JP7228318B2 - 処置用化合物及び組成物、並びにその使用方法 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１８年３月１９日出願の米国特許出願第６２／６４４，７８４号及び２０１７年５月２２日出願の国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ／２０１７／０８５２７７号に対する優先権の利益を主張し、これらはそれぞれ全体が参照により本明細書に組み入れられる。

発明の分野
本発明は、ＪＡＫ１等のヤヌスキナーゼの阻害剤である化合物に加えて、これら化合物を含有する組成物、及びＪＡＫキナーゼの阻害に応答する病態に罹患している患者の診断又は処置を含むがこれらに限定されない使用方法に関する。

発明の背景
サイトカイン経路は、炎症及び免疫の多くの局面を含む広範囲にわたる生物学的機能を媒介する。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２を含むヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、Ｉ型及びII型のサイトカイン受容体に結合し、そして、サイトカインのシグナル伝達を制御する細胞質タンパク質キナーゼである。サイトカインと同種受容体との結合によって、受容体に結合しているＪＡＫの活性化が誘発され、そして、これは、シグナル伝達性転写因子（STAT）タンパク質のＪＡＫによって媒介されるチロシンリン酸化、そして、最終的には、特定の遺伝子セットの転写活性化につながる（Schindler et al., 2007, J. Biol. Chem. 282: 20059-63）。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＴＹＫ２は、広いパターンの遺伝子発現を示すが、ＪＡＫ３の発現は白血球に限定される。サイトカイン受容体は、典型的にはヘテロダイマーとして機能するので、その結果、通常１種を超えるＪＡＫキナーゼがサイトカイン受容体複合体と結合する。様々なサイトカイン受容体複合体に結合する特異的ＪＡＫが、遺伝学研究を通して多くの状況において決定されており、そして、他の実験的証拠によって裏付けられている。ＪＡＫ酵素の阻害の例示的な処置上の利点は、例えば、国際公開公報第２０１３／０１４５６７号において論じられている。

ＪＡＫ１は、初めは新規キナーゼのスクリーニングにおいて同定された（Wilks A.F., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:1603-1607）。遺伝学的及び生化学的な研究によって、ＪＡＫ１が、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮアルファ）、II型インターフェロン（例えば、ＩＦＮガンマ）、並びにＩＬ－２及びＩＬ－６のサイトカイン受容体複合体と機能的に関連し、そして、物理的に結合することが示されている（Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24；Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662；O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。ＪＡＫ１ノックアウトマウスは、LIF受容体のシグナル伝達が欠損していることから周産期に死亡する（Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24；O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。ＪＡＫ１ノックアウトマウスに由来する組織の特性評価により、ＩＦＮ、ＩＬ－１０、ＩＬ－２／ＩＬ－４、及びＩＬ－６の経路におけるこのキナーゼの重要な役割が立証された。ＩＬ－６経路を標的とするヒト化モノクローナル抗体（トシリズマブ）は、中～重度の関節リウマチの処置について欧州委員会によって承認された（Scheinecker et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:273-274）。

ＣＤ４ Ｔ細胞は、ＩＬ－４、ＩＬ－９、及びＩＬ－１３を含む、肺内におけるＴＨ２サイトカインの生成を通して、喘息の発病機序において重要な役割を果たしている（Cohn et al., 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:789-815）。ＩＬ－４及びＩＬ－１３は、粘液産生の増大、好酸球の肺への動員、及びＩｇＥ産生の増大を誘導する（Kasaian et al., 2008, Biochem. Pharmacol. 76(2): 147-155）。ＩＬ－９は、肥満細胞の活性化を引き起こし、それが、喘息の症状を悪化させる（Kearley et al., 2011, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 183(7): 865-875）。ＩＬ－４Ｒα鎖は、ＪＡＫ１を活性化し、そして、共通ガンマ鎖又はＩＬ－１３Ｒα１鎖と組み合わされたとき、それぞれＩＬ－４又はＩＬ－１３に結合する（Pernis et al., 2002, J. Clin. Invest. 109(10):1279-1283）。また、共通ガンマ鎖は、ＩＬ－９Ｒαと組み合わされてＩＬ－９と結合することもでき、そして、ＩＬ－９Ｒαは、更にＪＡＫ１を活性化する（Demoulin et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16(9):4710-4716）。共通ガンマ鎖はＪＡＫ３を活性化するが、ＪＡＫ１がＪＡＫ３よりも優位であり、そして、ＪＡＫ３の活性にもかかわらず、共通ガンマ鎖を通じたシグナル伝達を不活化するにはＪＡＫ１を阻害すれば十分であることが示されている（Haan et al., 2011, Chem. Biol. 18(3):314-323）。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路をブロックすることによりＩＬ－４、ＩＬ－１３、及びＩＬ－９のシグナル伝達を阻害すると、前臨床肺炎症モデルにおいて喘息の症状を軽減することができる（Mathew et al., 2001, J. Exp. Med. 193(9): 1087-1096；Kudlacz et. al., 2008, Eur. J. Pharmacol. 582(1-3): 154-161）。

生化学的及び遺伝学的な研究によって、ＪＡＫ２と、単鎖（例えば、ＥＰＯ）、ＩＬ－３、及びインターフェロンガンマサイトカイン受容体ファミリーとの結合が示されている（Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24；Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662；O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。このことと一致して、ＪＡＫ２ノックアウトマウスは貧血で死亡する（O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。ＪＡＫ２におけるキナーゼ活性化突然変異（例えば、ＪＡＫ２ Ｖ６１７Ｆ）は、ヒトの骨髄増殖性障害と関連している。

ＪＡＫ３は、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１５、及びＩＬ－２１のサイトカイン受容体複合体に存在するガンマ共通サイトカイン受容体鎖と排他的に結合する。ＪＡＫ３は、リンパ腫細胞の発生及び増殖にとって重要であり、そして、ＪＡＫ３の突然変異の結果、重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）が生じる（O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。リンパ球の制御におけるその役割に基づいて、ＪＡＫ３及びＪＡＫ３媒介経路は、免疫抑制性適応症（例えば、移植拒絶反応及び関節リウマチ）の標的となっている（Baslund et al., 2005, Arthritis & Rheumatism 52:2686-2692；Changelian et al., 2003, Science 302: 875-878）。

ＴＹＫ２は、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮアルファ）、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、及びＩＬ－２３のサイトカイン受容体複合体と結合する（Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24；Watford, W.T. & O'Shea, J.J., 2006, Immunity 25:695-697）。このことと一致して、ＴＹＫ２欠損ヒトに由来する初代細胞は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、及びＩＬ－２３のシグナル伝達が欠損している。ＩＬ－１２及びＩＬ－２３サイトカインの共有ｐ４０サブユニットを標的とする完全ヒトモノクローナル抗体（ウステキヌマブ）が、中～重度の尋常性乾癬の処置について欧州委員会によって最近承認された（Krueger et al., 2007, N. Engl. J. Med. 356:580-92；Reich et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:355-356）。更に、ＩＬ－１２及びＩＬ－２３の経路を標的とする抗体は、クローン病の処置について治験が行われた（Mannon et al., 2004, N. Engl. J. Med. 351:2069-79）。

国際公開公報第２０１０／０５１５４９号、同第２０１１／００３０６５号、同第２０１５／１７７３２６号、及び同第２０１７／０８９３９０号では、１つ以上のヤヌスキナーゼの阻害剤として有用であることが報告されている特定のピラゾロピリミジン化合物が論じられている。これには、ＪＡＫ１キナーゼに加えて、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及び／又はＴＹＫ２のキナーゼの阻害を示す特定の具体的な化合物についてのデータが提示されている。

現在、ヤヌスキナーゼの阻害剤である更なる化合物が依然として必要とされている。例えば、有用な処置上の利点を得るのに必要な他の薬理学的特性と組み合わせて、１つ以上のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）の阻害剤として有用な効力を有する化合物が必要とされている。例えば、一般にあるヤヌスキナーゼに対して他のキナーゼを超える選択性（例えば、ＪＡＫ１に対してロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）等の他のキナーゼを超える選択性）を示す強力な化合物が必要とされている。また、あるヤヌスキナーゼに対して他のキナーゼを超える選択性（例えば、ＪＡＫ１に対して他のヤヌスキナーゼを超える選択性）を示す強力な化合物も必要とされている。ＪＡＫ１に対して選択性を示すキナーゼは、ＪＡＫ１の阻害に応答する病態において、より少ない副作用で処置上の利点を提供することができる。更に、現在、製剤化及び吸入による投与に必要な他の特性（例えば、融点、ｐＫ、溶解度等）を有する強力なＪＡＫ１阻害剤が必要とされている。このような化合物は、例えば喘息等の病態を処置するのに特に有用であろう。

当技術分野では、上記のもの等のＪＡＫキナーゼによって媒介される病態の更なる処置又は代替処置の必要性が存在する。

発明の概要
例えば式（Ｉ）の化合物若しくは表１の化合物、又はこれらの立体異性体若しくは塩、例えばこれらの薬学的に許容し得る塩から選択される、ＪＡＫキナーゼを阻害するピラゾロピリミジンが本明細書に提供される。ＪＡＫキナーゼは、ＪＡＫ１であってよい。表１の各化合物の絶対立体化学については記載しない場合もある：したがって、構造が１回超記載される場合もあり、それぞれが単一の立体異性体を表す。

又はその塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）若しくは立体異性体（式中、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）ＣＮ、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）ＯＲ^ａ、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）Ｒ^ａ、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）ＳＲ^ａ、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）ＯＣＦ_３、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）ＣＦ_３、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）ＮＯ_２、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^ａ、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^ｂ、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）（５～６員のヘテロアリール）、又は－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）フェニルであり、Ｒ^１は、場合により、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、オキソ、－ＣＦ_３、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）ＯＲ^ｃ、及び－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）ＮＲ^ｃＲ^ｄからなる群から独立して選択される１個以上の基によって置換されており；
Ｒ^ａは、独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、５～６員のヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^ｄ、又は－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^ｃＲ^ｄであり、Ｒ^ａの任意のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、及び５～６員のヘテロアリールは、場合により、１個以上の基Ｒ^ｅで置換されており；
Ｒ^ｂは、独立して、水素又はＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、該アルキルは、場合により、ハロゲン及びオキソからなる群から独立して選択される１個以上の基によって置換されているか；あるいは
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、独立して、水素、３～６員のヘテロシクリル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から選択され、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄの任意の３～６員のヘテロシクリル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_３アルキルは、場合により、ハロゲン及びオキソからなる群から独立して選択される１個以上の基によって置換されているか；又はＲ^ｃ及びＲ^ｄは、これらが結合している原子と共に、ハロゲン、オキソ、－ＣＦ_３、及びＣ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の基によって場合により置換されている３～６員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ^ｅは、独立して、オキソ、ＯＲ^ｆ、ＮＲ^ｆＲ^ｇ、ハロゲン、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、Ｒ^ｅの任意のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル及びＣ_１－Ｃ_６アルキルは、場合により、ＯＲ^ｆ、ＮＲ^ｆＲ^ｇ、ハロゲン、３～１０員のヘテロシクリル、オキソ、及びシアノからなる群から独立して選択される１個以上の基によって置換されており、そして、Ｒ^ｅの任意の３～１０員のヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、オキソ、シアノ、－ＣＦ_３、ＮＲ^ｈＲ^ｋ、３～６員のヘテロシクリル、並びにハロゲン、オキソ、ＯＲ^ｆ、及びＮＲ^ｈＲ^ｋからなる群から独立して選択される１個以上の基によって場合により置換されているＣ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の基によって置換されており；
Ｒ^ｆ及びＲ^ｇは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、３～６員のヘテロシクリル、及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ^ｆ及びＲ^ｇの任意のＣ_１－Ｃ_６アルキル、３～６員のヘテロシクリル、及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルは、場合により、１個以上のＲ^ｍによって置換されており；
各Ｒ^ｍは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクリル、ヒドロキシ、及びＮＲ^ｈＲ^ｋからなる群から選択され、Ｒ^ｍの任意のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル及び３～６員のヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、オキソ、シアノ、及びＣ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ^ｈ及びＲ^ｋは、それぞれ独立して、水素、並びにハロゲン、シアノ、３～６員のヘテロシクリル、及びオキソからなる群から独立して選択される１個以上の基によって場合により置換されているＣ_１－Ｃ_６アルキルからなる群から選択されるか；又はＲ^ｈ及びＲ^ｋは、これらが結合している原子と共に、ハロゲン、シアノ、オキソ、－ＣＦ_３、並びにハロゲン及びオキソからなる群から独立して選択される１個以上の基によって場合により置換されているＣ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の基によって場合により置換されている３～６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクリル、（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、（３～６員のヘテロシクリル）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（３～６員のヘテロシクリル）であり、Ｒ^２は、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、及びＣ（Ｏ）ＯＣ_１－Ｃ_６アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の基で置換されており；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ｒ^３は、水素又はＮＨ_２であり；
Ｒ^４は、水素又はＣＨ_３であり；そして、
Ｒ^５は、水素又はＮＨ_２である）。

また、本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物も提供される。

また、治療、例えば、炎症性疾患（例えば、喘息）の処置における、本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩の使用も提供される。また、炎症性疾患を処置するための医薬を調製するための、本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩の使用も提供される。また、処置的に有効な量の本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩を患者に投与することを含む、該患者におけるヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答する疾患又は病態を予防、治療、又は重篤度を低減する方法も提供される。

本明細書に記載される特定の化合物又はその塩（例えば、その薬学的に許容し得る塩）は、１つ以上のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）の阻害剤として有益な効力を有する。特定の化合物又はその塩（例えば、その薬学的に許容し得る塩）は、また、ａ）あるヤヌスキナーゼに対して他のキナーゼよりも選択的であり、ｂ）ＪＡＫ１に対して他のヤヌスキナーゼよりも選択的であり、並びに／又はｃ）製剤化及び吸入による投与に必要な他の特性（例えば、融点、pK、溶解度等）を有する。本明細書に記載される特定の化合物又はその塩（例えば、その薬学的に許容し得る塩）は、喘息等の病態を処置するのに特に有用であり得る。

上記態様及び付随する利点の多くは、添付図面と併せたとき、以下の詳細な説明を参照することによってより深く理解されるものであるとより容易に理解されるであろう。
オフターゲット阻害（LRRK2）に関する、本発明の特定の化合物（右の点）及び対応する化合物（式中、基－Ｓ（Ｏ）_ｎ－Ｒ^２がＣｌで置換されている）（左の点）のマッチドペア分析を示す。

発明を実施するための形態
定義
「ハロゲン」又は「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを指す。更に、「ハロアルキル」等の用語は、アルキル基の水素が１個以上のハロゲンに置き換わっているモノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。

用語「アルキル」とは、飽和の直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、アルキルラジカルは、場合により置換されていてもよい。一例では、アルキルラジカルは、１～１８個の炭素原子である（Ｃ_１－Ｃ_１８）。他の例では、アルキルラジカルは、Ｃ_０－Ｃ_６、Ｃ_０－Ｃ_５、Ｃ_０－Ｃ_３、Ｃ_１－Ｃ_１２、Ｃ_１－Ｃ_１０、Ｃ_１－Ｃ_８、Ｃ_１－Ｃ_６、Ｃ_１－Ｃ_５、Ｃ_１－Ｃ_４、又はＣ_１－Ｃ_３である。Ｃ_０アルキルは、結合を指す。アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ、－ＣＨ_３）、エチル（Ｅｔ、－ＣＨ_２ＣＨ_３）、１－プロピル（ｎ－Ｐｒ、ｎ－プロピル、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－プロピル（ｉ－Ｐｒ、ｉ－プロピル、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１－ブチル（ｎ－Ｂｕ、ｎ－ブチル、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－メチル－１－プロピル（ｉ－Ｂｕ、ｉ－ブチル、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２－ブチル（ｓ－Ｂｕ、ｓ－ブチル、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－Ｂｕ、ｔ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ_３）_３）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２－メチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３－メチル－１－ブチル（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、１－ヘキシル（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３－ジメチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３、１－ヘプチル、及び１－オクチルを含む。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているアルキル」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＯ_２、Ｎ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯ_２ＣＨ_３、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ_２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１～４例を含み、これらのアルキル、フェニル、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１～４例によって置換されていてもよい。

用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素－炭素二重結合を有する直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、アルケニルラジカルは、場合により置換されていてもよく、そして、「シス」及び「トランス」の配向、あるいは「Ｅ」及び「Ｚ」の配向を有するラジカルを含む。一例では、アルケニルラジカルは、２～１８個の炭素原子である（Ｃ_２－Ｃ_１８）。他の例では、アルケニルラジカルは、Ｃ_２－Ｃ_１２、Ｃ_２－Ｃ_１０、Ｃ_２－Ｃ_８、Ｃ_２－Ｃ_６、又はＣ_２－Ｃ_３である。例は、エテニル又はビニル（－ＣＨ＝ＣＨ_２）、プロパ－１－エニル（－ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３）、プロパ－２－エニル（－ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、２－メチルプロパ－１－エニル、ブタ－１－エニル、ブタ－２－エニル、ブタ－３－エニル、ブタ－１，３－ジエニル、２－メチルブタ－１，３－ジエン、ヘキサ－１－エニル、ヘキサ－２－エニル、ヘキサ－３－エニル、ヘキサ－４－エニル、及びヘキサ－１，３－ジエニルを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているアルケニル」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＯ_２、Ｎ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯ_２ＣＨ_３、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ_２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１～４例を含み、これらのアルキル、フェニル、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１～４例によって置換されていてもよい。

用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素－炭素三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、アルキニルラジカルは、場合により置換されていてもよい。一例では、アルキニルラジカルは、２～１８個の炭素原子である（Ｃ_２－Ｃ_１８）。他の例では、アルキニルラジカルは、Ｃ_２－Ｃ_１２、Ｃ_２－Ｃ_１０、Ｃ_２－Ｃ_８、Ｃ_２－Ｃ_６、又はＣ_２－Ｃ_３である。例は、エチニル（－Ｃ≡ＣＨ）、プロパ－１－イニル（－Ｃ≡ＣＣＨ_３）、プロパ－２－イニル（プロパルギル、－ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）、ブタ－１－イニル、ブタ－２－イニル、及びブタ－３－イニルを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているアルキニル」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＯ_２、Ｎ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯ_２ＣＨ_３、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ_２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１～４例を含み、これらのアルキル、フェニル、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１～４例によって置換されていてもよい。

「アルキレン」とは、親アルカンの同じ又は２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することによって得られる、２個の一価ラジカル中心を有する飽和の分枝鎖又は直鎖の炭化水素基を指す。一例では、二価アルキレン基は、１～１８個の炭素原子である（Ｃ_１－Ｃ_１８）。他の例では、二価アルキレン基は、Ｃ_０－Ｃ_６、Ｃ_０－Ｃ_５、Ｃ_０－Ｃ_３、Ｃ_１－Ｃ_１２、Ｃ_１－Ｃ_１０、Ｃ_１－Ｃ_８、Ｃ_１－Ｃ_６、Ｃ_１－Ｃ_５、Ｃ_１－Ｃ_４、又はＣ_１－Ｃ_３である。基Ｃ_０アルキレンは、結合を指す。アルキレン基の例は、メチレン（－ＣＨ_２－）、１，１－エチル（－ＣＨ（ＣＨ_３）－）、（１，２－エチル（－ＣＨ_２ＣＨ_２－）、１，１－プロピル（－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）－）、２，２－プロピル（－Ｃ（ＣＨ_３）_２－）、１，２－プロピル（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－）、１，３－プロピル（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、１，１－ジメチルエタ－１，２－イル（－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２－）、１，４－ブチル（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）等を含む。

用語「ヘテロアルキル」は、指定の数の炭素原子、又は指定されていない場合は１８個以下の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、及びＳからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子とからなる直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、そして、該窒素及び硫黄の原子は、場合により酸化されていてもよく、そして、該窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。幾つかの実施態様では、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択され、該窒素及び硫黄の原子は、場合により酸化されていてもよく、そして、該窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。ヘテロ原子は、アルキル基が分子の残部に結合している位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る（例えば、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３）。例は、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｓ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ（Ｏ）_２－ＣＨ_３、－Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、及び－ＣＨ_２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ_３を含む。例えば、－ＣＨ_２－ＮＨ－ＯＣＨ_３及び－ＣＨ_２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ_３）_３等のように、２個以下のヘテロ原子が連続していてもよい。ヘテロアルキル基は、場合により置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているヘテロアルキル」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＯ_２、Ｎ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯ_２ＣＨ_３、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ_２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１～４例を含み、これらのアルキル、フェニル、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１～４例によって置換されていてもよい。

「アミノ」は、場合により置換されている一級（すなわち、－ＮＨ_２）、二級（すなわち、－ＮＲＨ）、三級（すなわち、－ＮＲＲ）、及び四級（すなわち、－Ｎ（＋）ＲＲＲ）のアミンを意味し、式中、各Ｒは、同じであるか又は異なり、そして、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルの基は、本明細書に定義される通りである。具体的な二級及び三級のアミンは、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、及びジアラルキルアミンであり、アルキル及びアリールの部分は、場合により置換されていてもよい。具体的な二級及び三級のアミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、及びジイソプロピルアミンである。幾つかの実施態様では、四級アミンのＲ基は、それぞれ独立して、場合により置換されているアルキル基である。

