ES2731052T3 - Tratamiento de la enfermedad de Huntington usando laquinimod - Google Patents

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Abstract

Laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad eficaz para su uso en el tratamiento de un sujeto humano que padece la enfermedad de Huntington, , donde el laquinimod o la sal farmacéuticamente aceptable se formula para administración periódica al sujeto.

Description

DESCRIPCIÓN
Tratamiento de la enfermedad de Huntington usando laquinimod
Antecedentes
Los factores neurotróficos tienen una profunda influencia sobre los acontecimientos del desarrollo tales como muerte celular de origen natural, diferenciación y el proceso consecuente (Snider, 1989). El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) es un factor neurotrófico que pertenece a la familia de las neurotrofinas de factores de crecimiento. El BDNF actúa en ciertas neuronas del sistema nervioso central (SNC) y el sistema nervioso periférico (SNP), ayudando a dar soporte a la supervivencia de neuronas existentes y a fomentar el crecimiento y la diferenciación de nuevas neuronas y sinapsis (Acheson, 1995; Huang, 2001). El aumento de BDNF se ha asociado con el tratamiento de varios trastornos incluyendo la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington (EH), la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), trastornos depresivos, la retinitis pigmentosa, la disfunción eréctil, trastornos de la memoria, el síndrome de Rett, la enfermedad de Alzheimer, el trastorno bipolar y la hipermanía.
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad degenerativa crónica y progresiva del cerebro que deteriora el control motor, el habla y otras funciones. Una de las características más llamativas de la enfermedad de Parkinson es que afecta principalmente a una población neuronal restringida en el cerebro. Aunque otras neuronas también se ven afectadas, las neuronas dopaminérgicas de la pars compacta de la sustancia negra son las más vulnerables al proceso de la enfermedad (Chesselet, 2003). El BDNF tiene potentes efectos sobre la supervivencia y la morfología de las neuronas dopaminérgicas mesencefálicas, aumentando su supervivencia y, por lo tanto, su pérdida podría contribuir a la muerte de estas células en la enfermedad de Parkinson (EP) (Hyman, 1991; Howell, 2000).
La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por síntomas motores, cognitivos y psiquiátricos y por una degeneración progresiva de las neuronas en los ganglios basales en la corteza cerebral. El estudio realizado por Bonelli y colaboradores (Current Pharmaceutical Design, 2006, 12:2701-2720) proporciona una visión general de los tratamientos para EH disponibles actualmente. Los pacientes que padecen EH tienen niveles significativamente más bajos de BDNF en el suero en comparación con los controles sanos (Ciammola, 2007).
La publicación de Yinghui Hu y colaboradores (Journal of Neurochemistry, 2008, 105:1-17) divulga que el nivel de expresión de BDNF está alterado en muchos desórdenes neurológicos, y que una reducción de los niveles de BDNF está asociada en la etiología de un número de enfermedades neurológicas, incluyendo EH.
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa crónica y debilitante que implica la degeneración de neuronas motoras corticales, bulbares y medulares. El riluzol (2-amino-6-[trifluorometoxi]benzotiazol) es un antagonista de la neurotransmisión glutamatérgica que prolonga la supervivencia en la ELA (Riviere, 1998). También se ha demostrado que el riluzol aumenta significativamente los niveles de BDNF en el cerebro de ratas, promoviendo así la proliferación de precursores (Katoh-Semba, 2002).
La depresión es otra indicación en la que se ha demostrado que el BDNF tiene efecto. En un meta-análisis que abarca muchos estudios, pacientes con depresión mostraron tener niveles inferiores de BDNF que los sujetos sanos de control, y se ha demostrado que el tratamiento antidepresivo aumenta los niveles de BDNf en pacientes con depresión después del tratamiento (Sen, 2008).
La retinitis pigmentosa es una enfermedad asociada con la pérdida de células fotorreceptoras de la retina. Se ha demostrado que el cultivo con BDNF de explantes de retina procedentes de ratones rd, que parecen una mutación en el mismo gen que se ha encontrado mutado en retinitis pigmentosa recesiva autosómica humana, mostraba un aumento en el número de núcleos fotorreceptores en la capa nuclear externa (Caffe Romeo, 2001). Esto sugiere que aumentar los niveles de BDNF en seres humanos que padecen retinitis pigmentosa puede ralentizar la progresión de la enfermedad.
