R''; NR''C(O)R'; NR'''C(O)NR'R''; NR''C(O)2R'; S(O)2R'; S(O)2NR'R''; NR'S(O)2R''; NR'''S(O)2NR'R''; 아미딘일; 구아니딘일; (CH2)1-4OR'; (CH2)1-4NR'R''; (CH2)1-4SR'; (CH2)1-4SiR'R''R'''; (CH2)1-4OC(O)R'; (CH2)1-4C(O)R'; (CH2)1-4CO2R'; 및 (CH2)1-4CONR'R'', 또는 이들의 조합으로 임의적으로 치환될 수 있다. R', R'' 및 R'''은 각각 독립적으로 예를 들면, 수소; 비치환된 C1 -C6 알킬; 할로겐, CN, OH, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R''으로 치환된 C1 -C6 알킬; 비치환된 C1 -C6 헤테로알킬; 할로겐, CN, OH, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R''으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬; 비치환된 C6 -C10 아릴; 할로겐, CN, OH, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 또는 NR'R''으로 치환된 C6 -C10 아릴; 비치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬); 및 할로겐, CN, OH, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R''으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴(예를 들면, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬)을 비롯한 기를 지칭한다. R' 및 R''이 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들은 질소 원자와 결합하여 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고, 이때 고리 원자는 N, O 또는 S로 임의적으로 치환되고, 상기 고리는 할로겐, CN, OH, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R''으로 임의적으로 치환된다.
또한, 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486 및 3-1, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 화합물이 제공된다. 표 A를 참조한다. 특정한 염이 표 A에 제시될 수 있을지라도, 본원에 기재된 다른 염이 고려되는 것이 이해되어야 한다. 표 A의 실시예 구조와 표 I 또는 II의 실시예 사이의 임의의 차이가 존재하는 경우, 표 A의 구조를 우선시한다.
[표 A]
본 발명의 예시적인 화합물
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본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 상기 화합물은 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있다. 화합물의 합성은 출발 물질로서 또는 중간체로서 라세미체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 이용할 수 있다. 특정 부분입체이성질체 화합물의 혼합물은 크로마토그래피 또는 결정화 방법에 의해 하나 이상의 특정 부분입체이성질체로 분리되거나 이에 풍부할 수 있다. 유사하게, 거울상이성질체 혼합물은 동일한 기법 또는 당해 분야에 공지된 다른 기법을 사용하여 분리되거나 거울상이성질체적으로 풍부할 수 있다. 비대칭 탄소 또는 질소 원자는 각각 R 또는 S 구성에 존재할 수 있고 이러한 구성은 모두 본 발명의 범주 내에 있다.
본원에 나타낸 구조에서, 임의의 특정 키랄 원자의 입체화학이 명시되지 않은 경우, 모든 입체이성질체는 본 발명의 화합물로서 고려되고 포함된다. 입체화학이 특정한 구성을 나타내는 고체 웨지 또는 파선으로 명시되는 경우, 입체이성질체는 그렇게 명시되고 정의된다. 고체 웨지 또는 파선이 사용되는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 상대적인 입체화학이 의도된다.
또 다른 양상은 생리적 조건하에 본 발명의 화합물을 수득하기 위해 방출된, 예를 들면 가수분해된 공지된 아미노 보호기 및 카복시 보호기를 포함하는, 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물의 전구약물을 포함한다.
용어 "전구약물"은 모 약물과 비교하여 환자에게 덜 효과적인 약학 활성 물질의 전구체 또는 유도체 형태를 지칭하고, 더욱 활성인 모 형태로 효소적으로 또는 가수분해적으로 활성화되거나 전환될 수 있다. 예를 들면, 문헌[Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986) and Stella et al., "Prodrug: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)]을 참조한다. 전구약물은 비제한적으로, 포스페이트-함유 전구약물, 티오포스페이트-함유 전구약물, 설페이트-함유 전구약물, 펩티드-함유 전구약물, D-아미노 산-변형된 전구약물, 글리코실화된 전구약물, β-락탐-함유 전구약물, 임의적으로 치환된 페녹시아세트아미드-함유 전구약물 or 임의적으로 치환된 페닐아세트아미드-함유 전구약물, 및 5-플루오로사이토신 및 5-플루오로우리딘 전구약물을 포함한다.
전구약물의 특정한 부류는, 아미노, 아미디노, 아미노알킬렌아미노, 이미노알킬렌아미노 또는 구아니디노 기에서 질소 원자가 하이드록시 기, 알킬카본일(-CO-R) 기, 알콕시카본일(-CO-OR), 또는 아실옥시알킬-알콕시카본일(-CO-O-R-O-CO-R) 기(여기서, R은 1가 또는 2가 기, 예를 들면, 알킬, 알킬렌 또는 아릴, 또는 화학식 -C(O)-O-CP1P2-할로알킬(여기서, P1 및 P2는 동일하거나 상이하고, 수소, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐, 알킬 또는 아릴이다)을 갖는 기이다)로 치환된 화합물이다. 특정 실시양태에서, 질소 원자는 화학식 0, I 또는 II의 화합물의 아미디노 기의 질소 원자 중 1개이다. 전구약물은, 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물을 활성화된 기, 예컨대, 아실 기과 반응시켜 예를 들면, 활성화된 아실 기의 예시적인 카본일에 대한 화합물 중 질소 원자와 결합하여 제조될 수 있다. 활성화된 카본일 화합물의 예는 카본일 기에 결합된 이탈기를 함유하는 것이고, 예를 들면, 아실 할라이드, 아실 아민, 아실 피리딘윰 염, 아실 알콕사이드, 아실 페녹사이드, 예컨대, p-니트로페녹시 아실, 다이니트로페녹시 아실, 플루오로페녹시 아실, 및 다이플루오로페녹시 아실을 포함한다. 반응은 일반적으로 감소된 온도, 예컨대, -78 내지 약 50℃에서 불활성 용매 중에서 수행된다. 반응은 또한 무기 염기, 예를 들면, 칼륨 카보네이트 또는 나트륨 바이카보네이트; 또는 유기 염기, 예컨대, 피리딘, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 트라이에탄올아민 등을 비롯한 아민의 존재하에 수행될 수 있다.
전구약물의 추가 유형이 또한 포괄된다. 예를 들면, 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1의 적합한 자유 카복실-함유 화합물의 자유 카복실 기는 아미드 또는 알킬 에스터로서 유도체화될 수 있다. 또 다른 예로서, 자유 하이드록시 기를 포함하는 본 발명의 화합물은, 문헌[Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of Prodrug Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115]에 요약된 바와 같이, 하이드록시 기를 예컨대, 비제한적으로, 포스페이트 에스터, 헤미숙시네이트, 다이메틸아미노아세테이트, 또는 포스포릴옥시메틸옥시카본일 기로 전환하여 전구약물로서 유도체화될 수 있다. 하이드록시 및 아미노 기의 카바메이트 전구약물은 또한 카보네이트 전구약물인 것과 같이 하이드록시 기의 설포네이트 에스터 및 설페이트 에스터를 포함한다. 아실 기가 비제한적으로, 에터, 아민 및 카복실산 작용기를 비롯한 기로 임의적으로 치환된 알킬 에스터일 수 있거나, 아실 기가 상기된 바와 같이 아미노산 에스터인 경우, (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에터로서 하이드록시 기의 유도체화가 또한 포괄된다. 이 유형의 전구약물은 문헌[J. Med. Chem., (1996), 39:10]에 기재되어 있다. 더욱 구체적인 예는 알코올 기의 수소 원자를 기, 예컨대 (C1-C6)알칸오일옥시메틸, 1-((C1-C6)알칸오일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알칸오일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카본일옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카본일아미노메틸, 숙신오일, (C1-C6)알칸오일, α-아미노(C1-C4)알칸오일, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실로 대체하는 것을 포함하고, 상기 각각의 α-아미노아실 기는 독립적으로 천연 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 및 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실 기의 제거로부터 생성된 라디칼)로부터 선택된다.
"이탈기"는 화학 반응시 제 1 반응물로부터 대체되는, 화학 반응시 제 1 반응물의 일부를 지칭한다. 이탈기의 예는 비제한적으로, 할로겐 원자, 알콕시 및 설폰일옥시 기를 포함한다. 설폰일옥시 기의 예는 비제한적으로, 알킬설폰일옥시 기(예를 들면, 메틸 설폰일옥시(메실레이트 기) 및 트라이플루오로메틸설폰일옥시(트라이플레이트 기)) 및 아릴설폰일옥시 기(예를 들면, p-톨루엔설폰일옥시(토실레이트 기) 및 p-니트로설폰일옥시(노실레이트 기))를 포함한다.
야누스 키나아제 억제제 화합물의 합성
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학 분야에 널리 공지된 공정은 본원에 함유된 설명 이외에, 또는 이를 고려하여 사용될 수 있다. 출발 물질을 일반적으로 시판중인 공급처, 예컨대, 알드리치 케미칼스(Aldrich Chemicals; 미국 위스콘신주 밀워키 소재)로부터 이용가능하거나 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조된다(예를 들면, 일반적으로 문헌[Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.), Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, including supplements](또한 베일스타인 온라인 데이타베이스를 통해 이용가능하다), 또는 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katrizky and Rees, Pergamon Press, 1984]에 기재된 방법에 의해 제조된다).
화합물은 개별적으로, 또는 2개 이상, 예를 들면, 5 내지 1,000개 화합물, 또는 10 내지 100개 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리로서 제조될 수 있다. 화합물 라이브러리는 조합적인 '스플릿(slit) 및 믹스(mix)' 접근에 의해, 또는 복합 병행 합성에 의해, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가 양상에 따라, 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물을 2개 이상 포함하는 화합물 라이브러리가 제공된다.
예시적인 목적을 위해, 하기 도시된 반응식 1 내지 24는 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 주요 중간체를 합성하기 위한 경로를 제공한다. 개별적인 반응 단계의 더욱 상세한 설명을 위해, 하기 실시예 부분을 참조한다. 당업자는, 다른 합성 경로가 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 일부 특정한 출발 물질 및 시약이 반응식에 도시되고 하기 논의될지라도, 다른 출발 물질 및 시약은 치환되어 다양한 유도체 또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 또한, 하기 기재된 방법에 의해 제조된 많은 화합물은 당업자에게 널리 공지된 통상적인 화학을 사용하여 본원에 비추어 추가로 변형될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조시, 중간체의 원격 작용기(예를 들면, 1차 또는 2차 아민)의 보호가 필요할 수 있다. 상기 보호의 필요성은 원격 작용기의 특징 및 제조 방법의 조건에 따라 다를 것이다. 적합한 아미노 보호기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, 벤질, 페닐설폰일, t-부톡시카본일(BOC), 벤질옥시카본일(CBz) 및 9-플루오렌일메틸렌옥시카본일(Fmoc)을 포함한다. 상기 보호의 필요성은 당업자에 의해 용이하게 측정된다. 보호기 및 이의 사용의 일반적인 설명을 위해, 문헌[T.W. Greene, Protective group in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
다양한 시약 및 조건을 사용하여 수행될 수 있는 본 발명의 화합물의 합성에 통상적으로 사용된 다른 전환은 하기를 포함한다:
(1) 카복실산을 아민과 반응시켜 아미드를 형성한다. 상기 변형은 당업자에게 공지된 다양한 시약을 사용하여 수행될 수 있지만 포괄적인 고찰은 문헌[Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852]에서 발견될 수 있다.
(2) 1차 또는 2차 아민을 아릴 할라이드 또는 슈도(pseudo) 할라이드, 예를 들면, 트라이플라이크와 반응시키는 것(이는 통상적으로 "부흐발트-하르트비크 교차-커플링"으로서 공지됨)은 다양한 촉매, 리간드 및 염기를 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 방법의 고찰은 문헌[Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, 2010, 575-581]에서 제공된다.
(3) 아릴 할라이드와 비닐 보론산 또는 보로네이트 에스터 사이의 팔라듐 교차-커플링 반응. 이 변형은 문헌[Chemical Reviews, 1995, 95(7), 2457-2483]에 철저하게 고찰된 반응의 부류인 "스즈키-미야우라 교차-커플링"의 유형이다.
(4) 에스터를 가수분해하여 상응하는 카복실산을 수득하는 것은 당업자에게 널리 공지되어 있고, 조건은 하기를 포함한다: 메틸 및 에틸 에스터의 경우, 수성 강 염기, 예컨대, 리튬, 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드, 또는 수성 강 무기산, 예컨대, HCl을 사용; t-부틸 에스터의 경우, 가수분해는 산, 예를 들면, 다이옥산 중 HCl 또는 다이클로로메탄(DCM) 중 트라이플루오로아세트산(TFA)을 사용하여 수행될 수 있다.
반응식 1은 화학식 0의 R2가 유형(a)의 R2인 본 발명의 화합물의 제조에 이용가능한 반응을 상세하게 제공한다. 화합물(1-3)을 참조로서 본원에 혼입된 WO 2009/155551에 따라 3-브로모-2-아미노피리딘(1-1)으로부터 제조할 수 있고, 촉매, 예컨대, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(Pd2(dba)3) 또는 팔라듐(II) 아세테이트(Pd(OAc)2), 포스핀 리간드, 예컨대, 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔트포스) 및 염기, 예컨대, 세슘 카보네이트를 사용하여 아릴 할라이드(예를 들면, 에틸 4-요오도벤조에이트일 수 있다)로 부흐발트-하르트비크 교차-커플링 반응을 진행할 수 있다. 화합물(1-1)이 피리딘 고리 중에 추가 치환기를 갖는 경우, 6-원 고리에 추가 치환기를 갖는 화합물(1-3)을 제조할 수 있다. 광범위한 범위의 치환된 3-브로모-2-아미노피리딘은 문헌에 공지되어 있고, 시판중이고, 반응식 1에서 화합물(f) 또는 화합물(1-3)을 나타내는 유사한 화학을 사용하여 상응하는 치환된 3-브로모-2-아미노피리딘으로부터 하기 화합물 (i), (ii) 및 (iii)의 제조는 WO 2011/092272, WO 2010/141796 및 WO 2010/141796에 각각 기재되어 있고, 이들은 각각이 참조로서 본원에 혼입된다:
Figure pct00256
.
특정한 에스터 기의 존재에 따를 수 있는 표준 조건을 사용하여 에스터(1-4)를 상응하는 카복실산(1-5)으로 가수분해할 수 있다. 표준 커플링 조건하에 아민 R1R2NH를 사용하여, 예를 들면, 염기, 예컨대, N,N-다이이소프로필에틸아민(DIPEA)의 존재하에 (O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)(HATU)를 사용하여 화합물(1-5)로부터 아미드(1-6)를 형성할 수 있다. 중간체(1-6)를 또한 동일한 화학 물질을 사용하여 상이한 순서로 화합물(1-3) 및 아미드(1-7)로부터 직접 제조할 수 있다. 이어서, 염기의 존재하에 팔라듐 촉매, 예컨대, Pd2(dba)3 및 적합한 리간드, 예컨대, 잔트포스를 사용하여 부흐발트-하르트비크 교차-커플링을 통해 환형 2차 아민(1-8)과 반응시켜 화합물(1-6)을 화합물(1-9)로 전환하여 화학식 0(여기서, R2는 유형 (a)의 R2이다)의 구조를 수득할 수 있다. 다르게는, 에스터(1-4)를 화합물(1-8)과 팔라듐 촉매화된 아민화를 진행하여 화합물(1-10)을 수득할 수 있다. 이어서, 화합물(1-10) 중 에스터 잔기를 표준 조건하에 가수분해하여 산(1-11)을 수득한 후 아민 R1R2NH와 반응시켜 화합물(1-9)을 수득할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00257
반응식 1에서, R3 또는 R4를 추가 입증할 수 있다. 예를 들면, 반응식 2에서, R4는 CH2CN(2-1)이고, 니트릴 기를 상응하는 1차 아미드(2-2)로 전환할 수 있다. 이 전환에 적합한 시약은 팔라듐(II) 아세테이트 및 트라이페닐포스핀의 존재하에 아세트알독심을 포함한다. 화합물(2-1) 중 니트릴 기를 또한 상응하는 카복실산(2-3)으로 가수분해할 수 있고, 이어서 표준 아미드화 조건하에 아민 R4R5NH로 처리하여 유형(2-4)의 화합물 수득할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00258
반응식 1의 화합물 중 R4가 에스터인 경우, 반응식 3의 구조(3-1)로 예시되고, 이 기를 표준 조건하에 가수분해하여 유형(3-2)의 산을 수득할 수 있다. 이어서, 통상의 아미드화 조건을 사용하여 화합물(3-2) 및 적합한 아민 R3R4NH로부터 아미드(3-3)를 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00259
반응식 1의 환형 2차 아민(1-8)(여기서, R4는 하이드록실이고, R3은 임의적으로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이다)을 반응식 4에 따라 제조할 수 있다. 적절하게 질소 보호된 아미노케톤(4-1)을 그리나드 시약 또는 유기리튬과 반응시켜 알코올(4-2)을 수득할 수 있다. 이어서, 선택한 보호기를 제거하기 위해 고안된 조건을 사용하여 아민 질소를 탈보호하여 아민(4-3)을 수득할 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00260
반응식 5 내지 8 및 18 내지 24는 반응식 1의 다른 환형 2차 아민(1-8)의 제조에 사용될 수 있는 방법을 기재하고, 이는 실시예의 제조를 위해 필요하고, 이때 필요한 아민(1-8)은 과학 문헌에 아직 알려지지 않았다. 상기 방법은 당업자에게 공지된 표준 반응을 사용한다.
반응식 5는 1-옥사-3,7-다이아자스피로[4.4]노난-2-온(5-4)의 제조를 제공한다. 시판중인 아미노알코올(5-1)로 출발하여, 트라이포스젠, 또는 이의 등가물 중 하나와 반응시킨 후 촉매 수소화에 의해 벤질 기를 제거하여 화합물(5-3)을 수득할 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00261
반응식 6은 반응식 1의 2차 아민(1-8)(여기서, R3은 페닐 또는 치환된 페닐이고, R4는 시아노(6-6) 또는 하이드록시메틸(6-5)이다)에 대한 경로를 기재한다. 시아노메틸벤젠을 염기, 예컨대, 나트륨 하이드라이드로 처리하고 생성된 음이온을 시판중인 화합물(6-1)로 후속 반응시켜 화합물(6-2)을 수득할 수 있다. 산성 조건하에 화합물(6-2)을 탈보호하여 아민(6-6)을 수득한다. 예를 들면, 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드를 사용하여 중간체(6-2) 중 니트릴을 환원시켜 알데하이드(6-3)을 수득하고, 이를 나트륨 보로하이드라이드로 처리함으로써 알코올(6-4)로 추가 환원시킬 수 있다. Boc 탈보호하여 아민(6-5)을 수득한다.
[반응식 6]
Figure pct00262
반응식 7은 반응식 1의 2차 아민(1-8)(여기서, R3은 수소이고, R4는 2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일메톡시(7-4)이다)을 제조하기 위해 사용될 수 있는 방법을 나타낸다. Boc-보호된 4-피페리딘올(7-2)을 염기, 예컨대, 칼륨 t-부톡사이드로 처리하고, 요오드화물 공급원, 예컨대, 테트라부틸암모늄 요오드화물의 존재하에 시판중인 4-(클로로메틸)-2-(2-메톡시에톡시)피리딘(7-1)과 반응시켜 화합물(7-3)을 수득한다. 후자를 산으로 처리하여 Boc 탈보호를 야기하고 아민(7-4)을 수득한다.
[반응식 7]
Figure pct00263
반응식 8은 반응식 1로부터의 아민(1-8)(여기서, R3은 페닐 또는 치환된 페닐이고, R4는 시아노메틸(8-6), 하이드록시에틸(8-9) 또는 시아노에틸(8-12)이다)에 대한 경로를 기재한다. 유형(8-5)의 중간체의 합성은 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54(11), 3756-3767]에 기재되어 있고, 산으로 처리하여 Boc 탈보호를 수행할 수 있다. 우선 화합물(8-5) 중 니트릴을 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드를 사용하여 알데하이드(8-7)로 환원시킨 후 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 알코올(8-8)로 환원시켜 화합물(8-8)을 수득하고, 이를 산 중에서 Boc-탈보호하여 화합물(8-9)을 수득할 수 있다. 알코올(8-8)을 상응하는 메탄설포네이트 에스터(8-10)로 전환하고 시안화물 공급원, 예컨대, 나트륨 시안화물로 후속 반응시켜 화합물(8-11)을 수득한다. 화합물(8-11)의 Boc-탈보호는 아민(8-12)의 형성을 야기한다.
[반응식 8]
Figure pct00264
반응식 1에 기재된 것과 유사한 화학 물질을 사용하여 환형 2차 아민(1-8)을 하기 유형 (iv)(여기서, R3 또는 R4를 표준 화학 물질을 사용하여 추가로 변형시킬 수 있다)의 아민으로 대체하여 본 발명의 화합물(여기서, 화학식 O의 R2는 유형 (b)의 R2이다)을 제조할 수 있다.
Figure pct00265
반응식 9는 본 발명의 다른 화합물(여기서, 화학식 0의 R2는 유형 (d)의 R2이다)을 제조할 수 있는 방법을 나타낸다. 반응식 1로부터의 에스터(1-4) 또는 아미드(1-6)를 다이아민(9-1)과 팔라듐 촉매화된 부흐발트-하르트비크 교차-커플링을 진행할 수 있다. 화합물(9-5), 또는 실제로 화합물(9-3)에서 R3이 보호기인 경우, 이를 표준 조건하에 제거할 수 있고, 생성된 아민(9-6)을 알킬화, 아릴화, 아실화, 설폰일화 등을 통해 추가로 변형시킬 수 있다.
[반응식 9]
Figure pct00266
반응식 10은 본 발명의 화합물(여기서, 화학식 0의 R2는 유형 (c)의 R2이다)을 제조할 수 있는 방법을 나타낸다. 반응식 1로부터의 에스터(1-4) 또는 아미드(1-6)를 스즈키-미야우라 교차-커플링 반응시 적합한 보로네이트 에스터 또는 보론산과 반응시킬 수 있다. 상기 변형시 유용할 수 있는 팔라듐 촉매의 예는 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(PPh3)2Cl2)일 수 있다. 중간체(10-2) 또는 (10-5) 중 R3이 보호기인 경우, 이를 표준 조건하에 제거하여 아민(10-3) 및 (10-6)을 각각 수득할 수 있다. 후자를 표준 화학 물질, 예를 들면, 반응식 11에 주어진 것을 사용하여 추가 변형시킬 수 있다. 이후, 필요한 경우, 에스터를 아미드로 전환할 수 있다.
[반응식 10]
Figure pct00267
화합물(10-3) 또는 (10-6)에서, 또는 반응식 10의 이전 중간체(10-2), (10-4) 및 (10-5)에서 이중 결합의 수소화에 의해, 다른 본 발명의 화합물(여기서, 화학식 0의 R2는 유형 (e)의 R2이다)을 제조할 수 있다. 반응식 11 중에서 아민(11-1)을 표준 아실화, 알킬화, 아릴화 및 설폰일화 화학 물질을 사용하여 추가 변형시킬 수 있다. 이들은 구체적으로 하기를 포함한다: (i) 염기, 예컨대, 트라이에틸아민의 존재하에 클로로포름에이트와 반응시켜 상응하는 카바메이트를 수득한다; (ii) 염기의 존재하에 알킬 할라이드로 알킬화하거나, 알데하이드 또는 케톤 및 환원제, 예컨대, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 환원성 알킬화한다; (iii) 염기의 존재하에 카복실산 및 아미드 커플링제, 예컨대, HATU와 반응시키거나, 산 클로라이드와 반응시켜 아실화한다; (iv) 팔라듐 촉매상에서 수소 가스를 사용하여 수소화한다; (v) 4-니트로페닐 클로로포름에이트와 반응시켜 활성화된 카바메이트를 형성한 후 아민과 추가 반응시켜 우레아를 형성한다; (vi) 구리(II) 아세테이트의 존재하에 아릴보론산 또는 보로네이트 에스터를 사용하여 아릴화한다; (vii) 염기의 존재하에 설폰일 클로라이드와 반응시켜 설폰아미드를 형성한다. 수소화(11-2)의 생성물은 화합물(11-3)(여기서, R2는 유형 (e)의 R2이다)을 형성하기 위해 상기 반응 (i), (ii), (iii), (v), (vi) 및 (vii)을 이용할 수 있다.
[반응식 11]
Figure pct00268
반응식 12는 다른 본 발명의 화합물(여기서, 화학식 0의 R2는 유형 (f)의 R2이다)을 제조할 수 있는 방법을 나타낸다. 반응식 1로부터의 에스터(1-4) 또는 아미드(1-6)를 스즈키-미야우라 교차-커플링시 적합한 보로네이트 에스터(12-1) 또는 보론산과 반응시켜 화합물(12-2) 및 (12-4)를 각각 수득할 수 있다. 팔라듐 촉매는 예를 들면, Pd(PPh3)2Cl2 또는 Pd2(dba)3일 수 있고, 염기는 나트륨 또는 세슘 카보네이트, 또는 나트륨 t-부톡사이드일 수 있다. 기 R3 및 R4를 표준 화학 물질을 사용하여 추가로 변형시킬 수 있다.
[반응식 12]
Figure pct00269
반응식 13은 본 발명의 화합물의 제조에 이용가능한 대안적인 접근법을 나타낸다. 기 R1을 바이사이클(13-3) 형성 전에 2-아미노피리딘(13-1)으로 혼입할 수 있고, 이어서, 본원에 기재된 방법론을 사용하여 추가로 변형시킬 수 있다. 이 방법은 화학식 0(여기서, R2는 유형 (g)의 R2이다)의 화합물의 합성시 특정한 사용 방법이다. 3-브로모-2-아미노피리딘으로부터 화합물(13-1)을 제조하는 방법은 참조로서 본원에 혼입된 WO 2012/020848에서 이용가능하다.
[반응식 13]
Figure pct00270
구조 (g)(여기서, R2는 OAr이다)의 화합물에 대한 다른 경로는 반응식 14에 기재되어 있다. 중간체(14-1)를 구리 촉매를 사용하여 페놀과 반응시킬 수 있다. 구체적으로, 화합물(14-1)을 피콜린산, 구리(I) 요오드화물 및 염기, 예컨대, 칼륨 포스페이트 3염기성 또는 세슘 카보네이트의 존재하에 적절한 페놀로 가열하여 유형(14-2)의 화합물로 전환할 수 있다.
[반응식 14]
Figure pct00271
본 발명의 화합물의 합성 동안, 이는 반응식 15에서 구조(15-1)로 예시된 중간체 카복실산을 에스터(15-2)(여기서, R2는 반응식 1의 원래의 중간체(1-5)에 존재하는 것과 상이하다)로 전환하기에 편리할 수 있다. 이를 표준 에스터화 프로토콜, 예컨대, 반응식 15에 도시된 바와 같이 EDC를 HOBt와 조합하여 사용하여 수행할 수 있다.
[반응식 15]
Figure pct00272
반응식 1 내지 15에 기재된 것과 유사한 화학 물질을 사용하여 환형 유사체(이때, 화학식 O에 존재하는 Ar1을 1,3- 또는 1,2-이치환된 페닐, 또는 이치환된 헤테로아릴 기로 대체한다)로 대체하여 본 발명의 화합물(여기서, 화학식 0의 R2는 유형 (b)의 R2이다)을 제조할 수 있다.
구조 (I)에서 아릴 또는 헤테로아릴 고리 Ar1의 도입을 위한 다른 방법은 반응식 16에 주어진다. 이 경우에, 반응식 1로부터의 8-치환된 [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(1-3)을 동일 반응계에서 나트륨 니트라이트 및 p-톨루엔설폰산의 작용으로 성되고 칼륨 요오드화물에 의해 화합물(16-1)로 전환되는 다이아조늄 염을 통해 2-요오도 유사체(16-1)로 전환할 수 있다. 이어서, 중간체(16-1)를 아릴 또는 헤테로아릴 아민으로 부흐발트-하르트비크 교차-커플링을 진행할 수 있다. 후자의 한가지 상기 예는 아미노피라졸(16-2)일 수 있다.
[반응식 16]
Figure pct00273
반응식 1로부터의 중간체(1-3)를 피리딘의 존재하에 산 클로라이드, 예컨대, 사이클로프로판카본일 클로라이드와 반응시켜 반응식 17에 기재된 바와 같이 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 주요한 중간체(17-1)를 수득할 수 있다. 반응식 1 내지 15에 기재된 것과 유사한 화학 물질을 사용하여 화학식 II의 기 Q1로 브로모 치환기를 추가로 만들어 낼 수 있다.
[반응식 17]
Figure pct00274
반응식 18은 반응식 1로부터의 아민(1-8)(여기서, R3은 페닐 또는 치환된 페닐이고, R4는 메틸 아세트아미도이다)에 대한 경로를 기재한다. 시약, 예컨대, 레이니 니켈을 사용하여 수소의 대기하에 금속 촉매화된 환원에 의해 니트릴(6-2)의 환원을 사용하여 메틸아미노 중간체(18-1)를 수득할 수 있고, 이를 아세틱 무수물 및 염기를 사용하여 아세트아미드로서 보호하여 아세트아미드 중간체(18-2)를 수득할 수 있다. 표준 산성 조건하에 Boc 탈보호를 사용하여 아민(18-3)을 수득할 수 있다.
[반응식 18]
Figure pct00275
반응식 19는 반응식 1로부터의 아민(1-8)(여기서, R3은 에틸-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아민이고, R4는 하이드록시메틸이다)에 대한 경로를 기재한다. 염기, 예컨대, LDA을 사용하여 시판중이 화합물(19-1)의 니트릴에 인접하게 탈양자화한 후, BOM-Cl로 처리하여 벤질옥시 중간체(19-2)를 수득한다. 중간체(18-2)의 니트릴을 적합한 환원제, 예컨대, DIBAL-H를 사용하여 알데하이드(18-3)로 환원시킬 수 있다. 이어서, 알데하이드를 트라이플루오로에틸아민 및 환원제, 예컨대, 나트륨 시아노보로하이드라이드를 사용하여 아민(18-4)으로 전환할 수 있다. 벤질옥시 중간체(19-4)를 수소의 대기하에 팔라듐 촉매를 사용하여 수소화하여 하이드록시메틸 중간체(19-5)를 제조할 수 있다. Boc 보호기를 표준 조건하에 제거하여 아민(19-6)을 수득할 수 있다.
[반응식 19]
Figure pct00276
반응식 20은 반응식 1로부터의 아민(1-8)(여기서, R3은 4-다이플루오로메틸 치환된 페닐이고, R4는 하이드록시메틸이다)에 대한 경로를 기재한다. 시판중인 4-브로모벤질시안화물을 염기, 예컨대, 나트륨 하이드라이드로 처리하고 생성된 음이온을 시판중인 알킬화제(6-1)와 반응시켜 중간체(20-1)를 제조할 수 있다. 에스터(20-2)를 일산화탄소의 대기하에 팔라듐 촉매, 예컨대, Pd(dppf)Cl2와 카본일화 반응을 사용하여 중간체(20-1)로부터 제조할 수 있다. 중간체(20-2) 중 에스터를 예를 들면, DIBAL-H를 사용하여 환원시켜 알코올(20-3)을 수득한 후, 이를 산화제, 예컨대, DMP를 사용하여 알데하이드(20-4)로 산화시킬 수 있다. 화합물(20-4)의 알데하이드를 시약, 예컨대, DAST를 사용하여 다이플루오로메틸 중간체(20-5)로 전환할 수 있다. 중간체(20-5) 중 니트릴을 예를 들면, DIBAL-H를 사용하여 환원시켜 알데하이드(20-6)를 수득할 수 있고, 이를 나트륨 보로하이드라이드로 처리하여 알코올(20-7)로 추가 환원시킬 수 있다. 표준 조건하에 Boc 탈보호하여 아민(20-8)을 제조할 수 있다.
[반응식 20]
Figure pct00277
반응식 21은 반응식 1로부터의 아민(1-8)(여기서, R3은 페닐 또는 치환된 페닐이고, R4는 프로판-1,2-다이올이다)에 대한 경로를 기재한다. 메탄설포네이트 에스터(8-10)를 염기, 예컨대, 칼륨 t-부톡사이드로 처리하여 알켄(21-1)을 수득할 수 있다. 중간체(21-1)를 산화제, 예컨대, 오스뮴 테트라옥사이드로 처리하여 다이올(21-2)을 수득할 수 있다. 표준 조건하에 Boc 탈보호하여 아민(21-3)을 수득할 수 있다.
[반응식 21]
Figure pct00278
반응식 22는 아민(22-4)(여기서, R3은 사이클로알킬이고, R4는 시아노메틸이다)에 대한 경로를 기재한다. 시약, 예컨대, 그리나드 및 구리(I) 요오드화물을 사용하여 중간체(8-2)에 컨쥬게이트 첨가를 사용하여 중간체(22-1)를 제조할 수 있다. 중간체(22-1) 중 에스터를 염기, 예컨대, 칼륨 하이드록사이드로 가수분해한 후 시약, 예컨대, 구리(I) 옥사이드를 사용하여 탈카복실화하여 중간체(22-3)를 수득할 수 있다. 표준 조건하에 Boc 탈보호하여 아민(22-4)을 수득할 수 있다.
[반응식 22]
Figure pct00279
반응식 23은 반응식 1로부터의 아민(1-8)(여기서, R3은 페닐 또는 치환된 페닐이고, R4는 프로피온산 에틸 에스터이다)에 대한 경로를 기재한다. 니트릴(8-6)을 산성 조건하에 시약, 예컨대, 아세트산 중 HCl로 가수분해하여 산(23-1)을 수득한다. 산을 산성 조건하에 알코올, 예컨대, 에탄올로 에스터화하여 에스터(23-2)를 수득한다. 표준 조건하에 Boc 탈보호하여 아민(23-3)을 수득할 수 있다.
[반응식 23]
Figure pct00280
반응식 24는 반응식 1로부터의 아민(1-8)(여기서, R3은 페닐 또는 치환된 페닐이고, R4는 카복실산(24-6), 다이플루오로에틸(24-7), 2-하이드록시에틸(24-8), 2-하이드록시트라이플루오로에틸(24-9), 또는 메톡시메틸(24-10)이다)에 대한 경로를 기재한다. 니트릴(6-2)을 산성 조건하에 시약, 예컨대, 아세트산 중 HCl로 가수분해하여 산(24-1)을 수득할 수 있다. 알데하이드(8-7)를 시약, 예컨대, DAST로 처리하여 다이플루오로에틸 중간체(24-2)를 수득할 수 있다. 메틸 그리나드, 예컨대, 메틸 마그네슘 브로마이드를 알데하이드(6-3)에 첨가하여 2-하이드록시에틸 중간체(24-3)를 수득할 수 있다. 알데하이드(6-3)를 염기, 예컨대, 칼륨 카보네이트의 존재하에 시약, 예컨대, CF3-TMS로 처리하여 트라이플루오로하이드록시 중간체(24-4)를 수득할 수 있다. 알코올(6-4)을 메틸 요오드화물의 존재하에 염기, 예컨대, 나트륨 하이드라이드로 처리하여 메틸 에터(24-5)를 수득할 수 있다. 표준 조건을 사용하여 중간체(24-1) 내지 (24-5)를 탈보호화여 아민(24-6) 내지 (24-10)을 수득할 수 있다.
[반응식 24]
Figure pct00281
반응식 25는 본 발명의 화합물(여기서, Ar1은 피라졸이다)에 대한 경로를 기재한다. 반응식 16으로부터의 에스터(16-2)를 아민(1-8)과 팔라듐 촉매화된 부흐발트-하르트비크 교차-커플링시킬 수 있다. 화합물(25-1)에서 R1이 보호기인 경우, 이를 표준 조건하에 제거할 수 있고, 생성된 산(25-2)을 아미드 커플링을 통해 추가로 변형하여 화학식(25-3)의 아미드를 수득할 수 있다.
[반응식 25]
Figure pct00282
반응식 26은 화합물(여기서, Ar1은 피라졸이다)을 통한 다른 경로를 기재한다. 2-요오도 유사체(16-1)를 보호된 아미노피라졸, 예컨대, SEM 아미노 피라졸과 팔라듐 촉매화된 부흐발트-하르트비크 교차-커플링시켜 화학식(26-1)의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 화학식(26-1)의 화합물을 아민(1-8)과 팔라듐 촉매화된 부흐발트-하르트비크 교차-커플링시켜 화학식(26-2)의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 화합물(26-2) 중 피라졸 보호기를 표준 조건하에 제거하여 화학식(26-3)의 화합물을 수득할 수 있고, 이를 이후 적합한 알킬화제 및 염기로 알킬화하여 화학식(25-1)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (25-1)의 이 화합물을 반응식 25에서와 같이 추가 변형하여 화학식(25-3)의 아미드를 수득할 수 있다.
[반응식 26]
Figure pct00283
분리 방법
각각의 예시적인 반응식에서, 서로로부터 또는 출발 물질로부터 반응 생성물을 분리하는 것이 유리할 수 있다. 각각의 단계 또는 일련의 단계의 목적 생성물은 당해 분야의 통상의 기법으로 동일한 목적 정도까지 분리되거나 정제된다(이하에서 분리된다). 전형적으로 상기 분리는 용매 또는 용매 혼합물로부터의 다중상 추출, 결정화 또는 마쇄, 증류, 승화, 또는 크로마토그래피를 수반한다. 크로마토그래피는 예를 들면, 역상 및 정상; 크기 배제; 이온 교환; 초임계 유체; 고압, 중압 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 기구; 소규모 분석; 가상된 이동층(SMB) 및 제조용 박층 또는 두꺼운층 크로마토그래피, 뿐만 아니라 소규모 박층 및 플래시 크로마토그래피의 기법을 비롯한 많은 방법을 수반할 수 있다.
분리 방법의 또 다른 부류는 다른 분리가능한 목적 생성물, 미반응된 출발 물질, 반응 부산물 등에 결합하거나 이를 제공하기 위해 선택된 시약과의 혼합물로의 처리를 수반한다. 상기 시약은 흡착제 또는 흡습제, 예컨대, 활성화된 탄소, 분자 체, 이온 교환 매질 등을 포함한다. 다르게는, 시약은 염기성 물질의 경우 산, 산성 물질의 경우 염기, 결합 시약, 예컨대, 항체, 결합 단백질, 선택적인 킬레이터, 예컨대, 크라운 에터, 액체/액체 이온추출 시약(LIX) 등일 수 있다.
적절한 분리 방법의 선택은 수반된 물질의 특징에 따른다. 분리 방법의 예는 비점, 증류 및 승화시 분자 중량, 크로마토그래피시 극성 작용 기의 존재 또는 부재, 다중상 추출시 산성 및 염기성 매질에서 물질의 안정성 등을 포함한다. 당업자는 목적한 분리를 가장 잘 달성할 것 같은 기법을 적용할 것이다.
부분입체이성질체 혼합물은 당업자에게 널리 공지된 방법, 예컨대, 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 이들의 물리적 화학적 차이에 기초하여 개별적인 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는, 적절한 광학적으로 활성인 화합물(예를 들면, 키랄 보조제, 예컨대, 키랄 알코올 또는 모셔 산 클로라이드)과 반응시켜 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환하는 단계, 부분입체이성질체를 분리하는 단계, 및 개별적인 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환하는 단계(예를 들면, 가수분해)에 의해 분리될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 아트로프이성질체(예를 들면, 치환된 바이아릴)일 수 있고, 본 발명의 일부로서 간주된다. 거울상이성질체는 또한 키랄 HPLC 컬럼 또는 초임계 유체 크로마토그래피를 사용하여 분리될 수 있다.
예컨대, 광학적으로 활성인 분해제를 사용하여 부분입체이성질체를 형성하는 방법을 사용하여 라세믹 혼합물을 분해하여 단일 입체이성질체, 예를 들면, 이의 입체이성질체가 실질적으로 없는 거울상이성질체를 수득할 수 있다(Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compound, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., 113(3):283-302 (1975)). 본 발명의 키랄 화합물의 라세믹 혼합물은 하기의 임의의 적합한 방법에 의해 분리되고 단리될 수 있다: (1) 키랄 화합물을 사용하여 이온성 부분입체이성질체 염을 형성하고 분별 결정화 또는 다른 방법에 의해 분리하는 방법; (2) 키랄 유도체화제로 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 순수한 입체이성질체로 전환하는 방법; 및 (3) 키랄 조건하에 실질적으로 순수한 또는 풍부한 입체이성질체로 직접 분리하는 방법(문헌[Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)] 참조).
부분입체이성질체 염은 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 염기, 예컨대, 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트라이크닌, α-메틸-β-페닐에틸아민(암페타민) 등을 산성 작용기, 예컨대, 카복실산 및 설폰산을 갖는 비대칭 화합물과 반응시켜 형성될 수 있다. 부분입체이성질체 염은 분별 결정화 또는 이온성 크로마토그래피에 의해 분리되도록 유도될 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이량체를 분리하기 위해, 키랄 카복실계 또는 설폰산, 예컨대, 캄포르설폰산, 타르타르산, 만델산, 또는 락트산을 첨가하여 부분입체이성질체 염의 형성을 초래할 수 있다.
다르게는, 분해될 기질을 키랄 화합물의 1개 거울상이성질체와 반응시켜 부분입체이성질체 쌍을 형성한다(Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compound, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994, p. 322). 부분입체이성질체 화합물은, 비대칭 화합물을 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 유도체화제, 예컨대, 멘틸 유도체와 반응시킨 후, 부분입체이성질체를 분리하고 가수분해하여 순수한 또는 풍부한 거울상이성질체를 수득함으로써 형성될 수 있다. 광학적 순도를 측정하는 방법은 키랄 에스터, 예컨대, 멘틸 에스터, 예를 들면, 염기의 존재하에 (-)멘틸 클로로포름에이트, 또는 라세믹 혼합물의 모셔 에스터, α-메톡시-β-(트라이플루오로메틸)페닐 아세테이트(Jacob, J. Org. Chem. 47:4165 (1982))를 제조하는 단계, 및 2개의 아트로프이성질체성 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 존재에 대한 NMR 스펙트럼을 분석하는 단계를 수반한다. 아트로프이성질체성 화합물의 안정한 부분입체이성질체는 아트로프이성질체성 나프틸-이소퀴놀린의 분리에 대한 방법에 따라 정상 및 역상 크로마토그래피에 의해 분리되거나 단리될 수 있다(WO 96/15111, 참조로서 본원에 혼입됨). 방법 (3)에 의해, 2개의 거울상이성질체의 라세믹 혼합물은 키랄 정지 상을 사용하여 크로마토그래피로 분리될 수 있다(Chiral Liquid Chromatography W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York, (1989); Okamoto, J. of Chromatogr. 513:375-378 (1990)). 풍부한 또는 정제된 거울상이성질체는 비대칭 탄소 원자를 갖는 다른 키랄 분자를 구별하기 위해 사용된 방법, 예컨대, 광학 회전 및 원평광 이색성에 의해 구별될 수 있다. 키랄 중심 및 거울상이성질체의 절대 입체화학은 x-선 결정학에 의해 측정될 수 있다.
화학식 0, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 위치 이량체, 예를 들면, E 및 Z 형태, 및 이들의 합성을 위한 중간체는 특징화 방법, 예컨대, NMR 및 분석 HPLC에 의해 관찰될 수 있다. 특정 화합물에 대하여, 상호전환을 위한 에너지 장벽이 충분히 높은 경우, E 및 Z 이량체는 예를 들면, 제조용 HPLC에 의해 분리될 수 있다.
약학 조성물 및 투여
본 발명이 관련된 화합물은 JAK 키나아제 억제제, 예컨대, JAK1 억제제이고, 여러 질병, 예를 들면, 염증성 질병, 예컨대, 천식의 치료에 유용하다.
따라서, 또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물 또는 약제, 뿐만 아니라 상기 조성물 및 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다.
일 예에서, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물은, 주변 온도에서, 적절한 pH에서, 및 목적 순도에서, 생리적으로 허용되는 담체, 즉, 생약 투여 형태로 이용된 농도 및 복용량으로 수용체에게 무독성인 담체와 혼합하여 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 주로 특정한 용도 및 화합물의 농도에 따르지만, 전형적으로 약 3 내지 약 8 중 임의의 범위 내이다. 일 예에서, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물은, pH 5의 아세테이트 완충액에서 제형화된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물은 멸균된다. 화합물은 예를 들면, 고체 또는 무정형 조성물로서, 동결건조된 제형으로서, 또는 수성 용액으로서 저장될 수 있다.
조성물은 우수한 의료 실시와 일치하는 방식으로 제형화되고, 복용되고, 투여된다. 이와 관련하여 고려될 인자는 치료될 특정 장애, 치료될 특정 포유동물, 개인 환자의 임상 상태, 장애 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정, 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다.
임의의 특정 환자에 대한 특이적인 투여 수준은 이용될 특이적 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 조합 및 치료중인 특정 질병의 중증도를 비롯한 여러 가지 인자에 따르는 것으로 이해될 것이다. 최적 투여 수준 및 투여 빈도는 약학 분야에서 요구되는 바와 같은 임상 시행에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 경구 투여를 위한 일일 투여 범위는 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 인간 체중, 종종 0.01 내지 약 50 mg/kg, 예를 들면, 0.1 내지 10 mg/kg의 범위 내에서 단일 투여 또는 분할 투여로 놓일 것이다. 일반적으로, 흡입 투여를 위한 일일 투여 범위는 약 0.1 내지 약 1 mg/kg 인간 체중, 바람직하게는 0.1 내지 50 ㎍/kg의 범위 내에서 단일 투여 또는 분할 투여로 놓일 것이다. 한편으로, 일부 경우에, 이러한 범위 밖의 복용량을 사용할 필요가 있을 수 있다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물은 임의의 적합한 방식에 의해, 예컨대 경구로, 국소로(구강 및 설하 포함함), 직장으로, 질로, 경피로, 비경구로, 피하로, 복강내로, 폐내로, 피내로, 척추강내로, 흡입으로, 경막외로 및 비강내로, 바람직한 경우 국소 치료, 병소 투여를 위해 투여될 수 있다. 비경구 투입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내, 또는 피하 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 흡입 투여가 이용된다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들면, 정제, 분말, 캡슐, 로젠지, 과립, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 증기, 좌제, 겔, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 제제에 통상적인 성분, 예를 들면, 희석제(예를 들면, 글루코스, 락토스 또는 만니톨), 담체, pH 변형제, 완충제, 감미료, 증량제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 방부제, 산화방지제, 불투명화제, 활주제, 가공 보조제, 착색제, 향미제, 방향제, 다른 공지된 첨가제뿐만 아니라 추가 활성제를 함유할 수 있다.
적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivert Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; [Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 [Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipient. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세하게 기재되어 있다. 예를 들면, 담체는 당업자에게 공지될 수 있는 바와 같이 용매, 분산 매질, 코팅제, 계면활성제, 산화방지제, 방부제(예를 들면, 항세균제, 항진균제) 등장성제, 흡수지연제, 염, 방부제, 약물, 약물 안정화제, 겔, 결합제, 부형제, 분해제, 윤활제, 감미제, 방향제, 염료, 상기와 같은 물질 및 이의 조합을 포함한다(예를 들면, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, pp 1289-1329, 1990] 참조). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 상극인 것을 제외하고, 치료 또는 약학 조성물에서 이의 용도가 생각될 수 있다. 예시적인 부형제는 이칼슘 포스페이트, 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 마그네슘 카보네이트 또는 이들의 조합을 포함한다. 약학 조성물은 고체, 액체 또는 에어로졸 형태로 투여되는지 여부, 및 상기 투여 경로를 위해 멸균되는지 여부에 따라 상이한 유형의 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다.
예를 들면, 경구 투여를 위한 정제 및 캡슐은 단위 투여 제시 형태일 수 있고, 통상적인 부형제, 예컨대, 결합제, 예를 들면, 시럽, 아카시아, 젤라틴 소르비톨, 트라가칸트, 또는 폴리비닐-피롤리돈; 충전제, 예를 들면, 락토스, 당, 옥수수-전분, 칼슘 포스페이트, 소르비톨 또는 글리신; 타정 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 분해제, 예를 들면, 감자 전분, 또는 허용되는 습윤제, 예컨대, 나트륨 라우릴 설페이트를 함유할 수 있다. 정제는 정상적인 약학 실시에 널리 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다. 경구 액체 제제는 예를 들면, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성하기 위한 건조 생성물로서 제시될 수 있다. 상기 액체 제제는 통상적인 첨가제, 예컨대, 현탁제, 예를 들면, 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로스, 글루코스 시럽, 젤라틴 수소화된 식용 지방; 유화제, 예를 들면, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 또는 아카시아; 비수성 비히클(식용 오일을 포함할 수 있음), 예를 들면, 아몬드유, 불소화된 코코넛유, 유성 에스터, 예컨대, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 또는 에틸 알코올; 방부제, 예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산, 및 필요한 경우 통상적인 방향제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
피부에 국소 적용을 위해, 화합물은 크림, 로션 또는 연고로 제조될 수 있다. 약물에 사용될 수 있는 크림 또는 연고 제형은 당해 분야에 널리 공지된 통상적인 제형, 예를 들면, 약제학의 표준 교재, 예컨대 영국 약전(British Pharmacopoeia)에 기재된 바와 같다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물은 또한 흡입을 위해, 예를 들면, 비강 스프레이, 또는 건조 분말 또는 에어로졸 흡입기로서 제형화될 수 있다. 흡입에 의해 전달하기 위해, 화합물은 전형적으로 분무-건조, 동결-건조 및 미분화를 비롯한 여러 가지 기법에 의해 제조될 수 있는 미세입자 형태이다. 에어로졸 생성은 예를 들면, 흡입 캡슐 또는 다른 "건조 분말" 전달 시스템으로부터의 미분화 화합물의 추진체-구동된 계량 에어로졸 또는 추진체-자유 투여를 사용함으로써 예를 들면, 압력-구동된 제트 분무기 또는 초음파 분무기를 사용하여 수행될 수 있다.
예로서, 본 발명의 조성물은 네뷸라이저(nebulizer)로부터 전달하기 위한 현탁액으로서 또는 예를 들면, 가압된 계량 투여 흡입기(PMDI)에서 사용하기 위한 액체 추진체 중 에어로졸로서 제조될 수 있다. PMDI에서 사용하기에 적합한 추진체는 당업자에게 공지되어 있고, CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22(CCl2F2) 및 HFA-152(CH4F2 및 이소부탄)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 건조 분말 흡입기(DPI)를 사용하여 전달하기 위한 건조 분말 형태이다. 많은 유형의 DPI가 공지되어 있다.
투여에 의해 전달하기 위한 미세입자는 전달 및 방출을 돕는 부형제로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 건조 분말 제형에서, 미세입자는 DPI로부터 폐 내로 흐르는 것을 돕는 큰 담체 입자로 제형화될 수 있다. 적합한 담체 입자는 공지되어 있고, 락토스 입자를 포함하고; 이들은 예를 들면, 90 μm 초과의 질량 중앙 공기역학 지름을 가질 수 있다.
에어로졸-기초한 제형의 경우에, 예는 다음과 같다:
본 발명의 화합물* 24 mg/캐니스터(canister)
레시틴, NF 액체 농축물 1.2 mg/캐니스터
트라이클로로플루오로메탄, NF 4.025 g/캐니스터
다이클로로다이플루오로메탄, NF 12.15 g/캐니스터.
(상기 *는 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물이다).
화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486 또는 3-1 중 임의의 화합물은 사용된 흡입기 시스템에 따라 기재된 바와 같이 투여될 수 있다. 화합물 이외에, 투여 형태는 또한 상기 기재된 바와 같은 부형제, 또는, 예를 들면, 추진체(예를 들면, 정량 에어로졸의 경우에 프라이젠(Frigen)), 계면-활성 물질, 유화제, 안정화제, 방부제, 방향제, 충전제(예를 들면, 분말 흡입기의 경우에 락토스) 또는, 적절한 경우, 추가 활성 화합물을 함유할 수 있다.
흡입 목적을 위해, 다수의 시스템은 적절한 흡입 기술을 사용하여 환자에게 최적 입자 크기를 생성하고 투여할 수 있는 에어로졸로 이용가능하다. 어댑터(스페이서, 익스펜더) 및 수류형 용기(예를 들면, 네뷸레이터(Nebulator: 등록상표), 볼루마틱(Volumatic: 등록상표)) 및 불기 스프레이를 방출하는 자동 장치(오토할러(Autohaler: 등록상표))의 사용 이외에, 정량 에어로졸을 위해, 분말 흡입기의 경우, 특히, 많은 기술적 해법이 이용가능하다(예를 들면, 디스크할러(Diskhaler: 등록상표), 로타디스크(Rotadisk: 등록상표), 터보할러(Turbohaler: 등록상표) 또는 US 5,263,475에 기재된 바와 같은 흡입기). 또한, 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물은 다중-챔버 장치로 전달될 수 있고, 따라서 조합 제제의 전달을 허용한다.
화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물은 또한 멸균 매질 중에서 비경구로 투여될 수 있다. 사용된 비히클 및 농도에 따라, 화합물은 비히클에 현탁되거나 용해될 수 있다. 유리하게는, 어쥬번트, 예컨대, 국소 마취제, 보존제 또는 완충제가 비히클에 용해될 수 있다.
야누스 키나아제 억제제를 사용하는 치료 방법 및 사용 방법
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물은 야누스 키나아제, 예컨대, JAK1 키나아제의 활성을 억제한다. 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물은 JAK1 키나아제에 의한 전사의 신호 전달체 및 활성체(STAT)의 인산화뿐만 아니라 STAT 매개된 사이토카인 생성을 억제한다. 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물은 사이토카인 경로, 예컨대, IL-6, IL-15, IL-7, IL-2, IL-4, IL-9, IL-10, IL-13, IL-21, G-CSF, IFNα, IFNβ 또는 IFNγ 경로를 통해 세포에서 JAK1 키나아제 활성을 억제하는데 유용하다. 따라서, 일 실시양태는 세포를 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물과 접촉하여 세포에서 야누스 키나아제 활성(예를 들면, JAK1 활성)을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물은 비정상적인 IL-6, IL-15, IL-7, IL-2, IL-4, IL9, IL-10, IL-13, IL-21, G-CSF, IFNα, IFNβ 또는 IFNγ 사이토카인 신호에 의해 구동된 면역 장애의 치료를 위해 사용될 수 있다.
따라서, 일 실시양태는 치료법에 사용하기 위해 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 염증성 질병의 치료에 있어서 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물의 용도가 제공된다. 또한, 염증성 질병, 예컨대, 천식의 치료용 약제의 제조에 위한 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물의 용도가 제공된다. 또한, 염증성 질병, 예컨대, 천식에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태는 야누스 키나아제 활성, 예컨대, JAK1 키나아제 활성, 환자에서 야누스 키나아제 활성, 예컨대, JAK1 키나아제 활성의 억제에 반응하는 질병 또는 질환, 예컨대, 천식을 예방하거나 치료하거나 이의 중증도를 완화하는(줄이는) 방법을 포함한다. 상기 방법은 환자에게 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물을 치료 효과량으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일 실시양태에서, 야누스 키나아제, 예컨대, JAK1 키나아제의 억제에 반응하는 질병 또는 질환은 천식이다.
일 실시양태에서, 질병 또는 질환은 암, 뇌졸중, 당뇨병, 간 비대, 심혈관 질병, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 낭포성 섬유증, 바이러스성 질병, 자가면역 질병, 아테롬성 동맥 경화증, 재협착증, 건선, 류마티스 관절염, 염증성 장 질병, 천식, 알레르기 장애, 염증, 신경 장애, 호르몬-관련된 질병, 장기 기식과 관련된 질환(예를 들면, 이식 거부), 면역결핍성 장애, 골 파괴 장애, 증식성 장애, 감염성 질병, 세포 사멸과 관련된 질환, 트로빈-유도된 혈소판 응집, 간 질병, T 세포 활성화를 수반하는 병리학적 면역 질환, CNS 장애 또는 골수 증식성 장애이다.
일 실시양태에서, 염증성 질병은 류마티스 관절염, 건선, 천식, 염증성 장 질병, 접촉성 피부염 또는 지연된 과민성 반응이다. 일 실시양태에서, 자가면역 질병은 류마티스 관절염, 루푸스 또는 다발성 경화증이다.
일 실시양태에서, 암은 유방암, 난소암, 자궁경관암, 전립선암, 고환암, 음경암, 비뇨생식도관암, 정상피종, 식도암, 후두암, 위암, 위암, 위장암, 피부암, 각질극세포종, 여포성 암종, 흑색종, 폐, 소세포 폐암종, 비소세포 폐암종(NSCLC), 폐 선암종, 폐의 편평상피 암종, 결장암, 췌장암, 갑상선암, 유두암, 방광암, 간암, 담즙관암, 신장암, 골암, 골수성 장애, 림프구 장애, 모발 세포암, 인두암, 구순암, 설암, 구강암, 타액선암, 인두암, 소장암, 결장암, 직장암, 항문암, 신장암, 전립선암, 음문암, 갑상선암, 대장암, 자궁내막암, 자궁암, 뇌암, 중추신경계, 복막암, 간세포암 암, 두암, 경부암, 호지킨병 또는 백혈병이다.
일 실시양태에서, 질병은 골수 증식성 장애이다. 일 실시양태에서, 골수 증식성 장애는 진성다혈구증, 필수적인 혈소판증가증, 골수섬유증 또는 만성 골수성 백혈병(C mL)이다.
또 다른 실시양태는 본원에 기재된 질병(예를 들면, 염증성 질환, 면역 장애 또는 암)의 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물의 용도를 포함한다.
조합 치료법
본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물은 치료를 위해 단독으로 또는 다른 제제와 조합하여 이용될 수 있다. 약학 조성물 또는 투여 섭생법의 제 2 화합물은 전형적으로, 이들이 부작용없이 서로 영향을 미치도록 본 발명의 화합물에 상보적인 활성을 갖는다. 상기 제제는 의도된 목적에 효과적인 양으로 조합하여 적절하게 존재한다. 화합물은 단일 약학 조성물 또는 별도로 함께 투여될 수 있고, 별도로 투여되는 경우 이는 동시에 또는 순차적으로 발생할 수 있다. 상기 순차적 투여는 제시간에 종료되거나 원격될 수 있다.
예를 들면, 다른 화합물은 화합물이 염증성 질병, 예컨대, 천식의 예방 및 치료에 관련되는 것과 조합될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제를 치료 효과량으로 포함하는 약학 조성물과 관련된다. 본 발명의 화합물과의 조합 치료법에 적합한 치료제는 비제한적으로 아데노신 A2A 수용체 길항제; 항감염제; 비스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체(GR 수용체) 작용제; 산화방지제; β2 아드레날린수용체 작용제; CCR1 길항제; 케모카인 길항제(CCR1 아님); 코르티코스테로이드; CRTh2 길항제; DP1 길항제; 포름일 펩티드 수용체 길항제; 히스톤 데아세틸라아제 활성체; 클로라이드 채널 hCLCA1 차단제; 상피성 나트륨 채널 차단제(ENAC 차단제; 세포간 접합 분자 1 차단제(ICAM 차단제); IKK2 억제제; JNK 억제제; 사이클로옥시게나아제 억제제(COX 억제제); 리폭시게나아제 억제제; 류코트리엔 수용체 길항제; 이중 β2 아드레날린수용체 작용제/M3 수용체 길항제(MABA 화합물); MEK-1 억제제; 마이엘로퍼옥시다아제 억제제(MPO 억제제); 무스카린성 길항제; p38 MAPK 억제제; 포스포다이에스타아제 PDE4 억제제; 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 γ 억제제(PI3-키나아제 γ 억제제); 퍼옥시좀 증식자 활성화된 수용체 작용제(PPARγ 작용제); 프로테아제 억제제; 레티노산 수용체 조절제(RAR γ 조절제); 스타틴; 트롬복산 길항제; 또는 혈관확장제를 포함한다.
