CN103804361A - 一类治疗神经退行性疾病的化合物及其用途 - Google Patents

一类治疗神经退行性疾病的化合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类化合物及其药物组合物和新用途，所述新用途为治疗神经退行性疾病的药物中的用途。上述化合物治疗神经退行性疾病的作用效果非常显著。

Description

一类治疗神经退行性疾病的化合物及其用途
技术领域
本发明涉及一类治疗神经退行性疾病的化合物及其可药用盐和其类似物，由上述化合物及其可药用盐和其类似物制备的药物组合物，以及所述化合物或其可药用盐及其类似物在制备治疗神经退行性疾病的药物中的用途。
背景技术
神经退行性疾病是一类临床上常见的神经退化变性疾病，临床上表现为不同程度的判断力、记忆力、感知能力、运动能力下降的病症，属于慢性进行性神经系统变性疾病。该类疾病主要由神经退化和多种原因引起的不可逆损害造成的。神经退行性疾病目前已成为老年人健康的严重疾病，随着老龄化的进程，该病的严重性日益凸显。
关于发病原因，目前科学界没有定论，公认为由多种原因造成，由于产生原因不明，因此治疗的手段非常有限，目前以药物治疗为主，临床上在治疗神经退行性疾病的药物主要有左旋多巴和抗胆碱药物苯海索等，但是这些药物的效果并不理想，而且伴随有较为明显的不良副反应。神经退行性疾病已成为社会性的问题，亟需一种有效的药物进行治疗。
本发明人意外地发现一组化合物及其类似化合物或其可药用盐在制备治疗神经退行性疾病的药物上有意想不到的效果，目前对于这一类化合物治疗神经退行性疾病尚无报道。
发明内容
本发明提供了一组化合物及其类似化合物或其可药用盐在制备治疗神经退行性疾病的药物中的新用途。
本发明的技术方案如下：
本发明提供了一组可以治疗神经退行性疾病疾病的化合物或其可药用盐，及其类似物，所述化合物的结构如下：
Figure BSA00000805261300021
化合物(A)；
Figure BSA00000805261300022
化合物(B)；
Figure BSA00000805261300031
化合物(C)；
Figure BSA00000805261300032
化合物(D)；
Figure BSA00000805261300041
化合物(E)。
上式化合物及其类似物或其可药用盐可以制备成经局部给药，胃肠道给药或是非胃肠道给药的各种制剂。所述制剂包括普通制剂、控释制剂、靶向制剂等。所述的局部给药制剂为经过头部给药或是神经系统给药的粉针剂、水针剂、微球制剂、纳米制剂、脂质体制剂、树枝状高分子制剂、聚乙二醇修饰制剂、水凝胶制剂等。所述的非胃肠道给药制剂为适宜静脉注射、肌肉注射、皮下注射、骨髓注射、透皮给药、粘膜给药以及吸入给药的剂型。
本发明人研究发现：此类化合物可极大地缓解神经退行性疾病症状，从药效学实验的结果看，此类化合物的效果超出目前临床应用的药物。此新化合物的开发将对神经退行性疾病的群体的恢复起到很大作用，对于解除病患和其家庭的痛苦具有重大的意义。
具体实施方式
本发明所用的化合物可以商购，也可以根据公开的制备方法进行制备，其并不限制本发明的治疗范围。
药物制备实施例
Figure BSA00000805261300051
化合物(A)；
化合物(B)；
化合物(C)；
Figure BSA00000805261300062
化合物(D)；
Figure BSA00000805261300071
化合物(E)。
含化合物A针剂的制备：
①取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共50mg和500mg式(A)化合物在注射用水中混合并使之溶解；
②混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤，再用0.2um微孔滤膜过滤；
③分装入小西林瓶，加入其他冻干治疗剂和辅料；
④进行程序性冻干；
⑤进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。
含化合物B针剂的制备：
①取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共50mg和400mg式(B)化合物在注射用水中混合并使之溶解；
②混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤，再用0.2um微孔滤膜过滤；
③分装入小西林瓶，加入其他冻干治疗剂和辅料；
④进行程序性冻干；
⑤进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。
含化合物C针剂的制备：
①取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共50mg和20mg式(C)化合物在注射用水中混合并使之溶解；
②混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤，再用0.2um微孔滤膜过滤；
③分装入小西林瓶，加入其他冻干治疗剂和辅料；
④进行程序性冻干；
⑤进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。
含化合物D针剂的制备：
①取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共50mg和50mg式(D)化合物在注射用水中混合并使之溶解；
②混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤，再用0.2um微孔滤膜过滤；
③分装入小西林瓶，加入其他冻干治疗剂和辅料；
④进行程序性冻干；
