JP5970003B2 - アミノピラジン化合物 - Google Patents
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Description
[1]式(I):
環1は(1)C6炭素環、又は(2)6員の複素環を表し、そのいずれも任意に(1)C1〜4アルキル、(2)C1〜4アルコキシ、(3)ハロゲン、及び(4)オキソの中から選択される1つ〜4つの置換基で置換され、
環2は5員若しくは6員の芳香環、又は5員〜10員のヘテロ芳香環を表し、
R1は(1)任意にハロゲンで置換されたC1〜4アルキル、(2)C3〜6炭素環、又は(3)3員〜6員の複素環を表し、そのいずれの環も任意に(1)C1〜4アルキル、(2)C1〜4アルコキシ、(3)ハロゲン、(4)CF3、及び(5)CNの中から選択される1つ〜5つの置換基で置換され、
R2及びR3は各々独立して(1)CF3、又は(2)任意に(1)OR2−1、(2)NR2−2R2−3、及び(3)ハロゲンの中から選択される1つ〜3つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し、
R4は(1)ハロゲン、(2)C1〜4アルキル、(3)C1〜4アルコキシ、(4)CF3、(5)OH、(6)CN、(7)環3、(8)NR4−1R4−2、又は(9)NO2を表し、
R5は(1)環3、(2)任意にハロゲン、OH、C1〜4アルコキシ、CN、COOR5−8、若しくはNR5−1R5−2で置換されたC1〜4アルキル、(3)C2〜4アルケニル、(4)C1〜4アルコキシ、(5)NR5−3R5−4、(6)OH、(7)SO2R5−5、(8)SO2NR5−6R5−7、(9)COOR5−8、(10)COR5−9、(11)CONR5−10R5−11、(12)ハロゲン、又は(13)水素を表し、
R6−1及びR6−2は各々独立して(1)水素、(2)C1〜4アルキル、又は(3)NH2を表し、
Lは(1)−O−、(2)−C1〜6アルキレン−、(3)−C(O)−、(4)−O−C1〜6アルキレン−、(5)−C1〜6アルキレン−O−、(6)−NR7−1−、(7)−S−、(8)−SO−、(9)−SO2−、(10)−CNH−、(11)−NR7−2C(O)−、(12)−NR7−3C(O)NR7−4−、(13)−C(O)NR7−5−、(14)−SO2NR7−6−、(15)−NR7−7SO2−、(16)C2〜4アルケニレン、又は(17)C2〜4アルキニレンを表し、ここでC1〜6アルキレンは任意にOHで置換され、
環3は(1)C3〜7炭素環、又は(2)3員〜7員の複素環を表し、そのいずれも任意に(1)ハロゲン、(2)任意にOH、C1〜4アルコキシ、又はNR8−1R8−2で置換されたC1〜4アルキル、(3)オキソ、(4)OH、(5)C1〜4アルコキシ、(6)C(O)CH3、(7)NR8−3R8−4、(8)SO2CH3、(9)COOR8−5、及び(10)C(O)NR8−6R8−7の中から選択される1つ〜5つの置換基で置換され、
R2−1、R2−2及びR2−3は各々独立して水素、又はC1〜4アルキルを表し、
R4−1及びR4−2は各々独立して水素又はC1〜4アルキルを表し、
R5−1、R5−2、R5−3、R5−4、R5−5、R5−6、R5−7、R5−8、R5−9、R5−10及びR5−11は各々独立して水素又はC1〜6アルキルを表し、
R7−1、R7−2、R7−3、R7−4、R7−5、R7−6及びR7−7は各々独立して水素又はC1〜4アルキルを表し、
R8−1、R8−2、R8−3、R8−4、R8−5、R8−6及びR8−7は各々独立して水素又はC1〜4アルキルを表し、
mは0又は1〜3の整数を表し、ここでmが1より大きい場合、各々のR4は同じであっても、又は異なっていてもよく、
nは0又は1若しくは2の整数を表し、ここでnが2である場合、各々のLR5は同じであっても、又は異なっていてもよく、
pは0又は1を表す)
によって表される化合物、その塩、その溶媒和物、そのN−オキシド又はそのプロドラッグ。
[2]GがNを表す、上記の[1]の化合物。
[3]GがCHを表す、上記の[1]の化合物。
[4]環1が、ベンゼン、ピリジン、ピペリジン、シクロヘキセン、又はシクロヘキサンを表し、そのいずれも任意に(1)C1〜4アルキル、(2)C1〜4アルコキシ、(3)ハロゲン、及び(4)オキソの中から選択される1つ〜4つの置換基で置換される、上記の[1]〜[3]のいずれかの化合物。
[5]R4が、(1)C1〜4アルキル、(2)CF3、(3)環3、又は(4)ハロゲンを表す、上記の[1]〜[4]のいずれかの化合物。
[6]Lが、(1)−C1〜6アルキレン−、(2)−O−C1〜6アルキレン−、(3)−C1〜6アルキレン−O−、(4)C2〜4アルケニレン、又は(5)C2〜4アルキニレンを表し、ここでC1〜6アルキレンは任意にOHで置換される、上記の[1]〜[5]のいずれかの化合物。
[7]Lが、(1)−C1〜6アルキレン−、(2)−O−C1〜6アルキレン−、(3)−C1〜6アルキレン−O−、(4)C2〜4アルケニレン、又は(5)C2〜4アルキニレンを表し、ここでC1〜6アルキレンは任意にOHで置換され、かつR4及びR5の少なくとも一方が環3である、上記の[1]〜[6]のいずれかの化合物。
[8]環3が、任意に(1)ハロゲン、(2)任意にOH、C1〜4アルコキシ、又はNR8−1R8−2で置換されたC1〜4アルキル、(3)オキソ、(4)OH、(5)C1〜4アルコキシ、(6)C(O)CH3、(7)NR8−3R8−4、(8)SO2CH3、(9)COOR8−5、及び(10)C(O)NR8−6R8−7の中から選択される1つ〜5つの置換基で置換された3員〜7員の複素環を表す、上記の[1]〜[7]のいずれかの化合物。
[9]式(I−1):
R4−aは(1)C1〜4アルキル、(2)CF3、(3)環3−1、又は(4)ハロゲンを表し、
R5−aは(1)環3−1、(2)任意にハロゲン、OH、C1〜4アルコキシ、CN、COOR5−8、又はNR5−1R5−2で置換されたC1〜4アルキル、(3)C2〜4アルケニル、(4)C1〜4アルコキシ、(5)NR5−3R5−4、(6)OH、(7)SO2R5−5、(8)SO2NR5−6R5−7、(9)COOR5−8、(10)COR5−9、(11)CONR5−10R5−11、(12)ハロゲン、又は(13)水素を表し、ここで環3−1は任意に(1)ハロゲン、(2)任意にOH、C1〜4アルコキシ、又はNR8−1R8−2で置換されたC1〜4アルキル、(3)オキソ、(4)OH、(5)C1〜4アルコキシ、(6)C(O)CH3、(7)NR8−3R8−4、(8)SO2CH3、(9)COOR8−5、及び(10)C(O)NR8−6R8−7の中から選択される1つ〜5つの置換基で置換された3員〜7員の複素環を表し、
L1は(1)−C1〜6アルキレン−、(2)−O−C1〜6アルキレン−、(3)C2〜4アルケニレン、又は(4)C2〜4アルキニレンを表し、ここでC1〜6アルキレンは任意にOHで置換され、
その他の記号は上記と同じ意味を有し、かつR4−a及びR5−aの少なくとも一方が環3−1である)
によって表される化合物である、上記の[1]の化合物。
[10]式(I−2):
環2−1はベンゼン、ピリジン、チアゾール、チオフェン、ピラゾール、ピラジン、トリアゾール、ピリミジン、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン、イミダゾ[1,5−a]ピリジン、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、又は3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンを表し、
R1−aは任意に(1)C1〜4アルキル、(2)C1〜4アルコキシ、(3)ハロゲン、(4)CF3、及び(5)CNの中から選択される1つ〜5つの置換基で置換されたベンゼンを表し、
その他の記号は上記と同じ意味を有し、R4−a及びR5−aの少なくとも一方が環3−1である)
によって表される化合物である、上記の[1]又は[9]の化合物。
[11]
(1)N−(4−{3−アミノ−6−[5−(4−モルホリニル)−3−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
(2)N−(4−{3−アミノ−6−[2−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
(3)N−(4−{3−アミノ−6−[6−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
(4)N−[4−(3−アミノ−6−{6−[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]−2−ピリジニル}−2−ピラジニル)フェニル]−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
(5)N−(6−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−1,5−ジメチル−2−(3−メチルフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
(6)N−(6−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、又は、
(7)N−(4−{3−アミノ−6−[6−(4−メトキシ−1−ピペリジニル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−2−(3−メチルフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
である、上記の[1]の化合物。
[12]
(1)N−(6−{3−アミノ−6−[2−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(3−メトキシフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
(2)N−{1−[5−アミノ−6’−(4−メトキシ−1−ピペリジニル)−2,2’−ビピラジン−6−イル]−4−ピペリジニル}−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
(3)N−{1−[5−アミノ−6’−(3−メトキシ−1−ピロリジニル)−2,2’−ビピラジン−6−イル]−4−ピペリジニル}−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、又は、
(4)N−{4−[5−アミノ−6’−(3−メトキシ−1−ピロリジニル)−2,2’−ビピラジン−6−イル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
である、上記の[1]の化合物。
[13](1)N−{4−[6−(1−アクリロイル−3−ピペリジニル)−3−アミノ−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、(2)N−{4−[3−アミノ−6−(1−ピペリジニル)−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、若しくは(3)N−[4−(2−アミノ−5−シクロヘキシル−3−ピリジニル)フェニル]−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、それらの塩、それらの溶媒和物、それらのN−オキシド又はそれらのプロドラッグ。
[14]上記の[1]の式(I)によって表される化合物、その塩、その溶媒和物、そのN−オキシド又はそのプロドラッグを含む医薬組成物。
[15]Itk関連疾患を予防及び/又は治療する方法であって、哺乳動物に有効量の上記の[1]の式(I)の化合物、その塩、その溶媒和物、そのN−オキシド又はそのプロドラッグを投与することを含む、方法。
[16]Itk関連疾患が、呼吸器疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、がん、移植拒絶反応、移植片対宿主疾患、HIV感染症、再生不良性貧血、又は疼痛である、上記の[15]の方法。
[17]Itk関連疾患の予防及び/又は治療に使用される上記の[1]の式(I)の化合物、その塩、その溶媒和物、そのN−オキシド又はそのプロドラッグ。
(1)N−(4−{3−アミノ−6−[5−(4−モルホリニル)−3−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
(2)N−(4−{3−アミノ−6−[2−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
(3)N−(4−{3−アミノ−6−[6−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
(4)N−[4−(3−アミノ−6−{6−[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]−2−ピリジニル}−2−ピラジニル)フェニル]−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
(5)N−(6−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−1,5−ジメチル−2−(3−メチルフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
(6)N−(6−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
(7)N−(4−{3−アミノ−6−[6−(4−メトキシ−1−ピペリジニル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−2−(3−メチルフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
(8)N−(6−{3−アミノ−6−[2−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(3−メトキシフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
(9)N−{1−[5−アミノ−6’−(4−メトキシ−1−ピペリジニル)−2,2’−ビピラジン−6−イル]−4−ピペリジニル}−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
(10)N−{1−[5−アミノ−6’−(3−メトキシ−1−ピロリジニル)−2,2’−ビピラジン−6−イル]−4−ピペリジニル}−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、又は、
(11)N−{4−[5−アミノ−6’−(3−メトキシ−1−ピロリジニル)−2,2’−ビピラジン−6−イル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
である。
本発明では、式(I)によって表される化合物は、その塩を形成していてもよく、そのN−オキシド形態又はその第四級アンモニウム塩であってもよい。さらに、これらの化合物はその溶媒和物であってもよい。塩としては、毒性の非常に低い水溶性塩が好ましい。式(I)によって表される化合物の好適な薬学的に許容可能な塩としては、例えばアルカリ金属(例えばカリウム、ナトリウム、リチウム等)の塩、アルカリ土類金属(例えばカルシウム、マグネシウム等)の塩、アンモニウム塩(例えばテトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等)、有機アミン(例えばトリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、リシン、アルギニン、N−メチル−D−グルカミン等)の塩、並びに酸付加塩、例えば無機酸の塩(例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等)、及び有機酸の塩(例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等)等が挙げられる。式(I)によって表される化合物のN−オキシド形態とは、窒素原子が酸化されている化合物を意味する。式(I)によって表される化合物の第四級アンモニウム塩とは、窒素原子がR0によって四級化されている化合物を意味する(R0は、それぞれ任意に置換されたアルキル、アルケニル、又はアルキニル(本明細書中で、上記と同じ意味を有する)、及び置換基(複数の場合もあり)を有していてもよい環(上記と同じ意味を有する)を表す)。式(I)によって表される化合物の第四級アンモニウム塩は、上記の塩及び上記のN−オキシド形態を更に形成していてもよい。式(I)によって表される化合物、その塩、そのN−オキシド形態及びその第四級アンモニウム塩の適切な溶媒和物としては、水溶媒和物、アルコール溶媒和物(例えばエタノール溶媒和物)等が挙げられる。溶媒和物は好ましくは非毒性かつ水溶性である。式(I)によって表される化合物は、従来の手段によって上記の塩、上記のそのN−オキシド形態又は上記の溶媒和物へと変換することができる。
式(I)によって表される本発明の化合物は、例えば下記の方法若しくはそれと同様の方法、又は実施例に記載する方法に従って製造することができる。下記の製造方法では出発化合物を塩として使用することができ、かかる塩として、下記に説明する式(I)によって表される化合物の薬学的に許容される塩を使用することができる。
(1)ハロゲン化アシルによる方法、
(2)混合酸無水物による方法、
(3)縮合剤を用いる方法、
が含まれる。
(1)アルカリ加水分解、
(2)酸性条件下での脱保護反応、
(3)水素化分解による脱保護反応、
(4)シリル基の脱保護反応、
(5)金属を用いる脱保護反応、及び、
(6)金属錯体を用いる脱保護反応、
によって例示される。
本発明の化合物の毒性は非常に低いため、化合物は医薬品として使用するのに十分に安全であると考えられる。
本発明の化合物は、Itk関連疾患、例えば呼吸器疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、がん、移植拒絶反応、移植片対宿主疾患、HIV感染症、再生不良性貧血、疼痛等の予防剤及び/又は治療剤に使用することができる。
1)本発明の化合物の予防効果及び/又は治療効果を補う及び/又は高めること、
2)化合物の薬物動態及び吸収を改善するとともに、本発明の化合物の用量を低減すること、及び/又は、
3)本発明の化合物の副作用を低減すること、
を目的として、他の医薬と組み合わせることによって併用剤として投与することができる。
1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−N−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
ジメチルアセトアミド(DMA)(100mL)中の実施例1で調製した化合物(5.0g)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(8.6g)、及びトリエチルアミン(TEA)(3.3mL)の溶液を、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(5.2g)で処理した。反応物を70℃で3時間撹拌すると、この時点でLC/MSによって反応が終了していることが示された。反応混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。最初の抽出の後、塩化ナトリウムを水層に添加して、エマルションを崩壊させた。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(500mL)、水(500mL)及び飽和食塩水(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。生成物をシリカゲル(20g)に吸着させ、溶離液としてヘプタン中40%→80%のEtOAcを用いたフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、200g)によって精製した。以下の物理的データを有する表題の化合物を、オフホワイト色の固体(9.5g)として得た。
TLC Rf=0.59(ジクロロメタン:メタノール=19:1)。
N−[4−(3−アミノ−6−ブロモ−2−ピラジニル)フェニル]−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
ジオキサン/水の3:1混合物(350mL)中の実施例2で調製した化合物(15g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh3)4)(2.0g)、3,5−ジブロモピラジン−2−アミン(9.5g)、及び炭酸ナトリウム(Na2CO3)(7.3g)の懸濁液を、窒素流で10分間脱ガスした。反応物を90℃で5時間加熱すると、この時点でLC/MSによって反応が終了していることが示された。混合物を減圧下で濃縮し、水(200mL)で希釈し、EtOAc(3×300mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲル(40g)に吸着させ、溶離液としてDCM中1%→3%のMeOHの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、400g)によって精製した。精製後、1H NMRによってピナコールが不純物として存在することが示された。生成物を10%炭酸カリウム水溶液(300mL)に懸濁し、30分間撹拌し、濾過し、水(3×100mL)で洗浄した。次いで、得られた固体を無水エタノール(6×50mL)から蒸発させて、以下の物理的データを有する表題の化合物(6.6g)を黄色の固体として得た。
TLC Rf=0.57(酢酸エチル:メタノール=9:1)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(3,3−ジフルオロ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ10.90(s,1H)、8.43(s,1H)、8.24(d,J=5.4Hz,1H)、7.85(d,J=8.7Hz,2H)、7.76(d,J=8.6Hz,2H)、7.62〜7.45(m,3H)、7.38(d,J=7.1Hz,2H)、7.29〜7.26(m,1H)、7.01(s,1H)、5.03(s,2H)、4.43(t,J=12.1Hz,4H)、3.39(s,3H)、2.82(s,3H)。
以下の物理的データを有する化合物を、実施例3で調製した化合物を用い、2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−4−(トリブチルスタンニル)ピリジンの代わりに対応する有機スズ化合物を用いて、実施例4(1)の方法で調製した。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.86(s,1H)、8.40(s,1H)、8.19(d,J=5.4Hz,1H)、7.84〜7.73(m,4H)、7.55(t,J=7.6Hz,2H)、7.46(t,J=7.4Hz,1H)、7.36(d,J=7.4Hz,2H)、7.14(dd,J=5.4,1.2Hz,1H)、6.89(s,1H)、4.92(s,2H)、4.41〜4.31(m,1H)、4.29〜4.24(m,2H)、3.95(dd,J=8.8,4.2Hz,2H)、3.36(s,3H)、3.33(s,3H)、2.80(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ10.86(s,1H)、8.36(s,1H)、8.15(d,J=5.4Hz,1H)、7.85〜7.69(m,4H)、7.60〜7.42(m,3H)、7.36(d,J=7.2Hz,2H)、7.11(d,J=5.2Hz,1H)、6.86(s,1H)、5.07(s,2H)、4.07〜3.92(m,4H)、3.35(s,3H)、2.78(s,3H)、1.59(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(3−フルオロ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(250MHz,CDCl3/CD3OD)δ10.79(s,1H)、8.31(s,1H)、8.06(d,J=5.5Hz,1H)、7.77〜7.65(m,4H)、7.57〜7.41(m,3H)、7.30(d,J=6.9Hz,2H)、7.13(d,J=5.5Hz,1H)、6.86(s,1H)、5.55〜5.26(m,1H)、4.40〜4.23(m,2H)、4.11(ddd,J=24.7,10.0,3.1Hz,2H)、3.33(s,3H)、2.73(s,3H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(3−フルオロフェニル)−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):495.0;
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ10.79(s,1H)、8.28(s,1H)、7.78〜7.71(m,4H)、7.69〜7.59(m,2H)、7.57〜7.44(m,3H)、7.38〜7.31(m,3H)、6.99(td,J=8.4,2.6,1H)、3.35(s,3H)、2.74(s,3H)。
以下の物理的データを有する化合物を、実施例1で調製した化合物又はその代わりに対応するカルボン酸を用い、4−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)モルホリン又はその代わりに対応するジオキサボロラン化合物を用いて、実施例1→実施例2→実施例3→実施例5(1)の方法で調製した。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(4−モルホリニルメチル)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):576.2;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.89(s,1H)、8.47(s,1H)、7.87(s,1H)、7.83(d,J=7.9Hz,1H)、7.76〜7.70(m,4H)、7.56(d,J=7.8Hz,2H)、7.49(t,J=7.4Hz,1H)、7.42(d,J=7.3Hz,2H)、7.35(d,J=7.6Hz,1H)、7.25(d,J=7.5Hz,1H)、6.25(s,2H)、3.54(d,J=4.4Hz,4H)、3.49(s,2H)、3.34(s,3H)、2.70(s,3H)、2.35(bs,4H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[4−(4−モルホリニルカルボニル)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):590.2;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.89(s,1H)、8.54(s,1H)、8.03(d,J=8.2Hz,2H)、7.77〜7.70(m,4H)、7.57(t,J=7.5Hz,2H)、7.50(d,J=7.3Hz,1H)、7.46〜7.40(m,4H)、6.37(s,2H)、3.56(br m,8H)、3.34(s,3H)、2.70(s,3H)。
N−[4−(3−アミノ−6−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−2−ピラジニル)フェニル]−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):570.3;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H)、8.40(s,1H)、7.77〜7.69(m,6H)、7.55(t,J=7.6Hz,2H)、7.49〜7.39(m,2H)、7.39〜7.33(m,3H)、5.03(s,2H)、3.35(s,3H)、3.00(s,3H)、2.79(s,3H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(3−メトキシフェニル)−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):507.3;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.83〜10.75(m,1H)、8.33(s,1H)、7.79〜7.69(m,5H)、7.52〜7.45(m,4H)、7.43〜7.38(m,1H)、7.34〜7.24(m,4H)、6.87〜6.79(m,1H)、4.81〜4.70(m,2H)、3.80(s,3H)、3.30(s,3H)、2.74(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(4−モルホリニル)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):562.4;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H)、8.37(s,1H)、7.82〜7.76(m,4H)、7.57〜7.52(m,3H)、7.46(t,J=7.4Hz,1H)、7.41(d,J=7.7Hz,1H)、7.37〜7.30(m,3H)、6.89(dd,J=8.1,2.0Hz,1H)、4.82(s,2H)、3.88〜3.85(m,4H)、3.35(s,3H)、3.23〜3.20(m,4H)、2.79(s,3H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(6−フルオロ−3−ピリジニル)−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):496.3;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.89(s,1H)、8.79(d,J=2.1Hz,1H)、8.56(s,1H)、8.50(td,J=8.3,2.5Hz,1H)、7.76(d,J=8.7Hz,2H)、7.71(d,J=8.7Hz,2H)、7.57(t,J=7.5Hz,2H)、7.49(t,J=7.4Hz,1H)、7.41(d,J=7.3Hz,2H)、7.22(dd,J=8.6,2.7Hz,1H)、6.41(s,2H)、3.34(s,3H)、2.69(s,3H)。
N−[4−(3−アミノ−6−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−2−ピラジニル)フェニル]−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):570.2;
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.26(s,1H)、7.88〜7.82(m,2H)、7.73(s,4H)、7.53(dt,J=17.5,7.1Hz,3H)、7.36〜7.32(m,2H)、7.29〜7.25(m,2H)、3.36(s,3H)、2.94(s,3H)、2.74(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(4−モルホリニルカルボニル)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):590.3;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.85(s,1H)、8.39(s,1H)、8.01(d,J=7.2Hz,2H)、7.82(d,J=8.7Hz,2H)、7.76(d,J=8.7Hz,2H)、7.55(t,J=7.6Hz,2H)、7.49〜7.44(m,2H)、7.37〜7.34(m,3H)、4.92(s,2H)、3.77〜3.45(br m,8H)、3.35(s,3H)、2.80(s,3H)。
N−[4−(3−アミノ−6−{4−[3−(4−モルホリニル)プロポキシ]フェニル}−2−ピラジニル)フェニル]−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):620.5;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.78(s,1H)、8.28(s,1H)、7.85〜7.78(m,2H)、7.78〜7.68(m,4H)、7.49(t,J=7.6Hz,2H)、7.40(t,J=7.5Hz,1H)、7.32〜7.26(m,2H)、6.92〜6.86(m,2H)、4.68(s,2H)、4.00(t,J=6.3Hz,2H)、3.70〜3.60(m,4H)、3.29(s,3H)、2.74(s,3H)、2.52〜2.31(m,6H)、1.92(dd,J=14.1,6.7Hz,2H)。
N−[4−(3−アミノ−6−{3−[2−(4−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−2−ピラジニル)フェニル]−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):606.6;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H)、8.40〜8.35(m,1H)、7.85〜7.73(m,4H)、7.57〜7.49(m,4H)、7.48〜7.43(m,1H)、7.35(ddd,J=18.1,9.1,3.9Hz,4H)、6.88(dd,J=7.7,2.1Hz,1H)、4.81(s,2H)、4.17(t,J=5.6Hz,2H)、3.76〜3.69(m,4H)、3.35(s,J=6.2Hz,3H)、2.82(t,J=5.7Hz,2H)、2.80(s,3H)、2.59(m,4H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):537.4;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H)、8.35(s,1H)、7.82〜7.75(m,4H)、7.54(t,J=7.6Hz,2H)、7.45(t,J=7.4Hz,1H)、7.35(d,J=7.4Hz,2H)、7.11(d,J=2.2Hz,2H)、6.45(t,J=2.2Hz,1H)、4.84(s,2H)、3.84(s,6H)、3.34(s,3H)、2.79(s,3H)。
N−[4−(3−アミノ−6−{4−[2−(4−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−2−ピラジニル)フェニル]−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):606.5;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.78(s,1H)、8.28(s,1H)、7.85〜7.80(m,2H)、7.76〜7.70(m,4H)、7.51〜7.46(m,2H)、7.42〜7.38(m,1H)、7.34〜7.26(m,2H)、6.97〜6.86(m,2H)、4.69(s,2H)、4.09(t,J=5.7Hz,2H)、3.67(m,4H)、3.29(s,3H)、2.77〜2.73(5H)、2.52(m,4H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[5−(4−モルホリニルメチル)−3−チエニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):582.4;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.78(s,1H)、8.19(s,1H)、7.72(dd,J=22.3,8.8Hz,4H)、7.60(d,J=1.4Hz,1H)、7.52〜7.46(m,2H)、7.43〜7.37(m,2H)、7.32〜7.28(m,2H)、4.77(s,2H)、3.70〜3.59(m,6H)、3.30(s,3H)、2.74(s,3H)、2.54〜2.30(m,4H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(メトキシメチル)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ10.88(s,1H)、8.40(s,1H)、7.97〜7.86(m,2H)、7.86〜7.74(m,4H)、7.62〜7.31(7H)、5.07(s,2H)、4.53(s,2H)、3.42(s,3H)、3.37(s,3H)、2.81(s,3H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ10.89(s,1H)、8.46(d,J=2.0Hz,1H)、7.88〜7.73(m,4H)、7.64〜7.44(m,4H)、7.37(d,J=7.4Hz,2H)、7.16(t,J=7.6Hz,1H)、6.96(t,J=8.4Hz,1H)、5.31(s,2H)、3.93(s,3H)、3.38(s,3H)、2.81(s,3H)。
N−[4−(3−アミノ−6−{6−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−3−ピリジニル}−2−ピラジニル)フェニル]−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ10.97(s,1H)、8.62(d,J=2.2Hz,1H)、8.13(dd,J=8.7,2.3Hz,1H)、7.99(s,1H)、7.87(d,J=8.6Hz,2H)、7.73(d,J=8.6Hz,2H)、7.63〜7.49(m,3H)、7.37(d,J=7.0Hz,2H)、6.83(d,J=8.7Hz,1H)、4.53〜4.35(m,4H)、3.39(s,3H)、3.35〜3.19(m,2H)、2.89(s,6H)、2.81(s,3H)、2.38〜2.21(m,2H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(5−メトキシ−3−ピリジニル)−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ10.92(s,1H)、8.83(s,1H)、8.43(s,1H)、8.37(d,J=2.5Hz,1H)、8.08(s,1H)、7.85(d,J=8.7Hz,2H)、7.75(d,J=8.6Hz,2H)、7.62〜7.45(m,3H)、7.37(d,J=7.1Hz,2H)、5.28(s,2H)、3.98(s,3H)、3.39(s,3H)、2.82(s,3H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ10.90(s,1H)、8.31(s,1H)、7.89〜7.73(m,4H)、7.62〜7.44(m,3H)、7.37(d,J=7.1Hz,2H)、7.32〜7.25(m,2H)、6.62(d,J=10.6Hz,1H)、5.38(s,2H)、3.86(s,3H)、3.38(s,3H)、2.82(s,3H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−ピリジニル)−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ10.92(s,1H)、8.53(s,1H)、8.08(d,J=3.0Hz,1H)、7.84(d,J=8.7Hz,2H)、7.75(d,J=8.5Hz,2H)、7.62〜7.44(m,4H)、7.37(d,J=7.2Hz,2H)、5.70(s,2H)、3.93(s,3H)、3.38(s,3H)、2.82(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(4−モルホリニルメチル)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−シクロヘキシル−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):582.5;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.97(s,1H)、8.39(s,1H)、7.88(t,J=1.4Hz,1H)、7.86〜7.80(m,3H)、7.80〜7.75(m,2H)、7.38(t,J=7.6Hz,1H)、7.34〜7.29(m,1H)、4.81(s,2H)、4.16〜4.07(m,1H)、3.74〜3.66(m,4H)、3.55(s,2H)、3.49(s,3H)、2.68(s,3H)、2.53〜2.39(m,4H)、2.13(qd,J=13.1,3.6Hz,2H)、1.99〜1.78(m,4H)、1.78〜1.60(m,1H)、1.44〜1.19(m,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.90(s,1H)、8.44(s,1H)、8.36(s,1H)、8.18(d,J=7.7Hz,1H)、7.88(d,J=7.9Hz,1H)、7.84(d,J=8.5Hz,2H)、7.76(d,J=8.5Hz,2H)、7.62〜7.53(m,3H)、7.47(t,J=7.3Hz,1H)、7.36(d,J=7.5Hz,2H)、5.57(s,2H)、3.36(s,3H)、2.80(s,3H)、2.34〜2.21(m,1H)、0.66〜0.58(m,4H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.78(s,1H)、8.74(s,1H)、7.77〜7.70(m,4H)、7.60(d,J=7.5Hz,1H)、7.49(t,J=7.6Hz,2H)、7.40(t,J=7.3Hz,1H)、7.30(d,J=7.6Hz,2H)、7.24(t,J=7.6Hz,1H)、7.08(t,J=7.5Hz,1H)、7.01(d,J=8.0Hz,1H)、4.71(s,2H)、3.69〜3.64(m,4H)、3.29(s,3H)、2.88〜2.83(m,4H)、2.74(s,3H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(3−エトキシ−5−フルオロフェニル)−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.85(s,1H)、8.35(s,1H)、7.84〜7.74(m,4H)、7.55(t,J=7.6Hz,2H)、7.46(t,J=7.4Hz,1H)、7.36(d,J=7.4Hz,2H)、7.30(s,1H)、7.25(d,J=7.2Hz,1H)、6.57(dt,J=10.5,2.2Hz,1H)、4.85(s,2H)、4.07(q,J=7.0Hz,2H)、3.35(s,3H)、2.80(s,3H)、1.42(t,J=7.0Hz,3H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(2−メトキシフェニル)−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ10.88(s,1H)、8.55(s,1H)、7.94(d,J=7.5Hz,1H)、7.88〜7.72(m,4H)、7.61〜7.44(m,3H)、7.41〜7.29(m,3H)、7.07(t,J=7.4Hz,1H)、7.00(d,J=8.2Hz,1H)、5.54(s,2H)、3.90(s,3H)、3.37(s,3H)、2.81(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(メチルスルフィニル)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ10.89(s,1H)、8.46(s,1H)、8.19(s,1H)、8.10(d,J=7.2Hz,1H)、7.86〜7.74(m,4H)、7.66〜7.44(m,5H)、7.37(d,J=7.1Hz,2H)、4.97(s,2H)、3.37(s,3H)、2.81(s,3H)、2.77(s,3H)。
N−[4−(3−アミノ−6−{4−[2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−2−ピラジニル)フェニル]−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ10.87(s,1H)、8.35(s,1H)、7.90(d,J=8.7Hz,2H)、7.84〜7.76(m,4H)、7.57(t,J=7.3Hz,2H)、7.47(t,J=7.1Hz,1H)、7.37(d,J=7.1Hz,2H)、6.99(d,J=8.8Hz,2H)、4.77(s,2H)、4.18〜4.05(m,1H)、4.05〜3.96(m,2H)、3.37(s,3H)、2.81(s,3H)、2.70〜2.55(m,2H)、2.55〜2.44(m,2H)、2.44〜2.29(m,2H)、1.59(s,4H)、1.53〜1.39(m,2H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(5,6−ジメトキシ−3−ピリジニル)−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ10.89(s,1H)、8.37(s,1H)、8.24(d,J=1.8Hz,1H)、7.88〜7.75(m,4H)、7.73(d,J=1.8Hz,1H)、7.57(t,J=7.3Hz,2H)、7.52〜7.44(m,1H)、7.37(d,J=7.1Hz,2H)、4.86(s,2H)、4.07(s,3H)、3.96(s,3H)、3.38(s,3H)、2.82(s,3H)。
4−[5−アミノ−6−(4−{[(1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]アミノ}フェニル)−2−ピラジニル]−2−メトキシフェニルアセテート
1H NMR(250MHz,CDCl3/DMSO−d6)δ10.91(s,1H)、8.39(s,1H)、7.80(s,4H)、7.64〜7.45(m,5H)、7.40(d,J=7.2Hz,2H)、7.08(d,J=8.2Hz,1H)、5.54(s,2H)、3.91(s,3H)、3.42(s,3H)、2.81(s,3H)、2.32(s,3H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ10.87(s,1H)、8.36(s,1H)、7.86〜7.77(m,4H)、7.62〜7.52(m,3H)、7.49(d,J=7.7Hz,2H)、7.37(d,J=7.2Hz,2H)、6.94(d,J=8.4Hz,1H)、4.79(s,2H)、3.97(s,3H)、3.93(s,3H)、3.37(s,3H)、2.81(s,3H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ10.87(s,1H)、8.47(d,J=2.3Hz,1H)、7.92(t,J=8.2Hz,1H)、7.85〜7.75(m,4H)、7.62〜7.44(m,3H)、7.37(d,J=7.1Hz,2H)、7.04(d,J=9.0Hz,1H)、6.96(d,J=11.6Hz,1H)、4.86(s,2H)、3.38(s,3H)、2.82(s,3H)、2.38(s,3H)。
{3−[5−アミノ−6−(4−{[(1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]アミノ}フェニル)−2−ピラジニル]フェノキシ}酢酸
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.96(s,1H)、10.89(s,1H)、8.49(s,1H)、7.70〜7.78(m,4H)、7.54〜7.59(m,3H)、7.47〜7.51(m,2H)、7.41〜7.43(m,2H)、7.32(t,J=8.0Hz,1H)、6.85(dd,J=8.0,2.3Hz,1H)、6.30(s,2H)、4.70(s,2H)、3.34(s,3H)、2.70(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):577.3;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.80(s,1H)、8.32(s,1H)、7.78〜7.70(m,4H)、7.52〜7.38(m,5H)、7.33〜7.24(m,3H)、6.84(d,J=7.7Hz,1H)、4.75(s,2H)、4.50(s,1H)、4.03〜3.78(m,1H)、3.52(t,J=8.1Hz,2H)、3.30(s,3H)、2.75(s,3H)、2.04〜1.92(m,2H)、1.81〜1.68(m,2H)。
N−[4−(3−アミノ−6−{3−[(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)メチル]フェニル}−2−ピラジニル)フェニル]−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):590.3;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H)、8.39(s,1H)、7.86(s,1H)、7.85〜7.76(5H)、7.56〜7.52(2H)、7.48〜7.43(1H)、7.39〜7.29(4H)、4.79(s,2H)、4.79(s,2H)、3.68(m,1H)、3.55(s,2H)、3.35(s,3H)、2.79(s,2H)、2.75(m,2H)、2.16(m,2H)、1.87(m,2H)、1.59(m,2H)。
