KR20210102208A - 신경계 질환의 치료 - Google Patents

신경계 질환의 치료 Download PDF

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리차드 제임스 미드
파벨라 진 쇼
클로드 오고
닝 샨
로라 페라이울로
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아클립스 원, 인크.
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Abstract

본 발명은 단백질 미스폴딩, 열충격 단백질 인자 1 경로, 또는 핵 적혈구 2 관련 인자 2 경로에 의해 매개되는 질환의 치료를 위한 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올에 관한 것이다.

Description

신경계 질환의 치료
본 발명은 단백질 미스폴딩, 열충격 단백질 인자 1(HSF1) 경로, 또는 핵 적혈구 2 관련 인자 2(NRF2) 경로에 의해 매개되는 질환의 치료제 및 치료 방법에 관한 것이다.
정상 세포에서, 단백질 항상성은 단백질의 발현, 접힘, 변형, 전좌 및 궁극적으로 분해를 조절함으로써 유지된다. 이를 달성하기 위해, 세포는 정교한 메커니즘을 사용하여 세포 스트레스에 대한 반응으로 이러한 과정의 적절한 실행을 보장한다. 세포 단백질 항상성의 중요한 양태는 단백질 구조를 안정화하고 단백질의 올바른 접힘 및 전개를 돕고 다량체 단백질 복합체의 조립을 촉진하는 샤페론 단백질의 활용이다. αB-크리스탈린, 열충격 단백질 27(HSP27), HSP40, HSP70 및 HSP90뿐만 아니라 클래스 I 및 클래스 II 샤페로닌을 포함하는 샤페론 단백질은 개별적으로 또는 더 큰 이종복합체의 일부로 기능하여 단백질 미스폴딩, 미스폴딩 단백질의 축적 및 단백질 응집을 방지한다. 샤페론 단백질은 미스폴딩 단백질을 안정화하고 다시 접고 세포 사멸을 억제함으로써 세포 생존을 촉진할 수 있다.
열 충격 전사 인자 1(HSF1, HGNC:5224 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3 297)은 샤페론 단백질 유전자 발현의 주요 활성제이다. HSF1은 세포 스트레스에 대한 반응으로 샤페론 단백질을 암호화하는 유전자의 발현을 촉진한다. 이것은 또한 단백질 분해, 이온 수송, 신호 전달, 에너지 생성, 탄수화물 대사, 소포 수송 및 세포골격 형성을 포함하여 세포 생존의 다른 양태에 관련된 유전자의 발현을 조절한다.
HSF1의 스트레스 의존적 조절은 복잡한 조절 메커니즘에 의해 제어되는 다단계 과정이다. 기저 조건하에서, HSF1은 샤페론 단백질 HSP90, HSP70, HSP40, t-복합 폴리펩타이드 1 함유 샤페로닌(TCP1) 고리 복합체(TRiC) 및 다른 HSF1과 억제 복합체를 형성하는 공동 샤페론의 활성을 통해 부분적으로 억제된 세포질에서 주로 비활성 모노머로 대부분 존재한다. 단백질 독성 스트레스에 대한 반응으로, HSF1은 HSP90, HSP70, HSP40 및 TRiC에서 분리되는 것으로 생각된다. 이것은 HSF1이 동종 삼합체화하고, 핵에 축적되도록 하고, 번역 후 변형(인산화 포함)을 활성화한 후, 샤페론 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하여 표적 스트레스 반응 유전자의 프로모터 영역에 있는 열 충격 요소에 결합한다.
단백질 샤페론은 세포 클라이언트 단백질의 유비퀴틴 프로테아좀 시스템 및/또는 자가포식(샤페론 매개 자가포식 포함)을 통해 단백질 합성, 드 노보 접힘, 재접힘, 분해, 올리고머 접합체, 트래피킹, 변형, 성숙 및 분해에서 중요한 역할을 한다. HSF1 경로는 신경, 심장, 근육, 비장 및 간을 포함하는 다양한 세포 및 조직과 연관되는, 암, 신경 퇴행성 질환, 대사 질환, 염증성 질환 및 심혈관 질환을 포함하는 다양한 범위의 질환에 연루되어 있다.
단백질 미스폴딩, 미스폴딩 단백질의 축적 및 단백질 응집은 신경 퇴행성 질환의 특징이다. 파킨슨 병, 파킨슨 병 치매 또는 루이체 치매 환자에서, 루이체는 뇌의 흑질 뉴런의 세포질에서 관찰된다. 이러한 응집체의 주요 구성 물질은 α-시누클레인, 인산화 α-시누클레인, 과인산화 타우, 류신-풍부 반복 키나아제 2(LRRK2) 및 트랜스 활성 DNA 결합 단백질 43(TDP-43) 응집체라는 이름의 단백질 단편이다. 알츠하이머 병에는, 주로 두 가지 유형의 단백질 침전물이 있다. 아밀로이드 플라크는 뇌 실질과 대뇌 혈관 벽 주위에 세포 외로 침착되며, 이의 주요 구성 요소는 β-아밀로이드 단백질이라고 하는 40개 내지 42개의 잔류 펩타이드이다. 신경 섬유 엉킴은 퇴행하는 뉴런의 세포질에 위치하며 과인산화된 타우 단백질의 응집체로 구성된다. 알츠하이머병 환자의 최대 50%는 중추 신경계(CNS)에 TDP-43 응집체가 있는 것으로 알려져 있다. 헌팅턴병 환자에서, 돌연변이된 헌팅틴 단백질의 확장된 폴리글루타민 버전의 핵 내 침착물이 뇌의 전형적인 특징이다. 근 위축성 측삭 경화증(ALS) 환자는 질못 접힌 및/또는 응집된 단백질 대부분 TDP-43(돌연변이 또는 잘못 조절된) 및/또는 미스폴딩 유비퀴틴화 응집체 TDP43, TAR DNA 결합 단백질 43에 의해 암호화된 단백질 및 미스폴딩 수퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD1), 확장된 헥사 뉴클레오타이드 반복체 C9orf72로부터의 다이펩타이드 반복체 단백질, 과인산화된 타우, 융합 육종(Fused in Sarcoma(FUS)), 아탁신-2(ATXN2) 및 세포체 및 운동 뉴런 및/또는 연합뉴런의 축삭의 이종 핵 리보핵단백질(hnRNP)을 포함하는 다른 단백질을 가진다. 마지막으로, 다양한 형태의 전염성 해면상 뇌병증을 가진 인간과 동물의 뇌는 프리온 단백질의 단백질 분해 효소 저항성 응집체의 축적을 특징으로 한다.
HSF1 및 HSF1 경로의 약리학적 활성화는 HSF1 경로를 포함하는 질환, 특히 단백질 미스폴딩, 미스폴딩 단백질의 축적 및 단백질 응집을 포함하는 질환에서 치료적 개입을 위한 유망한 길이다. HSF1 활성화제는 HSF1 경로를 포함하는 질환에서 기저 질환 과정을 늦추거나, 중단하거나, 역전시킬 수 있는 새로운 치료 전략을 나타낸다.
HSF1 경로와 관련되는 치료적 개입에 의해 치료될 수 있는 질환의 한 그룹은 미토콘드리아 질환이다. 미토콘드리아 질환은 미토콘드리아 기능을 담당하는 미토콘드리아 단백질로 전사되고 번역되는 유전자의 미토콘드리아 DNA(mtDNA) 및 핵 DNA(nDNA)의 유전적 돌연변이에 의해 유발되는 유전 질환이다. 이러한 돌연변이는 산화적 인산화, 지방산 산화, 크렙스 회로, 요소 회로, 포도당 생성 및 케톤 생성을 포함하는 미토콘드리아 기능을 손상시키는 돌연변이된 미토콘드리아 단백질/효소의 미스폴딩 및 응집을 초래한다.(Gorman et al. Nat Rev Dis Primers. 2016, 2, 1 - 22).
HSF1 활성화는 손상된 미토콘드리아 단백질 항상성를 복원하고 미토콘드리아 기능을 개선하며, 미토파지를 통해 말기 기능 장애 미토콘드리아를 제거하고 미토콘드리아 생합성을 통해 새로운 미토콘드리아를 재생하는 것으로 나타났다. 이러한 미토콘드리아 기능 및 생합성의 개선은 산화적 인산화, 열 발생 및 에너지 소비를 증가시킨다.(Gomez-Pastor et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2018, 19, 4 - 19).
유전적 돌연변이의 결과로서 미토콘드리아 기능 장애로 인한 질환/장애는 다음을 포함한다:
아동기 발병 미토콘드리아 질환 - 리증후군; 알퍼스-후텐로처 증후군; 아동기 근섬유 간병증 스펙트럼(MCHS); 운동 실조 신경병증 스펙트럼(ANS); 근간 대성 간질 근병증 감각 실조증(MEMSA); 젠거스 증후군; MEGDEL 증후군; 피어슨 증후군; 및 선천성 젖산 산증(CLA); 성인 발병 미토콘드리아 질환 - 레버 유전성 시신경병증(LHON); 컨스-세이어 증후군(KSS); 미토콘드리아 근육병증, 뇌병증, 젖산 산증 및 뇌졸중 유사 에피소드(MELAS) 증후군; 불규칙한 적색 섬유가 있는 근간대성 간질(MERRF); 신경성 근육 약화, 운동 실조 및 색소성 망막염(NARP); 만성 진행성 외안근마비(CPEO); 및 미토콘드리아 신경 위장 뇌병증(MNGIE) 증후군.
HSF1 경로와 관련되는 치료적 개입에 의해 치료될 수 있는 또 다른 질환 그룹은 리소좀 저장 질환(LSD)이다. LSD는 기능 장애 리소좀 단백질 - 주로 리소좀 가수분해 효소 및 막 단백질을 초래하는 유전자 돌연변이에 의해 유발되는 장애이다. 리소좀은 세포 성분을 재활용하여 세포 항상성을 유지하는 데 필수적이다. 또한, 리소좀 저장 질환의 심각성은 리소좀 기능의 중요한 특성을 나타낸다. LSD와 관련된 임상 표현형은 심각한 신경변성, 단백질 미스폴딩과 응집에 의한 전신 질환 및 조기 사망, 리소좀 밀매 및 자가포식 장애, 산화 스트레스, 소포체 스트레스 반응, 칼슘 항상성 장애 및 리소좀 안정성 상실을 포함한다(Platt. Nat Rev Drug Discov. 2018, 17, 133 - 150; Ingemann, Kirkegaard. J Lipid Res. 2014, 55, 2198 - 2210).