La disfunción eréctil es otra enfermedad que ha mostrado estar asociada con BDNF. En la patente de EE. UU. n.° 7.485.311, ejemplo 3, se demostró que el tratamiento de ratas en el modelo de congelación del nervio cavernoso bilateral usando inyección intracavernosa de AAV-BDNF mejora la presión intracavernosa máxima en respuesta a la electroestimulación del nervio cavernoso bilateral.
El BDNF también se ha asociado con el aprendizaje y la memoria. En un modelo de ratón transgénico de ratones knockout para BNF, se ha demostrado que el deterioro en la producción de BDNF causa deterioro en el aprendizaje y la memoria en la fase adulta y especialmente durante el desarrollo temprano (Monteggia, 2007). En un modelo de rata, se demostró que el BDNF endógeno en el hipocampo está implicado en la formación de la memoria. Mientras que la infusión de anticuerpos anti-BDNF de bloqueo de función mostró deteriora la memoria a corto plazo y a largo plazo en un modelo de aprendizaje motivado por el miedo, la infusión de BDNF humano recombinante facilitó la retención de la memoria a largo plazo (Alonsa, 2005). Aumentar los niveles de BDNF en pacientes humanos con necesidad de aprendizaje o mejora de la memoria también puede mejorar la memoria a corto y largo plazo.
El síndrome de Rett (SR) es un trastorno del desarrollo neurológico ligada al cromosoma X y la principal causa de retraso mental grave en mujeres, afectando a 1:10.000-15.000 nacimientos en todo el mundo (Amaral, 2007). La enfermedad está asociada con mutaciones en el gen MeCP2. Una de las dianas de MeCP2 es el gen de BDNF. Esto sugiere que la desregulación de la expresión de BDNF en el síndrome de Rett puede ser la causa de anomalías estructurales observados en los pacientes, especialmente la ramificación dendrítica reducida y la pérdida de espinas dendríticas (Amaral, 2007). Esto sugiere que el aumento de los niveles de BDNF en el síndrome de Rett puede ser una terapia viable en el tratamiento de la enfermedad.
En pacientes con trastorno bipolar que padecen hipermanía, se demostró que los niveles de BDNF variaban dependiendo de si el paciente estaba tratado o sin tratar. Antes del tratamiento con los tratamientos conocidos para la manía, se encontró que los niveles de BDNF eran menores que en los controles sanos, pero tras el tratamiento, la diferencia entre los niveles de BDNF en el suero de los pacientes tratados y los controles ya no era significativa (Tramontina, 2009). Puede ser posible tratar la hipermanía aumentando los niveles de BDNF en pacientes que lo necesiten.
Se han identificado varios agentes para aumentar los niveles de BDNF, incluyendo riluzol y antidepresivos tales como fluoxetina (Prozac®) (Katoh-Semba, 2002; Molteni, 2006).
Sumario de la invención
En el presente documento se divulga otro agente, es decir, laquinimod, que se ha demostrado que aumenta el BDNF en los seres humanos. Laquinimod es un compuesto sintético novedoso con una alta biodisponibilidad oral, que se ha sugerido como una formulación oral para la esclerosis múltiple remitente recidivante (EMRR). No se ha informado de la relación entre laquinimod y BDNF. Laquinimod es un compuesto cuyo nombre químico es N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolina-3-carboxamida, y su número de registro químico es 248281-82-7. El procedimiento de síntesis de laquinimod y la preparación de su sal de sodio se divulga en la patente de EE. UU. n.° 6.077.851. Se divulga un procedimiento adicional de síntesis de laquinimod en la patente de EE. UU. n.° 6.875.869 y en la publicación de la solicitud de patente de EE. UU. n.° 2007-0088050. Se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden laquinimod de sodio en la publicación de la solicitud internacional PCT n.° WO 2005/074899, así como en las publicaciones de las solicitudes de patente de EE. UU. 2007-0293537 y 2009-0162432.
Esta solicitud proporciona una cantidad efectiva de laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un sujeto humano que sufre la enfermedad de Huntington, donde laquinimod o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se formula para la administración oral periódica al sujeto.
La presente solicitud también divulga un procedimiento para aumentar el nivel en suero del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en un sujeto humano, que comprende administrar periódicamente al sujeto una cantidad de laquinimod, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz para aumentar el nivel en suero de BDNF en el sujeto humano. El procedimiento puede comprender, además, administrar periódicamente al sujeto una cantidad de un segundo agente que aumenta el BDNF.