N−[4−(6−{3−[(4−アセチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル}−3−アミノ−2−ピラジニル)フェニル]−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):617.3;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H)、8.38(s,1H)、7.87(s,1H)、7.85〜7.75(5H)、7.56〜7.51(2H)、7.47〜7.42(1H)、7.39〜7.24(4H)、4.83(s,2H)、3.61(m,2H)、3.56(s,2H)、3.43(m,2H)、3.34(s,3H)、2.78(s,3H)、2.43(m,4H)、2.05(s,3H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(3−シクロプロピルフェニル)−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ10.87(s,1H)、8.39(s,1H)、7.86〜7.77(m,4H)、7.75〜7.69(m,2H)、7.62〜7.44(m,3H)、7.41〜7.29(m,3H)、7.03(d,J=7.7Hz,1H)、4.83(s,2H)、3.37(s,3H)、2.81(s,3H)、2.04〜1.92(m,1H)、1.04〜0.94(m,2H)、0.80〜0.72(m,2H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(ジメチルカルバモイル)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):548.3;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.85(s,1H)、8.40(s,1H)、8.01〜7.98(m,2H)、7.83〜7.76(m,4H)、7.55(t,J=7.6Hz,2H)、7.46(t,J=8.0Hz,2H)、7.38〜7.34(m,3H)、4.84(s,2H)、3.35(s,3H)、3.12(s,3H)、2.99(s,3H)、2.80(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):625.3;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.87(s,1H)、8.42(s,1H)、8.27(s,1H)、8.21(d,J=7.8Hz,1H)、7.82(d,J=8.7Hz,2H)、7.77(d,J=8.6Hz,2H)、7.70(d,J=7.8Hz,1H)、7.61〜7.58(m,J=7.8Hz,1H)、7.47(t,J=7.4Hz,1H)、7.36(d,J=7.5Hz,2H)、4.92(s,2H)、3.36(s,3H)、3.05〜2.97(m,J=3.8Hz,4H)、2.95〜2.88(m,4H)、2.80(s,3H)。
N−[4−(3−アミノ−6−{3−[(3−オキソ−1−ピペラジニル)メチル]フェニル}−2−ピラジニル)フェニル]−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):589.3;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H)、8.38(s,1H)、7.89(s,1H)、7.85〜7.76(5H)、7.56〜7.52(2H)、7.46〜7.43(1H)、7.40〜7.29(4H)、5.59(s,1H)、4.84(s,2H)、3.62(s,3H)、3.34(m,2H)、3.33(m,2H)、3.19(s,2H)、2.79(s,3H)、2.64(m,2H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−フルオロ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):595.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.79(s,1H)、8.41(d,J=2.4Hz,1H)、7.75(d,J=8.7Hz,2H)、7.70(d,J=8.6Hz,2H)、7.55(t,J=7.3Hz,1H)、7.52〜7.47(2H)、7.40(t,J=7.4Hz,1H)、7.30(d,J=7.4Hz,2H)、7.05(t,J=8.0Hz,1H)、6.92(t,J=7.7Hz,1H)、4.80(s,2H)、4.45〜4.38(m,1H)、3.99〜3.91(m,2H)、3.53〜3.46(m,2H)、3.30(s,3H)、2.74(s,3H)、2.01〜1.92(m,2H)、1.85〜1.74(m,2H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):565.3;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H)、8.38(s,1H)、7.83〜7.76(m,4H)、7.57〜7.49(m,4H)、7.46(t,J=7.4Hz,1H)、7.36(d,J=7.5Hz,2H)、7.32(t,J=8.0Hz,1H)、6.88(dd,J=8.1,2.0Hz,1H)、4.80(s,2H)、4.11(t,J=6.2Hz,2H)、3.56(t,J=6.2Hz,2H)、3.35(s,3H)、3.34(s,3H)、2.80(s,3H)、2.06(p,J=6.2Hz,2H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(4−ピリジニル)−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):478.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.88(s,1H)、8.65(d,J=6.1Hz,2H)、8.48(s,1H)、7.86(d,J=6.1Hz,2H)、7.83(d,J=8.7Hz,2H)、7.76(d,J=8.6Hz,2H)、7.55(t,J=7.6Hz,2H)、7.46(t,J=7.4Hz,1H)、7.36(d,J=7.4Hz,2H)、4.98(s,2H)、3.36(s,3H)、2.80(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):579.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H)、8.38(s,1H)、7.83〜7.75(4H)、7.58〜7.50(4H)、7.46(t,J=7.5Hz,1H)、7.38〜7.30(3H)、6.89(d,J=8.1,2.0Hz,1H)、4.80(s,2H)、4.25(t,J=6.2Hz,2H)、3.35(s,3H)、2.80(s,3H)、2.27(s,1H)、2.01(t,J=6.2Hz,2H)、1.31(s,6H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):543.0;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.89(s,1H)、8.61(s,1H)、8.57(d,J=2.4Hz,1H)、8.37(s,1H)、7.91(d,J=7.9Hz,1H)、7.79〜7.71(m,5H)、7.59〜7.46(m,4H)、7.42(d,J=7.3Hz,2H)、6.53(t,1H)、6.36(s,2H)、5.72(s,1H)、3.34(s,3H)、2.70(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]−2−ピラジニル}−3−フルオロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):595.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.95(s,1H)、8.44(s,1H)、7.89(dd,J=12.7,1.7Hz,1H)、7.59〜7.42(6H)、7.38〜7.29(m,4H)、6.89(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、4.70(s,2H)、4.55(tt,J=8.0,3.9Hz,1H)、4.03〜3.93(m,2H)、3.57(ddd,J=11.5,8.3,3.1Hz,2H)、3.37(s,3H)、2.80(s,3H)、2.07〜1.97(m,2H)、1.80(dtd,J=12.4,8.1,3.9Hz,2H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H) 543.1;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.89(s,1H)、8.56(s,1H)、8.35(s,1H)、7.89(d,J=7.3Hz,1H)、7.80〜7.70(m,6H)、7.57(t,J=7.5Hz,3H)、7.51〜7.40(m,5H)、6.77(d,J=1.9Hz,1H)、6.29(s,2H)、3.34(s,3H)、2.70(s,3H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(6−メトキシ−2−ピリジニル)−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):508.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.85(s,1H)、9.00(s,1H)、7.87〜7.75(m,5H)、7.62(t,J=7.8Hz,1H)、7.55(t,J=7.6Hz,2H)、7.46(t,1H)、7.36(d,J=7.4Hz,2H)、6.68(d,J=8.1Hz,1H)、4.89(s,2H)、4.02(s,3H)、3.36(s,3H)、2.80(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−フルオロ−5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):597.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.85(s,1H)、8.34(s,1H)、7.83〜7.74(m,4H)、7.55(t,J=7.6Hz,2H)、7.46(t,J=7.4Hz,1H)、7.36(d,J=7.4Hz,2H)、7.31(s,1H)、7.27(d,J=10.3Hz,1H)、6.60(dt,J=10.3,2.0Hz,1H)、4.87(s,2H)、4.21(t,J=6.3Hz,2H)、3.35(s,3H)、2.80(s,3H)、2.05〜1.93(m,3H)、1.31(s,6H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−フルオロ−5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):583.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.86(s,1H)、8.35(s,1H)、7.82(d,J=8.6Hz,2H)、7.76(d,J=8.6Hz,2H)、7.55(t,J=7.6Hz,2H)、7.46(t,J=7.4Hz,1H)、7.36(d,J=7.6Hz,2H)、7.34(s,1H)、7.27(d,J=10.2Hz,1H)、6.60(d,J=10.3Hz,1H)、4.87(s,2H)、3.83(s,2H)、3.35(s,3H)、2.80(s,3H)、2.20(s,1H)、1.34(s,6H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):599.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.71(s,1H)、8.39(s,1H)、7.84〜7.76(m,4H)、7.57〜7.26(7H)、6.90(d,J=8.1Hz,1H)、4.81(s,2H)、3.85(s,2H)、3.36(s,3H)、2.81(s,3H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(1H−ピラゾール−5−イル)−2−ピラジニル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):501.0;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.72(s,1H)、8.38(s,1H)、7.81(d,J=8.6Hz,2H)、7.73(d,J=8.5Hz,2H)、7.60(d,J=1.7Hz,1H)、7.48(t,J=7.9Hz,1H)、7.42(d,J=8.3Hz,1H)、7.38(s,1H)、7.28(d,J=7.8Hz,1H)、6.68(s,1H)、4.91(s,2H)、3.36(s,3H)、2.80(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):555.3;
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H)、8.16〜8.07(m,2H)、7.95〜7.88(m,2H)、7.74(s,4H)、7.59〜7.43(m,3H)、7.36〜7.30(m,2H)、3.35(s,3H)、3.05(s,3H)、2.74(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):574.5;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H)、8.39(s,1H)、7.86〜7.76(m,6H)、7.53(t,J=7.6Hz,2H)、7.44(t,J=7.4Hz,1H)、7.38〜7.30(m,4H)、4.83(s,2H)、3.55(s,2H)、3.33(s,3H)、2.78(s,3H)、2.41(br s,4H)、1.63〜1.49(m,4H)、1.44〜1.38(m,2H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ10.91(s,1H)、8.21(s,1H)、7.90〜7.75(6H)、7.62〜7.44(m,3H)、7.37(d,J=7.3Hz,2H)、6.98(d,J=8.8Hz,2H)、5.73(s,2H)、3.93〜3.83(m,4H)、3.38(s,3H)、3.27〜3.17(m,4H)、2.82(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[5−(メチルスルホニル)−3−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ10.91(s,1H)、9.41(s,1H)、9.11(s,1H)、8.76(s,1H)、8.41(s,1H)、7.92〜7.69(m,4H)、7.62〜7.44(m,3H)、7.37(d,J=7.2Hz,2H)、5.78(s,2H)、3.38(s,3H)、3.16(s,3H)、2.81(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[5−(メチルスルホニル)−3−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ10.91(s,1H)、9.41(s,1H)、9.11(s,1H)、8.76(s,1H)、8.41(s,1H)、7.92〜7.69(m,4H)、7.62〜7.44(m,3H)、7.37(d,J=7.2Hz,2H)、5.78(s,2H)、3.38(s,3H)、3.16(s,3H)、2.81(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.89(s,1H)、8.30(s,1H)、7.85(d,J=8.4Hz,2H)、7.78〜7.72(m,3H)、7.67(s,1H)、7.55(t,J=7.6Hz,2H)、7.47(t,J=7.2Hz,1H)、7.36(d,J=8.0Hz,2H)、7.11(s,1H)、5.74(s,2H)、3.89(s,3H)、3.36(s,3H)、2.80(s,3H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.83(s,1H)、8.34(s,1H)、7.82〜7.73(m,4H)、7.54(t,J=7.6Hz,2H)、7.45(t,J=7.4Hz,1H)、7.38〜7.31(m,3H)、7.17(d,J=3.0Hz,1H)、6.83(dd,J=8.8,3.1Hz,1H)、4.85(s,2H)、3.80(s,3H)、3.35(s,3H)、2.79(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ10.91(s,1H)、9.34(s,1H)、8.84(s,1H)、8.52(s,1H)、8.48(s,1H)、7.89〜7.74(m,4H)、7.62〜7.44(m,3H)、7.37(d,J=7.1Hz,2H)、5.04(s,2H)、3.38(s,3H)、2.82(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ10.92(s,1H)、8.76(d,J=5.2Hz,1H)、8.54(s,1H)、8.27(s,1H)、8.07(d,J=5.0Hz,1H)、7.89〜7.73(m,4H)、7.62〜7.44(m,3H)、7.37(d,J=7.1Hz,2H)、5.16(s,2H)、3.38(s,3H)、2.82(s,3H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(2−ピリジニル)−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ10.89(s,1H)、9.02(s,1H)、8.62(d,J=4.0Hz,1H)、8.29(d,J=8.0Hz,1H)、7.88〜7.75(m,5H)、7.57(t,J=7.3Hz,2H)、7.47(t,J=7.3Hz,1H)、7.37(d,J=7.1Hz,2H)、7.23(dd,J=7.0,5.4Hz,1H)、4.98(s,2H)、3.37(s,3H)、2.82(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−フルオロ−4−(4−モルホリニルメチル)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ10.89(s,1H)、8.39(s,1H)、7.87〜7.75(m,4H)、7.73〜7.65(m,2H)、7.62〜7.42(m,4H)、7.37(d,J=7.1Hz,2H)、4.90(s,2H)、3.76〜3.68(m,4H)、3.61(s,2H)、3.38(s,3H)、2.82(s,3H)、2.56〜2.45(m,4H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−フルオロ−3−(2−プロパニルオキシ)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ10.87(s,1H)、8.49(d,J=2.4Hz,1H)、7.85〜7.74(m,4H)、7.61〜7.43(m,4H)、7.36(d,J=7.4Hz,2H)、7.11(t,J=8.1Hz,1H)、6.97(t,J=7.7Hz,1H)、4.89(s,2H)、4.63〜4.48(m,1H)、3.37(s,3H)、2.81(s,3H)、1.39(d,J=6.1Hz,6H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−フルオロ−5−(1−ピロリジニルカルボニル)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ10.88(s,1H)、8.51(d,J=2.3Hz,1H)、8.24(dd,J=7.4,2.1Hz,1H)、7.86〜7.73(m,4H)、7.62〜7.43(m,4H)、7.37(d,J=7.2Hz,2H)、7.17(dd,J=10.9,8.5Hz,1H)、4.96(s,2H)、3.63(t,J=6.7Hz,2H)、3.46(t,J=6.3Hz,2H)、3.37(s,3H)、2.81(s,3H)、2.07〜1.80(m,4H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−5−メチル−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):539.2;
1H NMR(400MHz,CD3OD/CDCl3)δ10.71(s,1H)、7.67(d,J=8.7Hz,2H)、7.61(d,J=8.6Hz,2H)、7.51(t,J=7.4Hz,3H)、7.44(t,J=7.4Hz,1H)、7.30(d,J=10.1Hz,2H)、7.08(t,J=8.0Hz,1H)、6.97〜6.92(m,2H)、3.85(s,3H)、3.31(s,3H)、2.70(s,3H)、2.27(s,4H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(3−{[(2−メチル−2−プロパニル)オキシ]メチル}フェニル)−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):563.3;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H)、8.40(s,1H)、7.91(s,1H)、7.85〜7.76(m,5H)、7.55(t,J=7.5Hz,2H)、7.46(t,J=7.5Hz,1H)、7.36(q,J=7.4Hz,4H)、4.78(s,2H)、4.50(s,2H)、3.35(s,3H)、2.80(s,3H)、1.30(s,9H)。
N−{5−[3−アミノ−6−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−ピラジニル]−2−ピリジニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):538.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.30(s,1H)、8.79(s,1H)、8.42〜8.31(m,2H)、8.14(dd,J=8.4,1.9Hz,1H)、7.56〜7.49(m,2H)、7.48〜7.40(m,1H)、7.38〜7.31(m,2H)、7.11(d,J=2.3Hz,2H)、6.47(t,J=2.3Hz,1H)、4.89(s,2H)、3.84(s,6H)、3.36(s,3H)、2.78(s,3H)。
N−[4−(3−アミノ−6−{3−[(1,1−ジオキシド−4−チオモルホリニル)メチル]フェニル}−2−ピラジニル)フェニル]−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):624.0;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.86(s,1H)、8.38(s,1H)、7.88(s,1H)、7.85(d,J=8.0Hz,1H)、7.83〜7.75(4H)、7.55(t,J=7.6Hz,2H)、7.46(t,J=7.4Hz,1H)、7.40(t,J=7.7Hz,1H)、7.36(d,J=7.5Hz,2H)、7.29(d,J=7.6Hz,1H)、4.82(s,2H)、3.70(s,2H)、3.36(s,3H)、3.08〜2.97(8H)、2.80(s,3H)。
N−[4−(3−アミノ−6−{4−[2−(1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ]フェニル}−2−ピラジニル)フェニル]−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):587.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.83(s,1H)、8.32(s,1H)、7.87(d,J=8.8Hz,2H)、7.82〜7.75(m,4H)、7.57〜7.50(m,4H)、7.47(d,J=7.4Hz,1H)、7.36(d,J=7.5Hz,2H)、6.91(d,J=8.7Hz,2H)、6.25(s,1H)、4.73(s,2H)、4.53(t,J=5.2Hz,2H)、4.36(t,J=5.2Hz,2H)、3.35(s,3H)、2.80(s,3H)。
N−[4−(3−アミノ−6−フェニル−2−ピラジニル)フェニル]−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):477.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H)、8.40(s,1H)、7.96(d,J=7.4Hz,2H)、7.83〜7.77(m,4H)、7.55(t,J=7.6Hz,2H)、7.51〜7.40(m,3H)、7.38〜7.31(m,3H)、4.79(s,2H)、3.35(s,3H)、2.80(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(シクロプロピルオキシ)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):533.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H)、8.38(s,1H)、7.82〜7.77(m,4H)、7.67(s,1H)、7.58〜7.52(m,3H)、7.46(t,J=7.4Hz,1H)、7.38〜7.31(m,3H)、7.03(dd,J=8.1,1.9Hz,1H)、4.80(s,2H)、3.82〜3.78(m,1H)、3.35(s,3H)、2.80(s,3H)、0.78(d,J=4.5Hz,4H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(シクロプロピルオキシ)−2−フルオロフェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):551.0;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H)、8.46(d,J=2.4Hz,1H)、7.82〜7.74(m,4H)、7.60〜7.52(m,3H)、7.46(t,J=7.4Hz,1H)、7.36(d,J=7.4Hz,2H)、7.28〜7.25(m,1H)、7.13(t,J=8.4Hz,1H)、4.85(s,2H)、3.86〜3.82(m,1H)、3.35(s,3H)、2.80(s,3H)、0.89〜0.83(m,2H)、0.83〜0.76(m,2H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−フルオロ−2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):581.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.86(s,1H)、8.51(d,J=2.4Hz,1H)、8.04(d,J=5.2Hz,1H)、7.81(d,J=8.8Hz,2H)、7.73(d,J=8.8Hz,2H)、7.56〜7.52(2H)、7.49〜7.45(2H)、7.36〜7.34(2H)、4.99(s,2H)、3.86(m,4H)、3.47(m,4H)、3.52(s,3H)、2.79(s,3H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(2−クロロ−3−フルオロ−4−ピリジニル)−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):530.0;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.88(s,1H)、8.61(d,J=2.0Hz,1H)、8.21(d,J=5.2Hz,1H)、8.01(t,J=5.2Hz,1H)、7.82(d,J=8.8Hz,2H)、7.72(d,J=8.8Hz,2H)、7.57〜7.53(2H)、7.48〜7.46(1H)、7.36〜7.34(2H)、5.11(s,2H)、3.36(s,3H)、2.79(s,3H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(3−{[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]メチル}フェニル)−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):653.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.85(s,1H)、8.39(s,1H)、7.90(s,1H)、7.86〜7.73(5H)、7.57〜7.50(m,2H)、7.48〜7.42(m,1H)、7.41〜7.32(m,3H)、7.27(d,J=7.6Hz,1H)、4.83(s,2H)、3.59(s,2H)、3.35(s,3H)、3.29〜3.15(m,4H)、2.79(s,3H)、2.75(s,3H)、2.64〜2.50(m,4H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(1,1−ジオキシド−2−イソチアゾリジニル)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):596.7;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.88(s,1H)、8.47(s,1H)、7.77〜7.69(m,5H)、7.57(t,2H)、7.49(t,1H)、7.43〜7.38(m,4H)、7.18(d,J=8.0Hz,1H)、6.32(s,2H)、3.79(t,J=6.4Hz,2H)、3.51〜3.47(m,2H)、3.34(s,3H)、2.69(s,3H)、2.43〜2.35(m,2H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−フルオロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):581.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.96(s,1H)、8.48(s,1H)、8.23(d,J=5.3Hz,1H)、7.88(d,J=14.1Hz,1H)、7.56(t,J=7.6Hz,2H)、7.51〜7.45(m,2H)、7.39〜7.33(m,4H)、7.14(d,J=4.9Hz,1H)、4.81(s,2H)、3.84〜3.81(m,4H)、3.58〜3.55(m,4H)、3.37(s,3H)、2.79(s,3H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(3−メチル−4−ピリジニル)−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):492.0;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.85(s,1H)、8.50(s,1H)、8.48(d,J=5.1Hz,1H)、8.14(s,1H)、7.81(d,J=8.6Hz,2H)、7.73(d,J=8.6Hz,2H)、7.55(t,J=7.6Hz,2H)、7.46(t,J=7.4Hz,1H)、7.39(d,J=5.0Hz,1H)、7.35(d,J=7.4Hz,2H)、4.92(s,2H)、3.35(s,3H)、2.80(s,3H)、2.47(s,3H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(3−シアノフェニル)−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):502.0;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.89(s,1H)、8.62(s,1H)、8.39(s,1H)、8.31(d,J=8.1Hz,1H)、7.78〜7.70(m,5H)、7.61(t,J=7.9Hz,1H)、7.57(t,J=7.6Hz,2H)、7.49(t,J=7.4Hz,1H)、7.42(d,J=7.3Hz,2H)、6.46(s,2H)、3.34(s,3H)、2.69(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]−2−ピラジニル}−2−メチルフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):591.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.67(s,1H)、8.50(d,J=8.4Hz,1H)、8.37(s,1H)、7.69〜7.61(m,2H)、7.59〜7.50(m,4H)、7.45(t,J=7.4Hz,1H)、7.37(d,J=7.4Hz,2H)、7.33(t,J=7.9Hz,1H)、6.89(dd,J=8.1,2.0Hz,1H)、4.82(s,2H)、4.59〜4.53(m,1H)、4.02〜3.95(m,2H)、3.57(ddd,J=11.5,8.3,3.2Hz,2H)、3.34(s,3H)、2.81(s,3H)、2.45(s,3H)、2.08〜1.99(m,2H)、1.87〜1.75(m,2H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−ピラジニル]−3−フルオロフェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):543.0;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.94(s,1H)、8.55(d,J=2.5Hz,1H)、7.90(dd,J=12.7,1.8Hz,1H)、7.57〜7.49(m,4H)、7.47(t,J=7.4Hz,1H)、7.37〜7.31(m,3H)、7.12(t,J=8.0Hz,1H)、6.93(dd,J=7.9,6.8Hz,1H)、4.74(s,2H)、3.91(s,3H)、3.36(s,3H)、2.79(s,3H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(3−フルオロ−4−ピリジニル)−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):496.0;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.83(s,1H)、8.57(d,J=1.6Hz,1H)、8.46(d,J=3.2Hz,1H)、8.40(d,J=5.0Hz,1H)、8.01(dd,J=6.8,5.2Hz,1H)、7.78(d,J=8.6Hz,2H)、7.69(d,J=8.6Hz,2H)、7.50(t,J=7.6Hz,3H)、7.41(t,J=7.4Hz,1H)、7.30(d,J=7.4Hz,2H)、4.98(s,2H)、3.31(s,3H)、2.75(s,3H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−ピラジニル]−3−メチルフェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):539.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.77(s,1H)、8.51(d,J=2.4Hz,1H)、7.69(s,1H)、7.59(dd,J=8.3,1.9Hz,1H)、7.55〜7.50(m,2H)、7.49〜7.42(m,2H)、7.36(d,J=7.4Hz,2H)、7.32(d,J=8.3Hz,1H)、7.09(t,J=7.6Hz,1H)、6.92(t,J=7.4Hz,1H)、4.59(s,2H)、3.91(s,3H)、3.35(s,3H)、2.80(s,3H)、2.25(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−メチルフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):577.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.80(s,1H)、8.45(s,1H)、8.22(d,J=5.2Hz,1H)、7.70(d,J=1.3Hz,1H)、7.60(dd,J=8.3,1.7Hz,1H)、7.55(t,J=7.6Hz,2H)、7.46(t,J=7.4Hz,1H)、7.36(d,J=7.5Hz,2H)、7.32(d,J=8.3Hz,1H)、7.24(s,1H)、7.13(d,J=5.1Hz,1H)、4.69(s,2H)、3.83〜3.80(m,4H)、3.56〜3.53(m,4H)、3.36(s,3H)、2.80(s,3H)、2.23(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]−2−ピラジニル}−3−メチルフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):591.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.78(s,1H)、8.40(s,1H)、7.70(d,J=1.2Hz,1H)、7.60(dd,J=8.3,1.7Hz,1H)、7.54(t,J=7.6Hz,2H)、7.50(s,1H)、7.49〜7.43(m,2H)、7.36(d,J=7.4Hz,2H)、7.34〜7.28(m,2H)、6.87(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、4.57〜4.52(m,3H)、4.00〜3.94(m,2H)、3.56(ddd,J=11.5,8.3,3.1Hz,2H)、3.35(s,3H)、2.80(s,3H)、2.25(s,3H)、2.05〜1.98(m,2H)、1.83〜1.74(m,2H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−メトキシフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):593.3;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.92(s,1H)、8.45(s,1H)、8.22(d,J=5.2Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.55(t,J=7.6Hz,2H)、7.47(t,J=7.4Hz,1H)、7.41(d,J=8.2Hz,1H)、7.36(d,J=7.4Hz,2H)、7.31(d,J=8.3Hz,1H)、7.28(s,1H)、7.15(d,J=5.2Hz,1H)、4.86(s,2H)、3.86(s,3H)、3.83〜3.80(m,4H)、3.57〜3.54(m,4H)、3.37(s,3H)、2.80(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−フルオロ−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]−2−ピラジニル}−2−メチルフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):609.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.68(s,1H)、8.51(d,J=8.5Hz,1H)、8.34(s,1H)、7.64(d,J=8.5Hz,1H)、7.60(s,1H)、7.55(t,J=7.6Hz,2H)、7.46(t,J=7.4Hz,1H)、7.37(d,J=7.6Hz,2H)、7.32(s,1H)、7.27(s,1H)、6.59(d,J=10.5Hz,1H)、4.87(s,2H)、4.53(tt,J=7.3,3.5Hz,1H)、4.00〜3.94(m,2H)、3.58(ddd,J=11.6,8.3,3.0Hz,2H)、3.34(s,3H)、2.81(s,3H)、2.45(s,3H)、2.06〜2.00(m,2H)、1.81(ddd,J=17.3,8.1,3.9Hz,2H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−フルオロ−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]−2−ピラジニル}−3−メチルフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):609.1;
NMR(400MHz,CDCl3)δ10.74(s,1H)、8.32(s,1H)、7.65(s,1H)、7.55(d,J=8.2Hz,1H)、7.49(t,J=7.6Hz,2H)、7.40(t,J=7.4Hz,1H)、7.35〜7.29(m,2H)、7.26(d,J=8.3Hz,1H)、7.23(s,1H)、7.16(dd,J=9.8,1.3Hz,1H)、6.53(dd,J=10.4,2.0Hz,1H)、4.55(s,2H)、4.50〜4.44(m,1H)、3.94〜3.88(m,2H)、3.52(ddd,J=11.5,8.1,3.2Hz,2H)、3.30(s,3H)、2.74(s,3H)、2.19(s,3H)、2.00〜1.93(m,2H)、1.74(ddd,J=12.7,8.2,4.0Hz,2H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−フルオロ−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):595.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.86(s,1H)、8.34(s,1H)、7.84〜7.74(m,4H)、7.55(t,J=7.6Hz,2H)、7.46(t,J=7.4Hz,1H)、7.36(d,J=7.4Hz,2H)、7.33(s,1H)、7.26(s,1H)、6.59(dt,J=10.4,2.2Hz,1H)、4.86(s,2H)、4.57〜4.48(m,1H)、4.02〜3.94(m,2H)、3.58(ddd,J=11.5,8.2,3.2Hz,2H)、3.36(s,3H)、2.80(s,3H)、2.07〜2.00(m,2H)、1.85〜1.76(m,2H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−フルオロ−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]−2−ピラジニル}−3−フルオロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):613.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.96(s,1H)、8.41(s,1H)、7.90(d,J=12.7Hz,1H)、7.59〜7.42(m,5H)、7.35(d,J=7.7Hz,2H)、7.29(s,1H)、7.23(d,J=14.0Hz,1H)、6.59(d,J=10.4Hz,1H)、4.76(s,2H)、4.58〜4.46(m,1H)、3.97(dt,J=9.2,6.4Hz,2H)、3.58(ddd,J=11.5,8.3,3.1Hz,2H)、3.37(s,3H)、2.80(s,3H)、2.09〜1.96(m,2H)、1.79(dtd,J=12.1,8.0,3.9Hz,2H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−シクロヘキセン−1−イル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):567.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(d,J=8.0Hz,1H)、8.31(s,1H)、8.21(d,J=5.2Hz,1H)、7.50(t,J=7.6Hz,2H)、7.41(t,J=7.4Hz,1H)、7.30(d,J=7.4Hz,2H)、7.20(s,1H)、7.11(dd,J=5.3,1.0Hz,1H)、6.16(s,1H)、5.05(s,2H)、4.44〜4.37(m,1H)、3.85〜3.82(m,4H)、3.58〜3.55(m,4H)、3.28(s,3H)、2.75(s,3H)、2.68〜2.57(m,4H)、2.31〜2.21(m,1H)、2.11〜2.03(m,1H)、2.00〜1.90(m,1H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(4−モルホリニルメチル)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):610.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(s,1H)、8.40(s,1H)、7.89(s,1H)、7.84(d,J=8.1Hz,1H)、7.80(s,4H)、7.48(t,J=8.1Hz,1H)、7.42(d,J=8.6Hz,1H)、7.40〜7.36(m,2H)、7.32(d,J=7.4Hz,1H)、7.28(d,J=8.0Hz,1H)、4.79(s,2H)、3.73〜3.68(m,4H)、3.55(s,2H)、3.36(s,3H)、2.81(s,3H)、2.46(s,4H)。
N−[4−(3−アミノ−6−{3−[(3−オキソ−1−ピペラジニル)メチル]フェニル}−2−ピラジニル)フェニル]−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):623.2;
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.33(s,1H)、8.15(s,1H)、8.05(d,J=7.6Hz,1H)、7.76〜7.70(4H)、7.54〜7.49(5H)、7.36(m,1H)、7.48(s,2H)、3.82(s,2H)、3.54(s,3H)、3.39(s,2H)、2.72(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−フルオロ−5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):617.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.71(s,1H)、8.36(s,1H)、7.83〜7.75(m,4H)、7.48(t,J=7.9Hz,1H)、7.42(d,J=8.4Hz,1H)、7.39〜7.37(m,1H)、7.34(br s,1H)、7.29〜7.28(m,1H)、7.27〜7.25(m,1H)、6.61(dt,J=10.3,2.1Hz,1H)、4.87(s,2H)、3.83(s,2H)、3.36(s,3H)、2.80(s,3H)、2.20(s,1H)、1.34(s,6H)。
N−[4−(3−アミノ−6−{3−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル}−2−ピラジニル)フェニル]−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):623.3;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(s,1H)、8.40(s,1H)、7.88〜7.86(m,1H)、7.85〜7.81(m,1H)、7.81〜7.76(m,4H)、7.48(t,J=7.9Hz,1H)、7.42(ddd,J=8.1,1.9,1.3Hz,1H)、7.40〜7.34(m,2H)、7.33〜7.29(m,1H)、7.28(ddd,J=7.8,2.0,1.3Hz,1H)、4.80(s,2H)、3.56(s,2H)、3.35(s,3H)、2.80(s,3H)、2.70〜2.30(m,8H)、2.27(s,3H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−ピラジニル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):515.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.69(s,1H)、8.15(s,1H)、7.88(s,1H)、7.83(s,1H)、7.80〜7.72(m,4H)、7.48(t,J=8.0Hz,1H)、7.42(d,J=8.3Hz,1H)、7.38(s,1H)、7.28(d,J=7.9Hz,1H)、4.67(s,2H)、3.92(s,3H)、3.36(s,3H)、2.80(s,3H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−ピラジニル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):515.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.68(s,1H)、8.56(s,1H)、7.80〜7.74(m,4H)、7.48(t,J=7.9Hz,1H)、7.42(d,J=8.4Hz,1H)、7.38(t,J=1.8Hz,1H)、7.36(d,J=2.2Hz,1H)、7.27(d,J=7.8Hz,1H)、6.77(d,J=2.2Hz,1H)、4.76(s,2H)、3.95(s,3H)、3.35(s,3H)、2.80(s,3H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
実施例3で調製した化合物(3.4g)をジオキサン(100mL)に溶解した。ビス(ピナコラト)ジボロン(3.2g)、酢酸カリウム(1.65g)、及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドDCM錯体(0.4g)を続けて添加した。混合物を窒素で数分間脱ガスした後、還流で一晩撹拌した。反応物をセライトに通して濾過し、セライトをEtOAc(50mL)で洗浄した。母液を濃縮すると、生成物を含有しないことが見出された。セライトをDCM(200mL)で洗浄して、黒色の溶液を得た。この溶液を濃縮して、以下の物理的データを有する表題の化合物(3.2g)を褐色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.80(s,1H)、8.36(s,1H)、7.75(d,J=9.0Hz,2H)、7.63(d,J=8.7Hz,2H)、7.60〜7.42(m,3H)、7.39〜7.34(m,2H)、4.92(s,2H)、3.36(s,3H)、2.80(s,3H)、1.37(s,12H)。
N−[4−(3−アミノ−6−{2−フルオロ−3−[2−ヒドロキシ−3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−2−ピラジニル)フェニル]−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
