上記態様及び付随する利点の多くは、添付図面と併せたとき、以下の詳細な説明を参照することによってより深く理解されるものであるとより容易に理解されるであろう。
オフターゲット阻害(LRRK2)に関する、本発明の特定の化合物(右の点)及び対応する化合物(式中、基-S(O)n-R2がClで置換されている)(左の点)のマッチドペア分析を示す。
発明を実施するための形態
定義
「ハロゲン」又は「ハロ」とは、F、Cl、Br、又はIを指す。更に、「ハロアルキル」等の用語は、アルキル基の水素が1個以上のハロゲンに置き換わっているモノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。
用語「アルキル」とは、飽和の直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、アルキルラジカルは、場合により置換されていてもよい。一例では、アルキルラジカルは、1~18個の炭素原子である(C1-C18)。他の例では、アルキルラジカルは、C0-C6、C0-C5、C0-C3、C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C5、C1-C4、又はC1-C3である。C0アルキルは、結合を指す。アルキル基の例は、メチル(Me、-CH3)、エチル(Et、-CH2CH3)、1-プロピル(n-Pr、n-プロピル、-CH2CH2CH3)、2-プロピル(i-Pr、i-プロピル、-CH(CH3)2)、1-ブチル(n-Bu、n-ブチル、-CH2CH2CH2CH3)、2-メチル-1-プロピル(i-Bu、i-ブチル、-CH2CH(CH3)2)、2-ブチル(s-Bu、s-ブチル、-CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル(t-Bu、t-ブチル、-C(CH3)3)、1-ペンチル(n-ペンチル、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル(-CH(CH2CH3)2)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-メチル-1-ブチル(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-1-ブチル(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-ヘキシル(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ヘキシル(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-ヘキシル(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH3)C(CH3)3、1-ヘプチル、及び1-オクチルを含む。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているアルキル」の置換基は、F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、SO、SO2、フェニル、ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、及びピリミジニルのうちの1~4例を含み、これらのアルキル、フェニル、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの1~4例によって置換されていてもよい。
用語「アルケニル」とは、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち、炭素-炭素二重結合を有する直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、アルケニルラジカルは、場合により置換されていてもよく、そして、「シス」及び「トランス」の配向、あるいは「E」及び「Z」の配向を有するラジカルを含む。一例では、アルケニルラジカルは、2~18個の炭素原子である(C2-C18)。他の例では、アルケニルラジカルは、C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6、又はC2-C3である。例は、エテニル又はビニル(-CH=CH2)、プロパ-1-エニル(-CH=CHCH3)、プロパ-2-エニル(-CH2CH=CH2)、2-メチルプロパ-1-エニル、ブタ-1-エニル、ブタ-2-エニル、ブタ-3-エニル、ブタ-1,3-ジエニル、2-メチルブタ-1,3-ジエン、ヘキサ-1-エニル、ヘキサ-2-エニル、ヘキサ-3-エニル、ヘキサ-4-エニル、及びヘキサ-1,3-ジエニルを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているアルケニル」の置換基は、F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、SO、SO2、フェニル、ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、及びピリミジニルのうちの1~4例を含み、これらのアルキル、フェニル、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの1~4例によって置換されていてもよい。
用語「アルキニル」とは、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち、炭素-炭素三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、アルキニルラジカルは、場合により置換されていてもよい。一例では、アルキニルラジカルは、2~18個の炭素原子である(C2-C18)。他の例では、アルキニルラジカルは、C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6、又はC2-C3である。例は、エチニル(-C≡CH)、プロパ-1-イニル(-C≡CCH3)、プロパ-2-イニル(プロパルギル、-CH2C≡CH)、ブタ-1-イニル、ブタ-2-イニル、及びブタ-3-イニルを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているアルキニル」の置換基は、F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、SO、SO2、フェニル、ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、及びピリミジニルのうちの1~4例を含み、これらのアルキル、フェニル、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの1~4例によって置換されていてもよい。
「アルキレン」とは、親アルカンの同じ又は2個の異なる炭素原子から2個の水素原子を除去することによって得られる、2個の一価ラジカル中心を有する飽和の分枝鎖又は直鎖の炭化水素基を指す。一例では、二価アルキレン基は、1~18個の炭素原子である(C1-C18)。他の例では、二価アルキレン基は、C0-C6、C0-C5、C0-C3、C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C5、C1-C4、又はC1-C3である。基C0アルキレンは、結合を指す。アルキレン基の例は、メチレン(-CH2-)、1,1-エチル(-CH(CH3)-)、(1,2-エチル(-CH2CH2-)、1,1-プロピル(-CH(CH2CH3)-)、2,2-プロピル(-C(CH3)2-)、1,2-プロピル(-CH(CH3)CH2-)、1,3-プロピル(-CH2CH2CH2-)、1,1-ジメチルエタ-1,2-イル(-C(CH3)2CH2-)、1,4-ブチル(-CH2CH2CH2CH2-)等を含む。
用語「ヘテロアルキル」は、指定の数の炭素原子、又は指定されていない場合は18個以下の炭素原子と、O、N、Si、及びSからなる群から選択される1~5個のヘテロ原子とからなる直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、そして、該窒素及び硫黄の原子は、場合により酸化されていてもよく、そして、該窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。幾つかの実施態様では、ヘテロ原子は、O、N、及びSから選択され、該窒素及び硫黄の原子は、場合により酸化されていてもよく、そして、該窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。ヘテロ原子は、アルキル基が分子の残部に結合している位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る(例えば、-O-CH2-CH3)。例は、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-Si(CH3)3、及び-CH2-CH=N-OCH3を含む。例えば、-CH2-NH-OCH3及び-CH2-O-Si(CH3)3等のように、2個以下のヘテロ原子が連続していてもよい。ヘテロアルキル基は、場合により置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているヘテロアルキル」の置換基は、F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、SO、SO2、フェニル、ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、及びピリミジニルのうちの1~4例を含み、これらのアルキル、フェニル、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの1~4例によって置換されていてもよい。
「アミノ」は、場合により置換されている一級(すなわち、-NH2)、二級(すなわち、-NRH)、三級(すなわち、-NRR)、及び四級(すなわち、-N(+)RRR)のアミンを意味し、式中、各Rは、同じであるか又は異なり、そして、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルの基は、本明細書に定義される通りである。具体的な二級及び三級のアミンは、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、及びジアラルキルアミンであり、アルキル及びアリールの部分は、場合により置換されていてもよい。具体的な二級及び三級のアミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、及びジイソプロピルアミンである。幾つかの実施態様では、四級アミンのR基は、それぞれ独立して、場合により置換されているアルキル基である。
「アリール」とは、1個以上の基に縮合しているかどうかにかかわらず、指定の数の炭素原子を有するか、又は数が指定されていない場合は14個以下の炭素原子を有する、炭素環式芳香族基を指す。一例は、6~14個の炭素原子を有するアリール基を含む。別の例は、6~10個の炭素原子を有するアリール基を含む。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル、1H-インデニル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニル等を含む(例えば、Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13th ed. Table 7-2 [1985]を参照)。具体的なアリールは、フェニルである。置換フェニル又は置換アリールは、例えば、F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、SO、SO2、フェニル、ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、及びピリミジニル等の、例えば、本明細書において指定される基(「場合により置換されている」の定義を参照)から選択される1個、2個、3個、4個、又は5個の置換基、例えば、1~2個、1~3個、又は1~4個の置換基で置換されているフェニル基又はアリール基を意味し、これらのアルキル、フェニル、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの1~4例によって置換されていてもよい。用語「置換フェニル」の例は、モノ-又はジ(ハロ)フェニル基、例えば、2-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、4-クロロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3-クロロフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、3,4-ジブロモフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル等;モノ-又はジ(ヒドロキシ)フェニル基、例えば、4-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、2,4-ジヒドロキシフェニル、これらの保護ヒドロキシ誘導体等;ニトロフェニル基、例えば、3-又は4-ニトロフェニル;シアノフェニル基、例えば、4-シアノフェニル;モノ-又はジ(アルキル)フェニル基、例えば、4-メチルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2-メチルフェニル、4-(イソプロピル)フェニル、4-エチルフェニル、3-(n-プロピル)フェニル等;モノ又はジ(アルコキシ)フェニル基、例えば、3,4-ジメトキシフェニル、3-メトキシ-4-ベンジルオキシフェニル、3-エトキシフェニル、4-(イソプロポキシ)フェニル、4-(t-ブトキシ)フェニル、3-エトキシ-4-メトキシフェニル等;3-又は4-トリフルオロメチルフェニル;モノ-若しくはジカルボキシフェニル又は(保護カルボキシ)フェニル基、例えば、4-カルボキシフェニル、モノ-若しくはジ(ヒドロキシメチル)フェニル、又は(保護ヒドロキシメチル)フェニル、例えば、3-(保護ヒドロキシメチル)フェニル又は3,4-ジ(ヒドロキシメチル)フェニル;モノ-若しくはジ(アミノメチル)フェニル又は(保護アミノメチル)フェニル、例えば、2-(アミノメチル)フェニル又は2,4-(保護アミノメチル)フェニル;あるいは、モノ-又はジ(N-(メチルスルホニルアミノ))フェニル、例えば、3-(N-メチルスルホニルアミノ))フェニルを含む。また、用語「置換フェニル」は、置換基が異なる二置換フェニル基、例えば、3-メチル-4-ヒドロキシフェニル、3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル、2-メトキシ-4-ブロモフェニル、4-エチル-2-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル、2-ヒドロキシ-4-クロロフェニル、2-クロロ-5-ジフルオロメトキシ等に加えて、置換基が異なる三置換フェニル基、例えば、3-メトキシ-4-ベンジルオキシ-6-メチルスルホニルアミノ、3-メトキシ-4-ベンジルオキシ-6-フェニルスルホニルアミノ、及び置換基が異なる四置換フェニル基、例えば、3-メトキシ-4-ベンジルオキシ-5-メチル-6-フェニルスルホニルアミノを表す。幾つかの実施態様では、フェニル等のアリールの置換基は、アミドを含む。例えば、アリール(例えば、フェニル)置換基は、-(CH2)0-4CONR’R’’であってよく、式中、R’及びR’’は、それぞれ独立して、例えば、水素;非置換C1-C6アルキル;ハロゲン、OH、CN、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されているC1-C6アルキル;非置換C1-C6ヘテロアルキル;ハロゲン、OH、CN、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されているC1-C6ヘテロアルキル;非置換C6-C10アリール;ハロゲン、OH、CN、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルコキシ、又はNR’R’’によって置換されているC6-C10アリール;非置換3~11員のヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する4~11員のヘテロシクロアルキル);及びハロゲン、OH、CN、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されている3~11員のヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する4~11員のヘテロシクロアルキル)を含む基を指すか;あるいは、R’及びR’’は、該窒素原子と一緒になって、環原子が場合によりN、O、又はSで置換されており、そして、環が場合によりハロゲン、OH、CN、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルコキシ、オキソ、又はNR’R’’で置換されている3員、4員、5員、6員、又は7員の環を形成することができる。
「シクロアルキル」とは、シクロアルキル基が、場合により、本明細書に記載される1個以上の置換基で独立して置換されていてもよい、非芳香族の飽和又は部分不飽和の炭化水素環基を指す。一例では、シクロアルキル基は、3~12個の炭素原子である(C3-C12)。他の例では、シクロアルキルは、C3-C8、C3-C10、又はC5-C10である。他の例では、単環としてのシクロアルキル基は、C3-C8、C3-C6、又はC5-C6である。別の例では、二環としてのシクロアルキル基は、C7-C12である。別の例では、スピロ系としてのシクロアルキル基は、C5-C12である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、過重水素化シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、1-シクロヘキサ-3-エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、及びシクロドデシルを含む。7~12個の環原子を有する二環式シクロアルキルの例示的な配置は、[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]、又は[6,6]の環系を含むが、これらに限定されない。例示的な架橋二環式シクロアルキルは、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、及びビシクロ[3.2.2]ノナンを含むが、これらに限定されない。スピロシクロアルキルの例は、スピロ[2.2]ペンタン、スピロ[2.3]ヘキサン、スピロ[2.4]ヘプタン、スピロ[2.5]オクタン、及びスピロ[4.5]デカンを含む。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているシクロアルキル」の置換基は、F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、SO、SO2、フェニル、ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、及びピリミジニルのうちの1~4例を含み、これらのアルキル、アリール、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの1~4例によって置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、シクロアルキルの置換基は、アミドを含む。例えば、シクロアルキル置換基は、-(CH2)0-4CONR’R’’であってよく、式中、R’及びR’’は、それぞれ独立して、例えば、水素;非置換C1-C6アルキル;ハロゲン、OH、CN、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されているC1-C6アルキル;非置換C1-C6ヘテロアルキル;ハロゲン、OH、CN、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されているC1-C6ヘテロアルキル;非置換C6-C10アリール;ハロゲン、OH、CN、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルコキシ、又はNR’R’’によって置換されているC6-C10アリール;非置換3~11員のヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する4~11員のヘテロシクロアルキル);及びハロゲン、OH、CN、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されている3~11員のヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する4~11員のヘテロシクロアルキル)を含む基を指すか;あるいは、R’及びR’’は、該窒素原子と一緒になって、環原子が場合によりN、O、又はSで置換されており、そして、環が場合によりハロゲン、OH、CN、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルコキシ、オキソ、又はNR’R’’で置換されている3員、4員、5員、6員、又は7員の環を形成することができる。
「複素環式基」、「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「ヘテロシクロ」は、互換的に用いられ、そして、環原子が炭素であり、そして、環又は環系中の少なくとも1個の原子が、窒素、硫黄、又は酸素から選択されるヘテロ原子である、3~20個の環原子(例えば、3~10個の環原子)を有する任意の単環式、二環式、三環式、又はスピロの、飽和又は不飽和の、芳香族(ヘテロアリール)又は非芳香族(例えば、ヘテロシクロアルキル)の環系を指す。環系の任意の環原子がヘテロ原子である場合、分子の残部への該環系の結合点にかかわらず、その系は複素環である。一例では、ヘテロシクリルは、3~11個の環原子(「員」)を含み、そして、環原子が炭素であり、環又は環系中の少なくとも1個の原子が、窒素、硫黄、又は酸素から選択されるヘテロ原子である、単環、二環、三環、及びスピロ環系を含む。一例では、ヘテロシクリルは、1~4個のヘテロ原子を含む。一例では、ヘテロシクリルは、1~3個のヘテロ原子を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される1~2個、1~3個、又は1~4個のヘテロ原子を有する3~7員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される1~2個、1~3個、又は1~4個のヘテロ原子を有する4~6員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、3員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、4員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、5~6員の単環、例えば、5~6員のヘテロアリールを含む。別の例では、ヘテロシクリルは、3~11員のヘテロシクロアルキル、例えば、4~11員のヘテロシクロアルキルを含む。幾つかの実施態様では、ヘテロシクロアルキルは、少なくとも1個の窒素を含む。一例では、ヘテロシクリル基は、0~3個の二重結合を含む。任意の窒素又は硫黄のヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく(例えば、NO、SO、SO2)、そして、任意の窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい(例えば、[NR4]+Cl-、[NR4]+OH-)。複素環の例は、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、1,2-ジチエタニル、1,3-ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ-1H-ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、1,4-ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、1,1-ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、4,5,6,7-テトラヒドロ[2H]インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]イミダゾリル、1,6-ジヒドロイミダゾール[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン-2,4-ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、アザビシクロ[2.2.2]ヘキサニル、2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、8-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン、アザスピロ[3.5]ノナニル、アザスピロ[2.5]オクタニル、アザスピロ[4.5]デカニル、1-アザスピロ[4.5]デカン-2-オニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、1,1-ジオキソヘキサヒドロチオピラニルである。硫黄又は酸素の原子と1~3個の窒素原子とを含有する5員複素環の例は、チアゾリル(チアゾール-2-イル及びチアゾール-2-イルN-オキシドを含む)、チアジアゾリル(1,3,4-チアジアゾール-5-イル及び1,2,4-チアジアゾール-5-イルを含む)、オキサゾリル(例えば、オキサゾール-2-イル)、及びオキサジアゾリル(例えば、1,3,4-オキサジアゾール-5-イル及び1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)である。2~4個の窒素原子を含有する5員環複素環の例は、イミダゾリル、例えば、イミダゾール-2-イル;トリアゾリル、例えば、1,3,4-トリアゾール-5-イル;1,2,3-トリアゾール-5-イル、1,2,4-トリアゾール-5-イル、及びテトラゾリル、例えば、1H-テトラゾール-5-イルを含む。ベンゾ縮合5員複素環の例は、ベンズオキサゾール-2-イル、ベンズチアゾール-2-イル、及びベンズイミダゾール-2-イルである。1~3個の窒素原子及び任意で硫黄又は酸素の原子を含有する6員複素環の例は、例えば、ピリジル、例えば、ピリド-2-イル、ピリド-3-イル、及びピリド-4-イル;ピリミジル、例えば、ピリミド-2-イル及びピリミド-4-イル;トリアジニル、例えば、1,3,4-トリアジン-2-イル及び1,3,5-トリアジン-4-イル;ピリダジニル、具体的には、ピリダジン-3-イル、及びピラジニルである。ピリジンN-オキシド及びピリダジンN-オキシド、並びにピリジル、ピリミド-2-イル、ピリミド-4-イル、ピリダジニル、及び1,3,4-トリアジン-2-イルの基は、複素環基の他の例である。複素環は、場合により置換されていてもよい。例えば、「場合により置換されている複素環」の置換基は、F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、SO、SO2、フェニル、ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、及びピリミジニルのうちの1~4例を含み、これらのアルキル、アリール、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの1~4例によって置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル等の複素環式基の置換基は、アミドを含む。例えば、複素環式(例えば、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル)置換基は、-(CH2)0-4CONR’R’’であってよく、式中、R’及びR’’は、それぞれ独立して、例えば、水素;非置換C1-C6アルキル;ハロゲン、OH、CN、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されているC1-C6アルキル;非置換C1-C6ヘテロアルキル;ハロゲン、OH、CN、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されているC1-C6ヘテロアルキル;非置換C6-C10アリール;ハロゲン、OH、CN、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルコキシ、又はNR’R’’によって置換されているC6-C10アリール;非置換3~11員のヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する4~11員のヘテロシクロアルキル);並びにハロゲン、OH、CN、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されている3~11員のヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する4~11員のヘテロシクロアルキル)を含む基を指すか;あるいは、R’及びR’’は、該窒素原子と一緒になって、環原子が場合によりN、O、又はSで置換されており、そして、環が場合によりハロゲン、OH、CN、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルコキシ、オキソ、又はNR’R’’で置換されている3員、4員、5員、6員、又は7員の環を形成することができる。