La presente solicitud también divulga un procedimiento para tratar a un sujeto humano que padece una enfermedad relacionada con el BDNF, seleccionada del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, trastornos depresivos, trastornos de ansiedad, retinitis pigmentosa, disfunción eréctil, trastornos de la memoria, síndrome de Rett, enfermedad de Alzheimer, trastorno bipolar e hipermanía, que comprende administrar periódicamente laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad eficaz para tratar al sujeto humano.
La presente solicitud también divulga el uso de laquinimod en la fabricación de un medicamento para aumentar el nivel en suero de BDNF en un sujeto humano.
La presente solicitud también divulga una composición farmacéutica que comprende una cantidad de laquinimod eficaz para su uso en el aumento del nivel en suero de BDNF en un sujeto humano.
La presente solicitud también divulga una preparación farmacéutica que comprende una cantidad de laquinimod y una cantidad de un segundo agente que aumenta el BDNF, eficaz para su uso en el aumento del nivel en suero de BDNF en un sujeto humano.
Breve descripción de las figuras
Figura 1: Muestra el análisis unidireccional de BDNF que compara el grupo de placebo y el grupo de laquinimod a 0,6 mg al inicio del estudio.
Figura 2: Muestra el análisis unidireccional de BDNF que compara el grupo de placebo y el grupo de laquinimod a 0,6 mg en la semana 112 (V3).
Figura 3: Muestra el análisis unidireccional de BDNF que compara el grupo de placebo y el grupo de laquinimod a 0,6 mg en la semana 36 (V9).
Descripción detallada de la invención
La presente invención se define por las reivindicaciones. La materia no englobada por el alcance de las reivindicaciones no forma parte de la invención actualmente reivindicada.
La presente solicitud proporciona una cantidad efectiva de laquinimod o de una sal farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de un sujeto humano que padece la enfermedad de Huntington, donde el laquinimod o la sal farmacéuticamente aceptable se formulan para administración oral periódica al sujeto.
En un modo de realización, la cantidad de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra al sujeto humano una vez al día. En otro modo de realización, la administración periódica continúa durante al menos 3 días.
En un modo de realización, la cantidad de laquinimod administrada es 0,1 mg/día-40,0 mg/día. En otro modo de realización, la cantidad de laquinimod administrada es 0,6 mg/día.
En un modo de realización, el sujeto está padeciendo una enfermedad relacionada con el BDNF seleccionada de la enfermedad de Huntington. En otra divulgación , la enfermedad relacionada con el BDNF es la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, un trastorno depresivo, un trastorno de ansiedad, la retinitis pigmentosa, la disfunción eréctil, un trastorno de la memoria, el síndrome de Rett, la enfermedad de Alzheimer, el trastorno bipolar o la hipermanía.
En una divulgación, el trastorno depresivo es la depresión, la depresión en pacientes con cáncer, depresión en pacientes con enfermedad de Parkinson, la depresión posterior a infarto de miocardio, la depresión en pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la depresión sintomática subsindrómica, la depresión en mujeres estériles, la depresión pediátrica, la depresión mayor, la depresión de un único episodio, la depresión recidivante, la depresión inducida por abusos a los niños, la depresión posparto, la depresión mayor según el DSM-IV, la depresión mayor refractaria al tratamiento, la depresión severa, la depresión psicótica, la depresión posterior a apoplejía, el dolor neuropático, la enfermedad maníaco-depresiva incluyendo enfermedad maníaco-depresiva con episodios mixtos y enfermedad maníaco-depresiva con episodios de depresión, el trastorno afectivo estacional, la depresión bipolar BP I, la depresión bipolar BP II o la depresión mayor con distimia.
En otra divulgación, el trastorno de ansiedad es la ansiedad generalizada, trastorno de pánico, fobia, trastorno de estrés postraumático, el trastorno obsesivo-compulsivo, la ansiedad por separación o la ansiedad infantil.
En un modo de realización, el tratamiento comprende, además, administrar periódicamente al sujeto una cantidad de un segundo agente que aumenta el BDNF seleccionado de riluzol o fluoxetina.
En un modo de realización, la cantidad del segundo agente que aumenta el BDNF, cuando se toma en solitario, no es eficaz para aumentar el nivel en suero de BDNF en el sujeto.
En un modo de realización, la administración del laquinimod precede sustancialmente a la administración del segundo agente que aumenta el BDNF. En otro modo de realización, la administración del segundo agente que aumenta el BDNF precede sustancialmente a la administración del laquinimod.