게다가, 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물은 하기 제제와 조합될 수 있다: (1) 코르티코스테로이드, 예컨대, 알클로메타손 다이프로피오네이트, 아멜로메타손, 베클로메타손 다이프로피오네이트, 부데소나이드, 부틱소코르트 프로피오네이트, 비클레소나이드, 블로베타솔 프로피오네이트, 데스이소부티릴시클레소나이드, 덱사메타손, 다이티프레드놀 다이클로아세테이트, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루티카손 푸로에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 로테프레드놀 에타보네이트(국소) 또는 모메타손 푸로에이트; (2) β2-아드레날린 수용체 작용제, 예컨대, 살부타몰, 알부테롤, 테르부탈린, 페노테롤, 및 지효성 β2-아드레날린 수용체 작용제, 예컨대, 메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 살메테롤, 인다카테롤, 포르모테롤(포르모테롤 푸마레이트를 포함함), 아르포르모테롤, 카르모테롤, GSK 642444, GSK 159797, GSK 159802, GSK 597501, GSK 678007, 또는 AZD3199; (3) 코르티코스테로이드/지효성 β2 작용제 조합 생성물, 예컨대, 살메테롤/플루티카손 프로피오네이트(아드바이르(Advair: 등록상표), 또한 세레타이드(Seretide: 등록상표)로서 판매된), 포르모테롤/부데소나이드(심바이코트(Symbicort: 등록상표)), 포르모테롤/플루티카손 프로피오네이트(플루티포름(Flutiform: 등록상표)), 포르모테롤/시클레오소나이드, 포르모테롤/모메타손 푸로에이트, 인다카테롤/모메타손 푸로에이트, 인다카테롤/QAE 397, GSK 159797/GSK 685698, GSK 159802/GSK 685698, GSK 642444/GSK 685698, GSK 159797/GSK 870086, GSK 159802/GSK 870086, GSK 642444/GSK 870086, 또는 아르포르모테롤/시클레오소나이드; (4) 항콜린작동성제, 예를 들면, 무스카린성-3(M3) 수용체 길항제, 예컨대, 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 아클리디늄(LAS-34273), NVA-237, GSK 233705, 다로트로퓸, GSK 573719, GSK 961081, QAT 370, 또는 QAX 028; (5) 이중 약리학 M3-항콜린작동성/β2-아드레날린 수용체 작용제, 예컨대, GSK961081; (6) 류코트리엔조절제, 예를 들면, 류코트리엔길항제, 예컨대, 몬텔루카스트, 자피룰라스트, 프란루카스트 또는 류코트리엔생합성 억제제, 예컨대, 질류톤 또는 BAY-1005, 또는 LTB4 길항제, 예컨대, 아멜루반트, 또는 FLAP 억제제, 예컨대, GSK 2190914, AM-103; (7) 포스포다이에스타아제-IV(PDE-IV) 억제제(경구 또는 흡입됨), 예컨대, 로풀루밀라스트, 실로밀라스트, 오글레밀라스트, ONO-6126, 테토밀라스트, 토피밀라스트, UK 500,001, 또는 GSK 256066; (8) 항히스타민제, 예를 들면, 선택적인 히스타민-1(H1) 수용체 길항제, 예컨대, 펙소페나딘, 시티리진, 로라티딘, 아스테미졸 또는 이중 H1/H3 수용체 길항제, 예컨대, GSK 835726, 또는 GSK 1004723; (9) 진해제, 예컨대, 코데인 또는 덱스트라모르판; (10) 점액제, 예를 들면, N-아세틸 시스테인 또는 푸도스테이; (11) 엑스펙토란트/점액운동성 조절제, 예를 들면, 암브록솔, 고장 용액(예를 들면, 염수 또는 만니톨) 또는 계면활성제; (12) 펩티드 점액제, 예를 들면, 재조합 인간 데옥시리보뉴클레아제 I(도르나아제-α 및 rhDNase) 또는 헬리시딘; (13) 항생제, 예를 들면, 아지트로마이신, 토브라마이신 또는 아즈트레오남; (14) 비선택적인 COX-1/COX-2 억제제, 예컨대, 이부프로펜 또는 케토프로펜; (15) COX-2 억제제, 예컨대, 셀레콕십 및 로페콕십; (16) VLA-4 길항제, 예컨대, 각각이 참조로서 본원에 혼입된 WO 97/03094 및 WO 97/02289에 기재된 것; (17) TACE 억제제 및 TNF-a 억제제, 예를 들면, 항TNF 단클론 항체, 예컨대, 레미케이드(Remicade: 등록상표), CDP-870 및 TNF 수용체 면역글로불린 분자, 예컨대, 엔브렐(Enbrel: 등록상표); (18) 기질 메탈로프로테아제의 억제제, 예를 들면, MMP-12; (19) 인간 호중성 엘라스타아제 억제제, 예컨대, ONO-6818 또는 각각이 참조로서 본원에 혼입된 WO 2005/026124, WO 2003/053930 및 WO 06/082412에 기재된 것; (20) A2b 길항제, 예컨대, 참조로서 본원에 혼입된 WO 2002/42298에 기재된 것; (21) 케모카인 수용체 기능의 조절제, 예를 들면, CCR3 및 CCR8의 길항제; (22) 다른 프로스타노이드 수용체의 작용을 조절하는 화합물, 예를 들면, 트롬복산 A2 길항제; DP1 길항제, 예컨대, MK-0524, CRTH2 길항제, 예컨대, ODC9101 및 AZD1981, 및 혼합된 DP1/CRTH2 길항제, 예컨대, AMG 009; (23) PPAR 작용제, 예컨대 PPAR α 작용제(예컨대, 페노피브레이트), PPAR 델타 작용제, PPAR γ 작용제, 예컨대, 피오글리타존, 로시글리타존 및 발라글리타존; (24) 메틸잔틴, 예컨대, 테오필린 또는 아미노필린 및 메틸잔틴/코르티코스테로이드 조합물, 예컨대, 테오필린/부데소나이드, 테오필린/플루티카손 프로피오네이트, 테오필린/시클레오소나이드, 테오필린/모메타손 푸로에이트 및 테오필린/베클로메타손 다이프로피오네이트; (25) A2a 작용제, 예컨대, EP 1052264 및 EP 1241176에 기재된 것; (26) CXCR2 또는 IL-8 길항제, 예컨대, SCH 527123 또는 GSK 656933; (27) IL-R 신호 조절제, 예컨대, 키네레트 및 ACZ 885; 및 (28) MCP-1 길항제, 예컨대, ABN-912.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물은 하나 이상의 추가 약물, 예를 들면, 항과증식제, 항암제, 세포분열제, 세포독성제, 항염증제 또는 화학 치료제, 예컨대, 참조로서 본원에 혼입된 미국특허출원 제 2010/0048557에 개시된 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물은 또한 당해 분야에 공지된 바와 같이, 방사선 치료법 또는 수술과 조합하여 사용될 수 있다.
제품
또 다른 실시양태는 야누스 키나아제, 예컨대, JAK1 키나아제의 억제에 반응하는 질병 또는 장애를 치료하기 위해 제품(예를 들면, 키트)을 포함한다. 상기 키트는 하기를 포함할 수 있다:
(a) 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물을 포함하는 제 1 약학 조성물; 및
(b) 사용 설명서.
또 다른 실시양태에서, 상기 키트는 또한 하기를 포함한다:
(c) 제 2 약학 조성물, 예컨대, 상기된 치료용 제제, 예컨대, 염증성 질환의 치료를 위한 제제, 또는 화학 치료제를 포함하는 약학 조성물.
일 실시양태에서, 설명서는 상기 제 1 및 제 2 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하는 것을 기재한다.
일 실시양태에서, 제 1 및 제 2 조성물은 별도의 용기에 함유된다. 또 다른 실시양태에서, 제 1 및 제 2 조성물은 동일한 용기에 함유된다.
사용하기 위한 용기는 예를 들면, 병, 바이알, 주사기, 블리스터 팩 등을 포함한다. 용기는 여러 가지 물질, 예컨대, 유리 또는 플라스틱으로 형성될 수 있다. 질환을 치료하는데 효과적이고 멸균한 접근 포트를 가질 수 있는 용기(예를 들면, 용기는 피하 주사기 바늘에 의해 뚫릴 수 있는 스톱퍼를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있다)는 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 0, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 II의 화합물, 또는 실시예 1-1 내지 1-303, 2-1 내지 2-486, 또는 3-1 중 임의의 화합물, 또는 이의 조성물을 포함한다. 라벨 또는 포장 삽입물은, 화합물 또는 조성물이 질환, 예컨대, 천식 또는 암을 치료하는데 사용됨을 나타낸다. 일 실시양태에서, 라벨 또는 포장 삽입물은, 화합물 또는 조성물이 장애를 치료하는데 사용될 수 있음을 나타낸다. 게다가, 라벨 또는 포장 삽입물은, 치료될 환자가 과활성 또는 불규칙한 야누스 키나아제 활성, 예컨대, 과활성 또는 불규칙한 JAK1 활성을 특징으로 하는 장애를 갖는 것을 나타낼 수 있다. 라벨 또는 포장 삽입물은 또한 화합물 또는 조성물이 다른 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있음을 나타낼 수 있다.
다르게는, 또는 추가로, 키트는 약학적으로 허용되는 완충액, 예컨대, 주사용 세균 발육 억제수(BWFI), 포스페이트-완충된 염수, 링거 용액 또는 덱스트로스 용액을 포함하는 제 2(또는 제 3) 용기를 추가로 포함할 수 있다. 키트는 다른 완충제, 희석제, 충전제, 바늘 및 주사기를 비롯한 시판중인 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명을 예시하기 위해, 하기 실시예가 포함된다. 그러나, 이러한 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 오직 본 발명의 실시 방법을 제안하기 위한 것으로 이해되어야 한다. 당업자는 기재된 화학 반응이 다른 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 용이하게 채택될 수 있고, 화합물을 제조하기 위한 다른 방법이 본 발명의 범주 내에 있음을 인식할 것이다. 예를 들면, 본 발명에 따른 예시되지 않은 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 변형에 의해, 예를 들면, 적절하게 간섭기를 보호함으로써, 기재된 것 이외에 당해 분야에 공지된 다른 적합한 시약을 사용함으로써, 또는 반응 조건의 통상적인 변형을 만듦으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 다르게는, 본원에 개시되거나 당해 분야에 공지된 다른 반응은 본 발명의 다른 화합물을 제조하기 위한 적용가능성을 갖는 것으로서 인식될 것이다.
실시예
본 발명이 특정한 정도의 특이성을 갖고 기재되고 예시될지라도, 본원은 단지 예시로서 만들어지고, 일부의 조합 및 배열에서의 많은 변화가 청구범위에 정의된 바와 같이 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않고 당업자에게 의지할 수 있음이 이해된다.
약어
AcOH 아세트산
BINAP 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌
n-BuLi n-부틸리튬 용액
t-BuOH t-부탄올
t-BuOK 칼륨 t-부톡사이드
t-BuONa 나트륨 t-부톡사이드
CDCl3 중수소화 클로로포름
CD3OD 중수소화 메탄올
CO 일산화탄소
Cs2CO3 세슘 카보네이트
CuI 구리(I) 요오드화물
Cu2O 구리(I) 옥사이드
DIBAl-H 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드
DIPEA 다이이소프로필에틸아민
DMF 다이메틸포름아미드
DMSO 다이메틸설폭사이드
DMSO-d 6 중수소화 다이메틸설폭사이드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
g 그램
HATU (O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)
HCl 염산
HCOOH 포름산
HM-N 불용질 HM-N은 규조토 형태로 변형된다
KOAc 칼륨 아세테이트
KOH 칼륨 하이드록사이드
K3PO4 칼륨 포스페이트 3염기성
L 리터
MeOH 메탄올
mg 밀리그램
mL 밀리리터
mmol 밀리몰
Ms2O 메탄설포닉 무수물
NaBH3CN 나트륨 시아노보로하이드라이드
NaBH4 나트륨 보로하이드라이드
NaCN 나트륨 시안화물
NaHCO3 나트륨 수소 카보네이트
NaOH 나트륨 하이드록사이드
Na2SO4 나트륨 설페이트
NH3.H2O 0.880 암모니아 용액
NH2OH.HCl 하이드록실아민 하이드로클로라이드
NH4HCO3 암모늄 바이카보네이트
NH4OAc 암모늄 아세테이트
Pd/C 탄소상 팔라듐
Pd2(dba)3 트리스(다이벤질리딘아세톤)팔라듐(0)
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-다이클로로팔라듐-(II)과 다이클로로메탄의 착체
Pd(OAc)2 팔라듐(II) 아세테이트
Pd(PPh3)4 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)
PTSA p-톨루엔 설폰산
rt 실온
SCX-2 이솔루트(ISOLUTE: 등록상표) Si-프로필설폰산
THF 테트라하이드로푸란
TFA 트라이플루오로아세트산
TLC 박층 크로마토그래피
잔트포스 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐
X-phos 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐
NMR 분석 방법: 1H NMR 스펙트럼을 주변 온도에서 400 4NUC 5 mm 프로브를 사용하는 바리안 유니티 이노바(Varian Unity Inova; 400 MHz) 분광계, 파브보(PABBO) 5 mm 프로브를 사용하는 브루커 어반스(Bruker Avance) DRX400(400 MHz)을 사용하여 기록하였다. 화학 이동을 테트라메틸실란에 관하여 ppm으로 표현하였다. 하기 약어를 사용하였다: br = 넓은 신호, s = 일중항, d = 이중항, dd = 이중 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, m = 다중항.
LCMS 분석 방법: 체류 시간(RT) 및 관련된 질량 이온을 측정하기 위한 고압 액체 크로마토그래피-질량 분석(LCMS) 실험을 하기 방법 중 하나를 사용하여 수행하였다: 220 nm 및 254 nm에서 모니터하는 UV 검출 또는 증발 광 산란 검출, 및 ESI+ 이온화 방식으로 110 내지 800 amu를 스캐닝하는 질량 분석.
방법 1
실험을 워터스(Waters) 1525 LC 시스템과 연결된 양성 및 음성 이온 방식으로 작동하는 전기분무 공급원이 장착된 워터스 ZMD 단일 사중극 질량 분광계에서 수행하였다. 검출을 UV 다이오드 분석 검출기 및 세덱스(Sedex) 85 증발 광 산란 검출기를 사용하여 달성하였다. LC 컬럼은 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) 3 ㎛ C18(2) 30 x 4.6 mm이었다. 유속은 2 mL/분이었다. 초기 용매 시스템은 0.5분 동안 0.1% 포름산을 함유하는 95% 물(용매 A) 및 0.1% 포름산을 함유하는 5% 아세토니트릴(용매 B), 이어서 다음 4분간에 걸쳐서 5% 용매 A 및 95% 용매 B까지의 구배였다. 최종 용매 시스템을 추가 1분 동안 일관되게 보유하였다.
방법 2
실험을 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC 시스템과 연결된 양성 및 음성 이온 방식으로 작동하는 전기분무 공급원이 장착된 워터스 마이크로매스(Waters Micromass) ZQ2000 단일 사중극 질량 분광계에서 수행하였다. 검출을 UV 다이오드 PDA 검출기를 사용하여 달성하였다. 유속은 2 mL/분이었다. 초기 용매 시스템은 0.4분 동안 0.1% 포름산을 함유하는 95% 물(용매 A) 및 0.1% 포름산을 함유하는 5% 아세토니트릴(용매 B), 이어서 다음 5.6분간에 걸쳐서 5% 용매 A 및 95% 용매 B까지의 구배였다. 최종 용매 시스템을 추가 0.8분 동안 일관되게 보유하였다.
방법 3
실험을 40℃에서 용매 A: 물/0.05% TFA; 용매 B: 아세토니트릴/0.05% TFA로 용리하는 심-팩(Shim-pack) XR-ODS 컬럼(50 x 3.0 mm 액퀴티 BEH C18, 2.2 ㎛ 입자 크기)이 장착된 워터스 액퀴티 UPLC에서 수행하였다. 구배:
Figure pct00284
검출 - UV 220 및 254 nm, 및 ELSD
MS 이온화 방법 - ESI+
방법 4
실험을 용매 A: 물 + 0.038% 트라이플루오로아세트산; 용매 B: 아세토니트릴 + 0.02% 트라이플루오로아세트산으로 용리하는 C18-역상 컬럼(30 x 2.1 mm 엑스티메이트(Xtimate) TM-C18, 3 ㎛ 입자 크기)이 장착된 시마주(SHIMADZU) 20A HPLC에서 수행하였다. 구배:
Figure pct00285
방법 5
실험을 25℃에서 용매 A: 물/0.05% TFA; 용매 B: 아세토니트릴/0.05% TFA로 용리하는 아질런트 SB C18 컬럼(30 x 2.1 mm 아질런트 SB C18, 1.8 ㎛ 입자 크기)이 장착된 HPLC 아질런트 1200에서 수행하였다. 구배:
Figure pct00286
검출 - UV 254 nm
MS 이온화 방법 - ESI+
방법 6
실험을 용매 A: 물 + 0.05% 트라이플루오로아세트산; 용매 B: 아세토니트릴 + 0.05% 트라이플루오로아세트산으로 용리하는 C18-역상 컬럼(50 x 3 mm 엑스티메이트 TM-C18, 2.2 ㎛ 입자 크기)이 장착된 시마주 20A HPLC에서 수행하였다. 구배:
Figure pct00287
검출 - UV 220 및 254 nm, 및 ELSD
방법 7
실험을 용매 A: 물 + 0.05% 트라이플루오로아세트산; 용매 B: 아세토니트릴 + 0.05% 트라이플루오로아세트산으로 용리하는 C18-역상 컬럼(50 x 3 mm 엑스티메이트 TM-C18, 2.2 ㎛ 입자 크기)이 장착된 시마주 20A HPLC에서 수행하였다. 구배:
Figure pct00288
검출 - UV 220 및 254 nm, 및 ELSD
방법 8
실험을 용매 A: 물 + 0.05% 트라이플루오로아세트산; 용매 B: 아세토니트릴 + 0.05% 트라이플루오로아세트산으로 용리하는 C18-역상 컬럼(50 x 3 mm 엑스티메이트 TM-C18, 2.2 ㎛ 입자 크기)이 장착된 시마주 20A HPLC에서 수행하였다. 구배:
Figure pct00289
검출 - UV 220 및 254 nm, 및 ELSD
방법 9
실험을 용매 A: 물 + 0.05% 포름산; 용매 B: 아세토니트릴 + 0.05% 포름산으로 용리하는 C18-역상 컬럼(50 x 3 mm 엑스티메이트 TM-C18, 2.2 ㎛ 입자 크기)이 장착된 시마주 20A HPLC에서 수행하였다. 구배:
Figure pct00290
검출 - UV 220 및 254 nm, 및 ELSD
방법 10
실험을 용매 A: 물 + 0.1% 포름산; 용매 B: 아세토니트릴 + 0.05% 포름산으로 용리하는 C18-역상 컬럼(50 x 3 mm 엑스티메이트 TM-C18, 2.2 ㎛ 입자 크기)이 장착된 시마주 20A HPLC에서 수행하였다. 구배:
Figure pct00291
검출 - UV 220 및 254 nm, 및 ELSD
방법 11
실험을 용매 A: 물 + 0.04% 암모니아; 용매 B: 아세토니트릴로 용리하는 C18-역상 컬럼(50 x 3 mm 엑스티메이트 TM-C18, 2.2 ㎛ 입자 크기)이 장착된 시마주 20A HPLC에서 수행하였다. 구배:
Figure pct00292
검출 - UV 220 및 254 nm, 및 ELSD
방법 12
실험을 용매 A: 물 + 0.05% 트라이플루오로아세트산; 용매 B: 아세토니트릴 + 0.05% 트라이플루오로아세트산으로 용리하는 C18-역상 컬럼(30 x 2.1 mm 엑스티메이트 TM-C18, 3 ㎛ 입자 크기)이 장착된 시마주 20A HPLC에서 수행하였다. 구배:
Figure pct00293
검출 - UV 220 및 254 nm, 및 ELSD
실시예 1a: N- 메틸 -4-(8-(4- 메틸 -4- 페닐피페리딘 -1-일)-[1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-a]피리딘 -2- 일아미노 )-N-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 벤즈아미드 (표 I의 실시예 1-1)
Figure pct00294
톨루엔(8 mL) 중 4-((8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(200 mg, 0.45 mmol), 4-메틸-4-페닐피페리딘(158.2 mg, 0.90 mmol), tBuONa(130.2 mg, 1.36 mmol), BINAP(56.4 mg, 0.09 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(41.4 mg, 0.045 mmol)의 탈기된 혼합물을 130℃에서 질소하에 8시간 동안 가열하였다. 출발 물질이 소비되면, 반응 혼합물을 물(10 mL)에 첨가하고, 다이클로로메탄(50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 제조용-HPLC로 정제하여 실시예 1-1(120 mg, 56.1%)을 수득하였다(표 I 참조).
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.74(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.95(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.77(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52(d, J=0.8 Hz, 2H), 7.50-7.38(m, 4H), 7.28-7.24(m, 1H), 7.21-7.18(m, 1H), 4.6-4.46(m, 1H), 4.26-4.21(m, 2H), 3.76-3.70(m, 2H), 3.61(d, J=10.8 Hz, 2H), 3.16(s, 2H), 2.99(s, 3H), 2.86(s, 3H), 2.66-2.59(s, 2H), 2.31-2.21(m, 4H), 2.07-2.02(m, 2H), 1.15(s, 3H).
실시예 1b: 4-{8-[4-(4- 클로로 - 페닐 )-4- 하이드록시 -피페리딘-1-일]-[1,2,4]트라이아졸로[ 1,5-a]피리딘 -2- 일아미노 }-벤조산
Figure pct00295
단계 1: 마이크로파 바이알을 4-(8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노)-벤조산 에틸 에스터(1.00 g, 2.77 mmol), 4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-올(879 mg, 4.15 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(256 mg, 0.28 mmol), 세슘 카보네이트(1.81 g, 5.54 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(321 mg, 0.55 mmol) 및 다이옥산(12 mL)으로 충전하였다. 용기를 밀봉하고, 증발시키고 아르곤으로 3회 재충전한 후 아르곤으로 퍼지하는 동안 5분 동안 초음파처리하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각한 후 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 용리하였다. 여액을 진공에서 농축한 후 다이클로로메탄 중 0 내지 4% MeOH로 용리하는 실리카 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 담황색 고체로서 4-{8-[4-(4-클로로-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-벤조산 에틸 에스터(1.13 g, 83%)를 수득하였다. LCMS(방법 1) [M+H]+ 492.4, RT = 4.07분. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14(s, 1H), 8.35(dd, J = 6.0, 1.5 Hz, 1H), 7.92-7.86(m, 2H), 7.82-7.76(m, 2H), 7.60-7.53(m, 2H), 7.43-7.34(m, 2H), 6.99-6.88(m, 2H), 5.21(s, 1H), 4.27(q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.12(d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.22(t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.13(td, J = 12.9, 4.3 Hz, 2H), 1.76(d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.30(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2: 4-{8-[4-(4-클로로-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-벤조산 에틸 에스터(5.12 g, 10.41 mmol), 2 M LiOH 수성 용액(10.41 mL, 20.82 mmol), 메탄올(25 mL), THF(150 mL) 및 물(15 mL)의 혼합물을 55℃에서 18시간 동안 교반한 후 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 메탄올 및 THF를 진공에서 제거한 후, 1 M HCl을 사용하여 용액의 pH를 4로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집한 후, 물, 다이에틸 에터 및 아세토니트릴로 순차적으로 세척하였다. 고체를 감압하에 건조하여 담황색 고체로서 표적 화합물(4.38 g, 91%), 실시예 1b를 수득하였다. LCMS(방법 2) [M+H]+ 464.1/466.1, RT = 4.32분. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45(s, 1H), 10.10(s, 1H), 8.36(dd, J = 5.9, 1.6 Hz, 1H), 7.95-7.84(m, 2H), 7.78(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.76(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62-7.51(m, 2H), 7.44-7.35(m, 2H), 6.99-6.88(m, 2H), 5.22(s, 1H), 4.12(d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.21(dd, J = 13.3, 10.9 Hz, 2H), 2.12(dp, J = 20.8, 9.0, 6.6 Hz, 2H), 1.76(d, J = 12.8 Hz, 2H).
실시예 1c: 아미드를 제조하는 일반적인 방법
Figure pct00296
[4-[[8-[4-(4- 클로로페닐 )-4- 하이드록시 -1- 피페리딜 ]-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]아미노] 페닐 ]-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일] 메탄온 (표 I의 실 시예 1-47)
DMF(1.0 mL) 중 4-[[8-[4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-1-피페리딜]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노]벤조산(25 mg, 0.054 mmol, 1.0 당량), t-부틸 아제티딘-3-일메틸카바메이트 HCl(25 mg, 0.11 mmol, 2.0 당량), HATU(30 mg, 0.08 mmol, 1.5 당량) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(47 μL, 0.27 mmol, 5.0 당량)의 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 다이클로로메탄(1 mL) 중 조질 생성물의 용액을 트라이플루오로아세트산(60 μL, 0.8 mmol, 15 당량)과 혼합하고, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 조질 생성물을 제조용-HPLC(컬럼, 게미니 C18 100 x 30 mm; 이동상, CH3CN:NH4OH/H2O(10 mmol/L) = 5% 내지 85%, 10 분; 유속, 70 mL/분; 검출기, UV 254 nm)로 정제하여 회백색 고체로서 [4-[[8-[4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-1-피페리딜]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노]페닐]-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]메탄온(7.4 mg, 26%), 실시예 1-47을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92(s, 1H), 8.33(dd, J = 5.8, 1.7 Hz, 1H), 7.81-7.70(m, 2H), 7.63-7.52(m, 4H), 7.46-7.35(m, 2H), 6.97-6.86(m, 2H), 5.19(s, 1H), 4.43(s, 1H), 4.16-4.08(m, 3H), 3.98(s, 1H), 3.71(s, 1H), 3.54-3.43(m, 1H), 3.30-3.16(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.19-2.05(m, 2H), 1.80-1.72(m, 2H). LCMS(방법 5): 관찰된 MW = 532.3; RT = 4.0분.
실시예 1d: 4-{8-[4-(4- 클로로 - 페닐 )-4- 하이드록시메틸 -피페리딘-1-일]-1,8a-다이하이드로-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2- 일아미노 }-N- 메틸 -N-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 벤즈아미드 (표 I의 실시예 1-246)
Figure pct00297
Figure pct00298
단계 1: 무수 DMF(200 mL) 중 2-(4-클로로페닐)아세토니트릴(20.1 g, 132.59 mmol, 1.00 당량) 및 t-부틸 N,N-비스(2-클로로에틸)카바메이트(35.4 g, 146.19 mmol, 1.10 당량)의 용액에 나트륨 하이드라이드(27 g, 미네랄 오일 중 60%, 666.73 mmol, 3.00 당량)를 0℃에서 N2하에 2시간에 걸쳐서 나눠서 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl(250 mL)을 조심스럽게 첨가하여 반응 생성물을 급랭하였다. 생성된 용액을 다이클로로메탄(3 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(2 x 300 mL)로 세척한 후, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/석유 에터(1:1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 정제하였다. 황색 고체로서 t-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-시아노피페리딘-1-카복실레이트(30 g, 71%)를 수득하였다. TLC: Rf = 0.15; 에틸 아세테이트/석유 에터 = 1/5.
Figure pct00299
단계 2: 무수 테트라하이드로푸란(5 mL, 61.71 mmol) 중 t-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-시아노피페리딘-1-카복실레이트(1 g, 3.12 mmol, 1.00 당량)의 용액을 퍼지된 100-mL 환저 플라스크에 넣고 질소의 불활성 대기하에 유지한 후, 빙수 욕에서 냉각하면서 다이이소부틸 알루미늄 하이드라이드(헥산 중 1 M, 7.8 mL, 7.81 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 1.5시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(100 mL)에 부었다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 추출물을 2 M 수소 클로라이드 용액(2 x 50 mL)으로 세척한 후, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(3 x 50 mL) 및 염수(1 x 50 mL)로 세척하였다. 혼합물을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공하에 농축하여 황색 고체로서 t-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-포름일피페리딘-1-카복실레이트(610 mg, 조질)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. TLC: Rf = 0.15; 에틸 아세테이트/석유 에터 = 1/5.
Figure pct00300
단계 3: 메탄올(5 mL, 123.49 mmol) 중 t-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-포름일피페리딘-1-카복실레이트(610 mg, 1.88 mmol, 1.00 당량)의 용액을 100-mL 환저 플라스크에 넣은 후, NaBH4(144 mg, 3.81 mmol, 2.00 당량)를 빙수 욕에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 생성물에 물(3 방울)을 첨가하여 급랭하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)를 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 백색 고체로서 t-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-(하이드록시메틸) 피페리딘-1-카복실레이트(320 mg, 52%)를 수득하였다. TLC: Rf = 0.4; 에틸 아세테이트/석유 에터 = 1/1.
Figure pct00301
단계 4: HCl/다이옥산(1 M, 10 mL) 중 t-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-(하이드록시메틸) 피페리딘-1-카복실레이트(300 mg, 0.92 mmol, 1.00 당량)의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하고, 포화 수성 NaHCO3을 잔사에 첨가하여 pH를 10 초과로 만들었다. 생성된 혼합물을 진공하에 건조 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(10:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 황색 고체로서 [4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-일]메탄올(180 mg, 86%)을 수득하였다. LCMS(방법 3): RT = 1.03 분, m/z = 226.0 [M+H]+.
Figure pct00302
단계 5: 1,4-다이옥산(20 mL) 중 4-([8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(242 mg, 0.55 mmol, 1.50 당량)의 용액을 퍼지된 100-mL 환저 플라스크에 넣고, 질소의 불활성 대기하에 유지한 후, [4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-일]메탄올(160 mg, 0.71 mmol, 1.00 당량), Cs2CO3(357 mg, 1.10 mmol, 2.00 당량), Pd2(dba)3.CHCl3(314.6 mg, 0.30 mmol, 0.45 당량), BINAP(377.7 mg, 0.61 mmol, 0.90 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 오일 욕에서 48시간 동안 100℃에서 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(5:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 위에 적용하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 다시 다음 조건의 컬럼하에 제조용-HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 4-([8-[4-(4-클로로페닐)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(20.8 mg, 5%), 실시예 1-246을 수득하였다: X 브릿지(상표) 제조용 C18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19 x 150 mm; 이동상, 물과 함께 10 mmol NH4HCO3 및 MeCN(30.0% MeCN 10분 내에 45.0% 이하, 1분 내에 95.0% 이하, 1분 동안 95.0% 보유, 2분 내에 30.0%까지 낮춤); 검출기, UV 254/220 nm. LCMS(방법 3): RT = 2.09분, m/z = 588.2 [M+H]+, 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 9.87(s, 1H), 8.29-8.28(m, 1H), 7.71(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.29-8.28(m, 1H), 6.27-6.26(m, 1H), 4.71(t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.88-3.78(m, 2H), 3.41(d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.30(s, 3H), 3.06-2.92(m, 2H), 2.90-2.78(m, 4H), 2.26-2.18(m, 5H), 2.17-2.02(m, 2H), 1.73-1.85(m, 3H), 1.57-1.51(m, 2H).
실시예 1e: 4-{8-[4-(4- 클로로 - 페닐 )-4-(2- 시아노 -에틸)-피페리딘-1-일]-1,8a-다 이하이드로[1, 2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2- 일아미노 }-N- 메틸 -N-(1- 메 틸-피페리딘-4-일)- 벤즈아미드 (표 I에서 실시예 1-247)
Figure pct00303
단계 1: 질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 2-L 3목 환저 플라스크 내에, t-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(100 g, 501.89 mmol, 1.00 당량), 톨루엔(800 mL), 에틸 2-시아노아세테이트(56.8 g, 502.15 mmol, 1.00 당량), NH4OAc(38.5 g, 1.00 당량), 아세트산(80 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 3시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 용액을 H2O(300 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 1 L)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)로 실리카 겔 컬럼에서 정제하였다. 백색 고체로서 t-부틸 4-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카복실레이트(110 g, 74%)를 수득하였다. TLC: Rf = 0.4; 에틸 아세테이트/석유 에터 = 1/4.
Figure pct00304
단계 2: 질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 3-L 3목 환저 플라스크 내에, t-부틸 4-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카복실레이트(100 g, 339.74 mmol, 1.00 당량), 테트라하이드로푸란(500 mL), CuI(19.4 g, 101.86 mmol, 0.30 당량)를 넣었다. 브로모(4-클로로페닐)마그네슘(THF 중 1 M, 1.02 L, 3.00 당량)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc(1 L)에 현탁하고, 고체를 여과 제거하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:15 내지 1:10)로 실리카 겔 컬럼에서 정제하였다. 연황색 고체로서 t-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(100 g, 72%)를 수득하였다. TLC: Rf = 0.3; 에틸 아세테이트/석유 에터 = 1/4.
Figure pct00305
단계 3: 3-L 3목 환저 플라스크 내에, t-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(100 g, 245.76 mmol, 1.00 당량), 에탄올(500 mL), 물(500 mL), 칼륨 하이드록사이드(30 g, 534.71 mmol, 2.18 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. EtOH를 진공하에 제거하였다. 생성된 수성 용액을 에터(1 x 200 mL)로 추출하고, 수성 상의 pH 값을 6 N 수소 클로라이드 용액으로 0℃에서 6으로 조정한 후, 진공하에 건조 농축하였다. 생성된 고체를 다이클로로메탄/MeOH(5:1, v/v)의 혼합물(500 mL)에 현탁하고, 고체를 여과 제거하였다. 여액을 진공하에 농축하여 연황색 고체로서 2-[1-[(t-부톡시)카본일]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-일]-2-시아노아세트산(76 g, 조질)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. TLC: Rf = 0.3; 다이클로로메탄/메탄올 = 5/1.
Figure pct00306
단계 4: 질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 2-L 3목 환저 플라스크 내에, 2-[1-[(t-부톡시)카본일]-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-일]-2-시아노아세트산(76 g, 200.61 mmol, 1.00 당량), 아세토니트릴(800 mL), Cu2O(28 g, 195.68 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 2시간 동안 85℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공하에 농축하였다. 잔여 고체를 EA(500 mL)에 현탁하고, 고체를 여과 제거하였다. 여액을 진공하에 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10 내지 1:2)로 용리하는 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 연황색 고체로서 t-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(50 g, 74%)를 수득하였다. TLC: Rf = 0.3; 에틸 아세테이트/석유 에터 = 1/2. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 7.42-7.38(m, 2 H), 7.34-7.30(m, 2 H), 3.79-3.72(m, 2 H), 3.13-3.04(m, 2 H), 2.54(s, 2 H), 2.32-2.27(m, 2 H), 1.91-1.82(m, 2 H), 1.45(s, 9 H).
Figure pct00307
단계 5: 질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 250-mL 환저 플라스크 내에, t-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(5 g, 14.93 mmol, 1.00 당량) 및 무수 테트라하이드로푸란(80 mL)을 넣었다. DIBAL-H 용액(헥산 중 1 M, 30 mL, 2.00 당량)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 빙수(40 mL)를 첨가하여 급랭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 1 M 수소 클로라이드(1 x 20 mL) 및 나트륨 바이카보네이트 포화 용액(1 x 20 mL)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공하에 농축하여 무색 오일로서 t-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(3 g, 조질)를 수득하였다. TLC: Rf = 0.4; 에틸 아세테이트/석유 에터 = 1/2.
Figure pct00308
단계 6: 질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 250-mL 환저 플라스크 내에, 메탄올(80 mL) 중 t-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(3 g, 8.88 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣고, NaBH4(680 mg, 17.89 mmol, 1.00 당량)를 나눠서 첨가하였다. 생성된 용액을 10분 동안 25℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물(5 mL)을 첨가하여 급랭하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:2 내지 1:1)로 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 백색 고체로서 t-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.4 g, 46%)를 수득하였다. TLC: Rf = 0.3; 에틸 아세테이트/석유 에터 = 1/1.
Figure pct00309
단계 7: 무수 다이클로로메탄(20.00 mL, 314.60 mmol, 178.20 당량) 중 t-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실레이트(600.00 mg, 1.77 mmol, 1.00 당량) 및 DIPEA(930 mg, 7.06 mmol, 4.00 당량)의 혼합물에 Ms2O(630 mg, 3.53 mmol, 2.00 당량)를 N2하에 적가하였다. 생성된 용액을 4시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/4)로 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 무색 오일로서 t-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-[2-(메탄설폰일옥시)에틸]피페리딘-1-카복실레이트(550 mg, 67%)를 수득하였다. TLC: Rf = 0.4; 에틸 아세테이트/석유 에터 = 1/2.
Figure pct00310
단계 8: DMSO(20.00 mL) 중 t-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-[2-(메탄설폰일옥시)에틸]피페리딘-1-카복실레이트(550.00 mg, 1.32 mmol, 1.00 당량) 및 NaCN(650 mg, 13.16 mmol, 10.00 당량)의 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 H2O(3 x 20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:4)로 실리카 겔 컬럼에서 정제하였다. 수집된 분획을 합하고, 진공하에 농축하여 무색 오일로서 t-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-(2-시아노에틸) 피페리딘-1-카복실레이트(360 mg, 71%)를 수득하였다. TLC: Rf = 0.5; 에틸 아세테이트/석유 에터 = 1/2.
Figure pct00311
단계 9: 1 M HCl/1,4-다이옥산(30 mL) 중 t-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-(2-시아노에틸)피페리딘-1-카복실레이트(360 mg, 1.03 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 H2O(5 mL)에 용해하였다. 용액의 pH 값을 칼륨 카보네이트로 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 건조 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(5/1)로 실리카 겔 컬럼에서 정제하였다. 수집된 분획을 합하고, 진공하에 농축하였다. 연황색 오일로서 3-[4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-일]프로판니트릴(180 mg)을 수득하였다. TLC: Rf = 0.3; 다이클로로메탄/메탄올 = 5/1. LCMS(방법 3): RT = 1.05분, m/z = 249.0 [M+H]+.
Figure pct00312
단계 10: 질소의 불활성 대기하에 퍼지되고 유지된 100-mL 환저 플라스크 내에, 3-[4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-일]프로판니트릴(180 mg, 0.72 mmol, 1.00 당량), 4-(8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(320 mg, 0.72 mmol, 1.00 당량), 1,4-다이옥산(20 mL, 335.12 mmol, 463.10 당량), Cs2CO3(473 mg, 1.45 mmol, 2.00 당량), 잔트포스(84 mg, 0.15 mmol, 0.20 당량), Pd2(dba)3(70 mg, 0.08 mmol, 0.10 당량)을 넣었다. 생성된 혼합물을 오일 욕에서 20시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(10:1 및 5:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 위에 적용하였다. 수득된 조질 생성물(200 mg)을 하기 조건(인텔플래시-1)에 따라 제조용-HPLC로 다시 정제하여 회백색 고체로서 4-([8-[4-(4-클로로페닐)-4-(2-시아노에틸)피페리딘-1-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(27.2 mg, 6%)를 수득하였다: 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 17분 이내에 CH3CN/H2O = 20%에서 CH3CN/H2O = 60%까지 증가; 검출기, UV 254 nm. LCMS(방법 3): RT = 1.78분, m/z = 611.1 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 9.88(s, 1 H), 8.30(d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.71(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.48-7.43(m, 4 H), 7.33-7.31(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.86(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.76(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.80-3.77(m, 2 H), 3.32-3.30(m, 1 H), 3.08-3.03(m, 2 H), 2.83-2.81(m, 5 H), 2.33-2.30(m, 2 H), 2.15-2.00(m, 5 H), 1.99-1.96(m, 4 H), 1.95-1.65(m, 4 H), 1.58-1.55(m, 2 H).
실시예 1f: 4-{8-[4-(3,3- 다이메틸 - 아제티딘 -1-카본일)-피페리딘-1-일]-1,8a-다이하이드로[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5a]피리딘-2- 일아미노 }-N- 메틸 -N-(1- 메틸 - 피페 리딘-4-일)- 벤즈아미드 (표 I에서 실시예 1-42)
Figure pct00313
Figure pct00314
단계 1: t-BuOH(3 mL) 중 4-(8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(150 mg, 0.338 mmol), 피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(159.4 mg, 1.01 mmol), X-phos(39 mg, 0.067 mmol) Pd2(dba)3(47 mg, 0.067 mmol), 및 Cs2CO3(329 mg, 1.01 mmol)의 혼합물을 100℃로 가열하고, 1시간 동안 마이크로파에서 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 물을 첨가하고, EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 농축하고, 잔사를 컬럼(다이클로로메탄:MeOH = 10:1)으로 정제하여 1-(2-{4-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-카바모일]-페닐아미노}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(40 mg, 22% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00315
단계 2: 다이옥산(2 mL) 중 1-(2-{4-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-카바모일]-페닐아미노}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(100 mg, 0.192 mmol)의 용액에 수성 1 M NaOH(0.2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 수성 1 M NaOH로 추출하고, 합한 수성 층의 pH를 4 M HCl로 7로 조정하고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 용매를 진공에서 증발시켜 1-(2-{4-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-카바모일]-페닐아미노}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-피페리딘-4-카복실산(70 mg, 98% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00316
DMF 중 1-(2-{4-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-카바모일]-페닐아미노}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-피페리딘-4-카복실산(70 mg, 0.142 mmol), HATU(64.7 mg, 0.17 mmol), DIPEA(55 mg, 0.426 mmol)의 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반한 후, 3,3-다이메틸 아제티딘(49.5 mg, 0.284 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 용매를 증발시키고 잔사를 제조용 규모-TLC로 정제하여 4-{8-[4-(3,3-다이메틸-아제티딘-1-카본일)-피페리딘-1-일]-1,8a-다이하이드로[1,2,4]트라이아졸로-[1,5a]피리딘-2-일아미노}-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드(30 mg, 38% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.15(d, J=5.51 Hz, 1H), 7.74(d, J=8.60 Hz, 2H), 7.39(d, J=8.38 Hz, 2H), 6.83-6.91(m, 2H), 4.24(d, J=12.13 Hz, 2H), 3.96(s, 2H), 3.66(s, 2H), 3.47(br. s., 2H), 2.97(s, 4H), 2.72-2.87(m, 5H), 2.48-2.56(m, 1H), 2.10-2.19(m, 2H), 1.90-2.04(m, 4H), 1.82(d, J=11.25 Hz, 2H), 1.24-1.41(m, 8H).
실시예 1g: 4-(8- 벤질옥시 -1,8a- 다이하이드로 -[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2- 일아미노 )-N- 메틸 -N-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 벤즈아미드 (표 I에서 실시예 1-249)
Figure pct00317
단계 1: 4-요오도벤조산 에틸 에스터(5.0 g, 18.1 mmol)의 용액에 수성 1 M NaOH(18.1 mL, 18.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃로 가열하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사의 pH를 6으로 조정하고, 침전된 고체를 여과 제거하고, 물로 세척하여 4-요오도벤조산(4.0 g, 89% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00318
단계 2: DMF 중 4-요오도벤조산(1.0 g, 4 mmol), HATU(1.8 g, 4.8 mmol)의 혼합물에 DIPEA(1.5 g, 12 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민(1.02 g, 8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜 4-요오도-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드(1.2 g, 83% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00319
단계 3: 다이옥산 중 3-벤질옥시-피리딘-2-일아민(400 mg, 2 mmol) 및 EtOCONCS(282 μL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 증발시키고 잔사(600 mg)를 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
Figure pct00320
단계 4: MeOH(4 mL) 및 EtOH(4 mL) 중 NH2OH-HCl(704 mg, 10.6 mmol), DIPEA(1 mL, 6.6 mmol)의 용액에 MeOH(4 mL) 및 EtOH(4 mL) 중 단계 3에서 제조된 티오우레아(600 mg, 2.12 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 NaHCO3 포화 용액을 잔사에 첨가하였다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 용매를 증발시키고, 고체를 석유 에터로 세척하여 8-벤질옥시-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(430 mg, 86% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13(d, J=6.39 Hz, 1H), 7.42-7.50(m, 2H), 7.38(t, J=7.39 Hz, 2H), 7.29-7.35(m, 1H), 6.96(d, J=7.72 Hz, 1H), 6.73(dd, J=6.84, 7.72 Hz, 1H), 5.89(s, 2H), 5.25(s, 2H).
Figure pct00321
단계 5: 다이옥산 중 8-벤질옥시-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(150 mg, 0.625 mmol), 4-요오도-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드(268.5 mg, 0.75 mmol), Pd2(dba)3(57 mg, 0.0625 mmol), Cs2CO3(610 mg,1.87 mmol), 및 잔트포스(72 mg, 0.125 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 120℃에서 교반하였다. 용매를 농축하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 용매를 증발시키고, 잔사를 제조용 TLC(다이클로로메탄:MeOH = 7:1)로 정제하여 4-(8-벤질옥시-1,8a-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노)-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드(55 mg, 18% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.23(d, J=6.39 Hz, 1H), 7.74(d, J=8.60 Hz, 2H), 7.53(d, J=7.06 Hz, 2H), 7.29-7.43(m, 5H), 7.09(d, J=7.72 Hz, 1H), 6.90-6.94(m, 1H), 5.34(s, 2H), 4.58(s, 1H), 2.96(s, 3H), 2.63(br. s., 7H), 2.07(d, J=11.25 Hz, 2H), 1.93(br. s., 2H)
실시예 1h: N- 메틸 -N-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-4-(8- 페녹시 -[1,2,4] 트라이아 졸로[ 1,5-a]피리딘 -2- 일아미노 )- 벤즈아미드 (표 I에서 실시예 1-248)
Figure pct00322
단계 1: DMSO(10.0 mL) 중 4-(8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노)-벤조산(1 g, 3.0 mmol), 메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민(460 mg, 3.6 mmol) 및 DIPEA(2.65 ml, 15 mmol)의 용액에 HATU(1.37 g, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케익을 건조하여 4-(8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(1.1 g，82.7%)를 수득하였다.
Figure pct00323
DMSO(5.0 mL) 중 4-(8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(100 mg, 0.23 mmol) 및 페놀(84.6 mg, 0.9 mmol)의 용액에 K3PO4(287 mg, 1.35 mmol), 피콜린산(11.1 mg, 0.09 mmol) 및 CuI(8.6 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 농축한 후, 제조용 HPLC(아세토니트릴/물 + 0.05% NH4OH로 용리하는 YMC - 액투스 트라이아르트 C18 150 x 30 mm x 5 ㎛ 컬럼)로 정제하여 N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-4-(8-페녹시-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노)-벤즈아미드(20.0 mg，19.6%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.41(d, J=6.17 Hz, 1H), 7.73(d, J=8.38 Hz, 2H), 7.43(d, J=7.94 Hz, 2H), 7.38(d, J=7.28 Hz, 2H), 7.21-7.25(m, 1H), 7.16(d, J=7.94 Hz, 2H), 6.92-7.00(m, 2H), 2.96(s, 5H), 2.24-2.37(m, 3H), 1.93-2.01(m, 2H), 1.73-1.83(m, 2H), 1.31(d, J=18.52 Hz, 3H). LCMS(방법 4): RT = 0.740 분, m/z: 457.0(M+H+).
실시예 1i: 4-([8-[1-(1- 시아노프로판 -2-일)-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일]-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N- 메틸 -N-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 벤즈아미드 (표 I에서 실시예 1-264)
Figure pct00324
단계 1: 트라이플루오로아세트산(50 mL) 중 2,3-다이하이드로-1,3-벤즈옥사졸-2-온(3 g, 22.2 mmol) 및 페닐[(트라이플루오로메탄)설폰일옥시]-λ-3-요오오단일 트라이플루오로메탄설포네이트(11.6 g, 23.1 mmol)의 혼합물을 30분 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 DCM/EtOAc(2/1)로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 5-하이드록시-2,3-다이하이드로-1,3-벤즈옥사졸-2-온(1.6 g, 48%)을 수득하였다. Rf = 0.3, DCM/EtOAc = 1/1.
Figure pct00325
단계 2: N,N-다이메틸포름아미드(10 mL) 중 5-하이드록시-2,3-다이하이드로-1,3-벤즈옥사졸-2-온(500 mg, 3.31 mmol), (브로모메틸)벤젠(570 mg, 3.33 mmol) 및 나트륨 카보네이트(350 mg, 3.30 mmol)의 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물의 pH를 3 N HCl을 첨가하여 약 6으로 조정하였다. EtOAc(100 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 물(3 x 30 mL) 및 염수(2 x 30 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 DCM/EtOAc(5/1)로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 3-벤질-5-하이드록시-2,3-다이하이드로-1,3-벤즈옥사졸-2-온(0.65 g, 81%)을 수득하였다. Rf = 0.3, DCM/EtOAc = 2/1.
Figure pct00326
단계 3: 마이크로파 바이알을 4-([8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(220 mg, 0.50 mmol), CuI(9.45 mg, 0.05 mmol), Cs2CO3(485 mg, 1.49 mmol), 3-벤질-5-하이드록시-2,3-다이하이드로-1,3-벤즈옥사졸-2-온(120 mg, 0.50 mmol), 피리딘-2-카복실산(12.2 mg, 0.10 mmol) 및 1,4-다이옥산(10 mL)으로 충전하였다. 용기를 증발시키고 질소로 3회 재충전하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 마이크로파 조사하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 침전된 고체를 여과 제거하였다. 여액을 진공에서 농축하고, 생성된 잔사를 DCM/MeOH(95/5)로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 4-([8-[(3-벤질-2-옥소-2,3-다이하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)옥시]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(12.2 mg, 4%)를 수득하였다. 1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.55(s, 1H), 8.69(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.69(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.37-7.16(m, 9H), 7.08(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.02-6.97(m, 1H), 6.86-6.82(m, 1H), 5.00(s, 2H), 2.81-2.75(m, 5H), 2.50(m, 1H), 2.12(brs, 3H), 1.80(m, 4H), 1.59(m, 2H); LCMS(방법 7) RT = 1.79분, m/z = 604.2 [M+H]+.