「ヘテロアリール」とは、少なくとも1個の環が、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5員又は6員の芳香環であり、そして、一例の実施態様では、少なくとも1個のヘテロ原子が窒素である、任意の単環式、二環式、又は三環式の環系を指す。例えば、Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13th ed. Table 7-2 [1985]を参照。上記ヘテロアリール環のいずれかがアリール環に縮合しており、該アリール環又は該ヘテロアリール環が分子の残部に結合している任意の二環式基もこの定義に含まれる。一実施態様では、ヘテロアリールは、1個以上の環原子が窒素、硫黄、又は酸素である、5~6員の単環式芳香族基を含む。ヘテロアリール基の例は、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジニル、イミダゾール[1,2-a]ピリミジニル、及びプリニルに加えて、ベンゾ縮合誘導体、例えば、ベンズオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、及びインドリルを含む。ヘテロアリール基は、場合により置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているヘテロアリール」の置換基は、F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、SO、SO2、フェニル、ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、及びピリミジニルのうちの1~4例を含み、これらのアルキル、フェニル、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの1~4例によって置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、ヘテロアリールの置換基は、アミドを含む。例えば、ヘテロアリール置換基は、-(CH2)0-4CONR’R’’であってよく、式中、R’及びR’’は、それぞれ独立して、例えば、水素;非置換C1-C6アルキル;ハロゲン、OH、CN、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されているC1-C6アルキル;非置換C1-C6ヘテロアルキル;ハロゲン、OH、CN、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されているC1-C6ヘテロアルキル;非置換C6-C10アリール;ハロゲン、OH、CN、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルコキシ、又はNR’R’’によって置換されているC6-C10アリール;非置換3~11員のヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する4~11員のヘテロシクロアルキル);並びにハロゲン、OH、CN、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されている3~11員のヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する4~11員のヘテロシクロアルキル)を含む基を指すか;あるいは、R’及びR’’は、該窒素原子と一緒になって、環原子が場合によりN、O、又はSで置換されており、そして、環が場合によりハロゲン、OH、CN、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルコキシ、オキソ、又はNR’R’’で置換されている3員、4員、5員、6員、又は7員の環を形成することができる。
具体的な実施態様では、ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基の炭素原子で結合する。一例として、炭素結合型のヘテロシクリル基は、ピリジン環の2位、3位、4位、5位、若しくは6位、ピリダジン環の3位、4位、5位、若しくは6位、ピリミジン環の2位、4位、5位、若しくは6位、ピラジン環の2位、3位、5位、若しくは6位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、若しくはテトラヒドロピロールの環の2位、3位、4位、若しくは5位、オキサゾール、イミダゾール、若しくはチアゾールの環の2位、4位、若しくは5位、イソキサゾール、ピラゾール、若しくはイソチアゾールの環の3位、4位、若しくは5位、アジリジン環の2位若しくは3位、アゼチジン環の2位、3位、若しくは4位、キノリン環の2位、3位、4位、5位、6位、7位、若しくは8位、又はイソキノリン環の1位、3位、4位、5位、6位、7位、若しくは8位における結合配置を含む。
特定の実施態様では、ヘテロシクリル基は、N結合型である。一例として、N結合型であるヘテロシクリル又はヘテロアリールの基は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2-ピロリン、3-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2-イミダゾリン、3-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2-ピラゾリン、3-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、1H-インダゾールの1位、イソインドール又はイソインドリンの2位、モルホリンの4位、及びカルバゾール又はβ-カルボリンの9位における結合配置を含む。
用語「アルコキシ」とは、式-OR(式中、Rは、本明細書に定義される通りのアルキルである)によって表される直鎖又は分枝鎖の一価ラジカルを指す。アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、モノ-、ジ-、及びトリ-フルオロメトキシ、並びにシクロプロポキシを含む。
「アシル」は、式-C(O)-R(式中、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり、該アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、本明細書に定義する通りである)によって表されるカルボニル含有置換基を意味する。アシル基は、アルカノイル(例えば、アセチル)、アロイル(例えば、ベンゾイル)、及びヘテロアロイル(例えば、ピリジノイル)を含む。
「場合により置換されている」とは、特に指定しない限り、基が、置換されていなくても、その基について列挙される置換基のうちの1個以上(例えば、0個、1個、2個、3個、4個、若しくは5個以上、又はこの中で導き出し得る任意の範囲)(該置換基は、同じであっても異なっていてもよい)によって置換されていてもよいことを意味する。ある実施態様では、場合により置換されている基は、1個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、2個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、3個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、4個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、5個の置換基を有する。
アルキルラジカルの任意の置換基は、単独で又は別の置換基(例えば、アルコキシ)の一部として、更に、アルキレニル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びシクロアルキルも、それぞれ単独で又は別の置換基の一部として、ゼロ~(2m’+1)(m’は、このようなラジカル中の炭素原子の総数である)の範囲の数の、本明細書に記載されるもの、更に、ハロゲン;オキソ;CN;NO;N3;-OR’;ペルフルオロ-C1-C4アルコキシ;非置換C3-C7シクロアルキル;ハロゲン、OH、CN、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルコキシ、オキソ、若しくはNR’R’’によって置換されているC3-C7シクロアルキル;非置換C6-C10アリール(例えば、フェニル);ハロゲン、OH、CN、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルコキシ、若しくはNR’R’’によって置換されているC6-C10アリール;非置換3~11員のヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール、又はO、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する4~11員のヘテロシクロアルキル);ハロゲン、OH、CN、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルコキシ、オキソ、若しくはNR’R’’によって置換されている3~11員のヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する4~11員のヘテロシクロアルキル);-NR’R’’;-SR’;-SiR’R’’R’’’;-OC(O)R’;-C(O)R’;-CO2R’;-CONR’R’’;-OC(O)NR’R’’;-NR’’C(O)R’;-NR’’’C(O)NR’R’’;-NR’’C(O)2R’;-S(O)2R’;-S(O)2NR’R’’;-NR’S(O)2R’’;-NR’’’S(O)2NR’R’’;アミジニル;グアニジニル;-(CH2)1-4-OR’;-(CH2)1-4-NR’R’’;-(CH2)1-4-SR’;-(CH2)1-4-SiR’R’’R’’’;-(CH2)1-4-OC(O)R’;-(CH2)1-4-C(O)R’;-(CH2)1-4-CO2R’;及び-(CH2)1-4CONR’R’’、又はこれらの組み合わせからなる群から選択されるもの等の様々な基であってよい。R’、R’’、及びR’’’は、それぞれ独立して、例えば、水素;非置換C1-C6アルキル;ハロゲン、OH、CN、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されているC1-C6アルキル;非置換C1-C6ヘテロアルキル;ハロゲン、OH、CN、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されているC1-C6ヘテロアルキル;非置換C6-C10アリール;ハロゲン、OH、CN、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルコキシ、又はNR’R’’によって置換されているC6-C10アリール;非置換3~11員のヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する4~11員のヘテロシクロアルキル);及びハロゲン、OH、CN、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されている3~11員のヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する4~11員のヘテロシクロアルキル)を含む基を指す。R’及びR’’が同じ窒素原子に結合しているとき、これらは、該窒素原子と一緒になって、環原子が場合によりN、O、又はSで置換されており、そして、環が場合によりハロゲン、OH、CN、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルコキシ、オキソ、又はNR’R’’で置換されている3員、4員、5員、6員、又は7員の環を形成することができる。例えば、-NR’R’’は、1-ピロリジニル及び4-モルホリニルを含むことを意味する。
同様に、アリール及びヘテロアリールの基の任意の置換基も様々である。幾つかの実施態様では、アリール及びヘテロアリールの基の置換基は、ゼロ~(2m’+1)(m’は、このようなラジカル中の炭素原子の総数である)の範囲の数の、ハロゲン;CN;NO;N3;-OR’;ペルフルオロ-C1-C4アルコキシ;非置換C3-C7シクロアルキル;ハロゲン、OH、CN、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルコキシ、オキソ、若しくはNR’R’’によって置換されているC3-C7シクロアルキル;非置換C6-C10アリール(例えば、フェニル);ハロゲン、OH、CN、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルコキシ、若しくはNR’R’’によって置換されているC6-C10アリール;非置換3~11員のヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する4~11員のヘテロシクロアルキル);ハロゲン、OH、CN、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルコキシ、オキソ、若しくはNR’R’’によって置換されている3~11員のヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する4~11員のヘテロシクロアルキル);-NR’R’’;-SR’;-SiR’R’’R’’’;-OC(O)R’;-C(O)R’;-CO2R’;-CONR’R’’;-OC(O)NR’R’’;-NR’’C(O)R’;-NR’’’C(O)NR’R’’;-NR’’C(O)2R’;-S(O)2R’;-S(O)2NR’R’’;-NR’S(O)2R’’;-NR’’’S(O)2NR’R’’;アミジニル;グアニジニル;-(CH2)1-4-OR’;-(CH2)1-4-NR’R’’;-(CH2)1-4-SR’;-(CH2)1-4-SiR’R’’R’’’;-(CH2)1-4-OC(O)R’;-(CH2)1-4-C(O)R’;-(CH2)1-4-CO2R’;及び-(CH2)1-4CONR’R’’、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される。R’、R’’、及びR’’’は、それぞれ独立して、例えば、水素;非置換C1-C6アルキル;ハロゲン、OH、CN、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されているC1-C6アルキル;非置換C1-C6ヘテロアルキル;ハロゲン、OH、CN、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されているC1-C6ヘテロアルキル;非置換C6-C10アリール;ハロゲン、OH、CN、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルコキシ、又はNR’R’’によって置換されているC6-C10アリール;非置換3~11員のヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する4~11員のヘテロシクロアルキル);及びハロゲン、OH、CN、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されている3~11員のヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する4~11員のヘテロシクロアルキル)を含む基を指す。R’及びR’’が同じ窒素原子に結合しているとき、これらは、該窒素原子と一緒になって、環原子が場合によりN、O、又はSで置換されており、そして、環が場合によりハロゲン、OH、CN、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルコキシ、オキソ、又はNR’R’’で置換されている3員、4員、5員、6員、又は7員の環を形成することができる。例えば、-NR’R’’は、1-ピロリジニル及び4-モルホリニルを含むことを意味する。
用語「オキソ」は、=O又は(=O)2を指す。
本明細書で使用するとき、化学構造において結合と交差する波線
は、該化学構造において波状結合が接続されている原子の、分子の残部又は分子の断片の残部への結合点を示す。幾つかの実施態様では、結合点を示すために、アスタリスクと一緒の矢印が波線と同様に用いられる。
特定の実施態様では、二価基は、特定の結合配置を指定せずに一般的に記載される。特に指定しない限り、その一般的な記載は、両方の結合配置を含むことを意味すると理解される。例えば、基R1-R2-R3において、基R2が-CH2C(O)-と記載されている場合、特に指定しない限り、この基は、R1-CH2C(O)-R3としてもR1-C(O)CH2-R3としても結合し得ると理解される。
用語「発明の化合物」及び「本発明の化合物」等は、特に指定しない限り、時にJAK阻害剤と称される、本明細書における式(I)の化合物及び化合物1~50を含み、これらの立体異性体(アトロプ異性体を含む)、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、塩(例えば、薬学的に許容し得る塩)、及びプロドラッグを含む。幾つかの実施態様では、溶媒和物、代謝物、同位体、若しくはプロドラッグ、又はこれらの任意の組み合わせは除外される。
語句「薬学的に許容し得る」とは、必要に応じて、動物、例えば、ヒト等に投与したときに有害反応、アレルギー反応、又は他の不都合な反応を生じさせない分子実体及び組成物を指す。
本発明の化合物は、塩、例えば、薬学的に許容し得る塩の形態であってよい。「薬学的に許容し得る塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。「薬学的に許容し得る酸付加塩」とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸、並びにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸(maloneic acid)、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボニン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香族脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸のクラスから選択され得る有機酸と共に形成される、遊離塩基の生物学的な効果及び特性を保持し、そして、生物学的にも他の点でも望ましくないことはない塩を指す。
「薬学的に許容し得る塩基付加塩」は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩等の無機塩基に由来するものを含む。具体的な塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウムの塩である。薬学的に許容し得る非毒性の有機塩基に由来する塩は、一級、二級、及び三級のアミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2-ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン(piperizine)、ピペリジン(piperidine)、N-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩を含む。具体的な非毒性の有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインを含む。
幾つかの実施態様では、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、重硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、パルチミン酸塩、L-乳酸塩、D-乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、L-酒石酸塩、D-酒石酸塩、ステアリン酸塩、フロ酸塩(例えば、2-フロ酸塩又は3-フロ酸塩)、ナパジシル酸塩(ナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩又はナフタレン-1-(スルホン酸)-5-スルホン酸塩)、エジシル酸塩(エタン-1,2-ジスルホン酸塩又はエタン-1-(スルホン酸)-2-スルホン酸塩)、イセチオン酸塩(2-ヒドロキシエチルスルホン酸塩)、2-メシチレンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、2,5-ジクロロベンゼンスルホン酸塩、D-マンデル酸塩、L-マンデル酸、ケイ皮酸塩、安息香酸塩、アジピン酸塩、エシル酸塩、マロン酸塩、メシチル酸塩(mesitylate)(2-メシチレンスルホン酸塩)、ナプシル酸塩(2-ナフタレンスルホン酸塩)、カンシル酸塩(ショウノウ-10-スルホン酸塩、例えば、(1S)-(+)-10-ショウノウスルホン酸塩)、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、馬尿酸塩(2-(ベンゾイルアミノ)酢酸塩)、オロチン酸塩、キシリル酸塩(p-キシレン-2-スルホン酸塩)、及びパモン酸(2,2’-ジヒドロキシ-1,1’-ジナフチルメタン-3,3’-ジカルボン酸塩)から選択される。
「滅菌」製剤は、無菌であるか、又は全ての生存微生物及びその胞子を含まない。
「立体異性体」とは、化学的構成は同一であるが、空間内の原子又は基の配置に関しては異なる化合物を指す。立体異性体は、ジアステレオマー、鏡像異性体、配座異性体等を含む。
「キラル」とは、鏡像パートナーを重ねることができない性質を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」とは、その鏡像パートナーに重ねることができる分子を指す。
「ジアステレオマー」とは、2個以上のキラル中心を有し、そして、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、又は生物活性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びHPLC等のクロマトグラフィー等の高解像度分析手順下で分離することができる。
「鏡像異性体」とは、互いの重ねることができない鏡像である、化合物の2つの立体異性体を指す。
本明細書で使用される立体化学に関する定義及び慣行は、一般的に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York;及びEliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。多くの有機化合物は、光学的活性型で存在する、すなわち、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学的活性化合物の記載において、接頭辞D及びL又はR及びSは、そのキラル中心を中心とする分子の絶対配置を示すために用いられる。接頭辞d及びl又は(+)及び(-)は、化合物による平面偏光の回転の記号を示すために用いられ、(-)又はlは、該化合物が左旋性であることを意味する。(+)又はdが前に記載されている化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これら立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体を鏡像異性体と称することもあり、そして、このような異性体の混合物は、鏡像異性体混合物と呼ばれることが多い。鏡像異性体の50:50混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これは、化学的な反応又はプロセスにおいて立体選択も立体特異性も存在しない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を有しない、2つの鏡像異性体種の等モル混合物を指す。
用語「互変異性体」又は「互変異性型」とは、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピー互変異性体としても知られている)は、ケト-エノール及びイミン-エナミン異性化等のプロトンの転位を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再構成による相互変換を含む。
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態に加えて、水和形態を含む溶媒和形態でも存在し得る。「溶媒和物」とは、1個以上の溶媒分子と本発明の化合物との結合又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンを含む。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形又は非晶形で存在し得る。一般に、全ての物理的形態が本発明の範囲内であることを意図する。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である複合体を指す。
「代謝物」とは、特定の化合物又はその塩の、体内における代謝を通して生成された生成物を指す。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等から得られ得る。
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識(例えば、14C又は3H)同位体を調製し、それを、検出可能な用量(例えば、約0.5mg/kg超)でラット、マウス、モルモット、サル等の動物又はヒトに投与し、代謝が生じるのに十分な時間(典型的には、約30秒間~30時間)放置し、そして、尿、血液、又は他の生体試料からその変換生成物を単離することによって同定される。これら生成物は、標識されているので容易に単離される(他のものは、代謝物中に残存しているエピトープに結合することができる抗体の使用によって単離される)。代謝物の構造は、例えば、MS、LC/MS、又はNMR分析等の従来の方法で決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝試験と同じ方法で行われる。代謝産物は、インビボにおいて他の方法で見出されない限り、本発明の化合物の処置的投与についての診断アッセイにおいて有用である。