LCMS:(MH+):638.3;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.78(s,1H)、8.42(d,J=2.3Hz,1H)、7.75(d,J=8.7Hz,2H)、7.70(d,J=8.7Hz,2H)、7.55〜7.45(3H)、7.40(t,J=7.5Hz,1H)、7.30(d,J=7.4Hz,2H)、7.05(t,J=8.1Hz,1H)、6.92(t,J=8.0Hz,1H)、4.79(s,2H)、4.09〜3.97(m,3H)、3.30(s,3H)、2.82〜2.76(m,1H)、2.74(s,3H)、2.69〜2.61(m,2H)、2.56〜2.45(m,3H)、1.74(s,4H)。
以下の物理的データを有する化合物を、実施例1で調製した化合物又はその代わりに対応するカルボン酸を用い、1−(3−ブロモ−2−フルオロフェノキシ)−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−2−オールの代わりに対応する臭化物を用いて、実施例1→実施例2→実施例3→実施例6→実施例7(1)の方法で調製した。
N−[4−(3−アミノ−6−{2−[3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−4−ピリジニル}−2−ピラジニル)フェニル]−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):591.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.85(s,1H)、8.39(s,1H)、8.14(d,J=5.4Hz,1H)、7.87〜7.71(m,4H)、7.57〜7.51(m,2H)、7.48〜7.43(m,1H)、7.38〜7.33(m,2H)、7.30(s,1H)、7.04(dd,J=5.4,1.3Hz,1H)、4.95(s,2H)、3.80〜3.59(m,3H)、3.54〜3.37(m,3H)、3.35(s,3H)、2.79(s,3H)、1.99〜1.73(m,2H)、1.69(ddt,J=16.2,8.2,4.2Hz,1H)、1.58〜1.47(m,1H)、1.41(ddd,J=12.4,6.5,3.8Hz,1H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(4−メトキシ−2−ピリジニル)−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):508.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.85(s,1H)、8.99(s,1H)、8.42(d,J=5.7Hz,1H)、7.83〜7.75(m,5H)、7.54(t,J=7.6Hz,2H)、7.45(t,J=7.4Hz,1H)、7.35(d,J=7.5Hz,2H)、6.75(dd,J=5.6,2.5Hz,1H)、4.95(s,2H)、3.89(s,3H)、3.35(s,3H)、2.79(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):578.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.86(s,1H)、8.42(s,1H)、8.15(dd,J=5.2,0.8Hz,1H)、7.81(d,J=8.8Hz,2H)、7.75(d,J=8.8Hz,2H)、7.57〜7.52(2H)、7.47〜7.43(1H)、7.42(dd,J=5.2,1.6Hz,1H)、7.36〜7.34(m,2H)、7.31(s,1H)、5.27(m,1H)、4.98(s,2H)、4.00(t,J=4.8Hz,1H)、3.97(t,J=4.8Hz,1H)、3.62(dd,J=8.8,2.8Hz,1H)、 3.59(dd,J=8.8,2.8Hz,1H)、3.35(s,3H)、2.79(s,3H)、2.99(m,1H)、2.06(m,1H)、1.82(m,1H)、1.79(m,1H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[5−(4−モルホリニル)−3−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):563.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.86(s,1H)、8.63(s,1H)、8.41(s,1H)、8.26(d,J=2.7Hz,1H)、7.85〜7.73(m,5H)、7.55(t,J=7.6Hz,2H)、7.46(t,J=7.4Hz,1H)、7.36(d,J=7.3Hz,2H)、4.87(s,2H)、3.92〜3.84(m,4H)、3.36(s,3H)、3.28〜3.23(m,4H)、2.80(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[6−(4−モルホリニル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):563.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H)、8.95(s,1H)、7.83〜7.76(m,4H)、7.67(d,J=7.5Hz,1H)、7.60〜7.53(m,3H)、7.46(t,J=7.3Hz,1H)、7.36(d,J=7.4Hz,2H)、6.59(d,J=8.3Hz,1H)、4.86(s,2H)、3.88〜3.84(m,4H)、3.60〜3.57(m,4H)、3.36(s,3H)、2.80(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):578.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.86(s,1H)、8.90(s,1H)、7.85〜7.75(m,5H)、7.62(t,J=7.8Hz,1H)、7.55(t,J=7.6Hz,2H)、7.46(t,J=7.4Hz,1H)、7.36(d,J=7.4Hz,2H)、6.66(d,J=8.0Hz,1H)、5.36(tt,J=8.8,4.3Hz,1H)、4.89(s,2H)、4.04〜3.98(m,2H)、3.67〜3.60(m,2H)、3.36(s,3H)、2.80(s,3H)、2.18〜2.11(m,2H)、1.89〜1.80(m,2H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(テトラヒドロ−3−フラニルオキシ)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):563.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.85(s,1H)、8.38(s,1H)、7.84〜7.75(m,4H)、7.57〜7.50(4H)、7.46(t,J=7.4Hz,1H)、7.38〜7.30(3H)、6.86〜6.81(m,1H)、5.03〜4.97(m,1H)、4.81(s,2H)、4.03〜3.95(3H)、3.89(td,J=8.0,4.7Hz,1H)、3.36(s,3H)、2.80(s,3H)、2.23〜2.15(m,2H)。
N−[4−(3−アミノ−6−{2−[3−(メトキシメチル)−1−ピペリジニル]−4−ピリジニル}−2−ピラジニル)フェニル]−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):605.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.85(s,1H)、8.40(s,1H)、8.20(d,J=4.9Hz,1H)、7.87〜7.68(m,4H)、7.57〜7.51(m,2H)、7.49〜7.42(m,1H)、7.39〜7.32(m,2H)、7.28(s,1H)、7.08(dd,J=5.3,1.3Hz,1H)、4.93(s,2H)、4.26(dd,J=12.6,3.8Hz,1H)、4.16(dt,J=7.8,4.2Hz,1H)、3.36〜3.27(8H)、2.99(ddd,J=12.8,11.2,3.0Hz,1H)、2.82〜2.71(4H)、2.02〜1.69(3H)、1.68〜1.52(m,1H)、1.27(ddd,J=23.8,11.3,3.8Hz,1H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(4−メトキシ−1−ピペリジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):591.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.86(s,1H)、8.40(s,1H)、8.21(dd,J=5.6,1.2Hz,1H)、7.81(d,J=8.8Hz,2H)、7.75(d,J=8.8Hz,2H)、7.57〜7.52(2H)、7.47〜7.45(1H)、7.36〜7.34(m,2H)、7.31(s,1H)、7.09(dd,J=5.2,1.6Hz,1H)、4.93(s,2H)、4.07(m,1H)、4.04(m,1H)、3.41(m,1H)、3.37(s,3H)、3.35(s,3H)、3.24(dd,J=9.6及び3.2Hz,1H)、3.21(dd,J=9.6及び3.2Hz,1H)、2.79(s,3H)、1.99(m,1H)、1.97(m,1H)、1.67〜1.58(m,2H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(3−ピリジニル)−2−ピラジニル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):512.0;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.71(s,1H)、9.14(d,J=2.4Hz,1H)、8.56(dd,J=5.2,1.2Hz,1H)、8.41(s,1H)、8.26〜8.23(1H)、7.81〜7.55(4H)、7.46(t,J=8.0Hz,1H)、7.42〜7.32(3H)、7.27〜7.24(1H)、4.93(s,2H)、3.34(s,3H)、2.78(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):569.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H)、8.59(s,1H)、7.79(d,J=8.8Hz,2H)、7.74(s,J=8.8Hz,2H)、7.56〜7.52(2H)、7.47〜7.43(1H)、7.36〜7.34(2H)、7.20(s,1H)、4.80(s,2H)、3.83(m,4H)、3.52(m,4H)、2.34(s,3H)、2.79(s,3H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−ピラジニル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):571.0;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.69(s,1H)、8.36(s,1H)、7.79(s,4H)、7.47(t,J=8.0Hz,1H)、7.43〜7.40(1H)、7.38(m,1H)、7.28〜7.26(1H)、7.11(d,J=2.4Hz,1H)、6.45(m,1H)、4.81(s,2H)、3.84(s,6H)、3.35(s,3H)、2.79(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):575.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H)、8.37(s,1H)、7.84〜7.74(m,4H)、7.58〜7.51(m,3H)、7.48〜7.42(m,1H)、7.41〜7.28(4H)、6.91(dd,J=7.9,2.1Hz,1H)、4.79(s,2H)、3.34(s,3H)、3.32〜3.25(m,4H)、2.79(s,3H)、2.70〜2.53(m,4H)、2.37(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(1H−イミダゾール−4−イル)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):543.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H)、8.44(s,1H)、8.23(s,1H)、7.83〜7.74(m,5H)、7.70〜7.64(m,2H)、7.57〜7.50(m,2H)、7.48〜7.41(m,2H)、7.38〜7.33(m,3H)、3.35(s,3H)、2.78(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):603.1,605.1;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.76(s,1H)、8.50(s,1H)、7.78〜7.69(4H)、7.62〜7.53(4H)、7.52(s,1H)、7.40(d,J=7.5Hz,1H)、7.32(t,J=8.0Hz,1H)、6.90(d,J=8.1Hz,1H)、6.28(s,2H)、5.40(d,J=4.9Hz,1H)、4.58〜4.47(m,1H)、4.46〜4.35(m,1H)、4.09〜4.02(m,1H)、4.01〜3.95(m,2H)、3.37(s,3H)、2.70(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−メトキシ−5−(テトラヒドロ−3−フラニルオキシ)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):627.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(s,1H)、8.35(s,1H)、7.82〜7.76(m,4H)、7.49〜7.41(m,2H)、7.39〜7.37(m,1H)、7.28(d,J=7.8Hz,1H)、7.10(d,J=12.1Hz,2H)、6.42(t,J=2.1Hz,1H)、5.00〜4.96(m,1H)、4.82(s,2H)、4.02〜3.96(3H)、3.89(td,J=8.1,4.9Hz,1H)、3.84(s,3H)、3.36(s,3H)、2.80(s,3H)、2.25〜2.14(m,2H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−メトキシ−5−(1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):573.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.83(s,1H)、8.42(s,1H)、7.87(s,1H)、7.83〜7.73(m,4H)、7.58(d,J=2.1Hz,1H)、7.54(t,J=7.6Hz,2H)、7.49〜7.43(m,2H)、7.34(d,J=7.4Hz,2H)、7.28〜7.24(m,1H)、6.63(d,J=2.1Hz,1H)、3.89(s,3H)、3.34(s,3H)、2.78(s,3H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(4−メトキシ−2−ピリジニル)−2−ピラジニル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):542.0;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.71(s,1H)、9.01(s,1H)、8.43(d,J=5.7Hz,1H)、7.83〜7.77(5H)、7.48(t,J=7.9Hz,1H)、7.43(d,J=8.4Hz,1H)、7.39〜7.38(m,1H)、7.28(d,J=7.8Hz,1H)、6.76(dd,J=5.7,2.5Hz,1H)、4.92(s,2H)、3.90(s,3H)、3.36(s,3H)、2.81(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(4−メトキシ−1−ピペリジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):625.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.71(s,1H)、8.40(s,1H)、8.21(d,J=5.2Hz,1H)、7.81(d,J=8.8Hz,1H)、7.75(d,J=8.8Hz,1H)、7.47(t,J=8.0Hz,1H)、7.42〜7.40(1H)、7.37(m,1H)、7.30(s,1H)、7.28〜7.24(1H)、7.09(d,J=5.2Hz,1H)、4.96(s,2H)、4.05(m,2H)、3.42(m,1H)、3.37(s,3H)、3.35(s,3H)、3.23(m,2H)、2.79(s,3H)、1.98(m,2H)、1.62(m,2H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(3−ピロリジニルオキシ)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H) 596.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(s,1H)、8.38(s,1H)、7.80(4H)、7.51〜7.28(7H)、6.87〜6.81(m,1H)、4.90(m,1H)、4.80(s,2H)、3.36(s,3H)、3.24〜3.14(m,2H)、3.01(dd,J=12.6,4.7Hz,1H)、2.89(ddd,J=11.3,8.6,5.6Hz,1H)、2.80(s,3H)、2.15〜2.04(m,1H)、1.98(m,1H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):576.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H)、8.96(s,1H)、7.82〜7.75(m,4H)、7.64(d,J=7.4Hz,1H)、7.58〜7.53(3H)、7.46(t,J=7.4Hz,1H)、7.36(d,J=7.4Hz,2H)、6.61(d,J=8.3Hz,1H)、4.85(s,2H)、3.73〜3.62(4H)、3.35(s,3H)、2.80(s,3H)、2.65〜2.53(4H)、2.45〜2.36(3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−5−メトキシフェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):595.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.85(s,1H)、8.36(s,1H)、7.79(q,J=8.7Hz,4H)、7.55(t,J=7.6Hz,2H)、7.46(t,J=7.4Hz,1H)、7.36(d,J=7.5Hz,2H)、7.14〜7.11(m,2H)、6.47(s,1H)、4.81(s,2H)、3.85〜3.83(m,5H)、3.36(s,3H)、2.80(s,3H)、2.23(s,1H)、1.34(s,6H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(1H−ピラゾール−3−イルメチル)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):557.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.83(s,1H)、8.31(s,1H)、7.84(s,1H)、7.81〜7.73(m,5H)、7.54(t,J=7.6Hz,2H)、7.47〜7.42(m,2H)、7.38〜7.33(m,3H)、7.19(d,J=7.6Hz,1H)、6.11(d,J=1.7Hz,1H)、4.89(s,2H)、4.08(s,2H)、3.34(s,3H)、2.79(s,3H)。
N−[4−(3−アミノ−6−{2−フルオロ−3−[2−ヒドロキシ−3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−2−ピラジニル)フェニル]−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):672.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(s,1H)、8.49(d,J=2.3Hz,1H)、7.84〜7.73(4H)、7.58(t,J=6.7Hz,1H)、7.51〜7.41(2H)、7.38(s,1H)、7.28(d,J=7.9Hz,2H)、7.11(t,J=7.9Hz,1H)、6.98(t,J=7.3Hz,1H)、4.85(s,2H)、4.15〜4.06(3H)、3.36(s,3H)、2.87〜2.78(4H)、2.74〜2.66(m,2H)、2.61〜2.50(m,3H)、1.78(s,4H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(6−アミノ−2−ピリジニル)−2−ピラジニル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):527.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.69(s,1H)、8.90(s,1H)、7.82〜7.76(m,4H)、7.64(d,J=7.3Hz,1H)、7.52〜7.40(m,3H)、7.38(t,J=1.9Hz,1H)、7.28(d,J=7.8Hz,1H)、6.45(d,J=8.6Hz,1H)、4.86(s,2H)、4.43(s,2H)、3.36(s,3H)、2.81(s,3H)。
メチル 1−(4−{5−アミノ−6−[4−({[2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]カルボニル}アミノ)フェニル]−2−ピラジニル}−2−ピリジニル)−3−アゼチジンカルボキシレート
MS(M+H):625.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.71(s,1H)、8.41(s,1H)、8.20(d,J=5.4Hz,1H)、7.81(d,J=8.6Hz,2H)、7.75(d,J=8.7Hz,2H)、7.48(t,J=7.9Hz,1H)、7.43(d,J=8.8Hz,1H)、7.38(s,1H)、7.28(d,J=7.8Hz,1H)、7.17(d,J=5.4Hz,1H)、6.89(s,1H)、4.93(s,2H)、4.26(4H)、3.74(s,3H)、3.62〜3.54(m,1H)、3.36(s,3H)、2.80(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−フルオロ−3−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):621.2;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.76(s,1H)、8.30(d,J=2.0Hz,1H)、7.76〜7.68(m,4H)、7.62〜7.53(3H)、7.47〜7.37(2H)、7.20〜7.11(2H)、6.39(s,2H)、5.47(s,1H)、4.60〜4.50(m,1H)、4.48〜4.36(m,1H)、4.12〜3.98(m,3H)、3.37(s,3H)、2.69(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):603.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.69(s,1H)、8.59(s,1H)、7.80〜7.73(4H)、7.47(t,J=8.0Hz,1H)、7.43〜7.40(1H)、7.37(m,1H)、7.29〜7.25(1H)、7.20(s,1H)、4.80(s,2H)、3.83(m,4H)、3.52(m,4H)、3.35(s,3H)、2.79(s,3H)。
N−[4−(3−アミノ−6−{2−[3−(ジメチルカルバモイル)−1−アゼチジニル]−4−ピリジニル}−2−ピラジニル)フェニル]−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):638.1;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.77(s,1H)、8.57(s,1H)、8.06(d,J=5.4Hz,1H)、7.76〜7.69(m,4H)、7.62〜7.54(m,3H)、7.42〜7.38(m,1H)、7.22(d,J=5.4Hz,1H)、6.91(s,1H)、6.49(s,2H)、4.17〜4.11(m,2H)、4.04〜3.99(m,2H)、3.85〜3.76(m,1H)、3.37(s,3H)、2.88(s,3H)、2.82(s,3H)、2.69(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[6−(ジメチルアミノ)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):555.0;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.76(s,1H)、8.79(s,1H)、7.77〜7.69(m,4H)、7.63〜7.51(m,4H)、7.40(d,J=7.3Hz,1H)、7.35(d,J=7.3Hz,1H)、6.57(d,J=8.5Hz,1H)、6.35(s,2H)、3.37(s,3H)、3.07(s,6H)、2.70(s,3H)。
N−[4−(3−アミノ−6−{6−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]−2−ピリジニル}−2−ピラジニル)フェニル]−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):640.2,642.2;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.76(s,1H)、8.75(s,1H)、7.76〜7.69(m,4H)、7.60〜7.54(m,4H)、7.41(t,J=6.8Hz,2H)、6.74(d,J=8.4Hz,1H)、6.38(s,2H)、4.40(t,J=5.3Hz,1H)、3.55〜3.49(6H)、3.37(s,3H)、2.70(s,3H)、2.53〜2.50(m,2H)、2.44〜2.39(m,4H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(2−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−アゼチジニル}−4−ピリジニル)−2−ピラジニル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):624.3;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.76(s,1H)、8.55(s,1H)、8.04(d,J=5.4Hz,1H)、7.75〜7.69(m,4H)、7.62〜7.53(m,3H)、7.40(d,J=7.5Hz,1H)、7.18(d,J=4.3Hz,1H)、6.85(s,1H)、6.48(s,2H)、4.06〜3.97(m,J=7.9Hz,2H)、3.62〜3.53(m,J=7.8,5.7Hz,2H)、3.37(s,3H)、2.88〜2.78(m,1H)、2.69(s,3H)、2.11(s,6H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−フルオロ−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):583.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H)、8.48(d,J=2.0Hz,1H)、7.81(d,J=8.6Hz,2H)、7.76(d,J=8.6Hz,2H)、7.63〜7.52(3H)、7.49〜7.43(m,1H)、7.36(d,J=7.6Hz,2H)、7.11(t,J=8.0Hz,1H)、6.94(t,J=7.7Hz,1H)、4.86(s,2H)、3.87(s,2H)、3.35(s,3H)、2.80(s,3H)、2.33(s,1H)、1.37(s,6H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−フルオロ−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):597.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H)、8.48(d,J=2.4Hz,1H)、7.80(d,J=8.7Hz,2H)、7.75(d,J=8.7Hz,2H)、7.62〜7.57(m,1H)、7.57〜7.50(2H)、7.46(t,J=7.4Hz,1H)、7.36(d,J=7.4Hz,2H)、7.12(t,J=7.6Hz,1H)、6.96(t,J=7.1Hz,1H)、4.85(s,2H)、4.27(t,J=6.3Hz,2H)、3.65〜3.62(m,1H)、3.35(s,3H)、2.80(s,3H)、2.31(s,1H)、2.05(t,J=6.2Hz,2H)、1.33(s,6H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−フルオロ−3−(テトラヒドロ−3−フラニルオキシ)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):581.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H)、8.47(d,J=2.4Hz,1H)、7.82〜7.73(m,4H)、7.60(t,J=7.3Hz,1H)、7.55(t,J=7.6Hz,2H)、7.46(t,J=7.4Hz,1H)、7.36(d,J=7.4Hz,2H)、7.11(t,J=8.0Hz,1H)、6.89(t,J=7.8Hz,1H)、4.98(br s,1H)、4.86(s,2H)、4.07〜3.99(3H)、3.92(td,J=8.1,4.4Hz,1H)、3.35(s,3H)、2.80(s,3H)、2.24〜2.16(m,2H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[4−(4−メトキシ−1−ピペリジニル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):591.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H)、8.97(s,1H)、8.28(s,J=5.6Hz,1H)、7.82(d,J=8.8Hz,2H)、7.77(d,J=8.8Hz,2H)、7.56〜7.52(2H)、7.47〜7.43(1H)、7.37〜7.34(2H)、6.61(dd,J=6.0,2.8Hz,1H)、4.88(s,2H)、3.74〜3.68(2H)、3.43(m,1H)、3.37(s,3H)、3.35(s,3H)、3.20〜3.13(2H)、2.79(s,3H)、1.99〜1.93(2H)、1.71〜1.60(2H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−フルオロ−2−(4−メトキシ−1−ピペリジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):609.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.85(s,1H)、8.52(d,J=2.4Hz,1H)、8.01(d,J=5.2Hz,1H)、7.80(d,J=8.8Hz,2H)、7.73(d,J=8.8Hz,2H)、7.56〜7.52(2H)、7.47〜7.41(2H)、7.36〜7.33(2H)、4.98(s,2H)、3.84(m,1H)、3.81(m,1H)、3.40(m,1H)、3.38(s,3H)、3.35(s,3H)、3.12(m,2H)、2.79(s,3H)、2.05〜2.01(2H)、1.76〜1.66(2H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−フルオロ−4−(4−メトキシ−1−ピペリジニル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):609.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.81(s,1H)、8.50(d,J=1.6Hz,1H)、8.22(d,J=5.6Hz,1H)、7.78(d,J=8.8Hz,2H)、7.34(d,J=8.8Hz,2H)、7.56〜7.52(2H)、7.47〜7.42(1H)、7.36〜7.33(2H)、6.74(dd,J=6.8,5.6Hz,1H)、4.91(s,2H)、3.58〜3.52(2H)、3.41(m,1H)、3.37(s,3H)、3.34(s,3H)、3.08(m,2H)、2.79(s,3H)、2.05〜1.95(2H)、1.79〜1.70(2H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(3−メトキシフェニル)−2−ピラジニル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):541.0;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.78(s,1H)、8.49(s,1H)、7.77〜7.70(4H)、7.61〜7.52(5H)、7.49(m,1H)、7.34(m,1H)、7.32(t,J=8.0Hz,1H)、6.88(m,1H)、6.27(s,2H)、3.78(s,3H)、3.37(s,3H)、2.69(s,3H)。
N−{4−[6−(3−アセチルフェニル)−3−アミノ−2−ピラジニル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):553.0;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.77(s,1H)、8.59(s,1H)、8.47(s,1H)、8.22(d,J=8.0Hz,1H)、7.88(d,J=8.0Hz,1H)、7.77〜7.71(4H)、7.61〜7.54(4H)、7.41〜7.38(1H)、6.37(s,2H)、3.36(s,3H)、2.69(s,3H)、2.61(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):578.1;
1H NMR(400MHz,CD3OD/CDCl3)δ10.78(s,1H)、8.77(s,1H)、8.31(d,J=5.7Hz,1H)、7.76〜7.69(m,5H)、7.53(t,J=6.7Hz,2H)、7.49〜7.43(m,1H)、7.34〜7.30(m,2H)、6.76〜6.72(m,1H)、4.67(br s,1H)、3.93(br s,2H)、3.63〜3.52(m,2H)、3.34(s,3H)、2.73(s,3H)、2.04〜1.97(m,2H)、1.81〜1.72(m,2H)。
N−[4−(3−アミノ−6−{4−[3−(メトキシメチル)−1−ピペリジニル]−2−ピリジニル}−2−ピラジニル)フェニル]−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):605.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H)、8.96(s,1H)、8.26(d,J=5.9Hz,1H)、7.86〜7.73(m,4H)、7.70(d,J=2.6Hz,1H)、7.57〜7.51(m,2H)、7.48〜7.42(m,1H)、7.35(dt,J=8.7,2.0Hz,2H)、6.63(dd,J=6.0,2.7Hz,1H)、4.89(s,2H)、3.89(dd,J=13.1,3.7Hz,1H)、3.80(dt,J=12.8,3.9Hz,1H)、3.37〜3.20(8H)、3.03〜2.91(m,1H)、2.84〜2.73(4H)、2.00〜1.87(m,1H)、1.85〜1.69(m,2H)、1.67〜1.51(m,1H)、1.34〜1.20(m,1H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[6−(4−メトキシ−1−ピペリジニル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):591.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H)、8.97(s,1H)、7.81(d,J=8.8Hz,2H)、7.77(s,J=8.8Hz,2H)、7.60〜7.50(4H)、7.47〜7.44(1H)、7.37〜7.34(2H)、6.63(s,J=4.4Hz,1H)、6.88(s,2H)、4.10(m,1H)、4.07(m,1H)、3.44(m,1H)、3.39(s,3H)、3.35(s,3H)、3.25(m,2H)、2.05〜1.97(2H)、1.69〜1.61(2H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[4−(4−モルホリニル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):563.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.85(s,1H)、9.00(s,1H)、8.33(d,J=5.9Hz,1H)、7.83〜7.74(m,4H)、7.73(d,J=2.5Hz,1H)、7.55(t,J=7.6Hz,2H)、7.46(t,J=7.4Hz,1H)、7.36(d,J=7.3Hz,2H)、6.61(dd,J=5.9,2.6Hz,1H)、4.90(s,2H)、3.89〜3.77(m,4H)、3.37〜3.34(m,7H)、2.80(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−3−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):566.1;
1H NMR(400MHz,CD3OD/CDCl3)δ10.79(s,1H)、8.62(s,1H)、8.33(s,1H)、8.17(d,J=2.6Hz,1H)、7.82(s,1H)、7.76〜7.70(m,4H)、7.54(t,J=7.4Hz,2H)、7.47(t,J=7.3Hz,1H)、7.33(d,J=7.2Hz,2H)、3.85(s,2H)、3.35(s,3H)、2.74(s,3H)、1.30(s,6H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):579.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H)、8.34(s,1H)、7.89(d,J=8.8Hz,2H)、7.82〜7.76(m,4H)、7.55(t,J=7.6Hz,2H)、7.46(t,J=7.5Hz,1H)、7.36(d,J=7.3Hz,2H)、6.97(d,J=8.8Hz,2H)、4.73(s,2H)、4.21(t,J=6.3Hz,2H)、3.35(s,3H)、2.80(s,3H)、2.18(s,1H)、2.00(t,J=6.2Hz,2H)、1.31(s,6H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−3−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):578.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.88(s,1H)、8.73(d,J=1.5Hz,1H)、8.41(s,1H)、8.27(d,J=2.7Hz,1H)、7.84〜7.81(m,3H)、7.76(d,J=8.6Hz,2H)、7.55(t,J=7.6Hz,2H)、7.46(t,J=7.4Hz,1H)、7.36(d,J=7.3Hz,2H)、4.92(s,2H)、4.64〜4.57(m,1H)、4.01〜3.94(m,2H)、3.59(ddd,J=11.5,8.2,3.2Hz,2H)、3.36(s,3H)、2.80(s,3H)、2.08〜2.01(m,2H)、1.81(dtd,J=12.2,8.0,3.8Hz,2H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):543.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.79(s,1H)、8.35(s,1H)、8.03(s,1H)、7.85(s,2H)、7.78〜7.73(m,5H)、7.55〜7.49(m,2H)、7.47〜7.43(m,2H)、7.39(t,J=7.6Hz,1H)、7.32(d,J=7.3Hz,2H)、3.33(s,3H)、2.74(s,3H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(2−エトキシ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):528.0;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H)、8.58(s,1H)、7.79(d,J=8.8Hz,2H)、7.73(d,J=8.8Hz,2H)、7.56〜7.52(2H)、7.47〜7.43(1H)、7.36〜7.34(2H)、7.26(s,1H)、4.82(s,2H)、4.52(q,J=7.2Hz,2H)、3.35(s,3H)、2.79(s,3H)、1.46(t,J=7.2Hz,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(2−ピロリジニルメトキシ)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):576.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.83(s,1H)、8.35(s,1H)、7.80(d,J=8.7Hz,2H)、7.76(d,J=8.7Hz,2H)、7.57〜7.44(5H)、7.35(d,J=7.4Hz,2H)、7.29(t,1H)、6.87(d,J=8.4Hz,1H)、4.82(s,2H)、4.16〜4.06(m,2H)、3.86〜3.79(m,1H)、3.34(s,3H)、3.21(t,J=6.9Hz,2H)、2.79(s,3H)、2.14〜2.03(m,1H)、2.01〜1.89(m,2H)、1.86〜1.77(m,1H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(4−メトキシ−1−ピペリジニル)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):590.1;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.88(s,1H)、8.46(s,1H)、7.76〜7.69(m,4H)、7.57(t,J=7.5Hz,2H)、7.49(t,J=7.3Hz,2H)、7.42(d,J=7.3Hz,2H)、7.34(d,J=7.6Hz,1H)、7.23(t,J=7.9Hz,1H)、6.89(d,J=8.2Hz,1H)、6.20(s,2H)、3.55〜3.48(m,2H)、3.34(s,3H)、3.24(s,3H)、2.94〜2.85(m,2H)、2.70(s,3H)、1.93(dd,J=9.0,5.6Hz,2H)、1.56〜1.45(m,2H)。
N−[4−(3−アミノ−6−{6−[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]−2−ピリジニル}−2−ピラジニル)フェニル]−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):565.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.83(s,1H)、8.96(s,1H)、7.82〜7.76(4H)、7.57〜7.43(5H)、7.37〜7.34(2H)、7.45(1H)、6.47(dd,J=8.0,1.2Hz,1H)、4.83(s,2H)、3.83(t,J=6.0Hz,2H)、3.64(t,J=6.0Hz,2H)、3.36(s,3H)、3.35(s,3H)、3.14(s,3H)、2.80(s,3H)。
N−[4−(3−アミノ−6−{3−[(1−メチル−2−ピロリジニル)メトキシ]フェニル}−2−ピラジニル)フェニル]−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):590.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.79(s,1H)、8.33(s,1H)、7.79〜7.69(m,4H)、7.53〜7.44(m,4H)、7.40(t,J=7.3Hz,1H)、7.33〜7.24(m,3H)、6.84(d,J=7.9Hz,1H)、4.74(s,2H)、4.03(s,1H)、3.90(s,1H)、3.30(s,3H)、3.05(s,1H)、2.75(s,3H)、2.60(s,1H)、2.44(s,3H)、2.24(s,1H)、1.98(s,1H)、1.72(s,3H)。
N−[4−(3−アミノ−6−{3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−ピラジニル)フェニル]−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):564.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.79(s,1H)、8.32(s,1H)、7.78〜7.70(m,4H)、7.52〜7.45(m,4H)、7.43〜7.38(m,1H)、7.32〜7.25(m,3H)、6.84(d,J=7.7Hz,1H)、4.74(s,2H)、4.10(s,2H)、3.30(s,3H)、2.75(s,5H)、2.33(s,6H)。
N−[4−(3−アミノ−6−{3−[2−(アミノメチル)シクロプロピル]フェニル}−2−ピラジニル)フェニル]−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):546.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H)、8.38(s,1H)、7.90(s,1H)、7.83〜7.77(m,5H)、7.55(t,J=7.6Hz,2H)、7.46(t,J=7.4Hz,1H)、7.37(t,J=7.7Hz,3H)、7.31(d,J=7.7Hz,1H)、4.80(s,2H)、3.35(s,3H)、2.81(s,2H)、2.80(s,3H)、1.26〜1.23(br m,1H)、1.11〜1.01(br m,1H)、0.89〜0.85(m,1H)、0.78〜0.73(m,2H)。
N−[4−(3−アミノ−6−{2−フルオロ−3−[(4−メトキシ−1−ピペリジニル)メチル]フェニル}−2−ピラジニル)フェニル]−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):622.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H)、8.46(d,J=2.4Hz,1H)、7.88(t,J=7.0Hz,1H)、7.82〜7.74(m,4H)、7.54(t,J=7.6Hz,2H)、7.45(t,J=7.4Hz,1H)、7.37〜7.33(m,3H)、7.18(t,J=7.6Hz,1H)、4.85(s,2H)、3.65(s,2H)、3.35(s,3H)、3.31(s,3H)、3.22〜3.15(m,1H)、2.82〜2.76(m,5H)、2.22(s,2H)、1.89(d,J=9.9Hz,2H)、1.65〜1.55(m,2H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(1H−ピラゾール−5−イル)−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):467.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.87(s,1H)、8.37(s,1H)、7.82(d,J=8.6Hz,2H)、7.73(d,J=8.6Hz,2H)、7.61(d,J=1.9Hz,1H)、7.55(t,J=7.6Hz,2H)、7.47(dd,J=15.7,8.5Hz,2H)、7.36(d,J=7.3Hz,2H)、6.68(d,J=1.9Hz,1H)、4.87(s,2H)、3.36(s,3H)、2.80(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−5−メトキシフェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):609.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H)、8.36(s,1H)、7.83〜7.75(m,4H)、7.55(t,J=7.7Hz,2H)、7.46(t,J=7.4Hz,1H)、7.36(d,J=7.3Hz,2H)、7.12(d,J=2.2Hz,2H)、6.46(t,J=2.2Hz,1H)、4.81(s,2H)、4.23(t,J=6.2Hz,2H)、3.84(s,3H)、3.36(s,3H)、2.80(s,3H)、2.00(t,J=6.2Hz,2H)、1.31(s,6H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イル)−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):536.1;