HSF1의 활성화는 유전자 돌연변이로 인한 단백질 미스폴딩 및 응집을 억제하고, 열충격 샤페론의 상향 조절은 미스폴딩 단백질을 다시 접음으로써 미스폴딩 단백질의 효소 기능을 향상시키는 것으로 나타났다. HSF1의 활성화로 인한 다른 이점은 리소좀 막 투과성을 억제하고 리소좀 이화작용을 증가시켜 세포 생존을 향상시키는 것을 포함한다(Ingemann, Kirkegaard. J Lipid Res. 2014, 55, 2198 - 2210).
HSF1 경로와 관련되는 치료적 개입에 의해 치료될 수 있는 질환 그룹은 다음을 포함하는 LSD이다: GM1-강글리오사이드증, GM2-강글리오사이드증, 알파-만노사이드축적증, 베타-만노사이드축적증, 아스파르틸글루코사민뇨, 리소좀산리파제 결손증, 울만 질환, 시스틴증, 카나린-도르프만 증후군, 다논병, 파브리병(I형 및 II형), 파버병, 푸코시도증, 갈락토시알리도증, 고셔병(I형, II형, III형, IIIC, 사포신 C 결핍증), 크라베병, 변색성 백혈구 이영양증, 헐러 증후군, 헐러-샤이에 증후군, 샤이에 증후군, 헌터 증후군, 산필리포 증후군 A형, 산필리포 증후군 B형, 산필리포 증후군 C형, 산필리포 증후군 D형, 모르퀴오 증후군 A형, 모르퀴오 증후군 B형, 하알루로니다제 결핍, 마로토-라미 증후군 증후군, 슬라이 증후군, 시알산증, 리로이병, 가성후를러 다발성영양장애, 뮤코리피드증 IIIC, 뮤코리피드증 IV형, 다발성 설파타제 결핍증, 니만-피크병(A, B, C1, C2 및 D형), CLN6 병-비정형 후기 영아, 후기 발병 변종, 조기 청소년; 바텐-스파엘메어-보그트/청소년 NCL/CLN3 병, 핀란드 변이 후기 영아 CLN5, 얀스키-비엘쇼프스키병/후기 영아 CLN2/TPP1 병, 쿠프스/성인 발병 NCL/CLN4 병, 북부 간질/변이 후기 영아 CLN8, 산타뷰오리-할티아/영아 CLN1/PPT 병, 폼페 질환(글리코겐 축적 질환 II형), 샌드호프병(유아, 청소년 및 성인 발병), 쉰들러병(I, III형), 쉰들러병 II형/칸자키병, 살라병, 영아 유리 시알산 축적 질환, 진행성 근간대성 간질을 동반하는 척추 근육 위축(SMAPME), 테이-삭스병, 크리스천슨 증후군, 로우 안구뇌신 증후군, 샤르코-마리-투스, 유니스-바론 증후군, 양측 측두 후두엽 다미 소체(BTOP), 및 X-연관 고칼슘뇨성 신장결석증.
HSF1 경로와 관련되는 치료적 개입에 의해 치료될 수 있는 또 다른 질환 그룹은 타우병증이다. 타우병증은 MAPT 유전자의 유전자 돌연변이 및/또는 타우 단백질의 번역 후 변형으로 인한 세포 내 타우 단백질 미스폴딩 및 응집에 의해 유발되는 신경퇴행성 장애이다. 타우 단백질 응집체는 여러 신경퇴행성 질환의 인지 저하와 상관 관계가 있는 것으로 입증되었다. 과인산화된 가용성 타우와 불용성 타우 단백질은 모두 신경 독성을 보이는 것으로 나타났다. 실제로 가용성 과인산화된 타우는 뉴런에서 흡수되고 세포질 타우 미스폴딩의 주형 역할을 한다. 추가 연구는 또한 타우 단백질 응집이 응집을 유지하고 향상시키는 비정상적인 액체-액체 상 분리/스트레스 과립에 의해 주도된다는 것을 나타낸다.
HSF1의 활성화는 타우 단백질 미스폴딩 및 응집을 억제하고, 미스폴딩 타우 단백질을 다시 접고, 타우 올리고머 및 응집체를 분해하고(Patterson et al. Biochemistry. 2011, 50, 10300 - 10310; Baughman et al. J. Biol. Chem. 2018, 293, 2687 - 2700), 유비퀴틴 프로테아좀 시스템 및 샤페론 매개 자가포식을 포함하는 자가포식을 통해 말단 응집된 타우 단백질을 분해하는 분자 샤페론을 상향 조절하는 것으로 나타났다. (Boland et al. Nat Rev Drug Discov. 2018, 17, 660 - 688). HSF1 활성화는 또한 시냅스 가소성, 신경 세포 생존 및 시냅스에서 신경 전달 물질 방출을 개선한다. (Gomez-Pastor et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2018, 19, 4 - 19). 분자 샤페론의 상향 조절은 단백질 미스폴딩 및 응집을 억제하고, 미스폴딩 단백질을 다시 접고, 응집된 단백질을 분해하고, 자가포식을 통해 말단에서 미스폴딩되고 응집된 단백질을 분해하는 것으로 입증되었다. 이러한 단백질은 α- 시누클레인, TDP-43, FUS, ATXN2, 아밀로이드 β, 폴리글루타민(polyQ) 확장 단백질, 폴리트라이뉴클레오타이드 반복체 확장, 폴리헥사뉴클레오타이드 반복체 확장, 미스폴딩 SOD1 및 유전자 돌연변이로 인한 여러 가지 미스폴딩 단백질을 포함한다.
MAPT 유전자 돌연변이 및/또는 타우의 번역 후 변형에 의해 주로 유발되는 질환은 다음을 포함한다: 진행성 핵상 마비, 피질 기저부 변성, 피크병, 전 측두엽 변성-타우, 아지오필릭 그레인 질환, 아급성 경화성 범뇌염, 크리스천슨 증후군, 뇌염 후 파킨슨증, 과들루프 파킨슨증, 척수 소뇌성 운동 실조 11형, 만성 외상성 뇌병증, 노화-관련 타우 성상교병증(ARTAG), 구상 아교 타우병증 및 일차 연령 관련 타우병증(PART).
타우가 질환에서 중요한 역할을 하지만 주로 α-아밀로이드에 의해 유발되는 질환/장애는 알츠하이머병, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 혈관성 치매, 다운 증후군을 포함한다.
타우가 질환에서 중요한 역할을 하지만 주로 α-시누클레인에 의해 유발되는 질환/장애는 다음을 포함한다: 파킨슨병, 루이 소체 치매, 파킨슨병 치매, 뇌 철분 축적을 동반하는 신경 변성, 석회화를 동반하는 확산성 신경섬유 농축체, 다중 시스템 위축 및 알츠하이머병.
타우가 질환에서 중요한 역할을 하지만 주로 프리온에 의해 유발되는 질환/장애는 크로이츠펠트-야콥병, 치명적 가족성 불면증, 게르스트만-스트라우스-쉐인 커 증후군 및 쿠루를 포함한다.
타우가 질환에서 중요한 역할을 하지만 주로 다른 요인에 의해 유발되는 질환/장애는 헌팅턴병, 영국 가족성 치매, 덴마크 가족성 치매, 괌의 파킨슨증-치매, 전 측두엽 변성-C9ORF72, 근긴장성 이영양증, 니만-피크병 C형, 신경 세로이드 리포푸신증 및 봉입체 근염을 포함한다.
다른 유전성 질환은 또한 HSF1 경로를 포함하는 치료적 개입에 의해 치료될 수 있다. 유전성 질환은 단백질 기능 장애를 유발하고 번역된 단백질의 기능 상실을 유발하는 유전자 돌연변이에 의해 유발되는 질환/장애이다. 이러한 질환은 이질적인 임상 표현형을 초래하는 경향이 있다. 주로 HSF1 활성화를 통한 열 충격 반응의 활성화는 단백질 미스폴딩을 약화시키고 전부는 아니더라도 일부 단백질/효소 기능을 복원하기 위해 기능 장애 단백질을 다시 접는 다중 분자 샤페론을 생성한다. 따라서, 질환 진행을 늦추거나 억제한다.
전형적으로 유전성 질환인 질환은 다음을 포함한다: 알렉산더병, 대동맥 내측 아밀로이드증, ApoAI 아밀로이드증, ApoAII 아밀로이드증, ApoAIV 아밀로이드증, 상 염색체 우성 Hyper-IgE 증후군, 블룸 증후군, 브라운-비알레토-반 라에르 증후군, 코케인 증후군, 쿠싱병, 낭포성 섬유증, 치아적핵창백핵루이체위축증(DRPLA), 뒤쉔 마비, 이글병, 핀란드 유형의 가족성 아밀로이드증, 가족성 아밀로이드성 신경병증, 가족성 치매, 취약한 X 증후군, 취약한 X-관련 떨림/운동 실조증 증후군(FXTAS), 프리드리히 운동 실조증(FXTAS), 글리코겐 저장 질환 IV형(안데르센병), 유전성 격자 각막 이영양증, 유전성 레버 시신경 위축, 유전성 경련성 하반신 마비(HSP), 허친슨-길포드병, 쿠겔베르그-웨랜더 증후군, 루게릭 병, 경쇄 또는 중쇄 아밀로이드증, 말로리 바디, 파제트 뼈 질환(PDB), 펠리제우스-메르츠바하병, 원발성 측삭 경화증(PLS), 센거 증후군 , 겸상 적혈구병, 척수 및 구근 위축(SBMA)(케네디 병이라고도 함), 변종 크로이츠펠트-야콥병, 베르트 니그-호프만병, 베르너 증후군.