실시예 1j: 4-([8-[4-(4- 클로로페닐 )-4-(1,2- 다이하이드록시에틸 )피페리딘-1-일]-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N- 메틸 -N-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 벤즈아미드 (표 I에서 실시예 1-253)
Figure pct00327
Figure pct00328
단계 1: THF(50 mL) 중 t-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-[2-(메탄설폰일옥시)-에틸]피페리딘-1-카복실레이트(실시예 1e, 단계 7, 1.1 g, 2.63 mmol) 및 t-BuOK(580 mg, 5.17 mmol)의 혼합물을 질소하에 60℃에서 4시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 EtOAc/석유 에터(1/4)로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 t-부틸-4-(4-클로로페닐)-4-에텐일피페리딘-1-카복실레이트(400 mg, 47%)를 수득하였다. TLC: Rf = 0.5; EtOAc/석유 에터 = 1/4.
Figure pct00329
단계 2: t-부틸-4-(4-클로로페닐)-4-에텐일피페리딘-1-카복실레이트(400 mg, 1.24 mmol) 및 1,4-다이옥산(10 mL) 중 포화된 HCl의 용액의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공하에 농축하였다. 잔사를 H2O(5 mL)에 용해하고, 고체 K2CO3(2 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 DCM/MeOH(3/1(v/v), 40 mL)의 혼합물로 마쇄하였다. 잔여 고체를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축하여 황색 오일로서 4-(4-클로로페닐)-4-에텐일피페리딘(200 mg)을 수득하였다. TLC: Rf = 0.3; DCM/MeOH = 5/1.
Figure pct00330
단계 3: 마이크로파 바이알을 4-(4-클로로페닐)-4-에텐일피페리딘(130 mg, 0.59 mmol), 4-(8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(250 mg, 0.56 mmol), Pd2(dba)3.CHCl3(30 mg, 0.03 mmol), BINAP(36 mg, 0.06 mmol), Cs2CO3(390 mg, 1.20 mmol) 및 1,4-다이옥산(10 mL)으로 충전하였다. 밀봉된 용기를 증발시키고 질소로 3회 재충전하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 DCM(1/10 내지 1/3) 중 MeOH의 구배로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고, 증발시켜 황색 고체로서 4-([8-[4-(4-클로로페닐)-4-에텐일피페리딘-1-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(200 mg, 58%)를 수득하였다. LCMS(방법 11) RT = 1.65분, m/z = 584.2 [M+H]+.
Figure pct00331
단계 4: THF(30 mL) 중 4-([8-[4-(4-클로로페닐)-4-에텐일피페리딘-1-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-벤즈아미드(200 mg, 0.34 mmol), 4-메틸모폴린-4-윰-4-올레이트(80 mg, 0.68 mmol) 및 오스뮴 테트라옥사이드(174 mg, 0.68 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 MeOH(1/20 내지 1/3)의 구배에서 DCM으로 용리하는 실리카 겔의 단 패드를 사용하여 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고, 증발시키고 잔사를 하기 조건으로 플래시-제조용-HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 4-([8-[4-(4-클로로페닐)-4-(1,2-다이하이드록시에틸)피페리딘-1-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(26.2 mg, 12%)를 수득하였다: 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 20분간에 걸쳐서 MeCN/H2O = 15%에서 MeCN/H2O = 50%까지 증가; 검출 UV 254 nm. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.88(s, 1H), 8.28(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47-7.30(m, 6H), 6.82(t, J = 3.3 Hz, 1H), 6.71(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.88(d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.33(t, J = 2.7 Hz, 1H), 4.05-3.91(m, 2H), 3.50-3.41(m, 1H), 3.28-3.19(m, 1H), 2.91-2.64(m, 8H), 2.46-2.30(m, 3H), 2.21-2.03(m, 5H), 1.93-1.69(m, 4H), 1.63-1.49(m, 2H); LCMS(방법 7) RT = 2.01분, m/z = 618.2 [M+H]+.
실시예 1k: 4-([8-[4-(4- 클로로페닐 )-4-(1-하이드록시에틸)피페리딘-1-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(표 I에서 실시예 1-253)
Figure pct00332
메틸 마그네슘 브로마이드(Et2O 중 3 M, 0.28 mL, 0.9 mmol)를 THF(10 mL) 중 4-([8-[4-(4-클로로페닐)-4-포름일피페리딘-1-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(50 mg, 0.09 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, MeOH(2 mL)를 첨가하여 급랭하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 MeOH/DCM(1/3)으로 용리하는 실리카 겔의 단 패드를 사용하여 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공에서 농축하고 조질 잔사를 하기 조건으로 플래시-제조용-HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 4-([8-[4-(4-클로로페닐)-4-(1-하이드록시에틸)피페리딘-1-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(13.1 mg, 26%)를 수득하였다: 컬럼: X 브릿지 C18, 19 x 150 mm, 5 ㎛; 이동상 A: 물/10 mmol NH4HCO3, 이동상 B: MeCN; 유속: 20 mL/분; 구배: 10분간에 걸쳐서 30%B 내지 70%B; 검출 UV 254 nm. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.84(s, 1H), 8.27(d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46-7.37(m, 4H), 7.32(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.65(d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.05-3.95(m, 2H), 3.60(t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.82-2.75(m, 5H), 2.73-2.63(m, 4H), 2.28-2.26(m, 1H), 2.12-1.85(m, 5H), 1.85-1.75(m, 4H), 1.58-1.56(m, 2H), 0.76(d, J = 6.3 Hz, 3H); LCMS(방법 10) RT = 1.64분, m/z = 602.2 [M+H]+.
실시예 1l: 4-(8-(4-(4-클로로페닐)-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2- 일아미노 )-N- 메틸 -N-(1-메틸피페리딘-4-일) 벤즈아미드 (표 Id 에서 실시예 1-253)
Figure pct00333
Figure pct00334
N,N-다이메틸포름아미드(10 mL) 중 트라이메틸(트라이플루오로메틸)실란(242 mg, 1.70 mmol), 4-([8-[4-(4-클로로페닐)-4-포름일피페리딘-1-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(100 mg, 0.17 mmol) 및 칼륨 카보네이트(23 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 질소하에 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 DCM/MeOH(3/1)로 용리하는 실리카 겔의 단 패드를 사용하여 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고, 진공에서 농축하고, 조질 잔사를 하기 조건으로 플래시-제조용-HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 4-(8-(4-(4-클로로페닐)-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(13.1 mg, 12%)를 수득하였다: 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 20분간에 걸쳐서 MeCN/H2O = 15%에서 MeCN/H2O = 50%까지 증가; 검출 UV 254 nm. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.85(s, 1H), 8.28(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.40(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72-6.66(m, 2H), 4.10-4.04(m, 3H), 2.87-2.76(m, 5H), 2.75-2.62(m, 2H), 2.49-2.40(m, 3H), 2.35-2.06(m, 5H), 1.92-1.70(m, 4H), 1.65-1.51(m, 2H); LCMS(방법 7) RT = 2.20분, m/z = 656.4 [M+H]+.
실시예 1m: 에틸 2-[4-(4- 클로로페닐 )-1-[2-([4-[ 메틸 (1- 메틸피페리딘 -4-일)카바모일] 페닐 ]아미노)-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-8-일]피페리딘-4-일]아세테이트(표 I에서 실시예 1-254)
Figure pct00335
단계 1: t-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(2 g, 5.97 mmol) 및 1,4-다이옥산(30 mL) 중 포화된 HCl의 용액의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 H2O(20 mL)에 용해하고, 용액의 pH를 고체 칼륨 카보네이트를 첨가하여 9로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 DCM/MeOH(3/1)로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 연황색 오일로서 2-[4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-일]아세토니트릴(1.3 g, 93%)을 수득하였다. TLC: Rf = 0.2; DCM/MeOH = 5/1.
Figure pct00336
단계 2: 2-[4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-일]아세토니트릴(318 mg, 1.35 mmol) 및 4-(8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a] 피리딘-2-일아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-벤즈아미드(500 mg, 1.13 mmol)를 실시예 1j, 단계 3에 설명된 방법에 따라 커플링시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 DCM/MeOH(10/1)로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 4-([8-[4-(4-클로로페닐)-4-(시아노메틸)피페리딘-1-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(410 mg, 61%)를 수득하였다. LCMS(방법 10) RT = 1.25분, m/z = 597.0 [M+H]+.
Figure pct00337
단계 3: 농축된 HCl(4 mL) 및 AcOH(1 mL) 중 4-([8-[4-(4-클로로페닐)-4-(시아노메틸)피페리딘-1-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-벤즈아미드(400 mg, 0.67 mmol)의 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하여 황색 조질 오일로서 2-[4-(4-클로로페닐)-1-[2-([4-[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)카바모일]페닐]아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]피페리딘-4-일]아세트산; 하이드로클로라이드 염(450 mg)을 수득하였다. TLC: Rf = 0.3; DCM/MeOH = 4/1.
Figure pct00338
단계 4: 티온일 클로라이드(4 mL, 55 mmol)를 에탄올(20 mL) 중 2-[4-(4-클로로페닐)-1-[2-([4-[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)카바모일]페닐]아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]피페리딘-4-일]아세트산(450 mg, 0.73 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 3시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고, 생성된 잔사를 수성 NaHCO3 포화 용액(4 mL)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 MeOH(1/10 내지 1/5)의 구배에서 DCM으로 용리하는 실리카 겔의 단 패드를 사용하여 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공에서 농축하고 조질 잔사를 하기 조건으로 제조용-HPLC로 정제하여 정제하여 회백색 고체로서 에틸 2-[4-(4-클로로페닐)-1-[2-([4-[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)카바모일]페닐]아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]피페리딘-4-일]아세테이트(52.9 mg, 11%)를 수득하였다: 컬럼, X 브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 19 x 150 mm 5 ㎛ 13 nm; 이동상, 10 mmol NH4HCO3 및 MeCN(9분간에 걸쳐서 12% MeCN 내지 55%)을 갖는 물; 검출 UV 254 nm. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.87(s, 1H), 8.31(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.87(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.83(t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.79-3.68(m, 2H), 3.27-3.22(m, 2H), 2.82-2.73(m, 5H), 2.70-2.67(m, 2H), 2.51-2.50(m, 2H), 2.37-2.33(m, 2H), 2.20-2.12(m, 5H), 1.86-1.79(m, 3H), 1.65-1.56(m, 2H), 0.95(t, J = 7.5 Hz, 3H); LCMS(방법 7) RT = 2.88분, m/z = 644.3 [M+H]+.
실시예 1n: 4-([8-[4-(카바모일메틸)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일]-[1,2,4]트 라이 아졸로[1,5-b] 피리다진 -2-일]아미노)-N- 메틸 -N-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 벤즈아미드 (표 I에서 실시예 1-298)
Figure pct00339
에탄올(20 mL) 중 4-([8-[4-(4-클로로페닐)-4-(시아노메틸)피페리딘-1-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-벤즈아미드(200 mg, 0.33 mmol), (E)-N-에틸리덴하이드록실아민(110 mg, 1.67 mmol), PPh3(89 mg, 0.33 mmol) 및 Pd(OAc)2(38 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 질소하에 85℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 DCM/MeOH(5/1)로 용리하는 실리카 겔의 단 패드를 사용하여 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공에서 농축하고, 조질 잔사를 하기 조건으로 플래시-제조용-HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 4-([8-[4-(카바모일메틸)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일]-[1,2,4]-트라이아졸로[1,5-b]피리다진-2-일]아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-벤즈아미드(55.3 mg, 27%)를 수득하였다: 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 13분간에 걸쳐서 MeCN/H2O = 15%에서 MeCN/H2O = 55%까지 증가; 검출 UV 254 nm. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.85(s, 1H), 8.29(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01(s, 1H), 6.86(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58(s, 1H), 3.75-3.72(m, 2H), 3.31-3.29(m, 1H), 3.17-3.12(m, 2H), 2.85-2.75(m, 5H), 2.42-2.38(m, 2H), 2.33-2.19(m, 5H), 2.12(s, 3H), 1.79-1.56(m, 5H); LCMS(방법 8) RT = 1.76분, m/z = 615.1 [M+H]+.
실시예 1o: 4-([8-[4-(4-클로로페닐)-4-[(다이메틸카바모일)메틸]피페리딘-1-일]-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N- 메틸 -N-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 벤즈아미드 (표 I에서 실시예 1-300)
Figure pct00340
DMF(10 mL) 중 2-[4-(4-클로로페닐)-1-[2-([4-[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)카바모일]페닐]아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]피페리딘-4-일]아세트산(200 mg, 조질), 다이메틸아민 하이드로클로라이드(132 mg, 1.62 mmol), DIPEA(260 mg, 2.01 mmol) 및 HATU(190 mg, 0.50 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 DCM/MeOH(10/1)로 용리하는 실리카 겔의 단 패드를 사용하여 정제하였다. 여액을 진공에서 농축하고 조질 생성물을 하기 조건으로 플래시-제조용-HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 4-([8-[4-(4-클로로페닐)-4-[(다이메틸카바모일)-메틸]피페리딘-1-일]-[1,2,4]트라이아졸로-[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(19.9 mg)를 수득하였다: 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 13분간에 걸쳐서 MeCN/H2O(NH3.H2O 함유) = 13%에서 MeCN/H2O(NH3.H2O 함유) = 45%까지 증가; 검출 UV 254 nm. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.85(s, 1H), 8.29(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.38(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86(t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.77(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.80-3.70(m, 2H), 3.29-3.19(m, 2H), 2.85-2.75(m, 4H), 2.69-2.51(m, 8H), 2.49-2.37(m, 3H), 2.36-2.23(m, 3H), 2.20-2.10(m, 3H), 1.90-1.70(m, 4H), 1.65-1.50(m, 2H); LCMS(방법 7) RT = 2.15분, m/z = 643.3 [M+H]+.
실시예 1p: 4-([8-[4-(4-클로로페닐)-4-(2,2-다이플루오로에틸)피페리딘-1-일]-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N- 메틸 -N-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 벤즈아미드 (표 I에서 실시예 1-256)
Figure pct00341
Figure pct00342
단계 1: DAST(0.5 mL, 2.87 mmol)를 DCM(100 mL) 중 t-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.6 g, 4.74 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10분 동안 교반한 후 물(30 mL)을 첨가하여 급랭하였다. 생성된 용액을 DCM(2 x 100 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 진공하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc/헥산(1/10)으로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 연황색 오일로서 t-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-(2,2-다이플루오로에틸)피페리딘-1-카복실레이트(500 mg, 29%)를 수득하였다. TLC: Rf = 0.5; EtOAc/석유 에터 = 1/4.
Figure pct00343
단계 2: 1,4-다이옥산(30 mL)의 포화된 HCl 용액 중 t-부틸-4-(4-클로로페닐)-4-(2,2-다이플루오로에틸)-피페리딘-1-카복실레이트(500 mg, 1.39 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 H2O(5 mL)에 용해하고, 고체 K2CO3(1 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 DCM(100 mL)을 마쇄하였다. 잔여 고체를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축하여 회백색 고체로서 4-(4-클로로페닐)-4-(2,2-다이플루오로에틸)피페리딘(300 mg, 조질)을 수득하였다. LCMS(방법 7) RT = 1.16분, m/z = 260.1 [M+H]+.
Figure pct00344
단계 3: 4-([8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(300 mg, 0.68 mmol) 및 4-(4-클로로페닐)-4-(2,2-다이플루오로에틸)피페리딘(260 mg, 1.00 mmol)을 실시예 1j, 단계 3에 설명된 방법에 따라 커플링시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 DCM/MeOH(5/1)로 용리하는 실리카 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 하기 조건으로 플래시-제조용-HPLC로 정제하여 연황색 고체로서 4-([8-[4-(4-클로로페닐)-4-(2,2-다이플루오로에틸)피페리딘-1-일]-[1,2,4]트라이아졸로-[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드; 포름산 염(38.8 mg, 8%)을 수득하였다: 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 13분간에 걸쳐서 MeCN/H2O = 15%에서 MeCN/H2O = 40%까지 증가; 검출 UV 254 nm. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.85(s, 1H), 8.30(d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 7.71(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.82-5.53(m, 1H), 3.79-3.76(m, 2H), 3.14-3.09(m, 2H), 2.83-2.81(m, 4H), 2.50-2.06(m, 10H), 1.91-1.57(m, 6H); LCMS(방법 10) RT = 1.85분, m/z = 622.2 [M+H]+.
실시예 1q: 4-([8-[4-(4- 클로로페닐 )-4-[(1E)-( 메톡시이미노 ) 메틸 ]피페리딘-1-일]-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N- 메틸 -N-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 벤즈아미드 (표 I에서 실시예 1-250)
Figure pct00345
MeOH(10 mL) 중 4-([8-[4-(4-클로로페닐)-4-포름일피페리딘-1-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(50 mg, 0.09 mmol), DIPEA(2 mL, 12.10 mmol) 및 N-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(630 mg, 7.54 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사를 MeOH(1/5 내지 1/3)의 구배에서 DCM으로 용리하는 실리카 겔의 단 패드를 사용하여 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 농축하고, 생성된 잔사를 하기 조건으로 플래시-제조용-HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 4-([8-[4-(4-클로로페닐)-4-[(1E)-(메톡시이미노)메틸]피페리딘-1-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(3.2 mg, 6%)를 수득하였다: 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 20분간에 걸쳐서 MeCN/H2O = 20%에서 MeCN/H2O = 40%까지 증가; 검출 UV 254 nm. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.07-8.06(m, 1H), 7.64(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34-7.23(m, 7H), 6.80-6.77(d, J = 6.4, 10.0 Hz, 2H), 3.80-3.76(m, 2H), 3.75(s, 3H), 3.21-3.20(m, 3H), 2.90-2.80(m, 5H), 2.30-1.95(m, 8H), 1.90-1.75(m, 3H), 1.65-1.55(m, 2H); LCMS(방법 6) RT = 1.76분, m/z = 615.2 [M+H]+.
실시예 1r: 4-([8-[4-(4- 클로로페닐 )-4-( 아세트아미도메틸 )피페리딘-1-일]-[1,2,4]트 라이 아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N- 메틸 -N-(1- 메틸피페리딘 -4-일)벤즈아미드(표 I에서 실시예 1-268)
Figure pct00346
단계 1: 아세틱 무수물(2.5 g, 24.49 mmol)을 DCM(50 mL) 중 t-부틸 4-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카복실레이트(800 mg, 2.46 mmol)(문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51(7), 2147-2157]에 기재된 방법에 따라 제조됨) 및 DIPEA(3.2 g, 24.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1/4)로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 t-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-(아세트아미도메틸)피페리딘-1-카복실레이트(900 mg, 99%)를 수득하였다. TLC: Rf = 0.4; EtOAc/석유 에터 = 1/4.
Figure pct00347
단계 2: 1,4-다이옥산(20 mL) 중 HCl의 포화 용액 중 t-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-(아세트아미도메틸)피페리딘-1-카복실레이트(900 mg, 2.45 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 H2O(5 mL)에 용해하고, 고체 K2CO3(1 g)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 DCM/MeOH(3/1(v/v), 50 mL)의 혼합물로 마쇄하였다. 잔여 고체를 여과 제거하고, 여액을 증발시켜 백색 고체로서 N-[[4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-일]메틸]아세트아미드(400 mg)를 수득하였다. TLC: Rf = 0.3; DCM/MeOH = 5/1.
Figure pct00348
단계 3: 4-([8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(420 mg, 0.95 mmol) 및 N-[4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-일]메틸아세트아미드(266 mg, 1.00 mmol)를 실시예 1j, 단계 3에 설명된 방법에 따라 커플링시켰다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 DCM/MeOH(3/1)로 용리하는 실리카 겔의 단 패드를 사용하여 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 농축하여 연황색 고체로서 4-([8-[4-(4-클로로페닐)-4-(아세트아미도메틸)피페리딘-1-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(450 mg, 조질)를 수득하였다. 상기 조질 생성물(150 mg)의 1/3을 하기 조건으로 플래시-제조용-HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 4-([8-[4-(4-클로로페닐)-4-(아세트아미도메틸)-피페리딘-1-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)벤즈아미드(37.4 mg)를 수득하였다: 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 20분간에 걸쳐서 MeCN/H2O = 15%에서 MeCN/H2O = 40%까지 증가; 검출 UV 254 nm. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.17(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.76(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40(d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.88(t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.81(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.87-3.84(m, 2H), 3.43(s, 2H), 3.12(t, J = 10 Hz, 2H), 3.03-3.00(br, 2H), 2.98(s, 3H), 2.42-2.10(m, 8H), 2.06-1.90(m, 3H), 1.88(s, 3H), 1.79(br, 2H); LCMS(방법 6) RT = 2.51분, m/z = 629.4 [M+H]+.
실시예 1s: 4-([8-[4-(4-클로로페닐)-4-(아세트아미도메틸)피페리딘-1-일]-[1,2,4]트 라이 아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N- 메틸 -N-(1- 메틸피페리딘 -4-일)벤즈아미드(표 I에서 실시예 1-265)
Figure pct00349
Figure pct00350
12 N HCl 수성 용액(8 mL) 및 AcOH(2 mL) 중 4-([8-[4-(4-클로로페닐)-4-(아세트아미도메틸)피페리딘-1-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-벤즈아미드(200 mg, 0.32 mmol)의 용액을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공하에 농축하였다. DIPEA(1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 하기 조건으로 제조용-HPLC로 정제하여 황색 고체로서 4-([8-[4-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]-피리딘-2-일]아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드; 포름산 염(4.1 mg)을 수득하였다: 컬럼, X 브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 19 x 150 mm 5 ㎛ 13 nm; 이동상, 10 mmol HCOOH 및 MeCN(9분간에 걸쳐서 10% MeCN 내지 55%)을 갖는 물; 검출 UV 254 nm. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.60-8.50(m, 1H), 8.19(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.77(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56-7.52(m, 4H), 7.42(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90-6.85(m, 2H), 3.95-3.85(m, 2H), 3.33-3.30(m, 2H), 3.22(s, 2H), 3.11-3.05(m, 2H), 3.00(s, 3H), 2.90-2.35(m, 7H), 2.30-1.80(m, 7H); LCMS(방법 6): RT = 1.75분, m/z = 587.2 [M+H]+.
실시예 1t: 4-[(8-[4-[4-( 다이플루오로메틸 ) 페닐 ]-4-( 하이드록시메틸 )피페리딘-1-일]-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일)아미노]-N- 메틸 -N-(1- 메틸피페리 딘-4-일) 벤즈아미드 (표 I에서 실시예 1-267)
Figure pct00351
단계 1: 나트륨 하이드라이드(4.00 g, 166 mmol)를 DMF(100 mL) 중 2-(4-브로모페닐)아세토니트릴(8 g, 40.8 mmol) 및 t-부틸-N,N-비스(2-클로로에틸)카바메이트(10.0 g, 41.3 mmol)의 용액에 나눠서 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 65℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 쇄빙(200 g)에 붓고, DCM(3 x 500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공에서 농축하고, 잔사를 EtOAc/헥산(1/4)로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 t-부틸-4-(4-브로모페닐)-4-시아노피페리딘-1-카복실레이트(6.00 g, 40%)를 수득하였다. TLC: Rf = 0.3; 에틸 아세테이트/석유 에터 = 1/4.
Figure pct00352
단계 2: 질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 250-mL 압력 탱크 반응기 내에, t-부틸-4-(4-브로모페닐)-4-시아노피페리딘-1-카복실레이트(5 g, 13.69 mmol), DIPEA(5 g, 38.69 mmol), Pd(dppf)Cl2(1.00 g, 1.37 mmol), DMSO(2.2 g, 28.16 mmol) 및 MeOH(150 mL)를 넣고, 생성된 용액을 10 atm 압력의 CO하에 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1/10 내지 1/4)로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 t-부틸-4-시아노-4-[4-(메톡시카본일)페닐]피페리딘-1-카복실레이트(3.5 g, 74%)를 수득하였다. TLC: Rf = 0.3; EtOAc/석유 에터 = 1/4.
Figure pct00353
단계 3: DIBAL-H(헥산 중 1 M, 20 mL, 20 mmol)를 0℃에서 t-부틸-4-시아노-4-[4-(메톡시카본일)페닐]피페리딘-1-카복실레이트(3.5 g, 10.2 mmol) 및 THF(100 mL)의 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 물(3 mL)을 첨가하여 급랭하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔사를 EtOAc(1/4 내지 4/1)의 구배에서 석유 에터로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 증발시켜 백색 고체로서 t-부틸 4-시아노-4-[4-(하이드록시메틸)-페닐]피페리딘-1-카복실레이트(3.00 g, 93%)를 수득하였다. TLC: Rf = 0.3; EtOAc/석유 에터 = 1/1.
Figure pct00354
단계 4: DCM(100 mL) 중 t-부틸 4-시아노-4-[4-(하이드록시메틸)페닐]피페리딘-1-카복실레이트(3.00 g, 9.48 mmol), 나트륨 바이카보네이트(800 mg, 9.52 mmol) 및 DMP(4 g, 9.43 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 증발시키고, 생성된 잔사를 EtOAc/석유 에터(1/4)로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 증발시켜 무색 오일로서 t-부틸-4-시아노-4-(4-포름일페닐)피페리딘-1-카복실레이트(2.3 g, 77%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 10.04(s, 1H), 7.94(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.48-4.19(m, 2H), 3.34-3.10(m, 2H), 2.16-2.07(m, 2H), 2.04-1.91(m, 2H), 1.49(s, 9H).
Figure pct00355
단계 5: DAST(2.0 mL, 12.4 mmol)를 DCM(100 mL) 중 t-부틸 4-시아노-4-(4-포름일페닐)피페리딘-1-카복실레이트(2.50 g, 7.95 mmol)의 용액에 질소하에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 용액(50 mL)을 첨가하여 급랭하였다. 생성된 용액을 DCM(3 x 100 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하였다. 잔사를 EtOAc/헥산(1/10)으로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 t-부틸 4-시아노-4-[4-(다이플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-카복실레이트(1.20 g, 45%)를 수득하였다. TLC: Rf = 0.3; EtOAc/석유 에터 = 1/4.
Figure pct00356
단계 6: DIBAL-H(헥산 중 1 M, 3 mL, 3 mmol)를 다이에틸 에터(50 mL) 중 t-부틸-4-시아노-4-[4-(다이플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-카복실레이트(500 mg, 1.49 mmol)의 용액에 질소하에 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 물(1 mL)을 첨가하여 급랭하였다. 침전된 고체를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축하여 무색 오일로서 t-부틸-4-[4-(다이플루오로메틸)페닐]-4-포름일피페리딘-1-카복실레이트(340 mg, 조질)를 수득하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. TLC: Rf = 0.5; EtOAc/석유 에터 = 1/4.
Figure pct00357
단계 7: NaBH4(38 mg, 1.00 mmol)를 MeOH(10 mL) 중 t-부틸-4-[4-(다이플루오로메틸)페닐]-4-포름일피페리딘-1-카복실레이트(340 mg, 1.00 mmol, 조질)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 물(2 mL)을 첨가하여 급랭하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 생성된 잔사를 EtOAc(1/4 내지 4/1)의 구배에서 헥산으로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고, 증발시켜 무색 오일로서 t-부틸-4-[4-(다이플루오로메틸)페닐]-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(150 mg, 44%)를 수득하였다. TLC: Rf = 0.3; EtOAc/석유 에터 = 1/2.
Figure pct00358
단계 8: 1,4-다이옥산(10 mL) 중 HCl의 포화 용액 중 t-부틸 4-[4-(다이플루오로메틸)페닐]-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(150 mg, 0.44 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하여 하이드로클로라이드 염으로서 연황색 고체로서 [4-[4-(다이플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-일]메탄올(90 mg, 조질)을 수득하였다. TLC: Rf = 0.4; DCM/MeOH = 5/1.
Figure pct00359
단계 9: 4-([8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드; 하이드로클로라이드 염(200 mg, 0.45 mmol) 및 4-[4-(다이플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-일메탄올(110 mg, 0.46 mmol)을 실시예 1j, 단계 3에 설명된 방법에 따라 커플링시켰다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 DCM/MeOH(3/1)로 용리하는 실리카 겔의 단 패드를 사용하여 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 증발시켜 잔사를 수득하고, 이를 하기 조건으로 플래시-제조용-HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 4-[(8-[4-[4-(다이플루오로메틸)페닐]-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]-[1,2,4]트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일)아미노]-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(37 mg, 14%)를 수득하였다: 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 20분간에 걸쳐서 MeCN/H2O = 15%에서 MeCN/H2O = 40%까지 증가; 검출 UV 254 nm. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.87(s, 1H), 8.29(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60-7.53(m, 4H), 7.32(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16-6.83(m, 2H), 6.75(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.74(t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.87-3.83(m, 2H), 3.45(d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.03-2.97(m, 2H), 2.88-2.72(m, 5H), 2.31-2.21(m, 2H), 2.16-2.05(m, 5H), 1.81-1.50(m, 7H); LCMS(방법 10) RT = 1.52분, m/z = 604.3 [M+H]+.
실시예 1u: 4-([8-[4-(하이드록시메틸)-4-[4-(메틸설판일)페닐]피페리딘-1-일]-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N- 메틸 -N-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 벤즈아미드 (표 I에서 실시예 1-251)
Figure pct00360
Figure pct00361
단계 1: 나트륨 하이드라이드(370 mg, 15.42 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(20 mL) 중 2-[4-(메틸설판일)페닐]아세토니트릴(500 mg, 3.06 mmol) 및 t-부틸-N,N-비스(2-클로로에틸)카바메이트(890 mg, 3.68 mmol)의 혼합물에 0℃에서 나눠서 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(50 mL)에 부었다. EtOAc(200 mL)를 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을H2O(3 x 50 mL)로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 생성된 잔사를 EtOAc/석유 에터(1/5)로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 t-부틸-4-시아노-4-[4-(메틸설판일)페닐]피페리딘-1-카복실레이트(570 mg, 56%)를 수득하였다. TLC: Rf = 0.3; EtOAc/석유 에터 = 1/4.
Figure pct00362
단계 2: DIBAL-H(헥산 중 1 M, 3.4 mL, 3.4 mmol)를 다이에틸 에터(20 mL) 중 t-부틸-4-시아노-4-[4-(메틸설판일)페닐]피페리딘-1-카복실레이트(570 mg, 1.71 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 물(1 mL), 시트릭(0.5 g) 및 셀라이트(5 g)를 첨가하여 급랭하였다. 침전된 고체를 여과 제거하였다. 여액을 감압하에 농축하여 연황색 고체로서 t-부틸-4-포름일-4-[4-(메틸설판일)-페닐]피페리딘-1-카복실레이트(300 mg, 조질)를 수득하였다. TLC: Rf = 0.2; EtOAc/석유 에터 = 1/4.
Figure pct00363
단계 3: NaBH4(68 mg, 1.80 mmol)를 MeOH(10 mL) 중 t-부틸-4-포름일-4-[4-(메틸설판일)페닐]피페리딘-1-카복실레이트(300 mg, 0.89 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후 물(2 mL)을 첨가하여 급랭하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사를 EtOAc(1/4 내지 1/1)의 구배에서 석유 에터로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 연황색 오일로서 t-부틸-4-(하이드록시메틸)-4-[4-(메틸설판일)페닐]피페리딘-1-카복실레이트(150 mg, 50%)를 수득하였다. TLC: Rf = 0.3; EtOAc/석유 에터 = 1/1.
Figure pct00364
단계 4: 1,4-다이옥산(10 mL) 중 HCl의 포화 용액 중 t-부틸-4-(하이드록시메틸)-4-[4-(메틸설판일)-페닐]피페리딘-1-카복실레이트(150 mg, 0.44 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하고, H2O(10 mL)를 첨가하고, 용액의 pH를 고체 칼륨 카보네이트를 첨가하여 9로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 DCM/MeOH(5/1(v/v), 30 mL)의 혼합물로 마쇄하였다. 잔여 고체를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축하여 연황색 고체로서 [4-[4-(메틸설판일)페닐]피페리딘-4-일]메탄올(200 mg, 조질)을 수득하였다. LCMS(방법 7) RT = 1.08분, m/z = 238.1 [M+H]+.
Figure pct00365
단계 5: 4-[4-(메틸설판일)-페닐]피페리딘-4-일메탄올(170 mg, 0.72 mmol) 및 4-([8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(317 mg, 0.72 mmol)를 실시예 1j, 단계 3에 설명된 방법에 따라 커플링시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 MeOH(1/10 내지 1/2)의 구배에서 DCM으로 용리하는 실리카 겔의 단 패드를 사용하여 정제하였다. 여액을 진공에서 농축하고, 생성된 잔사를 하기 조건으로 제조용-HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 4-([8-[4-(하이드록시메틸)-4-[4-(메틸설판일)페닐]피페리딘-1-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(31.8 mg, 7%)를 수득하였다: 컬럼, X 브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 19 x 150 mm 5 ㎛ 13 nm; 이동상, 10 mmol NH4HCO3 및 MeCN(11분간에 걸쳐서 15% MeCN 내지 55%)을 갖는 물; 검출 UV 254. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.86(s, 1H), 8.29(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.72(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.74(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.67(t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.88-3.85(m, 2H), 3.40-3.36(m, 2H), 2.96(t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.86-2.72(m, 5H), 2.46(s, 3H), 2.25-2.01(m, 7H), 1.91-1.70(m, 4H), 1.62-1.49(m, 3H). LCMS(방법 10) RT = 1.85분, m/z = 600.3 [M+H]+.
실시예 1v: 4-([8-[4-(4- 클로로페닐 )-4-( 시아노메틸 ) 사이클로헥스 -1-엔-1-일]-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N- 메틸 -N-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 벤즈아미드 (표 I에서 실시예 1-294)
Figure pct00366
Figure pct00367
단계 1: 톨루엔(200 mL) 중 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-온(10 g, 64.0 mmol), 에틸 2-시아노아세테이트(7.24 g, 64.0 mmol), NH4OAc(4.94 g, 64.1 mmol) 및 아세트산(20 mL, 349 mmol)의 혼합물을 질소하에 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공하에 농축하고, EtOAc(200 mL)로 희석하고, H2O(50 mL)로 세척하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc(1/10 내지 1/5)의 구배에서 석유 에터로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 에틸 2-시아노-2-[1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일리덴]아세테이트(10 g, 57%)를 수득하였다. TLC: Rf = 0.4; EtOAc/석유 에터 = 1/2.
Figure pct00368
단계 2: 브로모(4-클로로페닐)마그네슘(THF 중 1 M, 12 mL, 12 mmol)의 용액을 THF(20 mL) 중 에틸 2-시아노-2-[1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일리덴]아세테이트(1.00 g, 3.98 mmol) 및 CuI(230 mg, 1.21 mmol)의 혼합물에 질소하에 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 에탄올(10 mL)을 첨가하여 급랭하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔사를 EtOAc(1/10 내지 1/5)의 구배에서 석유 에터로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 연황색 오일로서 에틸 2-[8-(4-클로로페닐)-1,4-다이옥사스피로-[4.5]데칸-8-일]-2-시아노아세테이트(1.2 g, 70%)를 수득하였다. TLC: Rf = 0.3; EtOAc/석유 에터 = 1/2.
Figure pct00369
단계 3: 물(10 mL) 중 KOH(1.2 g, 21.39 mmol)의 용액을 에탄올(10 mL) 중 에틸 2-[8-(4-클로로페닐)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일]-2-시아노아세테이트(1.2 g, 3.30 mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔사를 H2O(20 mL)에 용해하고, 다이에틸에터(2 x 50 mL)로 세척하였다. 수성 상의 pH를 6 N HCl을 첨가하여 6으로 조정하고, 생성된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 DCM으로 마쇄하고, 잔여 고체를 여과 제거하였다. 여액을 감압하에 농축하여 연황색 고체로서 2-[8-(4-클로로페닐)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일]-2-시아노아세트산(1 g)을 수득하였다. TLC: Rf = 0.3; DCM/MeOH = 5/1.
Figure pct00370
단계 4: MeCN(30 mL) 중 2-[8-(4-클로로페닐)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일]-2-시아노아세트산(1 g, 2.98 mmol) 및 Cu2O(480 mg, 3.35 mmol)의 혼합물을 질소하에 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔사를 EtOAc/석유 에터(1/3)로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 연황색 오일로서 2-[8-(4-클로로페닐)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일]아세토니트릴(600 mg, 62%)을 수득하였다. TLC: Rf = 0.3; EtOAc/석유 에터 = 1/2.
Figure pct00371
단계 5: 프로판-2-온(20 mL) 및 물(5 mL) 중 2-[8-(4-클로로페닐)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일]아세토니트릴(600 mg, 2.06 mmol) 및 PTSA(71 mg, 0.41 mmol)의 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공하에 농축하였다. 물(20 mL)을 첨가하고, 수성 상을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 증발시키고, 생성된 잔사를 EtOAc(1/5 내지 1/2)의 구배에서 석유 에터로 용리하는 실리카 겔로 정제하여 백색 고체로서 2-[1-(4-클로로페닐)-4-옥소사이클로헥실]아세토니트릴(400 mg, 72%)을 수득하였다. TLC: Rf = 0.2; EtOAc/석유 에터 = 1/2.
Figure pct00372
단계 6: n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 0.6 mL, 1.5 mmol)의 용액을 THF(20 mL) 중 다이이소프로필아민(190 mg, 1.88 mmol)의 용액에 질소하에 -70℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 -70℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 최소량의 THF 중 2-[1-(4-클로로페닐)-4-옥소사이클로헥실]아세토니트릴(300 mg, 1.21 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 -70℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 1,1,1-트라이플루오로-N-페닐-N-(트라이플루오로메탄)설폰일메탄-설폰아미드(520 mg, 1.46 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0.5시간 동안 -70℃에서 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 생성된 잔사를 EtOAc(1/10 내지 1/5)의 구배에서 석유 에터로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 연황색 오일로서 4-(4-클로로페닐)-4-(시아노메틸)사이클로헥스-1-엔-1-일 트라이플루오로메탄설포네이트(130 mg, 20%)를 수득하였다. TLC: Rf = 0.4; EtOAc/석유 에터 = 1/2.
Figure pct00373
단계 7: DMSO(10 mL) 중 4-(4-클로로페닐)-4-(시아노메틸)사이클로헥스-1-엔-1-일 트라이플루오로메탄설포네이트(130 mg, 0.34 mmol), KOAc(100 mg, 1.02 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(105 mg, 0.41 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(57 mg, 0.08 mmol, 0.20 당량)의 혼합물을 질소하에 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc(100 mL)로 희석하고, H2O(3 x 20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 증발시키고, 생성된 잔사를 EtOAc/석유 에터(1/10)로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 연황색 오일로 2-[1-(4-클로로페닐)-4-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-일]아세토니트릴(100 mg, 49%)을 수득하였다. TLC: Rf = 0.6; EtOAc/석유 에터 = 1/2.
Figure pct00374
단계 8: 1,4-다이옥산(30 mL) 및 물(3 mL) 중 2-[1-(4-클로로페닐)-4-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-일]아세토니트릴(150 mg, 0.42 mmol), 4-(8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(190 mg, 0.43 mmol), K3PO4(270 mg, 1.27 mmol) 및 Pd(PPh3)4(100 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 질소로 3회 재충전하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 DCM/MeOH(10/1)로 용리하는 실리카 겔의 단 패드를 사용하여 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔사를 하기 조건으로 플래시-제조용-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 4-([8-[4-(4-클로로페닐)-4-(시아노메틸)사이클로헥스-1-엔-1-일]-[1,2,4]-트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(61.4 mg, 24%)를 수득하였다: 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 11분간에 걸쳐서 MeCN/H2O = 13%에서 MeCN/H2O = 45%까지 증가; 검출 UV 254 nm. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.93(s, 1H), 8.66(d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.74(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44(t, J = 9.0 Hz, 4H) , 7.33(d, J = 8.4 Hz, 2H ), 6.98(t, J = 7.0 Hz, 1H) , 3.29(s, 1H), 3.07-2.82(m, 8H), 2.74-2.56(m, 2H), 2.27-2.12(m , 6H), 1.80(s, 4H), 1.59-1.56(m, 2H); LCMS(방법 8) RT = 1.78분, m/z = 594.1 [M+H]+.
실시예 1w: 4-([8-[4-( 하이드록시메틸 )-4-[[(2,2,2- 트라이플루오로에틸 )아미노] 메틸 ]피페리딘-1-일]-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N- 메틸 -N-(1-메 틸피페 리딘-4-일) 벤즈아미드 (표 I에서 실시예 1-266)
단계 1: DIBAL-H(헥산 중 1 M, 30 mL, 30 mmol)를 다이에틸 에터(100 mL) 중 t-부틸-4-[(벤질옥시)메틸]-4-시아노피페리딘-1-카복실레이트(4 g, 12.11 mmol)의 용액에 질소하에 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 물(2 mL)을 첨가하여 급랭하였다. 침전된 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 생성된 잔사를 EtOAc/헥산(1/2)으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 t-부틸-4-[(벤질옥시)메틸]-4-포름일피페리딘-1-카복실레이트(1.3 g, 32%)를 수득하였다. TLC: Rf = 0.4; EtOAc/석유 에터 = 1/2.
Figure pct00376
단계 2: 에탄올(30 mL) 중 t-부틸-4-[(벤질옥시)메틸]-4-포름일피페리딘-1-카복실레이트(1 g, 3.00 mmol), 2,2,2-트라이플루오로에탄-1-아민(1.5 g, 15.14 mmol), 및 테트라키스(프로판-2-일옥시)티타늄(850 mg, 2.99 mmol)의 혼합물을 질소하에 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. AcOH(0.1 mL, 1.75 mmol)를 첨가한 후, NaBH3CN(370 mg, 5.89 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 추가 2시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 생성된 잔사를 EtOAc/헥산(1/10)으로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 t-부틸-4-[(벤질옥시)메틸]-4-[[(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]메틸]피페리딘-1-카복실레이트(310 mg, 25%)를 수득하였다. TLC: Rf = 0.5; EtOAc/석유 에터 = 1/4.
Figure pct00377