「アリール」とは、１個以上の基に縮合しているかどうかにかかわらず、指定の数の炭素原子を有するか、又は数が指定されていない場合は１４個以下の炭素原子を有する、炭素環式芳香族基を指す。一例は、６～１４個の炭素原子を有するアリール基を含む。別の例は、６～１０個の炭素原子を有するアリール基を含む。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ－インデニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル等を含む（例えば、Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13^th ed. Table 7-2 [1985]を参照）。具体的なアリールは、フェニルである。置換フェニル又は置換アリールは、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＯ_２、Ｎ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯ_２ＣＨ_３、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ_２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニル等の、例えば、本明細書において指定される基（「場合により置換されている」の定義を参照）から選択される１個、２個、３個、４個、又は５個の置換基、例えば、１～２個、１～３個、又は１～４個の置換基で置換されているフェニル基又はアリール基を意味し、これらのアルキル、フェニル、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１～４例によって置換されていてもよい。用語「置換フェニル」の例は、モノ－又はジ（ハロ）フェニル基、例えば、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、４－クロロフェニル、２，６－ジクロロフェニル、２，５－ジクロロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、３－クロロフェニル、３－ブロモフェニル、４－ブロモフェニル、３，４－ジブロモフェニル、３－クロロ－４－フルオロフェニル、２－フルオロフェニル、２，４－ジフルオロフェニル等；モノ－又はジ（ヒドロキシ）フェニル基、例えば、４－ヒドロキシフェニル、３－ヒドロキシフェニル、２，４－ジヒドロキシフェニル、これらの保護ヒドロキシ誘導体等；ニトロフェニル基、例えば、３－又は４－ニトロフェニル；シアノフェニル基、例えば、４－シアノフェニル；モノ－又はジ（アルキル）フェニル基、例えば、４－メチルフェニル、２，４－ジメチルフェニル、２－メチルフェニル、４－（イソプロピル）フェニル、４－エチルフェニル、３－（ｎ－プロピル）フェニル等；モノ又はジ（アルコキシ）フェニル基、例えば、３，４－ジメトキシフェニル、３－メトキシ－４－ベンジルオキシフェニル、３－エトキシフェニル、４－（イソプロポキシ）フェニル、４－（ｔ－ブトキシ）フェニル、３－エトキシ－４－メトキシフェニル等；３－又は４－トリフルオロメチルフェニル；モノ－若しくはジカルボキシフェニル又は（保護カルボキシ）フェニル基、例えば、４－カルボキシフェニル、モノ－若しくはジ（ヒドロキシメチル）フェニル、又は（保護ヒドロキシメチル）フェニル、例えば、３－（保護ヒドロキシメチル）フェニル又は３，４－ジ（ヒドロキシメチル）フェニル；モノ－若しくはジ（アミノメチル）フェニル又は（保護アミノメチル）フェニル、例えば、２－（アミノメチル）フェニル又は２，４－（保護アミノメチル）フェニル；あるいは、モノ－又はジ（Ｎ－（メチルスルホニルアミノ））フェニル、例えば、３－（Ｎ－メチルスルホニルアミノ））フェニルを含む。また、用語「置換フェニル」は、置換基が異なる二置換フェニル基、例えば、３－メチル－４－ヒドロキシフェニル、３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル、２－メトキシ－４－ブロモフェニル、４－エチル－２－ヒドロキシフェニル、３－ヒドロキシ－４－ニトロフェニル、２－ヒドロキシ－４－クロロフェニル、２－クロロ－５－ジフルオロメトキシ等に加えて、置換基が異なる三置換フェニル基、例えば、３－メトキシ－４－ベンジルオキシ－６－メチルスルホニルアミノ、３－メトキシ－４－ベンジルオキシ－６－フェニルスルホニルアミノ、及び置換基が異なる四置換フェニル基、例えば、３－メトキシ－４－ベンジルオキシ－５－メチル－６－フェニルスルホニルアミノを表す。幾つかの実施態様では、フェニル等のアリールの置換基は、アミドを含む。例えば、アリール（例えば、フェニル）置換基は、－（ＣＨ_２）_０－４ＣＯＮＲ’Ｒ’’であってよく、式中、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、例えば、水素；非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_１－Ｃ_６アルキル；非置換Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル；非置換Ｃ_６－Ｃ_１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_６－Ｃ_１０アリール；非置換３～１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する４～１１員のヘテロシクロアルキル）；及びハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている３～１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する４～１１員のヘテロシクロアルキル）を含む基を指すか；あるいは、Ｒ’及びＲ’’は、該窒素原子と一緒になって、環原子が場合によりＮ、Ｏ、又はＳで置換されており、そして、環が場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’で置換されている３員、４員、５員、６員、又は７員の環を形成することができる。

「シクロアルキル」とは、シクロアルキル基が、場合により、本明細書に記載される１個以上の置換基で独立して置換されていてもよい、非芳香族の飽和又は部分不飽和の炭化水素環基を指す。一例では、シクロアルキル基は、３～１２個の炭素原子である（Ｃ_３－Ｃ_１２）。他の例では、シクロアルキルは、Ｃ_３－Ｃ_８、Ｃ_３－Ｃ_１０、又はＣ_５－Ｃ_１０である。他の例では、単環としてのシクロアルキル基は、Ｃ_３－Ｃ_８、Ｃ_３－Ｃ_６、又はＣ_５－Ｃ_６である。別の例では、二環としてのシクロアルキル基は、Ｃ_７－Ｃ_１２である。別の例では、スピロ系としてのシクロアルキル基は、Ｃ_５－Ｃ_１２である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１－シクロペンタ－１－エニル、１－シクロペンタ－２－エニル、１－シクロペンタ－３－エニル、シクロヘキシル、過重水素化シクロヘキシル、１－シクロヘキサ－１－エニル、１－シクロヘキサ－２－エニル、１－シクロヘキサ－３－エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、及びシクロドデシルを含む。７～１２個の環原子を有する二環式シクロアルキルの例示的な配置は、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］、又は［６，６］の環系を含むが、これらに限定されない。例示的な架橋二環式シクロアルキルは、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、及びビシクロ［３．２．２］ノナンを含むが、これらに限定されない。スピロシクロアルキルの例は、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン、及びスピロ［４．５］デカンを含む。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているシクロアルキル」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＯ_２、Ｎ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯ_２ＣＨ_３、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ_２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１～４例を含み、これらのアルキル、アリール、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１～４例によって置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、シクロアルキルの置換基は、アミドを含む。例えば、シクロアルキル置換基は、－（ＣＨ_２）_０－４ＣＯＮＲ’Ｒ’’であってよく、式中、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、例えば、水素；非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_１－Ｃ_６アルキル；非置換Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル；非置換Ｃ_６－Ｃ_１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_６－Ｃ_１０アリール；非置換３～１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する４～１１員のヘテロシクロアルキル）；及びハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている３～１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する４～１１員のヘテロシクロアルキル）を含む基を指すか；あるいは、Ｒ’及びＲ’’は、該窒素原子と一緒になって、環原子が場合によりＮ、Ｏ、又はＳで置換されており、そして、環が場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’で置換されている３員、４員、５員、６員、又は７員の環を形成することができる。

「複素環式基」、「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「ヘテロシクロ」は、互換的に用いられ、そして、環原子が炭素であり、そして、環又は環系中の少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄、又は酸素から選択されるヘテロ原子である、３～２０個の環原子（例えば、３～１０個の環原子）を有する任意の単環式、二環式、三環式、又はスピロの、飽和又は不飽和の、芳香族（ヘテロアリール）又は非芳香族（例えば、ヘテロシクロアルキル）の環系を指す。環系の任意の環原子がヘテロ原子である場合、分子の残部への該環系の結合点にかかわらず、その系は複素環である。一例では、ヘテロシクリルは、３～１１個の環原子（「員」）を含み、そして、環原子が炭素であり、環又は環系中の少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄、又は酸素から選択されるヘテロ原子である、単環、二環、三環、及びスピロ環系を含む。一例では、ヘテロシクリルは、１～４個のヘテロ原子を含む。一例では、ヘテロシクリルは、１～３個のヘテロ原子を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される１～２個、１～３個、又は１～４個のヘテロ原子を有する３～７員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される１～２個、１～３個、又は１～４個のヘテロ原子を有する４～６員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、３員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、４員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、５～６員の単環、例えば、５～６員のヘテロアリールを含む。別の例では、ヘテロシクリルは、３～１１員のヘテロシクロアルキル、例えば、４～１１員のヘテロシクロアルキルを含む。幾つかの実施態様では、ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１個の窒素を含む。一例では、ヘテロシクリル基は、０～３個の二重結合を含む。任意の窒素又は硫黄のヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく（例えば、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ_２）、そして、任意の窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい（例えば、［ＮＲ_４］^＋Ｃｌ^－、［ＮＲ_４］^＋ＯＨ^－）。複素環の例は、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２－ジチエタニル、１，３－ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４－ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１－ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７－テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６－ジヒドロイミダゾール［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１－ピロリニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン－２，４－ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８－アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１－アザスピロ［４．５］デカン－２－オニル、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１－ジオキソヘキサヒドロチオピラニルである。硫黄又は酸素の原子と１～３個の窒素原子とを含有する５員複素環の例は、チアゾリル（チアゾール－２－イル及びチアゾール－２－イルＮ－オキシドを含む）、チアジアゾリル（１，３，４－チアジアゾール－５－イル及び１，２，４－チアジアゾール－５－イルを含む）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール－２－イル）、及びオキサジアゾリル（例えば、１，３，４－オキサジアゾール－５－イル及び１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）である。２～４個の窒素原子を含有する５員環複素環の例は、イミダゾリル、例えば、イミダゾール－２－イル；トリアゾリル、例えば、１，３，４－トリアゾール－５－イル；１，２，３－トリアゾール－５－イル、１，２，４－トリアゾール－５－イル、及びテトラゾリル、例えば、１Ｈ－テトラゾール－５－イルを含む。ベンゾ縮合５員複素環の例は、ベンズオキサゾール－２－イル、ベンズチアゾール－２－イル、及びベンズイミダゾール－２－イルである。１～３個の窒素原子及び任意で硫黄又は酸素の原子を含有する６員複素環の例は、例えば、ピリジル、例えば、ピリド－２－イル、ピリド－３－イル、及びピリド－４－イル；ピリミジル、例えば、ピリミド－２－イル及びピリミド－４－イル；トリアジニル、例えば、１，３，４－トリアジン－２－イル及び１，３，５－トリアジン－４－イル；ピリダジニル、具体的には、ピリダジン－３－イル、及びピラジニルである。ピリジンＮ－オキシド及びピリダジンＮ－オキシド、並びにピリジル、ピリミド－２－イル、ピリミド－４－イル、ピリダジニル、及び１，３，４－トリアジン－２－イルの基は、複素環基の他の例である。複素環は、場合により置換されていてもよい。例えば、「場合により置換されている複素環」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＯ_２、Ｎ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯ_２ＣＨ_３、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ_２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１～４例を含み、これらのアルキル、アリール、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１～４例によって置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル等の複素環式基の置換基は、アミドを含む。例えば、複素環式（例えば、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル）置換基は、－（ＣＨ_２）_０－４ＣＯＮＲ’Ｒ’’であってよく、式中、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、例えば、水素；非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_１－Ｃ_６アルキル；非置換Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル；非置換Ｃ_６－Ｃ_１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_６－Ｃ_１０アリール；非置換３～１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する４～１１員のヘテロシクロアルキル）；並びにハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている３～１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する４～１１員のヘテロシクロアルキル）を含む基を指すか；あるいは、Ｒ’及びＲ’’は、該窒素原子と一緒になって、環原子が場合によりＮ、Ｏ、又はＳで置換されており、そして、環が場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’で置換されている３員、４員、５員、６員、又は７員の環を形成することができる。

「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個の環が、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の芳香環であり、そして、一例の実施態様では、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素である、任意の単環式、二環式、又は三環式の環系を指す。例えば、Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13^th ed. Table 7-2 [1985]を参照。上記ヘテロアリール環のいずれかがアリール環に縮合しており、該アリール環又は該ヘテロアリール環が分子の残部に結合している任意の二環式基もこの定義に含まれる。一実施態様では、ヘテロアリールは、１個以上の環原子が窒素、硫黄、又は酸素である、５～６員の単環式芳香族基を含む。ヘテロアリール基の例は、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジニル、イミダゾール［１，２－ａ］ピリミジニル、及びプリニルに加えて、ベンゾ縮合誘導体、例えば、ベンズオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、及びインドリルを含む。ヘテロアリール基は、場合により置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているヘテロアリール」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＯ_２、Ｎ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯ_２ＣＨ_３、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ_２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１～４例を含み、これらのアルキル、フェニル、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１～４例によって置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、ヘテロアリールの置換基は、アミドを含む。例えば、ヘテロアリール置換基は、－（ＣＨ_２）_０－４ＣＯＮＲ’Ｒ’’であってよく、式中、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、例えば、水素；非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_１－Ｃ_６アルキル；非置換Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル；非置換Ｃ_６－Ｃ_１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_６－Ｃ_１０アリール；非置換３～１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する４～１１員のヘテロシクロアルキル）；並びにハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている３～１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する４～１１員のヘテロシクロアルキル）を含む基を指すか；あるいは、Ｒ’及びＲ’’は、該窒素原子と一緒になって、環原子が場合によりＮ、Ｏ、又はＳで置換されており、そして、環が場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’で置換されている３員、４員、５員、６員、又は７員の環を形成することができる。

具体的な実施態様では、ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基の炭素原子で結合する。一例として、炭素結合型のヘテロシクリル基は、ピリジン環の２位、３位、４位、５位、若しくは６位、ピリダジン環の３位、４位、５位、若しくは６位、ピリミジン環の２位、４位、５位、若しくは６位、ピラジン環の２位、３位、５位、若しくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、若しくはテトラヒドロピロールの環の２位、３位、４位、若しくは５位、オキサゾール、イミダゾール、若しくはチアゾールの環の２位、４位、若しくは５位、イソキサゾール、ピラゾール、若しくはイソチアゾールの環の３位、４位、若しくは５位、アジリジン環の２位若しくは３位、アゼチジン環の２位、３位、若しくは４位、キノリン環の２位、３位、４位、５位、６位、７位、若しくは８位、又はイソキノリン環の１位、３位、４位、５位、６位、７位、若しくは８位における結合配置を含む。

特定の実施態様では、ヘテロシクリル基は、Ｎ結合型である。一例として、Ｎ結合型であるヘテロシクリル又はヘテロアリールの基は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２－ピロリン、３－ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２－イミダゾリン、３－イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２－ピラゾリン、３－ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ－インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ－カルボリンの９位における結合配置を含む。

用語「アルコキシ」とは、式－ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義される通りのアルキルである）によって表される直鎖又は分枝鎖の一価ラジカルを指す。アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、モノ－、ジ－、及びトリ－フルオロメトキシ、並びにシクロプロポキシを含む。

「アシル」は、式－Ｃ（Ｏ）－Ｒ（式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり、該アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、本明細書に定義する通りである）によって表されるカルボニル含有置換基を意味する。アシル基は、アルカノイル（例えば、アセチル）、アロイル（例えば、ベンゾイル）、及びヘテロアロイル（例えば、ピリジノイル）を含む。

「場合により置換されている」とは、特に指定しない限り、基が、置換されていなくても、その基について列挙される置換基のうちの１個以上（例えば、０個、１個、２個、３個、４個、若しくは５個以上、又はこの中で導き出し得る任意の範囲）（該置換基は、同じであっても異なっていてもよい）によって置換されていてもよいことを意味する。ある実施態様では、場合により置換されている基は、１個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、２個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、３個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、４個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、５個の置換基を有する。

アルキルラジカルの任意の置換基は、単独で又は別の置換基（例えば、アルコキシ）の一部として、更に、アルキレニル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びシクロアルキルも、それぞれ単独で又は別の置換基の一部として、ゼロ～（２ｍ’＋１）（ｍ’は、このようなラジカル中の炭素原子の総数である）の範囲の数の、本明細書に記載されるもの、更に、ハロゲン；オキソ；ＣＮ；ＮＯ；Ｎ_３；－ＯＲ’；ペルフルオロ－Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ；非置換Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、オキソ、若しくはＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_３－Ｃ_７シクロアルキル；非置換Ｃ_６－Ｃ_１０アリール（例えば、フェニル）；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、若しくはＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_６－Ｃ_１０アリール；非置換３～１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する４～１１員のヘテロシクロアルキル）；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、オキソ、若しくはＮＲ’Ｒ’’によって置換されている３～１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する４～１１員のヘテロシクロアルキル）；－ＮＲ’Ｒ’’；－ＳＲ’；－ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’；－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；－Ｃ（Ｏ）Ｒ’；－ＣＯ_２Ｒ’；－ＣＯＮＲ’Ｒ’’；－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’；－ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’；－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’；－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’；－ＮＲ’Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’’；－ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’；アミジニル；グアニジニル；－（ＣＨ_２）_１－４－ＯＲ’；－（ＣＨ_２）_１－４－ＮＲ’Ｒ’’；－（ＣＨ_２）_１－４－ＳＲ’；－（ＣＨ_２）_１－４－ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’；－（ＣＨ_２）_１－４－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；－（ＣＨ_２）_１－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ’；－（ＣＨ_２）_１－４－ＣＯ_２Ｒ’；及び－（ＣＨ_２）_１－４ＣＯＮＲ’Ｒ’’、又はこれらの組み合わせからなる群から選択されるもの等の様々な基であってよい。Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、それぞれ独立して、例えば、水素；非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_１－Ｃ_６アルキル；非置換Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル；非置換Ｃ_６－Ｃ_１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_６－Ｃ_１０アリール；非置換３～１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する４～１１員のヘテロシクロアルキル）；及びハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている３～１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する４～１１員のヘテロシクロアルキル）を含む基を指す。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に結合しているとき、これらは、該窒素原子と一緒になって、環原子が場合によりＮ、Ｏ、又はＳで置換されており、そして、環が場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’で置換されている３員、４員、５員、６員、又は７員の環を形成することができる。例えば、－ＮＲ’Ｒ’’は、１－ピロリジニル及び４－モルホリニルを含むことを意味する。

同様に、アリール及びヘテロアリールの基の任意の置換基も様々である。幾つかの実施態様では、アリール及びヘテロアリールの基の置換基は、ゼロ～（２ｍ’＋１）（ｍ’は、このようなラジカル中の炭素原子の総数である）の範囲の数の、ハロゲン；ＣＮ；ＮＯ；Ｎ_３；－ＯＲ’；ペルフルオロ－Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ；非置換Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、オキソ、若しくはＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_３－Ｃ_７シクロアルキル；非置換Ｃ_６－Ｃ_１０アリール（例えば、フェニル）；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、若しくはＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_６－Ｃ_１０アリール；非置換３～１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する４～１１員のヘテロシクロアルキル）；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、オキソ、若しくはＮＲ’Ｒ’’によって置換されている３～１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する４～１１員のヘテロシクロアルキル）；－ＮＲ’Ｒ’’；－ＳＲ’；－ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’；－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；－Ｃ（Ｏ）Ｒ’；－ＣＯ_２Ｒ’；－ＣＯＮＲ’Ｒ’’；－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’；－ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’；－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’；－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’；－ＮＲ’Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’’；－ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’；アミジニル；グアニジニル；－（ＣＨ_２）_１－４－ＯＲ’；－（ＣＨ_２）_１－４－ＮＲ’Ｒ’’；－（ＣＨ_２）_１－４－ＳＲ’；－（ＣＨ_２）_１－４－ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’；－（ＣＨ_２）_１－４－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；－（ＣＨ_２）_１－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ’；－（ＣＨ_２）_１－４－ＣＯ_２Ｒ’；及び－（ＣＨ_２）_１－４ＣＯＮＲ’Ｒ’’、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される。Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、それぞれ独立して、例えば、水素；非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_１－Ｃ_６アルキル；非置換Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル；非置換Ｃ_６－Ｃ_１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_６－Ｃ_１０アリール；非置換３～１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する４～１１員のヘテロシクロアルキル）；及びハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている３～１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する４～１１員のヘテロシクロアルキル）を含む基を指す。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に結合しているとき、これらは、該窒素原子と一緒になって、環原子が場合によりＮ、Ｏ、又はＳで置換されており、そして、環が場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’で置換されている３員、４員、５員、６員、又は７員の環を形成することができる。例えば、－ＮＲ’Ｒ’’は、１－ピロリジニル及び４－モルホリニルを含むことを意味する。

用語「オキソ」は、＝Ｏ又は（＝Ｏ）_２を指す。

本明細書で使用するとき、化学構造において結合と交差する波線

は、該化学構造において波状結合が接続されている原子の、分子の残部又は分子の断片の残部への結合点を示す。幾つかの実施態様では、結合点を示すために、アスタリスクと一緒の矢印が波線と同様に用いられる。

特定の実施態様では、二価基は、特定の結合配置を指定せずに一般的に記載される。特に指定しない限り、その一般的な記載は、両方の結合配置を含むことを意味すると理解される。例えば、基Ｒ^１－Ｒ^２－Ｒ^３において、基Ｒ^２が－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－と記載されている場合、特に指定しない限り、この基は、Ｒ^１－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－Ｒ^３としてもＲ^１－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２－Ｒ^３としても結合し得ると理解される。

用語「発明の化合物」及び「本発明の化合物」等は、特に指定しない限り、時にＪＡＫ阻害剤と称される、本明細書における式（Ｉ）の化合物及び化合物１～５０を含み、これらの立体異性体（アトロプ異性体を含む）、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）、及びプロドラッグを含む。幾つかの実施態様では、溶媒和物、代謝物、同位体、若しくはプロドラッグ、又はこれらの任意の組み合わせは除外される。

語句「薬学的に許容し得る」とは、必要に応じて、動物、例えば、ヒト等に投与したときに有害反応、アレルギー反応、又は他の不都合な反応を生じさせない分子実体及び組成物を指す。

本発明の化合物は、塩、例えば、薬学的に許容し得る塩の形態であってよい。「薬学的に許容し得る塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。「薬学的に許容し得る酸付加塩」とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸、並びにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（maloneic acid）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボニン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香族脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸のクラスから選択され得る有機酸と共に形成される、遊離塩基の生物学的な効果及び特性を保持し、そして、生物学的にも他の点でも望ましくないことはない塩を指す。

「薬学的に許容し得る塩基付加塩」は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩等の無機塩基に由来するものを含む。具体的な塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウムの塩である。薬学的に許容し得る非毒性の有機塩基に由来する塩は、一級、二級、及び三級のアミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン（piperidine）、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩を含む。具体的な非毒性の有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインを含む。

幾つかの実施態様では、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、重硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、パルチミン酸塩、Ｌ－乳酸塩、Ｄ－乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ－酒石酸塩、Ｄ－酒石酸塩、ステアリン酸塩、フロ酸塩（例えば、２－フロ酸塩又は３－フロ酸塩）、ナパジシル酸塩（ナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩又はナフタレン－１－（スルホン酸）－５－スルホン酸塩）、エジシル酸塩（エタン－１，２－ジスルホン酸塩又はエタン－１－（スルホン酸）－２－スルホン酸塩）、イセチオン酸塩（２－ヒドロキシエチルスルホン酸塩）、２－メシチレンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、２，５－ジクロロベンゼンスルホン酸塩、Ｄ－マンデル酸塩、Ｌ－マンデル酸、ケイ皮酸塩、安息香酸塩、アジピン酸塩、エシル酸塩、マロン酸塩、メシチル酸塩（mesitylate）（２－メシチレンスルホン酸塩）、ナプシル酸塩（２－ナフタレンスルホン酸塩）、カンシル酸塩（ショウノウ－１０－スルホン酸塩、例えば、（１Ｓ）－（＋）－１０－ショウノウスルホン酸塩）、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、馬尿酸塩（２－（ベンゾイルアミノ）酢酸塩）、オロチン酸塩、キシリル酸塩（ｐ－キシレン－２－スルホン酸塩）、及びパモン酸（２，２’－ジヒドロキシ－１，１’－ジナフチルメタン－３，３’－ジカルボン酸塩）から選択される。

