CN104628657A - 一类治疗缺血性脑损伤的化合物及其用途 - Google Patents

一类治疗缺血性脑损伤的化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN104628657A
CN104628657A CN201310543975.4A CN201310543975A CN104628657A CN 104628657 A CN104628657 A CN 104628657A CN 201310543975 A CN201310543975 A CN 201310543975A CN 104628657 A CN104628657 A CN 104628657A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
group
medicine
ischemic brain
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201310543975.4A
Other languages
English (en)
Inventor
韩冰
张鑫磊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN201310543975.4A priority Critical patent/CN104628657A/zh
Publication of CN104628657A publication Critical patent/CN104628657A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一类化合物及其药物组合物和新用途，所述新用途为治疗缺血性脑损伤的药物中的用途。上述化合物治疗缺血性脑损伤的作用效果非常显著。

Description

一类治疗缺血性脑损伤的化合物及其用途
技术领域
本发明涉及一类治疗缺血性脑损伤的化合物及其可药用盐和其类似物，由上述化合物及其可药用盐和其类似物制备的药物组合物，以及所述化合物或其可药用盐及其类似物在制备治疗缺血性脑损伤的药物中的用途。
 
背景技术
缺血性脑损伤是临床上的常见病，该病的特点是产生原因较多，临床应用的药物也很多，但是大多数药物发挥的治疗效果比较微弱，所以亟需一种非常有效地治疗缺血性脑损伤的药物。
缺血性脑损伤在我国的发病率、致残率和死亡率很高，因脑部缺血以及缺氧所致的脑组织细胞缺血缺氧坏死，是严重危害人类健康的主要疾病之一。缺血性脑损伤是一个及其复杂的病理生理过程。目前，临床常用的治疗缺血性脑损伤的药物，例如抗血小板药物、抗凝药物、溶栓药物、降纤药物以及一些中药疗法等效果欠佳，往往不能及时起效，即使起效，效果也不好，造成病患不可逆的残疾，行成终身遗憾。
    本发明人意外地发现一组化合物及其类似化合物或其可药用盐在制备治疗缺血性脑损伤的药物上有意想不到的效果，目前对于这一类化合物治疗缺血性脑损伤尚无报道。
 
发明内容
本发明提供了一组化合物及其类似化合物或其可药用盐在制备治疗缺血性脑损伤的药物中的新用途。
    本发明的技术方案如下：
本发明提供了一组可以治疗缺血性脑损伤疾病的化合物或其可药用盐，及其类似物，所述化合物的结构如下：                                               
化合物（A）；
化合物（B）；
化合物（C）；
化合物（D）；
化合物（E）；
式（I）化合物及其类似物或其可药用盐可以制备成经局部给药，胃肠道给药或是非胃肠道给药的各种制剂。所述制剂包括普通制剂、控释制剂、靶向制剂等。所述的局部给药制剂为经过头部给药的粉针剂、水针剂、微球制剂、纳米制剂、脂质体制剂、树枝状高分子制剂、聚乙二醇修饰制剂、水凝胶制剂等。所述的非胃肠道给药制剂为适宜静脉注射、肌肉注射、皮下注射、骨髓注射、透皮给药、粘膜给药以及吸入给药的剂型。
本发明人研究发现：此类化合物可极大地缓解缺血性脑损伤状，从药效学实验的结果看，此类化合物的治疗效果超出目前临床应用的药物。此新适应症的开发将为对未来缺血性脑损伤患者的恢复起到很大的作用。对于解除病患痛苦，缓解这一类疾病的症状，提高患者和其家人的生命质量，促进社会和谐意义深远。
 