En un modo de realización, el efecto sobre el sujeto es mayor que el efecto sobre un sujeto tratado con el segundo agente que aumenta el BDNF en solitario. En otro modo de realización, el aumento en el nivel en suero de BDNF en el sujeto es mayor que el aumento en el nivel en suero de BDNF en un sujeto tratado con el segundo agente que aumenta el BDNF en solitario.
En un modo de realización, la sal farmacéuticamente aceptable de laquinimod es laquinimod de sodio.
En una divulgación, el diagnóstico del sujeto anterior a la administración excluía esclerosis múltiple, diabetes mellitus dependiente de la insulina, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis, asma, aterosclerosis, apoplejía y enfermedad de Alzheimer.
La presente solicitud también divulga un procedimiento para tratar a un sujeto humano que padece una enfermedad relacionada con el BDNF, seleccionada del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, trastornos depresivos, trastornos de ansiedad, retinitis pigmentosa, disfunción eréctil, trastornos de la memoria, síndrome de Rett, enfermedad de Alzheimer, trastorno bipolar e hipermanía, que comprende administrar periódicamente laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad eficaz para tratar al sujeto humano.
La presente solicitud también proporciona el uso de laquinimod en la fabricación de un medicamento para aumentar el nivel en suero de BDNF en un sujeto humano.
La presente solicitud también divulga una composición farmacéutica que comprende una cantidad de laquinimod eficaz para su uso en el aumento del nivel en suero de BDNF en un sujeto humano.
La presente solicitud también divulga una preparación farmacéutica que comprende una cantidad de laquinimod y una cantidad de un segundo agente que aumenta el BDNF, eficaz para su uso en el aumento del nivel en suero de BDNF en un sujeto humano.
Para los modos de realización anteriores, cada modo de realización divulgado en el presente documento se contempla como aplicable a cada uno de los otros modos de realización divulgados.
Términos
Como se usa en el presente documento, y a menos que se establezca de otro modo, cada uno de los siguientes términos tendrá la definición establecida a continuación.
Como se usa en el presente documento, "administrar al sujeto" significa la entrega de, la dispensación de, o la aplicación de medicamentos, fármacos o remedios a un sujeto para aliviar o curar una afección patológica. La administración oral es una forma de administración de los presentes compuestos al sujeto.
Como se usa en el presente documento, "BDNF" significa el factor neurotrófico derivado del cerebro, un factor neurotrófico que pertenece a la familia de las neurotrofinas de factores de crecimiento.
Como se usa en el presente documento, una "enfermedad relacionada con el BDNF" es una enfermedad en la que un paciente que padece la enfermedad tiene niveles en suero de BDNF que son más bajos que los de un individuo sano correspondiente y/o una enfermedad en la que la elevación de BDNF en un paciente que padece la enfermedad puede estar asociada con una mejora de la enfermedad o de los síntomas de la misma.
Como se usa en el presente documento, un "agente que aumenta el BDNF" es cualquier agente que eleva directa o indirectamente el nivel de BDNF en un sujeto. Por ejemplo, un agente que aumenta el BDNF puede ser riluzol o un antidepresivo, tal como fluoxetina. Como se usa en el presente documento, el término "agente" incluye cualquier molécula, compuesto, proteína, péptido, polipéptido, ácido nucleico, anticuerpo o fármaco o cualquier combinación de los mismos.
Como se usa en el presente documento, una "cantidad" o "dosis" de laquinimod, medida en miligramos, se refiere a los miligramos de ácido de laquinimod presentes en una preparación, independientemente de la forma de la preparación. Por ejemplo, 0,6 mg de laquinimod significa que la cantidad de ácido de laquinimod en una preparación es de 0,6 mg, independientemente de la forma de la preparación. Por lo tanto, cuando está en forma de una sal, por ejemplo, sal de sodio de laquinimod, el peso de la forma de sal necesaria para proporcionar una dosis de 0,6 mg de laquinimod sería mayor que 0,6 mg, debido a la presencia del ión adicional de la sal, pero sería una cantidad equivalente molar.