「滅菌」製剤は、無菌であるか、又は全ての生存微生物及びその胞子を含まない。

「立体異性体」とは、化学的構成は同一であるが、空間内の原子又は基の配置に関しては異なる化合物を指す。立体異性体は、ジアステレオマー、鏡像異性体、配座異性体等を含む。

「キラル」とは、鏡像パートナーを重ねることができない性質を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」とは、その鏡像パートナーに重ねることができる分子を指す。

「ジアステレオマー」とは、２個以上のキラル中心を有し、そして、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、又は生物活性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びHPLC等のクロマトグラフィー等の高解像度分析手順下で分離することができる。

「鏡像異性体」とは、互いの重ねることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。

本明細書で使用される立体化学に関する定義及び慣行は、一般的に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。多くの有機化合物は、光学的活性型で存在する、すなわち、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学的活性化合物の記載において、接頭辞Ｄ及びＬ又はＲ及びＳは、そのキラル中心を中心とする分子の絶対配置を示すために用いられる。接頭辞ｄ及びｌ又は（＋）及び（－）は、化合物による平面偏光の回転の記号を示すために用いられ、（－）又はｌは、該化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄが前に記載されている化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これら立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体を鏡像異性体と称することもあり、そして、このような異性体の混合物は、鏡像異性体混合物と呼ばれることが多い。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これは、化学的な反応又はプロセスにおいて立体選択も立体特異性も存在しない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を有しない、２つの鏡像異性体種の等モル混合物を指す。

用語「互変異性体」又は「互変異性型」とは、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、ケト－エノール及びイミン－エナミン異性化等のプロトンの転位を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再構成による相互変換を含む。

本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態に加えて、水和形態を含む溶媒和形態でも存在し得る。「溶媒和物」とは、１個以上の溶媒分子と本発明の化合物との結合又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンを含む。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形又は非晶形で存在し得る。一般に、全ての物理的形態が本発明の範囲内であることを意図する。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である複合体を指す。

「代謝物」とは、特定の化合物又はその塩の、体内における代謝を通して生成された生成物を指す。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等から得られ得る。

代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識（例えば、^１４Ｃ又は^３Ｈ）同位体を調製し、それを、検出可能な用量（例えば、約０．５mg/kg超）でラット、マウス、モルモット、サル等の動物又はヒトに投与し、代謝が生じるのに十分な時間（典型的には、約３０秒間～３０時間）放置し、そして、尿、血液、又は他の生体試料からその変換生成物を単離することによって同定される。これら生成物は、標識されているので容易に単離される（他のものは、代謝物中に残存しているエピトープに結合することができる抗体の使用によって単離される）。代謝物の構造は、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、又はＮＭＲ分析等の従来の方法で決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝試験と同じ方法で行われる。代謝産物は、インビボにおいて他の方法で見出されない限り、本発明の化合物の処置的投与についての診断アッセイにおいて有用である。

「被験体」、「個体」、又は「患者」は、脊椎動物である。特定の実施態様では、脊椎動物は、哺乳類である。哺乳類は、家畜（例えば、ウシ）、スポーツ動物、ペット（例えば、モルモット、ネコ、イヌ、ウサギ、及びウマ）、霊長類、マウス及びラットを含むが、これらに限定されない。特定の実施態様では、哺乳類は、ヒトである。本明細書に記載されるＪＡＫ１阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩を患者に投与することを含む実施態様では、該患者は、それを必要としていてよい。

用語「ヤヌスキナーゼ」とは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２のタンパク質キナーゼを指す。幾つかの実施態様では、ヤヌスキナーゼは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、又はＴＹＫ２のうちの１つとして更に定義され得る。任意の実施態様では、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２のうちの任意の１つを、ヤヌスキナーゼとして具体的に除外する場合がある。幾つかの実施態様では、ヤヌスキナーゼは、ＪＡＫ１である。幾つかの実施態様では、ヤヌスキナーゼは、ＪＡＫ１とＪＡＫ２との組み合わせである。

用語「阻害」及び「低減」、又はこれら用語の任意の変形は、所望の結果を得るための任意の測定可能な減少又は完全な阻害を含む。例えば、正常と比較して、約、最大約、又は少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、若しくはそれ以上、又はこの中で導き出し得る任意の範囲だけ活性（例えば、ＪＡＫ１活性）が減少し得る。

幾つかの実施態様では、本明細書に記載される化合物又はその塩（例えば、その薬学的に許容し得る塩）は、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２よりもＪＡＫ１の阻害に対して選択的である。幾つかの実施態様では、化合物又はその塩（例えば、その薬学的に許容し得る塩）は、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、若しくはＴＹＫ２、又はＪＡＫ２、ＪＡＫ３、若しくはＴＹＫ２の任意の組み合わせよりもＪＡＫ１の阻害に対して選択的である。幾つかの実施態様では、化合物又はその塩（例えば、その薬学的に許容し得る塩）は、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２よりもＪＡＫ１及びＪＡＫ２の阻害に対して選択的である。幾つかの実施態様では、化合物又はその塩（例えば、その薬学的に許容し得る塩）は、ＪＡＫ３よりもＪＡＫ１の阻害に対して選択的である。「阻害に対して選択的」とは、化合物又はその塩（例えば、その薬学的に許容し得る塩）が、別の特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ３）の活性と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上、又はこの中で導き出し得る任意の範囲優れた特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）の活性の阻害剤であるか、又は別の特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ３）の活性と比較して、少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、２５０倍、又は５００倍優れた特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）の活性の阻害剤であることを意味する。

「処置的に有効な量」とは、（ｉ）特定の疾患、病態、若しくは障害を治療若しくは予防するか、又は（ii）特定の疾患、病態、若しくは障害の１つ以上の症状を減弱、寛解、若しくは排除し、そして、任意で（iii）本明細書に記載される特定の疾患、病態、若しくは障害の１つ以上の症状の発症を予防若しくは遅延する、本発明の化合物又はその塩（例えば、その薬学的に許容し得る塩）の量を意味する。幾つかの実施態様では、処置的に有効な量は、自己免疫性又は炎症性の疾患（例えば、喘息）の症状を減少又は緩和するのに十分な量である。幾つかの実施態様では、処置的に有効な量は、Ｂ細胞の活性又は数を著しく減少させるのに十分な、本明細書に記載される化学実体の量である。癌の場合、薬物の処置的に有効な量は、癌細胞の数を低減する、腫瘍サイズを低減する、癌細胞の末梢器官への浸潤を阻害する（すなわち、ある程度減速させ、そして、好ましくは停止させる）、腫瘍の転移を阻害する（すなわち、ある程度減速させ、そして、好ましくは停止させる）、腫瘍の成長をある程度阻害する、又は癌に関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減することができる。薬物が既存の癌細胞の成長を妨げるか又は死滅させることができる範囲では、該薬物は細胞増殖抑制性又は細胞毒性であり得る。癌療法については、例えば、無増悪期間（ＴＴＰ）を評価するか又は奏効率（ＲＲ）を求めることによって有効性を測定することができる。

「処置」（及び「処置する」又は「処置している」等の変形）とは、処置される個体又は細胞の自然経過を変化させる目的の臨床的介入を指し、そして、予防のため又は臨床病理の経過中に実施してよい。処置の望ましい効果は、疾患の発症又は再発の予防、症状の軽減、疾患の任意の直接的又は間接的な病理学的帰結の減弱、疾患の安定化（すなわち、悪化しない）状態、疾患増悪率の低減、疾患状態の寛解又は緩和、処置を受けなかった場合の予測生存期間と比べた生存期間の延長、及び緩解又は予後の改善を含む。幾つかの実施態様では、本発明の化合物又はその塩（例えば、その薬学的に許容し得る塩）は、疾患若しくは障害の発現を遅延させるか又は疾患若しくは障害の進行を減速させるために用いられる。処置を必要としているものは、既に病態若しくは障害を有しているものに加えて、病態若しくは障害を有しやすいもの（例えば、遺伝子の突然変異を通して）、又は病態若しくは障害を予防したいものを含む。

「炎症性障害」とは、過剰又は無秩序な炎症反応が、過剰の炎症症状、宿主組織の損傷、又は組織機能の喪失を引き起こす任意の疾患、障害、又は症状を指す。また、「炎症性障害」とは、白血球の流入又は好中球の走化性によって媒介される病理学的状態を指す。

「炎症」とは、組織の傷害又は破壊によって誘発される局所的保護応答を指し、傷害性物質及び傷害組織の両方を破壊、希釈、又は隔離（隔絶）する機能を有する。炎症は、白血球の流入又は好中球の走化性と明白に関連している。炎症は、病原性の生物及びウイルスの感染から、そして、外傷又は心筋梗塞若しくは脳卒中後の再灌流、外来抗原に対する免疫応答、及び自己免疫応答等の非感染的手段から生じ得る。したがって、本発明の化合物又はその塩（例えば、その薬学的に許容し得る塩）による処置が受け入れられる炎症性障害は、特異的防御系の反応に関連する障害も非特異的防御系の反応に関連する障害も包含する。

「特異的防御系」とは、特異的抗原の存在に反応する免疫系の構成要素を指す。特異的防御系の応答に起因する炎症の例は、外来抗原に対する古典的な応答、自己免疫疾患、及びＴ細胞によって媒介される遅延型過敏反応を含む。慢性炎症性疾患、固形の移植された組織及び器官、例えば、腎臓及び骨髄の移植片の拒絶反応、並びに移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、特異的防御系の炎症反応の更なる例である。

用語「非特異的防御系」とは、免疫記憶ができない白血球（例えば、顆粒球及びマクロファージ）によって媒介される炎症性障害を指す。少なくとも部分的に非特異的防御系の反応に起因する炎症の例は、成人（急性）呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）又は多臓器損傷症候群；再灌流傷害；急性糸球体腎炎；反応性関節炎；急性炎症成分を伴う皮膚疾患；急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系炎症性障害、例えば、脳卒中；熱傷；炎症性腸疾患；顆粒球輸血関連症候群；及びサイトカイン誘発毒性等の病態に関連する炎症を含む。

「自己免疫疾患」とは、組織の傷害が、身体自身の構成成分に対する体液性又は細胞媒介性の応答に関連している任意の障害群を指す。自己免疫疾患の非限定的な例は、関節リウマチ、ループス、及び多発性硬化症を含む。

「アレルギー疾患」とは、本明細書で使用するとき、アレルギーに起因する任意の症状、組織の損傷、又は組織機能の喪失を指す。「関節炎疾患」とは、本明細書で使用するとき、様々な病因に起因する関節の炎症性病変を特徴とする任意の疾患を指す。「皮膚炎」とは、本明細書で使用するとき、様々な病因に起因する皮膚の炎症を特徴とする皮膚の疾患の大きなファミリーのいずれかを指す。「移植拒絶反応」とは、本明細書で使用するとき、移植された組織及び周囲の組織の機能喪失、疼痛、腫脹、白血球増加症、並びに血小板減少症を特徴とする、器官又は細胞（例えば、骨髄）等の移植された組織に対する任意の免疫反応を指す。本発明の処置法は、炎症細胞の活性化に関連する障害を処置する方法を含む。

「炎症細胞の活性化」とは、炎症細胞（単球、マクロファージ、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、顆粒球（すなわち、好中球、好塩基球、及び好酸球等の多形核白血球）、マスト細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞、及び内皮細胞を含むがこれらに限定されない）における、増殖性細胞応答の刺激（サイトカイン、抗原、又は自己抗体を含むがこれらに限定されない）、可溶性メディエーター（サイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイド、又は血管作用性アミンを含むがこれらに限定されない）の産生、又は新規の若しくはより多数のメディエーター（主要組織適合性抗原又は細胞接着分子を含むがこれらに限定されない）の細胞表面発現による誘導を指す。これら細胞におけるこれら表現型のうちの１つ又は組み合わせの活性化が、炎症性障害の発症、永続化、又は増悪の一因となり得ることを当業者であれば理解するであろう。

幾つかの実施態様では、本発明の方法に従って処置することができる炎症性障害は、喘息、鼻炎（例えば、アレルギー性鼻炎）、アレルギー性気道症候群、アトピー性皮膚炎、気管支炎、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、及び遅延型過敏反応を含むがこれらに限定されない。

用語「癌」及び「癌性」、「新生物」、及び「腫瘍」、並びに関連する用語は、典型的には無秩序な細胞成長を特徴とする、哺乳類における生理学的病態を指すか又は説明する。「腫瘍」は、１つ以上の癌性細胞を含む。癌の例は、癌腫、芽細胞腫、肉腫、精上皮腫、グリア芽細胞腫、黒色腫、白血病、及び骨髄性又はリンパ性の悪性腫瘍を含む。このような癌のより具体的な例は、扁平細胞癌（例えば、扁平上皮細胞癌）、並びに小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「NSCLC」）、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌を含む。他の癌は、皮膚、角化棘細胞腫、濾胞癌、ヘアリーセル白血病、口腔、咽頭（口腔）、口唇、舌、口、唾液腺、食道、喉頭、肝細胞、胃（gastric）、胃（stomach）、胃腸、小腸、大腸、膵臓、子宮頸部、卵巣、肝臓、膀胱、肝癌、乳、結腸、直腸、結腸直腸、泌尿生殖器、胆汁道、甲状腺、乳頭、肝臓、子宮内膜、子宮、唾液腺、腎臓又は腎、前立腺、精巣、外陰、腹膜、肛門、陰茎、骨、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、中枢神経系、脳、頭頸部、ホジキン、及び関連する転移を含む。新生物性障害の例は、骨髄増殖性障害、例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、例えば原発性骨髄線維症、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む。

「化学療法剤」は、所与の障害、例えば、癌又は炎症性障害の処置において有用な剤である。化学療法剤の例は、当技術分野において周知であり、そして、参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第２０１０／００４８５５７号に開示されているもの等の例を含む。更に、化学療法剤は、化学療法剤のいずれかの薬学的に許容し得る塩、酸、又は誘導体、並びにこれらのうちの２つ以上の組み合わせを含む。

「添付文書」は、処置用製品の適応症、使用法、投与量、投与、禁忌、又は使用に関する警告についての情報を含む、このような処置用製品の商業用パッケージに慣例上含まれている説明書を指すために用いられる。

特に指定しない限り、本明細書に記載される構造は、同位体的に濃縮された１つ以上の原子が存在することだけ異なる化合物を含む。本発明の化合物に取り込むことができる例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、及び^１２５Ｉを含む。同位体標識された化合物（例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃで標識されたもの）は、化合物又は基質の組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム化（すなわち、^３Ｈ）及びカーボン－１４（すなわち、^１４Ｃ）の同位体は、調製が容易であり、そして、検出可能であるため有用であり得る。更に、重水素（すなわち、^２Ｈ）等のより重い同位体で置換すると、より高い代謝安定性に起因する特定の処置上の利点（例えば、インビボにおける半減期の延長又は必要投与量の低減）を与えることができる。幾つかの実施態様では、１つ以上の水素原子が^２Ｈ若しくは^３Ｈによって置換されているか、又は１つ以上の炭素原子が^１３Ｃ若しくは^１４Ｃが濃縮された炭素によって置換されている。陽電子放出同位体、例えば、^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃ、及び^１８Ｆは、基質の受容体占有について調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用である。同位体標識された化合物は、一般的に、同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いることによって、本明細書のスキーム又は実施例に開示されるものと同様の手順によって調製することができる。

本発明の一実施態様に関して論じられる任意の限定が、本発明の任意の他の実施態様にも適用され得ることが具体的に企図される。更に、本発明の任意の化合物若しくはその塩（例えば、その薬学的に許容し得る塩）又は組成物を本発明の任意の方法で用いることができ、そして、本発明の任意の方法を用いて、本発明の任意の化合物若しくはその塩（例えば、その薬学的に許容し得る塩）又は組成物を生成又は利用することができる。

用語「又は」の使用は、一方の選択肢のみを指すか又は選択肢が相互排他的であることを明示しない限り「及び／又は」を意味するために用いられるが、本開示は、一方の選択肢のみ及び「及び／又は」を指す定義を支持する。

本願全体を通して、用語「約」は、ある値が、その値を求めるために用いられる装置又は方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために用いられる。

本明細書で使用するとき、「ａ」又は「ａｎ」は、特に明示しない限り、１つ以上を意味する。本明細書で使用するとき、「別の」は、少なくとも第２の又はそれ以上を意味する。

本明細書で使用する標題は、単に構成の目的を意図する。

ヤヌスキナーゼの阻害剤
一実施態様は、式（Ｉ）の化合物：

又はその塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）若しくは立体異性体を提供する（式中、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）ＣＮ、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）ＯＲ^ａ、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）Ｒ^ａ、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）ＳＲ^ａ、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）ＯＣＦ_３、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）ＣＦ_３、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）ＮＯ_２、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^ａ、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^ｂ、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）（５～６員のヘテロアリール）、又は－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）フェニルであり、Ｒ^１は、場合により、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、オキソ、－ＣＦ_３、－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）ＯＲ^ｃ、及び－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）ＮＲ^ｃＲ^ｄからなる群から独立して選択される１個以上の基によって置換されており；
Ｒ^ａは、独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、５～６員のヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^ｄ、又は－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^ｃＲ^ｄであり、Ｒ^ａの任意のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、及び５～６員のヘテロアリールは、場合により、１個以上の基Ｒ^ｅで置換されており；
Ｒ^ｂは、独立して、水素又はＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、該アルキルは、場合により、ハロゲン及びオキソからなる群から独立して選択される１個以上の基によって置換されているか；あるいは
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、独立して、水素、３～６員のヘテロシクリル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から選択され、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄの任意の３～６員のヘテロシクリル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_３アルキルは、場合により、ハロゲン及びオキソからなる群から独立して選択される１個以上の基によって置換されているか；又はＲ^ｃ及びＲ^ｄは、これらが結合している原子と共に、ハロゲン、オキソ、－ＣＦ_３、及びＣ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の基によって場合により置換されている３～６員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ^ｅは、独立して、オキソ、ＯＲ^ｆ、ＮＲ^ｆＲ^ｇ、ハロゲン、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、Ｒ^ｅの任意のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル及びＣ_１－Ｃ_６アルキルは、場合により、ＯＲ^ｆ、ＮＲ^ｆＲ^ｇ、ハロゲン、３～１０員のヘテロシクリル、オキソ、及びシアノからなる群から独立して選択される１個以上の基によって置換されており、そして、Ｒ^ｅの任意の３～１０員のヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、オキソ、シアノ、－ＣＦ_３、ＮＲ^ｈＲ^ｋ、３～６員のヘテロシクリル、並びにハロゲン、オキソ、ＯＲ^ｆ、及びＮＲ^ｈＲ^ｋからなる群から独立して選択される１個以上の基によって場合により置換されているＣ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の基によって置換されており；
Ｒ^ｆ及びＲ^ｇは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、３～６員のヘテロシクリル、及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ^ｆ及びＲ^ｇの任意のＣ_１－Ｃ_６アルキル、３～６員のヘテロシクリル、及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルは、場合により、１個以上のＲ^ｍによって置換されており；
各Ｒ^ｍは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクリル、ヒドロキシ、及びＮＲ^ｈＲ^ｋからなる群から選択され、Ｒ^ｍの任意のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル及び３～６員のヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、オキソ、シアノ、及びＣ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ^ｈ及びＲ^ｋは、それぞれ独立して、水素、並びにハロゲン、シアノ、３～６員のヘテロシクリル、及びオキソからなる群から独立して選択される１個以上の基によって場合により置換されているＣ_１－Ｃ_６アルキルからなる群から選択されるか；又はＲ^ｈ及びＲ^ｋは、これらが結合している原子と共に、ハロゲン、シアノ、オキソ、－ＣＦ_３、並びにハロゲン及びオキソからなる群から独立して選択される１個以上の基によって場合により置換されているＣ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の基によって場合により置換されている３～６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクリル、（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、（３～６員のヘテロシクリル）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）（３～６員のヘテロシクリル）であり、Ｒ^２は、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、及びＣ（Ｏ）ＯＣ_１－Ｃ_６アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の基で置換されており；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ｒ^３は、水素又はＮＨ_２であり；
Ｒ^４は、水素又はＣＨ_３であり；そして、
Ｒ^５は、水素又はＮＨ_２である）。

幾つかの実施態様では、Ｒ^１は、水素又は－（Ｃ_０－Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂである。幾つかの実施態様では、Ｒ^３は、水素である。幾つかの実施態様では、Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ水素である。

幾つかの実施態様では、以下の１～５０から選択される化合物又はその塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）若しくは立体異性体が提供される：

幾つかの実施態様では、以下の化合物：

又はその塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）が提供される。

幾つかの実施態様では、以下の化合物：

又はその塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）が提供される。

幾つかの実施態様では、以下の化合物：

又はその塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）が提供される。

幾つかの実施態様では、以下の化合物：

又はその塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）が提供される。

幾つかの実施態様では、以下の化合物：

又はその塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）が提供される。

幾つかの実施態様では、以下の化合物：

又はその塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）が提供される。

幾つかの実施態様では、以下の化合物：

又はその塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）が提供される。

幾つかの実施態様では、以下の化合物：

又はその塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）が提供される。

幾つかの実施態様では、以下の化合物：

又はその塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）が提供される。

幾つかの実施態様では、以下の化合物：

又はその塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）が提供される。

幾つかの実施態様では、以下の化合物：

又はその塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）が提供される。

幾つかの実施態様では、以下の化合物：

又はその塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）が提供される。

幾つかの実施態様では、以下の化合物：

又はその塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）が提供される。

幾つかの実施態様では、以下の化合物：

又はその塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）が提供される。

また、本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物も提供される。

また、治療、例えば炎症性疾患（例えば、喘息）の処置における、本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩の使用も提供される。また、炎症性疾患を処置するための医薬を調製するための、本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩の使用も提供される。また、処置的に有効な量の本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩を患者に投与することを含む、該患者におけるヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答する疾患又は病態を予防、治療、又は重篤度を低減する方法も提供される。