「被験体」、「個体」、又は「患者」は、脊椎動物である。特定の実施態様では、脊椎動物は、哺乳類である。哺乳類は、家畜(例えば、ウシ)、スポーツ動物、ペット(例えば、モルモット、ネコ、イヌ、ウサギ、及びウマ)、霊長類、マウス及びラットを含むが、これらに限定されない。特定の実施態様では、哺乳類は、ヒトである。本明細書に記載されるJAK1阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩を患者に投与することを含む実施態様では、該患者は、それを必要としていてよい。
用語「ヤヌスキナーゼ」とは、JAK1、JAK2、JAK3、及びTYK2のタンパク質キナーゼを指す。幾つかの実施態様では、ヤヌスキナーゼは、JAK1、JAK2、JAK3、又はTYK2のうちの1つとして更に定義され得る。任意の実施態様では、JAK1、JAK2、JAK3、及びTYK2のうちの任意の1つを、ヤヌスキナーゼとして具体的に除外する場合がある。幾つかの実施態様では、ヤヌスキナーゼは、JAK1である。幾つかの実施態様では、ヤヌスキナーゼは、JAK1とJAK2との組み合わせである。
用語「阻害」及び「低減」、又はこれら用語の任意の変形は、所望の結果を得るための任意の測定可能な減少又は完全な阻害を含む。例えば、正常と比較して、約、最大約、又は少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、若しくはそれ以上、又はこの中で導き出し得る任意の範囲だけ活性(例えば、JAK1活性)が減少し得る。
幾つかの実施態様では、本明細書に記載される化合物又はその塩(例えば、その薬学的に許容し得る塩)は、JAK3及びTYK2よりもJAK1の阻害に対して選択的である。幾つかの実施態様では、化合物又はその塩(例えば、その薬学的に許容し得る塩)は、JAK2、JAK3、若しくはTYK2、又はJAK2、JAK3、若しくはTYK2の任意の組み合わせよりもJAK1の阻害に対して選択的である。幾つかの実施態様では、化合物又はその塩(例えば、その薬学的に許容し得る塩)は、JAK3及びTYK2よりもJAK1及びJAK2の阻害に対して選択的である。幾つかの実施態様では、化合物又はその塩(例えば、その薬学的に許容し得る塩)は、JAK3よりもJAK1の阻害に対して選択的である。「阻害に対して選択的」とは、化合物又はその塩(例えば、その薬学的に許容し得る塩)が、別の特定のヤヌスキナーゼ(例えば、JAK3)の活性と比較して、少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%若しくはそれ以上、又はこの中で導き出し得る任意の範囲優れた特定のヤヌスキナーゼ(例えば、JAK1)の活性の阻害剤であるか、又は別の特定のヤヌスキナーゼ(例えば、JAK3)の活性と比較して、少なくとも2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、250倍、又は500倍優れた特定のヤヌスキナーゼ(例えば、JAK1)の活性の阻害剤であることを意味する。
「処置的に有効な量」とは、(i)特定の疾患、病態、若しくは障害を治療若しくは予防するか、又は(ii)特定の疾患、病態、若しくは障害の1つ以上の症状を減弱、寛解、若しくは排除し、そして、任意で(iii)本明細書に記載される特定の疾患、病態、若しくは障害の1つ以上の症状の発症を予防若しくは遅延する、本発明の化合物又はその塩(例えば、その薬学的に許容し得る塩)の量を意味する。幾つかの実施態様では、処置的に有効な量は、自己免疫性又は炎症性の疾患(例えば、喘息)の症状を減少又は緩和するのに十分な量である。幾つかの実施態様では、処置的に有効な量は、B細胞の活性又は数を著しく減少させるのに十分な、本明細書に記載される化学実体の量である。癌の場合、薬物の処置的に有効な量は、癌細胞の数を低減する、腫瘍サイズを低減する、癌細胞の末梢器官への浸潤を阻害する(すなわち、ある程度減速させ、そして、好ましくは停止させる)、腫瘍の転移を阻害する(すなわち、ある程度減速させ、そして、好ましくは停止させる)、腫瘍の成長をある程度阻害する、又は癌に関連する症状のうちの1つ以上をある程度軽減することができる。薬物が既存の癌細胞の成長を妨げるか又は死滅させることができる範囲では、該薬物は細胞増殖抑制性又は細胞毒性であり得る。癌療法については、例えば、無増悪期間(TTP)を評価するか又は奏効率(RR)を求めることによって有効性を測定することができる。
「処置」(及び「処置する」又は「処置している」等の変形)とは、処置される個体又は細胞の自然経過を変化させる目的の臨床的介入を指し、そして、予防のため又は臨床病理の経過中に実施してよい。処置の望ましい効果は、疾患の発症又は再発の予防、症状の軽減、疾患の任意の直接的又は間接的な病理学的帰結の減弱、疾患の安定化(すなわち、悪化しない)状態、疾患増悪率の低減、疾患状態の寛解又は緩和、処置を受けなかった場合の予測生存期間と比べた生存期間の延長、及び緩解又は予後の改善を含む。幾つかの実施態様では、本発明の化合物又はその塩(例えば、その薬学的に許容し得る塩)は、疾患若しくは障害の発現を遅延させるか又は疾患若しくは障害の進行を減速させるために用いられる。処置を必要としているものは、既に病態若しくは障害を有しているものに加えて、病態若しくは障害を有しやすいもの(例えば、遺伝子の突然変異を通して)、又は病態若しくは障害を予防したいものを含む。
「炎症性障害」とは、過剰又は無秩序な炎症反応が、過剰の炎症症状、宿主組織の損傷、又は組織機能の喪失を引き起こす任意の疾患、障害、又は症状を指す。また、「炎症性障害」とは、白血球の流入又は好中球の走化性によって媒介される病理学的状態を指す。
「炎症」とは、組織の傷害又は破壊によって誘発される局所的保護応答を指し、傷害性物質及び傷害組織の両方を破壊、希釈、又は隔離(隔絶)する機能を有する。炎症は、白血球の流入又は好中球の走化性と明白に関連している。炎症は、病原性の生物及びウイルスの感染から、そして、外傷又は心筋梗塞若しくは脳卒中後の再灌流、外来抗原に対する免疫応答、及び自己免疫応答等の非感染的手段から生じ得る。したがって、本発明の化合物又はその塩(例えば、その薬学的に許容し得る塩)による処置が受け入れられる炎症性障害は、特異的防御系の反応に関連する障害も非特異的防御系の反応に関連する障害も包含する。
「特異的防御系」とは、特異的抗原の存在に反応する免疫系の構成要素を指す。特異的防御系の応答に起因する炎症の例は、外来抗原に対する古典的な応答、自己免疫疾患、及びT細胞によって媒介される遅延型過敏反応を含む。慢性炎症性疾患、固形の移植された組織及び器官、例えば、腎臓及び骨髄の移植片の拒絶反応、並びに移植片対宿主病(GVHD)は、特異的防御系の炎症反応の更なる例である。
用語「非特異的防御系」とは、免疫記憶ができない白血球(例えば、顆粒球及びマクロファージ)によって媒介される炎症性障害を指す。少なくとも部分的に非特異的防御系の反応に起因する炎症の例は、成人(急性)呼吸促迫症候群(ARDS)又は多臓器損傷症候群;再灌流傷害;急性糸球体腎炎;反応性関節炎;急性炎症成分を伴う皮膚疾患;急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系炎症性障害、例えば、脳卒中;熱傷;炎症性腸疾患;顆粒球輸血関連症候群;及びサイトカイン誘発毒性等の病態に関連する炎症を含む。
「自己免疫疾患」とは、組織の傷害が、身体自身の構成成分に対する体液性又は細胞媒介性の応答に関連している任意の障害群を指す。自己免疫疾患の非限定的な例は、関節リウマチ、ループス、及び多発性硬化症を含む。
「アレルギー疾患」とは、本明細書で使用するとき、アレルギーに起因する任意の症状、組織の損傷、又は組織機能の喪失を指す。「関節炎疾患」とは、本明細書で使用するとき、様々な病因に起因する関節の炎症性病変を特徴とする任意の疾患を指す。「皮膚炎」とは、本明細書で使用するとき、様々な病因に起因する皮膚の炎症を特徴とする皮膚の疾患の大きなファミリーのいずれかを指す。「移植拒絶反応」とは、本明細書で使用するとき、移植された組織及び周囲の組織の機能喪失、疼痛、腫脹、白血球増加症、並びに血小板減少症を特徴とする、器官又は細胞(例えば、骨髄)等の移植された組織に対する任意の免疫反応を指す。本発明の処置法は、炎症細胞の活性化に関連する障害を処置する方法を含む。
「炎症細胞の活性化」とは、炎症細胞(単球、マクロファージ、Tリンパ球、Bリンパ球、顆粒球(すなわち、好中球、好塩基球、及び好酸球等の多形核白血球)、マスト細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞、及び内皮細胞を含むがこれらに限定されない)における、増殖性細胞応答の刺激(サイトカイン、抗原、又は自己抗体を含むがこれらに限定されない)、可溶性メディエーター(サイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイド、又は血管作用性アミンを含むがこれらに限定されない)の産生、又は新規の若しくはより多数のメディエーター(主要組織適合性抗原又は細胞接着分子を含むがこれらに限定されない)の細胞表面発現による誘導を指す。これら細胞におけるこれら表現型のうちの1つ又は組み合わせの活性化が、炎症性障害の発症、永続化、又は増悪の一因となり得ることを当業者であれば理解するであろう。
幾つかの実施態様では、本発明の方法に従って処置することができる炎症性障害は、喘息、鼻炎(例えば、アレルギー性鼻炎)、アレルギー性気道症候群、アトピー性皮膚炎、気管支炎、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、及び遅延型過敏反応を含むがこれらに限定されない。
用語「癌」及び「癌性」、「新生物」、及び「腫瘍」、並びに関連する用語は、典型的には無秩序な細胞成長を特徴とする、哺乳類における生理学的病態を指すか又は説明する。「腫瘍」は、1つ以上の癌性細胞を含む。癌の例は、癌腫、芽細胞腫、肉腫、精上皮腫、グリア芽細胞腫、黒色腫、白血病、及び骨髄性又はリンパ性の悪性腫瘍を含む。このような癌のより具体的な例は、扁平細胞癌(例えば、扁平上皮細胞癌)、並びに小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「NSCLC」)、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌を含む。他の癌は、皮膚、角化棘細胞腫、濾胞癌、ヘアリーセル白血病、口腔、咽頭(口腔)、口唇、舌、口、唾液腺、食道、喉頭、肝細胞、胃(gastric)、胃(stomach)、胃腸、小腸、大腸、膵臓、子宮頸部、卵巣、肝臓、膀胱、肝癌、乳、結腸、直腸、結腸直腸、泌尿生殖器、胆汁道、甲状腺、乳頭、肝臓、子宮内膜、子宮、唾液腺、腎臓又は腎、前立腺、精巣、外陰、腹膜、肛門、陰茎、骨、多発性骨髄腫、B細胞リンパ腫、中枢神経系、脳、頭頸部、ホジキン、及び関連する転移を含む。新生物性障害の例は、骨髄増殖性障害、例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、例えば原発性骨髄線維症、及び慢性骨髄性白血病(CML)を含む。
「化学療法剤」は、所与の障害、例えば、癌又は炎症性障害の処置において有用な剤である。化学療法剤の例は、当技術分野において周知であり、そして、参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第2010/0048557号に開示されているもの等の例を含む。更に、化学療法剤は、化学療法剤のいずれかの薬学的に許容し得る塩、酸、又は誘導体、並びにこれらのうちの2つ以上の組み合わせを含む。
「添付文書」は、処置用製品の適応症、使用法、投与量、投与、禁忌、又は使用に関する警告についての情報を含む、このような処置用製品の商業用パッケージに慣例上含まれている説明書を指すために用いられる。
特に指定しない限り、本明細書に記載される構造は、同位体的に濃縮された1つ以上の原子が存在することだけ異なる化合物を含む。本発明の化合物に取り込むことができる例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I、及び125Iを含む。同位体標識された化合物(例えば、3H及び14Cで標識されたもの)は、化合物又は基質の組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム化(すなわち、3H)及びカーボン-14(すなわち、14C)の同位体は、調製が容易であり、そして、検出可能であるため有用であり得る。更に、重水素(すなわち、2H)等のより重い同位体で置換すると、より高い代謝安定性に起因する特定の処置上の利点(例えば、インビボにおける半減期の延長又は必要投与量の低減)を与えることができる。幾つかの実施態様では、1つ以上の水素原子が2H若しくは3Hによって置換されているか、又は1つ以上の炭素原子が13C若しくは14Cが濃縮された炭素によって置換されている。陽電子放出同位体、例えば、15O、13N、11C、及び18Fは、基質の受容体占有について調べるための陽電子放出断層撮影(PET)試験に有用である。同位体標識された化合物は、一般的に、同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いることによって、本明細書のスキーム又は実施例に開示されるものと同様の手順によって調製することができる。
本発明の一実施態様に関して論じられる任意の限定が、本発明の任意の他の実施態様にも適用され得ることが具体的に企図される。更に、本発明の任意の化合物若しくはその塩(例えば、その薬学的に許容し得る塩)又は組成物を本発明の任意の方法で用いることができ、そして、本発明の任意の方法を用いて、本発明の任意の化合物若しくはその塩(例えば、その薬学的に許容し得る塩)又は組成物を生成又は利用することができる。
用語「又は」の使用は、一方の選択肢のみを指すか又は選択肢が相互排他的であることを明示しない限り「及び/又は」を意味するために用いられるが、本開示は、一方の選択肢のみ及び「及び/又は」を指す定義を支持する。
本願全体を通して、用語「約」は、ある値が、その値を求めるために用いられる装置又は方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために用いられる。
本明細書で使用するとき、「a」又は「an」は、特に明示しない限り、1つ以上を意味する。本明細書で使用するとき、「別の」は、少なくとも第2の又はそれ以上を意味する。
本明細書で使用する標題は、単に構成の目的を意図する。
ヤヌスキナーゼの阻害剤
一実施態様は、式(I)の化合物:
又はその塩(例えば、薬学的に許容し得る塩)若しくは立体異性体を提供する(式中、
R
1は、水素、C
1-C
6アルキル、C
2-C
6アルケニル、C
2-C
6アルキニル、-(C
0-C
3アルキル)CN、-(C
0-C
3アルキル)OR
a、-(C
0-C
3アルキル)R
a、-(C
0-C
3アルキル)SR
a、-(C
0-C
3アルキル)NR
aR
b、-(C
0-C
3アルキル)OCF
3、-(C
0-C
3アルキル)CF
3、-(C
0-C
3アルキル)NO
2、-(C
0-C
3アルキル)C(O)R
a、-(C
0-C
3アルキル)C(O)OR
a、-(C
0-C
3アルキル)C(O)NR
aR
b、-(C
0-C
3アルキル)NR
aC(O)R
b、-(C
0-C
3アルキル)S(O)
1-2R
a、-(C
0-C
3アルキル)NR
aS(O)
1-2R
b、-(C
0-C
3アルキル)S(O)
1-2NR
aR
b、-(C
0-C
3アルキル)(5~6員のヘテロアリール)、又は-(C
0-C
3アルキル)フェニルであり、R
1は、場合により、ハロゲン、C
1-C
3アルキル、オキソ、-CF
3、-(C
0-C
3アルキル)OR
c、及び-(C
0-C
3アルキル)NR
cR
dからなる群から独立して選択される1個以上の基によって置換されており;
R
aは、独立して、水素、C
1-C
6アルキル、C
3-C
6シクロアルキル、3~10員のヘテロシクリル、5~6員のヘテロアリール、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-S(O)
1-2R
c、-NR
cS(O)
1-2R
d、又は-S(O)
1-2NR
cR
dであり、R
aの任意のC
3-C
6シクロアルキル、3~10員のヘテロシクリル、及び5~6員のヘテロアリールは、場合により、1個以上の基R
eで置換されており;
R
bは、独立して、水素又はC
1-C
3アルキルであり、該アルキルは、場合により、ハロゲン及びオキソからなる群から独立して選択される1個以上の基によって置換されているか;あるいは
R
c及びR
dは、独立して、水素、3~6員のヘテロシクリル、C
3-C
6シクロアルキル、及びC
1-C
3アルキルからなる群から選択され、R
c及びR
dの任意の3~6員のヘテロシクリル、C
3-C
6シクロアルキル、及びC
1-C
3アルキルは、場合により、ハロゲン及びオキソからなる群から独立して選択される1個以上の基によって置換されているか;又はR
c及びR
dは、これらが結合している原子と共に、ハロゲン、オキソ、-CF
3、及びC
1-C
3アルキルからなる群から独立して選択される1個以上の基によって場合により置換されている3~6員のヘテロシクリルを形成し;
各R
eは、独立して、オキソ、OR
f、NR
fR
g、ハロゲン、3~10員のヘテロシクリル、C
3-C
6シクロアルキル、及びC
1-C
6アルキルからなる群から選択され、R
eの任意のC
3-C
6シクロアルキル及びC
1-C
6アルキルは、場合により、OR
f、NR
fR
g、ハロゲン、3~10員のヘテロシクリル、オキソ、及びシアノからなる群から独立して選択される1個以上の基によって置換されており、そして、R
eの任意の3~10員のヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、オキソ、シアノ、-CF
3、NR
hR
k、3~6員のヘテロシクリル、並びにハロゲン、オキソ、OR
f、及びNR
hR
kからなる群から独立して選択される1個以上の基によって場合により置換されているC
1-C
3アルキルからなる群から独立して選択される1個以上の基によって置換されており;
R
f及びR
gは、それぞれ独立して、水素、C
1-C
6アルキル、3~6員のヘテロシクリル、及びC
3-C
6シクロアルキルからなる群から選択され、R
f及びR
gの任意のC
1-C
6アルキル、3~6員のヘテロシクリル、及びC
3-C
6シクロアルキルは、場合により、1個以上のR
mによって置換されており;
各R
mは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、C
3-C
6シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、ヒドロキシ、及びNR
hR
kからなる群から選択され、R
mの任意のC
3-C
6シクロアルキル及び3~6員のヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、オキソ、シアノ、及びC
1-C
3アルキルからなる群から独立して選択される1個以上の基で置換されており;
R
h及びR
kは、それぞれ独立して、水素、並びにハロゲン、シアノ、3~6員のヘテロシクリル、及びオキソからなる群から独立して選択される1個以上の基によって場合により置換されているC
1-C
6アルキルからなる群から選択されるか;又はR
h及びR
kは、これらが結合している原子と共に、ハロゲン、シアノ、オキソ、-CF
3、並びにハロゲン及びオキソからなる群から独立して選択される1個以上の基によって場合により置換されているC
1-C
3アルキルからなる群から独立して選択される1個以上の基によって場合により置換されている3~6員のヘテロシクリルを形成し;
R
2は、C
1-C
6アルキル、C
2-C
6アルケニル、C
2-C
6アルキニル、C
3-C
6シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、(C
3-C
6シクロアルキル)C
1-C
6アルキル、(3~6員のヘテロシクリル)C
1-C
6アルキル、-C(O)(C
3-C
6シクロアルキル)、又は-C(O)(3~6員のヘテロシクリル)であり、R
2は、ヒドロキシ、C
1-C
6アルキル、C(O)C
1-C
6アルキル、及びC(O)OC
1-C
6アルキルからなる群から独立して選択される1個以上の基で置換されており;
nは、0、1、又は2であり;
R
3は、水素又はNH
2であり;
R
4は、水素又はCH
3であり;そして、
R
5は、水素又はNH
2である)。
幾つかの実施態様では、R1は、水素又は-(C0-C3アルキル)C(O)NRaRbである。幾つかの実施態様では、R3は、水素である。幾つかの実施態様では、R4及びR5は、それぞれ水素である。
幾つかの実施態様では、以下の1~50から選択される化合物又はその塩(例えば、薬学的に許容し得る塩)若しくは立体異性体が提供される:
幾つかの実施態様では、以下の化合物:
又はその塩(例えば、薬学的に許容し得る塩)が提供される。
幾つかの実施態様では、以下の化合物:
又はその塩(例えば、薬学的に許容し得る塩)が提供される。
幾つかの実施態様では、以下の化合物:
又はその塩(例えば、薬学的に許容し得る塩)が提供される。
幾つかの実施態様では、以下の化合物:
又はその塩(例えば、薬学的に許容し得る塩)が提供される。
幾つかの実施態様では、以下の化合物:
又はその塩(例えば、薬学的に許容し得る塩)が提供される。
幾つかの実施態様では、以下の化合物:
又はその塩(例えば、薬学的に許容し得る塩)が提供される。
幾つかの実施態様では、以下の化合物:
又はその塩(例えば、薬学的に許容し得る塩)が提供される。
幾つかの実施態様では、以下の化合物:
又はその塩(例えば、薬学的に許容し得る塩)が提供される。
幾つかの実施態様では、以下の化合物:
又はその塩(例えば、薬学的に許容し得る塩)が提供される。
幾つかの実施態様では、以下の化合物:
又はその塩(例えば、薬学的に許容し得る塩)が提供される。
幾つかの実施態様では、以下の化合物:
又はその塩(例えば、薬学的に許容し得る塩)が提供される。
幾つかの実施態様では、以下の化合物:
又はその塩(例えば、薬学的に許容し得る塩)が提供される。
幾つかの実施態様では、以下の化合物:
又はその塩(例えば、薬学的に許容し得る塩)が提供される。
幾つかの実施態様では、以下の化合物:
又はその塩(例えば、薬学的に許容し得る塩)が提供される。
また、本明細書に記載されるJAK阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物も提供される。
また、治療、例えば炎症性疾患(例えば、喘息)の処置における、本明細書に記載されるJAK阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩の使用も提供される。また、炎症性疾患を処置するための医薬を調製するための、本明細書に記載されるJAK阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩の使用も提供される。また、処置的に有効な量の本明細書に記載されるJAK阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩を患者に投与することを含む、該患者におけるヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答する疾患又は病態を予防、治療、又は重篤度を低減する方法も提供される。
一実施態様では、処置するための疾患又は病態は、癌、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、慢性骨髄性白血病(CML)、関節リウマチ、炎症性腸症候群、クローン病、乾癬、接触皮膚炎、又は遅延型過敏反応である。
一実施態様では、癌、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、慢性骨髄性白血病(CML)、関節リウマチ、炎症性腸症候群、クローン病、乾癬、接触皮膚炎、又は遅延型過敏反応を処置するための本明細書に記載されるJAK阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。
一実施態様では、吸入による投与用に製剤化された組成物が提供される。
一実施態様では、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む定量吸入器が提供される。
一実施態様では、本明細書に記載されるJAK阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩は、LRRK2の阻害剤としてよりもJAK1の阻害剤として少なくとも5倍強力である。
一実施態様では、本明細書に記載されるJAK阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩は、LRRK2の阻害剤としてよりもJAK1の阻害剤として少なくとも10倍強力である。
一実施態様では、本明細書に記載されるJAK阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩は、JAK2の阻害剤としてよりもJAK1の阻害剤として少なくとも5倍強力である。
一実施態様では、本明細書に記載されるJAK阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩は、JAK2の阻害剤としてよりもJAK1の阻害剤として少なくとも10倍強力である。
一実施態様では、本明細書に記載されるJAK阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩は、JAK3の阻害剤としてよりもJAK1の阻害剤として少なくとも5倍強力である。
一実施態様では、本明細書に記載されるJAK阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩は、JAK3の阻害剤としてよりもJAK1の阻害剤として少なくとも10倍強力である。
一実施態様では、本明細書に記載されるJAK阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩は、TYK2の阻害剤としてよりもJAK1の阻害剤として少なくとも5倍強力である。
一実施態様では、本明細書に記載されるJAK阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩は、TYK2の阻害剤としてよりもJAK1の阻害剤として少なくとも10倍強力である。
一実施態様では、本明細書に記載されるJAK阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における脱毛を処置する方法が提供される。
一実施態様では、脱毛を処置するための本明細書に記載されるJAK阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。
一実施態様では、哺乳類における脱毛を処置するための医薬を調製するための、本明細書に記載されるJAK阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。
本発明の化合物は、1個以上の不斉炭素原子を含有し得る。したがって、該化合物は、ジアステレオマー、鏡像異性体、又はこれらの混合物として存在し得る。該化合物の合成は、出発物質として又は中間体としてラセミ体、ジアステレオマー、又は鏡像異性体を使用し得る。特定のジアステレオマー化合物の混合物は、クロマトグラフィー法又は結晶化法によって分離したり、1つ以上の特定のジアステレオマーを濃縮したりすることができる。同様に、鏡像異性体混合物も、同じ技術又は当技術分野において公知の他の技術を用いて分離又は鏡像異性的に濃縮することができる。不斉の炭素又は窒素の原子は、それぞれ、R又はSの配置であってよく、そして、これら配置の両方が本発明の範囲内である。