단계 3: MeOH(20 mL) 및 수성 6 N HCl 용액(1 mL) 중 t-부틸-4-[(벤질옥시)메틸]-4-[[(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]메틸]피페리딘-1-카복실레이트(300 mg, 0.72 mmol) 및 10% Pd/C(50 mg)의 혼합물을 H2하에 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 잔사를 DCM/MeOH(1/3)로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 t-부틸-4-(하이드록시메틸)-4-[[(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]메틸]피페리딘-1-카복실레이트(120 mg, 51%)를 수득하였다. LCMS(방법 12) RT = 0.66분, m/z = 327.0 [M+H]+.
Figure pct00378
단계 4: 1,4-다이옥산(6 mL) 중 HCl의 포화 용액 중 t-부틸-4-(하이드록시메틸)-4-[[(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]-메틸]피페리딘-1-카복실레이트(120 mg, 0.37 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 증발시키고, H2O(1 mL)를 첨가한 후, 고체 K2CO3(0.5 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 DCM/MeOH(3/1(v/v), 30 mL)의 혼합물로 마쇄하고, 잔여 고체를 여과 제거하였다. 여액을 감압하에 농축하여 무색 오일로서 (4-[[(2,2,2-트라이플루오로에틸)-아미노]메틸]피페리딘-4-일)메탄올(65 mg)을 수득하였다. TLC: Rf = 0.2; DCM/MeOH = 4/1.
Figure pct00379
단계 5: (4-[[(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]-메틸]피페리딘-4-일)메탄올(55 mg, 0.24 mmol) 및 4-(8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(100 mg, 0.23 mmol)를 실시예 1j, 단계 3에 설명된 방법에 따라 커플링시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사를 DCM/MeOH(10/1)로 용리하는 실리카 겔의 단 패드를 사용하여 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 증발시키고, 생성된 잔사를 하기 조건으로 플래시-제조용-HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 4-([8-[4-(하이드록시메틸)-4-[[(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]메틸]피페리딘-1-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(12.2 mg, 9%)를 수득하였다: 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 20분간에 걸쳐서 MeCN/H2O = 15%에서 MeCN/H2O = 40%까지 증가; 검출 UV 254 nm. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.86(s, 1H), 8.31(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88(t, J = 3.4 Hz, 1H), 6.82(d, J = 3.6Hz, 1H), 4.61(t, J = 3.2 Hz, 1H), 3.51-3.36(m, 6H), 3.31-3.23(m, 3H), 2.85-2.76(m, 5H), 2.70-2.65(m, 2H), 2.33-2.24(m, 1H), 2.18-2.04(m, 3H), 1.91-1.70(m, 4H), 1.64-1.50(m, 6H); LCMS(방법 7) RT = 1.21분, m/z = 589.4 [M+H]+.
실시예 1x: 4-([8-[4-( 시아노메틸 )-4- 사이클로펜틸피페리딘 -1-일]-[1,2,4] 트 라이아졸로[ 1,5-a]피리딘 -2-일]아미노)-N- 메틸 -N-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 벤즈아미 드(표 I에서 실시예 1-257)
Figure pct00380
단계 1: 브로모(사이클로펜틸)마그네슘(THF 중 1 M, 20 mL, 115.4 mmol)의 용액을 THF(20 mL) 중 t-부틸-4-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 1e, 단계 2, 2 g, 6.79 mmol) 및 CuI(380 mg, 2.00 mmol)의 혼합물에 질소하에 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 에탄올(10 mL)을 첨가하여 급랭하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 EtOAc/석유 에터(1/10)로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 연황색 오일로서 t-부틸-4-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸)-4-사이클로펜틸피페리딘-1-카복실레이트(1.7 g, 69%)를 수득하였다. TLC: Rf = 0.4; EtOAc/석유 에터 = 1/4.
Figure pct00381
단계 2: 에탄올(20 mL) 및 물(20 mL) 중 칼륨 하이드록사이드(2.0 g, 35.65 mmol) 및 t-부틸-4-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸)-4-사이클로펜틸피페리딘-1-카복실레이트(1.7 g, 4.66 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 원래 용량의 절반까지 증발시키고 에터(3 x 30 mL)로 세척하였다. 수성 상의 pH를 6 N HCl 수성 용액을 첨가하여 6으로 조정하고, 생성된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 DCM 및 MeOH(5/1(v/v), 50 mL)의 혼합물로 마쇄하고, 잔여 고체를 여과 제거하였다. 여액을 증발시켜 연황색 고체로서 2-[1-[(t-부톡시)카본일]-4-사이클로펜틸피페리딘-4-일]-2-시아노아세트산(1.3 g, 83%)을 수득하였다. TLC: Rf = 0.5; DCM/MeOH = 5/1.
Figure pct00382
단계 3: MeCN(30 mL) 중 2-[1-[(t-부톡시)카본일]-4-사이클로펜틸피페리딘-4-일]-2-시아노아세트산(1.3 g, 3.86 mmol) 및 Cu2O(550 mg, 3.84 mmol)의 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 질소하에 가열한 후 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사를 EtOAc/석유 에터(1/4)로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 t-부틸-4-(시아노메틸)-4-사이클로펜틸피페리딘-1-카복실레이트(830 mg, 73%)를 수득하였다. TLC: Rf = 0.4; EtOAc/석유 에터 = 1/2.
Figure pct00383
단계 4: 1,4-다이옥산(30 mL) 중 포화 HCl 중 t-부틸-4-(시아노메틸)-4-사이클로펜틸피페리딘-1-카복실레이트(830 mg, 2.84 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 H2O(10 mL)에 용해하였다. 수성 상의 pH를 고체 칼륨 카보네이트를 첨가하여 9로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사를 DCM 및 MeOH(5/1(v/v), 10 mL)의 혼합물로 마쇄하였다. 침전된 고체를 여과 제거하고, 여액을 증발시켜 연황색 오일로서 2-(4-사이클로펜틸피페리딘-4-일)아세토니트릴(580 mg, 조질)을 수득하였다. TLC: Rf = 0.3; DCM/MeOH = 5/1.
Figure pct00384
단계 5: 4-([8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(200 mg, 0.45 mmol) 및 2-(4-사이클로펜틸피페리딘-4-일)아세토니트릴(173 mg, 0.90 mmol)을 실시예 1j, 단계 3에 설명된 방법에 따라 커플링시켰다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사를 DCM/MeOH(10/1)로 용리하는 실리카 겔의 단 패드를 사용하여 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공에서 농축하고 조질 생성물을 하기 조건으로 제조용-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 4-([8-[4-(시아노메틸)-4-사이클로펜틸피페리딘-1-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(55.6 mg, 22%)를 수득하였다: 컬럼, X 브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 19 x 150 mm 5 ㎛ 13 nm; 이동상, 10 mmol NH4HCO3 및 MeCN(12분간에 걸쳐서 13% MeCN 내지 55%)을 갖는 물; 검출 UV 254 nm. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ,): δ 9.85(s, 1H), 8.34(t, J = 3.1 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93-6.84(m, 2H), 3.84-3.82(m, 2H), 3.18(t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.82-2.73(m, 7H), 2.12(s, 4H), 1.90-1.35(m, 19H); LCMS(방법 10) RT = 1.69분, m/z = 555.3 [M+H]+.
실시예 1y: N- 메틸 -N-[1-(2- 메틸프로필 )피페리딘-4-일]-2-[4-([8-[1-(4,4,4-트라이플루오로부탄오일)-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일]-[1,2,4] 트라이아졸 로[ 1,5-a]피리딘 -2-일]아미노)-1H- 피라졸 -1-일] 아세트아미드 (표 I에서 실시예 1-297)
Figure pct00385
Figure pct00386
단계 1: 1,4-다이옥산(150 mL) 중 HCl의 포화 용액 중 t-부틸 4-[2-아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카복실레이트(13 g, 41.22 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하여 황색 고체로서 8-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민의 하이드로클로라이드 염(10 g, 조질)을 수득하였다. LCMS(방법 7) RT = 0.49분, m/z = 216.0 [M+H]+.
Figure pct00387
단계 2: N,N-다이메틸포름아미드(100 mL) 중 8-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드(10 g, 39.73 mmol), DIPEA(14 g, 108.32 mmol), 4,4,4-트라이플루오로부타노산(6 g, 42.23 mmol) 및 HATU(16 g, 42.08 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물(250 mL) 및 EtOAc(200 mL)를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 65% EtOAc/석유 에터로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 증발시켜 황색 고체로서 1-(4-[2-아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)-4,4,4-트라이플루오로부탄-1-온(10 g, 74%)을 수득하였다. LCMS(방법 8) RT = 1.18분, m/z = 340.0 [M+H]+.
Figure pct00388
단계 3: t-부틸 니트라이트(15.20 g, 147.4 mmol)를 MeCN(150 mL) 중 1-(4-[2-아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)-4,4,4-트라이플루오로부탄-1-온(10.0 g, 29.5 mmol) 및 CuI(11.23 g, 59.0 mmol)의 용액에 질소하에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반한 후, 55℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 침전된 고체를 여과 제거하였다. 여액을 진공에서 농축하고, 잔사를 물(500 mL)에 용해하였다. 수성 상의 pH를 2 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액을 첨가하여 7로 조정한 후 DCM(3 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(500 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하였다. 잔사를 DCM/EtOAc(3/1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 증발시켜 연황색 고체로서 4,4,4-트라이플루오로-1-(4-[2-요오도-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)부탄-1-온(5.3 g, 40%)을 수득하였다. LCMS(방법 7) RT = 1.48분, m/z = 450.9 [M+H]+.
Figure pct00389
단계 4: 1,4-다이옥산(100 mL) 중 t-부틸-2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)아세테이트(796 mg, 4.04 mmol), Cs2CO3(2.63 g, 8.07 mmol), 4,4,4-트라이플루오로-1-(4-2-요오도-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-일-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)부탄-1-온(2 g, 4.44 mmol), Pd2(dba)3.CHCl3(418 mg, 0.40 mmol) 및 잔트포스(468 mg, 0.81 mmol)의 탈기된 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 침전된 고체를 여과 제거하였다. 여액을 진공에서 농축하고, 잔사를 70% EtOAc/석유 에터로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 t-부틸 2-[4-([8-[1-(4,4,4-트라이플루오로부탄오일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]-[1,2,4]-트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-1H-피라졸-1-일]아세테이트(1.2 g, 57%)를 수득하였다. LCMS(방법 7) RT = 1.46분, m/z = 520.0 [M+H]+.
Figure pct00390
단계 5: DCM(15 mL) 및 TFA(20 mL) 중 t-부틸-2-[4-([8-[1-(4,4,4-트라이플루오로부탄오일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-1H-피라졸-1-일]아세테이트(1.2 g, 2.31 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하여 황색 고체로서 2-[4-([8-[1-(4,4,4-트라이플루오로부탄오일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트산(900 mg, 84%)을 수득하였다.
Figure pct00391
단계 6: DMF(5 mL) 중 2-[4-([8-[1-(4,4,4-트라이플루오로부탄오일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트산 하이드로클로라이드(200 mg, 0.40 mmol), DIPEA(104 mg, 0.80 mmol), N-메틸-1-(2-메틸프로필)피페리딘-4-아민(88 mg, 0.52 mmol) 및 HATU(198 mg, 0.52 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사를 물(60 mL)로 희석하였다. 수성 상을 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 DCM/MeOH(20/1)로 용리하는 실리카 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 조질 생성물을 하기 조건으로 제조용-HPLC로 정제하여 황색 고체로서 N-메틸-N-[1-(2-메틸프로필)피페리딘-4-일]-2-[4-([8-[1-(4,4,4-트라이플루오로부탄오일)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드(94.3 mg, 38%)를 수득하였다: 컬럼, X 브릿지 제조용 C18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19*150 mm; 이동상, 10 mmol NH3.H2O 및 MeCN(10분간에 걸쳐서 40% MeCN 내지 55%, 1분간에 걸쳐서 95%, 1분 동안 95.0%로 보유, 2분간에 걸쳐서 40%로 저하)을 갖는 물; 검출 UV 254/220 nm. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.31(s, 1H), 8.59-8.58(m, 1H), 7.80-7.77(m, 1H), 7.48-7.37(m, 3H), 6.99-6.95(m, 1H), 5.11-5.04(m, 2H), 4.33-4.24(m, 3H), 3.76-3.62(m, 2H), 2.86-2.52(m, 11H), 2.01-1.43(m, 9H), 0.89-0.77(m, 6H); LCMS(방법 7) RT = 1.10분, m/z = 616.3 [M+H]+.
실시예 1z: 메틸 3-(4-[2-[4-([8-[4-(4- 클로로페닐 )-4-( 하이드록시메틸 )피페리딘-1-일]-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-1H- 피라졸 -1-일]아세틸]피페라진-1-일) 프로파노에이트 (표 I에서 실시예 1-290)
Figure pct00392
단계 1: 마이크로파 바이알을 1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-피라졸-4-아민(630 mg, 2.95 mmol), 8-브로모-2-요오도-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(960 mg, 2.96 mmol), Pd2(dba)3(150 mg, 0.16 mmol), 잔트포스(170 mg, 0.29 mmol), Cs2CO3(1.9 g, 5.83 mmol) 및 1,4-다이옥산(15 mL)으로 충전하였다. 용기를 증발시키고 질소로 3회 재충전하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 EtOAc/석유 에터(1/1)로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 적색 고체로서 N-[8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-피라졸-4-아민(800 mg, 66%)을 수득하였다. TLC: Rf = 0.5; EtOAc/석유 에터 = 1/1.
Figure pct00393
단계 2: N-[8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-1-[[2-(트라이메틸실릴)-에톡시]메틸]-1H-피라졸-4-아민(400 mg, 0.98 mmol) 및 [4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-일]메탄올(270 mg, 1.20 mmol)을 실시예 1j, 단계 3에 설명된 방법에 따라 커플링시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:1)로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 [4-(4-클로로페닐)-1-[2-[(1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-피라졸-4-일)아미노]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]피페리딘-4-일]메탄올(350 mg, 65%)을 수득하였다. LCMS(방법 12) RT = 1.12분, m/z = 554.2 [M+H]+.
Figure pct00394
단계 3: 1,4-다이옥산(20 mL) 중 HCl의 포화 용액 중 [4-(4-클로로페닐)-1-[2-[(1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-피라졸-4-일)아미노]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]피페리딘-4-일]메탄올(650 mg, 1.17 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하여 연황색 고체로서 [4-(4-클로로페닐)-1-[2-[(1H-피라졸-4-일)아미노]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]피페리딘-4-일]메탄올(500 mg)을 수득하였다. LCMS(방법 12) RT = 0.61분, m/z = 424.0 [M+H]+.
Figure pct00395
단계 4: N,N-다이메틸포름아미드(20 mL) 중 [4-(4-클로로페닐)-1-[2-[(1H-피라졸-4-일)아미노]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]피페리딘-4-일]메탄올(400 mg, 0.94 mmol), Cs2CO3(1.00 g, 3.07 mmol) 및 t-부틸-2-브로모아세테이트(190 mg, 0.97 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, H2O(3 x 30 mL)로 세척하였다. 유기 상을 진공에서 농축하고, 잔사를 EtOAc로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 t-부틸-2-[4-([8-[4-(4-클로로페닐)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-1H-피라졸-1-일]아세테이트(500 mg, 98%)를 수득하였다. LCMS(방법 12) RT = 0.98분, m/z = 538.3 [M+H]+.
Figure pct00396
단계 5: 1,4-다이옥산(20 mL) 중 HCl의 포화 용액 중 t-부틸-2-[4-([8-[4-(4-클로로페닐)-4-(하이드록시메틸)-피페리딘-1-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-1H-피라졸-1-일]아세테이트(500 mg, 0.93 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축하여 연황색 고체로서 2-[4-([8-[4-(4-클로로페닐)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트산(400 mg, 조질)을 수득하였다. LCMS(방법 12) RT = 0.44분, m/z = 482.0 [M+H]+.
Figure pct00397
단계 6: N,N-다이메틸포름아미드(10 mL) 중 2-[4-([8-[4-(4-클로로페닐)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트산(100 mg, 0.207 mmol), HATU(95 mg, 0.250 mmol), DIPEA(108 mg, 0.836 mmol) 및 메틸 3-(피페라진-1-일)프로파노에이트(72 mg, 0.418 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 진공하에 농축하였다. 잔사를 MeOH(1/10 내지 1/4)의 구배에서 DCM으로 용리하는 실리카 겔의 단 패드를 사용하여 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 증발시키고 조질 생성물을 하기 조건으로 제조용-HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 메틸 3-(4-[2-[4-([8-[4-(4-클로로페닐)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-1H-피라졸-1-일]아세틸]피페라진-1-일)프로파노에이트; 포름산 염(10.8 mg, 8%)을 수득하였다: 컬럼, X 브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 19 x 150 mm 5 ㎛ 13 nm; 이동상, 10 mmol HCOOH 및 MeCN(11분간에 걸쳐서 10% MeCN 내지 55%)을 갖는 물; 검출 UV 254 nm. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.21(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.17(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.47-7.37(m, 5H), 6.77(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.06(s, 2H), 4.69(s, 1H), 3.86-3.78(m, 2H), 3.59(s, 3H), 3.50-3.35(m, 8H), 3.05-2.91(m, 2H), 2.61-2.57(m, 2H), 2.44-2.32(m, 4H), 2.25-2.14(m, 2H), 2.09-1.97(m, 2H); LCMS(방법 6) RT = 2.59분, m/z = 636.4 [M+H]+.
실시예 1 aa : 4-([8-[(3 aR ,5R,6 aS )-5- 하이드록시 -5- 페닐 - 옥타하이드로사이클 로펜타[ c]피롤 -2-일]-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N- 메틸 -N-(1-메 틸피페리 딘-4-일) 벤즈아미드 (표 I에서 실시예 1-292)
Figure pct00398
단계 1: 4-([8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(200 mg, 0.45 mmol) 및 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-올(86 mg, 0.68 mmol)을 실시예 1j, 단계 3에 설명된 방법에 따라 커플링시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 MeOH(1/10 내지 1/5)의 구배에서 DCM으로 용리하는 실리카 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압하에 농축하여 연황색 고체로서 4-[(8-[5-하이드록시-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아미노]-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(300 mg)를 수득하였다. LCMS(방법 8) RT = 1.04분, m/z = 490.1 [M+H]+.
Figure pct00399
단계 2: DCM(20 mL) 중 4-[(8-[5-하이드록시-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아미노]-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(280 mg, 0.57 mmol), 4-메틸모폴린-4-윰-4-올레이트(340 mg, 2.90 mmol) 및 루테늄오일로레이트 테트라프로필아자늄(200 mg, 0.57 mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사 MeOH(1/10 내지 1/3)의 구배에서 DCM으로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-[(8-[5-옥소-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-일]-[1,2,4]트라이아졸로-[1,5-a]피리딘-2-일)아미노]벤즈아미드(130 mg, 47%)를 수득하였다. TLC: Rf = 0.3; DCM/MeOH = 5/1.
Figure pct00400
단계 3. 페닐 마그네슘 클로라이드(THF 중 2 M 용액, 0.45 mL, 0.9 mmol)을 THF(10 mL) 중 N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-[(8-[5-옥소-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아미노]벤즈아미드(110 mg, 0.23 mmol)의 용액에 질소하에 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, MeOH(2 mL)를 첨가하여 급랭하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 MeOH(1/10 내지 1/2)의 구배에서 DCM으로 용리하는 실리카 겔의 단 패드를 사용하여 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 하기 조건으로 제조용-HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 4-([8-[(3aR,5R,6aS)-5-하이드록시-5-페닐-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(4.4 mg, 3%)를 수득하였다: 컬럼, X 브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 19 x 150 mm 5 ㎛ 13 nm; 이동상, 10 mmol NH4HCO3 및 MeCN(13분간에 걸쳐서 12% MeCN에서 56%까지)을 갖는 물; 검출 UV 254 nm. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.76(s, 1H), 8.20(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.72(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34-7.30(m, 4H), 7.22(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.89-6.86(m, 1H), 6.54(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.09(s, 1H), 3.89-3.84(m, 2H), 3.73-3.69(m, 2H), 3.01-2.89(m, 2H), 2.88-2.72(m, 5H), 2.35-2.24(m, 3H), 2.15-2.08(m, 3H), 2.00-1.94(m, 2H), 1.89-1.66(m, 4H), 1.62-1.54(m, 2H); LCMS(방법 8) RT = 2.22분, m/z = 566.1 [M+H]+.
실시예 1ab: 4-(4-클로로페닐)-1-[2-([4-[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)카바모일] 페닐 ]아미노)-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-8-일]피페리딘-4- 카복실산 (표 I에서 실시예 1-269)
Figure pct00401
12 N 수성 HCl(4 mL) 및 아세틱(1 mL) 중 4-([8-[4-(4-클로로페닐)-4-시아노피페리딘-1-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(100 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, MeOH(10 mL) 및 DIPEA(1 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 하기 조건으로 제조용-HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 4-(4-클로로페닐)-1-[2-([4-[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)카바모일]페닐]아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]피페리딘-4-카복실산; 포름산 염(11.9 mg, 10%)을 수득하였다: 컬럼, X 브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 19 x 150 mm 5 ㎛ 13 nm; 이동상, 10 mmol HCOOH 및 MeCN(11분간에 걸쳐서 10% MeCN에서 55%까지)을 갖는 물; 검출 UV 254 nm. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.90(s, 1H), 8.33(t, J = 3.6 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 7.73(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92-6.86(m, 2H), 4.08-4.04(m, 2H), 3.04(t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.82(s, 3H), 2.81(br, 2H), 2.60-2.51(m, 3H), 2.13(s, 3H), 2.00(t, J = 10.2 Hz, 2H), 1.91-1.70(m, 4H), 1.60-1.57(m, 2H); LCMS(방법 6) RT = 1.61분, m/z = 602.4 [M+H]+.
실시예 1 ac : N- 메틸 -4-([8-[4- 메틸 -4-(N- 메틸벤젠설폰아미도 ) 사이클로헥실 ]-[1,2,4]트 라이 아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 벤즈아미 드(표 I에서 실시예 1-261)
Figure pct00402
단계 1: 벤젠설폰일 클로라이드(329 mg, 1.86 mmol)를 DCM(50 mL)중 t-부틸-4-아미노-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(400 mg, 1.87 mmol) 및 DIPEA(1 mL, 6.05 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:5)로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 t-부틸-4-벤젠-설폰아미도-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(540 mg, 82%)를 수득하였다. LCMS(방법 12) RT = 1.19분, m/z = 355.0 [M+H]+.
Figure pct00403
단계 2: N,N-다이메틸포름아미드(20 mL) 중 t-부틸 4-벤젠설폰아미도-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(350 mg, 0.99 mmol) 및 나트륨 하이드라이드(80 mg, 3.33 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 요오도메탄(560 mg, 3.95 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반한 후 H2O(50 mL)를 첨가하여 급랭하였다. 생성된 용액을 EtOAc(100 mL)로 추출하고, 층을 분리하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 백색 고체로서 t-부틸-4-메틸-4-(N-메틸벤젠설폰아미도)피페리딘-1-카복실레이트(350 mg, 96%)를 수득하였다. LCMS(방법 7) RT = 1.57분, m/z = 369.0 [M+H]+.
Figure pct00404
단계 3: 실시예 1r, 단계 2에 기재된 것과 유사한 Boc 탈보호 조건을 사용하여, t-부틸-4-메틸-4-(N-메틸벤젠-설폰아미도)피페리딘-1-카복실레이트(350 mg)로부터 N-메틸-N-(4-메틸피페리딘-4-일)벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드(230 mg, 79%)를 제조하였다. LCMS(방법 9) RT = 1.05분, m/z = 269.0 [M+H]+.
Figure pct00405
단계 4: 4-([8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(150 mg, 0.34 mmol) 및 N-메틸-N-(4-메틸피페리딘-4-일)벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드(150 mg, 0.49 mmol)를 실시예 1j, 단계 3에 설명된 방법에 따라 커플링시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 침전된 고체를 여과 제거하였다. 여액을 진공에서 농축하고, 잔사를 DCM/MeOH(100/6)로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 N-메틸-4-([8-[4-메틸-4-(N-메틸벤젠설폰아미도)-사이클로헥실]-[1,2,4]트라이아졸로-[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(85 mg, 40%)를 수득하였다. 1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.85(s, 1H), 8.33(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.87(dd, J = 1.2, 7.8, Hz, 1H),7.72-7.57(m, 5H), 7.33(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77(d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.57-3.54(m, 2H), 3.40-3.28(m, 3H), 2.88(s, 3H), 2.82-2.71(m,5H), 2.28-2.49(m, 2H), 2.11(s, 3H), 1.97-1.70(m,6H), 1.62-1.51(m, 2H), 1.23(s, 3H); LCMS(방법 11) RT = 1.59분, m/z = 631.2 [M+H]+.
실시예 1 ad : 4-[[8-(4- 아세트아미도 -4- 메틸피페리딘 -1-일)-[1,2,4] 트라이아 졸로[ 1,5-a]피리딘 -2-일]아미노]-N- 메틸 -N-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 벤즈아미드 (표 I에서 실시예 1-260)
Figure pct00406
Figure pct00407
단계 1: 아세틸 클로라이드(350 mg, 4.46 mmol)를 DCM(50 mL) 중 t-부틸 4-아미노-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(600 mg, 2.80 mmol) 및 DIPEA(2 mL, 12.10 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, H2O(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 갈색 오일로서 t-부틸-4-아세트아미도-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(850 mg)를 수득하였다. LCMS(방법 7) RT = 1.26분, m/z = 257.0 [M+H]+.
단계 2: 실시예 1r, 단계 2에 기재된 Boc 탈보호 방법을 사용하여, t-부틸-4-아세트아미도-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(850 mg)로부터 갈색 오일로서 N-(4-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(350 mg)를 제조하였다. LCMS(방법 6) RT = 0.69분, m/z = 157.0 [M+H]+.
Figure pct00409
단계 3: 4-([8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(200 mg, 0.45 mmol) 및 N-(4-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(106 mg, 0.68 mmol)를 실시예 1j, 단계 3에 설명된 방법에 따라 커플링시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 침전된 고체를 여과 제거하였다. 여액을 진공에서 농축하고, 잔사를 DCM/MeOH(100/7)로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 4-[[8-(4-아세트아미도-4-메틸피페리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노]-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(45 mg, 19%)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.85(s, 1H), 8.32(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73(s, 1H), 6.89(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83(d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.78-3.75(m, 2H), 3.33(s, 1H), 3.12(t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.82-2.75(m, 5H), 2.26(d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.11(s, 3H), 1.83-1.72(m,6H), 1.57-1.56(m,4H), 1.34(s, 3H); LCMS(방법 8) RT = 1.69분, m/z = 519.2 [M+H]+.
직전의 실시예는 통상적으로 공지된 화학 물질을 통해 변형되어 본 발명의 범주 내에 있는 다른 화합물, 예컨대 화학식 O의 화합물, 비제한적으로 하기 표 I에서 나타낸 실시예에 대한 접근을 허용할 수 있다.
[표 I]
Figure pct00410
Figure pct00411
Figure pct00412
Figure pct00413
Figure pct00414
Figure pct00415
Figure pct00416
Figure pct00417
Figure pct00418
Figure pct00419
Figure pct00420
Figure pct00421
Figure pct00422
Figure pct00423
Figure pct00424
Figure pct00425
Figure pct00426
Figure pct00427
Figure pct00428
Figure pct00429
Figure pct00430
Figure pct00431
Figure pct00432
Figure pct00433
Figure pct00434
Figure pct00435
Figure pct00436
Figure pct00437
Figure pct00438
Figure pct00439
Figure pct00440
Figure pct00441
Figure pct00442
Figure pct00443
Figure pct00444
Figure pct00445
Figure pct00446
실시예 2a: t-부틸 4-(2-((4-(메틸(1-메틸피페리딘-4-일)카바모일)페닐)-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure pct00447
단계 1: 다이옥산(60 mL) 중 4-((8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(2.5g，5.1 mmol), t-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1.8, 6.12 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(360 mg, 0.5 mmol)의 용액에 포화된 나트륨 카보네이트(20 mL)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 탈기하고, 110℃에서 질소하에 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼(다이클로로메탄 중 2 내지 5% 메탄올로 용리함)으로 정제하여 고체로서 t-부틸 4-(2-((4-(메틸(1-메틸피페리딘-4-일)카바모일)페닐)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(2 g, 72%)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) 9.92(s, 1H), 8.68(d, J=6.6 Hz, 1H), 7.71(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.50(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.31(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.02(t, J=7.1 Hz, 1H), 4.17-4.00(m, 3H), 3.65-3.49(m, 2H), 3.14(d, J=5.3 Hz, 2H), 2.79(s, 5H), 2.61(brs, 2H), 2.11(brs, 2H), 1.78(d, J=8.6 Hz, 1H), 1.56(d, J=10.4 Hz, 2H), 1.42(s, 9H), MS(방법 4): m/z 546.1 [M+1]+.
Figure pct00448
단계 2: 메탄올계 하이드로클로라이드 용액(4 M, 10 mL) 중 t-부틸 4-(2-((4-(메틸(1-메틸피페리딘-4-일)카바모일)페닐) 아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1.7g, 3.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-((8-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아미노)벤즈아미드; 비스-하이드로클로라이드 염의 하이드로클로라이드 염(2.3 g)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): 10.00(s, 1H), 9.47(brs, 1H), 8.74(d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.74(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.59(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46(brs, 1H), 7.37(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07(t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.49-3.28(m, 4H), 2.86-2.80(m, 5H), 2.65(brs, 2H), 2.21(d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.89(s, 5H), 1.81(d, J = 12.6 Hz, 2H); LCMS(방법 4) m/z 446.1 [M+H]+.
Figure pct00449
단계 3: 다이클로로메탄(5 mL) 중 N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-((8-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아미노)벤즈아미드; 비스-하이드로클로라이드 염(100 mg, 0.224 mmol) 및 Et3N(75 mg, 0.448 mmol)의 혼합물에 사이클로프로판카본일 클로라이드(26 mg, 0.248 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하도록 하고, 0.5시간 동안 교반하였다. MeOH(1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 제조용-HPLC로 정제하여 최종 화합물(실시예 2-409, 표 II)(40 mg, 36.4% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 9.95(s,1H), 8.72-8.71(m,1H), 7.75(d, J=8.4 Hz,2H), 7.55(d, J=7.2 Hz,1H),7.44-7.33(m,3H), 7.06(t, J=6.8 Hz, 1H), 4.52(s, 1H), (s, 2H), 3.95(s, 2H), 3.75(s, 1H), 2.82-2.75(m, 6H), 2.62(s, 1H), 2.12-2.02(m, 5H), 1.81(d, J=7.2Hz, 4H), (d, J=8.8 Hz, 2H) 0.78-0.73(m, 4H). LCMS(방법 4): RT = 0.711분, m/z:514.1(M+H+).
실시예 2b: 4-{8-[1-(4,4,4- 트라이플루오로 - 부티릴 )-1,2,3,6- 테트라하이드로 -피리딘-4-일]-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5a]피리딘-2- 일아미노 }-벤조산
Figure pct00450
다이클로로메탄(80 mL) 중 4-[8-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-벤조산 트라이플루오로아세트산 염(5.00 g, 11.15 mmol)의 현탁액에 트라이에틸아민(5.13 mL, 36.80 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 0℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 다이클로로메탄(20 mL) 중 4,4,4-트라이플루오로-부티르산(1.88 g, 11.71 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 18시간 동안 교반한 후, 다이클로로메탄(5 mL) 중 4,4,4-트라이플루오로-부티르산(1.88 g, 11.71 mmol)의 용액을 추가로 첨가하고, 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 생성물을 물로 급랭한 후, 다이클로로메탄/물/아세토니트릴의 혼합물로 희석하였다. 현탁액을 SCX-2 카트리지 위에 로딩하고, 다이클로로메탄/메탄올/물/아세토니트릴의 혼합물로 용리하였다. 용액을 진공에서 농축하여 트라이에틸아민 염으로서 표제 화합물을 수득하였다. 염을 다이옥산(160 mL) 및 물(40 mL)에 현탁한 후, SCX-2 수지(50 g)로 처리하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후 현탁액을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 생성된 잔사를 1 M NaOH로 취하고, 에틸 아세테이트(3회), 이어서 다이에틸 에터로 세척하였다. 황색 수성 상의 pH를 1 M HCl로 5까지 산성화하여 침전물을 형성하였다. 침전물을 여과로 수집하고 물, 이어서 다이에틸 에터로 세척한 후, 감압하에 건조하였다. 회백색 고체로서 표제 화합물(3.73 g, 73%)을 수득하였다. LCMS(방법 1) [M+H]+ 460.3, RT = 3.14분. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21(s, 1H), 8.75(dd, J = 6.5, 1.1 Hz, 1H), 7.90(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79(dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 2H), 7.55(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44-7.35(m, 1H), 7.08(t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.29(dd, J = 26.4, 3.5 Hz, 2H), 3.74(dt, J = 11.1, 5.7 Hz, 2H), 2.78-2.50(m, 6H).
실시예 2c: 4-[2-(4- 카복시 - 페닐아미노 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-8-일]-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00451
다이클로로메탄(100 mL) 중 4-[8-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-벤조산 트라이플루오로아세트산 염(10.00 g, 22.3 mmol)의 현탁액에 N,N-다이이소프로필에틸아민(19 mL, 111.5 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 0℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 에틸 클로로포름에이트(2.4 g, 22.3 mmol)의 용액을 5분간에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔사를 물로 급랭하고, 생성된 고체를 여과로 수집하였다. 고체를 물, 메탄올 및 다이에틸 에터로 세척하고, 공기 중에 건조하도록 두었다. 고체를 아세트산(10 내지 20%)의 구배에서 톨루엔으로 용래하는 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 적절한 분획을 수집하고, 증발시켜 고체를 수득하였다. 고체를 메탄올, 이어서, 다이에틸 에터로 마쇄하여 백색 고체(6.2 g, 68%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45(s, 1H), 10.17(s, 1H), 8.73(dd, J = 6.5, 1.1 Hz, 1H), 7.92-7.87(m, 2H), 7.81-7.76(m, 2H), 7.54(t, dd = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.34(brs, 1H), 7.07(dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 4.18(brs, 2H), 4.10(dt, J = 7.0, 7.0 Hz, 2H), 3.65(t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.68-2.62(m, 2H), 1.23(t, J = 7.1 Hz, 3H).
아미드를 제조하는 일반적인 방법
Figure pct00452
실시예 2d: 에틸 4-[2-[4-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-카본일] 아닐리노 ]-[1,2,4]트 라이 아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1- 카복실레이트
DMF(1.0 mL) 중 4-[[8-(1-에톡시카본일-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노]벤조산(30 mg, 0.074 mmol, 1.0 당량), t-부틸 아제티딘-3-일메틸카바메이트 HCl(33 mg, 0.15 mmol, 2.0 당량), HATU(42 mg, 0.11 mmol, 1.5 당량) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(65 μL, 0.37 mmol, 5.0 당량)의 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 다이클로로메탄(1 mL) 중 조질 생성물의 용액을 트라이플루오로아세트산(56 μL, 0.74 mmol, 10 당량)과 혼합하고, 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 조질 생성물을 제조용-HPLC(컬럼, 게미니 C18 100 x 30 mm; 이동상, CH3CN:NH4OH/H2O(10 mmol/L) = 5% 내지 85%, 10분; 유속, 70 mL/분; 검출기, UV 254 nm)로 정제하여 회백색 고체로서 에틸 4-[2-[4-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-카본일]아닐리노]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(5.7 mg, 16%)를 수득하였다(실시예 2-55, 표 II). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.01(s, 1H), 8.71(dd, J = 6.5, 1.1 Hz, 1H), 7.78-7.71(m, 2H), 7.65-7.57(m, 2H), 7.53(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 7.06(t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.43(s, 1H), 4.18(s, 2H), 4.10(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.98(s, 1H), 3.65(t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.48(s, 1H), 3.40-3.23(m, 1H), 3.20-3.14(m, 1H), 2.68-2.62(m, 2H), 2.21(s, 3H), 1.22(t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS(방법 5): 측정치 476.3 [M+H]+ Rt 3.8분).
실시예 2e: 4-([8-[1-(1- 시아노프로판 -2-일)-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일]-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]아미노)-N- 메틸 -N-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 벤즈아미드 (표 II 에서 실시예 2-482)
Figure pct00453
프로판-1,2,3-트라이올(5 mL) 중 트라이에틸아민(49.96 mg, 0.494 mmol), N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-[[8-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-[1,2,4]-트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노]벤즈아미드(110 mg, 0.247 mmol), (2E)-부트-2-엔니트릴(33 mg, 0.494 mmol)의 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 DCM/MeOH(10/1)로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 4-([8-[1-(1-시아노프로판-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(15.6 mg, 12%)를 수득하였다. 1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.94(s, 1H), 8.68(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 7.32(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06-7.01(m, 1H), 3.32-3.09(m, 2H), 2.82-2.76(m, 1H), 2.74-2.68(m, 9H), 2.66-2.62(m, 2H), 2.54-2.51(m, 1H), 2.28-2.27(m, 3H), 1.80-1.59(m, 4H), 1.56-1.53(m, 2H), 1.16-1.14(m, 3H). LCMS(방법 7) RT = 2.48분, m/z = 513.0 [M+H]+.
직전의 실시예는 통상적으로 공지된 화학 물질을 통해 변형되어 본 발명의 범주 내에 있는 다른 화합물, 예컨대 화학식 O의 화합물, 비제한적으로 하기 표 II에 나타낸 실시예에 대한 접근을 허용할 수 있다.
[표 II]
Figure pct00454
Figure pct00455
Figure pct00456
Figure pct00457
Figure pct00458
Figure pct00459
Figure pct00460
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Figure pct00508
Figure pct00509
Figure pct00510
Figure pct00511
Figure pct00512
실시예 3a: 사이클로프로판카복실산 (8- 브로모 -1,8a- 다이하이드로 - [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 -2-일)-아미드
Figure pct00513
사이클로프로판카복실산(8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드를 참조로서 본원에 혼입된 WO 2010/010186에 따라 제조하고, 실시예 1 및 2에 상기한 방법을 사용하여 작용화할 수 있다
[표 III]
Figure pct00514
효소 분석
JAK 효소 분석을 하기와 같이 수행하였다:
칼리퍼 랩칩(Caliper LabChip: 등록상표) 기법(칼리퍼 라이프 사이언시스(Caliper Life Sciences), 미국 매사추세츠주 홉킨톤 소재)을 사용하여 JAK3(Val-Ala-Leu-Val-Asp-Gly-Tyr-Phe-Arg-Leu-Thr-Thr, 5-카복시플루오로세인으로 N-말단에 형광 표지됨)으로부터 유도된 펩티드의 인산화를 모니터링하여 단리된 재조합 JAK1 및 JAK2 키나아제 도메인의 활성을 측정하였다. 저해 상수(K i)를 측정하기 위해, 화합물을 DMSO에 연속적으로 희석하고, 2%의 최종 DMSO 농도로 정제된 효소(1.5 nM JAK1, 또는 0.2 nM JAK2), 100 mM HEPES 완충액(pH 7.2), 0.015% Brij-35, 1.5 μM 펩티드 기질, ATP(25 μM), 10 mM MgCl2, 4 mM DTT를 함유하는 키나아제 반응 생성물(50 μL)에 첨가하였다. 반응 생성물을 384-웰 폴리프로필렌 마이크로역가 플레이트 중에서 22℃에서 30분 동안 항온처리한 후 50 mM의 최종 EDTA 농도를 생성하는 EDTA 함유 용액(100 mM HEPES 완충액(pH 7.2), 0.015% Brij-35, 150 mM EDTA)(25 μL)을 첨가하여 중지하였다. 키나아제 반응을 종료한 후, 인산화된 생성물의 비율을 칼리퍼 랩칩(등록상표) 3000을 사용하여 제조자의 설명에 따라 총 펩티드 기질의 분획으로서 측정하였다. 이어서, ATP-경쟁적 억제[K i = K i,app/(1 + [ATP]/K m , app)]에 대하여 변형된 모리슨(Morrison) 밀접 결합 모델(문헌[Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296(1969); William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467(1979))을 사용하여 K i 값을 측정하였다.
세포주에서 JAK1 경로 분석을 하기와 같이 수행하였다:
억제제 효능(EC50)을 JAK1 의존 STAT 인산화를 측정하기 위해 고안된 세포계 분석으로 측정하였다. 상기 나타낸 바와 같이, Jak/Stat 신호 경로를 차단하여 IL-4, IL-13, 및 IL-9 신호를 억제하는 것은 전임상 폐 염증 모델에서 천식 증상을 완화할 수 있다(Mathew et al., 2001, J Exp Med 193(9): 1087-1096; Kudlacz et. al., 2008, Eur J. Pharmacol 582(1-3): 154-161).
첫번째 분석 접근법에서, 어메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(ATCC; 미국 버지니아주 매너서스 소재)으로부터 수득한 TF-1 인간 적백혈병 세포를 사용하여 IL-13 자극의 JAK1-의존 STAT6 인산화 다운스트림을 측정하였다. 상기 분석을 사용하기 전에, TF-1 세포를 0.5% 챠콜/덱스트란 스트립된 소 태아 혈청(FBS), 0.1 mM 비필수 아미노산(NEAA), 및 1 mM 나트륨 피루베이트가 보충된 옵티MEM 매질(라이프 테크놀로지즈(Life Technologies); 미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재) 중에서 밤새 GM-CSF가 없었다. 상기 분석을 384-웰 플레이트에서 웰당 300,000개 세포를 사용하여 무혈청 옵티MEM 매질 중에서 실행하였다. 두번째 분석 접근법에서, ATCC로부터 수득한 BEAS-2B 인간 기관지 상피성 세포를 실험 1일 전에 96-웰 플레이트의 웰당 100,000개 세포를 도포하였다. BEAS-2B 분석을 완전 성장 매질(기관지 상피성 기저 매질 + 불레킷(bulletkit); 론자(Lonza); 스위스 바젤 소재)에서 실행하였다.
시험 화합물을 DMSO 중에 1:2로 연속 희석한 후 사용 직전에 매질에 1:50으로 희석하였다. 희석된 화합물을 0.2%의 최종 DMSO 농도를 위해 세포에 첨가하고, 30분(TF-1 분석을 위해) 또는 1시간(BEAS-2B 분석을 위해) 동안 37℃에서 항온처리하였다. 이어서, 세포를 각각의 개별적인 로트(lot)에 대하여 이전에 측정된 바와 같이 이의 개별적인 EC90 농도에서 인간 재조합 사이토카인으로 자극하였다. 세포를 IL-13(알앤디 시스템스, 미국 미네소타주 미네아폴리스 소재)으로 15분 동안 37℃에서 자극하였다. TF-1 세포 반응을 10x 용리 완충액(셀 시그날링 테크놀로지즈(Cell Signaling Technologies); 미국 매사추세츠주 댄버 소재)을 직접 첨가하여 중단하고, BEAS-2B 세포 항온처리를 매질을 제거하고 1x 용리 완충액을 첨가하여 중단하였다. 생성된 샘플을 -80℃에서 플레이트 중에서 냉동시켰다. STAT6 인산화의 화합물 매개된 억제를 메소스케일 디스커버리(MesoScale Discovery: MSD) 기법(미국 매릴랜드주 게이더스버그 소재)을 사용하여 세포 용해물에서 측정하였다. EC50 값을 DMSO 대조군에 대하여 측정된 농도와 비교하여 STAT 인산화의 50% 억제에 대하여 요구되는 화합물의 농도로서 측정하였다.
표 IV는 나타낸 표의 언급된 실시예에 대한 JAK1 K i , JAK2 K i 및 IL-13-pSTAT6 IC50 정보를 제공한다.
[표 IV]
Figure pct00515
Figure pct00516
Figure pct00517
Figure pct00518
Figure pct00519
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Figure pct00532
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Figure pct00544
Figure pct00545
Figure pct00546