Como se usa en el presente documento, "eficaz", como en una cantidad eficaz para conseguir un fin, significa la cantidad de un componente que es suficiente para proporcionar una respuesta terapéutica indicada sin efectos secundarios adversos indebidos (tales como toxicidad, irritación o respuesta alérgica) acorde con una proporción razonable de beneficio/riesgo cuando se usa en la manera de esta divulgación. Por ejemplo, una cantidad eficaz para tratar un síntoma de un trastorno o enfermedad sin causar efectos secundarios adversos indebidos. La cantidad eficaz específica variará con factores tales como la afección particular que se esté tratando, el estado físico del paciente, el tipo de mamífero que se esté tratando, la duración del tratamiento, la naturaleza del tratamiento concurrente (si lo hay) y las formulaciones específicas empleadas y la estructura de los compuestos o sus derivados. Una "sal" es la sal de los presentes compuestos que se han modificado preparando sales de ácidos o bases de los compuestos. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" en este sentido, se refiere a las sales de adición de ácidos o de bases inorgánicas y orgánicas, relativamente no tóxicas, de compuestos de la presente invención. Se puede usar una sal farmacéuticamente aceptable de laquinimod. Una sal farmacéuticamente aceptable de laquinimod, como se usa en la presente solicitud, incluye litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, manganeso, cobre, cinc, aluminio y hierro. Se describen formulaciones de sal de laquinimod y el procedimiento para preparar las mismas, por ejemplo, en la publicación de la solicitud de patente de EE. UU. n.° 2005-0192315 y publicación de la solicitud internacional PCT n.° WO 2005/074899.
Como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" engloba, por ejemplo, inducir la inhibición, la regresión o la estasis del trastorno y/o la enfermedad. Como se usa en el presente documento, "inhibición" de la progresión de la enfermedad o complicaciones de la enfermedad en un sujeto significa prevenir o reducir la progresión de la enfermedad y/o las complicaciones de la enfermedad en el sujeto.
Como se usa en el presente documento, "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo o excipiente que es adecuado para su uso con seres humanos y/o animales sin efectos secundarios adversos indebidos (tales como toxicidad, irritación y respuesta alérgica) acorde con una proporción razonable de beneficio/riesgo. Puede ser un disolvente, agente de suspensión o vehículo farmacéuticamente aceptable, para suministrar los presentes compuestos al sujeto.
Una unidad de dosificación, como se usa en el presente documento, puede comprender un único compuesto o mezclas de compuestos de los mismos. Una unidad de dosificación se puede preparar para formas orales de dosificación, tales como comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos y gránulos.
El laquinimod se puede administrar en mezcla con diluyentes, disolventes, excipientes o vehículos farmacéuticos adecuados (denominados colectivamente en el presente documento como un vehículo farmacéuticamente aceptable) adecuadamente seleccionados con respecto a la forma pretendida de administración y de forma coherente con las prácticas farmacéuticas convencionales. La unidad puede estar en una forma adecuada para la administración oral. El laquinimod se puede administrar en solitario, pero en general se mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y se coadministra en la forma de un comprimido o cápsula, liposoma, o como un polvo aglomerado. Ejemplos de vehículos sólidos adecuados incluyen lactosa, sacarosa, gelatina y agar. Las cápsulas o comprimidos se pueden formular fácilmente y se pueden hacer fáciles de tragar o masticar; otras formas sólidas incluyen gránulos y polvos a granel. Los comprimidos pueden contener aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes disgregantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, agentes inductores de flujo y agentes de fusión adecuados.
Se describen ejemplos específicos de las técnicas, vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden usar para formular formas orales de dosificación de la presente invención, por ejemplo, en la publicación de la solicitud de patente de EE. UU. n.° 2005/0192315, las publicaciones de las solicitudes internacionales PCT n.° WO 2005/074899, WO 2007/047863 y WO 2007/146248.
Las técnicas generales y composiciones para preparar formas de dosificación útiles en la presente invención se describen en las siguientes referencias: 7 Modern Pharmaceutics, capítulos 9 y 10 (Banker y Rhodes, Editores, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2a edición (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Avances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Avances in Pharmacuetal Sciences Vol. 7 (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Serie 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.). Los comprimidos pueden contener aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, agentes inductores de flujo y agentes de fusión adecuados. Por ejemplo, para administración oral en la forma de unidad de dosificación de un comprimido o cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un vehículo oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, inerte tal como lactosa, gelatina, agar, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina y similares. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, almidón de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, povidona, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, ácido esteárico, estearilfumarato de sodio, talco y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana, croscarmelosa de sodio, almidón glicolato de sodio y similares.
Se entiende que, cuando se proporciona un intervalo de parámetros, todos los números enteros dentro de ese intervalo, y las décimas de los mismos, también se proporcionan por la invención. Por ejemplo, "0,1 mg-40,0 mg" incluye 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg, etc. hasta 40,0 mg.
La presente invención se entenderá mejor por referencia a los detalles experimentales que siguen, pero los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que los experimentos específicos detallados son sólo ilustrativos de la invención como se describe más completamente en las reivindicaciones que siguen después.