1H NMR(400MHz,CD3OD/CDCl3)δ8.23〜8.21(m,2H)、7.76(d,J=1.6Hz,1H)、7.72(s,4H)、7.53(t,J=7.4Hz,2H)、7.46(t,J=7.0Hz,1H)、7.33〜7.30(m,2H)、4.42〜4.40(m,2H)、4.25〜4.22(m,2H)、3.34(s,3H)、2.73(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(3−ピロリジニルオキシ)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):562.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.85(s,1H)、8.38(s,1H)、7.83〜7.77(m,4H)、7.55(t,J=7.6Hz,2H)、7.52〜7.49(m,2H)、7.46(t,J=7.4Hz,1H)、7.36(d,J=7.4Hz,2H)、7.32(t,J=8.2Hz,1H)、6.84(d,J=7.2Hz,1H)、4.90(t,J=5.4Hz,1H)、4.80(s,2H)、3.36(s,3H)、3.25〜3.13(m,2H)、3.05〜2.95(m,1H)、2.93〜2.85(m,1H)、2.80(s,3H)、2.14〜2.05(m,1H)、2.02〜1.95(m,1H)。
N−[4−(3−アミノ−6−{3−[(1−メチル−3−ピロリジニル)オキシ]フェニル}−2−ピラジニル)フェニル]−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):576.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H)、8.37(s,1H)、7.82〜7.76(m,4H)、7.55(t,J=7.6Hz,2H)、7.52〜7.48(m,2H)、7.45(t,J=7.4Hz,1H)、7.36(d,J=7.3Hz,2H)、7.31(t,J=8.0Hz,1H)、6.85〜6.81(m,1H)、4.92〜4.87(m,1H)、4.80(s,2H)、3.35(s,3H)、2.85〜2.77(m,6H)、2.46〜2.40(m,1H)、2.38(s,3H)、2.37〜2.27(m,1H)、2.02(ddd,J=13.9,8.1,2.4Hz,1H)。
N−[4−(3−アミノ−6−{3−[(4−メトキシ−1−ピペリジニル)メチル]フェニル}−2−ピラジニル)フェニル]−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):604.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H)、8.39(s,1H)、7.85(s,2H)、7.83〜7.76(m,4H)、7.54(t,J=7.6Hz,2H)、7.45(t,J=7.4Hz,1H)、7.40〜7.30(m,4H)、4.82(s,2H)、3.57(s,2H)、3.34(s,3H)、3.31(s,3H)、3.24〜3.18(m,1H)、2.79(s,3H)、2.77〜2.73(m,2H)、2.19(br s,2H)、1.92〜1.86(m,2H)、1.64〜1.55(m,2H)。
N−[4−(3−アミノ−6−{3−[(1−メチル−2−ピロリジニル)メトキシ]フェニル}−2−ピラジニル)フェニル]−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):624.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.64(s,1H)、8.33(s,1H)、7.77〜7.69(m,4H)、7.50〜7.44(m,2H)、7.41(d,J=7.9Hz,1H)、7.37(d,J=8.2Hz,1H)、7.32(s,1H)、7.27(t,J=7.9Hz,1H)、7.22(d,J=7.9Hz,1H)、6.84(d,J=8.1Hz,1H)、4.74(s,2H)、4.04(s,1H)、3.91(s,1H)、3.30(s,3H)、3.09(s,1H)、2.75(s,3H)、2.63(s,1H)、2.45(s,3H)、2.25(s,1H)、1.98(s,1H)、1.73(s,3H)。
N−[4−(3−アミノ−6−{3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−ピラジニル)フェニル]−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):598.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(s,1H)、8.38(s,1H)、7.82〜7.76(m,4H)、7.58〜7.26(m,7H)、6.91(d,J=7.6Hz,1H)、4.80(s,2H)、4.18(s,2H)、3.36(s,3H)、2.81(s,5H)、2.40(s,6H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−フルオロ−3−(テトラヒドロ−3−フラニルオキシ)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):615.05;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(s,1H)、8.47(d,J=2.4Hz,1H)、7.81〜7.75(m,4H)、7.60(t,J=6.7Hz,1H)、7.48(t,J=8.0Hz,1H)、7.42(d,J=8.2Hz,1H)、7.38(s,1H)、7.28(d,J=7.9Hz,1H)、7.11(t,J=8.0Hz,1H)、6.89(t,J=7.3Hz,1H)、4.98(s,1H)、4.86(s,2H)、4.04〜3.98(3H)、3.92(td,J=8.1,4.4Hz,1H)、3.36(s,3H)、2.80(s,3H)、2.25〜2.14(m,2H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(テトラヒドロ−3−フラニルオキシ)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):597.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(s,1H)、8.38(s,1H)、7.82〜7.77(m,4H)、7.52(t,J=5.7Hz,2H)、7.47(d,J=7.9Hz,1H)、7.42(d,J=8.3Hz,1H)、7.38(s,1H)、7.32(d,J=8.2Hz,1H)、7.28(d,J=7.8Hz,1H)、6.86〜6.82(m,1H)、5.01(d,J=2.6Hz,1H)、4.81(s,2H)、4.03〜3.96(3H)、3.89(dd,J=8.1,3.3Hz,1H)、3.36(s,3H)、2.81(s,3H)、2.23〜2.15(2H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−メトキシ−5−(テトラヒドロ−3−フラニルオキシ)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):593.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.85(s,1H)、8.35(s,1H)、7.82〜7.76(m,4H)、7.55(t,J=7.6Hz,2H)、7.46(t,J=7.4Hz,1H)、7.36(d,J=7.4Hz,2H)、7.09(s,2H)、6.41(t,J=2.1Hz,1H)、4.99(dd,J=5.5,2.5Hz,1H)、4.82(s,2H)、4.02〜3.95(3H)、3.91〜3.85(m,1H)、3.84(s,3H)、3.36(s,3H)、2.80(s,3H)、2.24〜2.14(2H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(5−メトキシ−3−ピリジニル)−2−ピラジニル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):542.0;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.67(s,1H)、8.68(d,J=1.6Hz,1H)、8.37(s,1H)、8.22(d,J=2.8Hz,1H)、7.77〜7.70(5H)、7.43(t,J=8.0Hz,1H)、7.37(d,J=8.4Hz,1H)、7.32(t,J=1.8Hz,1H)、7.22(d,J=7.8Hz,1H)、4.84(s,2H)、3.85(s,3H)、3.31(s,3H)、2.75(s,3H)。
N−[4−(3−アミノ−6−{6−[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]−2−ピリジニル}−2−ピラジニル)フェニル]−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):599.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.69(s,1H)、8.96(s,1H)、7.81〜7.76(4H)、7.55〜7.43(3H)、7.42〜7.40(1H)、7.38(m,1H)、7.29〜7.26(1H)、6.47(dd,J=8.0及び0.8Hz,1H)、4.83(s,2H)、3.83(t,J=6.0Hz,2H)、3.64(t,J=6.0Hz,2H)、3.36(s,3H)、3.35(s,3H)、3.13(s,3H)、2.80(s,3H)。
N−[4−(3−アミノ−6−{3−[(1−メチル−3−ピロリジニル)オキシ]フェニル}−2−ピラジニル)フェニル]−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):610.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(s,1H)、8.37(s,1H)、7.79(s,4H)、7.53〜7.44(m,3H)、7.42(d,J=8.3Hz,1H)、7.38(t,J=1.7Hz,1H)、7.30(dd,J=16.7,8.7Hz,2H)、6.83(dd,J=7.4,1.8Hz,1H)、4.89(dt,J=7.6,3.8Hz,1H)、4.78(s,2H)、3.35(s,3H)、2.85〜2.77(m,5H)、2.46〜2.40(m,1H)、2.38(s,3H)、2.36〜2.27(m,1H)、2.07〜1.97(m,1H)。
1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−N−(4−{3−アミノ−6−[3−(1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):602.1;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.89(s,1H)、8.57(s,1H)、8.36(s,1H)、7.87(s,1H)、7.81〜7.37(9H)、6.77(s,1H)、6.29(s,2H)、5.86(d,J=5.7Hz,1H)、4.04〜3.92(m,1H)、3.82〜3.64(m,2H)、2.78〜2.65(m,5H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(2−ピロリジニル)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):546.2;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.88(s,1H)、8.46(s,1H)、7.91(s,1H)、7.80〜7.68(6H)、7.57(t,J=7.5Hz,2H)、7.49(t,J=7.4Hz,1H)、7.42(d,J=7.3Hz,2H)、7.37〜7.27(m,2H)、6.22(s,2H)、4.03(t,J=7.6Hz,1H)、3.34(s,3H)、3.06〜2.95(m,1H)、2.89〜2.80(m,1H)、2.70(s,3H)、2.17〜2.02(m,1H)、1.82〜1.64(m,2H)、1.55〜1.41(m,1H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(3−カルバムイミドイルフェニル)−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):519.1;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.89(s,1H)、8.55(s,1H)、8.29(s,1H)、8.02(d,J=7.7Hz,1H)、7.78〜7.68(m,5H)、7.57(t,J=7.6Hz,2H)、7.49(t,J=7.4Hz,1H)、7.46〜7.41(m,3H)、6.46(s,3H)、6.29(s,2H)、3.34(s,3H)、2.70(s,3H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(3−カルバモイルフェニル)−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):520.1;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.89(s,1H)、8.56(s,1H)、8.41(s,1H)、8.11(d,J=7.8Hz,1H)、8.03(s,1H)、7.80〜7.70(m,5H)、7.57(t,J=7.6Hz,2H)、7.51〜7.46(m,2H)、7.42(d,J=7.4Hz,2H)、7.37(s,1H)、3.34(s,3H)、2.70(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−フルオロ−3−(2−オキシラニルメトキシ)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):601.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(s,1H)、8.48(d,J=2.3Hz,1H)、7.82〜7.73(4H)、7.61(t,J=7.2Hz,1H)、7.48(t,J=8.0Hz,1H)、7.42(d,J=8.4Hz,1H)、7.38(s,1H)、7.28(d,J=7.9Hz,1H)、7.11(t,J=8.0Hz,1H)、7.00〜6.94(m,1H)、4.85(s,2H)、4.29(dd,J=11.2,3.3Hz,1H)、4.09(dd,J=11.2,5.5Hz,1H)、3.40(br m,1H)、3.36(s,3H)、2.94〜2.86(m,1H)、2.84〜2.74(m,4H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−3−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):580.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.86(s,1H)、8.74(d,J=1.5Hz,1H)、8.41(s,1H)、8.27(d,J=2.7Hz,1H)、7.83〜7.74(m,5H)、7.55(t,J=7.6Hz,2H)、7.46(t,J=7.4Hz,1H)、7.35(d,J=7.3Hz,2H)、4.91(s,2H)、4.28(t,J=6.4Hz,2H)、3.35(s,3H)、2.79(s,3H)、2.02(t,J=6.3Hz,2H)、1.96(s,1H)、1.31(s,6H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−3−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):614.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.72(s,1H)、8.74(d,J=1.3Hz,1H)、8.41(s,1H)、8.27(d,J=2.7Hz,1H)、7.83〜7.75(m,5H)、7.48(t,J=7.9Hz,1H)、7.42(d,J=8.4Hz,1H)、7.38(s,1H)、7.27(d,J=7.8Hz,1H)、4.91(s,2H)、4.28(t,J=6.3Hz,2H)、3.36(s,3H)、2.80(s,3H)、2.02(t,J=6.3Hz,2H)、1.96(s,1H)、1.31(s,6H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):609.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.69(s,1H)、8.36(s,1H)、7.83〜7.74(m,4H)、7.58〜7.53(m,1H)、7.51〜7.35(4H)、7.35〜7.25(m,2H)、6.91(dd,J=8.1,1.9Hz,1H)、4.82(s,2H)、3.35(s,3H)、3.32〜3.23(m,4H)、2.79(s,3H)、2.63〜2.56(m,4H)、2.35(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−3−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):600.2;
1H NMR(400MHz,CD3OD/CDCl3)δ10.67(s,1H)、8.61(d,J=1.5Hz,1H)、8.32(s,1H)、8.16(d,J=2.7Hz,1H)、7.81〜7.80(m,1H)、7.75〜7.69(m,4H)、7.49〜7.40(m,2H)、7.35(s,1H)、7.31(s,1H)、7.23(d,J=7.6Hz,1H)、3.84(s,2H)、3.35(s,3H)、2.73(s,3H)、1.29(s,6H)。
N−[4−(3−アミノ−6−{3−[(1−メチル−3−ピロリジニル)オキシ]フェニル}−2−ピラジニル)フェニル]−1,5−ジメチル−2−(3−メチルフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):590.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.86(s,1H)、8.36(s,1H)、7.82〜7.76(m,4H)、7.51〜7.48(m,2H)、7.42(t,J=7.8Hz,1H)、7.31(t,J=8.0Hz,1H)、7.28〜7.25(m,1H)、7.18(s,1H)、7.13(d,J=7.9Hz,1H)、6.86〜6.78(m,1H)、4.90(dd,J=7.7,4.7Hz,1H)、4.81(s,2H)、3.34(s,3H)、2.84〜2.78(m,6H)、2.46〜2.40(m,4H)、2.38(s,3H)、2.36〜2.27(m,1H)、2.02(ddd,J=13.9,8.1,2.4Hz,1H)。
N−[4−(3−アミノ−6−{6−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]−2−ピリジニル}−2−ピラジニル)フェニル]−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):606.2;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.89(s,1H)、8.75(s,1H)、7.76〜7.69(m,4H)、7.57(t,J=7.6Hz,3H)、7.49(t,J=7.4Hz,1H)、7.42(d,J=7.3Hz,3H)、6.74(d,J=8.4Hz,1H)、6.38(s,2H)、4.40(t,J=4.7Hz,1H)、3.56〜3.49(6H)、3.34(s,3H)、2.70(s,3H)、2.54〜2.50(m,2H)、2.43〜2.39(m,4H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):569.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.83(s,1H)、8.21(s,1H)、7.81〜7.71(m,4H)、7.58〜7.52(m,3H)、7.46(t,J=7.1Hz,1H)、7.36(d,J=7.4Hz,2H)、4.73(s,2H)、3.83〜3.78(m,4H)、3.53〜3.48(m,4H)、3.35(s,3H)、2.80(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[6−(メチルアミノ)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):541.2;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.76(s,1H)、8.77(s,1H)、7.73(q,J=8.9Hz,4H)、7.58(dd,J=8.0,4.5Hz,3H)、7.42(t,J=7.8Hz,2H)、7.28(d,J=7.3Hz,1H)、6.45(d,J=4.9Hz,1H)、6.36(d,J=8.1Hz,1H)、6.32(s,2H)、3.37(s,3H)、2.83(d,J=4.8Hz,3H)、2.70(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−フルオロ−5−(4−モルホリニル)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):614.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.71(s,1H)、8.34(s,1H)、7.82〜7.75(m,4H)、7.48(t,J=8.1Hz,1H)、7.42(d,J=8.3Hz,1H)、7.38(s,1H)、7.32(s,1H)、7.28(d,J=7.8Hz,1H)、7.12(d,J=9.6Hz,1H)、6.56(d,J=11.7Hz,1H)、4.84(s,2H)、3.90〜3.80(m,4H)、3.36(s,3H)、3.26〜3.14(m,4H)、2.80(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[6−(3,3−ジメチル−1−ピペラジニル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−2−(3−メチルフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):604.3;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.90(s,1H)、8.75(s,1H)、7.77〜7.69(4H)、7.54(t,J=7.9Hz,1H)、7.44(t,J=7.7Hz,1H)、7.37(d,J=7.4Hz,1H)、7.30(d,J=7.7Hz,1H)、7.23(s,1H)、7.20(d,J=7.8Hz,1H)、6.72(d,J=8.5Hz,1H)、6.37(s,2H)、3.56〜3.49(m,2H)、3.33(s,5H)、2.92〜2.84(m,2H)、2.69(s,3H)、2.37(s,3H)、1.15(s,6H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(2−アミノ−3−ピリジニル)−2−ピラジニル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):527.1;
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.33(s,1H)、7.92(dd,J=5.0,1.7Hz,1H)、7.87(dt,J=6.7,3.3Hz,1H)、7.79〜7.72(m,4H)、7.57〜7.48(m,2H)、7.47〜7.42(m,1H)、7.33〜7.28(m,1H)、6.73〜6.68(m,1H)、3.39(s,3H)、2.75(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(メチルアミノ)−3−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):541.1;
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H)、8.00(dd,J=5.0,1.7Hz,1H)、7.82(dt,J=6.7,3.3Hz,1H)、7.79〜7.72(m,4H)、7.60〜7.49(m,2H)、7.45〜7.41(m,1H)、7.35〜7.30(m,1H)、6.64〜6.60(m,1H)、3.40(s,3H)、2.95(s,3H)、2.75(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(ジメチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):561.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.69(s,1H)、8.63(s,1H)、7.81〜7.73(m,4H)、7.51〜7.40(m,2H)、7.38(bs,1H)、7.27(d,J=8.1Hz,1H)、7.12(s,1H)、4.77(s,2H)、3.36(s,3H)、3.14(s,6H)、2.80(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):616.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.69(s,1H)、8.60(s,1H)、7.81〜7.72(m,4H)、7.47(d,J=7.9Hz,1H)、7.42(d,J=8.3Hz,1H)、7.38(t,J=1.8Hz,1H)、7.28(d,J=7.9Hz,1H)、7.18(s,1H)、4.80(s,2H)、3.62〜3.53(m,4H)、3.36(s,3H)、2.80(s,3H)、2.59〜2.51(m,4H)、2.36(s,3H)。
2−(3−クロロフェニル)−5−メチル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
酢酸(60mL)中の3−クロロフェニルヒドラジンヒドロクロリド(CAS番号2312−23−4)(14.2g)の溶液に、アセト酢酸メチル(10.70mL)を添加した。反応物を60℃で一晩撹拌し、揮発性物質を減圧下で除去し、飽和重炭酸ナトリウムとEtOAcとの間で分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、ヘプタン中0%→75%のEtOAcの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体をヘプタンで粉砕し、以下の物理的データを有する表題の化合物(10.3g)を白色の固体として得た。
TLC Rf=0.46(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)。
2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
アセトニトリル(ACN)(50mL)中の実施例8で調製した化合物(5g)の溶液に、ヨードメタン(2.248mL)を添加した。得られた混合物を封管内で120℃に一晩加熱した。HPLCによって反応が不完全であることが示され、更なるヨードメタン(2.248mL)を添加し、120℃で更に12時間加熱した。終了後に、反応物を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムとEtOAcとの間で分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、DCM中0%→10%のMeOHの勾配で溶出するAnaLogix(SF25−120g)カラムで精製し、以下の物理的データを有する表題の化合物(3.5g)を紫色の油として得た。
TLC Rf=0.46(クロロホルム:メタノール=9:1)。
2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド
DMF(14.97mL)を0℃に冷却し、オキシ塩化リン(4.27mL)を滴加した。添加の後、混合物を0℃で1時間撹拌した。別のフラスコ内で、DMF(15mL)中の実施例9で調製した化合物(3.4g、15.27mmol)を0℃に冷却し、上記で調製した溶液をシリンジによって滴加した。添加の後、得られた混合物を0℃で1時間、室温で2時間撹拌した。終了後に、反応物を氷冷重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした後、減圧下で濃縮した。残渣をDCM(250mL)中でスラリー化し、塩を濾過し、捨てた。濾液を減圧下で濃縮して、以下の物理的データを有する表題の化合物(3.8g)を得た。この化合物を精製せずに次の反応に使用した。
TLC Rf=0.26(クロロホルム:酢酸エチル=1:1)。
2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
THF(72.2mL)及び水(72.2mL)中の実施例10で調製した化合物(3.8g)の混合物に、スルファミン酸(3.09g)及び亜塩素酸ナトリウム(2.88g)を0℃で添加した。反応物を室温で数時間撹拌した後、飽和食塩水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をメチルtert−ブチルエーテル(MTBE)で粉砕して、以下の物理的データを有する表題の化合物(1.0g)を白色の固体として得た。
TLC Rf=0.46(クロロホルム:メタノール=9:1)。
3−(4−アミノフェニル)−5−ブロモ−2−ピラジンアミン
ジオキサン/水の3対1混合物(600mL)中の3,5−ジブロモピラジン−2−アミン(CAS番号957230−70−5)(15g)、Pd(PPh3)4(3.2g)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(12g)、及びNa2CO3(12g)の懸濁液を、窒素流で10分間脱ガスした。反応物を90℃で一晩加熱すると、この時点でLC/MSによって反応が終了していることが示された。混合物を濃縮し、水(200mL)で希釈し、EtOAc(3×300mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗固体をDCM/MTBEの1対1混合物(100mL)で粉砕して、以下の物理的データを有する表題の化合物(11g)を黄色の固体として得た。
MS(M+H):264.9及び266.9;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(s,1H)、7.53(d,J=8.4Hz,2H)、6.73(d,J=8.4Hz,2H)、4.77(bs,NH2,2H)、3.88(bs,NH2,2H)。
3−(4−アミノフェニル)−5−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジンアミン
ジオキサン/水の3対1混合物(280mL)中の実施例12で調製した化合物(7.6g)、Pd(PPh3)4(3.3g)、4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(8.3g)、及びNa2CO3(9.1g、85mmol)の懸濁液を、窒素流で10分間脱ガスした。反応物を90℃で一晩加熱すると、この時点でLC/MSによって反応が終了していることが示された。混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200mL)で希釈し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物が褐色の油として得られ、これをDCM(50mL)から沈殿させて、濃黄色の固体を得た。固体を濾過し、DCM/EtOAcの1対1溶液(3×50mL)で粉砕して、以下の物理的データを有する表題の化合物(8.4g)を淡黄色の固体として得た。
MS(M+H):349.2;
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.55(s,1H)、8.15(d,J=5.4Hz,1H)、7.51(d,J=8.4Hz,2H)、7.34(s,1H)、7.29(dd,J=5.4,1.5Hz,1H)、7.68(d,J=8.7Hz,2H)、6.34(s,2H)、5.45(s,2H)、4.74〜4.70(m,4H)、3.51〜3.48(m,4H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):563.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.86(s,1H)、8.41(s,1H)、8.24(d,J=5.3Hz,1H)、7.82(d,J=8.6Hz,2H)、7.75(d,J=8.5Hz,2H)、7.55(t,J=7.6Hz,2H)、7.46(t,J=7.4Hz,1H)、7.36(d,J=7.5Hz,2H)、7.30(s,1H)、7.17(d,J=5.3Hz,1H)、4.93(d,J=8.5Hz,2H)、3.87〜3.79(m,4H)、3.60〜3.53(m,4H)、3.36(s,3H)、2.80(s,3H)。
以下の物理的データを有する化合物を、実施例12で調製した化合物、4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン又はその代わりに対応するジオキサボロラン化合物を用い、実施例1で調製した化合物又はその代わりに対応するカルボン酸を用いて、実施例13→実施例14(1)のプロセスで調製した。
N−(4−{3−アミノ−6−[4−(4−モルホリニルメチル)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):576.7;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H)、8.38(s,1H)、7.94〜7.86(m,2H)、7.85〜7.74(m,4H)、7.57〜7.52(m,2H)、7.48〜7.43(m,1H)、7.40〜7.34(m,4H)、4.80(s,2H)、3.70(t,4H)、3.52(s,2H)、3.35(s,3H)、2.80(s,3H)、2.45(t,4H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):631.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.67(s,1H)、8.42(s,1H)、8.24(d,J=5.2Hz,1H)、7.83〜7.74(m,4H)、7.70(d,J=4.6Hz,2H)、7.61(d,J=5.8Hz,2H)、7.29(s,1H)、7.17(d,J=5.2Hz,1H)、4.93(s,2H)、3.85〜3.81(m,4H)、3.59〜3.54(m,4H)、3.37(s,3H)、2.83(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):597.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.72(s,1H)、8.42(s,1H)、8.23(dd,J=5.2及び0.8Hz,1H)、7.81(d,J=8.8Hz,2H)、7.75(d,J=8.8Hz,2H)、7.50〜7.41(2H)、7.38(m,1H)、7.29(s,1H)、7.28〜7.26(1H)、7.17(dd,J=5.2及び0.8Hz,1H)、4.93(s,2H)、3.83(m,4H)、3.56(m,4H)、3.36(s,3H)、2.80(s,3H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−ピラジニル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):559.0;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.70(s,1H)、8.29(d,J=2.4Hz,1H)、7.75〜7.69(4H)、7.61〜7.53(s,3H)、7.43〜7.38(2H)、7.17(t,J=8.4Hz,1H)、7.11(td,J=4.0及び1.6Hz,1H)、6.39(d,1H)、3.84(s,3H)、3.36(s,3H)、2.69(s,3H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−ピラジニル]フェニル}−2−(2−フルオロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):543.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.74(s,1H)、8.48(d,J=2.8Hz,1H)、7.80〜7.74(4H)、7.58〜7.49(2H)、7.42(td,J=7.6及び1.6Hz,1H)、7.35〜7.28(2H)、7.12(td,J=7.6及び1.6Hz,1H)、6.93(td,J=8.0及び1.6Hz,1H)、4.86(s,1H)、3.91(s,3H)、3.34(s,3H)、3.78(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(4−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):597.5;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.80(s,1H)、8.62(s,1H)、8.13(d,J=5.2Hz,1H)、7.76〜7.69(4H)、7.63(d,J=8.8Hz,2H)、7.45(d,J=8.8Hz,2H)、7.32(s,1H)、7.26(dd,J=5.2及び1.2Hz,1H)、6.49(s,2H)、3.68(m,4H)、3.47(m,4H)、3.34(s,3H)、2.69(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−シクロペンチル−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):555.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.98(s,1H)、8.41(s,1H)、8.24(d,J=5.2Hz,1H)、7.84(d,J=8.6Hz,2H)、7.75(d,J=8.5Hz,2H)、7.31(s,1H)、7.17(d,J=5.2Hz,1H)、4.93(s,2H)、4.64(p,J=8.4Hz,1H)、3.86〜3.81(m,4H)、3.60〜3.55(m,4H)、3.51(s,3H)、2.69(s,3H)、2.22〜2.13(m,2H)、2.06〜1.92(4H)、1.72〜1.64(m,2H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−ピラジニル]フェニル}−2−シクロペンチル−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):517.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.94(s,1H)、8.48(d,J=2.3Hz,1H)、7.84〜7.74(m,4H)、7.58(t,J=7.3Hz,1H)、7.13(t,J=8.0Hz,1H)、6.94(t,J=8.0Hz,1H)、4.85(s,2H)、4.67〜4.60(m,1H)、3.92(s,3H)、3.50(s,3H)、2.69(s,3H)、2.22〜2.13(m,2H)、2.05〜1.93(m,4H)、1.72〜1.62(m,2H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):597.5;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(s,1H)、8.38(s,1H)、8.16(d,J=5.4Hz,1H)、7.76(dd,J=21.1,8.6Hz,4H)、7.52〜7.33(m,3H)、7.26(s,1H)、7.17〜7.08(m,1H)、6.87(s,1H)、5.01(s,2H)、4.49〜4.31(m,1H)、4.31〜4.19(m,2H)、3.93(dd,J=8.7,4.1Hz,2H)、3.33(s,3H)、3.32(s,3H)、2.77(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[6−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−2−(3−メチルフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):577.2;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.89(s,1H)、8.75(s,1H)、7.76〜7.69(4H)、7.58〜7.53(1H)、7.46〜7.42(2H)、7.31〜7.29(1H)、7.23(s,1H)、7.21〜7.18(1H)、6.38(s,2H)、6.32(d,J=7.8Hz,1H)、4.32(m,1H)、4.18(dd,J=8.8及び6.4Hz,2H)、3.78(dd,J=8.8及び4.4Hz,2H)、3.33(s,3H)、3.24(s,3H)、2.69(s,3H)、2.37(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[6−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):597.0;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.69(s,1H)、8.98(s,1H)、7.81〜7.75(4H)、7.60(dd,J=7.2及び0.8Hz,1H)、7.53〜7.45(2H)、7.43〜7.37(2H)、7.28〜7.25(m,1H)、6.27(dd,J=8.0及び0.8Hz,1H)、4.87(s,2H)、4.36(m,1H)、4.25(m,2H)、3.93(dd,J=9.2及び4.0Hz,2H)、3.35(s,6H)、2.79(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[6−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):597.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.75(s,1H)、8.96(s,1H)、7.81〜7.43(4H)、7.61〜7.58(2H)、7.52〜7.44(4H)、6.26(d,J=8.4Hz,1H)、4.90(s,2H)、4.35(m,1H)、4.25(dd,J=8.0及び6.4Hz,2H)、3.92(dd,J=8.0及び6.4Hz,2H)、3.33(s,3H)、3.28(s,3H)、2.77(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):599.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.63(s,1H)、8.40(s,1H)、8.22(d,J=5.2Hz,1H)、7.79(d,J=8.8Hz,2H)、7.73(d,J=8.8Hz,2H)、7.29〜7.15(5H)、5.00(s,2H)、3.81(m,4H)、3.55(m,4H)、3.35(s,3H)、2.77(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(ジメチルカルバモイル)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):582.0;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(s,1H)、8.40(s,1H)、8.03〜7.95(m,2H)、7.84〜7.73(m,4H)、7.50〜7.39(m,3H)、7.39〜7.34(m,2H)、7.27(ddd,J=7.8,2.0,1.3Hz,1H)、4.86(s,2H)、3.35(s,3H)、3.11(s,3H)、2.99(s,3H)、2.79(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):591.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.97(s,1H)、8.41(s,1H)、8.23(d,J=5.2Hz,1H)、7.83(d,J=8.8Hz,1H)、7.35〜7.30(2H)、7.21〜7.19(2H)、7.17(dd,J=5.2,1.6Hz,1H)、4.95(s,2H)、3.83(m,4H)、3.56(m,4H)、3.23(s,3H)、2.79(s,3H)、2.16(s,6H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(ジメチルカルバモイル)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−2−(3−メチルフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):562.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.87(s,1H)、8.39(s,1H)、8.02〜7.95(m,2H)、7.84〜7.72(m,4H)、7.48〜7.38(m,1H)、7.35(dt,J=7.6,1.4Hz,1H)、7.27(s,1H)、7.17(s,1H)、7.12(d,J=8.5Hz,1H)、4.87(s,2H)、3.33(s,3H)、3.11(s,3H)、2.98(s,3H)、2.77(s,3H)、2.42(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[4−(4−モルホリニルメチル)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−1−(2−プロパニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):604.3;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.85(s,1H)、8.32(s,1H)、7.84(d,J=8.2Hz,2H)、7.78〜7.67(m,4H)、7.49〜7.43(m,2H)、7.38(ddd,J=6.4,3.9,1.2Hz,1H)、7.31(dd,J=9.9,7.9Hz,4H)、4.75(s,2H)、4.26〜4.10(m,1H)、3.68〜3.59(m,4H)、3.46(s,2H)、2.82(s,3H)、2.45〜2.31(m,4H)、1.26(d,J=7.0Hz,6H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−2−(4−メチルフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):577.0;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.88(s,1H)、8.39(s,1H)、8.21(dd,J=5.2及び0.8Hz,1H)、7.79(d,J=8.8Hz,2H)、7.72(s,J=8.8Hz,2H)、7.31(dd,J=4.8及び0.8Hz,2H)、7.28(s,1H)、7.21〜7.19(2H)、7.15(dd,J=5.2及び1.2Hz,1H)、5.00(s,2H)、3.81(m,4H)、3.55(m,4H)、3.31(s,3H)、2.76(s,3H)、2.40(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):581.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.72(s,1H)、8.40(s,1H)、7.79(d,J=8.8Hz,2H)、7.74(d,J=8.8Hz,2H)、7.50(m,1H)、7.28(s,1H)、7.16〜7.09(4H)、4.99(bs,2H)、3.82(m,4H)、3.55(m,4H)、3.35(s,3H)、2.78(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(4−メトキシフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):593.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.92(s,1H)、8.41(s,1H)、8.24(d,J=5.2Hz,1H)、7.82(d,J=8.6Hz,2H)、7.74(d,J=8.6Hz,2H)、7.29(d,J=7.8Hz,2H)、7.26(s,1H)、7.17(d,J=5.2Hz,1H)、7.04(d,J=8.8Hz,2H)、4.93(s,2H)、3.86(s,3H)、3.85〜3.80(m,4H)、3.59〜3.55(m,4H)、3.33(s,3H)、2.78(s,3H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):593.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.64(s,1H)、8.49(d,J=2.3Hz,1H)、7.82〜7.74(m,4H)、7.71〜7.65(m,2H)、7.61(s,2H)、7.56(t,J=7.5Hz,1H)、7.13(t,J=8.0Hz,1H)、6.94(t,J=7.6Hz,1H)、4.84(s,2H)、3.92(s,3H)、3.36(s,3H)、2.82(s,3H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−ピラジニル]フェニル}−2−(4−メトキシフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):555.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.90(s,1H)、8.49(d,J=2.4Hz,1H)、7.82〜7.73(m,4H)、7.57(t,J=7.3Hz,1H)、7.27(d,J=8.9Hz,2H)、7.13(t,J=8.0Hz,1H)、7.04(d,J=8.8Hz,2H)、6.93(t,J=7.9Hz,1H)、4.85(s,2H)、3.92(s,3H)、3.86(s,3H)、3.32(s,3H)、2.78(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−5−エチル−1−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):577.