다른 단백질 미스폴딩 및 노화 관련 질환은 HSF1 경로를 포함하는 치료적 개입에 의해 치료될 수도 있다. 열 충격 반응은 세포 스트레스를 받는 뉴런을 포함하는 세포의 세포 보호 반응 메커니즘이다. 신경퇴행성 질환을 포함하는 여러 퇴행성 질환에서 열 충격 반응은 차선책이다. 또한, 스트레스에 대한 세포의 열충격 반응은 나이가 들어감에 따라 감소하고 여러 퇴행성 질환의 원인으로 밝혀졌다(Klaips et al. J Cell Biol. 2018, 217, 51 - 63; Chiti, Dobson. Annu. Rev. Biochem. 2017, 86, 27 - 68; Labbadia, Morimoto. Annu. Rev. Biochem. 2015, 84, 435 - 464; Morimoto. Cold Spring Harb Symp Quant Biol.　2011, 76, 91 - 99).
주로 HSF1 활성화를 통한 열 충격 반응의 활성화는 단백질 미스폴딩 및 응집을 억제하고 미스폴딩 단백질을 다시 접고 응집된 단백질을 분해하는 다중 분자 샤페론을 생성한다. HSF1 활성화는 또한 산화 스트레스를 줄이고 미토콘드리아 기능을 개선하며 미토콘드리아 생물 발생을 시작하고 시냅스 가소성 및 신경 세포 생존을 개선한다.(Gomez-Pastor et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2018, 19, 4 - 19).
단백질 미스폴딩 및 연령 관련 질환은 다음을 포함한다: 근 위축성 측삭 경화증, 운동 실조증 및 색소성 망막염, 운동 실조 신경병증 스펙트럼, 모세혈관 확장성 운동 실조증, 죽상 동맥 경화증, 심방 세동, 자폐 스펙트럼 장애, 양성 초점 근위축증, 심장 심방 아밀로이드증, 심혈관 질환(관상 동맥 질환, 심근 경색, 뇌졸중, 재협착 및 동맥 경화증을 포함), 백내장, 뇌출혈, 뇌혈관 사고, 각막 락토페린 아밀로이드증, 중증 질환 근육병(CIM), 크론병, 피부 태선 아밀로이드증, 탈수초성 장애, 치아적핵창백핵루이체위축증(DRPLA), 우울 장애, 당뇨병 II형, 투석 아밀로이드증, 내독소 쇼크, 섬유소원 아밀로이드증, 녹내장, 허혈, 허혈성 상태(허혈/재관류 손상, 심근 허혈, 안정 협심증, 불안정 협심증, 뇌졸중, 허혈성 심장 질환 및 뇌 허혈 포함), 젖산 산증 및 뇌졸중-유사 에피소드(MELAS) 증후군, 리소자임 아밀로이드증, 황반 변성, 수질 갑상선 암종, 수막염 및 뇌염, 다발성 경화증, 괴사성 장염, 신경섬유종증, 치성(핀보르그) 종양 아밀로이드, 뇌하수체 프로락틴종, 외상 후 스트레스 장애, 노령성 치매, 프리온 질환(크로이츠펠트-야콥병(CJD)를 포함하는 전염성해면상뇌병증 또는 TSE로 알려짐), 진행성 안구 마비(PBP), 진행성 근육 위축(PMA), 가성연수 마비, 폐포 단백증, 망막 신경절 세포 변성, 녹내장, 망막 허혈, 망막 혈관염, 로돕신 돌연변이를 갖는 망막색소변성, 조현병, 정낭 아밀로이드, 노인성 백내장, 노인성 전신 아밀로이드증, 세르피노병증, 지주막하 출혈, 측두엽 간질, 일과성 허혈 발작, 궤양성 대장염 및 발로신 함유 단백질(VCP) 관련 장애.
전사 핵 적혈구 2 관련 인자 2(NRF2, HGNC:7782, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/4780)는 산화제, 친전자체 및 염증제에 의한 손상에 대한 세포 보호 및 미토콘드리아 기능, 세포 산화 환원 및 단백질 항상성의 유지에 관여하는 유전자의 발현을 조절한다. NRF2 단백질은 NRF2-ECH 상동성(Neh) 1-7 도메인이라는 7개의 기능적 도메인으로 구성된다. NRF2는 Neh2 도메인을 통해 주요 음성 조절제, 켈치-유사 ECH 관련 단백질1(Keap1) 중 하나에 결합한다. 또한, Neh1은 작은 근경경성 섬유육종(sMaf) 단백질을 갖는 이종이량체의 형성을 담당하고 Nrf2 표적 유전자의 프로모터 영역에서 항산화/친전자 반응 요소(ARE/EpRE) 서열에 대한 결합을 매개한다. C-말단 Neh3는 크로모-ATPase/헬리카제 DNA-결합 단백질 6(CHD6)을 동원하는 또 다른 트랜스활성화 도메인이다. Neh4 및 Neh5는 cAMP 반응 요소 결합 단백질(CREB)-결합 단백질(CBP) 및/또는 수용체-관련 공동 활성화 제 3(RAC3)을 동원하는 트랜스활성화 도메인이다. Neh6 도메인은 세 번째 음성 조절제인, β-트랜스두신 반복체 함유 단백질(β-TrCP)과의 상호 작용을 매개한다. 더욱이, Neh7 도메인은 NRF2의 또 다른 음성 조절제인 레티노이드 X 수용체 알파(RXRα)에 대한 결합을 매개한다.
NRF2 수준은 주로 유비퀴틴화 및 프로테아좀 분해에 의해 조절된다. Neh2 도메인에 결합한 후, Keap1은 NRF2의 Cullin3(Cul3)/Rbx1 의존적 유비퀴틴화를 매개한다. 또한, Neh6 도메인은 β-TrCP/Cullin1-매개 유비퀴틴화를 위한 포스포데그론을 포함한다. 시노바이올린(Hrd1) 및 WDR23-DDB1-Cul4는 NRF2의 프로테아좀 분해에 참여하는 것으로 밝혀진 두 가지 다른 유비퀴틴 리가아제이다.
항상성 조건에서, NRF2는 수명이 짧은 단백질이다. 스트레스 조건하에서, NRF2는 안정화되고 핵으로 이동하여, 표적 유전자의 프로모터에 있는 ARE/EpRE 서열에 결합하고 전사를 활성화한다. NRF2 표적은 해독, 항산화 및 항 염증 단백질을 암호화하는 유전자뿐만 아니라 자가포식 조절 및 프로테아좀 서브유닛과 같은 손상된 단백질의 제거와 관련된 단백질을 포함한다. NRF2의 활성화는 주요 세포 내 소분자 항산화제인 글루타티온 및 이의 산화된 형태인 GSSG로부터 환원된 글루타티온(GSH)의 재생을 위한 환원 등가물을 제공하는 NADPH의 합성에 관여하는 단백질의 상향 조절을 유도한다. NRF2는 또한 미토파지의 활성화를 통해 미토콘드리아 기능 유지 및 품질 제어에 참여한다. NRF2는 전 염증성 사이토카인을 암호화하는 유전자의 전사를 억제하고 자외선 또는 지질다당류에 노출된 후 전 염증 반응을 억제한다. 이러한 포괄적인 세포보호 기능은 NRF2의 치료적 표적화가 신경퇴행을 막는 잠재적인 이점을 제시한다.
NRF2 활성화제는 여러 신경퇴행성 질환 경로에 다발성 효과를 가지며 이러한 장애에서 신경 보호에 대한 큰 가능성을 보여준다. NRF2 활성화제로서, (6aR)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 산화 환원 불균형, 염증, 미토콘드리아 기능 장애 및 발병 기전에서의 변화된 단백질 정체/자가포식을 포함하는 신경 퇴화의 주요 동인에 유익한 영향을 미친다.
NRF2 및 NRF2 경로의 약리학적 활성화는 NRF2 경로와 관련되는 질환에 대한 치료적 개입을 위한 또 다른 유망한 방법이다. NRF2 활성제는 NRF2 경로와 관련되는 질환에서 기저 질환 과정을 늦추거나, 중단하거나, 역전시킬 수 있는 새로운 치료 전략을 나타낸다.
HSF1 및 NRF2 및 HSF1 및 NRF2 경로의 결합된 약리학적 활성화는 HSF1 및 NRF2 경로 모두를 포함하는 질환에 대한 치료적 개입을 위한 또 다른 유망한 방법이다. 결합된 HSF1/NRF2 활성제는 HSF1 및 NRF2 경로와 관련되는 질환에서 기저 질환 과정을 늦추거나, 중단하거나, 역전시킬 수있는 새로운 치료 전략을 나타낸다.
따라서, HSF1 및/또는 NRF2의 활성화에 유용성을 갖는 조성물이 필요하다.
6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 도파민 수용체에 활성을 갖는 일종의 아포르핀이다. 이것은 또한 세로토닌성 및 아드레날린성 수용체에 영향을 미칠 수 있다. 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 실제로 모르핀이나 이의 골격을 포함하지 않으며 오피오이드 수용체에 결합하지도 않는다. 아포-접두사는 모르핀 유도체와 관련이 있다. 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 두 개의 거울상 이성질체, 즉 (6aR)-6-메틸-5,6,6a,7,-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올 및 (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올을 가진다. (6aR)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 HSF1 및 NRF2 전사 인자의 이중 활성화제인 중추 신경계 침투성 카테콜 아민 화합물이다.
(6aR)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 강력한 도파민 효현제이며 현재 파킨슨병 치료용으로 승인되었다. (R-(-)-10,11-다이하이드록시아포르핀으로도 알려져 있는 (6aR)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 다음 화학 구조로 표시된다:
Figure pct00001
(I)
(6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올, (6aR)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올의 거울상 이성질체는 약한 도파민 길항제이며 투여 후 도파민 작용과 관련된 부작용을 나타내지 않는다. S-(+)-10,11-다이하이드록시아포르핀으로도 알려져 있는 (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 다음 화학 구조로 표시된다:
Figure pct00002
(II)
본 발명은 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올이 강력한 HSF1 활성제이며 단백질 미스폴딩, 미스폴딩 단백질 축적 및 단백질 응집에 큰 영향을 미칠 수 있다.