一実施態様では、処置するための疾患又は病態は、癌、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、関節リウマチ、炎症性腸症候群、クローン病、乾癬、接触皮膚炎、又は遅延型過敏反応である。

一実施態様では、癌、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、関節リウマチ、炎症性腸症候群、クローン病、乾癬、接触皮膚炎、又は遅延型過敏反応を処置するための本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。

一実施態様では、吸入による投与用に製剤化された組成物が提供される。

一実施態様では、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む定量吸入器が提供される。

一実施態様では、本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩は、LRRK2の阻害剤としてよりもＪＡＫ１の阻害剤として少なくとも５倍強力である。

一実施態様では、本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩は、LRRK2の阻害剤としてよりもＪＡＫ１の阻害剤として少なくとも１０倍強力である。

一実施態様では、本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩は、ＪＡＫ２の阻害剤としてよりもＪＡＫ１の阻害剤として少なくとも５倍強力である。

一実施態様では、本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩は、ＪＡＫ２の阻害剤としてよりもＪＡＫ１の阻害剤として少なくとも１０倍強力である。

一実施態様では、本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩は、ＪＡＫ３の阻害剤としてよりもＪＡＫ１の阻害剤として少なくとも５倍強力である。

一実施態様では、本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩は、ＪＡＫ３の阻害剤としてよりもＪＡＫ１の阻害剤として少なくとも１０倍強力である。

一実施態様では、本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩は、ＴＹＫ２の阻害剤としてよりもＪＡＫ１の阻害剤として少なくとも５倍強力である。

一実施態様では、本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩は、ＴＹＫ２の阻害剤としてよりもＪＡＫ１の阻害剤として少なくとも１０倍強力である。

一実施態様では、本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における脱毛を処置する方法が提供される。

一実施態様では、脱毛を処置するための本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。

一実施態様では、哺乳類における脱毛を処置するための医薬を調製するための、本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。

本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含有し得る。したがって、該化合物は、ジアステレオマー、鏡像異性体、又はこれらの混合物として存在し得る。該化合物の合成は、出発物質として又は中間体としてラセミ体、ジアステレオマー、又は鏡像異性体を使用し得る。特定のジアステレオマー化合物の混合物は、クロマトグラフィー法又は結晶化法によって分離したり、１つ以上の特定のジアステレオマーを濃縮したりすることができる。同様に、鏡像異性体混合物も、同じ技術又は当技術分野において公知の他の技術を用いて分離又は鏡像異性的に濃縮することができる。不斉の炭素又は窒素の原子は、それぞれ、Ｒ又はＳの配置であってよく、そして、これら配置の両方が本発明の範囲内である。

本明細書に示す構造では、任意の特定のキラル原子の立体化学が指定されていない場合、全ての立体異性体が想到され、そして、本発明の化合物として含まれる。特定の配置を表す黒くさび又は点線によって立体化学が指定されている場合、その立体異性体は、そのように指定され、そして、規定される。特に指定しない限り、黒くさび又は点線が用いられている場合、相対立体化学が意図される。

別の態様は、生理学的条件下で放出、例えば加水分解されて本発明の化合物を生成する、公知のアミノ保護基及びカルボキシ保護基を含む本明細書に記載される化合物のプロドラッグを含む。

用語「プロドラッグ」とは、親薬物に比べて患者に対する有効性が低く、そして、酵素的に若しくは加水分解的に活性化され得るか又はより活性の高い親型に変換され得る薬学的活性物質の前駆体又は誘導体の形態を指す。例えば、Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986)及びStella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)を参照。プロドラッグは、ホスファート含有プロドラッグ、チオホスファート含有プロドラッグ、サルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ－アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β－ラクタム含有プロドラッグ、場合により置換されているフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、又は場合により置換されているフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、並びに５－フルオロシトシン及び５－フルオロウリジンのプロドラッグを含むがこれらに限定されない。

プロドラッグの具体的な分類は、アミノ、アミジノ、アミノアルキレンアミノ、イミノアルキレンアミノ、又はグアニジドの基における窒素原子が、ヒドロキシ基、アルキルカルボニル（－ＣＯ－Ｒ）基、アルコキシカルボニル（－ＣＯ－ＯＲ）、又はアシルオキシアルキル－アルコキシカルボニル（－ＣＯ－Ｏ－Ｒ－Ｏ－ＣＯ－Ｒ）基（式中、Ｒは、一価又は二価の基、例えば、アルキル、アルキレン、又はアリールである）、又は式－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＰ１Ｐ２－ハロアルキルを有する基（式中、Ｐ１及びＰ２は、同じであるか又は異なり、そして、水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アルキル、又はアリールである）で置換されている化合物である。具体的な実施態様では、該窒素原子は、アミジノ基の窒素原子のうちの１個である。プロドラッグは、化合物を活性化基、例えばアシル基と反応させて、例えば、該化合物中の窒素原子を活性化アシル基の例示的なカルボニルに結合させることによって調製され得る。活性化カルボニル化合物の例は、カルボニル基に結合している脱離基を含有するものであり、そして、例えば、アシルハロゲン化物、アシルアミン、アシルピリジニウム塩、アシルアルコキシド、アシルフェノキシド、例えば、ｐ－ニトロフェノキシアシル、ジニトロフェノキシアシル、フルオロフェノキシアシル、及びジフルオロフェノキシアシルを含む。該反応は、一般的に、－７８℃～約５０℃等の低温で不活性溶媒中において実施される。また、該反応は、例えば炭酸カリウム若しくは重炭酸ナトリウム等の無機塩基又はピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン等を含むアミン等の有機塩基の存在下で実施されてもよい。

更なる種類のプロドラッグも包含される。例えば、本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤の遊離カルボキシル基を、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されている通り、リン酸エステル、ヘミコハク酸、アミノ酢酸ジメチル、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニルの基等であるがこれらに限定されない基にヒドロキシ基を変換することによって、プロドラッグとして誘導体化され得る。ヒドロキシ基のカルボナートプロドラッグ、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルと同様に、ヒドロキシ及びアミノの基のカルバメートプロドラッグも含まれる。アシル基が場合によりエーテル、アミン、及びカルボン酸の官能基を含むがこれらに限定されない基で置換されているアルキルエステルであり得るか又はアシル基が上記の通りアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種のプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39:10に記載されている。より具体的な例は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイルオキシメチル、１－（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、１－メチル－１－（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイル、アルファ－アミノ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルカノイル、アリールアシル、及びアルファ－アミノアシル、又はアルファ－アミノアシル－アルファ－アミノアシル（各アルファ－アミノアシル基は、独立して、天然のＬ－アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル）_２、又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から得られるラジカル）から選択される）等の基による、アルコール基の水素原子の置換を含む。

「脱離基」とは、化学反応における第１の反応物質から変位する、該化学反応における第１の反応物質の部分を指す。脱離基の例は、ハロゲン原子、アルコキシ基、及びスルホニルオキシ基を含むが、これらに限定されない。スルホニルオキシ基の例は、アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ（メシラート基）及びトリフルオロメチルスルホニルオキシ（トリフラート基））、及びアリールスルホニルオキシ基（例えば、ｐ－トルエンスルホニルオキシ（トシラート基）及びｐ－ニトロスルホニルオキシ（ノシラート基））を含むが、これらに限定されない。

ヤヌスキナーゼ阻害剤化合物の合成
化合物は、本明細書に記載される合成経路によって合成することができる。特定の実施態様では、本明細書に含まれる記載に加えて又は鑑みて、化学分野で周知のプロセスを用いてよい。出発物質は、Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.) 等の商業的供給元から一般的に入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.)、Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin（補遺を含む）（Beilsteinオンラインデータベースを介しても入手可能である）、又はComprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katrizky and Rees, Pergamon Press, 1984に概要が記載されている方法によって調製される）。

化合物は、単独で調製してもよく、又は少なくとも２種、例えば、５～１，０００種の化合物又は１０～１００種の化合物を含む化合物ライブラリとして調製してもよい。化合物のライブラリは、コンビナトリアル「スプリット・アンド・ミックス」アプローチによって、又は液相若しくは固相の化学のいずれかを用いる複数の平行合成によって、当業者に公知の手順によって調製され得る。したがって、本発明の更なる態様によれば、本発明の化合物を少なくとも２種含む化合物ライブラリが提供される。

例示目的のために、以下に示される反応スキームは、本発明の化合物に加えて重要な中間体を合成するための経路を提供する。個々の反応工程のより詳細な説明については、以下の実施例の項を参照されたい。当業者であれば、他の合成経路を用いてもよいことを理解するであろう。幾つかの具体的な出発物質及び試薬を以下の反応スキームに示し、そして、論じるが、様々な誘導体又は反応条件を提供するために他の出発物質及び試薬に置き換えることもできる。更に、以下に記載される方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を用いて本開示を考慮して更に修飾することができる。

本発明の化合物の調製では、中間体の遠隔官能基（例えば、一級又は二級のアミン）の保護が必要になることがある。このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に依存して変動する。好適なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、フェニルスルホニル、ｔ－ブトキシカルボニル（BOC）、ベンジルオキシカルボニル（CBz）、及び９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Fmoc）を含む。このような保護の必要性は、当業者によって容易に判定される。保護基及びその使用に関する一般的な説明については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。

本発明の化合物の合成において一般的に用いられ、そして、様々な試薬及び条件を用いて実施することができる他の変換は、以下を含む：
（１）カルボン酸をアミンと反応させてアミドを形成する。このような転換は、当業者に公知の様々な試薬を用いて達成することができるが、包括的な総説は、Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852に見出すことができる。
（２）一般的に「Buchwald-Hartwigクロスカップリング」として知られている一級又は二級のアミンとアリールハロゲン化物又は擬ハロゲン化物、例えばトリフラートとの反応は、様々な触媒、配位子、及び塩基を用いて達成することができる。これら方法の総説は、Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, 2010, 575-581に提供されている。
（３）アリールハロゲン化物とビニルボロン酸又はボロン酸エステルとのパラジウムクロスカップリング反応。この転換は、Chemical Reviews, 1995, 95(7), 2457-2483に十分に概説されている反応の分類である「鈴木－宮浦クロスカップリング」の１種である。
（４）エステルを加水分解して対応するカルボン酸を与えることは、当業者に周知であり、そして、条件は、以下を含む：メチル及びエチルエステルの場合、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム等の水性強塩基又はＨＣｌ等の水性強鉱酸を使用する；tert－ブチルエステルの場合、例えばジオキサン中ＨＣｌ又はジクロロメタン（ＤＣＭ）中トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）等の酸を用いて加水分解が行われる。

スキーム１に示す通り、高温、Ｃｓ_２ＣＯ_３等の塩基の存在下、そして、適切な溶媒中で、化合物１等の適切なフェノールを２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウム塩と反応させることによって、タイプ２の化合物を調製することができる。化合物３をＬＨＭＤＳ、次いで、ＺｎＣｌ_２等の塩基と反応させ、続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４等のパラジウム触媒及びタイプ２の化合物に曝露して、タイプ４の化合物を生成する。ニトロ還元によってタイプ５の化合物が生成され、次いで、これを６等の適切なカルボン酸にカップリングさせてタイプ７のアミドを生成することができる。次いで、適切なパラジウム触媒、ホスフィン配位子、及び溶媒の存在下で７等の化合物をチオラートに曝露して、タイプ８の化合物を生成する。８を酸性脱保護条件に曝露することによってＳＥＭ保護基を除去して、タイプ９の化合物を生成する。

スキーム２に示す通り、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、及び溶媒の存在下でタイプ１の化合物をチオラートと反応させることによって、タイプ２の化合物を調製することができる。次いで、ニトロ還元、続いて、アミド結合形成及びＳＥＭ脱保護によって、タイプ６の化合物を生成する。

スキーム３に示す通り、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、及び溶媒の存在下でタイプ１の化合物をチオラートと反応させることによって、タイプ２の化合物を調製することができる。ＳＥＭ脱保護によって、タイプ３の化合物を生成する。次いで、ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下でタイプ３の化合物を臭化アルキル等の適切な求電子剤と反応させて、求電子剤の性質、塩基、溶媒、及び反応温度等の反応条件に依存して、様々な比のタイプ４ａ及び４ｂの化合物を生成する。幾つかの例では、位置異性体４ａ及び４ｂをクロマトグラフィー若しくは結晶化等の方法によって分離してもよく、又は合成シーケンスの後の段階で分離可能であるので、混合物を後続工程に進めてもよい。４ａのニトロ還元に続いて、６等の適切なカルボン酸にカップリングさせて、タイプ７の化合物を生成する。ｔ－ブチルエステルを脱保護し、続いて、適切なアミンにカップリングさせて、タイプ９の化合物を生成する。

スキーム４に示す通り、塩基の存在下でタイプ１の化合物を臭化アルキル等の適切な求電子剤と反応させることによって、タイプ２の化合物を得ることができる。ｔ－ブチルエステルを脱保護し、続いて、適切なアミンにカップリングさせて、タイプ４の化合物を生成する。

スキーム５に示す通り、塩基の存在下でタイプ１の化合物をハロゲン化アルキル等の適切な求電子剤と反応させることによって、タイプ２の化合物を得ることができる。適切なアミンによる１回の還元的アミノ化によって、又は最初に適切なアミンによる還元的アミノ化を行ってタイプ３の化合物を生成し、続いて、適切なアルデヒドによる第２の還元的アミノ化を行うことによって、タイプ４の化合物を得ることができる。

スキーム６に示す通り、ハロゲン化ハロアセチルを２等の適切なアミンと反応させることによってタイプ３の化合物を得ることができる。塩基の存在下でタイプ１の化合物をタイプ３の化合物でアルキル化して、タイプ４の化合物を生成する。

スキーム７に示す通り、塩基の存在下でタイプ１の化合物を１，２－ジブロモエタンと反応させて、タイプ２の化合物を生成する。タイプ２の化合物を適切なアミンと反応させて、タイプ３の化合物を生成する。

スキーム８に示す通り、塩基の存在下でタイプ１の化合物を適切な求電子剤でアルキル化して、タイプ２の化合物を生成する。特定の例では、Ｒ_４は保護基であり、これを除去してタイプ３の反応性アミンを遊離させることができる。タイプ３の化合物を還元的アミノ化、アルキル化、又はアシル化の条件下で適切な求電子剤と反応させてタイプ４の化合物を生成することができる。

タイプ２の化合物をアミド結合形成条件下で置換ピペラジンと反応させて、タイプ２及び４の化合物を生成することができる。保護ピペラジンを含有するタイプ２の化合物を脱保護して、タイプ３の化合物を遊離させることができる。タイプ３の化合物に存在する反応性アミンを様々な求電子剤（還元的アミノ化の場合、還元剤も添加する）と反応させて、タイプ４の化合物を生成することができる。

塩基の存在下でタイプ１の化合物を２等の適切な求電子剤と反応させることによって、タイプ３の化合物を得ることができる。tert－ブチルカルバマート等の保護基を除去して、反応性アミンを有するタイプ４の化合物を生成する。タイプ４の化合物を適切な求電子剤（還元的アミノ化の場合、還元剤も添加する）と反応させて、タイプ５の化合物を生成する。

塩基の存在下でタイプ１の化合物を化合物２等のマイケル受容体と反応させ、続いて、酸性条件下で保護基を除去することによって、タイプ３の化合物を得ることができる。タイプ３の化合物を適切な求電子剤（還元的アミノ化の場合、還元剤も添加する）と反応させて、タイプ４の化合物を生成する。

スキーム１２に示す通り、塩基の存在下でタイプ１の化合物をプロパギル酸ハロゲン化物と反応させることによって、タイプ２の化合物を得ることができる。ヨウ化銅等の添加剤の存在下、２を３等のアジ化物と反応させて、４等のトリアゾールを生成する。パラジウム触媒及びホスフィン配位子の存在下で４をチオラートと反応させて、タイプ５の化合物を生成する。酸性条件下で保護基を除去し、続いて、露出したアミンを適切な求電子剤（還元的アミノ化の場合、還元剤も添加する）と反応させて、タイプ６の化合物を生成する。

スキーム１３に示す通り、塩基の存在下でタイプ１の化合物をプロパギル酸ハロゲン化物と反応させることによって、タイプ２の化合物を得ることができる。ヨウ化銅等の添加剤の存在下、２を３等のアジ化物と反応させて、４等のトリアゾールを生成する。酸性条件下で４に存在する保護基を除去し、続いて、露出したアミンを適切な求電子剤（還元的アミノ化の場合、還元剤も添加する）と反応させてタイプ６の化合物を生成する。

スキーム１４に示す通り、タイプ１の化合物をトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラートと反応させることによって、タイプ２の化合物を得ることができる。適切なパラジウム触媒及びホスフィン配位子の存在下で２等の化合物をチオラートに曝露することによって、タイプ４の化合物を得ることができる。あるいは、適切なパラジウム触媒及びホスフィン配位子の存在下において化合物２をシラン保護チオールで処理して、タイプ３の化合物を生成してもよい。フッ化物源（ＴＢＡＦ）の存在下で３をハロゲン化アルキル又はハロゲン化アルキル等価物で処理して、タイプ４の化合物を生成することができる。

スキーム１５に示す通り、塩基の存在下でタイプ１の化合物をタイプ２のハロゲン化アルキル等の適切な求電子剤と反応させることによって、タイプ３の化合物を得ることができる。塩基の存在下でタイプ１の化合物をタイプ４の適切なエポキシドと反応させて、タイプ５の化合物を生成する。

スキーム１６に示す通り、適切なパラジウム触媒及びホスフィン配位子の存在下でタイプ１の化合物をタイプ２のチオラートに曝露することによって、タイプ３の化合物を得ることができる。酸性条件下で保護基を除去し、続いて、露出したアミンを適切な求電子剤（還元的アミノ化の場合、還元剤も添加する）と反応させて、タイプ５の化合物を生成する。

スキーム１７に示す通り、適切なパラジウム触媒及びホスフィン配位子の存在下でタイプ１の化合物をシラン保護チオールで処理して、タイプ２の化合物を生成することができる。フッ化物源（ＴＢＡＦ）の存在下で３を超原子価ヨウ素求電子性トリフルオロメチル化試薬で処理して、タイプ３の化合物を生成することができる。酸性条件下で保護基を除去して、タイプ５の化合物を生成する。フッ化物源及び塩基の存在下でタイプ２の化合物をアルキル化剤で処理して、タイプ４の化合物を与えることもできる。酸性条件下で保護基を除去して、タイプ６の化合物を生成する。

スキーム１８に示す通り、塩基の存在下でタイプ１の化合物をハロゲン化アルキル等の適切な求電子剤と反応させることによって、タイプ２の化合物を得ることができる。適切なパラジウム触媒及びホスフィン配位子の存在下でタイプ２の化合物をシラン保護チオールで処理して、タイプ３の化合物を生成することができる。フッ化物源及び塩基の存在下でタイプ３の化合物をアルキル化剤で処理して、タイプ４の化合物を与えることもできる。

適切な官能基が存在する場合、様々な式の化合物又はその調製において用いられる任意の中間体を、縮合、置換、酸化、還元、又は切断の反応を用いる１つ以上の標準的な合成方法によって更に誘導体化し得ることが理解される。具体的な置換アプローチは、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化、及びカップリングの手順を含む。

更なる例では、アシル化によって一級アミン又は二級アミンの基をアミド基（－ＮＨＣＯＲ’又は－ＮＲＣＯＲ’）に変換することができる。アシル化は、ジクロロメタン等の好適な溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下で適切な酸塩化物と反応させることによって、又はジクロロメタン等の好適な溶媒中、ＨＡＴＵ（Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）等の好適なカップリング剤の存在下で適切なカルボン酸と反応させることによって達成することができる。同様に、ジクロロメタン等の好適な溶媒中、トリエチルアミン等の好適な塩基の存在下で適切な塩化スルホニルと反応させることによって、アミン基をスルホンアミド基（－ＮＨＳＯ_２Ｒ’又は－ＮＲ’’ＳＯ_２Ｒ’）基に変換することができる。ジクロロメタン等の好適な溶媒中、トリエチルアミン等の好適な塩基の存在下で適切なイソシアナートと反応させることによって、一級又は二級のアミン基をウレア基（－ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ’’又は－ＮＲＣＯＮＲ’Ｒ’’）に変換することができる。

例えば、溶媒、例えば酢酸エチル又はメタノール等のアルコール中、炭素等の担体に担持されているパラジウム等の金属触媒の存在下において、例えば水素を用いる接触水素化によってニトロ（－ＮＯ_２）基を還元することによって、アミン（－ＮＨ_２）を得ることができる。あるいは、塩酸等の酸の存在下、例えばスズ又は鉄等の金属を用いる化学的還元によって転換を実施してもよい。

更なる例では、例えば、溶媒、例えばエーテル（例えば、テトラヒドロフラン等の環状エーテル）中、例えば約－７８℃から該溶媒の還流温度まで等の適切な温度で、炭素等の担体に担持されているパラジウム又はラネーニッケル等の金属触媒の存在下において、例えば水素を用いる接触水素化によってニトリル（－ＣＮ）を還元することによって、アミン（－ＣＨ_２ＮＨ_２）基を得ることができる。

更なる例では、対応するアジ化アシル（－ＣＯＮ_３）への変換、クルチウス転位、及び得られたイソシアナート（－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）の加水分解によって、カルボン酸基（－ＣＯ_２Ｈ）からアミン（－ＮＨ_２）基を得ることができる。

溶媒、例えばジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素又はエタノール等のアルコール中、必要な場合は酢酸等の酸の存在下において、およそ周囲温度で、アミン及びホウ化水素、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用する還元的アミノ化によって、アルデヒド基（－ＣＨＯ）をアミン基（－ＣＨ_２ＮＲ’Ｒ’’））に変換することができる。

更なる例では、当業者に公知の標準的な条件下で、適切なホスホラン又はホスホナートを用いて、Wittig反応又はWadsworth-Emmons反応を使用することによって、アルデヒド基をアルケニル基（－ＣＨ＝ＣＨＲ’）に変換することができる。

トルエン等の好適な溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いてエステル基（例えば、－ＣＯ_２Ｅｔ）又はニトリル（－ＣＮ）を還元することによって、アルデヒド基を得ることができる。あるいは、アルデヒド基は、当業者に公知の任意の好適な酸化剤を用いてアルコール基を酸化することによって得ることもできる。

Ｒの性質に応じて酸又は塩基によって触媒される加水分解によって、エステル基（－ＣＯ_２Ｒ’）を対応する酸基（－ＣＯ_２Ｈ）に変換することができる。Ｒがｔ－ブチルである場合、例えば、水性溶媒中においてトリフルオロ酢酸等の有機酸で処理することによって又は水性溶媒中において塩酸等の無機酸で処理することによって、酸によって触媒される加水分解を達成することができる。