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.90(s,1H)、8.41(s,1H)、8.24(d,J=5.2Hz,1H)、7.82(d,J=8.6Hz,2H)、7.74(d,J=8.5Hz,2H)、7.55(t,J=7.6Hz,2H)、7.46(t,J=7.4Hz,1H)、7.36(d,J=8.2Hz,2H)、7.30(s,1H)、7.17(d,J=5.2Hz,1H)、4.93(s,2H)、3.85〜3.81(m,4H)、3.58〜3.55(m,4H)、3.38(s,3H)、3.25(q,J=7.5Hz,2H)、1.38(t,J=7.5Hz,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):597.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.78(s,1H)、8.41(s,1H)、8.23(d,J=5.2Hz,1H)、7.81(d,J=8.8Hz,2H)、7.75(d,J=8.8Hz,2H)、7.62〜7.60(1H)、7.53〜7.44(3H)、7.30(s,1H)、7.16(dd,J=5.2及び1.2Hz,1H)、4.95(s,2H)、3.83(m,4H)、3.56(m,4H)、3.30(s,3H)、2.79(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1−エチル−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):577.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.87(s,1H)、8.41(s,1H)、8.23(d,J=5.3Hz,1H)、7.87〜7.70(m,4H)、7.57〜7.50(m,2H)、7.48〜7.42(m,1H)、7.40〜7.34(m,2H)、7.29(s,1H)、7.16(dd,J=5.3,1.3Hz,1H)、4.96(s,2H)、3.89〜3.76(6H)、3.61〜3.52(m,4H)、2.80(s,3H)、1.05(t,J=7.1Hz,3H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−ピラジニル]フェニル}−1−エチル−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):539.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.85(s,1H)、8.48(d,J=2.5Hz,1H)、7.85〜7.69(m,4H)、7.55(dtt,J=8.9,3.7,1.9Hz,3H)、7.47〜7.41(m,1H)、7.40〜7.33(m,2H)、7.12(td,J=8.1,1.4Hz,1H)、6.93(td,J=8.0,1.5Hz,1H)、4.87(s,2H)、3.91(s,3H)、3.81(q,J=7.1Hz,2H)、2.80(s,3H)、1.05(t,J=7.1Hz,3H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−ピラジニル]フェニル}−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):559.0;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.77(s,1H)、8.45(d,J=2.4Hz,1H)、7.80(d,J=8.8Hz,2H)、7.75(d,J=8.8Hz,2H)、7.62〜7.43(5H)、7.13(td,J=8.0及び1.6Hz,1H)、6.94(td,J=8.0及び1.6Hz,1H)、5.09(bs,2H)、3.91(s,3H)、3.30(s,3H)、2.79(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−2−(3−メチルフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):577.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.88(s,1H)、8.40(s,1H)、8.23(dd,J=5.2及び0.4Hz,1H)、7.81(d,J=8.8Hz,2H)、7.73(d,J=8.8Hz,2H)、7.41(t,J=8.0Hz,1H)、7.29(s,1H)、7.27〜7.24(1H)、7.17〜7.15(2H)、7.13〜7.11(1H)、4.98(s,2H)、3.82(m,4H)、3.56(m,4H)、3.33(s,3H)、2.77(s,3H)、2.42(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[6−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):563.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.83(s,1H)、8.98(s,1H)、7.80(d,J=8.8Hz,2H)、7.76(d,J=8.8Hz,2H)、7.61(d,J=7.6Hz,1H)、7.56〜7.43(4H)、7.37〜7.34(2H)、6.27(d,J=8.0Hz,1H)、4.85(s,2H)、4.36(m,1H)、4.26(m,2H)、3.93(dd,J=8.8及び4.0Hz,2H)、3.35(s,6H)、2.79(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[6−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):581.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(s,1H)、8.97(s,1H)、7.81〜7.75(4H)、7.61(dd,J=7.6及び0.8Hz,1H)、7.53〜7.47(2H)、7.17〜7.10(3H)、6.26(dd,J=8.0及び0.8Hz,1H)、4.88(s,2H)、4.36(m,1H)、4.25(m,2H)、3.93(dd,J=9.2及び4.0Hz,2H)、3.35(s,3H)、3.34(s,3H)、2,79(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(3−フルオロ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):585.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.72(s,1H)、8.41(s,1H)、8.20(dd,J=5.4,0.7Hz,1H)、7.85〜7.72(m,4H)、7.48(dd,J=12.0,4.3Hz,1H)、7.42(ddd,J=8.1,2.0,1.3Hz,1H)、7.39〜7.37(m,1H)、7.28(ddd,J=7.8,2.0,1.3Hz,1H)、7.18(dd,J=5.4,1.5Hz,1H)、6.92(dd,J=1.4,0.8Hz,1H)、5.55〜5.47(m,1H)、5.41〜5.33(m,1H)、4.95(d,J=8.5Hz,2H)、4.44〜4.29(m,2H)、4.18(ddd,J=23.2,10.5,3.0Hz,2H)、3.36(d,J=3.5Hz,3H)、2.80(d,J=3.5Hz,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−(4−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):564.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.55(s,1H)、8.77〜8.75(2H)、8.42(s,1H)、8.24〜8.23(m,1H)、7.82〜7.75(4H)、7.35〜7.33(2H)、7.28(s,1H)、7.17(dd,J=5.6及び1.6Hz,1H)、4.94(broad s,2H)、3.82(m,4H)、3.56(m,4H)、3.39(s,3H)、2.83(s,3H)。
N−[4−(3−アミノ−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−ピラジニル)フェニル]−1,5−ジメチル−2−(3−メチルフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):548.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.86(s,1H)、8.40(s,1H)、7.87〜7.83(m,2H)、7.83〜7.76(m,4H)、7.46〜7.34(m,2H)、7.32〜7.25(m,2H)、7.18(s,1H)、7.14〜7.10(m,1H)、4.80(s,2H)、3.48(s,2H)、3.34(s,3H)、2.79(s,3H)、2.43(s,3H)、2.25(s,6H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−(3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):564.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.64(s,1H)、8.68(dd,J=8.0,1.2,1H)、8.62(d,J=2.8,1H)、8.42(s,1H)、8.23(d,J=5.2,1H)、7.82〜7.74(5H)、7.50(ddd,J=6.8,4.8,0.8,1H)、7.29(s,1H)、7.16(dd,J=5.6,1.2,1H)、4.95(s,2H)、3.83(m,4H)、3.56(m,4H)、3.37(s,3H)、2.82(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−2−(3−メチルフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):557.2;
1H NMR(400MHz,D2Oを加えたDMSO−d6)δ10.87(s,1H)、8.53(s,1H)、8.40〜8.26(m,1H)、7.86(d,J=7.4Hz,1H)、7.80〜7.69(m,5H)、7.53〜7.41(m,3H)、7.30(d,J=7.6Hz,1H)、7.20(dd,J=13.0,4.1Hz,2H)、6.76(s,1H)、3.31(s,3H)、2.67(s,3H)、2.36(s,3H)。
N−[4−(3−アミノ−6−{3−[(2−メトキシエチル)スルファモイル]フェニル}−2−ピラジニル)フェニル]−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):648.3;
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.42(s,2H)、8.17(d,J=7.9Hz,1H)、7.77(q,J=8.8Hz,4H)、7.70(s,2H)、7.55(ddd,J=29.8,14.7,8.3Hz,3H)、7.34(d,J=7.5Hz,1H)、3.42(s,3H)、3.36(t,J=5.5Hz,2H)、3.21(s,3H)、3.06(t,J=5.5Hz,2H)、2.77(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[6−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−2−(6−メチル−2−ピリジニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):577.64;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(s,1H)、8.97(s,1H)、7.82〜7.75(5H)、7.62〜7.58(m,2H)、7.51(dd,J=8.0及び7.6Hz,1H)、7.13(d,J=7.2Hz,1H)、6.27(d,J=8.0Hz,1H)、4.87(s,2H)、4.36(m,1H)、4.25(m,2H)、3.93(dd,J=9.2及び4.0Hz,2H)、3.61(s,3H)、3.34(s,3H)、2.80(s,3H)、2.56(s,3H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−2−(3−メチルフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):481.1;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.89(s,1H)、10.88(s,1H)、8.25(s,1H)、8.14(s,1H)、7.91(s,1H)、7.73〜7.67(m,4H)、7.44(t,J=7.7Hz,1H)、7.30(d,J=7.6Hz,1H)、7.23(s,1H)、7.20(d,J=7.9Hz,1H)、5.95(s,2H)、3.33(s,3H)、2.69(s,3H)、2.37(s,3H)。
3−(4−アミノフェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−ピラジンアミン
実施例12で調製した化合物(5.0g)をジオキサン(50mL)に溶解した。ビス(ピナコラト)ジボロン(6.0g)、酢酸カリウム(2.4g)、及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドDCM錯体(0.25mL)を続けて添加した。反応物を還流で3時間加熱すると、この時点でLC/MSによって反応が終了していることが示された。反応物をセライトに通して濾過し、セライトをEtOAc(150mL)で洗浄した。母液を濃縮し、粗固体をメチルtert−ブチルエーテル(10mL)及びEtOAc(10mL)で粉砕して、以下の物理的データを有する表題の化合物(4.5g)を橙色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H)、7.49(dd,J=6.6,1.8Hz,2H)、6.73(dd,J=6.6,1.8Hz,2H)、4.92(s,2H)、3.80(s,2H)、1.36(s,12H)。
3−(4−アミノフェニル)−5−[2−フルオロ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]−2−ピラジンアミン
実施例15で調製した化合物(263.9mg)が入った80mL容のマイクロ波容器に、Na2CO3(181.7mg)及びPd(PPh3)4(48.8mg)を添加した。4−(3−ブロモ−2−フルオロフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(253.6mg)を、3:1の1,4−ジオキサン:H2Oに溶解した後、ピペットで添加し、残りの溶媒を用いて余分な物質(全容量:8.5mL)を洗い流すことによって添加した。混合物を撹拌し、アルゴンで5分間スパージングした。バイアルをマイクロ波装置内に入れた後、150℃に加熱した。150℃で15分後、混合物を冷却した。この濃褐色の混合物をEtOAcで希釈し、H2Oで2回洗浄した。水層をEtOAcで逆抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空で除去した。この物質をシリカに吸着させ、Isolera(50gシリカカラム;EtOAc中0%→15%のMeOH)で精製し、続いてIsolera(60g C18カラム;0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)を含むH2O中、0.1%TFAを含む5%→95%のACN)で逆相精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空で除去した。この物質をMeOHに取り、StratoSphere 200mg PL−HCO3 MP SPEカートリッジを通すことによって脱塩した。樹脂をMeOH及びDCM中の20%MeOHで洗浄した。溶媒を真空で除去して、以下のデータを有する表題の化合物(94.9mg)を濃琥珀色の固体/膜状固体として得た。
MS(M+H):381.0。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−フルオロ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):629.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.64(s,1H)、8.42(d,J=2.4Hz,1H)、7.76〜7.69(m,4H)、7.55(t,J=7.3Hz,1H)、7.42(t,J=7.9Hz,1H)、7.37(d,J=8.4Hz,1H)、7.34〜7.30(m,1H)、7.22(d,J=7.8Hz,1H)、7.05(t,J=8.0Hz,1H)、6.92(t,J=7.8Hz,1H)、4.81(s,2H)、4.41(tt,J=7.8,3.8Hz,1H)、4.01〜3.89(m,2H)、3.50(ddd,J=11.6,8.4,3.1Hz,2H)、3.30(s,3H)、2.75(s,3H)、2.00〜1.94(m,2H)、1.84〜1.75(m,2H)。
以下の物理的データを有する化合物を、実施例15で調製した化合物、4−(3−ブロモ−2−フルオロフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン又はその代わりに対応する臭化物化合物を用い、実施例1で調製した化合物又はその代わりに対応するカルボン酸を用いて、実施例16→実施例17(1)のプロセスで調製した。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):597.0;
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ10.72(s,1H)、8.42(s,1H)、7.97(d,J=5.7Hz,1H)、7.74(s,4H)、7.67(s,1H)、7.60〜7.42(m,3H)、7.33(d,J=7.5Hz,1H)、7.22(d,J=5.4Hz,1H)、6.98(s,1H)、4.71(s,1H)、3.98(q,J=8.4Hz,4H)、3.41(s,3H)、3.33(s,3H)、2.76(s,3H)、1.55(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):610.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(s,1H)、8.96(s,1H)、7.83〜7.75(m,4H)、7.64(d,J=7.4Hz,1H)、7.56(t,J=7.8Hz,1H)、7.51〜7.45(m,1H)、7.42(d,J=8.1Hz,1H)、7.39〜7.36(m,1H)、7.28(d,J=8.1Hz,1H)、6.61(d,J=8.3Hz,1H)、4.85(s,2H)、3.75〜3.59(m,4H)、3.36(s,3H)、3.13〜3.00(m,1H)、2.81(s,3H)、2.68〜2.51(3H)、2.44〜2.31(3H)。
N−[4−(3−アミノ−6−{6−[(3−フルオロ−1−アゼチジニル)メチル]−2−ピリジニル}−2−ピラジニル)フェニル]−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):599.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(s,1H)、9.02(s,1H)、8.14(d,J=7.1Hz,1H)、7.83〜7.75(m,4H)、7.69(t,J=7.8Hz,1H)、7.51〜7.44(m,1H)、7.43(dd,J=2.0,1.3Hz,1H)、7.41(dd,J=2.0,1.3Hz,1H)、7.38(dt,J=2.0,1.0Hz,1H)、7.28(dd,J=2.0,1.3Hz,1H)、7.21(d,J=0.9Hz,1H)、5.25〜5.10(m,1H)、4.93(s,2H)、3.87(s,2H)、3.85〜3.76(m,2H)、3.44〜3.38(m,1H)、3.35(s,3H)、2.80(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):577.1;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.74(s,1H)、8.59〜8.52(m,1H)、8.38〜8.32(m,1H)、7.91〜7.83(m,1H)、7.80〜7.69(m,6H)、7.61〜7.53(m,3H)、7.45(t,J=6.4Hz,1H)、7.38(d,J=7.6Hz,1H)、6.75(s,1H)、3.34(s,3H)、2.67(s,3H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ピラジニル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):571.0;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(s,1H)、8.35(s,1H)、7.83〜7.76(m,4H)、7.56(d,J=1.7Hz,1H)、7.51〜7.40(3H)、7.38(s,1H)、7.28(d,J=7.9Hz,1H)、6.93(d,J=8.4Hz,1H)、4.74(s,2H)、3.95(s,3H)、3.91(s,3H)、3.36(s,3H)、2.81(s,3H)。
N−[4−(3−アミノ−6−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−2−ピラジニル)フェニル]−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):568.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.69(s,1H)、8.41(s,1H)、7.87〜7.83(m,2H)、7.83〜7.76(m,4H)、7.50〜7.39(m,2H)、7.39〜7.36(m,2H)、7.32〜7.25(m,2H)、4.80(s,2H)、3.48(s,2H)、3.35(s,3H)、2.80(s,3H)、2.25(s,6H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(4−メトキシ−1−ピペリジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):625.2;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.79(s,1H)、8.60(s,1H)、8.09(d,J=5.2Hz,1H)、7.78〜7.68(m,5H)、7.67〜7.61(m,2H)、7.61〜7.54(m,1H)、7.32(s,1H)、7.18(d,J=5.4Hz,1H)、6.47(s,2H)、4.04〜3.94(m,2H)、3.43〜3.35(m,1H)、3.28(s,3H)、3.25(s,3H)、3.19〜3.12(m,2H)、2.70(s,3H)、1.95〜1.80(m,2H)、1.48〜1.33(m,2H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(4−メトキシ−1−ピペリジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−2−(3−メチルフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):605.2;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.90(s,1H)、8.60(s,1H)、8.09(d,J=5.2Hz,1H)、7.77〜7.69(m,4H)、7.48〜7.42(m,1H)、7.35〜7.28(m,2H)、7.26〜7.15(m,3H)、6.47(s,2H)、4.03〜3.95(m,2H)、3.43〜3.36(m,1H)、3.33(s,3H)、3.25(s,3H)、3.21〜3.14(m,2H)、2.69(s,3H)、2.37(s,3H)、1.93〜1.82(m,2H)、1.46〜1.34(m,J=9.2Hz,2H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[6−(4−メトキシ−1−ピペリジニル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):625.2;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.79(s,1H)、8.75(s,1H)、7.77〜7.68(5H)、7.66〜7.61(m,2H)、7.60〜7.52(m,2H)、7.39(d,J=7.4Hz,1H)、6.76(d,J=8.5Hz,1H)、6.37(s,2H)、4.06〜3.97(m,2H)、3.44〜3.36(m,1H)、3.28(s,3H)、3.26(s,3H)、3.22〜3.14(m,2H)、2.69(s,3H)、1.96〜1.85(m,2H)、1.50〜1.37(m,2H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[6−(4−メトキシ−1−ピペリジニル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−2−(3−メチルフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):605.3;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.90(s,1H)、8.75(s,1H)、7.78〜7.67(m,4H)、7.55(t,J=7.9Hz,1H)、7.44(t,J=7.8Hz,1H)、7.39(d,J=7.5Hz,1H)、7.30(d,J=7.6Hz,1H)、7.25〜7.17(m,2H)、6.76(d,J=8.4Hz,1H)、6.37(s,2H)、4.06〜3.96(m,2H)、3.44〜3.37(m,1H)、3.33(s,3H)、3.26(s,3H)、3.22〜3.15(m,2H)、2.69(s,3H)、2.37(s,3H)、1.95〜1.85(m,2H)、1.43(d,J=9.4Hz,2H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−ピラジニル]フェニル}−2−(4−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):559.1;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.80(s,1H)、8.29(d,J=2.8Hz,1H)、7.74〜7.68(4H)、7.65〜7.61(2H)、7.47〜7.44(2H)、7.43〜7.39(1H)、7.17(t,J=8.0Hz,1H)、7.11(td,J=8.0及び1.6Hz,1H)、6.38(s,2H)、3.85(s,3H)、3.34(s,3H)、2.68(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−2−(3−メチルフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):590.3;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.88(s,1H)、8.39(s,1H)、8.20(d,J=5.3Hz,1H)、7.83〜7.72(m,4H)、7.42(t,J=7.8Hz,1H)、7.30(s,1H)、7.27(d,J=8.5Hz,1H)、7.18(s,1H)、7.12(d,J=9.4Hz,1H)、7.09(dd,J=5.3,1.3Hz,1H)、4.94(s,2H)、4.31(d,J=13.3Hz,2H)、3.34(s,3H)、2.98〜2.84(m,3H)、2.78(s,3H)、2.43(s,3H)、1.91(d,J=12.8Hz,2H)、1.43〜1.32(m,2H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−ベンジル−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):577.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.92(s,1H)、8.38(s,1H)、8.17(d,J=5.4Hz,1H)、7.86〜7.73(m,4H)、7.37〜7.27(m,3H)、7.17〜7.11(m,3H)、6.89(s,1H)、5.14(s,2H)、5.04(s,2H)、4.37〜4.30(m,1H)、4.28〜4.23(m,2H)、3.97〜3.91(m,2H)、3.34(s,3H)、3.32(s,3H)、2.63(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):655.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.71(s,1H)、8.39(s,1H)、8.17(d,J=5.4Hz,1H)、7.82〜7.72(m,4H)、7.45(t,J=8.0Hz,1H)、7.38(d,J=8.8Hz,1H)、7.27(s,1H)、7.19(d,J=7.9Hz,1H)、7.14(dd,J=5.4,1.4Hz,1H)、6.88(s,1H)、4.97(s,2H)、4.41〜4.30(m,1H)、4.29〜4.21(m,2H)、3.97〜3.91(m,2H)、3.84(s,2H)、3.33(s,3H)、2.87(s,3H)、1.15(s,6H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1−(2−ヒドロキシプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):641.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.72(s,1H)、8.38(s,1H)、8.14(d,J=5.4Hz,1H)、7.79〜7.70(m,4H)、7.42(t,J=8.0Hz,1H)、7.35(d,J=8.1Hz,1H)、7.27(s,1H)、7.14(d,J=5.4Hz,1H)、7.10(d,J=6.5Hz,1H)、6.89(s,1H)、5.01(s,2H)、4.39〜4.31(m,1H)、4.28〜4.21(m,2H)、3.95〜3.90(m,2H)、3.89〜3.77(m,2H)、3.62(d,J=14.6Hz,1H)、3.32(s,3H)、2.82(s,3H)、1.09(d,J=6.0Hz,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[6−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(2,5−ジクロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.74(酢酸エチル:メタノール=4:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.70、8.76、7.87、7.70〜7.81、7.58、7.62、6.43、6.37、4.37、4.20、3.80、3.33、3.24、2.70。
N−(4−{3−アミノ−6−[6−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−メトキシフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.71(酢酸エチル:メタノール=4:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.90、8.77、7.77、7.60、7.45、7.18、7.00、6.45、6.38、4.37、4.20、3.80、3.37、3.26、2.70。
N−{4−[5−アミノ−6’−(4−モルホリニル)−2,2’−ビピラジン−6−イル]フェニル}−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.29(酢酸エチル:メタノール=9:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.79、8.84、8.09、7.80、7.62、7.42〜7.58、5.02、3.90、3.66、3.34、2.80。
N−(4−{3−アミノ−6−[6−(3−メトキシ−1−ピロリジニル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.55(酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.10〜2.21、2.81、3.32、3.40、3.58〜3.70、4.05〜4.18、5.85、6.30〜6.40、7.40〜7.65、7.79、9.00、10.8。
N−[4−(3−アミノ−6−{6−[3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−2−ピリジニル}−2−ピラジニル)フェニル]−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.50(酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.30〜2.00、2.30〜2.38、2.80、3.20〜3.50、3.55〜3.60、3.90〜4.05、4.85、6.59〜6.70、7.35〜7.60、7.76〜7.84、8.90、10.8。
N−(4−{5−アミノ−6’−[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニル]−2,2’−ビピラジン−6−イル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.30(酢酸エチル:メタノール=10:1、NH−シリカ);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.47〜1.65、1.90〜2.04、2.32、2.38〜3.47、2.81、2.84〜3.05、3.38、4.40〜4.51、4.98、7.36〜7.60、7.75〜7.87、8.10、8.75、8.85、10.8。
N−{4−[5−アミノ−6’−(4,4−ジフルオロ−1−ピペリジニル)−2,2’−ビピラジン−6−イル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.63(酢酸エチル:メタノール=9:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.90、8.76、8.59、8.36、7.40〜7.80、6.60、3.82、3.38、2.70、2.05。
N−{4−[5−アミノ−6’−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−アゼチジニル)−2,2’−ビピラジン−6−イル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.47(酢酸エチル:メタノール=9:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.91、8.70、8.55、7.40〜7.81、6.60、5.63、3.95、3.37、2.70、1.47。
N−{4−[5−アミノ−6’−(4−メトキシ−1−ピペリジニル)−2,2’−ビピラジン−6−イル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.20(酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.61〜1.79、1.95〜2.05、2.81、3.25〜3.41、3.42〜3.59、3.99〜4.16、4.96、7.31〜7.62、7.72〜7.85、8.10、8.77、8.90、10.8。
N−(4−{3−アミノ−6−[6−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.26(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.92、9.01、8.70、8.00〜8.20、7.78、7.40〜7.60、7.16、6.83、3.36、2.70。
N−(4−{5−アミノ−6’−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]−2,2’−ビピラジン−6−イル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.20(クロロホルム:メタノール=10:1、NH−シリカ);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.58〜2.80、2.81、3.37、3.63〜3.71、4.99、7.34〜7.60、7.72〜7.83、8.08、8.78、8.86、10.8。
N−{4−[5−アミノ−6’−(3−メトキシ−1−ピロリジニル)−2,2’−ビピラジン−6−イル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.20(酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.05〜2.32、2.81、3.33〜3.40、3.60〜3.80、4.08〜4.20、4.96、7.36〜7.61、7.75〜7.85、8.73、8.92、10.8。
N−{4−[5−アミノ−6’−(4−モルホリニル)−2,2’−ビピラジン−6−イル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.15(酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.81、3.37、3.60〜3.68、3.85〜3.91、5.00、7.35〜7.60、7.80、8.07、8.82、8.85、10.8。
N−{4−[5−アミノ−6’−(1−ピロリジニル)−2,2’−ビピラジン−6−イル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.50(酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.98〜2.08、2.82、3.37、3.56〜3.62、4.99、7.35〜7.61、7.78〜7.85、8.71、8.92、10.8。
N−{4−[5−アミノ−6’−(3−フルオロ−1−ピロリジニル)−2,2’−ビピラジン−6−イル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.50(酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.02〜2.50、2.81、3.37、3.61〜4.07、4.97、6.36〜6.59、7.37〜7.58、7.78〜7.89、8.76、8.92、10.8。
N−{4−[3−アミノ−6−(イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−イル)−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.48(酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.82、3.37、4.67、6.60、6.80、7.37〜7.60、7.80〜7.86、7.90、8.16、8.42、8.82、10.8。
N−{4−[5−アミノ−6’−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−2,2’−ビピラジン−6−イル]フェニル}−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.27(酢酸エチル:メタノール=9:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.77、8.88、8.02、7.80、7.65、7.51、4.87、4.36、4.03、3.37、2.79。
N−[4−(3−アミノ−6−{3−[3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ]−2−フルオロフェニル}−2−ピラジニル)フェニル]−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):646.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(s,1H)、8.47(d,J=2.2Hz,1H)、7.82〜7.73(m,4H)、7.59(t,J=7.0Hz,1H)、7.48(t,J=8.0Hz,1H)、7.42(d,J=8.3Hz,1H)、7.38(s,1H)、7.30〜7.26(m,1H)、7.11(t,J=8.2Hz,1H)、7.01〜6.94(m,1H)、4.85(s,2H)、4.25〜4.16(m,1H)、4.15〜4.09(m,1H)、4.07〜4.01(m,1H)、3.36(s,3H)、2.80(s,3H)、2.75〜2.68(m,1H)、2.67〜2.59(m,1H)、2.45(s,6H)。
以下の物理的データを有する化合物を、実施例7(76)で調製した化合物又はその代わりの対応する臭化物化合物の代わりに対応するオキシラン化合物を用い、ジメチルアミン又はその代わりに対応するアミン化合物を用いて、実施例18(1)の方法で調製した。
N−[4−(3−アミノ−6−{3−[3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ]フェニル}−2−ピラジニル)フェニル]−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):628.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(s,1H)、8.38(s,1H)、7.83〜7.75(4H)、7.56(s,1H)、7.52(d,J=7.7Hz,1H)、7.47(t,J=7.9Hz,1H)、7.41(d,J=8.2Hz,1H)、7.38(s,1H)、7.32(t,J=7.9Hz,1H)、7.27(d,J=7.8Hz,1H)、6.91(d,J=8.1Hz,1H)、4.83(s,2H)、4.11〜4.05(m,1H)、4.05〜3.99(m,2H)、3.35(s,3H)、2.79(s,3H)、2.59〜2.52(m,1H)、2.42〜2.35(m,1H)、2.31(s,6H)。
N−{4−[3−アミノ−6−(3−{3−[(3,3−ジメチル−2−ブタニル)アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)−2−ピラジニル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):684.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(s,1H)、8.38(s,1H)、7.83〜7.76(4H)、7.57〜7.49(2H)、7.47(d,J=7.9Hz,1H)、7.42(d,J=8.2Hz,1H)、7.38(s,1H)、7.33(t,J=7.9Hz,1H)、7.28(d,J=7.9Hz,1H)、6.90(d,J=8.0Hz,1H)、4.81(s,2H)、4.09〜4.01(m,2H)、4.01〜3.93(m,1H)、3.36(s,3H)、3.11〜3.04(m,1H)、2.93〜2.85(m,1H)、2.80(s,3H)、2.79〜2.73(m,1H)、2.60〜2.52(m,1H)、2.32〜2.22(m,1H)、1.01(dd,J=6.3,2.7Hz,3H)、0.90(s,9H)。
2−メチル−2−プロパニル[1−(3−アミノ−6−ブロモ−2−ピラジニル)−4−ピペリジニル]カルバメート
バイアルに、3,5−ジブロモピラジン−2−アミン(512.0mg)及びtert−ブチルピペリジン−4−イルカルバメート(466mg)を添加した。反応物をN2でフラッシングし、130℃に2日間加熱した。この褐色の固体をMeOH(1mL)に溶解し、セライトベッドに吸着させた後、逆相Isolera(50gカラム、ACN中5%→95%のH2O、0.1%TFA)で精製して、以下の物理的データを有する表題の化合物(296mg)をTFA塩として得た。
MS(M+H):371.9。
3−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジンアミン
ジオキサン(3.00ml)に溶解した実施例19で調製した化合物(186.0mg)の溶液に、4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(159mg)及び炭酸カリウムの2M溶液(0.824ml)を添加した。反応物をN2でフラッシングした後、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドDCM錯体(20.40mg)を添加した。反応混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物をDCMと飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)との間で分配し、30分間激しく撹拌した。有機相をピペットで取り除き、Na2SO4で乾燥させた後、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をMeOH(1mL)に溶解し、セライトベッドに吸着させた後、逆相Isolera(25gカラム、ACN中5%→95%のH2O、0.1%TFA)で精製した。対応する画分を合わせた後、減圧下で濃縮して、以下の物理的データを有する表題の化合物(121mg)をTFA塩として得た。
MS(M+H):356.1。
N−(1−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−4−ピペリジニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):604.1;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.49(d,J=7.8Hz,1H)、8.31(s,1H)、8.09(d,J=5.2Hz,1H)、7.57〜7.51(m,1H)、7.51〜7.46(m,2H)、7.32(d,J=7.9Hz,1H)、7.26(s,1H)、7.20(d,J=5.3Hz,1H)、6.29(s,2H)、3.95(s,1H)、3.72〜3.65(m,4H)、3.51〜3.44(m,4H)、3.41(s,2H)、3.28(s,3H)、2.91(t,J=10.7Hz,2H)、2.62(s,3H)、1.99〜1.90(m,2H)、1.71〜1.59(m,2H)。
以下の物理的データを有する化合物を、実施例19で調製した化合物、4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン又はその代わりに対応するボロラン化合物を用い、実施例1で調製した化合物又はその代わりに対応するカルボン酸を用いて、実施例20→実施例21(1)の方法で調製した。
N−(1−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−4−ピペリジニル)−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):604.2;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.50(d,J=7.6Hz,1H)、8.30(s,1H)、8.09(d,J=5.3Hz,1H)、7.70(d,J=7.7Hz,1H)、7.61〜7.55(m,1H)、7.55〜7.51(m,2H)、7.26(s,1H)、7.20(d,J=5.3Hz,1H)、6.28(s,2H)、4.00〜3.87(m,1H)、3.73〜3.62(m,4H)、3.50〜3.36(6H)、3.19(s,3H)、2.89(t,J=10.6Hz,2H)、2.62(s,3H)、2.02〜1.87(m,2H)、1.73〜1.52(m,2H)。
N−(1−{3−アミノ−6−[3−フルオロ−5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−2−ピラジニル}−4−ピペリジニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):624.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J=7.7Hz,1H)、8.08(s,1H)、7.43(t,J=7.9Hz,1H)、7.37(d,J=8.3Hz,1H)、7.34〜7.33(m,1H)、7.27(br s,1H)、7.22(br s,1H)、7.19(br s,1H)、6.57(dt,J=10.3,2.1Hz,1H)、4.65(s,2H)、4.19〜4.10(m,1H)、3.82(s,2H)、3.58(d,J=13.1Hz,2H)、3.29(s,3H)、3.04(t,J=10.9Hz,2H)、2.74(s,3H)、2.31(s,1H)、2.12(d,J=10.3Hz,2H)、1.76〜1.66(m,2H)、1.34(s,6H)。
N−{1−[3−アミノ−6−(3−フルオロフェニル)−2−ピラジニル]−4−ピペリジニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):502.1;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.59(d,J=7.7Hz,1H)、8.22(s,1H)、7.74(d,J=7.9Hz,1H)、7.68(d,J=10.9Hz,1H)、7.52(t,J=7.6Hz,2H)、7.46〜7.36(m,2H)、7.34(d,J=7.4Hz,2H)、7.09〜7.01(m,1H)、6.16(s,2H)、4.00〜3.88(m,1H)、3.50〜3.38(m,2H)、3.25(s,3H)、2.91(t,J=10.3Hz,2H)、2.62(s,3H)、1.99〜1.92(m,2H)、1.70〜1.58(m,2H)。