따라서, 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 세포에서 HSF1을 활성화하고, HSF1에 의해 양성으로 조절되는 유전자의 전사 수준을 증가시키고, 즉 HSF1 경로를 활성화하고, 단백질 샤페론 및/또는 공동 샤페론의 세포 수준을 높이고, 단백질 미스폴딩 빈도를 줄이고, 미스폴딩 단백질의 축적을 줄이는 방법에 사용될 수 있다. 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 단백질 미스폴딩, 미스폴딩 단백질 축적, 단백질 응집 또는 감소된 HSF1 활동에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법에 추가로 사용될 수 있다. 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올에 의한 HSF1 활성화는 HSF1 표적 유전자의 상향 조절에 의해 결정된다.
구체적으로, (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올 및 (6aR)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 신경퇴행성 질환의 병리 기전인 산화 스트레스하에서 오르쏘-퀴논 모이어티로 전환된다. (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 친 전자성이고 병리학적으로 활성화된 약물로 분류되며 친 전자성 3 화합물이다.(Satoh et al. Free Radic Biol Med. 2013, 65, 645 - 657; Satoh et al. J Neurochem. 2011, 119, 569 - 578; Satoh et al. ASN Neuro. 2015, 1 - 13).
(6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올의 오르쏘-퀴논 모이어티는 전사 인자 조절제의 특정 시스테인 잔기와의 마이클 첨가를 진행하는 마이클 수용체 역할을 한다. 세포 스트레스하에서 Hsp90-(6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올 오르쏘-퀴논 부가생성물의 형성시, Hsf1, 모노머가 Hsp90, Hsp70, Hsp40, Hsf1 및 TRiC 복합체에서 방출되고, 동종 삼합체화되고, 핵으로 이동하여 열 충격 요소(HSE)에 결합하여 신경 세포 생존 및 기능을 향상시키는 다운 스트림 유전자의 전사 및 번역을 활성화한다.(Gomez-Pastor et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2018, 19, 4 - 19; Naidu, Dinkova-Kostova. FEBS J. 2017, 284, 1606 - 1627). 50-200개의 유전자로 추정되는 활성화된 유전자는 단백질 샤페론(열 충격 단백질 70(Hsp70) 포함), 스냅신, 시냅스 후 밀도 단백질 95(PSD95), 뇌 유래 신경영양 인자(BDNF) 및 과산화소체 증식제-활성화된 수용체-γ 보조활성제 1α(PGC-1α)를 암호화한다.
Hsp70 및 Hsp40 및 열 충격 동족체 70/ 열충격 단백질 A8(Hsc70/HSPA8)을 포함하는 단백질 샤페론은 단백질 미스폴딩 및 응집을 억제하고, 미스폴딩 단백질을 다시 접고, 응집된 단백질을 분해하고 유비퀴틴 프로테아좀 시스템(UPS) 및 샤페론 매개 자가포식(CMA)을 포함하는 자가포식을 통해 말단에 접힌/또는 응집된 단백질을 제거하는 역할을 한다. 이러한 샤페론은 또한 병적 스트레스 과립의 형성, 병리 스트레스 과립의 분해 및 자가포식을 통한 말단에 형성된 비정상 스트레스 과립의 제거를 억제하는 데 관여한다. 병적 스트레스 과립의 분해는 비정상 스트레스 과립에 갇힌 핵 세포질 수송 인자의 방출을 통해 여러 신경퇴행성 질환의 병리기전 인 기능장애 핵 세포질 수송을 복원하는 것으로 입증되었다.
Hsp70은 신경퇴행성 질환의 증상 단계 동안 NF-kB 신호 전달 경로의 상류에있는 IkBα 인산화의 형성을 억제함으로써 전 염증성 사이토카인의 형성을 약화시키는 것으로 나타났다.
손상된 단백질 정체에 의해 유발되는 신경퇴행성 질환은 근 위축성 측삭 경화증, 운동 뉴런 질환, 전 측두엽 치매, 알츠하이머병을 포함하는 모든 타우병증, FTLD-tau, 진행성 핵상 마비, 피질 기저 변성, 만성 외상성 뇌병증(Gomez-Pastor et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2018, 19, 4 - 19; Li, Gotz, Nat Rev Drug Discov. 2017, 12, 863 - 883), 파킨슨병, 루이 소체 치매, 헌팅턴병을 포함하는 병리학적 폴리글루타민 확장 질환, 유전성 경련 하반신 마비, 경련성 운동 실조증, 마리네스코-쇄그렌 증후군, 샤르코 마리 투스병 2L형, 청소년 파킨슨증, 원위 유전성 운동 신경병증, 우세 유전성 근병증, 엥겔만 증후군, 니카조-니쉬무라 증후군, DCMA 증후군, 데스민 관련 근육병증, 척수소뇌성 실조증 3형/마르카도-조셉병(SCA3/MJD), 및 파제트병(Labbadia, Morimoto. Annu Rev Biochem. 2015, 84, 435 - 464)을 포함한다. 라이소솜 저장 장애는 니만-피크 C형, 가우처, 파브리, 산호프, 타이 삭스, 월만, 폼페이, 무콜리피도증 2형, 무콜리포진증 4형, 다발성황화효소결핍증, 갈락토실화증, 뮤신세롤리포진, 신경 세로이드 리포푸신증, 점액 다당류증 I형, 점액 다당류증 II형, 점액 다당류증 III형, 점액 다당류증 IV형 및 이염성 백질이영양증(Platt. Nat Rev Drug Discov. 2018, 17, 133 - 150; Ingemann, Kirkegaard. J Lipid Res. 2014, 55, 2198 - 2210) 및 산발성 봉입체 근염(Ahmed et al. Sci Transl Med. 2016, 8, 331)을 포함한다.
한 양태에서, 본 발명은 세포를 유효량의 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올과 접촉시키는 단계를 포함하여 세포에서 HSF1을 활성화하는 방법을 제공한다. 본 발명에 사용된 용어 "유효량"은 원하는 효과 또는 결과를 초래할 양, 예를 들어 HSF1을 활성화시키는 양을 의미한다.
관련 양태에서, 본 발명은 상기 세포를 유효량의 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올과 접촉시키는 단계를 포함하여, 세포에서 HSF1에 의해 트랜스활성화되는 유전자의 전사를 증가시키는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기 세포를 유효량의 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올과 접촉시키는 단계를 포함하여, 세포에서 단백질 샤페론 및/또는 공동 샤페론의 세포 수준을 증가시키는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기 세포를 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올과 접촉시키는 단계를 포함하여, 세포에서 TDP-43, SOD1, 과인산화된 타우, C9orf72와 관련된 헥사뉴클레오타이드 반복체 확장으로부터의 다이펩타이드 반복체 단백질, β-아밀로이드, α-시누클레인, 인산화된 α-시누클레인, 폴리글루타민 반복체 확장, FUS, ATXN2, 이종 핵 리보핵단백질(hnRNP) 및 프리온 단백질을 포함하여 단백질 미스폴딩 또는 미스폴딩 단백질의 축적 빈도를 감소시키는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기 세포를 유효량의 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올과 접촉시키는 단계를 포함하여, 세포 수명을 증가시키는 방법을 제공한다.
한 실시태양에서, 상기 양태 중 하나 또는 본 발명의 다른 양태의 세포는 세포 유형이거나 또는 부신, 골수, 뇌, 유방, 기관지, 꼬리, 소뇌, 대뇌 피질, 자궁 경부, 자궁, 결장, 자궁 내막, 부고환, 식도, 나팔관, 담낭, 심장 근육, 해마, 신장, 간, 폐, 림프절, 비인두, 구강 점막, 난소, 췌장, 부갑상선, 태반, 전립선, 직장, 타액선, 정낭, 골격근, 피부, 소장(십이지장, 공장 및 회장 포함), 평활근, 비장, 위, 갑상선 고환, 편도선, 방광 및 질 중 어느 하나 이상으로부터 선택된 조직으로부터 유래된다. 추가 실시태양에서, 상기 뇌 세포는 대뇌(대뇌 피질, 기저핵(종종 선조체로 불림) 및 후각 구 포함), 소뇌(치상 핵, 개재된 핵, 고착 핵 및 전정 핵 포함), 간뇌(시상, 시상하부 등 및 뇌하수체의 후부 포함) 및 뇌간(폰스, 흑질, 수질 연골 포함)으로부터 선택된 뇌 조직으로부터 유래된다. 추가 실시태양에서, 상기 뇌 세포는 뉴런 또는 아교 세포(예를 들어, 성상세포, 희소돌기아교세포 또는 미세아교세포)로부터 선택된다. 추가 실시태양에서, 상기 뉴런은 감각 뉴런, 운동 뉴런, 개재 뉴런 또는 뇌 뉴런이다.
한 실시태양에서, 세포는 동물 세포, 예를 들어 포유 동물 세포이다. 추가 실시태양에서, 상기 세포는 인간 세포 또는 비-인간 세포이다. 추가 실시태양에서, 상기 세포는 시험관 내(in vitro), 생체 내(in vivo) 또는 생체 외(ex vivo)이다.
다른 실시태양에서, 세포는 병든 세포이다. 다른 실시태양에서, 세포는 하기 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자로부터의 병든 세포이다.