Claims (45)

  1. 하기 화학식 0의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 염:
    [화학식 0]
    Figure pct00547

    상기 식에서,
    Ar1은 페닐렌, 또는 3- 내지 11-원 헤테로아릴렌이고, Ar1은 임의적으로 치환되고;
    X는 -O- 또는 -N(R1b)-(CRx1Ry1)p-이되, 상기 Rx1 및 Ry1은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, p는 0 내지 6이고, -N(R1b)-(CRx1Ry1)p-의 -N(R1b)- 부분은 화학식 0의 카본일 탄소에 결합되고;
    R1a는 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 페닐, 또는 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴이고, R1a는 R9로 임의적으로 치환되고;
    R1b는 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이되, 상기 알킬 기의 하나 이상의 알킬렌 단위는 -O-로 임의적으로 치환되고, 임의의 알킬 또는 사이클로알킬 기는 OH로 임의적으로 치환되거나,
    p가 0이고 X가 -N(R1b)-인 경우, R1a 및 R1b는, R1a 및 R1b가 부착된 질소 원자에 함께 결합하여 R9로 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
    R2는 하기 기 (a) 내지 (e) 및 (h) 내지 (j)로부터 선택된 1개 이상의 질소를 함유하는 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴, C5-C8 사이클로알켄일 고리 (f), 또는 -O-(CRxRy)q-Ar2 기 (g)이되, 상기 Rx 및 Ry는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, q는 0 내지 3이고, Ar2는 임의적으로 치환된 C6-C10 아릴, 또는 임의적으로 치환된 5- 내지 11-원 헤테로아릴이고:
    Figure pct00548