ジクロロメタン等の好適な溶媒中、ＨＡＴＵ等の好適なカップリング剤の存在下で適切なアミンと反応させることによって、カルボン酸基（－ＣＯ_２Ｈ）をアミド（ＣＯＮＨＲ’又は－ＣＯＮＲ’Ｒ’’）に変換することができる。

更なる例では、対応する酸塩化物（－ＣＯＣｌ）に変換し、続いて、Arndt-Eistert合成を行うことによって、カルボン酸を一炭素増炭（homologated）（すなわち、－ＣＯ_２Ｈから－ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈに）することができる。

更なる例では、例えば、ジエチルエーテル若しくはテトラヒドロフラン中水素化アルミニウムリチウム又はメタノール等の溶媒中水素化ホウ素ナトリウム等の錯体金属水素化物を用いて還元することによって、対応するエステル（例えば、－ＣＯ_２Ｒ’）又はアルデヒド（－ＣＨＯ）から－ＯＨ基を生成することができる。あるいは、例えばテトラヒドロフラン等の溶媒中水素化アルミニウムリチウムを用いて又はテトラヒドロフラン等の溶媒中ボランを用いることによって、対応する酸（－ＣＯ_２Ｈ）を還元することによって、アルコールを調製することもできる。

当業者に公知の条件を用いて、アルコール基を脱離基、例えば、ハロゲン原子又はスルホニルオキシ基、例えばトリフルオロメチルスルホニルオキシ等のアルキルスルホニルオキシ若しくはｐ－トルエンスルホニルオキシ基等のアリールスルホニルオキシに変換することができる。例えば、アルコールをハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）中で塩化チオニルと反応させて、対応する塩化物を生成することができる。該反応では塩基（例えば、トリエチルアミン）を用いてもよい。

別の例では、トリフェニルホスフィン等のホスフィン及びジエチル－、ジイソプロピル、又はジメチルアゾジカルボキシラート等の活性化剤の存在下、テトラヒドロフラン等の溶媒中において、フェノール又はアミドをアルコールとカップリングさせることによって、アルコール、フェノール、又はアミドの基をアルキル化することができる。あるいは、水素化ナトリウム等の好適な塩基を用いて脱プロトン化し、続いて、ハロゲン化アルキル等のアルキル化剤を付加することによって、アルキル化を行うこともできる。

任意で約－７８℃等の低温で、テトラヒドロフラン等の溶媒中において、塩基、例えばｎ－ブチルリチウム又はｔ－ブチルリチウム等のリチウム塩基で処理することによって、該化合物中の芳香族ハロゲン置換基をハロゲン－金属交換に供し、次いで、求電子剤でクエンチして所望の置換基を導入することができる。したがって、例えば、求電子剤としてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを用いることによって、ホルミル基を導入することができる。あるいは、金属（例えば、パラジウム又は銅）によって触媒される反応に芳香族ハロゲン置換基を供して、例えば、酸、エステル、シアノ、アミド、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、チオ－、又はアミノの置換基を導入することもできる。使用することができる好適な手順は、Heck、Suzuki、Stille、Buchwald、又はHartwigによって記載されているものを含む。

また、芳香族ハロゲン置換基は、アミン又はアルコール等の適切な求核剤との反応後、求核置換を受けてもよい。有利には、このような反応は、マイクロ波照射の存在下、高温で実施することができる。

分離方法
各例示的なスキームにおいては、反応生成物を互いに又は出発物質から分離することが有利である場合がある。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当技術分野において一般的な技術によって所望の均一度に分離又は精製（以後、分離）される。典型的には、このような分離は、多相抽出、溶媒若しくは溶媒混合物からの結晶化若しくは研和、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；超臨界流体；高、中、及び低圧の液体クロマトグラフィーの方法及び装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ)及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含むいくつもの方法を含み得る。

分離方法の別のクラスは、所望の生成物、未反応の出発物質、反応副生成物等に結合するか、又は他の方法でこれらを分離可能にするように選択された試薬で混合物を処理することを含む。このような試薬は、活性炭、分子篩、イオン交換媒体等の吸着剤又は吸収剤を含む。あるいは、該試薬は、塩基性物質の場合は酸、酸性物質の場合は塩基、抗体等の結合試薬、結合タンパク質、クラウンエーテル等の選択的キレート剤、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）等であってもよい。

適切な分離方法の選択は、含まれる物質の性質に依存する。分離方法の例は、沸点、並びに蒸留及び昇華における分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性及び塩基性の媒体中の物質の安定性等を含む。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用する。

ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶化等の当業者に周知の方法によって、その物理化学的差異に基づいて個々のジアステレオ異性体に分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸塩化物等のキラル補助剤）と反応させることによって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、そして、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。また、本発明の化合物のうちの幾つかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、そして、本発明の一部であるとみなされる。また、鏡像異性体は、キラルHPLCカラム又は超臨界流体クロマトグラフィーの使用によって分離することもできる。

実質的にその立体異性体を含まない単一の立体異性体、例えば鏡像異性体は、光学活性分割剤を用いてジアステレオマーを形成する等の方法を用いてラセミ混合物を分割することによって得ることができる（Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994；Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., 113(3):283-302 (1975)）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下を含む任意の好適な方法によって分離及び単離することができる：（１）キラル化合物とイオン性ジアステレオマー塩を形成し、そして、分別結晶化又は他の方法によって分離する、（２）キラル誘導体化試薬を用いてジアステレオマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、そして、純粋な立体異性体に変換する、及び（３）キラル条件下で直接、実質的に純粋な又は濃縮された立体異性体を分離する。Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)を参照。

ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α－メチル－β－フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等の鏡像異性的に純粋なキラル塩基を、カルボン酸及びスルホン酸等の酸性官能基を有する不斉化合物と反応させることによって形成することができる。分別結晶化又はイオンクロマトグラフィーによってジアステレオマー塩の分離を誘導することができる。アミノ化合物の光学異性体を分離する場合、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、又は乳酸等のキラルのカルボン酸又はスルホン酸を付加して、ジアステレオマー塩を形成させることができる。

あるいは、分割しようとする物質をキラル化合物のうちの一方の鏡像異性体と反応させて、ジアステレオマー対を形成する（Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994, p. 322）。不斉化合物をメンチル誘導体等の鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させてジアステレオマー化合物を形成させ、続いて、ジアステレオマーを分離し、そして、加水分解して、純粋な又は濃縮された鏡像異性体を生成することができる。光学純度を求める方法は、塩基又はモッシャーエステル、すなわちα－メトキシ－α－（トリフルオロメチル）フェニルアセタート（Jacob, J. Org. Chem. 47:4165 (1982)）の存在下で、ラセミ混合物のキラルエステル、例えば（－）メンチルクロロホルマート等のメンチルエステルを作製し、そして、２種のアトロプ異性の鏡像異性体又はジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチルイソキノリンを分離するための方法（参照により本明細書に組み入れられる国際公開公報第９６／１５１１１号）に従って、順相及び逆相のクロマトグラフィーによって分離及び単離することができる。方法（３）によって、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーによって２種の鏡像異性体のラセミ混合物を分離することができる（Chiral Liquid Chromatography W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York, (1989)；Okamoto, J. of Chromatogr. 513:375-378 (1990)）。濃縮又は精製された鏡像異性体は、旋光性及び円偏光二色性等の、不斉炭素原子を含む他のキラル分子を区別するために用いられる方法によって区別することができる。キラル中心及び鏡像異性体の絶対立体化学は、ｘ線結晶構造解析によって決定することができる。

位置異性体及びそれを合成するための中間体は、ＮＭＲ及び分析ＨＰＬＣ等の特性評価法によって観察することができる。相互変換のためのエネルギー障壁が十分に高い特定の化合物については、例えば分取ＨＰＬＣによってＥ異性体及びＺ異性体を分離することができる。

医薬組成物及び投与
本発明が関係する化合物は、ＪＡＫ１阻害剤等のＪＡＫキナーゼ阻害剤であり、そして、例えば喘息等の炎症性疾患の幾つかの疾患の処置において有用である。

したがって、別の実施態様は、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、並びに本発明の化合物を用いてこのような医薬組成物及び医薬を調製する方法を提供する。

一例では、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、周囲温度、適切なｐＨ、及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、ガレヌス投与形態に製剤化され得る。製剤のｐＨは、主に具体的な用途及び化合物の濃度に依存するが、典型的には、約３～約８の範囲のいずれでもよい。一例では、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、ｐＨ５の酢酸バッファ中で製剤化される。別の実施態様では、本発明の化合物は無菌である。該化合物は、例えば、固体若しくは非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存してよい。

組成物は、良質の医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬、及び投与される。この状況において考慮すべき要因は、処置される具体的な障害、処置される具体的な哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に公知の他の要因を含む。

任意の具体的な患者についての具体的な用量レベルは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせ、及び処置を受ける具体的な疾患の重篤度を含む様々な要因に依存することが理解される。最適な用量レベル及び投与頻度は、薬学分野において必要とされているように、臨床試験によって決定される。一般的に、経口投与の場合の日用量範囲は、単一用量又は分割用量で、約０．００１mg～約１００mg/kg（ヒトの体重）、多くの場合、０．０１mg～約５０mg/kg、例えば、０．１～１０mg/kgの範囲内になる。一般的に、吸入投与の場合の日用量範囲は、単一用量又は分割用量で、約０．１μg～約１mg/kg（ヒトの体重）、好ましくは０．１μg～５０μg/kgの範囲内になる。他方、場合によっては、これら限度外の投与量を用いる必要がある場合もある。

本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸内、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内、吸入及び硬膜外及び鼻腔内、並びに局所処置が望ましい場合、病巣内への投与を含む任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下への投与が含まれる。幾つかの実施態様では、吸入投与が使用される。

本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、顆粒剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、噴霧剤、吸入剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等の任意の便利な投与形態で投与され得る。このような組成物は、医薬調製品において常用される成分、例えば、希釈剤（例えば、グルコース、ラクトース、又はマンニトール）、担体、ｐＨ調整剤、緩衝剤、甘味剤、増量剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、着香剤、風味剤、他の公知の添加剤、並びに更なる活性剤を含有し得る。

好適な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。例えば、担体は、当業者に公知であるような、溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定剤、ゲル、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、染料、このような類似の物質、及びこれらの組み合わせを含む（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, pp 1289-1329, 1990を参照）。任意の従来の担体が活性成分と適合しない場合を除いて、処置組成物又は医薬組成物におけるその使用が企図される。例示的な賦形剤は、リン酸二カルシウム、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン酸ナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム、又はこれらの組み合わせを含む。医薬組成物は、それが固体、液体、又はエアゾールの形態のいずれで投与されるか、及びこのような投与経路について無菌である必要があるかどうかに依存して、様々な種類の担体又は賦形剤を含んでいてよい。

例えば、経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、単位用量提示形態（unit dose presentation form）であってよく、そして、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、又はポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、又はグリシン；打錠用滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、又はシリカ；崩壊剤、例えば、バレイショデンプン、又は許容し得る湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等の従来の賦形剤を含有し得る。錠剤は、通常の薬務において周知である方法に従ってコーティングされてもよい。経口用液体調製品は、例えば、水性若しくは油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、若しくはエリキシル剤の形態であってもよく、又は使用前に水若しくは他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提示されてもよい。このような液体調製品は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン水素化食用脂；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えば、アーモンド油、分画ヤシ油、油状エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、又はエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル、又はソルビン酸、及び必要に応じて従来の風味剤又は着色剤等の従来の添加剤を含有し得る。

皮膚に局部塗布する場合、化合物からクリーム、ローション、又は軟膏を作製してもよい。薬物に用いることができるクリーム又は軟膏の製剤は、例えば、英国薬局方等の薬剤学の標準的な教科書に記載されている通り、当技術分野において周知の従来の製剤である。

本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、吸入用、例えば、鼻用スプレー、又は乾燥粉末若しくはエアゾールの吸入器として製剤化されてもよい。吸入によって送達する場合、該化合物は、典型的には、マイクロ粒子の形態であり、これは、噴霧乾燥、凍結乾燥、及び微粉化を含む様々な技術によって調製することができる。例えば、噴射剤駆動定量エアゾールを用いることによる等、圧力駆動ジェット噴霧器若しくは超音波噴霧器を用いてエアゾールを発生させてもよく、又は例えば、吸入カプセル若しくは他の「乾燥粉末」送達系から噴射剤を用いずに微粉化化合物を投与してもよい。

一例として、本発明の組成物は、ネブライザから送達するための懸濁液として、又は例えば、加圧式定量噴霧式吸入器（ＰＭＤＩ）において使用するための液体噴射剤中エアゾールとして調製することができる。ＰＭＤＩにおいて使用するのに好適な噴射剤は、当業者に公知であり、そして、ＣＦＣ－１２、ＨＦＡ－１３４ａ、ＨＦＡ－２２７、ＨＣＦＣ－２２（ＣＣｌ_２Ｆ_２）、及びＨＦＡ－１５２（ＣＨ_４Ｆ_２及びイソブタン）を含む。

幾つかの実施態様では、本発明の組成物は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いて送達するための乾燥粉末形態である。多くの種類のＤＰＩが公知である。

投与によって送達するためのマイクロ粒子は、送達及び放出を支援する賦形剤を用いて製剤化され得る。例えば乾燥粉末製剤では、ＤＰＩから肺への流れを支援する大きな担体粒子を用いてマイクロ粒子を製剤化することができる。好適な担体粒子は公知であり、そして、ラクトース粒子を含み；該粒子は、例えば９０μmを超える空気動力学的質量中央粒径を有し得る。

エアゾールに基づく製剤の場合、例は、以下の通りである：
本発明の化合物^＊ ２４mg／キャニスター
レシチン、ＮＦ原液 １．２mg／キャニスター
トリクロロフルオロメタン、ＮＦ ４．０２５ｇ／キャニスター
ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ １２．１５ｇ／キャニスター
^＊又はその薬学的に許容し得る塩。

本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、用いられる吸入器システムに応じて記載の通り投与され得る。該化合物に加えて、投与形態は、上記のような賦形剤、又は例えば、噴射剤（例えば、定量エアゾールの場合はFrigen）、表面活性物質、乳化剤、安定剤、保存剤、風味剤、充填剤（例えば、粉末吸入器の場合はラクトース）、若しくは必要に応じて更なる活性化合物を更に含有していてもよい。

吸入目的の場合、患者にとって適切な吸入技術を用いて、最適な粒径のエアゾールを生成及び投与することができる多数のシステムが利用可能である。アダプタ（スペーサ、エキスパンダ）及び洋梨形容器（例えば、Nebulator（登録商標）、Volumatic（登録商標））、並びに特に粉末吸入器の場合は、定量エアゾール用のパフ噴霧（puffer spray）を噴出する自動デバイス（Autohaler（登録商標））の使用に加えて、多数の技術的解決策が利用可能である（例えば、Diskhaler（登録商標）、Rotadisk（登録商標）、Turbohaler（登録商標）、又は例えば、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第５，２６３，４７５号に記載されている吸入器）。更に、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、多室装置で送達されてもよく、それによって、併用剤を送達することが可能になる。

該化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、滅菌媒体中で非経口的に投与することもできる。用いられるビヒクル及び濃度に依存して、該化合物はビヒクルに懸濁又は溶解することができる。有利には、局所麻酔剤、保存剤、又は緩衝剤等の補助剤を、ビヒクルに溶解することができる。

標的吸入薬物送達
本発明の化合物は、標的吸入送達を意図し得る。局所（吸入）投与によって肺に送達するための薬物の最適化については、最近概説されている（Cooper, A. E. et al. Curr. Drug Metab. 2012, 13, 457-473）。

送達装置における制約のため、吸入薬の用量がヒトにおいて低くなる（約＜１mg/日）可能性があり、このことから効力の高い分子が必要とされる。例えば、吸入器から一吹きで送達され得る薬物の量が限られていること及び肺における高いエアゾール負荷に関連する安全上の問題（例えば、咳嗽又は刺激性）等の要因により、吸入薬では対象となる標的に対する高い効力が特に重要である。例えば、幾つかの実施態様では、吸入されたＪＡＫ１阻害剤については、例えば本明細書に記載されるＪＡＫ１生化学アッセイにおいてＫｉが約０．５nM以下であり、そして、例えば本明細書に記載されるＪＡＫ１依存性細胞ベースアッセイにおいてＩＣ５０が約２０nM以下であることが望ましい場合がある。他の実施態様では、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の予測ヒト用量（projected human dose）は、当技術分野において公知の化合物の予測ヒト用量よりも少なくとも２倍少ない。したがって、幾つかの実施態様では、本明細書に記載される化合物（又はその薬学的に許容し得る塩）は、このような効力値を示す。

ＩＬ１３シグナル伝達は、喘息の病態形成に強く関与している。ＩＬ１３は、シグナル伝達のために活性型ＪＡＫ１を必要とするサイトカインである。したがって、ＪＡＫ１を阻害するとＩＬ１３シグナル伝達も阻害されるので、喘息患者が利益を得ることができる。動物モデル（例えば、マウスモデル）におけるＩＬ１３シグナル伝達の阻害から、ヒト喘息患者に対する更なる利益を予測することができる。したがって、吸入されたＪＡＫ１阻害剤が動物モデルにおいてＩＬ１３シグナル伝達の抑制を示すことが有益であり得る。このような抑制を測定する方法は、当技術分野において公知である。例えば、本明細書で論じられ、そして、当技術分野において公知である通り、ＪＡＫ１依存性ＳＴＡＴ６リン酸化は、ＩＬ１３刺激の下流であることが知られている。したがって、幾つかの実施態様では、本明細書に記載される化合物（又はその薬学的に許容し得る塩）は、肺ｐＳＴＡＴ６誘導の阻害を示す。ｐＳＴＡＴ６レベルに対する薬力学的効果について調べるために、本発明の化合物をＩＬ１３ １μgと共に雌Ｂａｌｂ／ｃマウスに鼻腔内に共投与した。生理食塩水中０．２％（v/v）Tween 80において化合物を製剤化し、そして、投与直前にＩＬ１３と１：１（v:v）混合した。標的用量レベル（３mg/kg、１mg/kg、０．３mg/kg、０．１mg/kg）を得るために一定体積（５０μL）をピペットによって鼻孔に直接分注することによって、軽く麻酔した（イソフルラン）マウスに鼻腔内用量を投与した。投与の０．２５時間後に、心臓穿刺によって血液サンプル（約０．５mL）を収集し、そして、遠心分離（１５００ｇ、１０分、＋４℃）によって血漿を生成した。冷却したリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で肺を灌流し、計量し、そして、液体窒素で急速冷凍した。全てのサンプルを分析まで約－８０℃で保存した。解凍した肺サンプルを計量し、そして、４℃のOmni-Prep Bead Ruptorを使用して、組織 １グラム毎にＨＰＬＣ等級の水 ２mLを添加した後にホモジナイズした。分析内部標準としてトルブタミド（５０ng/mL）及びラベタロール（２５ng/mL）を含有するアセトニトリル ３体積を用いたタンパク質沈殿によって、血漿及び肺のサンプルを抽出した。ボルテックス混合し、そして、３２００ｇ及び４℃で３０分間遠心分離した後、９６ウェルプレートにおいてＨＰＬＣ等級の水で上清を適宜希釈（例えば、１：１v:v）した。一連のマトリクスマッチング校正及び品質管理標準に対して、血漿及び肺のサンプルの代表的なアリコートを親化合物についてＬＣ－ＭＳ／ＭＳによってアッセイした。対照Ｂａｌｂ／ｃマウスの血漿又は肺のホモジネート（ＨＰＬＣ等級の水中２：１）のアリコートに試験化合物を添加し、そして、実験サンプルについて記載した通り抽出することによって、標準を調製した。サンプリング時点（０．２５ｈ）における平均肺濃度（μM）の平均血漿濃度（μM）に対する比として、肺：血漿比を求めた。全ての薬物が肺組織内に存在し、そして、未結合の画分が標的との相互作用に利用可能であったと仮定して、以下の等式を用いて理論的標的会合を計算した：
（未結合組織濃度／（未結合組織濃度＋インビトロ細胞効力、すなわち、ＩＣ５０））×１００

ｐＳＴＡＴ６レベルを測定するために、マウス肺をアッセイまで－８０℃で冷凍保存し、そして、１mM ＰＭＳＦとプロテアーゼの阻害剤（Sigma Aldrich、カタログ番号P8340）及びホスファターゼ（Sigma Aldrich、カタログ番号P5726及びP0044）の阻害剤のカクテルとを添加した氷冷細胞溶解バッファ（Cell Signalling Technologies、カタログ番号9803S） ０．６ml中でホモジナイズした。サンプルを４℃で４分間１６０６０×ｇで遠心分離して組織残屑を除去し、そして、Pierce BCA protein assay kit（カタログ番号23225）を用いてホモジネートのタンパク質濃度を求めた。タンパク質濃度が５mg/mlになるようにサンプルを氷冷蒸留水で希釈し、そして、Meso Scale Discovery電気化学発光免疫アッセイによってpSTAT6レベルについてアッセイした。簡潔に述べると、１５０μg/ml ＳＴＡＴ６捕捉抗体（R&D Systems、カタログ番号MAB 2169）５μl／ウェルを96 well Meso Scale Discovery High Binding Plates（カタログ番号L15XB-3）にコーティングし、そして、室温で５時間空気乾燥させた。３０mg/ml Meso Scale Discovery Blocker A（カタログ番号R93BA-4）１５０μl／ウェルを添加し、そして、マイクロプレートシェイカー上において室温で２時間インキュベートすることによって、プレートをブロッキングした。ブロッキングされたプレートを、Meso Scale Discovery TRIS wash buffer（カタログ番号R61TX-1）で４回洗浄し、続いて、タンパク質負荷が２５０μg／ウェルになるように肺ホモジネート ５０μl／ウェルを移した。アッセイプレートを４℃で一晩インキュベートし、そして、ＴＲＩＳ洗浄バッファで４回洗浄した後、マイクロプレートシェイカー上において室温で２時間、２．５μg/ml スルホタグで標識されたｐＳＴＡＴ６検出抗体（BD Pharmingen、カタログ番号558241）２５μl／ウェルを添加した。プレートをＴＲＩＳ洗浄バッファで４回洗浄し、そして、1X Meso Scale Discovery Read Buffer T（カタログ番号R92TC-1）１５０μL／ウェルを添加した。Meso Scale Discovery SECTOR S 600機器において電気化学発光を検出することによって、肺ホモジネートのｐＳＴＡＴ６レベルを定量した。