다른 양태에서, 본 발명은 증가된 HSF1 활성화로부터 이득을 얻을 질환 또는 장애를 갖는 동물을 치료하는 방법, 또는 동물에서 질환 또는 장애에 걸릴 위험을 예방 또는 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올을 포함하는 치료적 유효량의 약학적 조성물을 상기 동물에 투여하는 단계를 포함한다. 한 실시태양에서, 상기 동물은 포유 동물이다. 다른 실시태양에서, 상기 포유 동물은 인간 또는 비-인간 포유 동물이다. 추가 실시태양에서, 상기 포유 동물은 인간이다. 다른 실시태양에서, 상기 질환 또는 장애는 단백질 미스폴딩, 미스폴딩 단백질의 축적, 또는 단백질 응집에 의해 발생한다. 다른 실시태양에서, 상기 질환은 노화 관련 타우 성상교병증(ARTA), 알렉산더병, 알퍼-후텐로허 증후군, 알츠하이머병, 근 위축성 측삭 경화증(ALS), 운동 실조 신경병증 스펙트럼, 색소성 운동 실조 및 망막염(NARP), 중증 질환 근육병증(CIM), 원발성 연령 관련 타우병증(PART), 대동맥 내측 아밀로이드증, ApoAI 아밀로이드증, ApoAII 아밀로이드증, ApoAIV 아밀로이드증, 아지오필릭 그레인 질환, 모세혈관 확장 실조증, 심방 세동, 상 염색체 우성 고 IgE 증후군, 심장 심방 아밀로이드증, 블룸 증후군, 심혈관 질환(관상 동맥 질환, 심근 경색증, 뇌졸중, 재협착 및 동맥 경화증), 백내장, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 크리스찬슨 증후군, 만성 외상성 뇌병증, 만성 진행성 외안근마비(CPEO), 코케인 증후군, 선천성 젖산 산증(CLA), 각막 유산증 아밀로이드증, 피저기저핵 변성, 크론병, 쿠싱병, 피부 태선 아밀로이드증, 낭포성 섬유증, 치아적핵창백핵루이체위축증(DRPLA), 투석 아밀로이드증, 석회화를 동반하는 확산성 신경섬유 농축체, 다운 증후군, 내독소 쇼크, 핀란드 유형의 가족성 아밀로이드증, 가족성 아밀로이드증 신경병증, 가족성 영국 치매(FDD), 가족성 덴마크 치매(FBD), 가족성 덴마크 치매(FDD), 가족성 치매, 섬유소원 아밀로이드증, 취약 X 증후군, 취약 X 관련 떨림/운동 실조 증후군(FXTAS), 프리드리히 운동 실조, 전 측두엽 변성, 녹내장, 글리코겐 축적병 IV형(안데르센병), 과들루프 파킨슨증, 유전성 격자 각막 이영양증, 봉입체 근염/근병증, 염증, 염증성 장 질환, 허혈성 상태(허혈/재관류 손상, 심근 허혈, 안정 협심증, 불안정 협심증, 뇌졸중, 허혈성 심장 질환 및 뇌 허혈 포함), 경쇄 또는 중쇄 아밀로이드증, 리소좀 축적 질환(아스파티 글루코사민뇨증 포함), 파브리병, 배튼병, 방광증, 파버, 푸코시도증, 갈락타시도시알리도증, 고셔병(1형, 2형 및 3형 포함), Gml 신경절증, 헌터병, 헐러-쉐이병, 크라베병, 알파-만노사이드축적증, 컨스-세르 증후군(KSS), 젖산 산증 및 뇌졸중-유사 에피소드(MELAS) 증후군, 레버 유전성 시신경병증(LHON), 베타-만노사이드축적증, 마로토-라미병, MEGDEL 증후군(청각 장애, 뇌병증 및 리 유사 증후군이 있는 3-메틸글루타콘산뇨증이라고도 알려짐), 변색성 백혈구 이영양증, 미토콘드리아 신경 위-장 뇌병증(MNGIE) 증후군, 모르퀴오 A 증후군, 모르퀴오 B 증후군, 뮤코리피드 증 II, 뮤코리피드증 III, 근간 대성 간질 근병증 감각 실조증, 미토콘드리아 근병증, 불균일 적색 근육섬유를 가진 근간대성 간질(MERRF), 니만-피크병(A형, B형 및 C형 포함), 신경원성 근 쇠약, 피어슨 증후군, 폼페병, 샌드호프병, 산필리포 증후군(A형, B형, C형 및 D형 포함), 쉰들러병, 쉰들러-칸자키병, 젠거스 증후군, 시알산증, 슬라이 증후군, 테이-삭스병, 월만병, 리소자임 아밀로이드증, 말로이 소체, 수질 갑상선 암종, 미토콘드리아 근병증, 다발성 경화증, 다계통 위축, 근성 이영양증, 근성 이영양증, 뇌 철 축적을 동반하는 신경퇴행, 신경 섬유종증, 신경 세포성 지방 융합증, 치성(핀보르그) 종양 아밀로이드, 파킨슨증-괌 치매, 파킨슨병, 소화성 궤양, 피크병, 뇌하수체 프로락틴종, 뇌염 후 파킨슨증, 프리온 질환(크로이츠펠트-야콥병(CJD), 변종 크로이츠펠트-야콥병, 게르스트만-스트라우스-쉐인커 증후군, 치명적 가족성 불면증, 및 쿠루를 포함하는 전염성 해면상 뇌증 또는 TSE로도 알려짐), 진행성 핵상 마비, 폐 폐포 단백증, 녹내장에서의 망막 신경절 세포 변성, 망막염 소포 아밀로이드, 노인 전신 아밀로이드, 세르피노병증, 겸상 적혈구 질환, 척수 및 구근 위축(SBMA)(케네디병으로도 알려짐), 척수 소뇌 운동 실조증(척수 소뇌 운동 실조증 1형, 척수 소뇌 운동 실조증 2형, 척수 소뇌 운동 실조증 3형(마차도-요셉병), 척수 소뇌 운동 실조증 6형, 척수 소뇌 실조증 7형, 척수 소뇌 실조증 8형 및 척수 소뇌 실조증 17형 포함), 아급성 경화성 범뇌염, 타우병증, II형 당뇨병, 혈관성 치매, 베르너 증후군, 죽상 경화증, 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 양성 국소 근위축증, 뒤쉔느 마비, 유전성 경련성 하반신 마비(HSP), 구겔베르그-왈렌다 증후군, 루게릭병, 괴사성 장염, 파제트 뼈 질환(PDB), 원발성 측삭 경화증(PLS), 진행성 안구 마비(PBP), 진행성 근육 위축(PMA), 가성연수 마비, 척추 근육 위축(SMA), 궤양성 대장염, 발로신-함유 단백질(VCP)-관련 장애 또는 웨드니-호프만 질환, 일과성 허혈 발작, 허혈, 뇌출혈, 노인성 백내장, 망막 허혈, 망막 혈관염, 브라운-비알레토-반 라에르 증후군, 이글병, 수막염 및 뇌염, 외상 후 스트레스 장애, 샤르코-마리-투스병, 황반 변성, X-연관된 뇌척수 위축증, 노인성 치매, 우울 장애, 측두엽 간질, 유전성 레버 시신경 위축, 뇌혈관 사고, 지주막하 출혈, 정신 분열증, 탈수초 장애 및 펠리제우스-메르츠바하병 중 어느 하나 이상으로부터 선택된다.
한 실시태양에서, 질환은 리소좀 축적 질환(예를 들어, 니판-피크 C형, 고셔병), 봉입체 근염, 척수소뇌 운동 실조, 척추 및 구근 위축, 또는 이와 관련된 상태 중 어느 하나 이상으로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, 상기 질환은 신경계 질환이다.
다른 실시태양에서, 질환은 근 위축성 측두 경화증, 전 측두엽성 치매, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 루이 소체 치매, 파킨슨병 치매, 뇌 철분 축적을 동반하는 신경 변성, 석회화를 동반하는 광범위 신경섬유 농축체, 다계통 위축, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 혈관성 치매, 다운 증후군, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적인 가족성 불면증, 거스트만-스트라우스-쉐인커 증후군, 쿠루, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 파킨슨증-괌의 치매, 근긴장성 이영양증, 신경성 자궁 경부 지방 융합증, 또는 이와 관련된 상태 중 어느 하나 이상으로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, 질환은 전두 측두엽 치매, 뇌 철 축적을 동반하는 신경 변성, 석회화를 동반하는 확산성 신경섬유 농축체, 다계통 위축, 뇌 아밀로이드 혈관 병증, 혈관성 치매, 다운 증후군, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적 가족성 불면증, 거스트만-스트라우스-쉐인커 증후군, 쿠루, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 근긴장성 이영양증, 신경성 자궁 경부 지방 융합증, 또는 이와 관련된 상태 중 어느 하나 이상으로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, 질환은 프리드리히 운동 실조증, 다발성 경화증, 미토콘드리아 근병증, 진행성 핵상 마비, 피질 기저부 변성, 만성 외상성 뇌병증, 아지오필릭 그레인 질환, 아급성 경화성 범뇌염, 크리스찬슨 증후군, 뇌염 후 파킨슨증, 노화 관련 타우 성상교병증(ARTA) 및 1차 연령 관련 타우병증(PART), 피크병 또는 이와 관련된 상태로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 동물에서 수명을 증가시키거나 가속화된 노화 또는 기타 비정상적인 노화 과정을 초래하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올을 포함하는 치료적 유효량의 약학적 조성물을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 한 실시태양에서, 상기 동물은 포유 동물이다. 다른 실시태양에서, 상기 포유 동물은 인간 또는 비-인간 포유 동물이다. 한 실시태양에서, 상기 질환 또는 장애는 베르너 증후군, 허친슨-길퍼드병, 블룸 증후군, 코케인 증후군, 모세혈관 확장 실조증 및 다운 증후군으로부터 선택된다.
관련 양태에서, 본 발명은 화학적 또는 방사선 노출로 인한 조기 노화를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시태양에서, 조기 노화는 화학 요법, 방사선 요법 또는 UV 방사선에 대한 노출로 인한 것이다. 추가 실시태양에서, UV 방사선은 인공, 예를 들어 태닝 베드, 또는 태양 UV 방사선, 즉 태양 노출이다.
다른 양태에서, 본 발명은 HSF1 경로를 활성화하는 능력에 대해 후보 치료제(들)를 스크리닝하는 시험관 내 방법을 제공하며, 이 방법은 다음 단계를 포함한다:
(1) 섬유 아세포 줄기 세포로부터 유도된 성상세포를 후보 치료제에 노출시키는 단계;
(2) 상기 후보 치료제에 노출된 상기 유도 성상세포와 대조군 세포, 예를 들어 상기 후보 치료제에 노출되지 않은 유도 성상세포(노출되지 않은 유도 성상세포) 사이의 미스폴딩 SOD1의 양을 비교하는 단계.