    Figure pct00549
    ;
    R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, CH3, CH2CH3, OCH3, CF3, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, OH, CN, 페닐, C1-C6 알킬, (C0-C6 알킬렌)C3-C8 사이클로알킬, (C0-C6 알킬렌)3- 내지 11-원 헤테로사이클릴, (C0-C6 알킬렌)C(O)NRaRb, (C0-C6 알킬렌)NRaC(O)(C1-C6 알킬), (C0-C6 알킬렌)NRaC(O)(페닐), (C0-C6 알킬렌)C(O)R8a, (C0-C6 알킬렌)C(O)OR8a, C1-C6 알콕시, -O-(C3-C6 사이클로알킬), -O-(C0-C6 알킬렌)C(O)NRaRb, -C=N-O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 알킬)3- 내지 11-원 헤테로사이클릴, (C0-C6 알킬렌)NRaSO2(C1-C6 알킬), (C0-C6 알킬렌)NRaSO2(페닐) 및 -O-(3- 내지 11-원 헤테로사이클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 알킬, 알킬렌, 알콕시, 사이클로알킬, 페닐 및 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 임의적으로 치환되거나,
    R6 및 R7은 함께 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R8은 H, C1-C6 알킬, (C0-C6 알킬렌)페닐, (C0-C6 알킬렌)C3-C8 사이클로알킬, (C0-C6 알킬렌)3- 내지 11-원 헤테로사이클릴, C(O)NRaRb, SO2NRaRb, (C1-C6 알킬렌)C(O)OR8a 또는 C(O)R8a이되, 상기 알킬, 알킬렌, 헤테로사이클릴 및 페닐은 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
    R8a는 H, NRaRb, C1-C6 알킬, (C0-C6 알킬렌)C3-C8 사이클로알킬, (C0-C6 알킬렌)페닐, 또는 (C0-C6 알킬렌)3- 내지 11-원 헤테로사이클릴이되, 상기 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 페닐 및 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
    R8aa는 H, OH로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C(O)NRaRb이거나,
    R8 및 R8aa는 함께 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R9는 각각의 경우 독립적으로 OH, 할로겐, C1-C6 알킬, (C0-C6 알킬렌)C3-C8 사이클로알킬, (C0-C6 알킬렌)페닐, (C0-C6 알킬렌)3- 내지 11-원 헤테로사이클릴, (C0-C6 알킬렌)C(O)NRaRb, (C0-C6 알킬렌)NRaRb, 또는 C(O)(C1-C6 알킬)이되, 상기 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 페닐 및 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
    Ra 및 Rb는 각각의 경우 독립적으로 수소, 할로겐 또는 CN으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, (C0-C6 알킬렌)C3-C8 사이클로알킬, 및 (C0-C6 알킬렌)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 임의의 알킬 기의 하나 이상의 알킬렌 단위는 독립적으로 -O-로 임의적으로 치환되거나, 다르게는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
    m1, m2, m3 및 m4는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    n은 0 또는 1이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물인 화합물:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00550