本明細書に示す構造では、任意の特定のキラル原子の立体化学が指定されていない場合、全ての立体異性体が想到され、そして、本発明の化合物として含まれる。特定の配置を表す黒くさび又は点線によって立体化学が指定されている場合、その立体異性体は、そのように指定され、そして、規定される。特に指定しない限り、黒くさび又は点線が用いられている場合、相対立体化学が意図される。
別の態様は、生理学的条件下で放出、例えば加水分解されて本発明の化合物を生成する、公知のアミノ保護基及びカルボキシ保護基を含む本明細書に記載される化合物のプロドラッグを含む。
用語「プロドラッグ」とは、親薬物に比べて患者に対する有効性が低く、そして、酵素的に若しくは加水分解的に活性化され得るか又はより活性の高い親型に変換され得る薬学的活性物質の前駆体又は誘導体の形態を指す。例えば、Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986)及びStella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)を参照。プロドラッグは、ホスファート含有プロドラッグ、チオホスファート含有プロドラッグ、サルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、D-アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β-ラクタム含有プロドラッグ、場合により置換されているフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、又は場合により置換されているフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、並びに5-フルオロシトシン及び5-フルオロウリジンのプロドラッグを含むがこれらに限定されない。
プロドラッグの具体的な分類は、アミノ、アミジノ、アミノアルキレンアミノ、イミノアルキレンアミノ、又はグアニジドの基における窒素原子が、ヒドロキシ基、アルキルカルボニル(-CO-R)基、アルコキシカルボニル(-CO-OR)、又はアシルオキシアルキル-アルコキシカルボニル(-CO-O-R-O-CO-R)基(式中、Rは、一価又は二価の基、例えば、アルキル、アルキレン、又はアリールである)、又は式-C(O)-O-CP1P2-ハロアルキルを有する基(式中、P1及びP2は、同じであるか又は異なり、そして、水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アルキル、又はアリールである)で置換されている化合物である。具体的な実施態様では、該窒素原子は、アミジノ基の窒素原子のうちの1個である。プロドラッグは、化合物を活性化基、例えばアシル基と反応させて、例えば、該化合物中の窒素原子を活性化アシル基の例示的なカルボニルに結合させることによって調製され得る。活性化カルボニル化合物の例は、カルボニル基に結合している脱離基を含有するものであり、そして、例えば、アシルハロゲン化物、アシルアミン、アシルピリジニウム塩、アシルアルコキシド、アシルフェノキシド、例えば、p-ニトロフェノキシアシル、ジニトロフェノキシアシル、フルオロフェノキシアシル、及びジフルオロフェノキシアシルを含む。該反応は、一般的に、-78℃~約50℃等の低温で不活性溶媒中において実施される。また、該反応は、例えば炭酸カリウム若しくは重炭酸ナトリウム等の無機塩基又はピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン等を含むアミン等の有機塩基の存在下で実施されてもよい。
更なる種類のプロドラッグも包含される。例えば、本明細書に記載されるJAK阻害剤の遊離カルボキシル基を、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されている通り、リン酸エステル、ヘミコハク酸、アミノ酢酸ジメチル、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニルの基等であるがこれらに限定されない基にヒドロキシ基を変換することによって、プロドラッグとして誘導体化され得る。ヒドロキシ基のカルボナートプロドラッグ、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルと同様に、ヒドロキシ及びアミノの基のカルバメートプロドラッグも含まれる。アシル基が場合によりエーテル、アミン、及びカルボン酸の官能基を含むがこれらに限定されない基で置換されているアルキルエステルであり得るか又はアシル基が上記の通りアミノ酸エステルである、(アシルオキシ)メチル及び(アシルオキシ)エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種のプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39:10に記載されている。より具体的な例は、(C1-C6)アルカノイルオキシメチル、1-((C1-C6)アルカノイルオキシ)エチル、1-メチル-1-((C1-C6)アルカノイルオキシ)エチル、(C1-C6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N-(C1-C6)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C1-C6)アルカノイル、アルファ-アミノ(C1-C4)アルカノイル、アリールアシル、及びアルファ-アミノアシル、又はアルファ-アミノアシル-アルファ-アミノアシル(各アルファ-アミノアシル基は、独立して、天然のL-アミノ酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)アルキル)2、又はグリコシル(炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から得られるラジカル)から選択される)等の基による、アルコール基の水素原子の置換を含む。
「脱離基」とは、化学反応における第1の反応物質から変位する、該化学反応における第1の反応物質の部分を指す。脱離基の例は、ハロゲン原子、アルコキシ基、及びスルホニルオキシ基を含むが、これらに限定されない。スルホニルオキシ基の例は、アルキルスルホニルオキシ基(例えば、メチルスルホニルオキシ(メシラート基)及びトリフルオロメチルスルホニルオキシ(トリフラート基))、及びアリールスルホニルオキシ基(例えば、p-トルエンスルホニルオキシ(トシラート基)及びp-ニトロスルホニルオキシ(ノシラート基))を含むが、これらに限定されない。
ヤヌスキナーゼ阻害剤化合物の合成
化合物は、本明細書に記載される合成経路によって合成することができる。特定の実施態様では、本明細書に含まれる記載に加えて又は鑑みて、化学分野で周知のプロセスを用いてよい。出発物質は、Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.) 等の商業的供給元から一般的に入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を用いて容易に調製される(例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.)、Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin(補遺を含む)(Beilsteinオンラインデータベースを介しても入手可能である)、又はComprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katrizky and Rees, Pergamon Press, 1984に概要が記載されている方法によって調製される)。
化合物は、単独で調製してもよく、又は少なくとも2種、例えば、5~1,000種の化合物又は10~100種の化合物を含む化合物ライブラリとして調製してもよい。化合物のライブラリは、コンビナトリアル「スプリット・アンド・ミックス」アプローチによって、又は液相若しくは固相の化学のいずれかを用いる複数の平行合成によって、当業者に公知の手順によって調製され得る。したがって、本発明の更なる態様によれば、本発明の化合物を少なくとも2種含む化合物ライブラリが提供される。
例示目的のために、以下に示される反応スキームは、本発明の化合物に加えて重要な中間体を合成するための経路を提供する。個々の反応工程のより詳細な説明については、以下の実施例の項を参照されたい。当業者であれば、他の合成経路を用いてもよいことを理解するであろう。幾つかの具体的な出発物質及び試薬を以下の反応スキームに示し、そして、論じるが、様々な誘導体又は反応条件を提供するために他の出発物質及び試薬に置き換えることもできる。更に、以下に記載される方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を用いて本開示を考慮して更に修飾することができる。
本発明の化合物の調製では、中間体の遠隔官能基(例えば、一級又は二級のアミン)の保護が必要になることがある。このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に依存して変動する。好適なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、フェニルスルホニル、t-ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)、及び9-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)を含む。このような保護の必要性は、当業者によって容易に判定される。保護基及びその使用に関する一般的な説明については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。
本発明の化合物の合成において一般的に用いられ、そして、様々な試薬及び条件を用いて実施することができる他の変換は、以下を含む:
(1)カルボン酸をアミンと反応させてアミドを形成する。このような転換は、当業者に公知の様々な試薬を用いて達成することができるが、包括的な総説は、Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852に見出すことができる。
(2)一般的に「Buchwald-Hartwigクロスカップリング」として知られている一級又は二級のアミンとアリールハロゲン化物又は擬ハロゲン化物、例えばトリフラートとの反応は、様々な触媒、配位子、及び塩基を用いて達成することができる。これら方法の総説は、Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, 2010, 575-581に提供されている。
(3)アリールハロゲン化物とビニルボロン酸又はボロン酸エステルとのパラジウムクロスカップリング反応。この転換は、Chemical Reviews, 1995, 95(7), 2457-2483に十分に概説されている反応の分類である「鈴木-宮浦クロスカップリング」の1種である。
(4)エステルを加水分解して対応するカルボン酸を与えることは、当業者に周知であり、そして、条件は、以下を含む:メチル及びエチルエステルの場合、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム等の水性強塩基又はHCl等の水性強鉱酸を使用する;tert-ブチルエステルの場合、例えばジオキサン中HCl又はジクロロメタン(DCM)中トリフルオロ酢酸(TFA)等の酸を用いて加水分解が行われる。
スキーム1に示す通り、高温、Cs
2CO
3等の塩基の存在下、そして、適切な溶媒中で、化合物1等の適切なフェノールを2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸ナトリウム塩と反応させることによって、タイプ2の化合物を調製することができる。化合物3をLHMDS、次いで、ZnCl
2等の塩基と反応させ、続いて、Pd(PPh
3)
4等のパラジウム触媒及びタイプ2の化合物に曝露して、タイプ4の化合物を生成する。ニトロ還元によってタイプ5の化合物が生成され、次いで、これを6等の適切なカルボン酸にカップリングさせてタイプ7のアミドを生成することができる。次いで、適切なパラジウム触媒、ホスフィン配位子、及び溶媒の存在下で7等の化合物をチオラートに曝露して、タイプ8の化合物を生成する。8を酸性脱保護条件に曝露することによってSEM保護基を除去して、タイプ9の化合物を生成する。
スキーム2に示す通り、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、及び溶媒の存在下でタイプ1の化合物をチオラートと反応させることによって、タイプ2の化合物を調製することができる。次いで、ニトロ還元、続いて、アミド結合形成及びSEM脱保護によって、タイプ6の化合物を生成する。
スキーム3に示す通り、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、及び溶媒の存在下でタイプ1の化合物をチオラートと反応させることによって、タイプ2の化合物を調製することができる。SEM脱保護によって、タイプ3の化合物を生成する。次いで、DIPEA等の塩基の存在下でタイプ3の化合物を臭化アルキル等の適切な求電子剤と反応させて、求電子剤の性質、塩基、溶媒、及び反応温度等の反応条件に依存して、様々な比のタイプ4a及び4bの化合物を生成する。幾つかの例では、位置異性体4a及び4bをクロマトグラフィー若しくは結晶化等の方法によって分離してもよく、又は合成シーケンスの後の段階で分離可能であるので、混合物を後続工程に進めてもよい。4aのニトロ還元に続いて、6等の適切なカルボン酸にカップリングさせて、タイプ7の化合物を生成する。t-ブチルエステルを脱保護し、続いて、適切なアミンにカップリングさせて、タイプ9の化合物を生成する。
スキーム4に示す通り、塩基の存在下でタイプ1の化合物を臭化アルキル等の適切な求電子剤と反応させることによって、タイプ2の化合物を得ることができる。t-ブチルエステルを脱保護し、続いて、適切なアミンにカップリングさせて、タイプ4の化合物を生成する。
スキーム5に示す通り、塩基の存在下でタイプ1の化合物をハロゲン化アルキル等の適切な求電子剤と反応させることによって、タイプ2の化合物を得ることができる。適切なアミンによる1回の還元的アミノ化によって、又は最初に適切なアミンによる還元的アミノ化を行ってタイプ3の化合物を生成し、続いて、適切なアルデヒドによる第2の還元的アミノ化を行うことによって、タイプ4の化合物を得ることができる。
スキーム6に示す通り、ハロゲン化ハロアセチルを2等の適切なアミンと反応させることによってタイプ3の化合物を得ることができる。塩基の存在下でタイプ1の化合物をタイプ3の化合物でアルキル化して、タイプ4の化合物を生成する。
スキーム7に示す通り、塩基の存在下でタイプ1の化合物を1,2-ジブロモエタンと反応させて、タイプ2の化合物を生成する。タイプ2の化合物を適切なアミンと反応させて、タイプ3の化合物を生成する。
スキーム8に示す通り、塩基の存在下でタイプ1の化合物を適切な求電子剤でアルキル化して、タイプ2の化合物を生成する。特定の例では、R
4は保護基であり、これを除去してタイプ3の反応性アミンを遊離させることができる。タイプ3の化合物を還元的アミノ化、アルキル化、又はアシル化の条件下で適切な求電子剤と反応させてタイプ4の化合物を生成することができる。
タイプ2の化合物をアミド結合形成条件下で置換ピペラジンと反応させて、タイプ2及び4の化合物を生成することができる。保護ピペラジンを含有するタイプ2の化合物を脱保護して、タイプ3の化合物を遊離させることができる。タイプ3の化合物に存在する反応性アミンを様々な求電子剤(還元的アミノ化の場合、還元剤も添加する)と反応させて、タイプ4の化合物を生成することができる。
塩基の存在下でタイプ1の化合物を2等の適切な求電子剤と反応させることによって、タイプ3の化合物を得ることができる。tert-ブチルカルバマート等の保護基を除去して、反応性アミンを有するタイプ4の化合物を生成する。タイプ4の化合物を適切な求電子剤(還元的アミノ化の場合、還元剤も添加する)と反応させて、タイプ5の化合物を生成する。
塩基の存在下でタイプ1の化合物を化合物2等のマイケル受容体と反応させ、続いて、酸性条件下で保護基を除去することによって、タイプ3の化合物を得ることができる。タイプ3の化合物を適切な求電子剤(還元的アミノ化の場合、還元剤も添加する)と反応させて、タイプ4の化合物を生成する。
スキーム12に示す通り、塩基の存在下でタイプ1の化合物をプロパギル酸ハロゲン化物と反応させることによって、タイプ2の化合物を得ることができる。ヨウ化銅等の添加剤の存在下、2を3等のアジ化物と反応させて、4等のトリアゾールを生成する。パラジウム触媒及びホスフィン配位子の存在下で4をチオラートと反応させて、タイプ5の化合物を生成する。酸性条件下で保護基を除去し、続いて、露出したアミンを適切な求電子剤(還元的アミノ化の場合、還元剤も添加する)と反応させて、タイプ6の化合物を生成する。
スキーム13に示す通り、塩基の存在下でタイプ1の化合物をプロパギル酸ハロゲン化物と反応させることによって、タイプ2の化合物を得ることができる。ヨウ化銅等の添加剤の存在下、2を3等のアジ化物と反応させて、4等のトリアゾールを生成する。酸性条件下で4に存在する保護基を除去し、続いて、露出したアミンを適切な求電子剤(還元的アミノ化の場合、還元剤も添加する)と反応させてタイプ6の化合物を生成する。
スキーム14に示す通り、タイプ1の化合物をトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラートと反応させることによって、タイプ2の化合物を得ることができる。適切なパラジウム触媒及びホスフィン配位子の存在下で2等の化合物をチオラートに曝露することによって、タイプ4の化合物を得ることができる。あるいは、適切なパラジウム触媒及びホスフィン配位子の存在下において化合物2をシラン保護チオールで処理して、タイプ3の化合物を生成してもよい。フッ化物源(TBAF)の存在下で3をハロゲン化アルキル又はハロゲン化アルキル等価物で処理して、タイプ4の化合物を生成することができる。
スキーム15に示す通り、塩基の存在下でタイプ1の化合物をタイプ2のハロゲン化アルキル等の適切な求電子剤と反応させることによって、タイプ3の化合物を得ることができる。塩基の存在下でタイプ1の化合物をタイプ4の適切なエポキシドと反応させて、タイプ5の化合物を生成する。
スキーム16に示す通り、適切なパラジウム触媒及びホスフィン配位子の存在下でタイプ1の化合物をタイプ2のチオラートに曝露することによって、タイプ3の化合物を得ることができる。酸性条件下で保護基を除去し、続いて、露出したアミンを適切な求電子剤(還元的アミノ化の場合、還元剤も添加する)と反応させて、タイプ5の化合物を生成する。
スキーム17に示す通り、適切なパラジウム触媒及びホスフィン配位子の存在下でタイプ1の化合物をシラン保護チオールで処理して、タイプ2の化合物を生成することができる。フッ化物源(TBAF)の存在下で3を超原子価ヨウ素求電子性トリフルオロメチル化試薬で処理して、タイプ3の化合物を生成することができる。酸性条件下で保護基を除去して、タイプ5の化合物を生成する。フッ化物源及び塩基の存在下でタイプ2の化合物をアルキル化剤で処理して、タイプ4の化合物を与えることもできる。酸性条件下で保護基を除去して、タイプ6の化合物を生成する。
スキーム18に示す通り、塩基の存在下でタイプ1の化合物をハロゲン化アルキル等の適切な求電子剤と反応させることによって、タイプ2の化合物を得ることができる。適切なパラジウム触媒及びホスフィン配位子の存在下でタイプ2の化合物をシラン保護チオールで処理して、タイプ3の化合物を生成することができる。フッ化物源及び塩基の存在下でタイプ3の化合物をアルキル化剤で処理して、タイプ4の化合物を与えることもできる。
適切な官能基が存在する場合、様々な式の化合物又はその調製において用いられる任意の中間体を、縮合、置換、酸化、還元、又は切断の反応を用いる1つ以上の標準的な合成方法によって更に誘導体化し得ることが理解される。具体的な置換アプローチは、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化、及びカップリングの手順を含む。
更なる例では、アシル化によって一級アミン又は二級アミンの基をアミド基(-NHCOR’又は-NRCOR’)に変換することができる。アシル化は、ジクロロメタン等の好適な溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下で適切な酸塩化物と反応させることによって、又はジクロロメタン等の好適な溶媒中、HATU(O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート)等の好適なカップリング剤の存在下で適切なカルボン酸と反応させることによって達成することができる。同様に、ジクロロメタン等の好適な溶媒中、トリエチルアミン等の好適な塩基の存在下で適切な塩化スルホニルと反応させることによって、アミン基をスルホンアミド基(-NHSO2R’又は-NR’’SO2R’)基に変換することができる。ジクロロメタン等の好適な溶媒中、トリエチルアミン等の好適な塩基の存在下で適切なイソシアナートと反応させることによって、一級又は二級のアミン基をウレア基(-NHCONR’R’’又は-NRCONR’R’’)に変換することができる。
例えば、溶媒、例えば酢酸エチル又はメタノール等のアルコール中、炭素等の担体に担持されているパラジウム等の金属触媒の存在下において、例えば水素を用いる接触水素化によってニトロ(-NO2)基を還元することによって、アミン(-NH2)を得ることができる。あるいは、塩酸等の酸の存在下、例えばスズ又は鉄等の金属を用いる化学的還元によって転換を実施してもよい。
更なる例では、例えば、溶媒、例えばエーテル(例えば、テトラヒドロフラン等の環状エーテル)中、例えば約-78℃から該溶媒の還流温度まで等の適切な温度で、炭素等の担体に担持されているパラジウム又はラネーニッケル等の金属触媒の存在下において、例えば水素を用いる接触水素化によってニトリル(-CN)を還元することによって、アミン(-CH2NH2)基を得ることができる。
更なる例では、対応するアジ化アシル(-CON3)への変換、クルチウス転位、及び得られたイソシアナート(-N=C=O)の加水分解によって、カルボン酸基(-CO2H)からアミン(-NH2)基を得ることができる。
溶媒、例えばジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素又はエタノール等のアルコール中、必要な場合は酢酸等の酸の存在下において、およそ周囲温度で、アミン及びホウ化水素、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用する還元的アミノ化によって、アルデヒド基(-CHO)をアミン基(-CH2NR’R’’))に変換することができる。
更なる例では、当業者に公知の標準的な条件下で、適切なホスホラン又はホスホナートを用いて、Wittig反応又はWadsworth-Emmons反応を使用することによって、アルデヒド基をアルケニル基(-CH=CHR’)に変換することができる。
トルエン等の好適な溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いてエステル基(例えば、-CO2Et)又はニトリル(-CN)を還元することによって、アルデヒド基を得ることができる。あるいは、アルデヒド基は、当業者に公知の任意の好適な酸化剤を用いてアルコール基を酸化することによって得ることもできる。
Rの性質に応じて酸又は塩基によって触媒される加水分解によって、エステル基(-CO2R’)を対応する酸基(-CO2H)に変換することができる。Rがt-ブチルである場合、例えば、水性溶媒中においてトリフルオロ酢酸等の有機酸で処理することによって又は水性溶媒中において塩酸等の無機酸で処理することによって、酸によって触媒される加水分解を達成することができる。
ジクロロメタン等の好適な溶媒中、HATU等の好適なカップリング剤の存在下で適切なアミンと反応させることによって、カルボン酸基(-CO2H)をアミド(CONHR’又は-CONR’R’’)に変換することができる。
更なる例では、対応する酸塩化物(-COCl)に変換し、続いて、Arndt-Eistert合成を行うことによって、カルボン酸を一炭素増炭(homologated)(すなわち、-CO2Hから-CH2CO2Hに)することができる。
更なる例では、例えば、ジエチルエーテル若しくはテトラヒドロフラン中水素化アルミニウムリチウム又はメタノール等の溶媒中水素化ホウ素ナトリウム等の錯体金属水素化物を用いて還元することによって、対応するエステル(例えば、-CO2R’)又はアルデヒド(-CHO)から-OH基を生成することができる。あるいは、例えばテトラヒドロフラン等の溶媒中水素化アルミニウムリチウムを用いて又はテトラヒドロフラン等の溶媒中ボランを用いることによって、対応する酸(-CO2H)を還元することによって、アルコールを調製することもできる。
当業者に公知の条件を用いて、アルコール基を脱離基、例えば、ハロゲン原子又はスルホニルオキシ基、例えばトリフルオロメチルスルホニルオキシ等のアルキルスルホニルオキシ若しくはp-トルエンスルホニルオキシ基等のアリールスルホニルオキシに変換することができる。例えば、アルコールをハロゲン化炭化水素(例えば、ジクロロメタン)中で塩化チオニルと反応させて、対応する塩化物を生成することができる。該反応では塩基(例えば、トリエチルアミン)を用いてもよい。
別の例では、トリフェニルホスフィン等のホスフィン及びジエチル-、ジイソプロピル、又はジメチルアゾジカルボキシラート等の活性化剤の存在下、テトラヒドロフラン等の溶媒中において、フェノール又はアミドをアルコールとカップリングさせることによって、アルコール、フェノール、又はアミドの基をアルキル化することができる。あるいは、水素化ナトリウム等の好適な塩基を用いて脱プロトン化し、続いて、ハロゲン化アルキル等のアルキル化剤を付加することによって、アルキル化を行うこともできる。
任意で約-78℃等の低温で、テトラヒドロフラン等の溶媒中において、塩基、例えばn-ブチルリチウム又はt-ブチルリチウム等のリチウム塩基で処理することによって、該化合物中の芳香族ハロゲン置換基をハロゲン-金属交換に供し、次いで、求電子剤でクエンチして所望の置換基を導入することができる。したがって、例えば、求電子剤としてN,N-ジメチルホルムアミドを用いることによって、ホルミル基を導入することができる。あるいは、金属(例えば、パラジウム又は銅)によって触媒される反応に芳香族ハロゲン置換基を供して、例えば、酸、エステル、シアノ、アミド、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、チオ-、又はアミノの置換基を導入することもできる。使用することができる好適な手順は、Heck、Suzuki、Stille、Buchwald、又はHartwigによって記載されているものを含む。
また、芳香族ハロゲン置換基は、アミン又はアルコール等の適切な求核剤との反応後、求核置換を受けてもよい。有利には、このような反応は、マイクロ波照射の存在下、高温で実施することができる。
分離方法
各例示的なスキームにおいては、反応生成物を互いに又は出発物質から分離することが有利である場合がある。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当技術分野において一般的な技術によって所望の均一度に分離又は精製(以後、分離)される。典型的には、このような分離は、多相抽出、溶媒若しくは溶媒混合物からの結晶化若しくは研和、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相;サイズ排除;イオン交換;超臨界流体;高、中、及び低圧の液体クロマトグラフィーの方法及び装置;小規模分析;疑似移動床(SMB)及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含むいくつもの方法を含み得る。