Detalles experimentales
EJEMPLO 1: Ensayo clínico que muestra el efecto de laquinimod en los niveles de BDNF en sujetos humanos afectados por esclerosis múltiple remitente recidivante
(ejemplo de referencia)
Se inició un estudio en pacientes con esclerosis múltiple remitente recidivante (EMRR) usando laquinimod, 0,6 mg al día, en forma de la sal de sodio, en una formulación de comprimido oral, una vez al día. El estudio era un estudio multinacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo para evaluar la eficacia, la tolerabilidad y la seguridad de dos dosis de laquinimod en sujetos con EMRR. Los sujetos elegibles se distribuyeron aleatoriamente en los siguientes tres grupos:1. 0,6 mg de laquinimod por vía oral (p.o.) una vez al día;
2. 0,3 mg de laquinimod por vía oral (p.o.) una vez al día; y
3. Placebo concordante, por vía oral (p.o.) una vez al día.
Los sujetos deben cumplir los siguientes criterios de inclusión para incluirlos en el estudio:
1. un diagnóstico de EM confirmada como se define por los criterios de McDonald;
2. un curso de la enfermedad EMRR;
3. al menos una recidiva documentada en los 12 meses anteriores a la selección;
4. al menos una lesión acentuada por gadolinio en su exploración de RM en la selección;
5. deambulación con una puntuación EDSS de Kurtzke de 1,0-5,0 (modificada);
6. entre 18-50 años de edad inclusive;
7. libre de recidiva y sin corticoesteroides o ACTH durante al menos 30 días anteriores a la exploración de RM en la selección;
8. libre de recidiva y sin corticoesteroides entre la selección y la distribución aleatoria;
9. las mujeres de edad fértil practican un procedimiento anticonceptivo fiable;
10. dispuestos y capaces de cumplir con los requisitos del protocolo mientras dure el estudio; y
11. capaces de proporcionar el consentimiento firmado, por escrito e informado antes de entrar en el estudio. Los sujetos que cumplían cualquiera de los siguientes criterios de exclusión se excluyeron del estudio:
1. padecían alguna forma de EM progresiva;
2. uso de tratamientos inmunosupresores o citotóxicos dentro de los 6 meses anteriores a la visita de selección (incluyendo azatioprina, ciclofosfamida y metotrexato);
3. uso de fármacos experimentales y/o participación en estudios clínicos de fármacos dentro de los 6 meses anteriores a la selección;
4. tratamiento previo con inmunomoduladores (incluyendo IFN-13 1a y 1b, acetato de glatiramer, laquinimod e IVIG) dentro de los 2 meses anteriores a la selección;
5. uso de inhibidores potentes de CYP3A4, por ejemplo, cetoconazol y eritromicina por vía oral dentro de 2 semanas anteriores a la visita inicial;
6. uso previo de amiodarona;
7. uso de fluoxetina un mes anterior a la visita inicial;
8. uso de sustratos de CYP1A2 tales como teofilina y warfarina dentro de 2 semanas anteriores a la selección; 9. tratamiento previo con cladribina en los últimos 2 años anteriores a la visita de selección;
10. sujetos para los que estaría contraindicada la inmunosupresión potencial, por ejemplo, hepatitis B/C o VIH. 11. irradiación corporal total o irradiación linfoide total previa,
12. tratamiento crónico con corticoesteroides (30 o más días consecutivos) dentro de los 2 meses anteriores a la selección;
13. embarazo o lactancia;
14. sujetos con una afección médica o quirúrgica clínicamente significativa o inestable que impediría la participación segura y completa en el estudio, según lo determinado por la historia clínica, exámenes físicos, ECG, pruebas anormales de laboratorio y radiografía de tórax.
15. incapacidad para dar su consentimiento informado o para completar el estudio, o si el sujeto está considerado por el investigador como un candidato inadecuado para el estudio, por cualquier razón;
16. antecedentes conocidos de sensibilidad a Gd; o
17. incapacidad de someterse con éxito a exploración de RM.
La duración del estudio fue de 40 semanas y consistía en 2 periodos: 4 semanas de período de selección (semana 4 [selección] a semana 0 [inicio del estudio]) y 36 semanas de tratamiento doble ciego (semana 0 [inicio del estudio] a semana 36 [terminación]).
Los sujetos se evaluaron en los sitios de estudio en las semanas -4, 0, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32 y 36. Las muestras para los marcadores inflamatorios se recogieron en todas las visitas entre 0 y 36 semanas.