具体实施方式
    本发明所用的式（I）化合物可以商购，也可以根据公开的制备方法进行制备，其并不限制本发明的保护范围。
药物制备实施例
化合物（A）；
化合物（B）；
化合物（C）；
化合物（D）；
化合物（E）；
   含化合物A冻干粉针剂的制备：
①    取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共100mg和1500mg式（A）化合物在注射用水中混合并使之溶解；
②    混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤，再用0.2um微孔滤膜过滤；
③    分装入小西林瓶，加入其他冻干保护剂和辅料；
④    进行程序性冻干；
⑤    进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。
    含化合物B冻干粉针剂的制备：
⑥    取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共100mg和20mg式（B）化合物在注射用水中混合并使之溶解；
⑦    混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤，再用0.2um微孔滤膜过滤；
⑧    分装入小西林瓶，加入其他冻干保护剂和辅料；
⑨    进行程序性冻干；
⑩    进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。
    含化合物C冻干粉针剂的制备：
①    取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共100mg和600mg式（C）化合物在注射用水中混合并使之溶解；
②    混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤，再用0.2um微孔滤膜过滤；
③    分装入小西林瓶，加入其他冻干保护剂和辅料；
④    进行程序性冻干；
⑤    进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。
  含化合物D冻干粉针剂的制备：
①    取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共100mg和900mg式（D）化合物在注射用水中混合并使之溶解；
②    混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤，再用0.2um微孔滤膜过滤；
③    分装入小西林瓶，加入其他冻干保护剂和辅料；
④    进行程序性冻干；
⑤    进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。
  含化合物E冻干粉针剂的制备：
①     取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共100mg和90mg式（E）化合物在注射用水中混合并使之溶解；
②   混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤，再用0.2um微孔滤膜过滤；
③   分装入小西林瓶，加入其他冻干保护剂和辅料；
④   进行程序性冻干；
⑤   进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。
 
效果实施例：
1、药物A-E对大鼠脑缺血的保护作用
1.1实验动物及分组
Wistar雄性大鼠，体重250-300g，动物饲养于有昼夜节律的动物房，环境温度控制在20℃左右，湿度55%左右，大鼠可自由进食和饮水。在动物房适应3天后，大鼠随机分组，分为假手术组（做手术但是不造模）、模型组（造模但是不进行治疗）、药物（A-E）注射剂组和阳性药尼莫地平组。实验给药周期为一周，其中注射剂制剂组（即用药组A-E组）予以静脉给药0.5mg冻干针剂/kg，阳性药尼莫地平组按照正常临床给药量折算，对照组给予等量的生理盐水，在实验的第1、4、7天进行给药。
1.2动物模型的建立
动物于末次给药后1小时用3%戊巴比妥钠以30mg/kg的剂量腹腔注射麻醉，股动脉插管记录血压，股静脉插管用于再灌，塑料管从外颈静脉插入右心房供放血用。连续记录心电图（EEG），用抽血的方法放血，失血达到10.7pKa(80mmHg)时分离双侧颈总动脉并结扎，再继续抽血，当血压下降到6.7pKa(50mmHg)时，EEG的波幅很低，但未消失，此时即造成不完全性脑缺血模型，维持15 分钟。假手术组只做手术，不结扎双侧颈总动脉。
1.3动物实验参数的测定
1.3.1脑含水量测定
15分钟后每组取10只动物，开颅取脑，去除嗅脑、脑干、小脑后称脑湿重，然后放入烤箱中烤至恒重，称干重，计算脑含水量。
脑含水量根据下式计算：
脑含水量=（脑湿重－脑干重）／脑湿重×100%
1.3.2行为学评分观察
动物术后苏醒后，每组另取10 只动物，进行行为学状态评分，评分标准为无行为学功能缺失症状0分；提大鼠尾见瘫痪侧前肢回收屈曲不能正常伸向地面1分；向一侧推时感阻力较对侧明显降低2分；大鼠爬行时向一侧旋转3分；伴有意识障碍4分。
1.3.3脑组织坏死体积测定
    于术后随机取10只大鼠，麻醉后断头取脑，去掉嗅球、小脑和低位脑干，剩下的部分立即冠状切成5片，置于2%的TTC溶液中染色，坏死区为苍白色，正常为红色。用图像分析系统测出各层的坏死面积，总面积之和乘以层厚即为体积(mm3)。
1.4统计学分析
各组大鼠观察所得数据以均数±标准差（x±s）来表示。组间进行t检验。
1.5实验结果
1.5.1药物对大鼠脑含水量的影响
    结果见表1：假手术组脑含水量为75.1%，而模型组脑含水量为83.8%。两组比较差异显著，说明此次实验所做的模型能够引起脑组织的明显水肿。与模型组比较药物A-E组有明显减轻脑水肿作用（p<0.01）；且药物组A-E的治疗效果均强于尼莫地平组（p<0.05）。
   表1 不同给药组对大鼠脑含水量的影响（n=10）
组别 脑含水量（%）
假手术组 75.1±1.0
模型组 83.8±1.2###
药物A组 75.2±0.7**
药物B组 75.3±0.8**
药物C组 75.0±0.9**
药物D组 75.6±0.8**
药物E组 75.4±0.8**
尼莫地平组 79.3±1.0*
与对照组比较###P<0.05，与模型组比较*P<0.05**P<0.01
1.5.2行为学评分观察结果
结果见表2
   表2 不同给药组对大鼠行为学的影响（n=10）
组别 评分
模型组 3.7±0.4
药物A组 1.6±0.4**
药物B组 1.4±0.3**
药物C组 1.5±0.3**
药物D组 1.5±0.5**
药物E组 1.4±0.4**
尼莫地平组 2.6±0.6*
与模型组比较*P<0.05**P<0.01
1.5.3 脑组织坏死体积测定结果
结果见表3。
   表3 不同给药组对脑组织坏死体积的影响（n=10）
组别 体积(mm3)
模型组 210±56
药物A组 101±45**
药物B组 103±46**
药物C组 109±38**
药物D组 110±41**
药物E组 99±55**
尼莫地平组 180±69*
与模型组比较*P<0.05**P<0.01
    综合上述实验结果得出结论：化合物（A），（B），（C），（D），（E）制备的药物均可以明显改善缺血性脑损伤的症状，起到非常好的治疗作用，其治疗效果明显好于临床用药。