N−(1−{3−アミノ−6−[3−(1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]−2−ピラジニル}−4−ピペリジニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):584.2;
1H NMR(400MHz,D2Oを加えたDMSO−d6)δ8.51(d,J=7.7Hz,1H)、8.30(s,1H)、8.22(s,1H)、7.81(s,1H)、7.77〜7.64(m,1H)、7.53(t,J=8.1Hz,1H)、7.50〜7.45(m,2H)、7.41(t,J=6.9Hz,1H)、7.31(d,J=7.9Hz,1H)、6.73(s,1H)、6.02(bs,1H)、4.02〜3.86(m,1H)、3.52〜3.41(m,2H)、3.27(s,3H)、2.93(t,J=10.7Hz,2H)、2.61(s,3H)、1.96(d,J=10.4Hz,2H)、1.65(q,J=9.5Hz,2H)。
N−{1−[3−アミノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−ピラジニル]−4−ピペリジニル}−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.50(酢酸エチル:メタノール=5:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.76、2.98〜3.07、3.30、3.53〜3.60、3.95、4.08〜4.22、4.58、6.67〜6.70、7.20〜7.50、8.28、8.57。
N−(1−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−ピラジニル}−4−ピペリジニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.63(酢酸エチル:メタノール=5:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.60〜1.73、2.03〜2.15、2.76、2.95〜3.06、3.30、3.47〜3.55、3.80〜3.85、4.08〜4.22、4.62、7.10、7.20〜7.48、8.31、8.59。
N−(1−{3−アミノ−6−[6−(4−モルホリニル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}−4−ピペリジニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.62(酢酸エチル:メタノール=5:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.70〜1.80、2.06〜2.17、2.76、2.98〜3.09、3.30、3.28〜3.34、3.41〜3.58、3.82〜3.89、4.13〜4.22、4.69、6.52〜6.60、7.20〜7.28、7.32〜7.62、8.68。
N−(1−{3−アミノ−6−[6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}−4−ピペリジニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.50(酢酸エチル:メタノール=5:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.60〜1.80、1.83〜2.00、2.08〜2.20、2.78、2.80〜2.87、2.95〜3.10、3.30、3.45〜3.60、3.70〜3.82、4.10〜4.27、4.65、6.44、7.18〜7.53、8.68。
N−(1−{3−アミノ−6−[6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}−4−ピペリジニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.20(酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.59〜1.78、2.00〜2.13、2.15、2.56、2.70〜2.75、2.76、2.97〜3.10、3.30、3.53〜3.60、3.70、3.79〜3.93、4.10〜4.18、4.65、5.29、6.42、7.22〜7.30、7.33〜7.55、8.58、8.69。
N−(1−{3−アミノ−6−[6−(4−メトキシ−1−ピペリジニル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}−4−ピペリジニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.40(トルエン:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.56〜2.04、2.08〜2.16、2.76、2.97〜3.10、3.17〜3.32、3.38〜3.60、4.00〜4.15、4.67、6.60、7.23〜7.36、7.37〜7.57、8.58、8.70。
N−(1−{3−アミノ−6−[3−(1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]−2−ピラジニル}−3−メチル−4−ピペリジニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.38(クロロホルム:メタノール=9:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.13、1.97、2.22〜2.33、2.78、3.20〜3.25、3.31、3.32〜3.37、4.31〜4.44、4.73、6.67、7.25〜7.31、7.35〜7.51、7.64、7.69、7.89、8.21、8.30、8.83。
N−(1−{3−アミノ−6−[3−(1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]−2−ピラジニル}−4−メチル−4−ピペリジニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.39(クロロホルム:メタノール=9:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.61、8.27、8.17、7.85、7.67、7.61、7.20〜7.48、6.63、4.80、3.403.26、3.20、2.72、2.41、1.80、1.56。
N−(1−{3−アミノ−6−[2−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−4−ピペリジニル)−2−(2,5−ジクロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.33(クロロホルム:酢酸エチル:メタノール=20:10:3);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.50〜1.85、2.10〜2.25、2.75、2.95〜3.15、3.27、3.35、3.50〜3.65、3.97、4.05〜4.20、4.25〜4.33、4.35〜4.45、4.73、6.82、7.12、7.35〜7.60、8.13〜8.20、8.53。
N−(1−{3−アミノ−6−[2−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−4−ピペリジニル)−2−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.33(クロロホルム:酢酸エチル:メタノール=20:10:3);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.52〜1.85、2.05〜2.25、2.39、2.75、2.95〜3.15、3.31、3.37、3.52〜3.65、3.96、4.10〜4.24、4.25〜4.33、4.35〜4.44、4.75、6.84、7.09〜7.15、7.18、 7.25〜7.33、8.14〜8.20、8.67。
N−(1−{3−アミノ−6−[2−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−4−ピペリジニル)−1,5−ジメチル−2−(3−メチルフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.33(クロロホルム:酢酸エチル:メタノール=20:10:3);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.60〜1.80、2.10〜2.20、2.43、2.76、3.00〜3.13、3.31、3.37、3.53〜3.65、3.96、4.10〜4.24、4.25〜4.34、4.34〜4.45、4.75、6.84、7.05〜7.20、7.20〜7.28、7.40、8.13〜8.20、8.75。
N−(1−{3−アミノ−6−[2−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−4−ピペリジニル)−1,5−ジメチル−2−(2−メチルフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.29(クロロホルム:酢酸エチル:メタノール=20:10:3);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.60〜1.85、2.10〜2.25、2.76、3.00〜3.13、3.27、3.07、3.53〜3.65、3.98、4.10〜4.25、4.30、4.35〜4.42、4.75、6.85、7.13、7.19、7.30〜7.45、8.15〜8.19、8.76。
N−(1−{3−アミノ−6−[2−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−4−ピペリジニル)−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.29(クロロホルム:酢酸エチル:メタノール=20:10:3);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.45〜1.88、2.08〜2.23、2.76、3.00〜3.12、3.27、3.37、3.52、3.65、3.98、4.08〜4.25、4.29、4.35〜4.44、4.76、6.85、7.13、7.38〜7.53、7.61、8.17、8.65。
N−(1−{3−アミノ−6−[2−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−4−ピペリジニル)−2−(2,6−ジクロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.33(クロロホルム:酢酸エチル:メタノール=20:10:3);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.65〜1.85、2.10〜2.25、2.77、3.05、3.28、3.37、3.54〜3.66、3.98、4.08〜4.24、4.30、4.34〜4.44、4.75、6.85、7.12、7.52、7.55、8.15〜8.19、8.56。
N−(1−{3−アミノ−6−[2−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−4−ピペリジニル)−1,5−ジメチル−2−(2−メチルベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.23(ジクロロメタン:メタノール=20:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.68〜1.85、2.11〜2.22、2.36、2.66、2.98〜3.12、3.29、3.35、3.55〜3.68、3.96、4.08〜4.23、4.24〜4.31、4.33〜4.40、4.74、5.10、6.77、6.83、7.09〜7.27、8.14〜8.18、8.76。
N−(1−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−ピラジニル}−4−ピペリジニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.28(クロロホルム:メタノール=20:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.63〜1.77、2.08〜2.19、2.75、2.95〜3.06、3.30、3.48〜3.60、3.80〜3.86、4.09〜4.22、4.61、7.10、7.30〜7.35、7.38〜7.45、7.48〜7.56、8.31、8.71。
N−(1−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−ピラジニル}−4−ピペリジニル)−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.24(クロロホルム:メタノール=20:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.62〜1.79、2.08〜2.20、2.75、2.95〜3.07、3.26、3.48〜3.60、3.79〜3.87、4.08〜4.21、4.60、7.10、7.37〜7.52、7.57〜7.62、8.30、8.62。
N−{1−[6−(6−アセチル−2−ピリジニル)−3−アミノ−2−ピラジニル]−4−ピペリジニル}−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.67(酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.55〜1.84、2.10〜2.22、2.75、2.79、3.05〜3.12、3.26、3.55〜3.62、4.16〜4.22、4.77、7.45〜7.51、7.53〜7.61、7.79〜7.94、8.32、8.65、8.83。
N−[1−(3−アミノ−6−フェニル−2−ピラジニル)−4−ピペリジニル]−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.55(酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ1.66〜1.80、2.10〜2.21、2.75、2.99〜3.10、3.26、3.57〜3.65、4.12〜4.21、4.59、7.24〜7.28、7.29〜7.53、7.59、7.98、8.13、8.63。
N−(1−{3−アミノ−6−[3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−2−ピラジニル}−4−ピペリジニル)−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.55(酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.58〜1.81、2.12〜2.21、2.75、3.06、3.26、3.57〜3.65、4.10〜4.21、4.66、6.48、7.24〜7.65、7.66、7.74、7.83、8.00、8.21、8.64。
N−(1−{3−アミノ−6−[2−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−4−ピペリジニル)−2−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.27(酢酸エチル:メタノール=9:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.53、8.32、8.04、7.40〜7.57、7.17、6.85、6.36、4.32、4.16、3.95、3.76、3.47、3.23、3.20、2.91、2.65、2.17、1.97、1.68。
N−[1−(3−アミノ−6−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−2−ピラジニル)−4−ピペリジニル]−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.24(ジクロロメタン:メタノール=20:1);
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ1.71〜1.84、2.07〜2.18、2.75、2.98〜3.09、3.26、3.52〜3.61、4.13〜4.25、4.89、7.33〜7.52、7.57〜7.61、7.65〜7.71、8.15、8.66。
N−{1−[3−アミノ−6−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)−2−ピラジニル]−4−ピペリジニル}−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.52(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.67〜1.80、2.10〜2.23、2.62、2.75、3.00〜3.11、3.25、3.58〜3.68、3.82、4.07〜4.21、4.62、7.02、7.12、7.27〜7.34、7.37〜7.52、7.57〜7.62、8.24、8.60。
N−{1−[3−アミノ−6−(1H−インダゾール−5−イル)−2−ピラジニル]−4−ピペリジニル}−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.21(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.58〜1.82、2.10〜2.22、2.76、2.98〜3.13、3.26、3.51〜3.69、4.08〜4.25、4.60、7.37〜7.61、7.98、8.12、8.17、8.28、8.66。
N−{1−[3−アミノ−6−(1H−インドール−7−イル)−2−ピラジニル]−4−ピペリジニル}−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.47(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.72〜1.86、2.17〜2.26、2.75、3.02〜3.13、3.26、3.57〜3.67、4.15〜4.27、4.68、6.54、7.14、7.30、7.38〜7.53、7.55、7.68、8.44、8.72、10.7。
N−(1−{3−アミノ−6−[2−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−ピラジニル}−4−ピペリジニル)−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.21(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.60〜1.78、1.95〜2.20、2.61、2.93〜3.05、3.18〜3.33、3.51〜3.60、3.85〜3.98、4.06〜4.21、4.60、7.04、7.36〜7.52、7.54〜7.61、8.30、8.61。
N−{1−[5−アミノ−6’−(4−モルホリニル)−2,2’−ビピラジン−6−イル]−4−ピペリジニル}−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.60(酢酸エチル:メタノール=10:1、NH−シリカ);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.68〜1.79、2.10〜2.20、2.75、2.99〜3.10、3.26、3.53〜3.65、3.82〜3.89、4.13〜4.21、4.76、7.37〜7.52、7.54〜7.61、8.03、8.57、8.63、8.70。
N−{1−[3−アミノ−6−(イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−イル)−2−ピラジニル]−4−ピペリジニル}−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.25(酢酸エチル:メタノール=5:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.52〜1.88、2.14〜2.31、2.78、2.98〜3.16、3.28、3.56〜3.70、4.06〜4.34、4.63、6.57〜6.63、6.81、7.37〜7.54、7.55〜7.68、7.90、8.09、8.39、8.53、8.65。
N−{1−[3−アミノ−6−(1−メチル−1H−インドール−6−イル)−2−ピラジニル]−4−ピペリジニル}−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.55(酢酸エチル:メタノール=9:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.67〜1.89、2.08〜2.32、2.77、2.99〜3.18、3.28、3.50〜3.73、3.87、4.06〜4.31、4.56、6.48、7.08、7.37〜7.54、7.60、7.64〜7.67、7.91、8.21、8.65。
N−[1−[3−アミノ−6−[6−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]ピラジン−2−イル]ピラジン−2−イル]−4−ピペリジル]−1−(2−クロロフェニル)−2,3−ジメチル−5−オキソ−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.10(酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.20〜1.38、1.60〜1.80、2.15〜2.20、2.58〜2.70、2.75、2.99〜3.12、3.26、3.56〜3.63、3.69〜3.81、4.10〜4.22、4.76、7.39〜7.46、7.50〜7.59、8.03、8.58〜8.70。
N−{1−[3−アミノ−6−(1H−ベンゾイミダゾール−4−イル)−2−ピラジニル]−4−ピペリジニル}−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.31(酢酸エチル:メタノール=5:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.76〜1.98、2.12〜2.24、2.78、3.00〜3.22、3.29、3.49〜3.62、4.18〜4.44、4.79、7.33、7.40〜7.59、7.60〜7.65、7.72、7.80、7.95、8.46、8.92、11.23。
N−(1−{5−アミノ−6’−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]−2,2’−ビピラジン−6−イル}−4−ピペリジニル)−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.25(クロロホルム:メタノール=5:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.70〜1.80、2.10〜2.20、2.58〜2.70、2.75、3.00〜3.10、3.26、3.55〜3.63、3.64〜3.71、4.10〜4.22、4.78、7.38〜7.61、8.05、8.57〜8.65。
N−{1−[3−アミノ−6−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−2−ピラジニル]−4−ピペリジニル}−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.31(クロロホルム:メタノール=9:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.60〜1.80、2.10〜2.22、2.75、2.96〜3.17、3.26、3.52〜3.70、4.10〜4.22、4.51、7.41〜7.53、7.55〜7.61、7.81、7.99、8.32、8.59〜8.66。
N−[1−(5−アミノ−2,2’−ビピラジン−6−イル)−4−ピペリジニル]−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.44(酢酸エチル:メタノール=5:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.65〜1.87、2.07〜2.33、2.77、2.94〜3.18、3.28、3.49〜3.72、4.06〜4.35、4.83、7.38〜7.54、7.57〜7.63、8.41〜8.54、8.66〜8.68、8.70、9.39。
2−(2−クロロフェニル)−N−[1−(5,5’−ジアミノ−2,2’−ビピラジン−6−イル)−4−ピペリジニル]−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.38(酢酸エチル:メタノール=5:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.69〜1.87、2.02〜2.28、2.77、2.94〜3.12、3.27、3.48〜3.70、4.03〜4.28、4.61、4.67、7.33〜7.54、7.54〜7.66、7.96、8.48、8.64、8.81。
N−(1−{3−アミノ−6−[6−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}−4−ピペリジニル)−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.25(酢酸エチル:メタノール=5:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.68〜1.89、2.01〜2.34、2.77、2.95〜3.16、3.27、3.44〜3.72、4.05〜4.36、4.83、7.19〜7.26、7.35〜7.54、7.55〜7.64、7.74、7.86、8.11、8.43、8.67、8.79。
N−(1−{3−アミノ−6−[6−(4−モルホリニル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}−4−ピペリジニル)−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.68(酢酸エチル:メタノール=5:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.64〜1.87、2.09〜2.29、2.76、2.97〜3.15、3.27、3.49〜3.66、3.78〜3.92、4.06〜4.28、4.69、6.52〜6.62、7.38〜7.53、7.54〜7.64、8.64、8.68。
N−{1−[5−アミノ−6’−(4−メトキシ−1−ピペリジニル)−2,2’−ビピラジン−6−イル]−4−ピペリジニル}−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.50(酢酸エチル:メタノール=2:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.58〜1.80、1.95〜2.05、2.10〜2.22、2.75、2.97〜3.10、3.23〜3.27、3.40、3.50〜3.62、3.99〜4.10、4.11〜4.22、4.75、7.48〜7.56、7.58〜7.61、8.08、8.59〜8.66。
N−{1−[5−アミノ−6’−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−2,2’−ビピラジン−6−イル]−4−ピペリジニル}−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.60(酢酸エチル:メタノール=5:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.57〜1.79、2.01〜2.20、2.75、2.96〜3.10、3.26、3.36、3.42〜3.62、3.96〜4.05、4.08〜4.42、4.77、7.36〜7.62、7.73、8.58〜8.70。
N−(1−{5−アミノ−6’−[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]−2,2’−ビピラジン−6−イル}−4−ピペリジニル)−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.65(酢酸エチル:メタノール=5:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.65〜1.81、2.00〜2.22、2.75、2.98〜3.12、3.19、3.26、3.58、4.55〜4.64、4.78〜4.84、7.38〜7.56、7.58〜7.62、7.96、8.57、8.59〜8.64。
N−(1−{3−アミノ−6−[2−(ジメチルアミノ)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピラジニル}−4−ピペリジニル)−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.45(酢酸エチル:メタノール=5:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.65〜1.82、2.01〜2.27、2.76、2.95〜3.08、3.13、3.27、3.49〜3.67、4.05〜4.23、4.48、7.37〜7.53、7.56〜7.64、7.89、8.62。
N−[1−(3−アミノ−6−{3−[2−(4−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−2−ピラジニル)−4−ピペリジニル]−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.75(酢酸エチル:メタノール=5:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.60〜1.80、2.10〜2.20、2.56〜2.64、2.75、2.78〜2.85、2.98〜3.10、3.25、3.57〜3.62、3.70〜3.79、4.10〜4.20、4.63、6.80〜6.85、7.20〜7.62、8.10、8.61。
N−{1−[3−アミノ−6−(2−シアノ−4−ピリジニル)−2−ピラジニル]−4−ピペリジニル}−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.24(酢酸エチル:メタノール=5:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.70〜1.83、2.10〜2.22、2.75、3.00〜3.15、3.27、3.56〜3.64、4.17〜4.30、4.85、7.36〜7.50、7.58〜7.62、7.98〜8.00、8.19〜8.20、8.24、8.64。
N−{1−[3−アミノ−6−(5−アミノ−2−ピリジニル)−2−ピラジニル]−4−ピペリジニル}−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.20(酢酸エチル:メタノール=5:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.60〜1.81、2.08〜2.20、2.75、2.96〜3.09、3.25、3.50〜3.62、3.70〜3.80、4.10〜4.22、4.62、7.00〜7.08、7.24〜7.50、7.56〜7.61、7.96、8.05〜8.10、8.58、8.63。
N−(1−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリミジニル]−2−ピラジニル}−4−ピペリジニル)−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.27(酢酸エチル:メタノール=9:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.73、8.65、8.37、7.60、7.36〜7.50、4.84、4.18、3.77〜3.90、3.56、3.24、3.05、2.76、2.16、1.76。
N−{1−[3−アミノ−6−(1H−インダゾール−6−イル)−2−ピラジニル]−4−ピペリジニル}−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.56(酢酸エチル:メタノール=5:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.74〜1.92、2.08〜2.27、2.77、3.03〜3.18、3.28、3.51〜3.72、4.09〜4.34、4.69、7.39〜7.55、7.58〜7.64、7.70、7.78、8.06、8.11、8.23、8.69、10.35。
N−{1−[3−アミノ−6−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−ピラジニル]−4−ピペリジニル}−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.26(クロロホルム:メタノール=9:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.6〜13.04、8.95、8.26〜8.57、7.72、7.56〜7.63、6.13、3.98、3.51、3.21、2.98、2.62、2.00、1.68。
N−(1−{3−アミノ−6−[2−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−4−ピペリジニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.38(クロロホルム:メタノール=9:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.60、8.16、7.34〜7.46、7.25、7.09、6.82、4.76、4.38、4.29、4.17、3.94、3.58、3.36、3.30、3.04、2.76、2.13、1.70。
N−{1−[3−アミノ−6−(3−アミノフェニル)−2−ピラジニル]−4−ピペリジニル}−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.15(酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.65〜1.81、2.09〜2.20、2.75、2.98〜3.08、3.26、3.55〜3.63、4.10〜4.20、4.60、6.60〜6.68、7.15〜7.30、7.39〜7.57、7.59〜7.64、8.09、8.62。
N−{1−[3−アミノ−6−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−ピラジニル]−4−ピペリジニル}−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.60(酢酸エチル:メタノール=5:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.60〜1.80、2.10〜2.20、2.74、2.95〜3.05、3.25、3.50〜3.62、3.91、4.08〜4.20、4.65、6.85〜6.90、7.08〜7.18、7.37〜7.60、8.22、8.60。
N−(1−{3−アミノ−6−[6−(4−メトキシ−1−ピペリジニル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}−4−ピペリジニル)−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.31(酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.60〜1.80、1.95〜2.07、2.10〜2.22、2.75、2.98〜3.10、3.18〜3.28、3.38〜3.49、3.50〜3.60、4.02〜4.20、4.70、6.60、7.38〜7.62、8.60、8.70。
N−[1−(3−アミノ−6−{2−フルオロ−3−[2−ヒドロキシ−3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−2−ピラジニル)−4−ピペリジニル]−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.25(酢酸エチル:メタノール=10:1、NH−シリカ);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.62〜1.82、2.12〜2.20、2.50〜2.60、2.64〜2.74、2.75、2.80〜2.90、2.98〜3.10、3.26、3.58〜3.64、4.02〜4.20、4.61〜4.65、6.90〜7.00、7.02〜7.18、7.38〜7.60、8.24、8.62。
N−(1−{3−アミノ−6−[6−(3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}−4−ピペリジニル)−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.60(酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.60〜1.82、2.00〜2.22、2.75、2.98〜3.08、3.25、3.50〜3.78、4.08〜4.22、4.58〜4.70、6.30、7.37〜7.62、8.61、8.71。
N−(1−{3−アミノ−6−[6−(3−メトキシ−1−ピロリジニル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}−4−ピペリジニル)−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.23(酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.62〜1.82、2.07〜2.22、2.75、2.98〜3.08、3.26、3.39、3.50〜3.70、4.06〜4.21、4.66、6.30、7.38〜7.57、7.58〜7.62、8.60、8.73。
N−(1−{3−アミノ−6−[3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]−2−ピラジニル}−4−ピペリジニル)−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.31(酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.62〜1.90、1.98〜2.22、2.75、2.98〜3.10、3.26、3.50〜3.62、3.92〜4.06、4.08〜4.22、4.50〜4.62、6.80〜6.90、7.20〜7.57、7.58〜7.63、8.10、8.61。
N−(1−{3−アミノ−6−[2−フルオロ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]−2−ピラジニル}−4−ピペリジニル)−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.58(酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.62〜1.94、1.97〜2.20、2.74、2.98〜3.08、3.25、3.45〜3.62、3.98〜4.09、4.10〜4.20、4.40〜4.50、4.60〜4.70、6.90〜6.99、7.00〜7.10、7.27〜7.60、8.20、8.60。
N−{1−[5−アミノ−5’−(3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−2,2’−ビピラジン−6−イル]−4−ピペリジニル}−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.33(酢酸エチル:メタノール=5:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.60〜1.87、2.10〜2.24、2.75、2.98〜3.10、3.26、3.57〜3.75、4.10〜4.22、4.55〜4.70、7.37〜7.60、7.82、8.40、8.80、8.90。
N−{1−[5−アミノ−6’−(3−メトキシ−1−ピロリジニル)−2,2’−ビピラジン−6−イル]−4−ピペリジニル}−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.45(酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.60〜1.81、2.04〜2.26、2.75、2.98〜3.07、3.26、3.39、3.57〜3.70、4.10〜4.24、4.77、7.36〜7.63、7.80、8.63。
N−{1−[5−アミノ−6’−(3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−2,2’−ビピラジン−6−イル]−4−ピペリジニル}−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.35(酢酸エチル:メタノール=5:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.65〜1.83、2.02〜2.24、2.75、2.98〜3.09、3.26、3.55〜3.78、4.10〜4.22、4.60〜4.63、4.78、7.38〜7.57、7.59〜7.62、7.80、8.57〜8.65。
N−{1−[5−アミノ−5’−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−2,2’−ビピラジン−6−イル]−4−ピペリジニル}−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.20(酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.60〜1.80、1.90〜2.08、2.10〜2.20、2.75、2.96〜3.07、3.18〜3.36、3.56〜3.64、3.85〜4.22、4.60、7.36〜7.58、7.60、8.06、8.42、8.60、8.83。
N−{1−[5−アミノ−6’−(1−ピロリジニル)−2,2’−ビピラジン−6−イル]−4−ピペリジニル}−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.32(酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.61〜1.80、1.97〜2.09、2.10〜2.20、2.75、2.97〜3.10、3.25、3.45〜3.64、4.10〜4.23、4.72、7.37〜7.53、7.55〜7.62、7.79、8.55〜8.65。
N−{1−[5−アミノ−6’−(3−フルオロ−1−ピロリジニル)−2,2’−ビピラジン−6−イル]−4−ピペリジニル}−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.41(酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.60〜1.83、2.06〜2.50、2.75、2.98〜3.10、3.26、3.50〜4.02、4.78、5.36〜5.50、7.37〜7.56、7.58〜7.61、7.83、8.61〜8.68。
N−{1−[5−アミノ−6’−(4,4−ジフルオロ−1−ピペリジニル)−2,2’−ビピラジン−6−イル]−4−ピペリジニル}−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TKC Rf=0.42(酢酸エチル:メタノール=9:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.71、8.65、8.59、8.13、7.60、7.39〜7.50、4.78、4.18、3.82、3.60、3.24、3.05、2.76、2.10、1.72。
N−(1−{3−アミノ−6−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−2−ピラジニル}−4−ピペリジニル)−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC:Rf=0.42(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.62〜1.80、2.12〜2.21、2.75、3.00、3.01〜3.09、3.26、3.56〜3.65、4.08〜4.22、4.57、6.70〜6.75、7.20〜7.53、7.59、8.12、8.62。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):567.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.85(s,1H)、8.38(s,1H)、7.82(d,J=8.7Hz,2H)、7.77(d,J=8.7Hz,2H)、7.58〜7.51(4H)、7.46(t,J=7.4Hz,1H)、7.38〜7.31(3H)、6.89(d,J=8.0,2.1Hz,1H)、4.81(s,2H)、4.16〜4.08(m,3H)、3.89〜3.72(m,2H)、3.36(s,3H)、2.80(s,3H)、2.56(s,1H)、1.94(d,J=5.7Hz,1H)。
以下の物理的データを有する化合物を、実施例6で調製した化合物、1−(3−ブロモフェノキシ)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロパン−2−オール又はその代わりに対応する臭化物化合物を用い、実施例1で調製した化合物又はその代わりに対応するカルボン酸を用いて、実施例7→実施例22(1)の方法で製造した。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(2−ピロリジニルメトキシ)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):610.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(s,1H)、8.38(s,1H)、7.84〜7.74(4H)、7.54〜7.27(7H)、6.88(d,J=7.9Hz,1H)、4.80(s,2H)、4.03〜3.91(m,2H)、3.63〜3.52(m,1H)、3.36(s,3H)、3.30〜3.06(m,1H)、3.10〜2.95(m,2H)、2.80(s,3H)、2.03〜1.76(3H)、1.68〜1.57(m,1H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):601.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(s,1H)、8.38(s,1H)、7.85〜7.74(4H)、7.58〜7.26(7H)、6.89(d,J=8.0Hz,1H)、4.82(s,2H)、4.11(s,3H)、3.80(d,J=20.9Hz,2H)、3.36(s,3H)、2.80(s,3H)、2.59(s,1H)、1.99(s,1H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(3−ピロリジニル)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):580.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(s,1H)、8.38(s,1H)、7.85〜7.72(6H)、7.50〜7.39(m,2H)、7.39〜7.33(m,2H)、7.27(ddd,J=7.8,2.0,1.2Hz,1H)、7.22(d,J=7.8Hz,1H)、4.81(s,2H)、3.45〜3.24(5H)、3.19(ddd,J=10.7,8.4,4.7Hz,1H)、3.10(dt,J=10.9,7.6Hz,1H)、2.90(dd,J=10.5,8.3Hz,1H)、2.79(s,3H)、2.33〜2.20(m,2H)、1.91(dq,J=12.6,8.3Hz,1H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(3−ピペリジニル)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):594.3;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(s,1H)、8.38(s,1H)、7.83〜7.74(6H)、7.48(t,J=7.9Hz,1H)、7.42(ddd,J=8.1,2.0,1.2Hz,1H)、7.39〜7.37(m,1H)、7.35(d,J=7.7Hz,1H)、7.28(ddd,J=7.8,2.0,1.2Hz,1H)、7.22〜7.17(m,1H)、4.79(s,2H)、3.36(s,3H)、3.24〜3.16(m,1H)、3.13〜3.05(m,1H)、2.80(s,3H)、2.76〜2.59(3H)、2.07〜1.99(m,1H)、1.82〜1.74(m,1H)、1.73〜1.46(m,3H)。
1−(4−{5−アミノ−6−[4−({[2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]カルボニル}アミノ)フェニル]−2−ピラジニル}−2−ピリジニル)−3−アゼチジンカルボン酸