6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 또한 세포에서 NRF2를 활성화하고/하거나 산화 스트레스를 감소시키는 방법에 사용될 수 있다. (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 증가된 산화 스트레스 또는 감소된 NRF2 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 추가로 사용될 수 있다. 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 염증을 감소시키거나 염증에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법에 추가로 사용될 수 있다.
6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올과 Keap1상의 시스테인 잔기의 결합을 통한 NRF2 전사 인자의 활성화는 핵으로 전위되고, 항산화 반응 요소(ARE)에 결합하며, 산화 스트레스를 감소시키는 단백질을 암호화하는 250개 이상의 다운 스트림 유전자의 전사 및 번역을 유도하고, 항 염증 반응을 제공하고, 미토콘드리아 기능 및 생물 발생, 및 말단의 미스폴딩되고 응집된 신경 독성 단백질의 자가 포식 제거를 향상시키는 NRF2의 방출을 초래한다. (Dinkova-Kostova et al. FEBS J. 2018, doi: 10.1111/febs.14379).
NRF2를 직접 측정하는 기술적 장벽의 일부를 극복하기 위해 (경로 활성화 동안 NRF2 mRNA의 낮은 풍부도의 NRF2 단백질 검출을 위한 민감한 항체 부족 및 NRF2 mRNA의 상대적 안정성 포함), 연구자들은 NRF2 경로의 활동을 모니터링하기 위한 새로운 전략을 개발하였다. 이러한 전략은 (a) 루시페라아제의 발현이 하나 이상의 ARE 서열에 의해 제어되는 안정적인 리포터 세포주의 사용, (b) 형광 태그가 부착 된 Nrf2 또는 표적 유전자 산물을 발현하는 세포주의 자동화된 고 함량 이미징, 및 (c) Nrf2 조절 유전자의 배터리를 대표하는 것으로 나타난 유전자 시그니처(예를 들어, ChIP 데이터에서)에서 동적 변화에 대한 전사체 분석(Mutter et al., Biochem Soc Trans. 2015,43, 657-662)을 포함한다.
NRF2 전사 인자의 활성화는 근 위축성 측삭 경화증, 전 측두엽 변성/전 측두엽 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 프리드리히 운동 실조증 및 다발성 경화증을 포함하는 신경퇴행성 질환에서 병리기전을 조절하고 신경보호를 제공하는 것으로 나타났다(Dinkova-Kostova et al. FEBS J. 2018, doi: 10.1111/febs.14379; Cuadrado et al. Pharmacol Rev. 2018, 70, 348 - 383; Dinkova-Kostova, Kazantsev. Neurodegener. Dis. Manag. 2017, 7, 97 - 100; Johnson, Johnson. Free Radic Biol Med. 2015, 88, 253 - 267).
한 양태에서, 본 발명은 세포를 유효량의 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올과 접촉시키는 단계를 포함하여, 세포에서 NRF2를 활성화하는 방법을 제공한다.
관련 양태에서, 본 발명은 상기 세포를 유효량의 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올과 접촉시키는 단계를 포함하여, 세포에서 NRF2에 의해 트랜스활성화되는 유전자의 전사를 증가시키는 방법을 제공한다.
한 실시태양에서, 상기 양태 중 하나 또는 본 발명의 다른 양태의 세포는 세포 유형이거나 또는 부신, 골수, 뇌, 유방, 기관지, 꼬리, 소뇌, 대뇌 피질, 자궁 경부, 자궁, 결장, 자궁 내막, 부고환, 식도, 나팔관, 담낭, 심장 근육, 해마, 신장, 간, 폐, 림프절, 비인두, 구강 점막, 난소, 췌장, 부갑상선, 태반, 전립선, 직장, 타액선, 정낭, 골격근, 피부, 소장(십이지장, 공장 및 회장 포함), 평활근, 비장, 위, 갑상선 고환, 편도선, 방광 및 질 중 어느 하나 이상으로부터 선택된 조직으로부터 유래된다. 추가 실시태양에서, 상기 뇌 세포는 대뇌(대뇌 피질, 기저핵(종종 선조체로 불림) 및 후각 구 포함), 소뇌(치상 핵, 개재된 핵, 고착 핵 및 전정 핵 포함), 간뇌(시상, 시상하부 등 및 뇌하수체의 후부 포함) 및 뇌간(폰스, 흑질, 수질 연골 포함)으로부터 선택된 뇌 조직으로부터 유래된다. 추가 실시태양에서, 상기 뇌 세포는 뉴런 또는 아교 세포(예를 들어, 성상세포, 희소돌기아교세포 또는 미세아교세포)로부터 선택된다. 추가 실시태양에서, 상기 뉴런은 감각 뉴런, 운동 뉴런, 개재 뉴런 또는 뇌 뉴런이다.
한 실시태양에서, 세포는 동물 세포, 예를 들어 포유 동물 세포이다. 추가 실시태양에서, 상기 세포는 인간 세포 또는 비-인간 세포이다. 추가 실시태양에서, 상기 세포는 시험관 내, 생체 내 또는 생체 외이다.
다른 실시태양에서, 세포는 병든 세포이다. 다른 실시태양에서, 세포는 하기 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자로부터의 병든 세포이다.
다른 양태에서, 본 발명은 증가된 HSF1 활성화로부터 이득을 얻을 질환 또는 장애를 갖는 동물을 치료하는 방법, 또는 동물에서 질환 또는 장애에 걸릴 위험을 예방 또는 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올을 포함하는 약학적 조성물을 상기 동물에 투여하는 단계를 포함한다. 한 실시태양에서, 상기 동물은 포유 동물이다. 다른 실시태양에서, 상기 포유 동물은 인간 또는 비-인간 포유 동물이다. 추가 실시태양에서, 상기 포유 동물은 인간이다. 다른 실시태양에서, 상기 질환은 노화 관련 타우 성상교병증(ARTA), ALS, 알츠하이머병, 아지오필릭 그레인 질환, 천식, 뇌 아밀로이드 혈관 병증, 뇌허혈 크리스천슨 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 만성 외상성 뇌병증, 피질 기저 변성, 크로이츠펠트-야콥병, 루이 소체 치매, 석회화를 동반하는 확산성 신경섬유 농축체, 다운 증후군, 폐기종, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 치명적인 가족성 불면증, 프리드리히 운동 실조증, 전두 측두엽성 치매, 거스트만-스트라우스-쉐인커 증후군, 과들루프 파킨슨증, 헌팅턴병, 쿠루, 미토콘드리아 근병증, 다발성 경화증, 다계통 위축, 근긴장성 이영양증, 뇌 철분 축적을 동반하는 신경 변성, 신경 세포성 지방 융합증, 파킨슨병 치매, 파킨슨병, 파킨슨병, 파킨슨증-괌의 치매, 피크병, 뇌염 후 파킨슨증, 원발성 연령 관련 타우병증(PART), 진행성 핵상 마비, 폐 섬유증, 패혈증, 패혈성 쇼크, 아급성 경화성 범뇌염, 혈관성 치매 또는 이와 관련된 상태 중 어느 하나 이상으로부터 선택된다.
본 발명의 전술한 특징 및 다른 특징 및 이점은 첨부된 도면을 참조하여 진행되는 다음의 상세한 설명으로부터 더욱 명백해질 것이다. 이러한 설명은 본 발명을 제한하는 것이 아니라 예시적인 것을 의미한다. 도면에 기술된 것을 포함하여 텍스트에 기재된 (6aS)-(6aR)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올 결정 복합체의 명백한 변형 및 예는 본 발명을 이해하고 있는 당업자에게 용이하게 명백할 것이며, 이러한 변형은 본 발명의 일부인 것으로 간주된다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
도 1. 임상전 생체 내 모델에서 (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올 투여 후 Gapdh와 비교한 HSF1 및 NRF2 유전자 발현 결과.
도 2. 임상전 생체 내 모델에서 (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올 투여 후 Actb와 비교한 HSF1 및 NRF2 유전자 발현 결과.
도 3. 7일 마우스 반복 투여 연구에서 (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올의 최종 투여 6시간 후 마우스 피질 조직의 Gapdh와 비교한 HSF1 및 NRF2 유전자 발현 결과.
도 4. 7일 마우스 반복 투여 연구에서 (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올의 최종 투여 24시간 후 마우스 피질 조직의 Gapdh와 비교한 HSF1 및 NRF2 유전자 발현 결과.
도 5. 4일 마우스 반복 투여 연구에서 (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올의 최종 투여 후 마우스 뇌 조직의 Hspa1a 유전자 발현 4 일간의 마우스 반복 투여 연구에서. 던넷의 사후 테스트를 사용하여 반복 측정을 사용하는 양방향 ANOVA. *p<0.5.
도 6. 4일 마우스 반복 투여 연구에서 (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올의 최종 투여 후 마우스 뇌 조직의 Hspa8 유전자 발현 4 일간의 마우스 반복 투여 연구에서. 던넷의 사후 테스트를 사용하여 반복 측정을 사용하는 양방향 ANOVA. **p<0.01.
도 7. 시간에 따른 마우스 체중. (A) 평균 +/- SD(n=6)로 표시된 3개월 코호트에 대한 마우스 체중. 두 (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올 투여 그룹의 동물과 비히클 투여 동물 사이에는 유의 한 차이가 없다. (B) 평균 +/- SD(n=14)로 표시된 6개월 코호트에 대한 마우스 체중. 121일령과 6개월령 사이의 비히클 투여 동물과 비교할 때 2.5mg/kg 투여된 동물의 체중이 현저히 감소한다. 던넷의 사후 테스트를 사용하여 반복 측정을 사용하는 양방향 ANOVA. *p<0.5, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001.
도 8. 시간에 따른 로타로드(Rotarod) 성능. 평균 +/- SD(n=14)에 대한 잠복기로서 표시된 연구 기간 동안의 로타로드 성능. 비히클 투여 그룹과 비교하여 5mg/kg (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올 투여 그룹에 로타로드 성능이 크게 증가한다. 던넷의 사후 테스트를 사용한 양방향 ANOVA. *p<0.5.