分離方法の別のクラスは、所望の生成物、未反応の出発物質、反応副生成物等に結合するか、又は他の方法でこれらを分離可能にするように選択された試薬で混合物を処理することを含む。このような試薬は、活性炭、分子篩、イオン交換媒体等の吸着剤又は吸収剤を含む。あるいは、該試薬は、塩基性物質の場合は酸、酸性物質の場合は塩基、抗体等の結合試薬、結合タンパク質、クラウンエーテル等の選択的キレート剤、液体/液体イオン抽出試薬(LIX)等であってもよい。
適切な分離方法の選択は、含まれる物質の性質に依存する。分離方法の例は、沸点、並びに蒸留及び昇華における分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性及び塩基性の媒体中の物質の安定性等を含む。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用する。
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶化等の当業者に周知の方法によって、その物理化学的差異に基づいて個々のジアステレオ異性体に分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物(例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸塩化物等のキラル補助剤)と反応させることによって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、そして、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換(例えば、加水分解)することによって分離することができる。また、本発明の化合物のうちの幾つかは、アトロプ異性体(例えば、置換ビアリール)であってもよく、そして、本発明の一部であるとみなされる。また、鏡像異性体は、キラルHPLCカラム又は超臨界流体クロマトグラフィーの使用によって分離することもできる。
実質的にその立体異性体を含まない単一の立体異性体、例えば鏡像異性体は、光学活性分割剤を用いてジアステレオマーを形成する等の方法を用いてラセミ混合物を分割することによって得ることができる(Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994;Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., 113(3):283-302 (1975))。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下を含む任意の好適な方法によって分離及び単離することができる:(1)キラル化合物とイオン性ジアステレオマー塩を形成し、そして、分別結晶化又は他の方法によって分離する、(2)キラル誘導体化試薬を用いてジアステレオマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、そして、純粋な立体異性体に変換する、及び(3)キラル条件下で直接、実質的に純粋な又は濃縮された立体異性体を分離する。Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)を参照。
ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α-メチル-β-フェニルエチルアミン(アンフェタミン)等の鏡像異性的に純粋なキラル塩基を、カルボン酸及びスルホン酸等の酸性官能基を有する不斉化合物と反応させることによって形成することができる。分別結晶化又はイオンクロマトグラフィーによってジアステレオマー塩の分離を誘導することができる。アミノ化合物の光学異性体を分離する場合、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、又は乳酸等のキラルのカルボン酸又はスルホン酸を付加して、ジアステレオマー塩を形成させることができる。
あるいは、分割しようとする物質をキラル化合物のうちの一方の鏡像異性体と反応させて、ジアステレオマー対を形成する(Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994, p. 322)。不斉化合物をメンチル誘導体等の鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させてジアステレオマー化合物を形成させ、続いて、ジアステレオマーを分離し、そして、加水分解して、純粋な又は濃縮された鏡像異性体を生成することができる。光学純度を求める方法は、塩基又はモッシャーエステル、すなわちα-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニルアセタート(Jacob, J. Org. Chem. 47:4165 (1982))の存在下で、ラセミ混合物のキラルエステル、例えば(-)メンチルクロロホルマート等のメンチルエステルを作製し、そして、2種のアトロプ異性の鏡像異性体又はジアステレオマーの存在についてNMRスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチルイソキノリンを分離するための方法(参照により本明細書に組み入れられる国際公開公報第96/15111号)に従って、順相及び逆相のクロマトグラフィーによって分離及び単離することができる。方法(3)によって、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーによって2種の鏡像異性体のラセミ混合物を分離することができる(Chiral Liquid Chromatography W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York, (1989);Okamoto, J. of Chromatogr. 513:375-378 (1990))。濃縮又は精製された鏡像異性体は、旋光性及び円偏光二色性等の、不斉炭素原子を含む他のキラル分子を区別するために用いられる方法によって区別することができる。キラル中心及び鏡像異性体の絶対立体化学は、x線結晶構造解析によって決定することができる。
位置異性体及びそれを合成するための中間体は、NMR及び分析HPLC等の特性評価法によって観察することができる。相互変換のためのエネルギー障壁が十分に高い特定の化合物については、例えば分取HPLCによってE異性体及びZ異性体を分離することができる。
医薬組成物及び投与
本発明が関係する化合物は、JAK1阻害剤等のJAKキナーゼ阻害剤であり、そして、例えば喘息等の炎症性疾患の幾つかの疾患の処置において有用である。
したがって、別の実施態様は、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、並びに本発明の化合物を用いてこのような医薬組成物及び医薬を調製する方法を提供する。
一例では、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、周囲温度、適切なpH、及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、ガレヌス投与形態に製剤化され得る。製剤のpHは、主に具体的な用途及び化合物の濃度に依存するが、典型的には、約3~約8の範囲のいずれでもよい。一例では、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、pH5の酢酸バッファ中で製剤化される。別の実施態様では、本発明の化合物は無菌である。該化合物は、例えば、固体若しくは非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存してよい。
組成物は、良質の医療実施基準(good medical practice)に合致するように製剤化、調薬、及び投与される。この状況において考慮すべき要因は、処置される具体的な障害、処置される具体的な哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に公知の他の要因を含む。
任意の具体的な患者についての具体的な用量レベルは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせ、及び処置を受ける具体的な疾患の重篤度を含む様々な要因に依存することが理解される。最適な用量レベル及び投与頻度は、薬学分野において必要とされているように、臨床試験によって決定される。一般的に、経口投与の場合の日用量範囲は、単一用量又は分割用量で、約0.001mg~約100mg/kg(ヒトの体重)、多くの場合、0.01mg~約50mg/kg、例えば、0.1~10mg/kgの範囲内になる。一般的に、吸入投与の場合の日用量範囲は、単一用量又は分割用量で、約0.1μg~約1mg/kg(ヒトの体重)、好ましくは0.1μg~50μg/kgの範囲内になる。他方、場合によっては、これら限度外の投与量を用いる必要がある場合もある。
本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、経口、局所(頬側及び舌下を含む)、直腸内、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内、吸入及び硬膜外及び鼻腔内、並びに局所処置が望ましい場合、病巣内への投与を含む任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下への投与が含まれる。幾つかの実施態様では、吸入投与が使用される。
本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、顆粒剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、噴霧剤、吸入剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等の任意の便利な投与形態で投与され得る。このような組成物は、医薬調製品において常用される成分、例えば、希釈剤(例えば、グルコース、ラクトース、又はマンニトール)、担体、pH調整剤、緩衝剤、甘味剤、増量剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、着香剤、風味剤、他の公知の添加剤、並びに更なる活性剤を含有し得る。
好適な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004;Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000;及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。例えば、担体は、当業者に公知であるような、溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤(例えば、抗菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定剤、ゲル、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、染料、このような類似の物質、及びこれらの組み合わせを含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, pp 1289-1329, 1990を参照)。任意の従来の担体が活性成分と適合しない場合を除いて、処置組成物又は医薬組成物におけるその使用が企図される。例示的な賦形剤は、リン酸二カルシウム、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン酸ナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム、又はこれらの組み合わせを含む。医薬組成物は、それが固体、液体、又はエアゾールの形態のいずれで投与されるか、及びこのような投与経路について無菌である必要があるかどうかに依存して、様々な種類の担体又は賦形剤を含んでいてよい。
例えば、経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、単位用量提示形態(unit dose presentation form)であってよく、そして、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、又はポリビニルピロリドン;充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、又はグリシン;打錠用滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、又はシリカ;崩壊剤、例えば、バレイショデンプン、又は許容し得る湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等の従来の賦形剤を含有し得る。錠剤は、通常の薬務において周知である方法に従ってコーティングされてもよい。経口用液体調製品は、例えば、水性若しくは油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、若しくはエリキシル剤の形態であってもよく、又は使用前に水若しくは他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提示されてもよい。このような液体調製品は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン水素化食用脂;乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアカシア;非水性ビヒクル(食用油を含んでいてもよい)、例えば、アーモンド油、分画ヤシ油、油状エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、又はエチルアルコール;保存剤、例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル、又はソルビン酸、及び必要に応じて従来の風味剤又は着色剤等の従来の添加剤を含有し得る。
皮膚に局部塗布する場合、化合物からクリーム、ローション、又は軟膏を作製してもよい。薬物に用いることができるクリーム又は軟膏の製剤は、例えば、英国薬局方等の薬剤学の標準的な教科書に記載されている通り、当技術分野において周知の従来の製剤である。
本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、吸入用、例えば、鼻用スプレー、又は乾燥粉末若しくはエアゾールの吸入器として製剤化されてもよい。吸入によって送達する場合、該化合物は、典型的には、マイクロ粒子の形態であり、これは、噴霧乾燥、凍結乾燥、及び微粉化を含む様々な技術によって調製することができる。例えば、噴射剤駆動定量エアゾールを用いることによる等、圧力駆動ジェット噴霧器若しくは超音波噴霧器を用いてエアゾールを発生させてもよく、又は例えば、吸入カプセル若しくは他の「乾燥粉末」送達系から噴射剤を用いずに微粉化化合物を投与してもよい。
一例として、本発明の組成物は、ネブライザから送達するための懸濁液として、又は例えば、加圧式定量噴霧式吸入器(PMDI)において使用するための液体噴射剤中エアゾールとして調製することができる。PMDIにおいて使用するのに好適な噴射剤は、当業者に公知であり、そして、CFC-12、HFA-134a、HFA-227、HCFC-22(CCl2F2)、及びHFA-152(CH4F2及びイソブタン)を含む。
幾つかの実施態様では、本発明の組成物は、乾燥粉末吸入器(DPI)を用いて送達するための乾燥粉末形態である。多くの種類のDPIが公知である。
投与によって送達するためのマイクロ粒子は、送達及び放出を支援する賦形剤を用いて製剤化され得る。例えば乾燥粉末製剤では、DPIから肺への流れを支援する大きな担体粒子を用いてマイクロ粒子を製剤化することができる。好適な担体粒子は公知であり、そして、ラクトース粒子を含み;該粒子は、例えば90μmを超える空気動力学的質量中央粒径を有し得る。
エアゾールに基づく製剤の場合、例は、以下の通りである:
本発明の化合物* 24mg/キャニスター
レシチン、NF原液 1.2mg/キャニスター
トリクロロフルオロメタン、NF 4.025g/キャニスター
ジクロロジフルオロメタン、NF 12.15g/キャニスター
*又はその薬学的に許容し得る塩。
本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、用いられる吸入器システムに応じて記載の通り投与され得る。該化合物に加えて、投与形態は、上記のような賦形剤、又は例えば、噴射剤(例えば、定量エアゾールの場合はFrigen)、表面活性物質、乳化剤、安定剤、保存剤、風味剤、充填剤(例えば、粉末吸入器の場合はラクトース)、若しくは必要に応じて更なる活性化合物を更に含有していてもよい。
吸入目的の場合、患者にとって適切な吸入技術を用いて、最適な粒径のエアゾールを生成及び投与することができる多数のシステムが利用可能である。アダプタ(スペーサ、エキスパンダ)及び洋梨形容器(例えば、Nebulator(登録商標)、Volumatic(登録商標))、並びに特に粉末吸入器の場合は、定量エアゾール用のパフ噴霧(puffer spray)を噴出する自動デバイス(Autohaler(登録商標))の使用に加えて、多数の技術的解決策が利用可能である(例えば、Diskhaler(登録商標)、Rotadisk(登録商標)、Turbohaler(登録商標)、又は例えば、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,263,475号に記載されている吸入器)。更に、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、多室装置で送達されてもよく、それによって、併用剤を送達することが可能になる。
該化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、滅菌媒体中で非経口的に投与することもできる。用いられるビヒクル及び濃度に依存して、該化合物はビヒクルに懸濁又は溶解することができる。有利には、局所麻酔剤、保存剤、又は緩衝剤等の補助剤を、ビヒクルに溶解することができる。
標的吸入薬物送達
本発明の化合物は、標的吸入送達を意図し得る。局所(吸入)投与によって肺に送達するための薬物の最適化については、最近概説されている(Cooper, A. E. et al. Curr. Drug Metab. 2012, 13, 457-473)。
送達装置における制約のため、吸入薬の用量がヒトにおいて低くなる(約<1mg/日)可能性があり、このことから効力の高い分子が必要とされる。例えば、吸入器から一吹きで送達され得る薬物の量が限られていること及び肺における高いエアゾール負荷に関連する安全上の問題(例えば、咳嗽又は刺激性)等の要因により、吸入薬では対象となる標的に対する高い効力が特に重要である。例えば、幾つかの実施態様では、吸入されたJAK1阻害剤については、例えば本明細書に記載されるJAK1生化学アッセイにおいてKiが約0.5nM以下であり、そして、例えば本明細書に記載されるJAK1依存性細胞ベースアッセイにおいてIC50が約20nM以下であることが望ましい場合がある。他の実施態様では、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の予測ヒト用量(projected human dose)は、当技術分野において公知の化合物の予測ヒト用量よりも少なくとも2倍少ない。したがって、幾つかの実施態様では、本明細書に記載される化合物(又はその薬学的に許容し得る塩)は、このような効力値を示す。
IL13シグナル伝達は、喘息の病態形成に強く関与している。IL13は、シグナル伝達のために活性型JAK1を必要とするサイトカインである。したがって、JAK1を阻害するとIL13シグナル伝達も阻害されるので、喘息患者が利益を得ることができる。動物モデル(例えば、マウスモデル)におけるIL13シグナル伝達の阻害から、ヒト喘息患者に対する更なる利益を予測することができる。したがって、吸入されたJAK1阻害剤が動物モデルにおいてIL13シグナル伝達の抑制を示すことが有益であり得る。このような抑制を測定する方法は、当技術分野において公知である。例えば、本明細書で論じられ、そして、当技術分野において公知である通り、JAK1依存性STAT6リン酸化は、IL13刺激の下流であることが知られている。したがって、幾つかの実施態様では、本明細書に記載される化合物(又はその薬学的に許容し得る塩)は、肺pSTAT6誘導の阻害を示す。pSTAT6レベルに対する薬力学的効果について調べるために、本発明の化合物をIL13 1μgと共に雌Balb/cマウスに鼻腔内に共投与した。生理食塩水中0.2%(v/v)Tween 80において化合物を製剤化し、そして、投与直前にIL13と1:1(v:v)混合した。標的用量レベル(3mg/kg、1mg/kg、0.3mg/kg、0.1mg/kg)を得るために一定体積(50μL)をピペットによって鼻孔に直接分注することによって、軽く麻酔した(イソフルラン)マウスに鼻腔内用量を投与した。投与の0.25時間後に、心臓穿刺によって血液サンプル(約0.5mL)を収集し、そして、遠心分離(1500g、10分、+4℃)によって血漿を生成した。冷却したリン酸緩衝食塩水(PBS)で肺を灌流し、計量し、そして、液体窒素で急速冷凍した。全てのサンプルを分析まで約-80℃で保存した。解凍した肺サンプルを計量し、そして、4℃のOmni-Prep Bead Ruptorを使用して、組織 1グラム毎にHPLC等級の水 2mLを添加した後にホモジナイズした。分析内部標準としてトルブタミド(50ng/mL)及びラベタロール(25ng/mL)を含有するアセトニトリル 3体積を用いたタンパク質沈殿によって、血漿及び肺のサンプルを抽出した。ボルテックス混合し、そして、3200g及び4℃で30分間遠心分離した後、96ウェルプレートにおいてHPLC等級の水で上清を適宜希釈(例えば、1:1v:v)した。一連のマトリクスマッチング校正及び品質管理標準に対して、血漿及び肺のサンプルの代表的なアリコートを親化合物についてLC-MS/MSによってアッセイした。対照Balb/cマウスの血漿又は肺のホモジネート(HPLC等級の水中2:1)のアリコートに試験化合物を添加し、そして、実験サンプルについて記載した通り抽出することによって、標準を調製した。サンプリング時点(0.25h)における平均肺濃度(μM)の平均血漿濃度(μM)に対する比として、肺:血漿比を求めた。全ての薬物が肺組織内に存在し、そして、未結合の画分が標的との相互作用に利用可能であったと仮定して、以下の等式を用いて理論的標的会合を計算した:
(未結合組織濃度/(未結合組織濃度+インビトロ細胞効力、すなわち、IC50))×100
pSTAT6レベルを測定するために、マウス肺をアッセイまで-80℃で冷凍保存し、そして、1mM PMSFとプロテアーゼの阻害剤(Sigma Aldrich、カタログ番号P8340)及びホスファターゼ(Sigma Aldrich、カタログ番号P5726及びP0044)の阻害剤のカクテルとを添加した氷冷細胞溶解バッファ(Cell Signalling Technologies、カタログ番号9803S) 0.6ml中でホモジナイズした。サンプルを4℃で4分間16060×gで遠心分離して組織残屑を除去し、そして、Pierce BCA protein assay kit(カタログ番号23225)を用いてホモジネートのタンパク質濃度を求めた。タンパク質濃度が5mg/mlになるようにサンプルを氷冷蒸留水で希釈し、そして、Meso Scale Discovery電気化学発光免疫アッセイによってpSTAT6レベルについてアッセイした。簡潔に述べると、150μg/ml STAT6捕捉抗体(R&D Systems、カタログ番号MAB 2169)5μl/ウェルを96 well Meso Scale Discovery High Binding Plates(カタログ番号L15XB-3)にコーティングし、そして、室温で5時間空気乾燥させた。30mg/ml Meso Scale Discovery Blocker A(カタログ番号R93BA-4)150μl/ウェルを添加し、そして、マイクロプレートシェイカー上において室温で2時間インキュベートすることによって、プレートをブロッキングした。ブロッキングされたプレートを、Meso Scale Discovery TRIS wash buffer(カタログ番号R61TX-1)で4回洗浄し、続いて、タンパク質負荷が250μg/ウェルになるように肺ホモジネート 50μl/ウェルを移した。アッセイプレートを4℃で一晩インキュベートし、そして、TRIS洗浄バッファで4回洗浄した後、マイクロプレートシェイカー上において室温で2時間、2.5μg/ml スルホタグで標識されたpSTAT6検出抗体(BD Pharmingen、カタログ番号558241)25μl/ウェルを添加した。プレートをTRIS洗浄バッファで4回洗浄し、そして、1X Meso Scale Discovery Read Buffer T(カタログ番号R92TC-1)150μL/ウェルを添加した。Meso Scale Discovery SECTOR S 600機器において電気化学発光を検出することによって、肺ホモジネートのpSTAT6レベルを定量した。
JAK1とJAK2との間の選択性は、吸入されるJAK1阻害剤にとって重要であり得る。例えば、GMCSFは、排他的にJAK2を通じてシグナル伝達するサイトカインである。GMCSF(顆粒球マクロファージコロニー刺激因子)活性の中和は、肺における肺胞タンパク症(PAP)に関連している。しかし、最大下のJAK2抑制は、PAPに関連していないと思われる。したがって、中程度のJAK1対JAK2選択性であってもGMCSF経路の完全抑制の回避及びPAPの回避において有益である可能性がある。例えば、JAK2よりもJAK1に対して約2倍~5倍の選択性を有する化合物は、吸入されるJAK1阻害剤にとって有益である可能性がある。したがって、幾つかの実施態様では、本明細書に記載される化合物(又はその薬学的に許容し得る塩)は、このような選択性を示す。JAK1及びJAK2の選択性を測定する方法は、当技術分野において公知であり、そして、本明細書における実施例に情報を見出すこともできる。
更に、オフターゲットのキナーゼ経路の抑制に起因する強力な毒性の可能性を低減するために、吸入されるJAK1阻害剤が1つ以上の他のキナーゼよりも選択的であることが望ましい場合がある。したがって、また、例えば、Adapta(商標)Screening Protocol Assay Conditions(2016年7月29日改訂)、LanthaScreen(商標)Eu Kinase Binding Assay Screening Protocol and Assay Conditions(2016年6月7日改訂)、及び/又はZ'LYTE(商標)Screening Protocol and Assay Conditions(2016年9月16日改訂)を使用するThermoFisher Scientific's SelectScreen(商標)Biochemical Kinase Profiling Serviceから入手可能なプロトコールにおいて、吸入されるJAK1阻害剤が非JAKキナーゼの広いパネルに対して選択的であることが有益である場合がある。例えば、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、非JAKキナーゼのパネルに比べてJAK1に対して少なくとも50倍の選択性を示す。したがって、幾つかの実施態様では、本明細書に記載される化合物(又はその薬学的に許容し得る塩)は、このような選択性を示す。
肝細胞毒性、一般細胞毒性、又は未知の機序の細胞毒性は、吸入される薬物を含む潜在的薬物にとって望ましくない特徴である。吸入されるJAK1阻害剤は、様々な細胞型に対して内因性細胞毒性が低いことが有益であり得る。細胞毒性を評価するために使用される典型的な細胞型は、ヒト肝細胞等の初代細胞、並びにJurkat、HEK-293、及びH23等の増殖している樹立された細胞株の両方を含む。例えば、吸入されたJAK1阻害剤が、このような細胞型に対する細胞毒性の測定において50μM超又は100μM超のIC50を有することが有益であり得る。したがって、幾つかの実施態様では、本明細書に記載される化合物(又はその薬学的に許容し得る塩)は、このような値を示す。細胞毒性を測定する方法は、当技術分野において公知である。幾つかの実施態様では、本明細書に記載される化合物を以下の通り試験した:
(a)Jurkat、H23、及びHEK293Tの細胞を、T175フラスコにおいてサブコンフルエントな密度で維持した。Greiner384ウェル黒色/透明組織培養処理プレート(Greinerカタログ番号781091)に450細胞/培地 45μlで細胞をプレーティングした。細胞を分注した後、プレートを室温で30分間平衡化した。室温で30分後、CO2及び湿度が制御されたインキュベータ内において37℃で一晩細胞をインキュベートした。次の日、最高濃度が50μMの10点用量応答曲線を用いて、100% DMSOで希釈した化合物(細胞における最終DMSO濃度=0.5%)で細胞を処理した。次いで、CO2及び湿度が制御されたインキュベータ内において37℃で72時間一晩細胞及び化合物をインキュベートした。72時間インキュベートした後、全てのウェルに対してCellTiterGlo(登録商標)(Promegaカタログ番号G7572)を使用して生存率を測定した。室温で20分間インキュベートした後、発光モードを使用してEnVision(商標)(Perkin Elmer Life Sciences)においてプレートを読み取った。
(b)ヒト初代肝細胞を使用:試験化合物をDMSO中10mM溶液として調製した。更に、クロルプロマジン等の陽性対照をDMSO中10mM溶液として調製した。典型的には、2倍希釈による7点用量応答曲線を使用して試験化合物をアッセイした。典型的には、試験した最大濃度は50~100μMであった。最高濃度は、典型的には、試験化合物の溶解度によって決定された。凍結保存されている初代ヒト肝細胞(BioreclamationIVT)(ロットIZT)を37℃においてInVitroGro(商標)HT解凍培地(BioreclamationIVT)で解凍し、ペレット化し、そして、再懸濁させた。肝細胞の生存率をトリパンブルー排除によって評価し、そして、黒色壁のBioCoat(商標)コラーゲン384ウェルプレート(Corning BD)における1% Torpedo(商標)Antibiotic Mix(BioreclamationIVT)及び5% ウシ胎児血清を添加したInVitroGro(商標)CPプレーティング培地に13,000細胞/ウェルの密度で細胞をプレーティングした。処理前に、細胞を18時間(37℃、5% CO2)一晩インキュベートした。18時間インキュベートした後、プレーティング培地を除去し、そして、1% Torpedo(商標)Antibiotic Mix及び1% DMSOを含有するInVitroGro(商標)HIインキュベーション培地で希釈した化合物で肝細胞を処理した(無血清条件)。最終体積が50μLの0.78、1.56、3.12、6.25、12.5、25、及び50μM等の濃度の試験化合物で肝細胞を処理した。該アッセイは、典型的には試験化合物と同じ濃度の陽性対照(例えば、クロルプロマジン)を含んでいた。更なる細胞を、ビヒクル対照として1% DMSOで処理した。全ての処理を48時間(37℃、5% CO2)にわたって行い、そして、各処理条件をトリプリケートで実施した。48時間の化合物処理後、CellTiter-Glo(登録商標)cell viability assay(Promega)をエンドポイントアッセイとして使用して、細胞生存率の決定としてATP含量を測定した。製造業者の指示書に従ってアッセイを実施した。EnVision(商標)Muliplate Reader(PerkinElmer, Waltham, MA, USA)において発光を決定した。発光データをビヒクル(1% DMSO)対照ウェルに対して正規化した。対数変換された阻害剤濃度(ビヒクルを含む7点連続希釈)対変数Hill勾配を有する正規化された応答の非線形回帰によって阻害曲線及びIC50推定を作成し、最高及び最低を、それぞれ、100及び0の一定値にした(GraphPad Prism(商標)、GraphPad Software, La Jolla, CA, USA)。
hERG(ヒトエーテルアゴーゴー関連遺伝子)カリウムチャネルを阻害すると、QT延長症候群及び心不整脈が引き起こされることがある。吸入されたJAK1阻害剤の血漿レベルは低いと予測されるが、肺内吸収を介して肺を出て血流に入った肺沈着化合物は心臓に直接循環する。したがって、吸入されたJAK1阻害剤の局所心臓濃度は、特に投与直後の全血漿レベルよりも一時的に高くなる場合がある。したがって、吸入されたJAK1阻害剤によるhERG阻害を最小化することが有益であり得る。例えば、幾つかの実施態様では、hERGのIC50は遊離薬物の血漿Cmaxよりも30倍高いことが好ましい。したがって、幾つかの実施態様では、本発明の化合物(又はその薬学的に許容し得る塩)は、以下のような条件下で最小化されたhERG阻害を示す:
(a)哺乳類細胞で発現するhERGに対する化合物のインビトロ効果について調べるためにhERG 2pt自動パッチクランプ条件を使用、自動パラレルパッチクランプシステムであるQPatch HT(登録商標)(Sophion Bioscience A/S, Denmark)を使用して室温で評価。一部の場合では、1又は10μM等の1つだけ又は2つの濃度で化合物を試験した。他の場合では、IC50を推定するためにより広範な濃度応答関係を確立した。例えば、半対数ずつ増加させて約10~90%阻害の範囲に及ぶように試験化合物の濃度を選択した。各試験物品濃度を2つ以上の細胞(n≧2)で試験した。各試験物品濃度に対する曝露期間は最短3分間であった;及び/又は
(b)国際公開公報第2014/074775号の実施例「Effect on Cloned hERG Potassium Channels Expressed in Mammalian Cells」に記載されているもの、以下を改変したChanTest(商標)、Charles River Companyプロトコール:hERGを安定的に発現している細胞を-80mVで保持した。化合物に起因するhERGカリウム電流の発生及び定常状態阻害を、振幅が一定のパルスパターンを使用して測定した(コンディショニングプレパルス:+20mVで1秒間;5秒間間隔で繰り返される再分極試験ラメプト(ramepto)-90mV(-0.5V/s))。超最大濃度の参照物質E-4021(500nM)(Charles River Company)の最後の適用で各記録を終了した。残りの阻害されていない電流をオフラインでデジタル的にデータから減じて、hERG阻害についての試験物質の効力を求めた。
CYP(シトクロムP450)の阻害は、吸入されるJAK1阻害剤にとって望ましい特徴ではない可能性がある。例えば、可逆性又は時間依存性のCYP阻害剤は、それ自体の血漿レベル又は他の同時投与された薬物の血漿レベル(薬物-薬物相互作用)において望ましくない増加を引き起こし得る。更に、時間依存性CYP阻害は、時に、親薬物の反応性代謝物への生体内変化によって引き起こされる。このような反応性代謝物は、タンパク質を共有結合的に修飾し得るので、毒性を引き起こす可能性がある。したがって、可逆性かつ時間依存性のCYP阻害を最小化することは、吸入されるJAK1阻害剤にとって有益であり得る。したがって、幾つかの実施態様では、本発明の化合物(又はその薬学的に許容し得る塩)は、可逆性及び/又は時間依存性のCYP阻害を最低限しか又は全く示さない。CYP阻害を測定する方法は、当技術分野において公知である。既に報告されている方法(Halladay et al., Drug Metab. Lett. 2011, 5, 220-230)を使用し、プールされた(n=150)ヒト肝ミクロソーム(Corning, Tewksbury, MA)を使用して、0.16~10μM 化合物の濃度範囲にわたって本明細書に記載される化合物のCYP阻害を評価した。インキュベート期間及びタンパク質濃度は、CYPのアイソフォーム並びに評価されるプローブ基質/代謝物に依存していた。以下の基質/代謝物並びにインキュベート時間及びタンパク質濃度を各CYPについて使用した:CYP1A2、フェナセチン/アセトアミノフェン、30分間、0.03mg/ml タンパク質;CYP2C9、ワルファリン/7-ヒドロキシワルファリン、30分間、0.2mg/ml タンパク質;CYP2C19、メフェニトイン/4-ヒドロキシメフェニトイン、40分間、0.2mg/ml タンパク質;CYP2D6、デキストロメトルファン/デキストロルファン、10分間、0.03mg/ml タンパク質;CYP3A4、ミダゾラム/1-ヒドロキシミダゾラム、10分間、0.03mg/ml タンパク質、及びCYP3A4 テストステロン/6β-ヒドロキシテストステロン、10分間、0.06mg/ml タンパク質。これら条件は、CYP特異的代謝物の形成が線形速度であることが既に決定されていた。全ての反応は、1mM NADPHで開始させ、そして、適切で安定な標識された内部標準を含有するアセトニトリル中0.1% ギ酸を添加することによって終了させた。サンプルは、LC-MS/MSによって分析した。
乾燥粉末の吸入を介して送達されるようになっている化合物の場合、1~5μmの大きさに微粒子化することができる化合物の結晶形を生成することも必要である。粒径は、吸入された化合物の肺沈着の重要な決定因子である。典型的には、5ミクロン(μm)未満の直径を有する粒子が吸入可能と定義される。5μm超の直径を有する粒子は、中咽頭に沈着する可能性がより高く、そして、それに対応して、肺に沈着する可能性がより低い。更に、1μm未満の直径を有する微粒子は、より大きな粒子よりも空気中に浮遊したままである可能性が高く、そして、それに対応して、肺から吐き出される可能性がより高い。したがって、作用部位が肺内である吸入される医薬にとっては1~5μmの粒径が有益であり得る。粒径を測定するために使用される典型的な方法は、レーザ回折及びカスケードインパクションを含む。粒径を規定するために使用される典型的な値は、以下を含む:
・ D10、D50、及びD90。これらは、それぞれサンプルのうちの10%、50%、又は90%がその値を下回ることを示す粒径の測度である。例えば、3μmのD50は、サンプルのうちの50%が3μmのサイズを下回ることを示す。
・ 空気動力学的質量平均粒径(MMAD)。MMADは、粒子のうちの50質量%がより大きく、そして、50%がより小さい直径である。MMADは、中心傾向の測度である。
・ 幾何標準偏差(GSD)。GSDは、MMADからの分散の大きさの測度であるか、又は空気動力学的粒径分布の広がりの測度である。
吸入される医薬の一般的な製剤は、ステアリン酸マグネシウム等の追加の添加剤を含むか又は含まない、ラクトース等の担体とブレンドされた医薬品有効成分(API)を含む乾燥粉末調製品である。この製剤及び他の製剤では、1~5μmの吸入可能粒径にAPIを粉砕することができる特性をAPI自体が有することが有益であり得る。粒子の凝集を回避しなければならないが、これは、例えば異なる圧力条件下でD90値を調べる等、当技術分野において公知の方法によって測定することができる。したがって、幾つかの実施態様では、ほとんど又は全く凝集しない、このような吸入可能粒径を有する本発明の化合物(又はその薬学的に許容し得る塩)を調製することができる。
結晶化度については、ラクトースブレンドを含む吸入される薬物の一部の製剤の場合、特定の結晶形のAPIを使用することが重要である。結晶化度及び結晶形は、経時的な化学的及び空気動力学的な安定性、ラクトース等の吸入される製剤成分との適合性、吸湿性、肺貯留、及び肺刺激性を含むがこれらに限定されない、吸入される薬物に関連する多くのパラメータに影響を与え得る。したがって、安定で再現可能な結晶形は、吸入される薬物にとって有益であり得る。更に、化合物を所望の粒径に粉砕するために使用される技術はエネルギーを使用することが多く、それによって低融解結晶形が他の結晶形に変換したり、完全に又は部分的に非晶質になったりすることがある。150℃未満の融点を有する結晶形は粉砕に適合しないことがあり、一方、100℃未満の融点を有する結晶形は粉砕に適合しない可能性がある。したがって、吸入される医薬は、少なくとも100℃超、そして、理想的には150℃超の融点を有することが有益であり得る。したがって、幾つかの実施態様では、本明細書に記載される化合物(又はその薬学的に許容し得る塩)は、このような特性を示す。
更に、分子量を最小化することは、吸入されるJAK1阻害剤の有効用量を低減するのに役立つ可能性がある。分子量が低くなると、それに対応して医薬品有効成分(API)の単位質量あたりの分子数が多くなる。したがって、吸入される薬物の他の所望の特性を全て保持している、最も小さな分子量の吸入されるJAK1阻害剤を見出すことが有益であり得る。
最後に、該化合物は、所望の期間薬理学的効果を発揮することができるように所与の期間にわたって肺において十分な濃度を維持し、そして、該標的の全身阻害が望ましくない薬理学的標的については、全身曝露を少なくする必要がある。肺は、大きな分子(タンパク質、ペプチド)だけでなく付随する肺半減期の短い小さな分子に対しても本質的に高い透過性を有するので、該化合物の1つ以上の特徴の改変(膜透過性を最小化する、pKaを増大させる、cLogPを増大させる、溶解度を低下させる、溶解速度を低減する、又は該化合物にある程度の塩基性を導入して(例えば、アミンを導入して)リン脂質リッチな肺組織に対する結合を強化する)を通して、又はリソソーム等の酸性細胞内コンパートメント(pH5)への捕捉を通して肺吸収速度を抑える必要がある場合がある。(このような特性を測定する方法は、当技術分野において公知である。)
したがって、幾つかの実施態様では、本発明の化合物(又はその薬学的に許容し得る塩)は、上記特徴のうちの1つ以上を示す。更に、幾つかの実施態様では、本発明の化合物は、好ましくは、当技術分野において公知の化合物に比べてこれら特徴のうちの1つ以上を示し、これは、吸入される薬物に対して経口薬物を意図する当技術分野の化合物に特に当てはまり得る。例えば、急速に経口吸収される化合物は、典型的には、吸入に関して肺にはあまり保持されない。
ヤヌスキナーゼ阻害剤による処置方法及び使用
本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、ヤヌスキナーゼ、例えばJAK1キナーゼの活性を阻害する。例えば、化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、JAK1キナーゼによるシグナル伝達性転写因子(STAT)のリン酸化及びSTATによって媒介されるサイトカイン生成を阻害する。本発明の化合物は、IL-6、IL-15、IL-7、IL-2、IL-4、IL-9、IL-10、IL-13、IL-21、G-CSF、IFNアルファ、IFNベータ、又はIFNガンマの経路等のサイトカイン経路を通して細胞におけるJAK1キナーゼ活性を阻害するのに有用である。したがって、一実施態様では、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を細胞と接触させて、該細胞におけるヤヌスキナーゼ活性(例えば、JAK1活性)を阻害する方法が提供される。
該化合物は、異常なIL-6、IL-15、IL-7、IL-2、IL-4、IL9、IL-10、IL-13、IL-21、G-CSF、IFNアルファ、IFNベータ、又はIFNガンマのサイトカインシグナル伝達によって駆動される免疫学的障害を処置するために使用することができる。
したがって、一実施態様は、治療において使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む。
幾つかの実施態様では、炎症性疾患の処置における本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。更に、炎症性疾患、例えば喘息を処置するための医薬を調製するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。また、炎症性疾患、例えば喘息の処置において使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩も提供される。
別の態様は、患者におけるJAK1キナーゼ活性等のヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答する喘息等の疾患又は病態を予防、治療、又は重篤度を低減する方法を含む。該方法は、処置的に有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を患者に投与する工程を含み得る。一実施態様では、JAK1キナーゼ等のヤヌスキナーゼの阻害に応答する疾患又は病態は、喘息である。
一実施態様では、該疾患又は病態は、癌、脳卒中、糖尿病、肝腫大、心血管疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性障害、炎症、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する病態(例えば、移植拒絶反応)、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する病態、トロンビン誘導性血小板凝集、肝疾患、T細胞の活性化を伴う病的免疫病態、CNS障害、又は骨髄増殖性障害である。
一実施態様では、該炎症性疾患は、関節リウマチ、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、接触皮膚炎、又は遅延型過敏反応である。一実施態様では、該自己免疫疾患は、関節リウマチ、ループス、又は多発性硬化症である。
別の実施態様では、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を使用して、線維性肺疾患又は間質性肺疾患(例えば、間質性肺炎)等の肺疾患を処置することができる。幾つかの実施態様では、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を使用して、特発性肺線維症(IPF)、全身性硬化症に伴う間質性肺疾患(SSc-ILD))、非特異的間質性肺炎(NSIP)、関節リウマチ関連間質性肺疾患(RA-ILD)、サルコイドーシス、過敏性肺炎、又は強皮症を超えて結合組織病に続発するILD(例えば、多発性筋炎、皮膚筋炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)、又は混合結合組織病)を処置することができる。
一実施態様では、癌は、乳、卵巣、子宮頸部、前立腺、精巣、陰茎、泌尿生殖器、精上皮腫、食道、喉頭、胃(gastric)、胃(stomach)、胃腸、皮膚、角化棘細胞腫、濾胞癌、黒色腫、肺、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、肺の扁平上皮癌、結腸、膵臓、甲状腺、乳頭、膀胱、肝臓、胆汁道、腎臓、骨、骨髄障害、リンパ球障害、ヘアリーセル、口腔及び咽頭(口)、口唇、舌、口、唾液腺、咽頭、小腸、結腸、直腸、肛門、腎臓、前立腺、外陰、甲状腺、大腸、子宮内膜、子宮、脳、中枢神経系、腹膜の癌、肝細胞癌、頭部癌、頸部癌、ホジキン、又は白血病である。
一実施態様では、該疾患は、骨髄増殖性障害である。一実施態様では、該骨髄増殖性障害は、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、又は慢性骨髄性白血病(CML)である。
別の実施態様は、本明細書に記載される疾患(例えば、炎症性障害、免疫学的障害、又は癌)を処置するための医薬を製造するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を含む。一実施態様では、本発明は、JAK1等のJAKキナーゼの阻害を標的とすることによって、本明細書に記載される疾患又は病態、例えば、炎症性障害、免疫障害、又は癌)を処置する方法を提供する。
併用療法
該化合物は、単独で又は処置用の他の剤と組み合わせて使用してよい。医薬組成物又は投与レジメンの第2の又は更なる(例えば、第3の)化合物は、典型的には、互いに有害な影響を与えないように本発明の化合物に対して補完的な活性を有する。このような剤は、好適には、意図する目的に有効な量で併存する。該化合物は、単一の医薬組成物で一緒に又は別々に投与してよく、そして、別々に投与するとき、同時に又は逐次投与してよい。このような逐次投与は、時間的に近接していても離れていてもよい。
例えば、喘息等の炎症性疾患の予防又は治療のために本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を他の化合物と組み合わせてよい。併用療法に好適な処置剤は、アデノシンA2A受容体アンタゴニスト;抗感染剤;非ステロイド性グルココルチコイド受容体(GR受容体)アゴニスト;酸化防止剤;β2アドレナリン受容体アゴニスト;CCR1アンタゴニスト;ケモカインアンタゴニスト(CCR1ではない);コルチコステロイド;CRTh2アンタゴニスト;DP1アンタゴニスト;ホルミルペプチド受容体アンタゴニスト;ヒストンデアセチラーゼ活性化剤;クロリドチャネルhCLCA1ブロッカー;上皮ナトリウムチャネルブロッカー(ENACブロッカー;細胞間接着分子1ブロッカー(ICAMブロッカー);IKK2阻害剤;JNK阻害剤;一過性受容器電位アンキリン1(TRPA1)阻害剤;ブルトンチロシンキナーゼ(BTK)阻害剤(例えば、フェネブルチニブ);脾臓チロシンキナーゼ(SYK)阻害剤;トリプターゼ-ベータ抗体;ST2受容体抗体(例えば、AMG 282);シクロオキシゲナーゼ阻害剤(COX阻害剤);リポキシゲナーゼ阻害剤;ロイコトリエン受容体アンタゴニスト;二重β2アドレナリン受容体アゴニスト/M3受容体アンタゴニスト(MABA化合物);MEK-1阻害剤;ミエロペルオキシダーゼ阻害剤(MPO阻害剤);ムスカリン性アンタゴニスト;p38 MAPK阻害剤;ホスホジエステラーゼPDE4阻害剤;ホスファチジルイノシトール3-キナーゼδ阻害剤(PI3-キナーゼδ阻害剤);ホスファチジルイノシトール3-キナーゼγ阻害剤(PI3-キナーゼγ阻害剤);ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト(PPARγアゴニスト);プロテアーゼ阻害剤;レチノイン酸受容体調節因子(RARγ調節因子);スタチン;トロンボキサンアンタゴニスト;TLR7受容体アゴニスト;又は血管拡張剤を含むが、これらに限定されない。
更に、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を以下と組み合わせてもよい:(1)コルチコステロイド、例えば、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アメロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸ブチキソコルト、シクレソニド(biclesonide)、プロピオン酸クロベタゾール、デスイソブチリルシクレソニド、デキサメタゾン、エチプレドノールジクロアセタート、フルオシノロンアセトニド、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、エタボン酸ロテプレドノール(局所)又はフロ酸モメタゾン;(2)β2-アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、サルブタモール、アルブテロール、テルブタリン、フェノテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、リモテロール(rimoterol)、テルブタリン、トレトキノール、ツロブテロール、及び長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、サルメテロール、インダカテロール、フォルモテロール(フマル酸フォルモテロールを含む)、アルフォルモテロール、カルモテロール、アベジテロール、ビランテロールトリフェニル酢酸塩(vilanterol trifenate)、又はオロダテロール;(3)コルチコステロイド/長時間作用型β2アゴニストの組み合わせ製品、例えば、サルメテロール/プロピオン酸フルチカゾン(Advair(登録商標)、Seretide(登録商標)としても販売)、フォルモテロール/ブデソニド(Symbicort(登録商標))、フォルモテロール/プロピオン酸フルチカゾン(Flutiform(登録商標))、フォルモテロール/シクレソニド、フォルモテロール/フロ酸モメタゾン、インダカテロール/フロ酸モメタゾン、ビランテロールトリフェニル酢酸塩/フロ酸フルチカゾン(BREO ELLIPTA)、又はアルフォルモテロール/シクレソニド;(4)抗コリン剤、例えば、ムスカリン性-3(M3)受容体アンタゴニスト、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化アクリジニウム(LAS-34273)、臭化グリコピロニウム、又は臭化ウメクリジニウム;(5)M3-抗コリン剤/β2-アドレナリン受容体アゴニストの組み合わせ製品、例えば、ビランテロール/ウメクリジニウム(Anoro(登録商標)Ellipta(登録商標))、オロダテロール/臭化チオトロピウム、臭化グリコピロニウム/インダカテロール(Ultibro(登録商標)、Xoterna(登録商標)としても販売)、臭化水素酸フェノテロール/臭化イプラトロピウム(Berodual(登録商標))、硫酸アルブテロール/臭化イプラトロピウム(Combivent(登録商標))、フマル酸フォルモテロール/グリコピロラート、又は臭化アクリジニウム/フォルモテロール;(6)二重薬理M3-抗コリン/β2-アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、コハク酸バテフェンテロール、AZD-2115、又はLAS-190792;(7)ロイコトリエン調節因子、例えば、ロイコトリエンアンタゴニスト、例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト(zafirulast)、若しくはプランルカスト、又はロイコトリエン生合成阻害剤、例えばジレウトン、又はLTB4アンタゴニスト、例えばアメルバント、又はFLAP阻害剤、例えばフィボフラポン、GSK-2190915;(8)ホスホジエステラーゼ-IV(PDE-IV)阻害剤(経口又は吸入)、例えば、ロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、ロリプラム、テトミラスト、AVE-8112、レバミラスト(revamilast)、CHF 6001;(9)抗ヒスタミン剤、例えば、選択的ヒスタミン-1(H1)受容体アンタゴニスト、例えば、フェキソフェナジン、セチリジン(citirizine)、ロラタジン(loratidine)、若しくはアステミゾール、又は二重H1/H3受容体アンタゴニスト、例えば、GSK 835726若しくはGSK 1004723;(10)鎮咳剤、例えば、コデイン又はデキストロファン(dextramorphan);(11)粘液溶解剤、例えば、N-アセチルシステイン又はフドステイン;(12)去痰剤/粘液作動調節剤(mucokinetic modulator)、例えばアンブロキソール、高張液(例えば、生理食塩水又はマンニトール)、又は界面活性剤;(13)ペプチド粘液溶解剤、例えば、組み換えヒトデオキシリボヌクレアーゼ(deoxyribonoclease)I(ドルナーゼ-アルファ及びrhDNase)又はヘリシジン(helicidin);(14)抗生物質、例えば、アジスロマイシン、トブラマイシン、又はアズトレオナム;(15)非選択的COX-1/COX-2阻害剤、例えば、イブプロフェン又はケトプロフェン;(16)COX-2阻害剤、例えば、セレコキシブ及びロフェコキシブ;(17)VLA-4アンタゴニスト、例えば、それぞれ参照により本明細書に組み入れられる国際公開公報第97/03094号及び同第97/02289号に記載されているもの;(18)TACE阻害剤及びTNF-α阻害剤、例えば、Remicade(登録商標)及びCDP-870等の抗TNFモノクローナル抗体、並びにEnbrel(登録商標)等のTNF受容体免疫グロブリン分子;(19)マトリクスメタロプロテアーゼの阻害剤、例えば、MMP-12;(20)ヒト好中球エラスターゼ阻害剤、例えば、BAY-85-8501、又はそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる国際公開公報第2005/026124号、同第2003/053930号、及び同第2006/082412号に記載されているもの;(21)A2bアンタゴニスト、例えば、参照により本明細書に組み入れられる国際公開公報第2002/42298号に記載されているもの;(22)ケモカイン受容体機能の調節因子、例えば、CCR3及びCCR8のアンタゴニスト;(23)他のプロスタノイド受容体の作用を調節する化合物、例えば、トロンボキサンA2アンタゴニスト;DP1アンタゴニスト、例えば、ラロピプラント又はアサピプラント(asapiprant)CRTH2アンタゴニスト、例えば、OC000459、フェビピプラント、ADC 3680、又はARRY 502;(24)PPARアルファアゴニスト(例えば、フェノフィブラート)、PPARデルタアゴニスト、PPARガンマアゴニスト(例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、及びバラグリタゾン)を含むPPARアゴニスト;(25)メチルキサンチン、例えばテオフィリン又はアミノフィリン、及びメチルキサンチン/コルチコステロイドの組み合わせ、例えばテオフィリン/ブデソニド、テオフィリン/プロピオン酸フルチカゾン、テオフィリン/シクレソニド、テオフィリン/フロ酸モメタゾン、及びテオフィリン/ジプロピオン酸ベクロメタゾン;(26)A2aアゴニスト、例えば、欧州特許第1052264号及び同第1241176号に記載されているもの;(27)CXCR2又はIL-8のアンタゴニスト、例えば、AZD-5069、AZD-4721、又はダニリキシン;(28)IL-Rシグナル伝達調節因子、例えば、キネレット(kineret)及びACZ 885;(29)MCP-1アンタゴニスト、例えば、ABN-912;(30)p38MAPK阻害剤、例えば、BCT197、JNJ49095397、ロスマピモド、又はPH-797804;(31)TLR7受容体アゴニスト、例えば、AZD 8848;(32)PI3キナーゼ阻害剤、例えばRV1729又はGSK2269557(ネミラリシブ);(33)三重組み合わせ製品、例えば、TRELEGY ELLIPTA(フロ酸フルチカゾン、臭化ウメクリジニウム、及びビランテロール);あるいは(34)TRPA1、BTK、又はSYKの低分子阻害剤。