Se midió la concentración BDNF en el suero en los pacientes en el grupo de placebo (102 pacientes estaban en el grupo) y en el grupo laquinimod de 0,6 mg (106 pacientes estaban en el grupo) en la semana 0 (V0), semana 12 (V3) y semana 36 (V9). El análisis del contenido de BDNF en el plasma se realizó usando el procedimiento de ELISA de tipo sándwich. La concentración de BDNF en el suero se expresa en términos de pg/ml.
Resultados
Los resultados en las tablas a continuación representan los niveles medios de BDNF tanto en el grupo de laquinimod de 0,6 mg/día como en el grupo de placebo.
Valores iniciales (en V0)
Tabla 1: Media y desviaciones estándar
Figure imgf000008_0001
Tabla 2: Prueba t
Laquinimod 0,6 mg-placebo - Asumiendo varianzas desiguales
Figure imgf000008_0002
Valores de la semana 12 (en V3)
Tabla 3: Medias y desviaciones estándar
Figure imgf000008_0003
Tabla 4: Prueba t
Laquinimod 0,6 mg-placebo - Asumiendo varianzas desiguales
Figure imgf000008_0004
Valores de la semana 36 (en V9)
Tabla 5: Media y desviaciones estándar
Figure imgf000008_0005
Tabla 6: Prueba t
Laquinimod 0,6 mg-placebo - Asumiendo varianzas desiguales
Figure imgf000009_0001
Partiendo de V3 hay una elevación estadísticamente significativa de BDNF (al nivel de confianza del 95 %) entre el grupo de placebo y el grupo de laquinimod de 0,6 mg. La diferencia también fue estadísticamente significativa en V9. El laquinimod es eficaz en el modelo experimental de encefalomielitis autoinmunitaria (EAEa), y actualmente se está probando en pacientes con EM (en ensayo clínico de fase III), lo que sugiere, por lo tanto, la posibilidad de su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM). El laquinimod también es eficaz en aumentar los niveles de BDNF en los pacientes.
La capacidad del laquinimod de aumentar los niveles de BDNF es inesperada. No se ha establecido una conexión por sí misma entre el tratamiento de EM y el aumento de los niveles de BDNF. No todos los agentes que son eficaces en el tratamiento de EM son eficaces en la elevación de los niveles de BDNF. Un estudio reciente mostró que el tratamiento con interferón-131a e inmunoglobulinas, incluso después de 12 meses, e incluso en pacientes con Em que se benefician del tratamiento, no mostraba un aumento en los niveles en plasma de BDNF (Sarchielli, 2007). El hallazgo de que el laquinimod eleva los niveles de BDNF en pacientes después de sólo 12 semanas de tratamiento es inesperado.
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La divulgación puede caracterizarse por las siguientes cláusulas:
1- Un método para incrementar el nivel de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en suero en un sujeto humano que comprende la administración periódica de una cantidad efectiva de laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para incrementar el nivel en suero de BDNF en el sujeto humano.
2- El método de la cláusula 1, donde la cantidad de laquinimod o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra al sujeto humano una vez al día.
3- El método de las cláusulas 1 o 2, donde la administración periódica se mantiene durante al menos tres días.
4- El método de cualquiera de las cláusulas 1-3, donde la cantidad de laquinimod administrada es de 0.1 mg/día-40.0 mg/día.
5- El método de la cláusula 4, donde la cantidad de laquinimod administrada es de 0.6 mg/día.
6- El método de cualquiera de las cláusulas 1-5, donde la cantidad de laquinimod se administra de forma oral.
7- El método de cualquiera de las cláusulas 1-6, donde el sujeto padece una enfermedad relacionada con BDNF.
8- El método de la cláusula 7, donde la enfermedad relacionada con BDNF es Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, un desorden depresivo, un desorden de ansiedad, retinitis pigmentosa, disfunción eréctil, desorden de memoria, síndrome de Rett, enfermedad de Alzheimer, desorden bipolar o hipermanía.
9- El método de la cláusula 8, donde el desorden depresivo es depresión, depresión en pacientes de cáncer, depresión en pacientes de Alzheimer, depresión post infarto de miocardio, depresión en pacientes con virus de inmunodeficiencia humana (VIH), la depresión sintomática subsindrómica, la depresión en mujeres estériles, la depresión pediátrica, la depresión mayor, la depresión de un único episodio, la depresión recidivante, la depresión inducida por abusos a los niños, la depresión posparto, la depresión mayor según el DSM-IV, la depresión mayor refractaria al tratamiento, la depresión severa, la depresión psicótica, la depresión posterior a apoplejía, el dolor neuropático, la enfermedad maníaco-depresiva incluyendo enfermedad maníaco-depresiva con episodios mixtos y enfermedad maníaco-depresiva con episodios de depresión, el trastorno afectivo estacional, la depresión bipolar BP I, la depresión bipolar BP II o la depresión mayor con distimia.