ＪＡＫ１とＪＡＫ２との間の選択性は、吸入されるＪＡＫ１阻害剤にとって重要であり得る。例えば、ＧＭＣＳＦは、排他的にＪＡＫ２を通じてシグナル伝達するサイトカインである。ＧＭＣＳＦ（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）活性の中和は、肺における肺胞タンパク症（ＰＡＰ）に関連している。しかし、最大下のＪＡＫ２抑制は、ＰＡＰに関連していないと思われる。したがって、中程度のＪＡＫ１対ＪＡＫ２選択性であってもＧＭＣＳＦ経路の完全抑制の回避及びPAPの回避において有益である可能性がある。例えば、ＪＡＫ２よりもＪＡＫ１に対して約２倍～５倍の選択性を有する化合物は、吸入されるＪＡＫ１阻害剤にとって有益である可能性がある。したがって、幾つかの実施態様では、本明細書に記載される化合物（又はその薬学的に許容し得る塩）は、このような選択性を示す。ＪＡＫ１及びＪＡＫ２の選択性を測定する方法は、当技術分野において公知であり、そして、本明細書における実施例に情報を見出すこともできる。

更に、オフターゲットのキナーゼ経路の抑制に起因する強力な毒性の可能性を低減するために、吸入されるＪＡＫ１阻害剤が１つ以上の他のキナーゼよりも選択的であることが望ましい場合がある。したがって、また、例えば、Adapta（商標）Screening Protocol Assay Conditions（２０１６年７月２９日改訂）、LanthaScreen（商標）Eu Kinase Binding Assay Screening Protocol and Assay Conditions（２０１６年６月７日改訂）、及び／又はZ'LYTE（商標）Screening Protocol and Assay Conditions（２０１６年９月１６日改訂）を使用するThermoFisher Scientific's SelectScreen（商標）Biochemical Kinase Profiling Serviceから入手可能なプロトコールにおいて、吸入されるＪＡＫ１阻害剤が非ＪＡＫキナーゼの広いパネルに対して選択的であることが有益である場合がある。例えば、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、非ＪＡＫキナーゼのパネルに比べてＪＡＫ１に対して少なくとも５０倍の選択性を示す。したがって、幾つかの実施態様では、本明細書に記載される化合物（又はその薬学的に許容し得る塩）は、このような選択性を示す。

肝細胞毒性、一般細胞毒性、又は未知の機序の細胞毒性は、吸入される薬物を含む潜在的薬物にとって望ましくない特徴である。吸入されるＪＡＫ１阻害剤は、様々な細胞型に対して内因性細胞毒性が低いことが有益であり得る。細胞毒性を評価するために使用される典型的な細胞型は、ヒト肝細胞等の初代細胞、並びにＪｕｒｋａｔ、ＨＥＫ－２９３、及びＨ２３等の増殖している樹立された細胞株の両方を含む。例えば、吸入されたＪＡＫ１阻害剤が、このような細胞型に対する細胞毒性の測定において５０μM超又は１００μM超のIC₅₀を有することが有益であり得る。したがって、幾つかの実施態様では、本明細書に記載される化合物（又はその薬学的に許容し得る塩）は、このような値を示す。細胞毒性を測定する方法は、当技術分野において公知である。幾つかの実施態様では、本明細書に記載される化合物を以下の通り試験した：
（ａ）Ｊｕｒｋａｔ、Ｈ２３、及びＨＥＫ２９３Ｔの細胞を、Ｔ１７５フラスコにおいてサブコンフルエントな密度で維持した。Greiner３８４ウェル黒色／透明組織培養処理プレート（Greinerカタログ番号781091）に４５０細胞／培地 ４５μlで細胞をプレーティングした。細胞を分注した後、プレートを室温で３０分間平衡化した。室温で３０分後、ＣＯ_２及び湿度が制御されたインキュベータ内において３７℃で一晩細胞をインキュベートした。次の日、最高濃度が５０μMの１０点用量応答曲線を用いて、１００％ ＤＭＳＯで希釈した化合物（細胞における最終ＤＭＳＯ濃度＝０．５％）で細胞を処理した。次いで、ＣＯ_２及び湿度が制御されたインキュベータ内において３７℃で７２時間一晩細胞及び化合物をインキュベートした。７２時間インキュベートした後、全てのウェルに対してCellTiterGlo（登録商標）（Promegaカタログ番号G7572）を使用して生存率を測定した。室温で２０分間インキュベートした後、発光モードを使用してEnVision（商標）（Perkin Elmer Life Sciences）においてプレートを読み取った。
（ｂ）ヒト初代肝細胞を使用：試験化合物をＤＭＳＯ中１０mM溶液として調製した。更に、クロルプロマジン等の陽性対照をＤＭＳＯ中１０mM溶液として調製した。典型的には、２倍希釈による７点用量応答曲線を使用して試験化合物をアッセイした。典型的には、試験した最大濃度は５０～１００μMであった。最高濃度は、典型的には、試験化合物の溶解度によって決定された。凍結保存されている初代ヒト肝細胞（BioreclamationIVT）（ロットIZT）を３７℃においてInVitroGro（商標）HT解凍培地（BioreclamationIVT）で解凍し、ペレット化し、そして、再懸濁させた。肝細胞の生存率をトリパンブルー排除によって評価し、そして、黒色壁のBioCoat（商標）コラーゲン３８４ウェルプレート（Corning BD）における１％ Torpedo（商標）Antibiotic Mix（BioreclamationIVT）及び５％ ウシ胎児血清を添加したInVitroGro（商標）CPプレーティング培地に１３，０００細胞／ウェルの密度で細胞をプレーティングした。処理前に、細胞を１８時間（３７℃、５％ ＣＯ_２）一晩インキュベートした。１８時間インキュベートした後、プレーティング培地を除去し、そして、１％ Torpedo（商標）Antibiotic Mix及び１％ ＤＭＳＯを含有するInVitroGro（商標）ＨＩインキュベーション培地で希釈した化合物で肝細胞を処理した（無血清条件）。最終体積が５０μLの０．７８、１．５６、３．１２、６．２５、１２．５、２５、及び５０μM等の濃度の試験化合物で肝細胞を処理した。該アッセイは、典型的には試験化合物と同じ濃度の陽性対照（例えば、クロルプロマジン）を含んでいた。更なる細胞を、ビヒクル対照として１％ ＤＭＳＯで処理した。全ての処理を４８時間（３７℃、５％ ＣＯ_２）にわたって行い、そして、各処理条件をトリプリケートで実施した。４８時間の化合物処理後、CellTiter-Glo（登録商標）cell viability assay（Promega）をエンドポイントアッセイとして使用して、細胞生存率の決定としてATP含量を測定した。製造業者の指示書に従ってアッセイを実施した。EnVision（商標）Muliplate Reader（PerkinElmer, Waltham, MA, USA）において発光を決定した。発光データをビヒクル（１％ ＤＭＳＯ）対照ウェルに対して正規化した。対数変換された阻害剤濃度（ビヒクルを含む７点連続希釈）対変数Ｈｉｌｌ勾配を有する正規化された応答の非線形回帰によって阻害曲線及びIC₅₀推定を作成し、最高及び最低を、それぞれ、１００及び０の一定値にした（GraphPad Prism（商標）、GraphPad Software, La Jolla, CA, USA）。

ｈＥＲＧ（ヒトエーテルアゴーゴー関連遺伝子）カリウムチャネルを阻害すると、ＱＴ延長症候群及び心不整脈が引き起こされることがある。吸入されたＪＡＫ１阻害剤の血漿レベルは低いと予測されるが、肺内吸収を介して肺を出て血流に入った肺沈着化合物は心臓に直接循環する。したがって、吸入されたＪＡＫ１阻害剤の局所心臓濃度は、特に投与直後の全血漿レベルよりも一時的に高くなる場合がある。したがって、吸入されたＪＡＫ１阻害剤によるｈＥＲＧ阻害を最小化することが有益であり得る。例えば、幾つかの実施態様では、ｈＥＲＧのＩＣ５０は遊離薬物の血漿Ｃｍａｘよりも３０倍高いことが好ましい。したがって、幾つかの実施態様では、本発明の化合物（又はその薬学的に許容し得る塩）は、以下のような条件下で最小化されたｈＥＲＧ阻害を示す：
（ａ）哺乳類細胞で発現するｈＥＲＧに対する化合物のインビトロ効果について調べるためにｈＥＲＧ ２ｐｔ自動パッチクランプ条件を使用、自動パラレルパッチクランプシステムであるQPatch HT（登録商標）（Sophion Bioscience A/S, Denmark）を使用して室温で評価。一部の場合では、１又は１０μM等の１つだけ又は２つの濃度で化合物を試験した。他の場合では、ＩＣ５０を推定するためにより広範な濃度応答関係を確立した。例えば、半対数ずつ増加させて約１０～９０％阻害の範囲に及ぶように試験化合物の濃度を選択した。各試験物品濃度を２つ以上の細胞（ｎ≧２）で試験した。各試験物品濃度に対する曝露期間は最短３分間であった；及び／又は
（ｂ）国際公開公報第２０１４／０７４７７５号の実施例「Effect on Cloned hERG Potassium Channels Expressed in Mammalian Cells」に記載されているもの、以下を改変したChanTest（商標）、Charles River Companyプロトコール：ｈＥＲＧを安定的に発現している細胞を－８０mVで保持した。化合物に起因するｈＥＲＧカリウム電流の発生及び定常状態阻害を、振幅が一定のパルスパターンを使用して測定した（コンディショニングプレパルス：＋２０mVで１秒間；５秒間間隔で繰り返される再分極試験ラメプト（ramepto）－９０mV（－０．５V/s））。超最大濃度の参照物質Ｅ－４０２１（５００nM）（Charles River Company）の最後の適用で各記録を終了した。残りの阻害されていない電流をオフラインでデジタル的にデータから減じて、ｈＥＲＧ阻害についての試験物質の効力を求めた。

ＣＹＰ（シトクロムＰ４５０）の阻害は、吸入されるＪＡＫ１阻害剤にとって望ましい特徴ではない可能性がある。例えば、可逆性又は時間依存性のＣＹＰ阻害剤は、それ自体の血漿レベル又は他の同時投与された薬物の血漿レベル（薬物－薬物相互作用）において望ましくない増加を引き起こし得る。更に、時間依存性ＣＹＰ阻害は、時に、親薬物の反応性代謝物への生体内変化によって引き起こされる。このような反応性代謝物は、タンパク質を共有結合的に修飾し得るので、毒性を引き起こす可能性がある。したがって、可逆性かつ時間依存性のＣＹＰ阻害を最小化することは、吸入されるＪＡＫ１阻害剤にとって有益であり得る。したがって、幾つかの実施態様では、本発明の化合物（又はその薬学的に許容し得る塩）は、可逆性及び／又は時間依存性のＣＹＰ阻害を最低限しか又は全く示さない。ＣＹＰ阻害を測定する方法は、当技術分野において公知である。既に報告されている方法（Halladay et al., Drug Metab. Lett. 2011, 5, 220-230）を使用し、プールされた（ｎ＝１５０）ヒト肝ミクロソーム（Corning, Tewksbury, MA）を使用して、０．１６～１０μM 化合物の濃度範囲にわたって本明細書に記載される化合物のＣＹＰ阻害を評価した。インキュベート期間及びタンパク質濃度は、ＣＹＰのアイソフォーム並びに評価されるプローブ基質／代謝物に依存していた。以下の基質／代謝物並びにインキュベート時間及びタンパク質濃度を各ＣＹＰについて使用した：ＣＹＰ１Ａ２、フェナセチン／アセトアミノフェン、３０分間、０．０３mg/ml タンパク質；ＣＹＰ２Ｃ９、ワルファリン／７－ヒドロキシワルファリン、３０分間、０．２mg/ml タンパク質；CYP2C19、メフェニトイン／４－ヒドロキシメフェニトイン、４０分間、０．２mg/ml タンパク質；ＣＹＰ２Ｄ６、デキストロメトルファン／デキストロルファン、１０分間、０．０３mg/ml タンパク質；ＣＹＰ３Ａ４、ミダゾラム／１－ヒドロキシミダゾラム、１０分間、０．０３mg/ml タンパク質、及びCYP3A4 テストステロン／６β－ヒドロキシテストステロン、１０分間、０．０６mg/ml タンパク質。これら条件は、ＣＹＰ特異的代謝物の形成が線形速度であることが既に決定されていた。全ての反応は、１mM ＮＡＤＰＨで開始させ、そして、適切で安定な標識された内部標準を含有するアセトニトリル中０．１％ ギ酸を添加することによって終了させた。サンプルは、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。

乾燥粉末の吸入を介して送達されるようになっている化合物の場合、１～５μmの大きさに微粒子化することができる化合物の結晶形を生成することも必要である。粒径は、吸入された化合物の肺沈着の重要な決定因子である。典型的には、５ミクロン（μm）未満の直径を有する粒子が吸入可能と定義される。５μm超の直径を有する粒子は、中咽頭に沈着する可能性がより高く、そして、それに対応して、肺に沈着する可能性がより低い。更に、１μm未満の直径を有する微粒子は、より大きな粒子よりも空気中に浮遊したままである可能性が高く、そして、それに対応して、肺から吐き出される可能性がより高い。したがって、作用部位が肺内である吸入される医薬にとっては１～５μmの粒径が有益であり得る。粒径を測定するために使用される典型的な方法は、レーザ回折及びカスケードインパクションを含む。粒径を規定するために使用される典型的な値は、以下を含む：
・ Ｄ１０、Ｄ５０、及びＤ９０。これらは、それぞれサンプルのうちの１０％、５０％、又は９０％がその値を下回ることを示す粒径の測度である。例えば、３μmのＤ５０は、サンプルのうちの５０％が３μmのサイズを下回ることを示す。
・ 空気動力学的質量平均粒径（ＭＭＡＤ）。ＭＭＡＤは、粒子のうちの５０質量％がより大きく、そして、５０％がより小さい直径である。ＭＭＡＤは、中心傾向の測度である。
・ 幾何標準偏差（ＧＳＤ）。ＧＳＤは、ＭＭＡＤからの分散の大きさの測度であるか、又は空気動力学的粒径分布の広がりの測度である。

吸入される医薬の一般的な製剤は、ステアリン酸マグネシウム等の追加の添加剤を含むか又は含まない、ラクトース等の担体とブレンドされた医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む乾燥粉末調製品である。この製剤及び他の製剤では、１～５μmの吸入可能粒径にＡＰＩを粉砕することができる特性をＡＰＩ自体が有することが有益であり得る。粒子の凝集を回避しなければならないが、これは、例えば異なる圧力条件下でＤ９０値を調べる等、当技術分野において公知の方法によって測定することができる。したがって、幾つかの実施態様では、ほとんど又は全く凝集しない、このような吸入可能粒径を有する本発明の化合物（又はその薬学的に許容し得る塩）を調製することができる。

結晶化度については、ラクトースブレンドを含む吸入される薬物の一部の製剤の場合、特定の結晶形のＡＰＩを使用することが重要である。結晶化度及び結晶形は、経時的な化学的及び空気動力学的な安定性、ラクトース等の吸入される製剤成分との適合性、吸湿性、肺貯留、及び肺刺激性を含むがこれらに限定されない、吸入される薬物に関連する多くのパラメータに影響を与え得る。したがって、安定で再現可能な結晶形は、吸入される薬物にとって有益であり得る。更に、化合物を所望の粒径に粉砕するために使用される技術はエネルギーを使用することが多く、それによって低融解結晶形が他の結晶形に変換したり、完全に又は部分的に非晶質になったりすることがある。１５０℃未満の融点を有する結晶形は粉砕に適合しないことがあり、一方、１００℃未満の融点を有する結晶形は粉砕に適合しない可能性がある。したがって、吸入される医薬は、少なくとも１００℃超、そして、理想的には１５０℃超の融点を有することが有益であり得る。したがって、幾つかの実施態様では、本明細書に記載される化合物（又はその薬学的に許容し得る塩）は、このような特性を示す。

更に、分子量を最小化することは、吸入されるＪＡＫ１阻害剤の有効用量を低減するのに役立つ可能性がある。分子量が低くなると、それに対応して医薬品有効成分（ＡＰＩ）の単位質量あたりの分子数が多くなる。したがって、吸入される薬物の他の所望の特性を全て保持している、最も小さな分子量の吸入されるＪＡＫ１阻害剤を見出すことが有益であり得る。

最後に、該化合物は、所望の期間薬理学的効果を発揮することができるように所与の期間にわたって肺において十分な濃度を維持し、そして、該標的の全身阻害が望ましくない薬理学的標的については、全身曝露を少なくする必要がある。肺は、大きな分子（タンパク質、ペプチド）だけでなく付随する肺半減期の短い小さな分子に対しても本質的に高い透過性を有するので、該化合物の１つ以上の特徴の改変（膜透過性を最小化する、ｐＫａを増大させる、ｃＬｏｇＰを増大させる、溶解度を低下させる、溶解速度を低減する、又は該化合物にある程度の塩基性を導入して（例えば、アミンを導入して）リン脂質リッチな肺組織に対する結合を強化する）を通して、又はリソソーム等の酸性細胞内コンパートメント（ｐＨ５）への捕捉を通して肺吸収速度を抑える必要がある場合がある。（このような特性を測定する方法は、当技術分野において公知である。）

したがって、幾つかの実施態様では、本発明の化合物（又はその薬学的に許容し得る塩）は、上記特徴のうちの１つ以上を示す。更に、幾つかの実施態様では、本発明の化合物は、好ましくは、当技術分野において公知の化合物に比べてこれら特徴のうちの１つ以上を示し、これは、吸入される薬物に対して経口薬物を意図する当技術分野の化合物に特に当てはまり得る。例えば、急速に経口吸収される化合物は、典型的には、吸入に関して肺にはあまり保持されない。

ヤヌスキナーゼ阻害剤による処置方法及び使用
本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、ヤヌスキナーゼ、例えばＪＡＫ１キナーゼの活性を阻害する。例えば、化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、ＪＡＫ１キナーゼによるシグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）のリン酸化及びＳＴＡＴによって媒介されるサイトカイン生成を阻害する。本発明の化合物は、ＩＬ－６、ＩＬ－１５、ＩＬ－７、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１３、ＩＬ－２１、Ｇ－ＣＳＦ、ＩＦＮアルファ、ＩＦＮベータ、又はＩＦＮガンマの経路等のサイトカイン経路を通して細胞におけるＪＡＫ１キナーゼ活性を阻害するのに有用である。したがって、一実施態様では、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を細胞と接触させて、該細胞におけるヤヌスキナーゼ活性（例えば、ＪＡＫ１活性）を阻害する方法が提供される。

該化合物は、異常なＩＬ－６、ＩＬ－１５、ＩＬ－７、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１３、ＩＬ－２１、Ｇ－ＣＳＦ、ＩＦＮアルファ、ＩＦＮベータ、又はＩＦＮガンマのサイトカインシグナル伝達によって駆動される免疫学的障害を処置するために使用することができる。

したがって、一実施態様は、治療において使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む。

幾つかの実施態様では、炎症性疾患の処置における本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。更に、炎症性疾患、例えば喘息を処置するための医薬を調製するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。また、炎症性疾患、例えば喘息の処置において使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩も提供される。

別の態様は、患者におけるＪＡＫ１キナーゼ活性等のヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答する喘息等の疾患又は病態を予防、治療、又は重篤度を低減する方法を含む。該方法は、処置的に有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を患者に投与する工程を含み得る。一実施態様では、ＪＡＫ１キナーゼ等のヤヌスキナーゼの阻害に応答する疾患又は病態は、喘息である。

一実施態様では、該疾患又は病態は、癌、脳卒中、糖尿病、肝腫大、心血管疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性障害、炎症、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する病態（例えば、移植拒絶反応）、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する病態、トロンビン誘導性血小板凝集、肝疾患、Ｔ細胞の活性化を伴う病的免疫病態、ＣＮＳ障害、又は骨髄増殖性障害である。

一実施態様では、該炎症性疾患は、関節リウマチ、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、接触皮膚炎、又は遅延型過敏反応である。一実施態様では、該自己免疫疾患は、関節リウマチ、ループス、又は多発性硬化症である。

別の実施態様では、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を使用して、線維性肺疾患又は間質性肺疾患（例えば、間質性肺炎）等の肺疾患を処置することができる。幾つかの実施態様では、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を使用して、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、全身性硬化症に伴う間質性肺疾患（ＳＳｃ－ＩＬＤ））、非特異的間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、関節リウマチ関連間質性肺疾患（ＲＡ－ＩＬＤ）、サルコイドーシス、過敏性肺炎、又は強皮症を超えて結合組織病に続発するＩＬＤ（例えば、多発性筋炎、皮膚筋炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、又は混合結合組織病）を処置することができる。

一実施態様では、癌は、乳、卵巣、子宮頸部、前立腺、精巣、陰茎、泌尿生殖器、精上皮腫、食道、喉頭、胃（gastric）、胃（stomach）、胃腸、皮膚、角化棘細胞腫、濾胞癌、黒色腫、肺、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、肺の扁平上皮癌、結腸、膵臓、甲状腺、乳頭、膀胱、肝臓、胆汁道、腎臓、骨、骨髄障害、リンパ球障害、ヘアリーセル、口腔及び咽頭（口）、口唇、舌、口、唾液腺、咽頭、小腸、結腸、直腸、肛門、腎臓、前立腺、外陰、甲状腺、大腸、子宮内膜、子宮、脳、中枢神経系、腹膜の癌、肝細胞癌、頭部癌、頸部癌、ホジキン、又は白血病である。

一実施態様では、該疾患は、骨髄増殖性障害である。一実施態様では、該骨髄増殖性障害は、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、又は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。

別の実施態様は、本明細書に記載される疾患（例えば、炎症性障害、免疫学的障害、又は癌）を処置するための医薬を製造するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を含む。一実施態様では、本発明は、ＪＡＫ１等のＪＡＫキナーゼの阻害を標的とすることによって、本明細書に記載される疾患又は病態、例えば、炎症性障害、免疫障害、又は癌）を処置する方法を提供する。