도 9. 대각선 사지에서 (A, B) 지지의 앞다리 및 뒷다리 기저면(BOS) 및 (C) 의 시간 백분율을 보여주는 3개월 및 6개월에서의 캣워크 보행 분석.
도 10. (A) 3개 발에 대한 시간 백분율 및 (B) 4개 발에 대한 시간 백분율을 보여주는 3개월 및 6개월의 캣워크 보행 분석.
도 11. 3개월령 내지 6개월령의 (A, B) 앞다리 및 뒷다리 BOS의 변화를 보여주는 캣워크 보행 분석.
도 12. 3개월령 내지 6개월령의 (A) 대각선 발에 소요된 시간의 백분율 및 (B) 3개의 발에 소요된 시간의 백분율의 변화를 보여주는 캣워크 보행 분석. 2.5mg/kg 1일 2회 투약 그룹과 비히클 투약 그룹 사이에서 대각선 발에 소요된 시간의 백분율 변화에 큰 차이가 있으며, 비히클은 3개월령 내지 6개월령의 대각선 발에 소요되는 시간을 감소시키고 2.5mg/kg 1일 2회 투약 그룹은 약간 증가시킨다. 비히클 투여 그룹과 비교할 때 2.5mg/kg 1일 2회 투여 그룹의 3개 발에 소요된 시간의 백분율이 현저히 감소한다. 던넷의 사후 테스트를 사용한 일방향 ANOVA. *p<0.5. 그룹당 N=8.
도 13. 3개월령 내지 6개월령의 4개의 발에 소요된 시간의 백분율 변화를 보여주는 캣워크 보행 분석.
도 14. 복합 근육 활동 전위(CMAP) 진폭 및 반복적 자극. 개별 값과 평균 +/- SD(n=14)로 표시된 CMAP. 시다크의 사후 테스트를 통한 양방향 ANOVA.
도 15. 3개월에서의 개별 CMAP에 기초하여 계산된 6개월에서의 상대적 CMAP.
도 16. 각 자극에 대한 평균 +/- SD(n=14), 제 1 자극의 백분율로 표시된 6주령 내지 3개월령에서 상대적 자극.
도 17. 도 16. 각 자극에 대한 평균 +/- SD(n=14), 제 1 자극의 백분율로 표시된 6개월령에서 상대적 자극.
도 18. 3개월 피질 조직의 qPCR 결과. Gapdh 및 비히클(n = 6)에 대해 정규화된 3개월 코호트 피질 조직으로부터의 평균 상대 mRNA 수준 +/- SD. 던넷의 사후 테스트를 사용한 양방향 ANOVA. *p<0.5, **p<0.01, ****p<0.0001.
도 19. 6개월 피질 조직의 qPCR 결과. Gapdh 및 비히클(n = 7)에 대해 정규화된 6개월 코호트 피질 조직으로부터의 평균 상대 mRNA 수준 +/- SD. 던넷의 사후 테스트를 사용한 양방향 ANOVA. ****p<0.0001.
도 20. 단백질 정량 데이터는 (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 건강한 개인(CTR, n=3)으로부터 유도된 성상세포; C9orf72 돌연변이를 보유한 환자(C9orf72, n=3); 산발성 ALS 환자(sALS, n=3) 및 SOD1 돌연변이를 보유한 환자(SOD1, n=3)에서 10uM로 48시간 처리 후 NQO1에 현저한 증가를 유도하였다는 것을 입증하였다. 통계 테스트: 다중 비교 테스트를 통한 일방향 ANOVA. 통계적으로 10uM (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올(약물로 표시됨)은 DMSO 처리와 비교된다. *p<0.1; **p<0.01.
정의
용어 '(6aR)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올'은 이의 전구약물, 염, 용매화물, 수화물 및 공결정을 포함하는 R-(-)-10,11-다이하이드록시아포르핀을 의미한다.
용어 '(6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올'은 이의 전구약물, 염, 용매화물, 수화물 및 공결정을 포함하는 S-(+)-10,11-다이하이드록시아포르핀을 의미한다.
용어 '6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올'은 이의 전구약물, 염, 용매화물, 수화물 및 공결정을 포함하는 (6aR)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올 또는 (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올 또는 (6aRR)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올 및 (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올의 라세미태를 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 '치료하다', '치료하는' 또는 '치료'는 질환의 하나 이상의 증상 또는 특징을 완화, 감소 또는 폐기하는 것을 의미하며, 질환의 치료, 완화, 예방 또는 진행을 늦출 수 있다.
용어 "유효량"은 적용 가능하거나 특정된 HSF1 및/또는 NRF2의 활성화 및 원하는 효과 또는 결과를 초래할 양을 의미한다. 용어 '치료적 유효량'은, 예를 들어, 질환 또는 장애의 증상을 예방, 완화 또는 개선하고; 기저 질환 과정 또는 진행을 늦추거나, 중단하거나, 역전시키고; 부분적으로 또는 완전히 세포 기능을 복원하고 또는 치료받는 대상의 생존을 연장하는 데 효과적인 원하는 생물학적 또는 약리학적 반응을 이끌어 낼 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올 단독 또는 다른 활성 성분과 조합한 양을 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어 "HSF1 활성화" 또는 "HSF1의 활성화"는 세포질에서 HSF1의 억제 복합체(Hsp40, Hsp70, TRiC 및 Hsp90 포함)로부터 HSF1의 해리 및 핵에서 동종 삼량체 HSF1의 축적을 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 "NRF2 활성화" 또는 "NRF2의 활성화"는 세포질에서 조절자 켈치-유사 ECH-관련 단백질 1(Keap1)로부터 NRF2의 해리 및 핵에서 NRF2의 축적을 의미한다.
용어 '환자' 또는 '대상'은 비-인간 동물, 특히 인간을 포함하는 포유 동물을 포함한다. 한 실시태양에서 환자 또는 대상은 인간이다. 다른 실시태양에서 환자 또는 대상은 인간 남성이다. 다른 실시태양에서 환자 또는 대상은 인간 여성이다.
용어 '유의한' 또는 '유의하게'는 0.05 유의 수준에서 t-검정에 의해 결정된다.
본 발명은 세포, 조직 또는 동물에서 HSF1 경로를 활성화하고, HSF1을 활성화하고, HSF1에 의해 양성으로 조절되는 유전자의 전사 수준을 증가시키고, 단백질 샤페론 및/또는 공동 샤페론의 수준을 높이고, 단백질 미스폴딩의 양을 줄이거나, 미스폴딩 단백질의 축적을 감소시키기 위해 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 단백질 미스폴딩 또는 미스폴딩 단백질 축적에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 위해; 또는 질환 또는 장애를 예방, 완화, 개선 또는 걸릴 위험을 감소시키기 위해; HSF1 경로를 활성화함으로써 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올을 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 세포, 조직, 기관 또는 동물의 수명을 연장/증가시키기 위해 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올을 사용하는 방법에 관한 것이다.
따라서, 한 양태에서, 본 발명은 상기 세포를 유효량의 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올과 접촉시키는 단계를 포함하여, 세포에서 HSF1을 활성화하는 방법을 제공한다.
관련 양태에서, 본 발명은 상기 세포를 유효량의 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올과 접촉시키는 단계를 포함하여, 세포에서 HSF1에 의해 트랜스활성화되는 유전자의 전사를 증가시키는 방법을 제공한다. 한 실시태양에서, 유전자는 PPARGC1A(PGC1alpha), DLG4(PSD95), SYN1(Synapsin), BDNF, HSP70s, HSP40s(시스테인 스트링 단백질 알파, 옥실린 포함), HSPA8(HSC70), HSPB8 또는 BAG3 중 어느 하나 이상으로부터 선택된 단백질을 암호화한다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기 세포를 유효량의 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올과 접촉시키는 단계를 포함하여, 세포에서 단백질 샤페론 및/또는 공동 샤페론 수준을 증가시키는 방법을 제공한다. 한 실시태양에서, 상기 단백질 샤페론 및/또는 공동 샤페론은 HSP70s, HSP40s(시스테인 스트링 단백질 알파, 옥실린 포함), HSPA8(HSC70), HSPB8 또는 BAG3 중 어느 하나 이상으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 (a) 단백질 미스폴딩이 발생하는 빈도 또는 속도 측면에서 세포에서 단백질 미스폴딩을 감소시키고, (b) 세포에서 미스폴딩 단백질의 축적을 감소시키거나, 또는 (c) 세포에서 단백질 응집, 특히 미스폴딩 단백질의 응집을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올과 접촉시키는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기 세포를 유효량의 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올과 접촉시키는 단계를 포함하여, 세포 수명을 증가시키는 방법을 제공한다.
한 실시태양에서, 상기 양태 중 하나 또는 본 발명의 다른 양태의 세포는 세포 유형이거나 또는 부신, 골수, 뇌, 유방, 기관지, 꼬리, 소뇌, 대뇌 피질, 자궁 경부, 자궁, 결장, 자궁 내막, 부고환, 식도, 나팔관, 담낭, 심장 근육, 해마, 신장, 간, 폐, 림프절, 비인두, 구강 점막, 난소, 췌장, 부갑상선, 태반, 전립선, 직장, 타액선, 정낭, 골격근, 피부, 소장(십이지장, 공장 및 회장 포함), 평활근, 비장, 위, 갑상선 고환, 편도선, 방광 및 질 중 어느 하나 이상으로부터 선택된 조직으로부터 유래된다. 추가 실시태양에서, 상기 뇌 세포는 대뇌(대뇌 피질, 기저핵(종종 선조체로 불림) 및 후각 구 포함), 소뇌(치상 핵, 개재된 핵, 고착 핵 및 전정 핵 포함), 간뇌(시상, 시상하부 등 및 뇌하수체의 후부 포함) 및 뇌간(폰스, 흑질, 수질 연골 포함)으로부터 선택된 뇌 조직으로부터 유래된다. 추가 실시태양에서, 상기 뇌 세포는 뉴런 또는 아교 세포(예를 들어, 성상세포, 희소돌기아교세포 또는 미세아교세포)로부터 선택된다. 추가 실시태양에서, 상기 뉴런은 감각 뉴런, 운동 뉴런, 개재 뉴런 또는 뇌 뉴런이다.