⑥进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。
含化合物E针剂的制备：
①取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共50mg和2mg式(E)化合物在注射用水中混合并使之溶解；
②混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤，再用0.2um微孔滤膜过滤；
③分装入小西林瓶，加入其他冻干治疗剂和辅料；
④进行程序性冻干；
⑤进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。
效果实施例：
实验一
SD大鼠，雌雄各半，体重200g。留一组大鼠作为正常对照，其余大鼠造模。大鼠麻醉后，固定于立体定位仪，剪除术区毛发，局部消毒，头顶正中做1.5cm的矢状切口，钝性分离骨膜，参照大鼠脑立体定位图，于双侧颅骨各对应点各钻一个直径1mm的孔洞，用微量进样器垂直注射溶于0.1摩尔的pH7.4磷酸盐缓冲液的鹅膏蕈氨酸溶液1ul(含鹅膏蕈氨酸5ug)。每针注射时间5分钟，留针5分钟，后缝合手术切口后局部消毒，清醒后归笼常规饲养。造模成功后，将大鼠随机分组，分为模型对照组，灌胃给予生理盐水；阳性药物治疗组，灌胃给予氢溴酸加兰他敏，给药剂量为10mg/kg；药物A组，肌肉注射，给药剂量为10mg/kg；药物B组，肌肉注射，给药剂量为5mg/kg；药物C组，肌肉注射，给药剂量为1mg/kg；药物D组，肌肉注射，给药剂量为2mg/kg；药物E组，肌肉注射，给药剂量为0.5mg/kg。给药后运用经典Morris水迷宫进行行为学检测。水迷宫为直径90cm，高40cm的圆形水池，水深30cm，水池壁上标明4个入水点，将其等分为4个象限，在第3象限中心放置一个圆形平台，平台低于水面2cm，水温25℃。各组大鼠分别在给药后一周进行水迷宫实验。测试项目为航行试验，水迷宫实验前三天，每天训练大鼠3次。训练后将大鼠面向池壁分别从4个入水点放入池中，测其90秒内成功找到平台所需时间，即逃避潜伏期，若大鼠入水后90秒内未找到平台，则将其置于平台上并停留10秒。结果见表1。
表1各治疗组大鼠给药后逃避潜伏期测试结果(单位：秒，n＝20)
Figure BSA00000805261300091
实验二
Wistar大鼠，雌雄各半，体重200g。留一组大鼠作为正常对照，其余大鼠造模。大鼠麻醉后，固定于立体定位仪，剪除术区毛发，局部消毒，参照大鼠脑立体定位图，对右侧黑质部位坐标进行定位，然后用微量进样器分两次将6-羟基多巴胺注入右侧黑质部建立大鼠模型。造模成功后，随机分组，分别为模型组对照组，灌胃给予生理盐水；阳性对照组，灌胃给予盐酸普拉克索，给药剂量为1.5mg/kg；药物A组，肌肉注射，给药剂量为10mg/kg；药物B组，肌肉注射，给药剂量为8mg/kg；药物C组，肌肉注射，给药剂量为0.5mg/kg；药物D组，肌肉注射，给药剂量为2mg/kg；药物E组，肌肉注射，给药剂量为0.1mg/kg。给药完成后，各组大鼠腹腔注射0.01％的阿朴吗啡，诱发大鼠旋转行为，记录各组大鼠1分钟内的旋转次数。结果见表2。
表2各治疗组大鼠给药后旋转次数比较(n＝20)
Figure BSA00000805261300092
Figure BSA00000805261300101
实验三
Wistar大鼠，雄性，体重200g。留一组大鼠作为正常对照组，其余大鼠造模。大鼠麻醉后，固定于立体定位仪，参照大鼠脑立体定位图，用微量进样器分四次将喹啉酸注入右侧纹状体尾壳核建立大鼠模型。造模成功后，随机分组，分别为模型组对照组，灌胃给予生理盐水；阳性药对照组，灌胃给予丁苯那嗪，给药剂量为8mg/kg；药物A组，肌肉注射，给药剂量为5mg/kg；药物B组，肌肉注射，给药剂量为10mg/kg；药物C组，肌肉注射，给药剂量为0.5mg/kg；药物D组，肌肉注射，给药剂量为1.5mg/kg；药物E组，肌肉注射，给药剂量为0.1mg/kg。给药后12小时，对各组大鼠进行行为学实验，实验项目为经典旷场实验。实验时间为上午，旷场实验箱为100cm×100cm×50cm黑色内壁不透明塑料箱，底面被分为25个20cm×20cm等大的方格。实验前将塑料箱清洗消除残留气味，实验在安静环境下进行。将大鼠置于塑料箱后记录大鼠在5分钟爬格数总和，竖立次数。双前爪离开地面1cm以上的站立次数为竖立次数。结果见表3。
表3各治疗组大鼠给药后爬格数总和(A)、竖立次数(B)的统计(n＝20)
综合上述实验结果得出结论：化合物(A)，(B)，(C)，(D)，(E)制备的药物均可以明显改善神经退行性疾病的症状，起到非常好地对神经退行性疾病的治疗作用。

Claims (6)

1.一类化合物或其可药用盐，及其类似物，所述化合物的结构如下： 
Figure FSA00000805261200011
化合物(A)； 
Figure FSA00000805261200012
化合物(B)； 
Figure FSA00000805261200021
化合物(C)； 
Figure FSA00000805261200022
化合物(D)； 
Figure FSA00000805261200031
化合物(E)。 
2.一种药物组合物，其包括权利要求1所述的化合物及其可药用盐和其类似物。 
3.权利要求2的药物组合物，其可以是普通制剂、控释制剂、靶向制剂等。 
4.权利要求2的药物组合物，所述化合物及其可药用盐和其类似物制备成经局部给药，胃肠道给药或是非胃肠道给药的各种制剂。 
5.权利要求4所述局部给药，为头部给药或是针对神经系统给药的各种制剂。 
6.权利要求2所述化合物及其可药用盐和其类似物在制备治疗神经退行性疾病的药物中的用途。 
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