Claims (6)

1.一类化合物或其可药用盐，及其类似物，所述化合物的结构如下：
化合物（A）；
化合物（B）；
化合物（C）；
化合物（D）；
化合物（E）。
2.一种药物组合物，其包括权利要求1所述的化合物及其可药用盐和其类似物。
3.权利要求2的药物组合物，所述化合物及其可药用盐和其类似物制备成经局部给药，胃肠道给药或是非胃肠道给药的各种制剂。
4.权利要求3的药物组合物，其所述的各种制剂可以是普通制剂、控释制剂和靶向制剂等。
5.权利要求3所述局部给药，为头部给药的各种制剂。
6.权利要求2所述化合物及其可药用盐和其类似物在制备治疗缺血性脑损伤的药物中的用途。
CN201310543975.4A 2013-11-06 2013-11-06 一类治疗缺血性脑损伤的化合物及其用途 Pending CN104628657A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310543975.4A CN104628657A (zh) 2013-11-06 2013-11-06 一类治疗缺血性脑损伤的化合物及其用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310543975.4A CN104628657A (zh) 2013-11-06 2013-11-06 一类治疗缺血性脑损伤的化合物及其用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104628657A true CN104628657A (zh) 2015-05-20

Family

ID=53207949

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310543975.4A Pending CN104628657A (zh) 2013-11-06 2013-11-06 一类治疗缺血性脑损伤的化合物及其用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104628657A (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019225768A1 (en) * 2018-05-25 2019-11-28 Japan Tobacco Inc. Method of treating pain or interstitial cystitis using indole compound
CN112118844A (zh) * 2018-05-25 2020-12-22 日本烟草产业株式会社 含吲哚化合物的多发性硬化症治疗剂或预防剂
WO2021172922A1 (ko) * 2020-02-26 2021-09-02 주식회사 대웅제약 헤테로사이클릭아민 유도체의 제조 방법
EP3804727A4 (en) * 2018-05-25 2022-04-13 Japan Tobacco Inc. THERAPEUTIC OR PROPHYLACTIC AGENT FOR NEPHROTIC SYNDROME CONTAINING AN INDOLE COMPOUND
RU2796069C1 (ru) * 2020-02-26 2023-05-16 Дэвунг Фармасьютикал Ко., Лтд. Способ получения производных гетероциклического амина
US11661419B2 (en) 2019-12-20 2023-05-30 Pfizer Inc. Benzimidazole derivative compounds and uses thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005030140A2 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
WO2012035055A1 (en) * 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012121939A2 (en) * 2011-03-04 2012-09-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Aminopyrazine compounds
CN102712624A (zh) * 2009-11-25 2012-10-03 日本烟草产业株式会社 吲哚化合物及其制药用途
CN1832929B (zh) * 2003-08-15 2012-11-07 诺瓦提斯公司 用于治疗瘤形成疾病、炎症和免疫系统疾病的2,4-嘧啶二胺

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1832929B (zh) * 2003-08-15 2012-11-07 诺瓦提斯公司 用于治疗瘤形成疾病、炎症和免疫系统疾病的2,4-嘧啶二胺
WO2005030140A2 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
CN102712624A (zh) * 2009-11-25 2012-10-03 日本烟草产业株式会社 吲哚化合物及其制药用途
WO2012035055A1 (en) * 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012121939A2 (en) * 2011-03-04 2012-09-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Aminopyrazine compounds