MS(M+H):611.3;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.76(s,1H)、8.58(s,1H)、8.07(d,J=5.2Hz,1H)、7.77〜7.68(m,4H)、7.62〜7.52(3H)、7.40(d,J=7.6Hz,1H)、7.23(d,J=5.3Hz,1H)、6.91(s,1H)、6.50(s,2H)、4.17〜4.09(m,2H)、4.02〜3.93(m,2H)、3.54〜3.48(m,1H)、3.37(s,4H)、2.69(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[3−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):600.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(s,1H)、8.39(s,1H)、7.84〜7.75(4H)、7.55(s,1H)、7.55〜7.50(m,1H)、7.47(d,J=7.9Hz,1H)、7.42(d,J=8.1Hz,1H)、7.38(s,1H)、7.33(t,J=7.9Hz,1H)、7.28(d,J=8.1Hz,1H)、6.90(d,J=6.2Hz,1H)、4.81(s,2H)、4.08〜4.01(m,2H)、3.99〜3.92(m,1H)、3.36(s,3H)、2.98(dd,J=12.9,4.0Hz,1H)、2.87(dd,J=12.8,6.8Hz,1H)、2.81(s,3H)。
N−(4−{3−アミノ−6−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):610.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.71(s,1H)、8.40(s,1H)、8.21(d,J=5.2Hz,1H)、7.78(dd,J=20.2,8.7Hz,4H)、7.53〜7.34(m,3H)、7.27(dd,J=13.3,5.5Hz,2H)、7.09(d,J=5.2Hz,1H)、4.94(s,2H)、4.31(d,J=13.1Hz,2H)、3.35(s,3H)、3.02〜2.83(m,3H)、2.79(s,3H)、1.90(d,J=10.9Hz,2H)、1.60〜1.13(m,4H)。
N−[4−(3−アミノ−6−{3−[(4−オキソ−1−ピペリジニル)メチル]フェニル}−2−ピラジニル)フェニル]−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):588.1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H)、8.39(s,1H)、7.92(s,1H)、7.85〜7.76(5H)、7.55〜7.51(2H)、7.47〜7.43(1H)、7.41〜7.33(4H)、4.84(s,2H)、3.67(s,2H)、3.34(s,3H)、2.78(s,3H)、2.76(t,J=6.0Hz,2H)、2.44(t,J=6.0Hz,2H)。
2−メチル−2−プロパニル(6−ブロモ−3−ピリジニル)カルバメート
tert−ブタノール(50mL)中の6−ブロモピリジン−3−アミン(CAS番号13534−97−9)(2g)の溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(3.73g)及びジメチルアミノピリジン(DMAP)(140mg)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ヘプタン中0%→10%のEtOAcを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、以下の物理的データを有する表題の化合物(2.8g)を白色の固体として得た。
TLC Rf=0.56(酢酸エチル:ヘキサン=2:1)。
2−メチル−2−プロパニル[6−(トリブチルスタンニル)−3−ピリジニル]カルバメート
無水THF(40mL)中の実施例24で調製した化合物(2.8g)の溶液に、ヘキサン(8.2mL)中の2.5M n−ブチルリチウムの溶液を−78℃でゆっくりと添加した。混合物を−78℃で更に1時間撹拌し、続いて塩化トリブチルスズ(3.65g)を添加した。混合物を更に3時間撹拌し、ゆっくりと室温に加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、ヘプタン中5%→20%のEtOAcを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、以下の物理的データを有する表題の化合物(2.8g)を黄色の油として得た。
TLC Rf=0.36(酢酸エチル:ヘキサン=4:1)。
2−メチル−2−プロパニル[6−(3−アミノ−6−ブロモ−2−ピラジニル)−3−ピリジニル]カルバメート
実施例25で調製した化合物(2.8g)を無水トルエン(30mL)に溶解し、続いて3,5−ジブロモピラジン−2−アミン(1.7g)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(330mg)を添加した。混合物を110℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘプタン中10%→30%のEtOAcを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、以下の物理的データを有する表題の化合物(1.2g)を黄色の固体として得た。
TLC Rf=0.36(酢酸エチル:ヘキサン=2:1)。
3−(5−アミノ−2−ピリジニル)−5−ブロモ−2−ピラジンアミン
無水ジオキサン(30mL)中の実施例26で調製した化合物(1.2g)の撹拌溶液に、ジオキサン(15mL)中の4N HClの溶液を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をTHFに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ヘプタン中20%→50%のEtOAcを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、以下の物理的データを有する表題の化合物(0.52g)を黄色の固体として得た。
TLC Rf=0.43(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)。
3−(5−アミノ−2−ピリジニル)−5−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジンアミン
ジオキサン(2mL)及び水(0.1mL)中の実施例27で調製した化合物(150mg)、リン酸カリウム(2M溶液、1.69mmol)、4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(164.1mg)の混合物を5分間脱ガスした。Pd(PPh3)4(65.1mg)を添加した後、反応物を更に5分間脱ガスした。次いで、反応物を90℃に一晩加熱した。溶媒を除去した後、残渣をDCMに再溶解し、有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。CH2Cl2、EtOAc及びヘキサンの混合物からの沈殿によって粗物質を得て、以下の物理的データを有する表題の化合物(147.2mg)を得た。
MS(M+H):350.1。
N−(6−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−1,5−ジメチル−2−(3−メチルフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):578.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.99(s,1H)、8.84(d,J=2.4Hz,1H)、8.62(d,J=8.9Hz,1H)、8.47(s,1H)、8.32(dd,J=8.9,2.5Hz,1H)、8.27(d,J=5.2Hz,1H)、7.43(t,J=7.8Hz,1H)、7.31(s,1H)、7.29(d,J=8.0Hz,1H)、7.24(s,1H)、7.18(s,1H)、7.13(d,J=7.9Hz,1H)、3.92〜3.83(m,4H)、3.65〜3.56(m,4H)、3.36(s,3H)、2.79(s,3H)、2.44(s,3H)。
以下の物理的データを有する化合物を、実施例27で調製した化合物、4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリンを用い、実施例1で調製した化合物又はその代わりに対応するカルボン酸を用いて、実施例28→実施例29(1)の方法で調製した。
N−(6−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):598.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.82(s,1H)、8.84(d,J=2.3Hz,1H)、8.63(d,J=8.9Hz,1H)、8.48(s,1H)、8.31(dd,J=8.9,2.5Hz,1H)、8.27(d,J=5.2Hz,1H)、7.50(t,J=7.9Hz,1H)、7.45(d,J=8.2Hz,1H)、7.38(s,1H)、7.31(s,1H)、7.28(d,J=8.0Hz,2H)、7.24(s,1H)、3.89〜3.85(m,4H)、3.62〜3.58(m,4H)、3.38(s,3H)、2.81(s,3H)。
N−(6−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):564.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.97(s,1H)、8.84(d,J=2.0Hz,1H)、8.63(d,J=9.0Hz,1H)、8.48(s,1H)、8.32(dd,J=8.9,2.6Hz,1H)、8.27(d,J=4.7Hz,1H)、7.56(t,J=7.5Hz,2H)、7.49(d,J=7.5Hz,1H)、7.38〜7.34(m,2H)、7.31(s,1H)、7.24(s,1H)、3.91〜3.84(m,4H)、3.64〜3.57(m,4H)、3.37(s,3H)、2.80(s,3H)。
N−(6−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.48(酢酸エチル);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.80、8.87、8.66、8.62、8.24、7.47〜7.54、7.42〜7.47、7.39、7.29、7.25、5.25〜5.33、3.80〜3.91、3.50〜3.61、3.39、2.82。
N−{6−[3−アミノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−ピラジニル]−3−ピリジニル}−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.58(酢酸エチル:メタノール=9:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.78、8.86、8.59〜8.67、8.22、7.34〜7.54、7.26〜7.30、6.83、3.98、3.39、2.81。
N−(6−{3−アミノ−6−[6−(4−モルホリニル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.49(酢酸エチル);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.80、9.03、8.90、8.68、8.24、7.71〜7.79、7.58〜7.68、7.43〜7.55、7.39、7.29、6.61、3.81〜3.94、3.54〜3.65、3.39、2.82。
N−[6−(3−アミノ−6−{3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−2−ピラジニル)−3−ピリジニル]−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.38(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.88、8.96、8.63、8.60、8.25、7.55〜7.70、7.30〜7.46、6.93、4.16、3.402.72、2.63、2.22。
N−(6−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.35(酢酸エチル、NHシリカ);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.83、3.35、3.56〜3.70、3.82〜3.96、7.21〜7.30、7.34、7.45〜7.61、7.63〜7.70、8.29、8.35、8.50、8.65、8.86、10.91。
N−(6−{3−アミノ−6−[6−(4−メトキシ−1−ピペリジニル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.42(酢酸エチル);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.62〜1.77、1.94〜2.12、2.83、3.18〜3.57、4.01〜4.23、6.68、7.19〜7.75、8.24、8.69、8.90、9.06、10.81。
N−(6−{3−アミノ−6−[1−(4−ピペリジニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−1,5−ジメチル−2−(3−メチルフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.56(酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.89〜2.02、2.17〜2.24、2.45、2.70〜2.85、3.23〜3.30、3.37、3.74、4.20〜4.40、7.11〜7.49、7.95、8.25、8.58、8.89、10.9。
N−(6−{3−アミノ−6−[6−(4−モルホリニル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−1,5−ジメチル−2−(3−メチルフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.57(クロロホルム:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.45、2.80、3.37、3.58〜3.65、3.84〜3.90、6.60、7.10〜7.77、8.25、8.67、8.89、9.00、10.9。
N−(6−{3−アミノ−6−[6−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−1,5−ジメチル−2−(3−メチルフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.24(クロロホルム:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.45、2.81、3.37、3.90〜4.00、4.22〜4.32、4.36〜4.40、6.30、7.09〜7.72、8.24、8.66、8.89、9.05、10.9。
N−(6−{3−アミノ−6−[2−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−1,5−ジメチル−2−(3−メチルフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.11(クロロホルム:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.45、2.81、3.37、3.38、3.95〜4.01、4.31、4.35〜4.42、6.92、7.10〜7.25、7.44、8.26、8.30、8.47、8.63、8.87、11.0。
N−(6−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.39(酢酸エチル);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.82、3.35、3.51〜3.62、3.81〜3.92、7.26、7.43〜7.59、7.60〜7.69、8.26、8.62、8.67、8.88、10.88。
N−(6−{3−アミノ−6−[5−シクロプロピル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.55(クロロホルム:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.92〜1.00、1.50〜1.80、2.00〜2.33、2.82、3.39、3.67〜3.80、4.09〜4.15、5.29〜5.37、7.22〜7.52、7.96、8.25、8.39、8.58、8.81、10.8。
N−(6−{3−アミノ−6−[2−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−ベンジル−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.65(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.68、3.38、3.41、4.00、4.32、4.37〜4.42、5.19、6.93、7.17〜7.26、7.30〜7.40、8.24、8.33、8.48、8.65、8.94、11.0。
N−(6−{3−アミノ−6−[2−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−イソブチル−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.57(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.97、1.95〜2.10、2.72、3.38、3.52、3.78、4.00、4.32、4.36〜4.44、6.92、7.23、8.23、8.31、8.47、8.63、8.91、11.1。
N−(6−{3−アミノ−6−[2−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.47(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.82、3.34、3.38、4.00、4.32、4.36〜4.42、6.92、7.24、7.45〜7.58、7.63、8.23、8.30、8.48、8.63、8.88、10.9。
N−(6−{3−アミノ−6−[2−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.44(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.42、2.81、3.38、3.39、4.00、4.31、4.37〜4.42、6.92、7.17〜7.39、8.23、8.29、8.48、8.64、8.87、10.9。
N−(6−{3−アミノ−6−[2−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−1,5−ジメチル−2−(6−メチル−2−ピリジニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.44(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.59、2.83、3.38、3.66、4.00、4.31、4.37〜4.42、6.92、7.18、7.24、7.60、7.82、8.24、8.29、8.48、8.64、8.89、10.8。
N−(6−{3−アミノ−6−[2−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−1,5−ジメチル−2−(4−メチル−2−ピリジニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.47(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.51、2.82、3.37、3.63、3.99、4.31、4.37〜4.42、6.91、7.14、7.22、7.62、8.23、8.28、8.39、8.47、8.63、8.88、10.8。
N−(6−{3−アミノ−6−[5−シクロプロピル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.53(酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91〜1.01、1.60〜1.80、1.98〜2.19、2.20〜2.30、2.81、3.33、3.59〜3.82、4.05〜4.14、5.29〜5.37、7.24〜7.67、7.97、8.20〜8.30、8.39、8.57、8.84、10.9。
N−(6−{3−アミノ−6−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.10(酢酸エチル:メタノール=5:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)d2.38、2.53〜2.63、2.82、3.34、3.56〜3.65、7.23、7.44〜7.60、7.61〜7.67、8.26、8.62、8.67、8.88、10.88。
N−(6−{3−アミノ−6−[2−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−1,5−ジメチル−2−(2−メチルフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.50(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.26、2.81、3.30、3.38、3.99、4.32、4.37〜4.42、6.92、7.23、7.34〜7.49、8.23、8.30、8.47、8.63、8.88、11.0。
N−(6−{3−アミノ−6−[2−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(3−クロロフェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.38(ジクロロメタン:メタノール=20:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.18、2.91、3.38、3.88、3.99、4.31、4.35〜4.42、6.92、7.21〜7.32、7.40〜7.53、8.23、8.28、8.48、8.63、8.86、10.8。
N−(6−{3−アミノ−6−[2−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(シクロヘキシルメチル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.61(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.99〜1.35、1.58〜1.82、2.71、3.37、3.52、3.79、3.99、4.32、4.36〜4.42、6.91、7.23、8.23、8.29、8.46、8.62、8.90、11.0。
N−(6−{3−アミノ−6−[2−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(シクロペンチルメチル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.60(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.19〜1.79、2.18〜2.23、2.71、3.37、3.53、3.90、3.99、4.31、4.36〜4.43、6.91、7.23、8.23、8.29、8.47、8.62、8.90、11.1。
N−(6−{3−アミノ−6−[2−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(2−クロロフェニル)−1−エチル−5−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.51(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.18、2.82、3.38、3.60〜3.86、3.99、4.31、4.36〜4.44、6.92、7.23、7.41〜7.57、7.63、8.23、8.29、8.47、8.63、8.88、10.9。
N−(6−{3−アミノ−6−[2−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(2,3−ジメチルフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.49(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.12、2.38、2.81、3.30、3.38、3.99、4.31、4.37〜4.43、6.92、7.09、7.21〜7.37、8.23、8.30、8.47、8.63、8.88、11.1。
N−(6−{3−アミノ−6−[2−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(2,6−ジクロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.47(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.83、3.35、3.38、3.99、4.32、4.36〜4.43、6.92、7.23、7.45〜7.60、8.23、8.30、8.47、8.64、8.88、10.8。
N−(6−{3−アミノ−6−[2−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.48(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.80、3.29、3.37、3.99、4.31、4.35〜4.44、6.92、7.23、7.42、7.69〜7.83、7.93、8.23、8.28、8.47、8.63、8.87、10.8。
N−(6−{3−アミノ−6−[2−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(2,5−ジクロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.49(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.81、3.35、3.37、3.99、4.31、4.36〜4.43、6.91、7.22、7.44〜7.60、8.23、8.28、8.47、8.63、8.86、10.8。
N−(6−{3−アミノ−6−[2−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(3−メトキシフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.47(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.81、3.37、3.39、3.87、3.99、4.31、4.36〜4.43、6.87〜6.95、7.02、7.22、7.45、8.22、8.28、8.47、8.63、8.87、11.0。
N−(6−{3−アミノ−6−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.15(酢酸エチル:メタノール=2:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.38、2.50〜2.61、2.83、3.35、3.53〜3.68、7.26、7.43〜7.69、8.16〜8.24、8.29、8.51、8.91、10.86。
N−(6−{3−アミノ−6−[1−(3−オキセタニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.26(ジクロロメタン:メタノール=20:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.81、3.33、5.07〜5.21、5.57〜5.66、7.45〜7.57、7.61〜7.65、8.22、8.31、8.73、8.83、8.93、10.9。
N−(6−{3−アミノ−6−[2−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.35(酢酸エチル);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.82、3.35、3.36、4.06、4.27〜4.48、7.23、7.43〜7.70、8.26、8.62、8.65〜8.68、8.89、10.88。
N−(6−{3−アミノ−6−[2−(4−メトキシ−1−ピペリジニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.25(酢酸エチル);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.68〜1.85、1.95〜2.14、2.83、3.27〜3.59、3.77〜3.98、7.21、7.45〜7.70、8.21〜8.30、8.62、8.68、8.88、10.87。
N−(6−{3−アミノ−6−[6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.41(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.02〜2.12、2.40、2.57〜2.62、2.74〜2.79、2.82、3.39、3.72、3.91〜3.97、6.46、7.26〜7.31、7.38〜7.40、7.42〜7.63、8.23、8.68、8.89、9.04、10.8。
N−(6−{3−アミノ−6−[1−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−1,5−ジメチル−2−(3−メチルフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.28(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.09〜2.26、2.35、2.45、2.80、2.95〜3.04、3.37、4.11〜4.23、7.12〜7.20、7.27〜7.32、7.44、7.94、8.21、8.24、8.57、8.89、11.0。
N−(6−{3−アミノ−6−[6−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.31(酢酸エチル、NHシリカ);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.82、3.34、3.37、3.96、4.28、4.34〜4.42、6.29、7.45〜7.72、8.27、8.67、8.89、9.05、10.9。
N−(6−{3−アミノ−6−[6−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.38(酢酸エチル、NHシリカ);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.82、3.37、3.39、3.96、4.28、4.36〜4.42、6.30、7.27〜7.31、7.38〜7.61、7.69、8.23、8.67、8.89、9.06、10.8。
N−{6−[5−アミノ−6’−(4−モルホリニル)−2,2’−ビピラジン−6−イル]−3−ピリジニル}−2−(3−メトキシフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.40(酢酸エチル);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.82、3.41、3.67、3.85〜3.94、6.88〜6.97、7.04、7.47、8.10、8.31、8.69、8.91、8.89、8.93、10.98。
N−(5−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−2−ピリジニル)−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.51(酢酸エチル:メタノール=9:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.08、8.68、8.36、8.20、8.16、7.77、7.57〜7.65、7.36、7.28、6.67、3.70、3.51、3.30、2.74。
N−{6−[5−アミノ−6’−(4−モルホリニル)−2,2’−ビピラジン−6−イル]−3−ピリジニル}−2−(2,5−ジクロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.45(酢酸エチル:クロロホルム:メタノール=6:3:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.83、3.37、3.67、3.90、7.49、7.54、7.57、8.10、8.31、8.69、8.89、8.93、10.78。
N−(6−{5−アミノ−6’−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]−2,2’−ビピラジン−6−イル}−3−ピリジニル)−2−(2,5−ジクロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.27(クロロホルム:メタノール=9:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.46〜2.78、2.83、3.36、3.67〜3.80、7.49、7.54、7.59、8.11、8.30、8.69、8.87〜8.91、8.92、10.78。
N−[6−[3−アミノ−6−[6−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]ピラジン−2−イル]ピラジン−2−イル]−3−ピリジル]−1−(3−メトキシフェニル)−2,3−ジメチル−5−オキソ−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.51(クロロホルム:メタノール=9:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.33、2.67、2.83、3.41、3.73〜3.86、3.89、4.22、6.90〜6.98、7.47、8.08、8.31、8.68、8.87〜8.91、8.95、10.98。
N−(6−{5−アミノ−6’−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]−2,2’−ビピラジン−6−イル}−3−ピリジニル)−2−(3−メトキシフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.27(クロロホルム:メタノール=9:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.66、2.71、2.82、3.41、3.68〜3.77、3.88、6.89〜6.98、7.03、7.47、8.11、8.30、8.68、8.88、8.90、8.92、10.98。
N−(6−{3−アミノ−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(3−メトキシフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.56(酢酸エチル:メタノール=3:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.81、3.39、3.87、4.00〜4.10、4.30〜4.38、6.85〜7.05、7.38〜7.50、7.92〜8.00、8.18〜8.25、8.59、8.80〜8.85、10.9。
(4−{5−アミノ−6−[5−({[2−(3−メトキシフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]カルボニル}アミノ)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸
TLC Rf=0.66(クロロホルム:メタノール:酢酸=5:1:1);
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ2.72、3.40、3.82、5.00、6.96〜7.04、7.07〜7.13、7.50、7.87、8.04、8.22、8.29、8.40、8.58、8.94、11.01、13.11。
[(6−{5−アミノ−6−[5−({[2−(3−メトキシフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]カルボニル}アミノ)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}−2−ピリジニル)(メチル)アミノ]酢酸
TLC Rf=0.67(クロロホルム:メタノール:酢酸=10:1:1);
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ2.72、3.14、3.42、3.82、4.30、6.67、6.96〜7.05、7.05〜7.15、7.41〜7.54、7.53〜7.61、7.63〜7.71、8.26、8.63、8.88、8.95、11.02。
[{5’−アミノ−6’−[5−({[2−(3−メトキシフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]カルボニル}アミノ)−2−ピリジニル]−2,2’−ビピラジン−6−イル}(メチル)アミノ]酢酸
TLC Rf=0.78(クロロホルム:メタノール:酢酸=10:1:1);
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ2.72、3.20、3.39、3.82、4.32、6.94〜7.05、7.07〜7.15、7.41〜7.55、8.15、8.27、8.66、8.75、8.82、8.94、11.02。
N−(6−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(3−メトキシフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.40(酢酸エチル);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.82、3.40、3.57、3.87、3.88、6.89〜6.97、7.03、7.47、7.96、8.26、8.63、8.67、8.88、10.96。
N−(6−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(2,5−ジクロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.45(酢酸エチル):
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.82、3.40、3.57、3.88、6.88〜6.98、7.03、7.47、7.96、8.26、8.63、8.67、8.88、10.96。
N−(6−{3−アミノ−6−[6−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−3−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(2,5−ジクロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.45(酢酸エチル);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.83、3.36、3.38、3.97、4.29、4.35〜4.44、6.31、7.45〜7.63、7.70、7.96、8.25、8.68、8.90、9.07、10.75。
N−(6−{3−アミノ−6−[2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(2,5−ジクロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.45(酢酸エチル);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.23〜2.36、2.74、2.83、3.27、3.36、4.30、4.45〜4.63、7.49、7.54、7.57、7.65、8.26、8.66、8.74、8.89、10.77。
N−{6−[5−アミノ−6’−(4−モルホリニル)−2,2’−ビピラジン−6−イル]−3−ピリジニル}−2−(2,5−ジクロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.45(酢酸エチル);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.84、3.37、3.67、3.90、7.49、7.54、7.57、8.10、8.31、8.69、8.89、8.92、8.94、10.78。
N−(6−{3−アミノ−6−[6−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−3−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(3−メトキシフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.40(酢酸エチル);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.81、3.38、3.39、3.88、3.97、4.29、4.35〜4.44、6.31、6.85〜6.97、7.02、7.46、7.58、7.68、7.95、8.25、8.68、8.90、9.05、10.94。
N−(6−{3−アミノ−6−[2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(3−メトキシフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.40(酢酸エチル);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.23〜2.38、2.74、2.82、3.41、3.86、4.30、6.89〜6.97、7.03、7.47、7.65、8.27、8.65、8.73、8.90、10.97。
N−[6−[3−アミノ−6−[6−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]ピラジン−2−イル]ピラジン−2−イル]−3−ピリジル]−1−(2,5−ジクロロフェニル)−2,3−ジメチル−5−オキソ−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.55(クロロホルム:メタノール=9:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.33、2.67、2.83、3.36、3.70〜3.85、4.21、7.42〜7.73、8.08、8.30、8.68、8.85〜8.90、8.96、10.78。
tert−ブチル 3−(5−アミノ−6−(4−(1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)フェニル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
ジオキサン(8.0mL)中の実施例3で調製した化合物(0.7374g)、tert−ブチル 3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(0.571g)、Pd(PPh3)4(0.178g)、及び2.0M Na2CO3水溶液(2.308mL)の懸濁液を、N2を数分間吹き込むことによって圧力管内で脱ガスした。管を密封した後、100℃に2時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、DCMと飽和NaHCO3溶液との間で分配し、分離した。水層をDCMで再抽出した。有機層を合わせ、水及び食塩水で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって、以下の物理的データを有する表題の化合物(0.44g)が得られた。
MS(M+H):582.5。
tert−ブチル 3−(5−アミノ−6−(4−(1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)フェニル)ピラジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
2:1のTHF−EtOH(12mL)中の実施例30で調製した化合物(0.190g)の溶液を、N2を混合物に吹き込むことによってParrボトル内で脱ガスした。酸化白金(PtO2)(0.048g)を添加し、反応物をH2下、約65psiで一晩Parr装置に入れた。LC−MSによって依然として幾らかの出発物質が示されたため、反応物をN2でパージし、更に48mgのPtO2を添加した後、一晩Parr装置に入れた。反応物をDCMと飽和NaHCO3溶液との間で分配し、分離した。水層をDCMで再抽出した。有機層を合わせ、水及び食塩水で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって、以下の物理的データを有する表題の化合物(0.0368g)が得られた。
MS(M+H):584.4。
N−(4−(3−アミノ−6−(ピペリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
DCM(2.0mL)中の実施例31で調製した化合物(0.037g)の溶液に、N2下、0℃でTFA(0.5mL)を滴加した。混合物を0℃で3時間撹拌した。反応物をDCMと飽和NaHCO3溶液との間で分配し、分離した。水層をDCMで再抽出した。有機層を合わせ、水及び食塩水で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、黄色がかった発泡体(0.0244g)として表題の化合物を得て、これを更に精製することなく使用した。
N−(4−(3−アミノ−6−(1−(3−(フェニルスルホニル)プロパノイル)ピペリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
DMF(1.5mL)中の実施例32で調製した化合物(0.0244g)、3−(フェニルスルホニル)プロパン酸(0.013g)、DIPEA(0.026mL)、HOBt(0.011g)及びEDC(0.013g)の溶液をN2下、室温で一晩撹拌した。反応物をDCMと飽和NaHCO3溶液との間で分配し、分離した。水層をDCMで再抽出した。有機層を合わせ、水及び食塩水で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。分取HPLCによる精製、続いてDCM−飽和NaHCO3水溶液による後処理(workup)、及び濃縮によって、以下の物理的データを有する表題の化合物(0.01213g)が得られた。
MS(M+H):680.6。
N−{4−[6−(1−アクリロイル−3−ピペリジニル)−3−アミノ−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):538.5;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.77(d,J=6.2Hz,1H)、7.81〜7.66(m,3H)、7.66〜7.57(m,2H)、7.52〜7.45(m,2H)、7.43〜7.37(m,1H)、7.34〜7.23(m,2H)、6.55(dd,J=16.8,10.6Hz,1H)、6.19(d,J=16.9Hz,1H)、5.59(t,J=11.6Hz,1H)、4.74〜4.42(m,2H)、4.05(d,J=13.5Hz,1H)、3.93(d,J=13.4Hz,1H)、3.70〜3.55(m,1H)、3.30(s,3H)、3.05(t,J=12.6Hz,1H)、2.89(t,J=12.4Hz,1H)、2.76〜2.62(m,4H)、2.00(t,J=12.7Hz,1H)、1.93〜1.73(m,1H)、1.56(dd,J=26.5,15.5Hz,1H)。
N−[4−(3−アミノ−6−{4−[(シクロペンチルカルバモイル)アミノ]フェニル}−2−ピラジニル)フェニル]−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(250MHz,DMSO−d6/CDCl3)δ10.90(s,1H)、8.34(s,1H)、8.17(s,1H)、7.82(d,J=8.8Hz,2H)、7.79(s,4H)、7.63〜7.44(m,5H)、7.40(d,J=7.0Hz,2H)、5.93(d,J=7.5Hz,1H)、5.35(s,2H)、4.16〜3.99(m,1H)、3.42(s,3H)、2.81(s,3H)、2.05〜1.86(m,2H)、1.79〜1.53(m,4H)、1.50〜1.33(m,2H)。
N−[4−(6−ブロモ−3−{[(E)−(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ}−2−ピラジニル)フェニル]−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
臭化物(248mg)をDMF(OMe)2(0.460mL)及びDMF(1mL)と混合し、60℃に10分間加熱した。ジエチルエーテル(5mL)を反応混合物に添加し、固体を粉砕し、液体を濾過によって除去した。固体をジエチルエーテルで洗浄し、表題の化合物(200mg)を得て、これを更に精製することなく次の工程に持ち越した。