    상기 식에서,
    Ar1, X, R1a, R3 내지 R7, m1, m2 및 n은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    m1이 1이고 m2가 1이거나, m1이 2이고 m2가 1인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6 및 R7이 동일한 탄소 원자에서 고리에 부착되거나;
    R6이 C1-C6 알킬 또는 C1-C6-알콕시이고, R7이 임의적으로 치환된 페닐이거나;
    R6이 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 임의적으로 치환된 페닐이고, R7이OH, (C0-C6 알킬렌)C(O)NRaRb, (C0-C6 알킬렌)CN 또는 -O-(C0-C6 알킬)CN이거나;
    R6이 수소이고, R7이 (C0-C6 알킬렌)C(O)NRaRb, (C0-C6 알킬렌)CN, C1-C6-알콕시, -O-(C3-C6 사이클로알킬), -O-(C0-C6 알킬렌)C(O)NRaRb 및 -O-(C1-C6 알킬렌)CN으로부터 선택되거나;
    R6 및 R7이 함께 옥소로 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클로알킬을 형성하는, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00551
    는
    Figure pct00552
    로부터 선택되되, R7a가 수소, 할로겐, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 -CN으로부터 선택되는, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6 및 R7 중 1 또는 2개가 고리의 파라 위치에 위치하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib의 화합물인 화합물:
    [화학식 Ib]
    Figure pct00553