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7322007B2 (ja) 2018-05-25 2023-08-07 日本たばこ産業株式会社 インドール化合物を含むネフローゼ症候群の治療又は予防剤
CN112118844A (zh) * 2018-05-25 2020-12-22 日本烟草产业株式会社 含吲哚化合物的多发性硬化症治疗剂或预防剂
CN112118843A (zh) * 2018-05-25 2020-12-22 日本烟草产业株式会社 使用吲哚化合物治疗疼痛或间质性膀胱炎的方法
EP3804726A4 (en) * 2018-05-25 2022-03-16 Japan Tobacco Inc. THERAPEUTIC OR PROPHYLACTIC AGENT FOR MULTIPLE SCLEROSIS CONTAINING AN INDOLE COMPOUND
EP3804727A4 (en) * 2018-05-25 2022-04-13 Japan Tobacco Inc. THERAPEUTIC OR PROPHYLACTIC AGENT FOR NEPHROTIC SYNDROME CONTAINING AN INDOLE COMPOUND
US11464782B2 (en) 2018-05-25 2022-10-11 Japan Tobacco Inc. Method of treating pain or interstitial cystitis using indole compound
WO2019225768A1 (en) * 2018-05-25 2019-11-28 Japan Tobacco Inc. Method of treating pain or interstitial cystitis using indole compound
CN112118843B (zh) * 2018-05-25 2023-09-29 日本烟草产业株式会社 使用吲哚化合物治疗疼痛或间质性膀胱炎的方法
JP7407705B2 (ja) 2018-05-25 2024-01-04 日本たばこ産業株式会社 インドール化合物を含む多発性硬化症の治療又は予防剤
CN112118844B (zh) * 2018-05-25 2024-02-06 日本烟草产业株式会社 含吲哚化合物的多发性硬化症治疗剂或预防剂
US11661419B2 (en) 2019-12-20 2023-05-30 Pfizer Inc. Benzimidazole derivative compounds and uses thereof
WO2021172922A1 (ko) * 2020-02-26 2021-09-02 주식회사 대웅제약 헤테로사이클릭아민 유도체의 제조 방법
RU2796069C1 (ru) * 2020-02-26 2023-05-16 Дэвунг Фармасьютикал Ко., Лтд. Способ получения производных гетероциклического амина

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102216381B1 (ko) 에다라본 및 (+)-2-보르네올의 설하 약학 조성물
CN104628657A (zh) 一类治疗缺血性脑损伤的化合物及其用途
US10314806B2 (en) Preparation containing chlorogenic acid crystal form and use thereof
CN110327374B (zh) 一种用五谷虫制备的用于预防和/或治疗惊厥的药物组合物
WO2019206159A1 (zh) 绿原酸及其组合物在制备治疗肉瘤的药物中的用途
CN103705910B (zh) 一种齐考诺肽注射型皮下植入剂及其制备方法
CN103804364A (zh) 一类治疗缺血性脑损伤的化合物及其用途
TWI605821B (zh) 南洋山蘇水萃物的用途
CN103845330A (zh) 一类降低眼压的化合物及其用途
CN103804307A (zh) 一类治疗缺血性脑损伤的化合物及其用途
CN103804381A (zh) 一类治疗缺血性脑损伤的化合物及其用途
WO2011084025A2 (ko) 헥산추출물
CN103845321A (zh) 一类降低眼压的化合物及其用途
CN103845334A (zh) 一类降低眼压的化合物及其用途
CN103848837A (zh) 一类降低眼压的化合物及其用途
CN103800337A (zh) 一类治疗神经退行性疾病的化合物及其用途
CN104151303A (zh) 一类降低眼压的化合物及其制备方法和用途
CN112704680B (zh) 预防和/或治疗器官纤维化的组合物及其应用与制剂
CN107519178A (zh) 11‑羰基‑β‑乙酰乳香酸(AKBA)对周围神经损伤的治疗作用
CN106581027B (zh) 一种化合物及其药物用途、组合物与制剂
KR20240070222A (ko) 한약재 및 그 제조방법
CN105343070A (zh) 一种含有马来酸氯苯那敏的药物组合物及其制药用途
CN103804291A (zh) 一类治疗神经退行性疾病的化合物及其用途
CN103804361A (zh) 一类治疗神经退行性疾病的化合物及其用途
CN103800328A (zh) 一类治疗神经退行性疾病的化合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20150520