併用療法
該化合物は、単独で又は処置用の他の剤と組み合わせて使用してよい。医薬組成物又は投与レジメンの第２の又は更なる（例えば、第３の）化合物は、典型的には、互いに有害な影響を与えないように本発明の化合物に対して補完的な活性を有する。このような剤は、好適には、意図する目的に有効な量で併存する。該化合物は、単一の医薬組成物で一緒に又は別々に投与してよく、そして、別々に投与するとき、同時に又は逐次投与してよい。このような逐次投与は、時間的に近接していても離れていてもよい。

例えば、喘息等の炎症性疾患の予防又は治療のために本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を他の化合物と組み合わせてよい。併用療法に好適な処置剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト；抗感染剤；非ステロイド性グルココルチコイド受容体（ＧＲ受容体）アゴニスト；酸化防止剤；β２アドレナリン受容体アゴニスト；ＣＣＲ１アンタゴニスト；ケモカインアンタゴニスト（ＣＣＲ１ではない）；コルチコステロイド；ＣＲＴｈ２アンタゴニスト；DP1アンタゴニスト；ホルミルペプチド受容体アンタゴニスト；ヒストンデアセチラーゼ活性化剤；クロリドチャネルｈＣＬＣＡ１ブロッカー；上皮ナトリウムチャネルブロッカー（ＥＮＡＣブロッカー；細胞間接着分子１ブロッカー（ＩＣＡＭブロッカー）；ＩＫＫ２阻害剤；ＪＮＫ阻害剤；一過性受容器電位アンキリン１（ＴＲＰＡ１）阻害剤；ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（例えば、フェネブルチニブ）；脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害剤；トリプターゼ－ベータ抗体；ＳＴ２受容体抗体（例えば、ＡＭＧ ２８２）；シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＣＯＸ阻害剤）；リポキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト（ＭＡＢＡ化合物）；ＭＥＫ－１阻害剤；ミエロペルオキシダーゼ阻害剤（ＭＰＯ阻害剤）；ムスカリン性アンタゴニスト；ｐ３８ ＭＡＰＫ阻害剤；ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害剤；ホスファチジルイノシトール３－キナーゼδ阻害剤（ＰＩ３－キナーゼδ阻害剤）；ホスファチジルイノシトール３－キナーゼγ阻害剤（ＰＩ３－キナーゼγ阻害剤）；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト（ＰＰＡＲγアゴニスト）；プロテアーゼ阻害剤；レチノイン酸受容体調節因子（ＲＡＲγ調節因子）；スタチン；トロンボキサンアンタゴニスト；ＴＬＲ７受容体アゴニスト；又は血管拡張剤を含むが、これらに限定されない。

更に、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を以下と組み合わせてもよい：（１）コルチコステロイド、例えば、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アメロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸ブチキソコルト、シクレソニド（biclesonide）、プロピオン酸クロベタゾール、デスイソブチリルシクレソニド、デキサメタゾン、エチプレドノールジクロアセタート、フルオシノロンアセトニド、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、エタボン酸ロテプレドノール（局所）又はフロ酸モメタゾン；（２）β２－アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、サルブタモール、アルブテロール、テルブタリン、フェノテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、リモテロール（rimoterol）、テルブタリン、トレトキノール、ツロブテロール、及び長時間作用型β２－アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、サルメテロール、インダカテロール、フォルモテロール（フマル酸フォルモテロールを含む）、アルフォルモテロール、カルモテロール、アベジテロール、ビランテロールトリフェニル酢酸塩（vilanterol trifenate）、又はオロダテロール；（３）コルチコステロイド／長時間作用型β２アゴニストの組み合わせ製品、例えば、サルメテロール／プロピオン酸フルチカゾン（Advair（登録商標）、Seretide（登録商標）としても販売）、フォルモテロール／ブデソニド（Symbicort（登録商標））、フォルモテロール／プロピオン酸フルチカゾン（Flutiform（登録商標））、フォルモテロール／シクレソニド、フォルモテロール／フロ酸モメタゾン、インダカテロール／フロ酸モメタゾン、ビランテロールトリフェニル酢酸塩／フロ酸フルチカゾン（BREO ELLIPTA）、又はアルフォルモテロール／シクレソニド；（４）抗コリン剤、例えば、ムスカリン性－３（Ｍ３）受容体アンタゴニスト、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化アクリジニウム（ＬＡＳ－３４２７３)、臭化グリコピロニウム、又は臭化ウメクリジニウム；（５）Ｍ３－抗コリン剤／β２－アドレナリン受容体アゴニストの組み合わせ製品、例えば、ビランテロール／ウメクリジニウム（Anoro（登録商標）Ellipta（登録商標））、オロダテロール／臭化チオトロピウム、臭化グリコピロニウム／インダカテロール（Ultibro（登録商標）、Xoterna（登録商標）としても販売)、臭化水素酸フェノテロール／臭化イプラトロピウム（Berodual（登録商標））、硫酸アルブテロール／臭化イプラトロピウム（Combivent（登録商標））、フマル酸フォルモテロール／グリコピロラート、又は臭化アクリジニウム／フォルモテロール；（６）二重薬理M3－抗コリン／β２－アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、コハク酸バテフェンテロール、ＡＺＤ－２１１５、又はＬＡＳ－１９０７９２；（７）ロイコトリエン調節因子、例えば、ロイコトリエンアンタゴニスト、例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト（zafirulast）、若しくはプランルカスト、又はロイコトリエン生合成阻害剤、例えばジレウトン、又はＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばアメルバント、又はＦＬＡＰ阻害剤、例えばフィボフラポン、ＧＳＫ－２１９０９１５；（８）ホスホジエステラーゼ－ＩＶ（ＰＤＥ－ＩＶ）阻害剤（経口又は吸入）、例えば、ロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、ロリプラム、テトミラスト、ＡＶＥ－８１１２、レバミラスト（revamilast）、ＣＨＦ ６００１；（９）抗ヒスタミン剤、例えば、選択的ヒスタミン－１（H1）受容体アンタゴニスト、例えば、フェキソフェナジン、セチリジン（citirizine）、ロラタジン（loratidine）、若しくはアステミゾール、又は二重Ｈ１／Ｈ３受容体アンタゴニスト、例えば、ＧＳＫ ８３５７２６若しくはＧＳＫ １００４７２３；（１０）鎮咳剤、例えば、コデイン又はデキストロファン（dextramorphan）；（１１）粘液溶解剤、例えば、Ｎ－アセチルシステイン又はフドステイン；（１２）去痰剤／粘液作動調節剤（mucokinetic modulator）、例えばアンブロキソール、高張液（例えば、生理食塩水又はマンニトール）、又は界面活性剤；（１３）ペプチド粘液溶解剤、例えば、組み換えヒトデオキシリボヌクレアーゼ（deoxyribonoclease）Ｉ（ドルナーゼ－アルファ及びrhDNase）又はヘリシジン（helicidin）；（１４）抗生物質、例えば、アジスロマイシン、トブラマイシン、又はアズトレオナム；（１５）非選択的ＣＯＸ－１／ＣＯＸ－２阻害剤、例えば、イブプロフェン又はケトプロフェン；（１６）ＣＯＸ－２阻害剤、例えば、セレコキシブ及びロフェコキシブ；（１７）ＶＬＡ－４アンタゴニスト、例えば、それぞれ参照により本明細書に組み入れられる国際公開公報第９７／０３０９４号及び同第９７／０２２８９号に記載されているもの；（１８）ＴＡＣＥ阻害剤及びＴＮＦ－α阻害剤、例えば、Remicade（登録商標）及びＣＤＰ－８７０等の抗ＴＮＦモノクローナル抗体、並びにEnbrel（登録商標）等のＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子；（１９）マトリクスメタロプロテアーゼの阻害剤、例えば、ＭＭＰ－１２；（２０）ヒト好中球エラスターゼ阻害剤、例えば、ＢＡＹ－８５－８５０１、又はそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる国際公開公報第２００５／０２６１２４号、同第２００３／０５３９３０号、及び同第２００６／０８２４１２号に記載されているもの；（２１）Ａ２ｂアンタゴニスト、例えば、参照により本明細書に組み入れられる国際公開公報第２００２／４２２９８号に記載されているもの；（２２）ケモカイン受容体機能の調節因子、例えば、ＣＣＲ３及びＣＣＲ８のアンタゴニスト；（２３）他のプロスタノイド受容体の作用を調節する化合物、例えば、トロンボキサンＡ_２アンタゴニスト；ＤＰ１アンタゴニスト、例えば、ラロピプラント又はアサピプラント（asapiprant）CRTH2アンタゴニスト、例えば、ＯＣ０００４５９、フェビピプラント、ＡＤＣ ３６８０、又はＡＲＲＹ ５０２；（２４）ＰＰＡＲアルファアゴニスト（例えば、フェノフィブラート）、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ＰＰＡＲガンマアゴニスト（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、及びバラグリタゾン）を含むＰＰＡＲアゴニスト；（２５）メチルキサンチン、例えばテオフィリン又はアミノフィリン、及びメチルキサンチン／コルチコステロイドの組み合わせ、例えばテオフィリン／ブデソニド、テオフィリン／プロピオン酸フルチカゾン、テオフィリン／シクレソニド、テオフィリン／フロ酸モメタゾン、及びテオフィリン／ジプロピオン酸ベクロメタゾン；（２６）Ａ２ａアゴニスト、例えば、欧州特許第１０５２２６４号及び同第１２４１１７６号に記載されているもの；（２７）ＣＸＣＲ２又はＩＬ－８のアンタゴニスト、例えば、ＡＺＤ－５０６９、ＡＺＤ－４７２１、又はダニリキシン；（２８）ＩＬ－Ｒシグナル伝達調節因子、例えば、キネレット（kineret）及びＡＣＺ ８８５；（２９）ＭＣＰ－１アンタゴニスト、例えば、ＡＢＮ－９１２;（３０）ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、例えば、ＢＣＴ１９７、ＪＮＪ４９０９５３９７、ロスマピモド、又はＰＨ－７９７８０４；（３１）ＴＬＲ７受容体アゴニスト、例えば、ＡＺＤ ８８４８；（３２）ＰＩ３キナーゼ阻害剤、例えばＲＶ１７２９又はＧＳＫ２２６９５５７（ネミラリシブ）；（３３）三重組み合わせ製品、例えば、TRELEGY ELLIPTA（フロ酸フルチカゾン、臭化ウメクリジニウム、及びビランテロール）；あるいは（３４）ＴＲＰＡ１、ＢＴＫ、又はＳＹＫの低分子阻害剤。

幾つかの実施態様では、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を、１つ以上の更なる薬物、例えば、抗過剰増殖剤、抗癌剤、細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、抗炎症剤、又は化学療法剤、例えば、参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第２０１０／００４８５５７号に開示されている剤等と併用してよい。本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知である通り、放射線療法又は外科手術と併用してもよい。

上述のいずれかと本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩との組み合わせが、具体的に想到される。

製品
別の実施態様は、ＪＡＫ１キナーゼ等のヤヌスキナーゼの阻害に応答する疾患又は障害を処置するための製品（例えば、キット）を含む。該キットは、
（ａ）本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む第１の医薬組成物；及び
（ｂ）使用説明書
を含み得る。

別の実施態様では、該キットは、
（ｃ）上記の処置用剤、例えば、炎症性障害を処置するための剤又は化学療法剤を含む医薬組成物等の第２の医薬組成物
をさらに含む。

一実施態様では、該説明書には、それを必要としている患者に対する該第１及び第２の医薬組成物の同時、逐次、又は別々の投与について説明されている。

一実施態様では、該第１及び第２の組成物は、別々の容器に含まれている。別の実施態様では、該第１及び第２の組成物は、同じ容器に含まれている。

使用するための容器は、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等を含む。該容器は、ガラス又はプラスチック等の様々な材料から形成され得る。該容器は、病態を処置するのに有効な本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含み、そして、滅菌アクセスポートを有していてもよい（例えば、該容器は、皮下注射針によって穿刺可能な栓を有する静脈注射用溶液のバッグ又はバイアルであってよい）。ラベル又は添付文書は、喘息又は癌等の対象病態を処置するために該化合物が用いられることを示す。一実施態様では、該ラベル又は添付文書は、障害を処置するために該化合物を使用できることを示す。更に、該ラベル又は添付文書は、処置される患者が、過剰な又は不規則なＪＡＫ１活性等の過剰な又は不規則なヤヌスキナーゼ活性を特徴とする障害を有する患者であることを示し得る。また、該ラベル又は添付文書は、他の障害を処置するために該化合物を使用できることも示し得る。

あるいは又は更に、該キットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、又はデキストロース溶液等の薬学的に許容し得るバッファを含む第２の（又は第３の）容器を更に含んでいてよい。該キットは、他のバッファ、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含む、商業的な観点及びユーザの観点から望ましい他の材料を更に含んでいてもよい。

本発明を説明するために、以下の実施例が含まれる。しかし、これら実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明を実施する方法を示唆することのみを意味すると理解されたい。当業者は、記載されている化学反応が本発明の他の化合物を調製するために容易に適応可能であり、そして、該化合物を調製するための別の方法が本発明の範囲内であることを理解するであろう。例えば、本発明に係る例示されていない化合物の合成は、例えば、干渉基を適宜保護することによって、記載されているもの以外の当技術分野において公知の他の好適な試薬を利用することによって、又は反応条件を通例通り改変することによって等、当業者に明らかな改変によって成功裏に実施され得る。あるいは、本明細書に開示されているか又は当技術分野において公知である他の反応は、本発明の他の化合物を調製するために適用可能であると理解されるであろう。

実施例
一般的な実験の詳細
全ての溶媒及び市販の試薬は、特に指定しない限り、そのまま使用した。生成物をシリカクロマトグラフィーによって精製する場合、これは、シリカゲル（Kieselgel 60、２２０～４４０メッシュ、３５～７５μm）を手動で充填したガラスカラム又はIsolute（登録商標）SPE Si IIカートリッジのいずれかを用いて実施した。「Isolute SPE Siカートリッジ」とは、平均径５０μm及び公称６０Åの多孔度を有する不規則形状粒子を含む非結合活性シリカを含有するプレパックドポリプロピレンカラムを指す。Isolute（登録商標）ＳＣＸ－２カートリッジを用いた場合、「Isolute（登録商標）ＳＣＸ－２カートリッジ」とは、非末端保護プロピルスルホン酸官能化シリカ強カチオン交換吸着剤を含有するプレパックドポリプロピレンカラムを指す。

手順及びＬＣＭＳ条件
方法Ａ
Ｃ１８逆相カラム（５０×３mm XtimateTM -C18、粒径２．２μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出した。勾配：
勾配－時間 流速 ml／分 ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．０ ９５ ５
２．００ １．０ ０ １００
３．２０ １．０ ０ １００
３．３０ １．０ ９５ ５
検出－ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ

方法Ｂ
Ｃ１８逆相カラム（５０×２．１mm Xtimate TM -C18、粒径２．６μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒Ａ：水／０．０５％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ ＴＦＡで溶出した：
勾配－時間 流速 ml／分 ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．０ ９５ ５
１．１０ １．０ ０ １００
１．６０ １．０ ０ １００
１．７ １．０ ９５ ５
検出－ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ

方法Ｃ
Ｃ１８逆相カラム（５０×３mm XtimateTM -C18、粒径２．２μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒Ａ：水＋０．１％ ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ ギ酸で溶出した。勾配：
勾配－時間 流速 ml／分 ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．０ ９５ ５
２．００ １．０ ０ １００
３．１０ １．０ ０ １００
３．２０ １．０ ９５ ５
検出－ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ

方法Ｄ
Ｃ１８逆相カラム(５０×３mm、Gemini-NX 3μ-C18 110A、粒径３．０μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒Ａ：水／５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３；溶媒Ｂ：アセトニトリルで溶出した。勾配：
勾配－時間 流速 ml／分 ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．２ ９０ １０
２．２０ １．２ ５ ９５
３．２０ １．２ ５ ９５
３．３０ １．２ ９０ １０
検出－ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ

方法Ｅ
Ｃ１８逆相カラム(５０×２．１mm XtimateTM -C18、粒径２．７μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒Ａ：水／０．１％ ＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル／０．１％ ＦＡで溶出した：
勾配－時間 流速 ml／分 ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．０ ９０ １０
１．１０ １．０ ０ １００
１．６０ １．０ ０ １００
１．７０ １．０ ９０ １０
検出－ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ

方法Ｆ
Ｃ１８逆相カラム(３０×２．１mm Ascentis Express C18、粒径２．７μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出した。勾配：
勾配－時間 流速 ml／分 ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．０ ９５ ５
４．００ １．０ ４０ ６０
４．５０ １．０ ５ ９５
５．００ １．０ ５ ９５
５．１０ １．０ ９５ ５
検出－ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ

方法Ｇ
Ｃ１８逆相カラム（５０×２．１mm XtimateTM -C18、粒径２．７μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出した。勾配：
勾配－時間 流速 ml／分 ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．０ ９５ ５
１．１０ １．０ ０ １００
１．６０ １．０ ０ １００
１．７０ １．０ ９５ ５
検出－ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ

方法Ｈ
Ｃ１８逆相カラム（５０×２．１mm XtimateTM -C18、粒径２．７μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出した。勾配：
勾配－時間 流速 ml／分 ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．０ ９５ ５
２．００ １．０ ５ ９５
２．６０ １．０ ５ ９５
２．７０ １．０ ９５ ５
検出－ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ

方法Ｉ
Ｃ１８逆相カラム（５０×３．０mm XtimateTM XB -C18、粒径２．６μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒Ａ：水／０．０５％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ ＴＦＡで溶出した：
勾配－時間 流速 ml／分 ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．５ ９５ ５
１．２０ １．５ ０ １００
１．７０ １．５ ０ １００
１．８０ １．５ ９５ ５
検出－ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ

方法Ｊ
Ｃ１８逆相カラム（５０×３mm、Gemini-NX 3μ-C18 110A、粒径３．０μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒Ａ：水／５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３；溶媒Ｂ：アセトニトリルで溶出した。勾配：
勾配－時間 流速 ml／分 ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．２ ９０ １０
３．６０ １．２ ３０ ７０
５．２０ １．２ ３０ ７０
５．３０ １．２ ９０ １０
検出－ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ

方法Ｋ
Ｃ１８逆相カラム（５０×３mm Shim-Pack XR-ODS、粒径２．２μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出した。勾配：
勾配－時間 流速 ml／分 ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．０ ９５ ５
３．２０ １．０ ４０ ６０
３．８０ １．０ ０ １００
４．６０ １．０ ０ １００
４．７５ １．０ ９５ ５
検出－ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ

方法Ｌ
Ｃ１８逆相カラム（５０×３mm、Gemini-NX 3μ-C18 110A、粒径３．０μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒Ａ：水／５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３；溶媒Ｂ：アセトニトリルで溶出した。勾配：
勾配－時間 流速 ml／分 ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．２ ９０ １０
４．００ １．２ ４０ ６０
４．５０ １．２ １０ ９０
５．５０ １．２ １０ ９０
５．７０ １．２ ９０ １０
検出－ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ

方法Ｍ
Ｃ１８逆相カラム（５０×３mm、Gemini-NX 3μ-C18 110A、粒径３．０μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒Ａ：水／５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３；溶媒Ｂ：アセトニトリルで溶出した。勾配：
勾配－時間 流速 ml／分 ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．２ ９０ １０
３．２０ １．２ ３０ ７０
４．３０ １．２ ３０ ７０
４．４０ １．２ ９０ １０
検出－ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ

方法Ｎ
Ｃ１８逆相カラム（５０×２．１mm Asentis Express C18、粒径２．７μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒Ａ：水／０．１％ ＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ ＦＡで溶出した：
勾配－時間 流速 ml／分 ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．０ ９５ ５
３．７０ １．０ ５５ ４５
４．３０ １．０ ５ ９５
４．８０ １．０ ５ ９５
４．９０ １．０ ９５ ５
検出－ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ

方法Ｏ
Ｃ１８逆相カラム（５０×２．１mm Ascentis Express C18、粒径２．７μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出した。勾配：
勾配－時間 流速 ml／分 ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．０ ９５ ５
２．００ １．０ ０ １００
２．７０ １．０ ０ １００
２．８０ １．０ ９５ ５
検出－ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ

方法Ｐ
イオン化源としてＥＳＩを用いて、Agilent MSD（6140）質量分析計と連結したAgilent 1290 UHPLCで実験を行った。ＬＣ分離は、流速０．４ml/分でPhenomenex XB-C18、１．７mm、５０×２．１mmカラムを用いた。溶媒Ａは、０．１％ ＦＡを含む水であり、そして、溶媒Ｂは、０．１％ ＦＡを含むアセトニトリルである。勾配は、７分間かけて２～９８％溶媒Ｂであり、９８％Ｂで１．５分間保持し、次いで、１．５分間平衡化した。ＬＣカラム温度は４０℃である。ＵＶ吸光度は、２２０nm及び２５４nmで収集した。

方法Ｑ
Ｃ１８逆相カラム（５０×３mm Shim-Pack XR-ODS、粒径２．２μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出した。勾配：
勾配－時間 流速 ml／分 ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．０ ９５ ５
３．５０ １．０ ０ １００
４．２０ １．０ ０ １００
４．３０ １．０ ９５ ５
検出－ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ

方法Ｒ
Ｃ１８逆相カラム（５０×３mm Shim-Pack XR-ODS、粒径２．２μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出した。勾配：
勾配－時間 流速 ml／分 ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．０ ８０ ２０
３．００ １．０ ６０ ４０
３．６０ １．０ ０ １００
４．６０ １．０ ０ １００
４．８０ １．０ ９５ ５
検出－ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ

方法Ｓ
Ｃ１８逆相カラム（５０×３mm Shim-Pack XR-ODS、粒径２．２μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出した。勾配：
勾配－時間 流速 ml／分 ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．０ ７０ ３０
３．５０ １．０ ５ ９５
４．２０ １．０ ５ ９５
４．３０ １．０ ９５ ５
検出－ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ

方法Ｔ
Ｃ１８逆相カラム（５０×３mm Shim-Pack XR-ODS、粒径２．２μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出した。勾配：
勾配－時間 流速 ml／分 ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．２ ９５ ５
２．００ １．２ ５ ９５
２．７０ １．２ ５ ９５
２．７５ １．２ ９５ ５
検出－ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ

方法Ｕ
Ｃ１８逆相カラム（５０×３mm Shim-Pack XR-ODS、粒径２．２μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出した。勾配：
勾配－時間 流速 ml／分 ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．２ ９５ ５
３．５０ １．２ ３０ ７０
３．７０ １．２ ０ １００
４．７０ １．２ ０ １００
４．７５ １．２ ９５ ５
検出－ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ

方法Ｖ
Ｃ１８逆相カラム（５０×３mm Shim-Pack XR-ODS、粒径２．２μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出した。勾配：
勾配－時間 流速 ml／分 ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．２ ９５ ５
３．５０ １．２ ３０ ６０
３．７０ １．２ ０ １００
４．７０ １．２ ０ １００
４．７５ １．２ ９５ ５
検出－ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ

方法Ｗ
Ｃ１８逆相カラム（５０×３mm、Gemini-NX 3μ-C18 110A、粒径３．０μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒Ａ：水／５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３；溶媒Ｂ：アセトニトリルで溶出した。勾配：
勾配－時間 流速 ml／分 ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．２ ９０ １０
６．００ １．２ ２０ ８０
８．００ １．２ ２０ ８０
８．００ １．２ ２０ ８０
検出－ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ

方法Ｘ
Ｃ１８逆相カラム（５０×３mm Shim-Pack XR-ODS、粒径２．２μm）を備えるSHIMADZU LCMS-2020で実験を行い、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出した。勾配：
勾配－時間 流速 ml／分 ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．２ ９５ ５
２．００ １．２ ５ ９５
２．７０ １．２ ５ ９５
２．７５ １．２ ９５ ５
検出－ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ

方法Ｙ
Ｃ１８逆相カラム（５０×３mm Shim-Pack XR-ODS、粒径２．２μm）を備える SHIMADZU LCMS-2020で実験を行い、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出した。勾配：
勾配－時間 流速 ml／分 ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．２ ９５ ５
３．５０ １．２ ３０ ７０
３．７０ １．２ ０ １００
４．５０ １．２ ０ １００
４．７５ １．２ ９５ ５
検出－ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ

一般的な略記の一覧
ＡＣＮ アセトニトリル
ブライン 飽和塩化ナトリウム水溶液
ＣＨ_３ＯＤ 重水素化メタノール
ＣＤＣｌ_３ 重水素化クロロホルム
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ又はＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ－ｄ６ 重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ又はＥＤＣＩ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＡ ギ酸
ＨＯＡｃ 酢酸
ｇ グラム
ｈ 時間
ＨＡＴＵ （Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート）
ＨＣｌ 塩酸
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＭＳ 工業用変性アルコール
Ｌ リットル
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＬｉＨＭＤＳ又はＬＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシラジド（Lithium hexamethydisylazide）
ＭＤＡＰ 質量分離自動精製
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
min 分
mg ミリグラム
mL ミリリットル
ＮＭＲ 核磁気共鳴分光法
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３．ＣＨＣｌ_３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）－クロロホルム付加物
ＰＥ 石油エーテル
分取ＨＰＬＣ 分取高速液体クロマトグラフィー
ＳＣＸ－２ 強カチオン交換
ＴＢＡＦ フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
キサントホス ４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン

実施例５

Ｎ－（３－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
ＤＭＡ（２．５mL）中のＮ－［５－［２－（ジフルオロメトキシ）－５－［［トリス（プロパン－２－イル）シリル］スルファニル］フェニル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（１４０mg、０．２０３mmol）の溶液に、窒素下、０℃で、ＤＭＡ（１mL）中のＴＢＡＦ（７５mg、８５％、０．２４４mmol）の溶液を加えた。混合物を０℃で５分間撹拌し、その後、ＤＭＡ（１mL）中の１－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－１－ラムダ－３，２－ベンズヨードキソール－３－オン（８５．０mg、０．２６９mmol）を滴下した。混合物を室温まで放温し、２０分間撹拌した。反応をもう１回同じスケールで繰り返して、２回の反応からの生成物を、精製のために合わせた。混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（２×）及びブライン（２×）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル（３／２）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［５－［２－（ジフルオロメトキシ）－５－［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド ２３３mg（９５％）を無色の油状物として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０１．２、Ｒ_Ｔ＝１．３５分。

トリフルオロ酢酸（２．０mL）を、ジクロロメタン（８．０mL）中のＮ－［５－［２－（ジフルオロメトキシ）－５－［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２３３mg、０．３８８mmol）の溶液に室温で加えた。反応混合物を４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件［カラム：XBridge Shield RP18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm；移動相Ａ：１０mmol/L ＮＨ_４ＨＣＯ_３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５mL／分；勾配：８分で２５％Ｂ～５５％Ｂ；２５４nm］を用いる分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－５－［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド ６５mg（３６％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７１．１、Ｒ_Ｔ＝２．０３分；¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ (ppm) 13.13 (ブロード, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.34 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 72.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.2, 4.2 Hz, 1H)。

実施例２２

Ｎ－（３－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－（（１，３－ジフルオロプロパン－２－イル）チオ）フェニル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５mL）中のＮ－［３－［５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（５００mg、１．１１mmol）、（２－ブロモエトキシ）（tert－ブチル）ジメチルシラン（２９２mg、１．２２mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３（７２５mg、２．２２mmol）の溶液を、窒素下、６０℃で２時間加熱し、次に室温まで放冷した。反応混合物を酢酸エチル（１００mL）と水（６０mL）に分配した。有機相をブライン（２×）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、Ｎ－［３－［５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－１－［２－［（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド ４３３mg（６４％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０７．３、Ｒ_Ｔ＝１．２９分。

トリス（プロパン－２－イル）シランチオール（９４．０mg、０．４９４mmol）を、窒素下、トルエン（１５mL）中の水素化ナトリウム（１９．８mg、鉱油中６０％分散液、０．４９４mmol）の冷却した（０℃）懸濁液に加えた。得られた溶液を室温まで放温し、２時間撹拌した。Ｎ－［３－［５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－１－［２－［（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２００mg、０．３２９mmol）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３.ＣＨＣｌ_３（１７．０mg、０．０１６４mmol）及びキサントホス（１９．０mg、０．０３２８mmol）を加え、得られた溶液を９０℃で２０分間加熱した。混合物を室温まで放冷し、ＴＢＡＦ（１７２mg、０．６５８mmol）を加えた。得られた溶液を１０分間撹拌し、１，３－ジフルオロプロパン－２－イル ４－メチルベンゼン－１－スルホナート（１６４mg、０．６５８mmol）を加え、得られた溶液を室温で４８時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（５mL）の添加によってクエンチし、得られた溶液を酢酸エチル（１００mL）と水（６０mL）に分配した。有機相をブライン（２×）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（９７／３）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させ、そして残留物を以下の条件［カラム、SunFire Prep C18 OBD Column、１９＊１５０mm ５um １０nm；移動相、水（０．１％ ＦＡ）及びＡＣＮ（２５．０％ ＡＣＮ～５５．０％に増加 ６分で）；検出器、ＵＶ２５４／２２０nm］を用いる分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、Ｎ－［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－５－［（１，３－ジフルオロプロパン－２－イル）スルファニル］フェニル］－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド ４７．２mg（２７％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２５．２、Ｒ_Ｔ＝１．７４分；¹H NMR (400 MHz, CD₃OD-d₄)：δ (ppm) 9.10 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 73.4 Hz, 1H), 4.70－4.68 (m, 2 H), 4.59－4.56 (m, 2 H), 4.34 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.00 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.72 －3.59 (m, 1 H)。

実施例３０

Ｎ－（３－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－（（ジフルオロメチル）チオ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
トリス（プロパン－２－イル）シランチオール（１４８mg、０．７７７mmol）を、窒素下、トルエン（８．０mL）中の水素化ナトリウム（３１．２mg、鉱油中６０％分散液、０．７７９mmol）の冷却した（０℃）懸濁液に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、Ｎ－［５－［５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（３００mg、０．５１８mmol）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ＣＨＣｌ_３（２６．９mg、０．０２６０mmol）及びキサントホス（３０．０mg、０．０５２２mmol）を加え、得られた溶液を９０℃で２０分間加熱した。混合物を室温まで放冷して真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（５０／５０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、Ｎ－［５－［２－（ジフルオロメトキシ）－５－［［トリス（プロパン－２－イル）シリル］スルファニル］フェニル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド ２６０mg（７３％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６８９．４、Ｒ_Ｔ＝１．５０分。

ＤＭＡ（１２mL）中のＮ－［５－［２－（ジフルオロメトキシ）－５－［［トリス（プロパン－２－イル）シリル］スルファニル］フェニル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２６０mg、０．３７７mmol）、ＣｓＦ（１７２mg、１．１３mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２４６mg、０．７５５mmol）の混合物を、窒素下で１０分間撹拌した。ナトリウム ２－クロロ－２，２－ジフルオロアセタート（２３０mg、１．５０mmol）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌し、次に１００℃で一晩加熱した。混合物を室温まで放冷し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（７／３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、Ｎ－［５－［２－（ジフルオロメトキシ）－５－［（ジフルオロメチル）スルファニル］フェニル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド １１０mg（５０％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８３．２、Ｒ_Ｔ＝１．１０分。

トリフルオロ酢酸（３．０mL）を、ジクロロメタン（６．０mL）中のＮ－［５－［２－（ジフルオロメトキシ）－５－［（ジフルオロメチル）スルファニル］フェニル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（１１０mg、０．１８９mmol）の溶液に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物をＤＣＭ（２０mL）中に溶解した。溶液のｐＨを、ＤＩＰＥＡの添加によって９に調整し、得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件［カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm；移動相、水（０．０５％ ＮＨ_４ＯＨ）及びＡＣＮ（１５．０％ ＡＣＮ～５５．０％に増加 ９分で）；検出器、ＵＶ２５４／２２０nm］を用いる分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－５－［（ジフルオロメチル）スルファニル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド ４０．５mg（４７％）を白色の固体として提供した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｔ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５３．１、Ｒ_Ｔ＝１．５８分；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)：δ (ppm) 13.11 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.35 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.80－7.75 (m, 2H), 7.54 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.37 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H)。

実施例３４

Ｎ－（３－（５－（（１－アセチルピペリジン－４－イル）チオ）－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
トルエン（２５．０mL）中のＮ－［５－［５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２．００g、３．４５mmol）、tert－ブチル４－スルファニルピペリジン－１－カルボキシラート（２．２５g、１０．３mmol）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３．ＣＨＣｌ_３（３５８mg、０．３４６mmol）、キサントホス（４００mg、０．６９１mmol）及び炭酸カリウム（１．４３g、１０．３mmol）の脱気した混合物を、１００℃で一晩加熱した。得られた混合物を室温まで放冷して、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（５０／５０）で溶出するシリカゲルで精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、tert－ブチル ４－［［４－（ジフルオロメトキシ）－３－（４－［ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－アミド］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］スルファニル］ピペリジン－１－カルボキシラート ２．４０g（９７％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７１６．４、Ｒ_Ｔ＝１．２８分。

濃塩酸（２５mL）を、酢酸エチル（８mL）中のtert－ブチル ４－［［４－（ジフルオロメトキシ）－３－（４－［ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－アミド］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］スルファニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（２．４０g、３．３５mmol）の溶液に加え、混合物を３時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物を水中に溶解した。溶液のｐＨを、炭酸カリウムの添加によってｐＨ約９に調整し、溶媒を蒸発させた。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの１：１混合物中に溶解した。固体を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮して、Ｎ－［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－５－（ピペリジン－４－イルスルファニル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド ２．００g（粗）を黄色の固体として与え、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８６．２、Ｒ_Ｔ＝０．７０分。

塩化アセチル（３５．４mg、０．４５１mmol）を、ジクロロメタン（１０mL）中のＮ－［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－５－（ピペリジン－４－イルスルファニル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２００mg）及びＤＩＰＥＡ（１０６mg、０．８２０mmol）の冷却した（０℃）溶液に加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌して、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（９２／８）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせて、真空下で濃縮した。残留物を、以下の条件［カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm；移動相、水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（１５．０％ ＡＣＮ～５５．０％まで増加 １０分で)；検出器、ＵＶ２５４／２２０nm］を用いる分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、Ｎ－（３－［５－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）スルファニル］－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド ３３．５mgを白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｔ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２８．２、Ｒ_Ｔ＝１．４６分。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆)：δ (ppm) 13.04 (13.10) (2 x s, 1 H), 9.68 (9.62) (2 x s, 1 H), 9.34 (dd, J = 7.05, 1.65 Hz, 1 H), 8.65 (8.71) (2 x s, 1 H), 8.66 (dd, J = 4.5, 1.65 Hz, 1 H), 8.26 (8.05) (2 x s, 1 H), 7.60-7.57 (m, 2 H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 6.9, 4.2 Hz, 1 H), 7.24 (t, J = 73.5 Hz, 1 H),4.13-4.09 (m, 1 H), 4.72-4.68 (m, 1 H), 3.51-3.44 (m, 1 H), 3.14-3.06 (m, 1 H), 2.79-2.71 (m, 1 H), 1.94 (s, 3 H), 1.94-1.84 (m, 2 H), 1.44-1.22 (m, 2 H)。１３．１０、９．６２、８．７１及び８．０５ppmでのシグナルは、代わりのピラゾール互変異性体に対応する。

実施例４１

（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－（メチルチオ）フェニル）－１－（２－ヒドロキシブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
メタノール（１．５mL）中のＮ－［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－５－（メチルスルファニル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（５０．０mg、０．１２０mmol）、（２Ｓ）－２－エチルオキシラン（２５．９mg、０．３５９mmol）及びＤＩＰＥＡ（４６．６mg、０．３６１mmol）の混合物を、窒素下、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１０／１～４／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物を、以下の条件［カラム、 XBridge Shield RP18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm；移動相、水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（１８．０％ ＡＣＮ～４４．０％に増加 ８分で）；検出器、ＵＶ２５４／２２０nm］を用いる分取ＨＰＬＣによって精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、Ｎ－［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－５－（メチルスルファニル）フェニル］－１－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシブチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド ２０．４mg（３５％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８９．２、Ｒ_Ｔ＝１．２６分；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ (ppm) 9.73 (s, 1H), 9.35 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 13.6, 4.6 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 13.6, 7.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.44 - 1.41 (m, 1H), 1.38 - 1.32 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。

実施例４４

Ｎ－（３－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－（メチルチオ）フェニル）－１－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６．０mL）中のＮ－［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－５－（メチルスルファニル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（１００mg、０．２４０mmol）、２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１１９mg、０．７１７mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１５７mg、０．４８２mmol）の混合物を、６０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで放冷して蒸発させた。残留物をジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮した。残留物を、以下の条件［カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm；移動相、水（０．０５％ ＮＨ_４ＯＨ）及びＡＣＮ（１５．０％ ＡＣＮ～４５．０％に増加 ７分で）；検出器、ＵＶ２５４／２２０nm］を用いる分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、Ｎ－［３－［２－（ジフルオロメトキシ）－５－（メチルスルファニル）フェニル］－１－［（ジメチルカルバモイル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド ４０．４mg（３４％）を白色の固体として提供した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｕ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０２．２、Ｒ_Ｔ＝２．６３分；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)：δ (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.35 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.68 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)。

本明細書におけるスキーム及び実施例に記載されているものと同様の手順を使用して、以下の代表的な化合物を調製した。以下の各化合物の絶対立体化学については記載しない場合もある：したがって、構造が１回超記載される場合もあり、それぞれが単一の立体異性体を表す。

酵素アッセイ
ＪＡＫ酵素アッセイを以下の通り実施した：
Caliper LabChip（登録商標）技術（Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA）を用いてＪＡＫ３（Val-Ala-Leu-Val-Asp-Gly-Tyr-Phe-Arg-Leu-Thr-Thr、５－カルボキシフルオレセインでＮ末端が蛍光標識されている）に由来するペプチドのリン酸化をモニタリングすることによって、単離された組み換えのＪＡＫ１及びＪＡＫ２のキナーゼドメインの活性を測定した。阻害定数（Ｋ_ｉ）を求めるために、化合物をＤＭＳＯで連続希釈し、そして、最終ＤＭＳＯ濃度が２％になるように、精製酵素（１．５nM ＪＡＫ１又は０．２nM ＪＡＫ２）、１００mM ＨＥＰＥＳバッファ（pH７．２）、０．０１５％ Ｂｒｉｊ－３５、１．５μM ペプチド基質、ＡＴＰ（２５μM）、１０mM ＭｇＣｌ_２、４mM ＤＴＴを含有するキナーゼ反応液 ５０μLに添加した。反応物を３８４ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレート内において２２℃で３０分間インキュベートし、次いで、ＥＤＴＡ含有溶液（１００mM ＨＥＰＥＳバッファ（ｐＨ７．２）、０．０１５％ Ｂｒｉｊ－３５、１５０mM ＥＤＴＡ）２５μLを添加することによって停止させたところ、最終ＥＤＴＡ濃度は５０mMになった。キナーゼ反応の終結後、製造業者の仕様書に従ってCaliper LabChip（登録商標）3000を用いて、リン酸化生成物の比率を総ペプチド基質の分率として求めた。次いで、ＡＴＰ競合阻害用に改変したMorrison緊密結合モデル（Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969)；William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979)）［Ｋ_ｉ＝Ｋ_{ｉ，ａｐｐ}／（１＋［ＡＴＰ］／Ｋ_{ｍ，ａｐｐ}）］を用いてＫ_ｉ値を求めた。代表的な化合物のデータを表２に示す。

細胞株におけるＪＡＫ１経路アッセイを以下の通り実施した：
ＪＡＫ１依存性ＳＴＡＴリン酸化を測定するために設計された細胞ベースアッセイにおいて阻害剤の効力（ＥＣ_５０）を決定した。上述の通り、Ｊａｋ／Ｓｔａｔシグナル伝達経路をブロックすることによってＩＬ－４、ＩＬ－１３、及びＩＬ－９のシグナル伝達を阻害すると、前臨床肺炎症モデルにおいて喘息の症状を軽減することができる（Mathew et al., 2001, J. Exp. Med. 193(9): 1087-1096；Kudlacz et. al., 2008, Eur. J. Pharmacol. 582(1-3): 154-161）。

あるアッセイアプローチでは、American Type Culture Collection（ATCC；Manassas, VA）から入手したＴＦ－１ヒト赤白血病細胞を用いて、ＩＬ－１３刺激の下流のＪＡＫ１依存性ＳＴＡＴ６リン酸化を測定した。アッセイで使用する前に、０．５％ チャコール／デキストランで処理したウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、０．１mM 非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）、及び１mM ピルビン酸ナトリウムを添加したＯｐｔｉＭＥＭ培地（Life Technologies, Grand Island, NY）中で、ＴＦ－１細胞を一晩ＧＭ－ＣＳＦ欠乏させた。３００，０００細胞／ウェルを用いて、３８４ウェルプレートの無血清ＯｐｔｉＭＥＭ培地中でアッセイを実施した。第２のアッセイアプローチでは、ＡＴＣＣから入手したＢＥＡＳ－２Ｂヒト気管支上皮細胞を、実験の１日前に１００，０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートにプレーティングした。完全成長培地（気管支上皮基本培地＋bulletkit；Lonza；Basel, Switzerland）においてＢＥＡＳ－２Ｂアッセイを行った。

試験化合物をＤＭＳＯで１：２連続希釈し、次いで、使用直前に培地で１：５０希釈した。最終ＤＭＳＯ濃度が０．２％になるように、希釈した化合物を細胞に添加し、そして、３７℃で３０分間（ＴＦ－１アッセイの場合）又は１時間（ＢＥＡＳ－２Ｂアッセイの場合）インキュベートした。次いで、各個々のロットについて予め求めておいたそれぞれのＥＣ_９０濃度のヒト組み換えサイトカインで細胞を刺激した。３７℃で１５分間、細胞をＩＬ－１３（R&D Systems, Minneapolis, MN）で刺激した。ＴＦ－１細胞の反応は、１０×lysisバッファ（Cell Signaling Technologies, Danvers, MA）を直接添加することによって停止させたが、一方、ＢＥＡＳ－２Ｂ細胞のインキュベートは、培地を除去し、そして、１×lysisバッファを添加することによって停止させた。得られたサンプルを－８０℃でプレート内において冷凍した。MesoScale Discovery（ＭＳＤ）技術（Gaithersburg, MD）を用いて、細胞溶解物中で化合物によって媒介されるＳＴＡＴ６のリン酸化の阻害を測定した。ＤＭＳＯ対照について測定されたものに対してＳＴＡＴリン酸化を５０％阻害するために必要な化合物の濃度として、ＥＣ_５０値を決定した。代表的な化合物のデータを表２に示す。

ＬＲＲＫ２対ＪＡＫ１の選択性
図１は、オフターゲットであるＬＲＲＫ２の阻害の低減における、ペンダントフェニル環の５位におけるＳ連結基の効果を示す。マッチド分子ペア分析において、図１は、本発明の特定の化合物（右の点）と対応する化合物（式中、Ｓ連結基がＣｌで置換されている）（左の点）との間でＬＲＲＫ２の阻害を比較する。Ｙ軸は、０．１μMの試験濃度におけるＬＲＲＫ２の阻害％を表す。連結点は、Ｓ連結基とＣｌとだけが異なるマッチドペアを表す。各化合物は、Ｓ連結基がＣｌで置換されている対応する化合物と比べて、ＬＲＲＫ２の阻害の低減を示した。

ＩＣ５０値を測定するためのＬＲＲＫ２アッセイ条件は、SelectScreen Profilingを使用するLife Technologies（商標）Adapta（登録商標）Assay Conditions下で実施される手順に従う（７５μM ＡＴＰ；１０μMで出発し、３倍希釈される試験化合物の１０点曲線（１０μm～０．５０８nM））。

ＪＡＫ１のＫｉ値を測定するために使用したアッセイプロトコールは、上に記載している。

更に、ＩＣ５０値を測定するためのＪＡＫ１アッセイ条件は、SelectScreen Profilingを使用するLife Technologies（商標）Z'-LYTE（商標）Tyrosine Peptide 6 Assay Conditions下で実施される手順に従う（７５μM ＡＴＰ；１０μMで出発し、３倍希釈される試験化合物の１０点曲線（１０μm～０．５０８nM））。

Claims (16)

1. 以下の１～５０からなる群から選択される化合物：
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   又はその薬学的に許容し得る塩若しくは立体異性体。
2. 

   
   である化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
3. 

   
   である化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
4. 

   
   である化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
5. 

   
   である化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
6. 

   
   である化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
7. 

   
   である化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
8. 

   
   である化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
9. 

   
   である化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
10. 

    
    である化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
11. 

    
    である化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
12. 

    
    である化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
13. 

    
    である化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
14. 

    
    である化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
15. 

    
    である化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
16. 請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくは立体異性体と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物。

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