    상기 식에서,
    Ar1, X, R1a, R3 내지 R7, m1, m2 및 n은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  8. 제 1 항 또는 제 7 항에 있어서,
    m1이 1이고 m2가 2이거나, m1이 2이고 m2가 1이거나, m1이 1이고 m2가 1인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항 및 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 H이고, R7이 치환된 페닐인 화합물.
  10. 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00554
    가
    Figure pct00555
    로부터 선택되되, R7a가 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 CN으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ic의 화합물인 화합물:
    [화학식 Ic]
    Figure pct00556

    상기 식에서,
    Ar1, X, R1a, R3 내지 R5, R8, m3, m4 및 n은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  12. 제 11 항에 있어서,
    m3이 1이고 m4가 1이거나, m3이 1이고 m4가 2이거나, m3이 1이고 m4가 0인 화합물.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
    Figure pct00557
    가
    Figure pct00558
    로부터 선택되는 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Id의 화합물인 화합물:
    [화학식 Id]
    Figure pct00559

    상기 식에서,
    Ar1, R1a, R1b, R3 내지 R5, R8, m3, m4 및 n은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  15. 제 14 항에 있어서,
    m3이 1이고 m4가 1이거나, m3이 1이고 m4가 1이거나, m3이 1이고 m4가 2인 화합물.
  16. 제 1 항 및 제 11 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 치환된 페닐, C(O)NRaRb 또는 C(O)R8a인 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ie의 화합물인 화합물:
    [화학식 Ie]
    Figure pct00560

    상기 식에서,
    Ar1, R1a, R1b, R3 내지 R6, R8, m3, m4 및 n은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  18. 제 17 항에 있어서,
    m3이 0이고 m4가 1이거나, m3이 1이고 m4가 1인 화합물.
  19. 제 1 항 및 제 11 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 C(O)NRaRb인 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 If의 화합물인 화합물:
    [화학식 If]
    Figure pct00561

    상기 식에서,
    Ar1, R1a, R1b, R3 내지 R7, m3, m4 및 n은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  21. 제 20 항에 있어서,
    m3이 1이고, m4가 1인 화합물.
  22. 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 내지 제 9 항, 제 20 항 및 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 OH 또는 C1-C6-알콕시인 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ig의 화합물인 화합물:
    [화학식 Ig]
    Figure pct00562

    상기 식에서,
    Ar1, R1a, R1b, R3 내지 R5, R7a 및 n은 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    R7a는 수소, OH, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알킬)페닐, C1-C6 할로알킬, 옥소 및 CN으로부터 선택되고;
    q는 0 또는 1이고;
    q가 1인 경우, Rx 및 Ry는 수소이다.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3, R4 및 R5가 각각 수소인 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar1이 페닐렌 또는 피라졸릴렌인 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    잔기
    Figure pct00563
    가
    Figure pct00564
    인 화합물.
  27. 제 1 항 내지 제 13 항, 제 25 항 및 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    -X-R1a가 -N(R1b)-(CRx1Ry1)p-R1a인 화합물.
  28. 제 27 항에 있어서,
    (1) R1b가 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, p가 0 내지 3이고, Rx1 및 Ry1이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, R1a가 C1-C6 알킬이고, R9가 NRaRb이거나;
    (2) R1b가 C1-C6 알콕시로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, p가 0 내지 3이고, Rx1 및 Ry1이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, R1a가 R9로 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴이거나;
    (3) p가 0이고, R1a 및 R1b가 결합하여 R9로 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴을 형성하는, 화합물.
  29. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9가 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴인 화합물.
  30. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9의 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 R9의 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴의 임의적인 치환기가 OH; 할로겐; CN; NRaRb; 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬; C3-C8 사이클로알킬; C1-C6 알콕시; 페닐; C1-C6 알킬 또는 NRaRb로 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴; C(O)C1-C6 알킬; 및 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 C(O)-3- 내지 11-원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 화합물.
  31. 제 27 항에 있어서,
    -N(R1b)-(CRx1Ry1)p-R1a가 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00565

    Figure pct00566
    .
  32. 제 27 항에 있어서,
    R1b가 수소 또는 CH3인 화합물.
  33. 제 27 항에 있어서,
    p가 0, 1, 2 또는 3인 화합물.
  34. 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 염:
    [화학식 II]
    Figure pct00567

    상기 식에서,
    Q1은 하기 기 (a) 내지 (e) 및 (h) 내지 (j)로부터 선택된 1개 이상의 질소를 함유하는 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴, C5-C8 사이클로알켄일 고리 (f), 또는 -O-(CRxRy)q-Ar2 기 (g)이되, 상기 Rx 및 Ry는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, q는 0 내지 3이고, Ar2는 임의적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로아릴이고:
    Figure pct00568

    Figure pct00569
    ;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, OH, CN, 페닐, C1-C6 알킬, (C0-C6 알킬렌)C3-C8 사이클로알킬, (C0-C6 알킬렌)3- 내지 11-원 헤테로사이클릴, (C0-C6 알킬렌)C(O)NRaRb, (C0-C6 알킬렌)NRaC(O)(C1-C6 알킬), (C0-C6 알킬렌)C(O)R8a, (C0-C6 알킬렌)C(O)OR8a, C1-C6 알콕시, -O-(C3-C6 사이클로알킬), -O-(C0-C6 알킬렌)C(O)NRaRb, 및 -O-(3- 내지 11-원 헤테로사이클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 알킬, 알킬렌, 알콕시, 사이클로알킬, 페닐 및 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 임의적으로 치환되거나,
    R6 및 R7은 함께 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R8은 C1-C6 알킬, (C0-C6 알킬렌)페닐, C(O)NRaRb, SO2NRaRb, C(O)OR8a 또는 C(O)R8a이되, 상기 알킬, 알킬렌 및 페닐은 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
    R8a는 C1-C6 알킬, (C0-C6 알킬렌)C3-C8 사이클로알킬, (C0-C6 알킬렌)페닐, 또는 (C0-C6 알킬렌)3- 내지 11-원 헤테로사이클릴이되, 상기 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 페닐 및 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
    R8aa는 H이거나,
    R8 및 R8aa는 함께 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R9는 각각의 경우 독립적으로 OH, 할로겐, C1-C6 알킬, (C0-C6 알킬렌)C3-C8 사이클로알킬, (C0-C6 알킬렌)페닐, (C0-C6 알킬렌)3- 내지 11-원 헤테로사이클릴, (C0-C6 알킬렌)C(O)NRaRb, (C0-C6 알킬렌)NRaRb, 또는 C(O)(C1-C6 알킬)이되, 상기 알킬, 사이클로알킬, 페닐 및 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
    Ra 및 Rb는 각각의 경우 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, (C0-C6 알킬렌)C3-C8 사이클로알킬, 또는 (C0-C6 알킬렌)페닐이되, 상기 임의의 알킬 기의 하나 이상의 알킬렌 단위는 독립적으로 -O-로 임의적으로 치환되거나, 다르게는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 임의적으로 치환된 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
    m1, m2, m3 및 m4는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    Q2는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, F, Cl, Br, I, OH, SH, NH2, CN 또는 N3으로 임의적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이다.
  35. 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
    실시예 1-1 내지 1-297, 2-1 내지 2-486 및 3-1로부터 선택되는 화합물.
  36. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  37. 치료법에 있어서 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  38. 염증성 질병의 치료에 있어서 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  39. 염증성 질병의 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  40. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    염증성 질병의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  41. 제 38 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서,
    염증성 질병이 천식인, 용도 또는 방법.
  42. 환자에게 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료 효과량으로 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 야누스 키나아제 활성의 억제에 반응을 보이는 질병 또는 질환을 예방하거나 치료하거나 이의 중증도를 완화하는 방법.
  43. 제 42 항에 있어서,
    질병 또는 질환이 천식인 방법.
  44. 제 42 항에 있어서,
    야누스 키나아제가 JAK1인 방법.
  45. 상기 기재된 바와 같은 발명.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018507236A (ja) * 2015-03-04 2018-03-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ トリアゾロピリジン化合物及びその使用法
WO2017103188A1 (en) * 2015-12-18 2017-06-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic compounds, compositions and methods of use thereof
WO2017170830A1 (ja) * 2016-03-31 2017-10-05 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP4198036A1 (en) * 2016-09-06 2023-06-21 F. Hoffmann-La Roche AG 8-(azetidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyridinyl compounds, compositions and methods of use thereof
CN109400610A (zh) * 2017-08-18 2019-03-01 浙江海正药业股份有限公司 吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
WO2022187804A1 (en) * 2021-03-02 2022-09-09 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Benzoxazolone inhibitors of inflammasomes
TW202334136A (zh) * 2021-11-03 2023-09-01 美商傳達治療有限公司 PI3Kα抑制劑及其製造與使用方法
US11746108B1 (en) * 2022-06-13 2023-09-05 Apm Therapeutics 1, Inc. Triazolopyridine polymorph A

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
EP1241176A1 (en) 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Purine derivatives for the treatment of ischemia
US6693116B2 (en) 2001-10-08 2004-02-17 Hoffmann-La Roche Inc. Adenosine receptor ligands
DE602007012133D1 (de) 2006-12-01 2011-03-03 Andrew Burritt Triazolopyridinverbindungen zur behandlung von degenerations- und entzündungskrankheiten
WO2009017954A1 (en) * 2007-08-01 2009-02-05 Phenomix Corporation Inhibitors of jak2 kinase
PE20110063A1 (es) * 2008-06-20 2011-02-16 Genentech Inc DERIVADOS DE [1, 2, 4]TRIAZOLO[1, 5-a]PIRIDINA COMO INHIBIDORES DE JAK
CA2727036C (en) 2008-06-20 2017-03-21 Genentech, Inc. Triazolopyridine jak inhibitor compounds and methods
WO2010010184A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridines as jak inhibitors
WO2010010188A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases.
WO2010010186A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
TWI453207B (zh) * 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
CA2763900A1 (en) * 2009-06-05 2010-12-09 Cephalon, Inc. Preparation and uses of 1,2,4-triazolo [1,5a] pyridine derivatives
JO3030B1 (ar) 2009-06-26 2016-09-05 Galapagos Nv مركب جديد مفيد لمعالجة الامراض التنكسية والالتهابات
US8486967B2 (en) * 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
KR20130091464A (ko) * 2012-02-08 2013-08-19 한미약품 주식회사 타이로신 카이네이즈 억제 활성을 갖는 트리아졸로피리딘 유도체

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