10- El método de la cláusula 8, donde el desorden de ansiedad es ansiedad generalizada, pánico, fobia, desorden de estrés postraumático, desorden obsesivo compulsivo, ansiedad por separación o ansiedad infantil.
11- El método de cualquiera de las cláusulas 1-10, donde el método además comprende la administración periódica de una cantidad de agente aumentador de BDNF al sujeto.
12- El método de la cláusula 11, donde la cantidad del segundo agente aumentador de BDNF tomado por sí solo no es efectivo para aumentar el nivel de BDNF en suero en el sujeto.
13- El método de las cláusulas 11 o 12, donde la administración de laquinimod precede substancialmente la administración de un segundo agente aumentador de BDNF.
14- El método de las cláusulas 11 o 12, donde la administración del segundo agente aumentador de BDNF precede substancialmente la administración de laquinimod.
15- El método de cualquiera de las cláusulas 11-14, donde el efecto en el sujeto es mayor que el efecto en un sujeto tratado únicamente con el segundo agente aumentador de BDNF.
16- El método de la cláusula 15, donde el incremento en el nivel de BDNF en suero en el sujeto es mayor que el incremento en el nivel de BDNF en suero en un sujeto tratado con el segundo agente aumentador de BDNF por sí solo.
17- El método de cualquiera de las cláusulas 1-16 donde la sal farmacéuticamente aceptable de laquinimod es laquinimod sódico.
18- Un método para el tratamiento de un sujeto humano que padece de una enfermedad relacionada con BDNF seleccionada del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, trastornos depresivos, trastornos de ansiedad, retinitis pigmentosa, disfunción eréctil, trastornos de la memoria, síndrome de Rett, enfermedad de Alzheimer, trastorno bipolar e hipermanía, que comprende administrar periódicamente laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad eficaz para tratar al sujeto humano.
- Uso de laquinimod en la fabricación de un medicamento para aumentar el nivel de BDNF en suero en un sujeto humano.
- Un composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de laquinimod para su uso en el aumento de BDNF en suero en un sujeto humano.
- Una preparación farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de laquinimod y una cantidad efectiva de un segundo agente incrementador de BDNF para su uso en el aumento del nivel en suero de BDNF en un sujeto humano.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad eficaz para su uso en el tratamiento de un sujeto humano que padece la enfermedad de Huntington, , donde el laquinimod o la sal farmacéuticamente aceptable se formula para administración periódica al sujeto.
2. Laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de la reivindicación 1, en el que la administración periódica comprende administración una vez al día.
3. Laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de la reivindicación 1 ó 2, en el que la administración periódica continúa durante al menos 3 días.
4. Laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que la cantidad formulada para la administración periódica de laquinimod o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de 0,1 mg/día-40,0 mg/día.
5. Laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de la reivindicación 4, en el que la cantidad de laquinimod o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de 0,6 mg/día.
6. Laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de la reivindicación 4, donde el laquinimod o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo está formulada para la administración periódica de 0.1 mg/día, 0.2 mg/día, 0.3 mg/día, 0.4 mg/día, 0.5 mg/día, 0.6 mg/día, 0.7 mg/día, 0.8 mg/día, 0.9 mg/día, 1.0 mg/día.
7. Laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde el laquinimod o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en forma de comprimido o pastilla.
8. Laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprende además la administración periódica al sujeto de una cantidad de riluzol o fluoxetina.
9. Laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de la reivindicación 8, donde la cantidad de riluzol o fluoxetina administrada por sí sola no es efectiva para tratar al sujeto.
10. Laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de las reivindicaciones 8 o 9, donde la administración de laquinimod precede substancialmente a la administración de riluzol o fluoxetina.
11. Laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de las reivindicaciones 8 o 9, donde la administración de riluzol o fluoxetina precede substancialmente a la administración de laquinimod.
12. Laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de las reivindicaciones 8-11, donde el efecto en el sujeto es mayor que el efecto en un sujeto tratado únicamente con riluzol o fluoxetina.
13. Laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de las reivindicaciones 1-12, donde la sal farmacéuticamente aceptable de laquinimod es laquinimod sódico.
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