幾つかの実施態様では、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を、1つ以上の更なる薬物、例えば、抗過剰増殖剤、抗癌剤、細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、抗炎症剤、又は化学療法剤、例えば、参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第2010/0048557号に開示されている剤等と併用してよい。本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知である通り、放射線療法又は外科手術と併用してもよい。
上述のいずれかと本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩との組み合わせが、具体的に想到される。
製品
別の実施態様は、JAK1キナーゼ等のヤヌスキナーゼの阻害に応答する疾患又は障害を処置するための製品(例えば、キット)を含む。該キットは、
(a)本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む第1の医薬組成物;及び
(b)使用説明書
を含み得る。
別の実施態様では、該キットは、
(c)上記の処置用剤、例えば、炎症性障害を処置するための剤又は化学療法剤を含む医薬組成物等の第2の医薬組成物
をさらに含む。
一実施態様では、該説明書には、それを必要としている患者に対する該第1及び第2の医薬組成物の同時、逐次、又は別々の投与について説明されている。
一実施態様では、該第1及び第2の組成物は、別々の容器に含まれている。別の実施態様では、該第1及び第2の組成物は、同じ容器に含まれている。
使用するための容器は、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等を含む。該容器は、ガラス又はプラスチック等の様々な材料から形成され得る。該容器は、病態を処置するのに有効な本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含み、そして、滅菌アクセスポートを有していてもよい(例えば、該容器は、皮下注射針によって穿刺可能な栓を有する静脈注射用溶液のバッグ又はバイアルであってよい)。ラベル又は添付文書は、喘息又は癌等の対象病態を処置するために該化合物が用いられることを示す。一実施態様では、該ラベル又は添付文書は、障害を処置するために該化合物を使用できることを示す。更に、該ラベル又は添付文書は、処置される患者が、過剰な又は不規則なJAK1活性等の過剰な又は不規則なヤヌスキナーゼ活性を特徴とする障害を有する患者であることを示し得る。また、該ラベル又は添付文書は、他の障害を処置するために該化合物を使用できることも示し得る。
あるいは又は更に、該キットは、注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、又はデキストロース溶液等の薬学的に許容し得るバッファを含む第2の(又は第3の)容器を更に含んでいてよい。該キットは、他のバッファ、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含む、商業的な観点及びユーザの観点から望ましい他の材料を更に含んでいてもよい。
本発明を説明するために、以下の実施例が含まれる。しかし、これら実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明を実施する方法を示唆することのみを意味すると理解されたい。当業者は、記載されている化学反応が本発明の他の化合物を調製するために容易に適応可能であり、そして、該化合物を調製するための別の方法が本発明の範囲内であることを理解するであろう。例えば、本発明に係る例示されていない化合物の合成は、例えば、干渉基を適宜保護することによって、記載されているもの以外の当技術分野において公知の他の好適な試薬を利用することによって、又は反応条件を通例通り改変することによって等、当業者に明らかな改変によって成功裏に実施され得る。あるいは、本明細書に開示されているか又は当技術分野において公知である他の反応は、本発明の他の化合物を調製するために適用可能であると理解されるであろう。
実施例
一般的な実験の詳細
全ての溶媒及び市販の試薬は、特に指定しない限り、そのまま使用した。生成物をシリカクロマトグラフィーによって精製する場合、これは、シリカゲル(Kieselgel 60、220~440メッシュ、35~75μm)を手動で充填したガラスカラム又はIsolute(登録商標)SPE Si IIカートリッジのいずれかを用いて実施した。「Isolute SPE Siカートリッジ」とは、平均径50μm及び公称60Åの多孔度を有する不規則形状粒子を含む非結合活性シリカを含有するプレパックドポリプロピレンカラムを指す。Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジを用いた場合、「Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジ」とは、非末端保護プロピルスルホン酸官能化シリカ強カチオン交換吸着剤を含有するプレパックドポリプロピレンカラムを指す。
手順及びLCMS条件
方法A
C18逆相カラム(50×3mm XtimateTM -C18、粒径2.2μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒A:水+0.05% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% トリフルオロ酢酸で溶出した。勾配:
勾配-時間 流速 ml/分 %A %B
0.00 1.0 95 5
2.00 1.0 0 100
3.20 1.0 0 100
3.30 1.0 95 5
検出-UV(220及び254nm)及びELSD
方法B
C18逆相カラム(50×2.1mm Xtimate TM -C18、粒径2.6μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒A:水/0.05% TFA;溶媒B:アセトニトリル/0.05% TFAで溶出した:
勾配-時間 流速 ml/分 %A %B
0.00 1.0 95 5
1.10 1.0 0 100
1.60 1.0 0 100
1.7 1.0 95 5
検出-UV(220及び254nm)及びELSD
方法C
C18逆相カラム(50×3mm XtimateTM -C18、粒径2.2μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒A:水+0.1% ギ酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% ギ酸で溶出した。勾配:
勾配-時間 流速 ml/分 %A %B
0.00 1.0 95 5
2.00 1.0 0 100
3.10 1.0 0 100
3.20 1.0 95 5
検出-UV(220及び254nm)及びELSD
方法D
C18逆相カラム(50×3mm、Gemini-NX 3μ-C18 110A、粒径3.0μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒A:水/5mM NH4HCO3;溶媒B:アセトニトリルで溶出した。勾配:
勾配-時間 流速 ml/分 %A %B
0.00 1.2 90 10
2.20 1.2 5 95
3.20 1.2 5 95
3.30 1.2 90 10
検出-UV(220及び254nm)及びELSD
方法E
C18逆相カラム(50×2.1mm XtimateTM -C18、粒径2.7μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒A:水/0.1% FA;溶媒B:アセトニトリル/0.1% FAで溶出した:
勾配-時間 流速 ml/分 %A %B
0.00 1.0 90 10
1.10 1.0 0 100
1.60 1.0 0 100
1.70 1.0 90 10
検出-UV(220及び254nm)及びELSD
方法F
C18逆相カラム(30×2.1mm Ascentis Express C18、粒径2.7μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒A:水+0.05% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% トリフルオロ酢酸で溶出した。勾配:
勾配-時間 流速 ml/分 %A %B
0.00 1.0 95 5
4.00 1.0 40 60
4.50 1.0 5 95
5.00 1.0 5 95
5.10 1.0 95 5
検出-UV(220及び254nm)及びELSD
方法G
C18逆相カラム(50×2.1mm XtimateTM -C18、粒径2.7μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒A:水+0.05% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% トリフルオロ酢酸で溶出した。勾配:
勾配-時間 流速 ml/分 %A %B
0.00 1.0 95 5
1.10 1.0 0 100
1.60 1.0 0 100
1.70 1.0 95 5
検出-UV(220及び254nm)及びELSD
方法H
C18逆相カラム(50×2.1mm XtimateTM -C18、粒径2.7μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒A:水+0.05% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% トリフルオロ酢酸で溶出した。勾配:
勾配-時間 流速 ml/分 %A %B
0.00 1.0 95 5
2.00 1.0 5 95
2.60 1.0 5 95
2.70 1.0 95 5
検出-UV(220及び254nm)及びELSD
方法I
C18逆相カラム(50×3.0mm XtimateTM XB -C18、粒径2.6μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒A:水/0.05% TFA;溶媒B:アセトニトリル/0.05% TFAで溶出した:
勾配-時間 流速 ml/分 %A %B
0.00 1.5 95 5
1.20 1.5 0 100
1.70 1.5 0 100
1.80 1.5 95 5
検出-UV(220及び254nm)及びELSD
方法J
C18逆相カラム(50×3mm、Gemini-NX 3μ-C18 110A、粒径3.0μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒A:水/5mM NH4HCO3;溶媒B:アセトニトリルで溶出した。勾配:
勾配-時間 流速 ml/分 %A %B
0.00 1.2 90 10
3.60 1.2 30 70
5.20 1.2 30 70
5.30 1.2 90 10
検出-UV(220及び254nm)及びELSD
方法K
C18逆相カラム(50×3mm Shim-Pack XR-ODS、粒径2.2μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒A:水+0.05% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% トリフルオロ酢酸で溶出した。勾配:
勾配-時間 流速 ml/分 %A %B
0.00 1.0 95 5
3.20 1.0 40 60
3.80 1.0 0 100
4.60 1.0 0 100
4.75 1.0 95 5
検出-UV(220及び254nm)及びELSD
方法L
C18逆相カラム(50×3mm、Gemini-NX 3μ-C18 110A、粒径3.0μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒A:水/5mM NH4HCO3;溶媒B:アセトニトリルで溶出した。勾配:
勾配-時間 流速 ml/分 %A %B
0.00 1.2 90 10
4.00 1.2 40 60
4.50 1.2 10 90
5.50 1.2 10 90
5.70 1.2 90 10
検出-UV(220及び254nm)及びELSD
方法M
C18逆相カラム(50×3mm、Gemini-NX 3μ-C18 110A、粒径3.0μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒A:水/5mM NH4HCO3;溶媒B:アセトニトリルで溶出した。勾配:
勾配-時間 流速 ml/分 %A %B
0.00 1.2 90 10
3.20 1.2 30 70
4.30 1.2 30 70
4.40 1.2 90 10
検出-UV(220及び254nm)及びELSD
方法N
C18逆相カラム(50×2.1mm Asentis Express C18、粒径2.7μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒A:水/0.1% FA;溶媒B:アセトニトリル/0.05% FAで溶出した:
勾配-時間 流速 ml/分 %A %B
0.00 1.0 95 5
3.70 1.0 55 45
4.30 1.0 5 95
4.80 1.0 5 95
4.90 1.0 95 5
検出-UV(220及び254nm)及びELSD
方法O
C18逆相カラム(50×2.1mm Ascentis Express C18、粒径2.7μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒A:水+0.05% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% トリフルオロ酢酸で溶出した。勾配:
勾配-時間 流速 ml/分 %A %B
0.00 1.0 95 5
2.00 1.0 0 100
2.70 1.0 0 100
2.80 1.0 95 5
検出-UV(220及び254nm)及びELSD
方法P
イオン化源としてESIを用いて、Agilent MSD(6140)質量分析計と連結したAgilent 1290 UHPLCで実験を行った。LC分離は、流速0.4ml/分でPhenomenex XB-C18、1.7mm、50×2.1mmカラムを用いた。溶媒Aは、0.1% FAを含む水であり、そして、溶媒Bは、0.1% FAを含むアセトニトリルである。勾配は、7分間かけて2~98%溶媒Bであり、98%Bで1.5分間保持し、次いで、1.5分間平衡化した。LCカラム温度は40℃である。UV吸光度は、220nm及び254nmで収集した。
方法Q
C18逆相カラム(50×3mm Shim-Pack XR-ODS、粒径2.2μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒A:水+0.05% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% トリフルオロ酢酸で溶出した。勾配:
勾配-時間 流速 ml/分 %A %B
0.00 1.0 95 5
3.50 1.0 0 100
4.20 1.0 0 100
4.30 1.0 95 5
検出-UV(220及び254nm)及びELSD
方法R
C18逆相カラム(50×3mm Shim-Pack XR-ODS、粒径2.2μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒A:水+0.05% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% トリフルオロ酢酸で溶出した。勾配:
勾配-時間 流速 ml/分 %A %B
0.00 1.0 80 20
3.00 1.0 60 40
3.60 1.0 0 100
4.60 1.0 0 100
4.80 1.0 95 5
検出-UV(220及び254nm)及びELSD
方法S
C18逆相カラム(50×3mm Shim-Pack XR-ODS、粒径2.2μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒A:水+0.05% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% トリフルオロ酢酸で溶出した。勾配:
勾配-時間 流速 ml/分 %A %B
0.00 1.0 70 30
3.50 1.0 5 95
4.20 1.0 5 95
4.30 1.0 95 5
検出-UV(220及び254nm)及びELSD
方法T
C18逆相カラム(50×3mm Shim-Pack XR-ODS、粒径2.2μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒A:水+0.05% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% トリフルオロ酢酸で溶出した。勾配:
勾配-時間 流速 ml/分 %A %B
0.00 1.2 95 5
2.00 1.2 5 95
2.70 1.2 5 95
2.75 1.2 95 5
検出-UV(220及び254nm)及びELSD
方法U
C18逆相カラム(50×3mm Shim-Pack XR-ODS、粒径2.2μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒A:水+0.05% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% トリフルオロ酢酸で溶出した。勾配:
勾配-時間 流速 ml/分 %A %B
0.00 1.2 95 5
3.50 1.2 30 70
3.70 1.2 0 100
4.70 1.2 0 100
4.75 1.2 95 5
検出-UV(220及び254nm)及びELSD
方法V
C18逆相カラム(50×3mm Shim-Pack XR-ODS、粒径2.2μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒A:水+0.05% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% トリフルオロ酢酸で溶出した。勾配:
勾配-時間 流速 ml/分 %A %B
0.00 1.2 95 5
3.50 1.2 30 60
3.70 1.2 0 100
4.70 1.2 0 100
4.75 1.2 95 5
検出-UV(220及び254nm)及びELSD
方法W
C18逆相カラム(50×3mm、Gemini-NX 3μ-C18 110A、粒径3.0μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLCで実験を行い、溶媒A:水/5mM NH4HCO3;溶媒B:アセトニトリルで溶出した。勾配:
勾配-時間 流速 ml/分 %A %B
0.00 1.2 90 10
6.00 1.2 20 80
8.00 1.2 20 80
8.00 1.2 20 80
検出-UV(220及び254nm)及びELSD
方法X
C18逆相カラム(50×3mm Shim-Pack XR-ODS、粒径2.2μm)を備えるSHIMADZU LCMS-2020で実験を行い、溶媒A:水+0.05% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% トリフルオロ酢酸で溶出した。勾配:
勾配-時間 流速 ml/分 %A %B
0.00 1.2 95 5
2.00 1.2 5 95
2.70 1.2 5 95
2.75 1.2 95 5
検出-UV(220及び254nm)及びELSD
方法Y
C18逆相カラム(50×3mm Shim-Pack XR-ODS、粒径2.2μm)を備える SHIMADZU LCMS-2020で実験を行い、溶媒A:水+0.05% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% トリフルオロ酢酸で溶出した。勾配:
勾配-時間 流速 ml/分 %A %B
0.00 1.2 95 5
3.50 1.2 30 70
3.70 1.2 0 100
4.50 1.2 0 100
4.75 1.2 95 5
検出-UV(220及び254nm)及びELSD
一般的な略記の一覧
ACN アセトニトリル
ブライン 飽和塩化ナトリウム水溶液
CH3OD 重水素化メタノール
CDCl3 重水素化クロロホルム
DCM ジクロロメタン
DIEA又はDIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMA ジメチルアセトアミド
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO-d6 重水素化ジメチルスルホキシド
EDC又はEDCI 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FA ギ酸
HOAc 酢酸
g グラム
h 時間
HATU (O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート)
HCl 塩酸
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IMS 工業用変性アルコール
L リットル
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
LiHMDS又はLHMDS リチウムヘキサメチルジシラジド(Lithium hexamethydisylazide)
MDAP 質量分離自動精製
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
min 分
mg ミリグラム
mL ミリリットル
NMR 核磁気共鳴分光法
Pd2(dba)3.CHCl3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)-クロロホルム付加物
PE 石油エーテル
分取HPLC 分取高速液体クロマトグラフィー
SCX-2 強カチオン交換
TBAF フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
キサントホス 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
実施例5
N-(3-(2-(ジフルオロメトキシ)-5-((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド
DMA(2.5mL)中のN-[5-[2-(ジフルオロメトキシ)-5-[[トリス(プロパン-2-イル)シリル]スルファニル]フェニル]-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1H-ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(140mg、0.203mmol)の溶液に、窒素下、0℃で、DMA(1mL)中のTBAF(75mg、85%、0.244mmol)の溶液を加えた。混合物を0℃で5分間撹拌し、その後、DMA(1mL)中の1-(トリフルオロメチル)-3H-1-ラムダ-3,2-ベンズヨードキソール-3-オン(85.0mg、0.269mmol)を滴下した。混合物を室温まで放温し、20分間撹拌した。反応をもう1回同じスケールで繰り返して、2回の反応からの生成物を、精製のために合わせた。混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(2×)及びブライン(2×)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(3/2)で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N-[5-[2-(ジフルオロメトキシ)-5-[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル]-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1H-ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド 233mg(95%)を無色の油状物として与えた。LC/MS(方法I、ESI):[M+H]
+=601.2、R
T=1.35分。
トリフルオロ酢酸(2.0mL)を、ジクロロメタン(8.0mL)中のN-[5-[2-(ジフルオロメトキシ)-5-[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル]-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1H-ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(233mg、0.388mmol)の溶液に室温で加えた。反応混合物を4時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件[カラム:XBridge Shield RP18 OBD Column、5um、19*150mm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3を含む水、移動相B:ACN;流速:25mL/分;勾配:8分で25%B~55%B;254nm]を用いる分取HPLCによって精製して、N-[3-[2-(ジフルオロメトキシ)-5-[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド 65mg(36%)を白色の固体として与えた。LC/MS(方法A、ESI):[M+H]+=471.1、RT=2.03分;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 13.13 (ブロード, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.34 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 72.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.2, 4.2 Hz, 1H)。