N−{4−[3−アミノ−6−(1−ピペリジニル)−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ10.81(s,1H)、7.77(s,4H)、7.61(s,1H)、7.59〜7.43(m,3H)、7.37(d,J=7.1Hz,2H)、4.24(s,2H)、3.44〜3.37(m,4H)、3.36(s,3H)、2.81(s,3H)、1.74〜1.58(m,6H)。
N−((1R,4R)−4−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}シクロヘキシル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
N−((1S,4S)−4−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}シクロヘキシル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
実施例5(91)で調製した化合物(50mg)を、1:1のEtOH:THF(6mL)に溶解した。反応容器を窒素でパージし、酸化白金(6mg)を添加した。反応物をH2雰囲気(PARR、60psi)下で振盪した。24時間及び48時間の時点で更なる触媒(12mg)を添加した。72時間後、反応物をParr装置から取り出し、セライトパッドで濾過した。濾液を真空で濃縮した。分取TLC(ジクロロメタン中の4%MeOH)による精製、続いて逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む95−5→5−95のH2O/ACN、C18 Sunfireカラム)によって、以下の物理的データを有する表題の化合物が得られた。
MS(M+H):569.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J=7.9Hz,1H)、8.34(s,1H)、8.23(d,J=5.4Hz,1H)、7.51(t,J=7.7Hz,2H)、7.41(t,J=7.4Hz,1H)、7.32(m,3H)、7.13(br s,1H)、4.69(br s,2H)、4.14〜3.97(m,1H)、3.89(s,4H)、3.63〜3.52(m,4H)、3.29(s,3H)、2.74(s,3H)、2.55(t,J=11.6Hz,1H)、2.23(d,J=10.2Hz,2H)、2.04〜1.97(m,2H)、1.90(dd,J=24.7,12.4Hz,2H)、1.40(dd,J=13.9,10.8Hz,2H)。
MS(M+H):569.3;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(d,J=7.4Hz,1H)、8.32(s,1H)、8.16(d,J=5.3Hz,1H)、7.50(t,J=7.7Hz,2H)、7.40(t,J=7.4Hz,1H)、7.33〜7.27(m,3H)、7.17(d,J=5.2Hz,1H)、4.73(s,2H)、4.34〜4.26(m,1H)、3.77〜3.72(m,4H)、3.54〜3.49(m,4H)、3.26(s,3H)、2.72(d,J=12.2Hz,4H)、2.10〜2.02(m,4H)、1.88〜1.74(m,4H)。
3−ブロモ−5−ヨードピリジン−2−アミン
10mLのアセトニトリル中の2−アミノ−4−ヨードピリジン(CAS番号552331−00−7)(1.0g)にNBS(0.809g)を添加し、暗所、室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCMで抽出し、水、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を1:1のヘキサン:EtOAcを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー分離して、以下の物理的データを有する表題の化合物(0.65g)を得た。
MS(M+H):298.7。
3−ブロモ−5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−2−アミン
5:5:1のトルエン:EtOH:H2O混合物10mL中の実施例39で調製した化合物(0.65g)、3−フルオロフェニルボロン酸(0.265g)、Na2CO3(0.277g)に、アルゴンでの脱ガス後にPd(PPh3)4(0.126g)を添加し、80℃で16時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮した。粗物質を10:1のDCM:MeOHを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー分離して、以下の物理的データを有する表題の化合物(0.4g)を得た。
MS(M+H):268.8。
3−(4−アミノフェニル)−5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−2−アミン
5:5:1のトルエン:EtOH:H2O混合物5mL中の実施例40で調製した化合物(0.4g)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(0.394g)、Na2CO3(0.190g)に、アルゴンでの脱ガス後にPd(PPh3)4(0.087g)を添加し、100℃で16時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮した。粗物質を10:1のDCM:MeOHを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー分離して、以下の物理的データを有する表題の化合物(0.19g)を得た。
MS(M+H):280.0;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J=2.3Hz,1H)、7.70〜7.61(m,1H)、7.53(d,J=2.3Hz,1H)、7.45(td,J=7.4,2.8Hz,1H)、7.40〜7.17(m,3H)、6.97(td,J=8.3,1.5Hz,1H)、6.77(d,J=8.4Hz,2H)、4.69(s,2H)、3.76(bs,2H)。
N−{4−[2−アミノ−5−(3−フルオロフェニル)−3−ピリジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):494.0;
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ10.75(s,1H)、8.15(d,J=2.2Hz,1H)、7.74〜7.66(m,3H)、7.63〜7.49(m,4H)、7.45(d,J=8.5Hz,2H)、7.42〜7.29(m,3H)、7.24(d,J=10.2Hz,1H)、6.97(s,1H)、3.40(s,3H)、2.75(d,J=4.3Hz,3H)。
以下の物理的データを有する化合物を、実施例41で調製した化合物又はその代わりに対応するアニリンを用い、アンチピリン酸又はその代わりに対応するカルボン酸を用いて、実施例41→実施例42(1)の方法で調製した。
N−{4−[2−アミノ−5−(5−ピリミジニル)−3−ピリジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):478.1;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.83(s,1H)、9.10(s,2H)、9.05(s,1H)、8.37(d,J=2.3Hz,1H)、7.76(d,J=2.3Hz,1H)、7.68(d,J=8.5Hz,2H)、7.57(t,J=7.6Hz,2H)、7.50〜7.46(m,3H)、7.41(d,J=7.4Hz,2H)、5.94(s,2H)、3.33(s,3H)、2.69(s,3H)。
N−[4−(2−アミノ−5−シクロペンチル−3−ピリジニル)フェニル]−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):468.2;
1H NMR(400MHz,アセトン−d6)δ11.03(s,1H)、7.97(d,J=11.1Hz,2H)、7.83(d,J=8.6Hz,2H)、7.60(t,J=7.6Hz,2H)、7.49(dt,J=12.2,7.7Hz,4H)、7.27(s,1H)、3.48(s,3H)、3.15〜3.03(m,1H)、2.79(s,4H)、2.17〜2.06(m,2H)、1.87〜1.76(m,2H)、1.75〜1.58(m,4H)。
N−{4−[2−アミノ−5−(4−メトキシフェニル)−3−ピリジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):506.1;
1H NMR(400MHz,アセトン−d6)δ10.84(s,1H)、8.18(d,J=2.2Hz,1H)、7.73(d,J=8.5Hz,2H)、7.68(s,1H)、7.55〜7.48(m,2H)、7.46〜7.35(m,7H)、6.91(d,J=8.7Hz,2H)、4.96(s,2H)、3.77(s,3H)、3.42(s,3H)、2.76(s,4H)。
N−{4−[2−アミノ−5−(4−メトキシフェニル)−3−ピリジニル]フェニル}−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):564.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.77(s,1H)、8.20(s,1H)、7.74(d,J=8.5Hz,2H)、7.56〜7.47(m,3H)、7.42(dt,J=16.9,8.5Hz,5H)、7.30〜7.23(m,2H)、6.94(d,J=8.7Hz,2H)、4.67(s,2H)、3.81(s,3H)、2.87(s,3H)、1.12(s,6H)。
N−{4−[2−アミノ−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−ピリジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):512.1;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.83(s,1H)、8.34(d,J=2.4Hz,1H)、7.69〜7.66(m,3H)、7.57(t,J=7.6Hz,2H)、7.51〜7.46(m,3H)、7.44〜7.40(m,4H)、7.06(t,J=9.3Hz,1H)、5.89(s,2H)、3.33(s,3H)、2.69(s,3H)。
N−{4−[2−アミノ−5−(4−シアノフェニル)−3−ピリジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):501.1;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.83(s,1H)、8.36(d,J=2.3Hz,1H)、7.86(d,J=8.5Hz,2H)、7.80(d,J=8.4Hz,2H)、7.69〜7.67(m,3H)、7.57(t,J=7.6Hz,2H)、7.51〜7.45(m,3H)、7.41(d,J=7.6Hz,2H)、5.96(s,2H)、3.33(s,3H)、2.69(s,3H)。
N−{4−[2−アミノ−5−(3−メトキシフェニル)−3−ピリジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):506.2;
1H NMR(400MHz,アセトン−d6)δ10.80(s,1H)、8.17(s,1H)、7.68(d,J=8.1Hz,2H)、7.48(dd,J=14.9,7.2Hz,3H)、7.35(dd,J=13.3,8.1Hz,5H)、7.21(t,J=7.9Hz,1H)、7.07〜6.98(m,2H)、6.74(d,J=7.1Hz,1H)、5.03(s,1H)、3.74(s,2H)、3.37(s,3H)、2.70(s,3H)。
N−{4−[2−アミノ−5−(4−ニトロフェニル)−3−ピリジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):521.1;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.84(s,1H)、8.42(d,J=2.4Hz,1H)、8.20(d,J=8.9Hz,2H)、7.95(d,J=8.9Hz,2H)、7.74(d,J=2.4Hz,1H)、7.69(d,J=8.6Hz,2H)、7.57(t,J=7.6Hz,2H)、7.51〜7.45(m,3H)、7.41(d,J=7.3Hz,2H)、6.05(s,2H)、3.34(s,3H)、2.69(s,3H)。
N−(4−{2−アミノ−5−[3−(4−モルホリニルメチル)フェニル]−3−ピリジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):575.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.79(s,1H)、8.26(d,J=2.2Hz,1H)、7.77(d,J=8.5Hz,2H)、7.60(d,J=2.3Hz,1H)、7.54(t,J=7.6Hz,2H)、7.48〜7.41(5H)、7.35(dd,J=10.4,4.3Hz,3H)、7.27(s,1H)、4.82(s,2H)、3.71〜3.67(m,4H)、3.53(s,2H)、3.35(s,3H)、2.79(s,3H)、2.46(s,4H)。
N−(4−{2−アミノ−5−[4−(4−モルホリニルカルボニル)フェニル]−3−ピリジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):559.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.80(s,1H)、8.29(d,J=2.3Hz,1H)、7.77(d,J=8.5Hz,2H)、7.59〜7.52(5H)、7.45(dt,J=10.1,6.6Hz,5H)、7.35(d,J=7.4Hz,2H)、4.70(s,2H)、3.82〜3.51(br m,8H)、3.35(s,3H)、2.79(s,3H)。
N−[4−(2−アミノ−5−{3−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル}−3−ピリジニル)フェニル]−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.79(s,1H)、8.29(d,J=2.3Hz,1H)、7.76(d,J=8.5Hz,2H)、7.59(d,J=2.3Hz,1H)、7.54(t,J=6.7Hz,2H)、7.48〜7.40(m,5H)、7.35(dd,J=7.6,2.4Hz,3H)、7.26(s,1H)、4.62(s,2H)、3.54(s,2H)、3.35(s,3H)、2.80(s,3H)、2.44(br m,8H)、2.26(s,3H)。
N−(4−{5−[3−(アクリロイルアミノ)フェニル]−2−アミノ−3−ピリジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):545.3;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.76(s,1H)、8.23(d,J=2.0Hz,1H)、8.08(s,1H)、7.71(t,J=7.9Hz,2H)、7.68〜7.60(m,2H)、7.56〜7.48(m,3H)、7.42(dd,J=13.5,6.0Hz,1H)、7.39〜7.30(m,5H)、7.25(d,J=6.1Hz,1H)、6.40(d,J=16.7Hz,1H)、6.25(dd,J=16.8,10.1Hz,1H)、5.73〜5.64(m,1H)、4.71(s,2H)、3.32(s,3H)、2.76(s,3H)。
N−{4−[2−アミノ−5−(3−メトキシフェニル)−4−メチル−3−ピリジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):520.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.76(s,1H)、7.92(s,1H)、7.77(d,J=8.6Hz,2H)、7.54(dd,J=10.4,4.8Hz,2H)、7.49〜7.40(m,1H)、7.36(dd,J=5.3,3.2Hz,2H)、7.30(t,J=7.8Hz,1H)、7.24〜7.20(m,2H)、6.92〜6.81(m,3H)、4.24(s,2H)、3.82(s,3H)、3.34(d,J=5.0Hz,3H)、2.79(s,3H)、1.91(s,3H)。
N−{4−[2−アミノ−5−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−メチル−3−ピリジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):538.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(s,1H)、7.83(s,1H)、7.71(d,J=8.8Hz,2H)、7.49(t,J=7.6Hz,2H)、7.39(t,J=7.5Hz,1H)、7.34〜7.27(m,2H)、7.18(d,J=9.1Hz,5H)、7.03(dd,J=12.5,4.7Hz,1H)、6.90(dd,J=7.9,6.5Hz,1H)、6.81〜6.72(m,1H)、4.23(s,2H)、3.85(s,3H)、3.29(s,3H)、2.74(s,3H)、1.79(d,J=1.4Hz,2H)。
N−{4−[6−アミノ−4−メチル−2’−(4−モルホリニル)−3,4’−ビピリジン−5−イル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):576.3;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.77(s,1H)、8.18(d,J=5.1Hz,1H)、7.87(s,1H)、7.80〜7.72(m,2H)、7.58〜7.39(m,4H)、7.34(dt,J=3.5,1.9Hz,2H)、7.23〜7.15(m,2H)、6.65〜6.47(m,3H)、4.34(s,2H)、3.84〜3.78(m,4H)、3.55〜3.48(m,4H)、3.34(s,3H)、2.78(s,3H)、1.91(s,3H)。
N−[4−(2−アミノ−4−メチル−5−{3−[2−(4−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−3−ピリジニル)フェニル]−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):619.4;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.76(s,1H)、7.90(s,1H)、7.80〜7.72(m,2H)、7.57〜7.50(m,2H)、7.47〜7.42(m,1H)、7.35(dd,J=8.4,1.2Hz,2H)、7.28(t,J=7.8Hz,1H)、7.23〜7.18(m,2H)、6.90〜6.83(m,3H)、4.22(d,J=18.0Hz,2H)、4.16〜4.07(m,2H)、3.75〜3.68(m,5H)、3.34(s,3H)、2.83〜2.76(m,6H)、2.62〜2.52(m,5H)、1.91(d,J=2.1Hz,3H)。
N−{4−[2−アミノ−5−(3,5−ジメトキシフェニル)−4−メチル−3−ピリジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):550.3;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.76(s,1H)、7.92(s,1H)、7.77(d,J=8.6Hz,2H)、7.54(t,J=7.6Hz,2H)、7.45(t,J=7.4Hz,1H)、7.38〜7.34(m,2H)、7.22(d,J=8.6Hz,2H)、6.44(q,J=1.7Hz,3H)、4.24(s,2H)、3.80(s,6H)、3.35(s,3H)、2.79(s,3H)、1.92(s,3H)。
N−(4−{2−アミノ−5−[3−(1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]−3−ピリジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):576.0;
1H NMR(400MHz,DSMO−d6)δ10.71(s,1H)、8.32(d,J=2.0Hz,1H)、8.00(s,1H)、7.73〜7.63(m,4H)、7.63〜7.52(5H)、7.49(d,J=8.5Hz,2H)、7.45〜7.36(3H)、6.79(d,J=1.7Hz,1H)、5.74(s,2H)、3.36(s,3H)、2.68(s,3H)。
N−(4−{2−アミノ−5−[3−(1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]−3−ピリジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):542.1;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.81(s,1H)、8.30(s,1H)、7.99(s,1H)、7.78〜7.61(5H)、7.61〜7.53(m,3H)、7.52〜7.46(m,4H)、7.46〜7.36(m,3H)、6.78(s,1H)、5.69(s,2H)、3.32(s,3H)、2.68(s,3H)。
N−{4−[6−アミノ−2’−(4−モルホリニル)−3,4’−ビピリジン−5−イル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):562.1;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.82(s,1H)、8.36(d,J=2.3Hz,1H)、8.07(d,J=5.3Hz,1H)、7.73〜7.62(m,3H)、7.61〜7.53(m,2H)、7.49(d,J=7.3Hz,1H)、7.47〜7.38(m,4H)、7.01(s,1H)、6.97(d,J=5.3Hz,1H)、5.88(s,2H)、3.69〜3.62(m,4H)、3.51〜3.44(m,4H)、3.33(s,3H)、2.69(s,3H)。
N−{4−[6−アミノ−2’−(4−モルホリニル)−3,4’−ビピリジン−5−イル]フェニル}−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):596.0;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.70(s,1H)、8.37(d,J=2.3Hz,1H)、8.07(d,J=5.3Hz,1H)、7.73〜7.65(3H)、7.64〜7.52(3H)、7.45(d,J=8.5Hz,2H)、7.39(d,J=7.5Hz,1H)、7.01(s,1H)、6.97(d,J=5.3Hz,1H)、5.88(s,2H)、3.70〜3.62(m,4H)、3.51〜3.43(m,4H)、3.36(s,3H)、2.69(s,3H)。
3−(4−アミノフェニル)−5−ブロモピリジン−2−アミン
5:5:1のトルエン:EtOH:H2O混合物10mL中の5−ブロモ−3−ヨードピリジン−2−アミン(CAS番号381233−96−1)(1.144g)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(0.922g)、Na2CO3(0.487g)に、アルゴンでの脱ガス後にPd(PPh3)4(0.221g)を添加し、80℃で16時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮した。粗物質を10:1のDCM:MeOHを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー分離し、以下の物理的データを有する表題の化合物(0.84g)を得た。
MS(M+H):265.9。
N−(4−(2−アミノ−5−ブロモピリジン−3−イル)フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
5mLのDCM、0.5mLのDMF及びTEA(1.4mmol)中のアンチピリン酸(0.163g)にHATU(0.266g)を添加し、30分間撹拌した。この活性化エステルに実施例43で調製した化合物(0.185g)を添加し、1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、更なるDCMで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。DCM層を濾過して濃縮し、粗物質を10:1のDCM:MeOHを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー分離して、以下の物理的データを有する表題の化合物(0.3g)を得た。
MS(M+H):480.0。
N−[4−(2−アミノ−5−シクロヘキシル−3−ピリジニル)フェニル]−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):582.3;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.76(s,1H)、7.86(d,J=2.0Hz,1H)、7.73(d,J=8.5Hz,2H)、7.54(t,J=7.6Hz,2H)、7.45(t,J=7.4Hz,1H)、7.36(dd,J=10.4,8.0Hz,4H)、7.21(d,J=2.1Hz,1H)、4.50(s,2H)、3.34(s,3H)、2.79(s,3H)、2.45〜2.36(m,1H)、2.04(d,J=6.3Hz,1H)、1.89〜1.75(m,4H)、1.71(d,J=12.4Hz,1H)、1.43〜1.28(m,4H)。
N−(1−{3−アミノ−6−[6−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}−4−ピペラジニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(M+H):604.2;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J=7.6Hz,1H)、8.40(s,1H)、7.50〜7.44(m,1H)、7.41〜7.30(m,3H)、7.28(s,1H)、7.16(s,1H)、6.25(d,J=8.2Hz,1H)、4.35〜4.27(m,1H)、4.23〜4.11(m,3H)、3.90〜3.82(m,2H)、3.60〜3.50(m,2H)、3.30(s,3H)、3.24(s,3H)、3.09(t,J=12.0Hz,2H)、2.68(s,3H)、2.15〜2.03(m,2H)、1.77〜1.65(m,2H)。
N−(4−{6−[3−(アクリロイルアミノ)フェニル]−3−アミノ−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
以下の物理的データを有する表題の化合物を、実施例3で調製した化合物、ビス(ピナコラト)ジボロン、3−ブロモアニリン及びアクリロイルクロリドを用いて、実施例6→実施例7→実施例2のプロセスで調製した。
TLC Rf=0.60(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.84、8.40、7.32〜8.00、6.42、6.24、5.75、4.87、3.37、2.80。
以下の物理的データを有する化合物を、実施例3で調製した化合物の代わりに対応する臭化物化合物、ビス(ピナコラト)ジボロン、3−ブロモアニリン及びアクリロイルクロリドを用いて、実施例47のプロセスで調製した。
N−(1−{6−[3−(アクリロイルアミノ)フェニル]−3−アミノ−2−ピラジニル}−4−ピペリジニル)−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.60(クロロホルム:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.70〜1.82、2.08〜2.20、2.75、3.00〜3.12、3.26、3.50〜3.60、4.10〜4.23、4.62、5.70〜5.80、6.20〜6.50、7.37〜7.50、7.58〜7.70、7.80〜7.90、8.13、8.64。
N−[1−(3−アミノ−6−{3−[(クロロアセチル)アミノ]フェニル}−2−ピラジニル)−4−ピペリジニル]−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.56(酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.63〜1.82、2.04、2.06〜2.20、2.75、2.99〜3.10、3.26、3.55〜3.65、4.00〜4.20、4.60、7.36〜7.70、7.90、8.14、8.36、8.60。
N−{6−[3−アミノ−6−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−ピラジニル]−3−ピリジニル}−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
実施例29(15)で調製した化合物を実施例22のプロセスで脱保護反応に供し、以下の物理的データを有する表題の化合物を得た。
TLC Rf=0.50(酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.85〜0.92、1.02〜1.26、2.30〜2.38、2.62、2.82、3.39、7.23〜7.32、7.36〜7.52、7.96、8.28、8.38、8.58、8.83、10.8。
以下の物理的データを有する化合物を、実施例29(15)で調製した化合物の代わりに、テトラヒドロピランによって保護された対応する化合物を使用して、実施例48の同じ方法で調製した。
N−{6−[3−アミノ−6−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−ピラジニル]−3−ピリジニル}−1,5−ジメチル−2−(3−メチルフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.51(酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.86〜0.90、1.00〜1.08、2.29〜2.38、2.44、2.80、3.37、7.10〜7.20、7.24〜7.32、7.44、7.95、8.29〜8.33、8.38、8.57、8.82、10.9。
N−{6−[3−アミノ−6−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−ピラジニル]−3−ピリジニル}−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
TLC Rf=0.35(酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.84〜0.91、1.00〜1.10、2.24〜2.35、2.81、3.33、7.49〜7.66、7.95、8.30、8.37、8.57、8.82、10.9。
5−アミノ−N−(3,3−ジメチル−2−ブタニル)−6−(4−{[(1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]アミノ}フェニル)−2−ピラジンカルボキサミド
DMF(2.00ml)中の実施例3で調製した化合物(150mg)の溶液に、2−アミノ−3,3−ジメチルブタン(300mg)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2(51mg)、DIPEA(109ul)を添加した。反応混合物を脱ガスした後、CO雰囲気下、80℃で一晩撹拌した。反応混合物をH2Oに注ぎ入れ、CHCl3で2回抽出し、食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CHCl3中の5%MeOH)によって精製し、以下の物理的データを有する表題の化合物(61mg)を得た。
TLC Rf=0.45(酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.949、1.14、2.81、3.37、3.98〜4.08、5.10、7.31〜7.68、7.82、8.78、10.8。
5−アミノ−6−[4−({[2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]−N−(3,3−ジメチル−2−ブタニル)−2−ピラジンカルボキサミド
以下の物理的データを有する化合物を、実施例3で調製した化合物の代わりに対応する化合物を使用して、実施例49の同じ方法で調製した。
TLC Rf=0.42(酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96、1.17、1.60〜1.80、2.10〜2.22、2.75、2.90〜3.05、3.27、3.40〜3.60、3.98〜4.08、4.10〜4.22、4.90、7.31〜7.62、8.50、8.62。
以下の実験から、本発明の化合物が選択的Itk阻害活性を有することが証明された。実験方法を下記に示すが、これに限定されない。
Itkの活性を、LanthaScreenシステム(Invitrogen)を用いた時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)アッセイによって決定した。本発明の化合物の希釈系列を、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した。次いで、これらを緩衝液(50mM HEPES(pH7.5)、0.01%Brij35、10mM MgCl2溶液、1mM EGTA)の添加によって希釈した。希釈化合物溶液(5μl)を96ウェルアッセイプレートに添加した。さらに、4nM Itk(Carna Biosciences)とアッセイ緩衝液とからなるキナーゼ溶液(10μl)をアッセイプレートに添加し、反応溶液を25℃で30分間プレインキュベートした。次いで、0.6μMアデノシン三リン酸(ATP)と200nM Fluorescein−Poly GT(Invitrogen)とアッセイ緩衝液とからなるATP/基質溶液(10μl)を各々のウェルに添加することによって、酵素反応を開始させた。暗所で振盪しながら25℃で1時間アッセイを行った。20mM EDTAと4nM Tb−PY−20抗体とTR−FRET希釈緩衝液とからなる展開溶液(25μl)の添加によってアッセイを終了させ、暗所で振盪しながら25℃で30分超インキュベートした。各々のウェルの蛍光を340nmの波長で励起させ、発光をAnalyst GT(Molecular Devices)で、495nm及び520nmの波長で測定した。520nmでの発光を495nmでの発光により除算することによってFRET比を算出した。
阻害率(%)={1−(AX−A100)/(A0−A100)}×100
AX:化合物のFRET比
A100:100%阻害対照(すなわち、酵素なし、化合物なし)のFRET比
A0:0%阻害対照(すなわち、化合物なし)のFRET比
Itkタンパク質キナーゼ活性(Invitrogen)を、γ−[33P]ATPからホスホリパーゼC−γ−1基質(Calbiochem)への33Pの取込みを測定することによって決定した。本発明の化合物の希釈系列をDMSOに溶解した。本発明の化合物のDMSO希釈溶液(1μl)を96ウェルアッセイプレートに添加した。さらに、反応緩衝液(12.5mM Tris(pH7.5)、0.01%Triton X−100、5%グリセロール、10mM MgCl2、1mM EGTA、5mMグリセロール2−リン酸、2mM DTT及び0.5mMオルトバナジウム酸ナトリウム)中の3.2nM Itk(Invitrogen)からなるItkキナーゼ溶液(39μL)をアッセイプレートに添加した。溶液を振盪しながら30℃で20分間プレインキュベートした。次いで、1.13μMホスホリパーゼC−γ−1(Calbiochem)と1.5%(v/v)γ−33P−ATP(PerkinElmer)と20μM ATPと反応緩衝液とからなるATP/基質溶液(10μl)を添加した。振盪しながら30℃で70分間インキュベートした後、0.6Mリン酸を各々のウェルに10μl添加することによって反応を停止させた。各々の反応物をアッセイプレートから移し、ホスホセルロース96ウェルプレート(MilliporeのMAPHNOB)に捕捉させた。反応混合物をPerkinElmerのTopCount NXT HTS 96ウェル液体シンチレーションカウンターで分析した。
阻害率(%)={1−(BX−B100)/(B0−B100)}×100
BX:化合物の平均カウント
B100:100%阻害対照(すなわち、酵素なし、化合物なし)の平均カウント
B0:0%阻害対照(すなわち、化合物なし)の平均カウント
DMSO中の本発明の化合物の希釈系列を、RPMI1640媒体(Invitrogen)の添加によって更に希釈した。希釈化合物溶液(6.5μl)を96ウェルプレートに添加した。BALB/cマウスのヘパリン添加末梢血をRPMI1640で2倍に希釈し、123.5μlの希釈血液を化合物のプレートに添加した。血液サンプルを37℃で30分間プレインキュベートした。抗CD3抗体及び抗CD28抗体の混合物(6μl;各20μg/mL)を、96ウェルアッセイプレートにスポッティングした。前処理した血液サンプル(114μl)を各々のウェルに添加し、プレートを5%CO2中、37℃で18時間インキュベートした。インキュベート後、上清を300×gで10分間の遠心分離によって回収した。IL−2濃度をELISA法によって決定した。化合物の阻害率(%)を以下の式を用いて算出した:
阻害率(%)={1−(CX−C100)/(C0−C100)}×100
CX:化合物のIL−2濃度
C100:100%阻害対照(すなわち、刺激なし、化合物なし)のIL−2濃度
C0:0%阻害対照(すなわち、化合物なし)のIL−2濃度
以下の成分を従来の方法で混合し、打ち抜いて各々10mgの活性成分を含有する10000個の錠剤を得た。
・N−(6−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド 100g
・カルボキシメチルセルロースカルシウム(崩壊剤) 20g
・ステアリン酸マグネシウム(滑沢剤) 10g
・微結晶性セルロース 870g
以下の成分を従来の方法で混合した。溶液を従来どおりに滅菌し、除塵装置を通して濾過し、5ml分をアンプルに入れ、オートクレーブによって滅菌し、各々20mgの活性成分を含有する10000本のアンプルを得た。
・N−(6−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド 200g
・マンニトール 20g
・蒸留水 50L
Claims (16)
- 式(I):
環1はベンゼン、ピリジン、ピペリジン、シクロヘキセン、又はシクロヘキサンを表し、そのいずれも任意に(1)C1〜4アルキル、(2)C1〜4アルコキシ、(3)ハロゲン、及び(4)オキソの中から選択される1つ〜4つの置換基で置換され、
環2は窒素原子、酸素原子及び/又は任意に酸化した硫黄原子から選択される1つ〜4つのヘテロ原子を含有する5員〜10員の単環式又は二環式の芳香族複素環を表し、
R1はシクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼンまたはピリジンを表し、そのいずれの環も任意に(1)C1〜4アルキル、(2)C1〜4アルコキシ、(3)ハロゲン、(4)CF3、及び(5)CNの中から選択される1つ〜5つの置換基で置換され、
R2及びR3は各々独立して(1)CF3、又は(2)任意に(1)OR2−1、(2)NR2−2R2−3、及び(3)ハロゲンの中から選択される1つ〜3つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し、
R4は(1)ハロゲン、(2)C1〜4アルキル、(3)C1〜4アルコキシ、(4)CF3、(5)OH、(6)CN、(7)環3、(8)NR4−1R4−2、又は(9)NO2を表し、
R5は(1)環3、(2)任意にハロゲン、OH、C1〜4アルコキシ、CN、COOR5−8、若しくはNR5−1R5−2で置換されたC1〜4アルキル、(3)C2〜4アルケニル、(4)C1〜4アルコキシ、(5)NR5−3R5−4、(6)OH、(7)SO2R5−5、(8)SO2NR5−6R5−7、(9)COOR5−8、(10)COR5−9、(11)CONR5−10R5−11、(12)ハロゲン、又は(13)水素を表し、
R6−1及びR6−2は各々独立して(1)水素、(2)C1〜4アルキル、又は(3)NH2を表し、
Lは(1)−O−、(2)−C1〜6アルキレン−、(3)−C(O)−、(4)−O−C1〜6アルキレン−、(5)−C1〜6アルキレン−O−、(6)−NR7−1−、(7)−S−、(8)−SO−、(9)−SO2−、(10)−CNH−、(11)−NR7−2C(O)−、(12)−NR7−3C(O)NR7−4−、(13)−C(O)NR7−5−、(14)−SO2NR7−6−、(15)−NR7−7SO2−、(16)C2〜4アルケニレン、又は(17)C2〜4アルキニレンを表し、ここでC1〜6アルキレンは任意にOHで置換され、
環3は(1)C3〜7炭素環、又は(2)3員〜7員の複素環を表し、そのいずれも任意に(1)ハロゲン、(2)任意にOH、C1〜4アルコキシ、又はNR8−1R8−2で置換されたC1〜4アルキル、(3)オキソ、(4)OH、(5)C1〜4アルコキシ、(6)C(O)CH3、(7)NR8−3R8−4、(8)SO2CH3、(9)COOR8−5、及び(10)C(O)NR8−6R8−7の中から選択される1つ〜5つの置換基で置換され、
R2−1、R2−2及びR2−3は各々独立して水素、又はC1〜4アルキルを表し、
R4−1及びR4−2は各々独立して水素又はC1〜4アルキルを表し、
R5−1、R5−2、R5−3、R5−4、R5−5、R5−6、R5−7、R5−8、R5−9、R5−10及びR5−11は各々独立して水素又はC1〜6アルキルを表し、
R7−1、R7−2、R7−3、R7−4、R7−5、R7−6及びR7−7は各々独立して水素又はC1〜4アルキルを表し、
R8−1、R8−2、R8−3、R8−4、R8−5、R8−6及びR8−7は各々独立して水素又はC1〜4アルキルを表し、
mは0又は1〜3の整数を表し、ここでmが1より大きい場合、各々のR4は同じであっても、又は異なっていてもよく、
nは0又は1若しくは2の整数を表し、ここでnが2である場合、各々のLR5は同じであっても、又は異なっていてもよく、
pは0又は1を表す)
によって表される化合物、その塩、その溶媒和物、又はそのN−オキシド。 - GがNを表す、請求項1に記載の化合物。
- GがCHを表す、請求項1に記載の化合物。
- R4が、(1)C1〜4アルキル、(2)CF3、(3)環3、又は(4)ハロゲンを表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- Lが、(1)−C1〜6アルキレン−、(2)−O−C1〜6アルキレン−、(3)−C1〜6アルキレン−O−、(4)C2〜4アルケニレン、又は(5)C2〜4アルキニレンを表し、ここでC1〜6アルキレンは任意にOHで置換される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- Lが、(1)−C1〜6アルキレン−、(2)−O−C1〜6アルキレン−、(3)−C1〜6アルキレン−O−、(4)C2〜4アルケニレン、又は(5)C2〜4アルキニレンを表し、ここでC1〜6アルキレンは任意にOHで置換され、R4及びR5の少なくとも一方が環3である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 環3が、任意に(1)ハロゲン、(2)任意にOH、C1〜4アルコキシ、又はNR8−1R8−2で置換されたC1〜4アルキル、(3)オキソ、(4)OH、(5)C1〜4アルコキシ、(6)C(O)CH3、(7)NR8−3R8−4、(8)SO2CH3、(9)COOR8−5、及び(10)C(O)NR8−6R8−7の中から選択される1つ〜5つの置換基で置換された3員〜7員の複素環を表す、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(I−1):
R4−aは(1)C1〜4アルキル、(2)CF3、(3)環3−1、又は(4)ハロゲンを表し、
R5−aは(1)環3−1、(2)任意にハロゲン、OH、C1〜4アルコキシ、CN、COOR5−8、又はNR5−1R5−2で置換されたC1〜4アルキル、(3)C2〜4アルケニル、(4)C1〜4アルコキシ、(5)NR5−3R5−4、(6)OH、(7)SO2R5−5、(8)SO2NR5−6R5−7、(9)COOR5−8、(10)COR5−9、(11)CONR5−10R5−11、(12)ハロゲン、又は(13)水素を表し、ここで環3−1は任意に(1)ハロゲン、(2)任意にOH、C1〜4アルコキシ、又はNR8−1R8−2で置換されたC1〜4アルキル、(3)オキソ、(4)OH、(5)C1〜4アルコキシ、(6)C(O)CH3、(7)NR8−3R8−4、(8)SO2CH3、(9)COOR8−5、及び(10)C(O)NR8−6R8−7の中から選択される1つ〜5つの置換基で置換された3員〜7員の複素環を表し、
L1は(1)−C1〜6アルキレン−、(2)−O−C1〜6アルキレン−、(3)C2〜4アルケニレン、又は(4)C2〜4アルキニレンを表し、ここでC1〜6アルキレンは任意にOHで置換され、
その他の記号は上記と同じ意味を有し、R4−a及びR5−aの少なくとも一方が環3−1である)
によって表される化合物である、請求項1に記載の化合物。 - 式(I−2):
環2−1はベンゼン、ピリジン、チアゾール、チオフェン、ピラゾール、ピラジン、トリアゾール、ピリミジン、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン、イミダゾ[1,5−a]ピリジン、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、又は3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンを表し、
R1−aは任意に(1)C1〜4アルキル、(2)C1〜4アルコキシ、(3)ハロゲン、(4)CF3、及び(5)CNの中から選択される1つ〜5つの置換基で置換されたベンゼンを表し、
その他の記号は上記と同じ意味を有し、R4−a及びR5−aの少なくとも一方が環3−1である)
によって表される化合物である、請求項1又は8に記載の化合物。 - (1)N−(4−{3−アミノ−6−[5−(4−モルホリニル)−3−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
(2)N−(4−{3−アミノ−6−[2−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
(3)N−(4−{3−アミノ−6−[6−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
(4)N−[4−(3−アミノ−6−{6−[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]−2−ピリジニル}−2−ピラジニル)フェニル]−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
(5)N−(6−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−1,5−ジメチル−2−(3−メチルフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
(6)N−(6−{3−アミノ−6−[2−(4−モルホリニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、又は、
(7)N−(4−{3−アミノ−6−[6−(4−メトキシ−1−ピペリジニル)−2−ピリジニル]−2−ピラジニル}フェニル)−1,5−ジメチル−2−(3−メチルフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
である、請求項1に記載の化合物。 - (1)N−(6−{3−アミノ−6−[2−(3−メトキシ−1−アゼチジニル)−4−ピリジニル]−2−ピラジニル}−3−ピリジニル)−2−(3−メトキシフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
(2)N−{1−[5−アミノ−6’−(4−メトキシ−1−ピペリジニル)−2,2’−ビピラジン−6−イル]−4−ピペリジニル}−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
(3)N−{1−[5−アミノ−6’−(3−メトキシ−1−ピロリジニル)−2,2’−ビピラジン−6−イル]−4−ピペリジニル}−2−(2−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、又は、
(4)N−{4−[5−アミノ−6’−(3−メトキシ−1−ピロリジニル)−2,2’−ビピラジン−6−イル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
である、請求項1に記載の化合物。 - (1)N−{4−[6−(1−アクリロイル−3−ピペリジニル)−3−アミノ−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
(2)N−{4−[3−アミノ−6−(1−ピペリジニル)−2−ピラジニル]フェニル}−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
(3)N−[4−(2−アミノ−5−シクロヘキシル−3−ピリジニル)フェニル]−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
それらの塩、それらの溶媒和物、又はそれらのN−オキシド。 - 請求項1の式(I)によって表される化合物、その塩、その溶媒和物、又はそのN−オキシドを含む医薬組成物。
- Itk関連疾患の予防及び/又は治療剤である請求項13記載の医薬組成物。
- Itk関連疾患が、呼吸器疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、がん、移植拒絶反応、移植片対宿主疾患、HIV感染症、再生不良性貧血、又は疼痛である、請求項14に記載の医薬組成物。
- Itk関連疾患の予防及び/又は治療に使用される請求項1の式(I)の化合物、その塩、その溶媒和物、又はそのN−オキシド。
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