実施例22
N-(3-(2-(ジフルオロメトキシ)-5-((1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)チオ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド
N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中のN-[3-[5-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(500mg、1.11mmol)、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(292mg、1.22mmol)及びCs
2CO
3(725mg、2.22mmol)の溶液を、窒素下、60℃で2時間加熱し、次に室温まで放冷した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)と水(60mL)に分配した。有機相をブライン(2×)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、N-[3-[5-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1-[2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]-1H-ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド 433mg(64%)を黄色の固体として与えた。LC/MS(方法I、ESI):[M+H]
+=607.3、R
T=1.29分。
トリス(プロパン-2-イル)シランチオール(94.0mg、0.494mmol)を、窒素下、トルエン(15mL)中の水素化ナトリウム(19.8mg、鉱油中60%分散液、0.494mmol)の冷却した(0℃)懸濁液に加えた。得られた溶液を室温まで放温し、2時間撹拌した。N-[3-[5-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1-[2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]-1H-ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(200mg、0.329mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(17.0mg、0.0164mmol)及びキサントホス(19.0mg、0.0328mmol)を加え、得られた溶液を90℃で20分間加熱した。混合物を室温まで放冷し、TBAF(172mg、0.658mmol)を加えた。得られた溶液を10分間撹拌し、1,3-ジフルオロプロパン-2-イル 4-メチルベンゼン-1-スルホナート(164mg、0.658mmol)を加え、得られた溶液を室温で48時間撹拌した。反応物を、飽和NH4Cl溶液(5mL)の添加によってクエンチし、得られた溶液を酢酸エチル(100mL)と水(60mL)に分配した。有機相をブライン(2×)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン/メタノール(97/3)で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させ、そして残留物を以下の条件[カラム、SunFire Prep C18 OBD Column、19*150mm 5um 10nm;移動相、水(0.1% FA)及びACN(25.0% ACN~55.0%に増加 6分で);検出器、UV254/220nm]を用いる分取HPLCによってさらに精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、N-[3-[2-(ジフルオロメトキシ)-5-[(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)スルファニル]フェニル]-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド 47.2mg(27%)を白色の固体として与えた。LC/MS(方法A、ESI):[M+H]+=525.2、RT=1.74分;1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4):δ (ppm) 9.10 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 73.4 Hz, 1H), 4.70-4.68 (m, 2 H), 4.59-4.56 (m, 2 H), 4.34 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.00 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.72 -3.59 (m, 1 H)。
実施例30
N-(3-(2-(ジフルオロメトキシ)-5-((ジフルオロメチル)チオ)フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド
トリス(プロパン-2-イル)シランチオール(148mg、0.777mmol)を、窒素下、トルエン(8.0mL)中の水素化ナトリウム(31.2mg、鉱油中60%分散液、0.779mmol)の冷却した(0℃)懸濁液に加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、N-[5-[5-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1H-ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(300mg、0.518mmol)、Pd
2(dba)
3CHCl
3(26.9mg、0.0260mmol)及びキサントホス(30.0mg、0.0522mmol)を加え、得られた溶液を90℃で20分間加熱した。混合物を室温まで放冷して真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(50/50)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、N-[5-[2-(ジフルオロメトキシ)-5-[[トリス(プロパン-2-イル)シリル]スルファニル]フェニル]-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1H-ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド 260mg(73%)を黄色の油状物として与えた。LC/MS(方法G、ESI):[M+H]
+=689.4、R
T=1.50分。
DMA(12mL)中のN-[5-[2-(ジフルオロメトキシ)-5-[[トリス(プロパン-2-イル)シリル]スルファニル]フェニル]-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1H-ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(260mg、0.377mmol)、CsF(172mg、1.13mmol)及びCs2CO3(246mg、0.755mmol)の混合物を、窒素下で10分間撹拌した。ナトリウム 2-クロロ-2,2-ジフルオロアセタート(230mg、1.50mmol)を加え、混合物を室温で10分間撹拌し、次に100℃で一晩加熱した。混合物を室温まで放冷し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(7/3)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、N-[5-[2-(ジフルオロメトキシ)-5-[(ジフルオロメチル)スルファニル]フェニル]-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1H-ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド 110mg(50%)を黄色の油状物として与えた。LC/MS(方法G、ESI):[M+H]+=583.2、RT=1.10分。
トリフルオロ酢酸(3.0mL)を、ジクロロメタン(6.0mL)中のN-[5-[2-(ジフルオロメトキシ)-5-[(ジフルオロメチル)スルファニル]フェニル]-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1H-ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(110mg、0.189mmol)の溶液に加え、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物をDCM(20mL)中に溶解した。溶液のpHを、DIPEAの添加によって9に調整し、得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、5um、19*150mm;移動相、水(0.05% NH4OH)及びACN(15.0% ACN~55.0%に増加 9分で);検出器、UV254/220nm]を用いる分取HPLCによって精製して、N-[3-[2-(ジフルオロメトキシ)-5-[(ジフルオロメチル)スルファニル]フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド 40.5mg(47%)を白色の固体として提供した。LC/MS(方法T、ESI):[M+H]+=453.1、RT=1.58分;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ (ppm) 13.11 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.35 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.54 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.37 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H)。
実施例34
N-(3-(5-((1-アセチルピペリジン-4-イル)チオ)-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド
トルエン(25.0mL)中のN-[5-[5-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1H-ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(2.00g、3.45mmol)、tert-ブチル4-スルファニルピペリジン-1-カルボキシラート(2.25g、10.3mmol)、Pd
2(dba)
3.CHCl
3(358mg、0.346mmol)、キサントホス(400mg、0.691mmol)及び炭酸カリウム(1.43g、10.3mmol)の脱気した混合物を、100℃で一晩加熱した。得られた混合物を室温まで放冷して、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(50/50)で溶出するシリカゲルで精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、tert-ブチル 4-[[4-(ジフルオロメトキシ)-3-(4-[ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-アミド]-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル]スルファニル]ピペリジン-1-カルボキシラート 2.40g(97%)を黄色の固体として与えた。LC/MS(方法G、ESI):[M+H]
+=716.4、R
T=1.28分。
濃塩酸(25mL)を、酢酸エチル(8mL)中のtert-ブチル 4-[[4-(ジフルオロメトキシ)-3-(4-[ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-アミド]-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル]スルファニル]ピペリジン-1-カルボキシラート(2.40g、3.35mmol)の溶液に加え、混合物を3時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物を水中に溶解した。溶液のpHを、炭酸カリウムの添加によってpH約9に調整し、溶媒を蒸発させた。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの1:1混合物中に溶解した。固体を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮して、N-[3-[2-(ジフルオロメトキシ)-5-(ピペリジン-4-イルスルファニル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド 2.00g(粗)を黄色の固体として与え、これをさらに精製することなく使用した。LC/MS(方法G、ESI):[M+H]+=486.2、RT=0.70分。
塩化アセチル(35.4mg、0.451mmol)を、ジクロロメタン(10mL)中のN-[3-[2-(ジフルオロメトキシ)-5-(ピペリジン-4-イルスルファニル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(200mg)及びDIPEA(106mg、0.820mmol)の冷却した(0℃)溶液に加えた。得られた溶液を0℃で30分間撹拌して、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン/メタノール(92/8)で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせて、真空下で濃縮した。残留物を、以下の条件[カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、5um、19*150mm;移動相、水(0.05% NH3H2O)及びACN(15.0% ACN~55.0%まで増加 10分で);検出器、UV254/220nm]を用いる分取HPLCによってさらに精製して、N-(3-[5-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)スルファニル]-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド 33.5mgを白色の固体として与えた。LC/MS(方法T、ESI):[M+H]+=528.2、RT=1.46分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ (ppm) 13.04 (13.10) (2 x s, 1 H), 9.68 (9.62) (2 x s, 1 H), 9.34 (dd, J = 7.05, 1.65 Hz, 1 H), 8.65 (8.71) (2 x s, 1 H), 8.66 (dd, J = 4.5, 1.65 Hz, 1 H), 8.26 (8.05) (2 x s, 1 H), 7.60-7.57 (m, 2 H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 6.9, 4.2 Hz, 1 H), 7.24 (t, J = 73.5 Hz, 1 H),4.13-4.09 (m, 1 H), 4.72-4.68 (m, 1 H), 3.51-3.44 (m, 1 H), 3.14-3.06 (m, 1 H), 2.79-2.71 (m, 1 H), 1.94 (s, 3 H), 1.94-1.84 (m, 2 H), 1.44-1.22 (m, 2 H)。13.10、9.62、8.71及び8.05ppmでのシグナルは、代わりのピラゾール互変異性体に対応する。
実施例41
(S)-N-(3-(2-(ジフルオロメトキシ)-5-(メチルチオ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド
メタノール(1.5mL)中のN-[3-[2-(ジフルオロメトキシ)-5-(メチルスルファニル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(50.0mg、0.120mmol)、(2S)-2-エチルオキシラン(25.9mg、0.359mmol)及びDIPEA(46.6mg、0.361mmol)の混合物を、窒素下、80℃で12時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン/メタノール(10/1~4/1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物を、以下の条件[カラム、 XBridge Shield RP18 OBD Column、5um、19*150mm;移動相、水(0.05% NH3H2O)及びACN(18.0% ACN~44.0%に増加 8分で);検出器、UV254/220nm]を用いる分取HPLCによって精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、N-[3-[2-(ジフルオロメトキシ)-5-(メチルスルファニル)フェニル]-1-[(2S)-2-ヒドロキシブチル]-1H-ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド 20.4mg(35%)を白色の固体として与えた。LC/MS(方法H、ESI):[M+H]
+=489.2、R
T=1.26分;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ (ppm) 9.73 (s, 1H), 9.35 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 13.6, 4.6 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 13.6, 7.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.44 - 1.41 (m, 1H), 1.38 - 1.32 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
実施例44
N-(3-(2-(ジフルオロメトキシ)-5-(メチルチオ)フェニル)-1-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド
N,N-ジメチルホルムアミド(6.0mL)中のN-[3-[2-(ジフルオロメトキシ)-5-(メチルスルファニル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(100mg、0.240mmol)、2-ブロモ-N,N-ジメチルアセトアミド(119mg、0.717mmol)及びCs
2CO
3(157mg、0.482mmol)の混合物を、60℃で2時間加熱した。混合物を室温まで放冷して蒸発させた。残留物をジクロロメタン/メタノール(95/5)で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮した。残留物を、以下の条件[カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、5um、19*150mm;移動相、水(0.05% NH
4OH)及びACN(15.0% ACN~45.0%に増加 7分で);検出器、UV254/220nm]を用いる分取HPLCによってさらに精製して、N-[3-[2-(ジフルオロメトキシ)-5-(メチルスルファニル)フェニル]-1-[(ジメチルカルバモイル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド 40.4mg(34%)を白色の固体として提供した。LC/MS(方法U、ESI):[M+H]
+=502.2、R
T=2.63分;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6):δ (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.35 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.68 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)。
本明細書におけるスキーム及び実施例に記載されているものと同様の手順を使用して、以下の代表的な化合物を調製した。以下の各化合物の絶対立体化学については記載しない場合もある:したがって、構造が1回超記載される場合もあり、それぞれが単一の立体異性体を表す。
酵素アッセイ
JAK酵素アッセイを以下の通り実施した:
Caliper LabChip(登録商標)技術(Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)を用いてJAK3(Val-Ala-Leu-Val-Asp-Gly-Tyr-Phe-Arg-Leu-Thr-Thr、5-カルボキシフルオレセインでN末端が蛍光標識されている)に由来するペプチドのリン酸化をモニタリングすることによって、単離された組み換えのJAK1及びJAK2のキナーゼドメインの活性を測定した。阻害定数(Ki)を求めるために、化合物をDMSOで連続希釈し、そして、最終DMSO濃度が2%になるように、精製酵素(1.5nM JAK1又は0.2nM JAK2)、100mM HEPESバッファ(pH7.2)、0.015% Brij-35、1.5μM ペプチド基質、ATP(25μM)、10mM MgCl2、4mM DTTを含有するキナーゼ反応液 50μLに添加した。反応物を384ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレート内において22℃で30分間インキュベートし、次いで、EDTA含有溶液(100mM HEPESバッファ(pH7.2)、0.015% Brij-35、150mM EDTA)25μLを添加することによって停止させたところ、最終EDTA濃度は50mMになった。キナーゼ反応の終結後、製造業者の仕様書に従ってCaliper LabChip(登録商標)3000を用いて、リン酸化生成物の比率を総ペプチド基質の分率として求めた。次いで、ATP競合阻害用に改変したMorrison緊密結合モデル(Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969);William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979))[Ki=Ki,app/(1+[ATP]/Km,app)]を用いてKi値を求めた。代表的な化合物のデータを表2に示す。
細胞株におけるJAK1経路アッセイを以下の通り実施した:
JAK1依存性STATリン酸化を測定するために設計された細胞ベースアッセイにおいて阻害剤の効力(EC50)を決定した。上述の通り、Jak/Statシグナル伝達経路をブロックすることによってIL-4、IL-13、及びIL-9のシグナル伝達を阻害すると、前臨床肺炎症モデルにおいて喘息の症状を軽減することができる(Mathew et al., 2001, J. Exp. Med. 193(9): 1087-1096;Kudlacz et. al., 2008, Eur. J. Pharmacol. 582(1-3): 154-161)。
あるアッセイアプローチでは、American Type Culture Collection(ATCC;Manassas, VA)から入手したTF-1ヒト赤白血病細胞を用いて、IL-13刺激の下流のJAK1依存性STAT6リン酸化を測定した。アッセイで使用する前に、0.5% チャコール/デキストランで処理したウシ胎仔血清(FBS)、0.1mM 非必須アミノ酸(NEAA)、及び1mM ピルビン酸ナトリウムを添加したOptiMEM培地(Life Technologies, Grand Island, NY)中で、TF-1細胞を一晩GM-CSF欠乏させた。300,000細胞/ウェルを用いて、384ウェルプレートの無血清OptiMEM培地中でアッセイを実施した。第2のアッセイアプローチでは、ATCCから入手したBEAS-2Bヒト気管支上皮細胞を、実験の1日前に100,000細胞/ウェルで96ウェルプレートにプレーティングした。完全成長培地(気管支上皮基本培地+bulletkit;Lonza;Basel, Switzerland)においてBEAS-2Bアッセイを行った。
試験化合物をDMSOで1:2連続希釈し、次いで、使用直前に培地で1:50希釈した。最終DMSO濃度が0.2%になるように、希釈した化合物を細胞に添加し、そして、37℃で30分間(TF-1アッセイの場合)又は1時間(BEAS-2Bアッセイの場合)インキュベートした。次いで、各個々のロットについて予め求めておいたそれぞれのEC90濃度のヒト組み換えサイトカインで細胞を刺激した。37℃で15分間、細胞をIL-13(R&D Systems, Minneapolis, MN)で刺激した。TF-1細胞の反応は、10×lysisバッファ(Cell Signaling Technologies, Danvers, MA)を直接添加することによって停止させたが、一方、BEAS-2B細胞のインキュベートは、培地を除去し、そして、1×lysisバッファを添加することによって停止させた。得られたサンプルを-80℃でプレート内において冷凍した。MesoScale Discovery(MSD)技術(Gaithersburg, MD)を用いて、細胞溶解物中で化合物によって媒介されるSTAT6のリン酸化の阻害を測定した。DMSO対照について測定されたものに対してSTATリン酸化を50%阻害するために必要な化合物の濃度として、EC50値を決定した。代表的な化合物のデータを表2に示す。
LRRK2対JAK1の選択性
図1は、オフターゲットであるLRRK2の阻害の低減における、ペンダントフェニル環の5位におけるS連結基の効果を示す。マッチド分子ペア分析において、図1は、本発明の特定の化合物(右の点)と対応する化合物(式中、S連結基がClで置換されている)(左の点)との間でLRRK2の阻害を比較する。Y軸は、0.1μMの試験濃度におけるLRRK2の阻害%を表す。連結点は、S連結基とClとだけが異なるマッチドペアを表す。各化合物は、S連結基がClで置換されている対応する化合物と比べて、LRRK2の阻害の低減を示した。
IC50値を測定するためのLRRK2アッセイ条件は、SelectScreen Profilingを使用するLife Technologies(商標)Adapta(登録商標)Assay Conditions下で実施される手順に従う(75μM ATP;10μMで出発し、3倍希釈される試験化合物の10点曲線(10μm~0.508nM))。
JAK1のKi値を測定するために使用したアッセイプロトコールは、上に記載している。
更に、IC50値を測定するためのJAK1アッセイ条件は、SelectScreen Profilingを使用するLife Technologies(商標)Z'-LYTE(商標)Tyrosine Peptide 6 Assay Conditions下で実施される手順に従う(75μM ATP;10μMで出発し、3倍希釈される試験化合物の10点曲線(10μm~0.508nM))。