한 실시태양에서, 세포는 동물 세포, 예를 들어 포유 동물 세포이다. 추가 실시태양에서, 상기 세포는 인간 세포 또는 비-인간 세포이다. 추가 실시태양에서, 상기 세포는 시험관 내, 생체 내 또는 생체 외이다.
다른 실시태양에서, 세포는 병든 세포이다. 다른 실시태양에서, 세포는 하기 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자로부터의 병든 세포이다.
다른 양태에서, 본 발명은 (a) HSF1 활성화에 의해 예방, 완화 또는 개선되는 증상; 또는, (b) HSF1 활성화에 의해 느려지거나, 중단되거나, 역전된 질환 과정 또는 진행을 갖는 질환 또는 장애를 가진 동물을 치료하는 방법을 제공하며; 이 방법은 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올을 포함하는 치료적 유효량의 약학적 조성물을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 한 실시태양에서, 동물은 포유 동물이다. 추가 실시태양에서, 포유 동물은 인간이다. 다른 실시태양에서, 포유 동물은 비-인간이다.
다른 양태에서, 본 발명은 (a) HSF1 활성화로부터 이득을 얻을 질환 또는 장애를 가진 동물을 치료하는 방법; 또는 (b) 상기 질환 또는 장애에 걸릴 위험을 예방 또는 감소시키는 방법을 제공하며; 이 방법은 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올을 포함하는 치료적 유효량의 약학적 조성물을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 한 실시태양에서, 상기 동물은 포유 동물이다. 다른 실시태양에서, 상기 포유 동물은 인간 또는 비-인간 포유 동물이다. 다른 실시태양에서, 상기 질환 또는 장애는 단백질 미스폴딩, 미스폴딩 단백질의 축적, 또는 단백질 응집에 의해 발생한다. 다른 실시태양에서, 상기 질환 또는 장애는 단백질 미스폴딩, 미스폴딩 단백질의 축적, 또는 단백질 응집에 의해 발생한다. 다른 실시태양에서, 상기 질환은 노화 관련 타우 성상교병증(ARTA), 알렉산더병, 알퍼-후텐로허 증후군, 알츠하이머병, 근 위축성 측삭 경화증(ALS), 운동 실조 신경병증 스펙트럼, 색소성 운동 실조 및 망막염(NARP), 중증 질환 근육병증(CIM), 원발성 연령 관련 타우병증(PART), 대동맥 내측 아밀로이드증, ApoAI 아밀로이드증, ApoAII 아밀로이드증, ApoAIV 아밀로이드증, 아지오필릭 그레인 질환, 모세혈관 확장 실조증, 심방 세동, 상 염색체 우성 고 IgE 증후군, 심장 심방 아밀로이드증, 블룸 증후군, 심혈관 질환(관상 동맥 질환, 심근 경색증, 뇌졸중, 재협착 및 동맥 경화증 포함), 백내장, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 크리스찬슨 증후군, 만성 외상성 뇌병증, 만성 진행성 외안근마비(CPEO), 코케인 증후군, 선천성 젖산 산증(CLA), 각막 유산증 아밀로이드증, 피저기저핵 변성, 크론병, 쿠싱병, 피부 태선 아밀로이드증, 낭포성 섬유증, 치아적핵창백핵루이체위축증(DRPLA), 투석 아밀로이드증, 석회화를 동반하는 확산성 신경섬유 농축체, 다운 증후군, 내독소 쇼크, 핀란드 유형의 가족성 아밀로이드증, 가족성 아밀로이드증 신경병증, 가족성 영국 치매(FDD), 가족성 덴마크 치매(FBD), 가족성 덴마크 치매(FDD), 가족성 치매, 섬유소원 아밀로이드증, 취약 X 증후군, 취약 X 관련 떨림/운동 실조 증후군(FXTAS), 프리드리히 운동 실조, 전 측두엽 변성, 녹내장, 글리코겐 축적병 IV형(안데르센병), 과들루프 파킨슨증, 유전성 격자 각막 이영양증, 봉입체 근염/근병증, 염증, 염증성 장 질환, 허혈성 상태(허혈/재관류 손상, 심근 허혈, 안정 협심증, 불안정 협심증, 뇌졸중, 허혈성 심장 질환 및 뇌 허혈 포함), 경쇄 또는 중쇄 아밀로이드증, 리소좀 축적 질환(아스파티 글루코사민뇨증 포함), 파브리병, 배튼병, 방광증, 파버, 푸코시도증, 갈락타시도시알리도증, 고셔병(1형, 2형 및 3형 포함), Gml 신경절증, 헌터병, 헐러-쉐이병, 크라베병, 알파-만노사이드축적증, 컨스-세르 증후군(KSS), 젖산 산증 및 뇌졸중-유사 에피소드(MELAS) 증후군, 레버 유전성 시신경병증(LHON), 베타-만노사이드축적증, 마로토-라미병, MEGDEL 증후군(청각 장애, 뇌병증 및 리 유사 증후군이 있는 3-메틸글루타콘산뇨증이라고도 알려짐), 변색성 백혈구 이영양증, 미토콘드리아 신경 위-장 뇌병증(MNGIE) 증후군, 모르퀴오 A 증후군, 모르퀴오 B 증후군, 뮤코리피드 증 II, 뮤코리피드증 III, 근간 대성 간질 근병증 감각 실조증, 미토콘드리아 근병증, 불균일 적색 근육섬유를 가진 근간대성 간질(MERRF), 니만-피크병(A형, B형, C형 및 D형 포함), 신경원성 근 쇠약, 피어슨 증후군, 폼페병, 샌드호프병, 산필리포 증후군(A형, B형, C형 및 D형 포함), 쉰들러병, 쉰들러-칸자키병, 젠거스 증후군, 시알산증, 슬라이 증후군, 테이-삭스병, 월만병, 리소자임 아밀로이드증, 말로이 소체, 수질 갑상선 암종, 미토콘드리아 근병증, 다발성 경화증, 다계통 위축, 근성 이영양증, 근성 이영양증, 뇌 철 축적을 동반하는 신경퇴행, 신경 섬유종증, 신경 세포성 지방 융합증, 치성(핀보르그) 종양 아밀로이드, 파킨슨증-괌 치매, 파킨슨병, 소화성 궤양, 피크병, 뇌하수체 프로락틴종, 뇌염 후 파킨슨증, 프리온 질환(크로이츠펠트-야콥병(CJD), 변종 크로이츠펠트-야콥병, 게르스트만-스트라우스-쉐인커 증후군, 치명적 가족성 불면증, 및 쿠루를 포함하는 전염성 해면상 뇌증 또는 TSE로도 알려짐), 진행성 핵상 마비, 폐 폐포 단백증, 녹내장에서의 망막 신경절 세포 변성, 망막염 소포 아밀로이드, 노인 전신 아밀로이드, 세르피노병증, 겸상 적혈구 질환, 척수 및 구근 위축(SBMA)(케네디병으로도 알려짐), 척수 소뇌 운동 실조증(척수 소뇌 운동 실조증 1형, 척수 소뇌 운동 실조증 2형, 척수 소뇌 운동 실조증 3형(마차도-요셉병), 척수 소뇌 운동 실조증 6형, 척수 소뇌 실조증 7형, 척수 소뇌 실조증 8형 및 척수 소뇌 실조증 17형), 아급성 경화성 범뇌염, 타우병증, II형 당뇨병, 혈관성 치매, 베르너 증후군, 죽상 경화증, 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 양성 국소 근위축증, 뒤쉔느 마비, 유전성 경련성 하반신 마비(HSP), 구겔베르그-왈렌다 증후군, 루게릭병, 괴사성 장염, 파제트 뼈 질환(PDB), 원발성 측삭 경화증(PLS), 진행성 안구 마비(PBP), 진행성 근육 위축(PMA), 가성연수 마비, 척추 근육 위축(SMA), 궤양성 대장염, 발로신-함유 단백질(VCP)-관련 장애 또는 웨드니-호프만 질환, 일과성 허혈 발작, 허혈, 뇌출혈, 노인성 백내장, 망막 허혈, 망막 혈관염, 브라운-비알레토-반 라에르 증후군, 이글병, 수막염 및 뇌염, 외상 후 스트레스 장애, 샤르코-마리-투스병, 황반 변성, X-연관된 뇌척수 위축증(케네디병), 노인성 치매, 우울 장애, 측두엽 간질, 유전성 레버 시신경 위축, 뇌혈관 사고, 지주막하 출혈, 정신 분열증, 탈수초 장애 및 펠리제우스-메르츠바하병 중 어느 하나 이상으로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, 상기 질환은 신경계 질환이다.
한 실시태양에서, 질환은 리소좀 축적 질환(예를 들어, 니판-피크 C형, 고셔병), 봉입체 근염, 척수소뇌 운동 실조, 척추 및 구근 위축, 또는 이와 관련된 상태 중 어느 하나 이상으로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, 질환은 ALS, 전 측두엽성 치매, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 루이 소체 치매, 파킨슨병 치매, 뇌 철분 축적을 동반하는 신경 변성, 석회화를 동반하는 광범위 신경섬유 농축체, 다계통 위축, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 혈관성 치매, 다운 증후군, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적인 가족성 불면증, 거스트만-스트라우스-쉐인커 증후군, 쿠루, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 파킨슨증-괌의 치매, 근긴장성 이영양증, 신경성 자궁 경부 지방 융합증, 또는 이와 관련된 상태 중 어느 하나 이상으로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, 질환은 프리드리히 운동 실조증, 다발성 경화증, 미토콘드리아 근병증, 진행성 핵상 마비, 피질 기저부 변성, 만성 외상성 뇌병증, 아지오필릭 그레인 질환, 아급성 경화성 범뇌염, 크리스찬슨 증후군, 뇌염 후 파킨슨증, 노화 관련 타우 성상교병증(ARTA) 및 1차 연령 관련 타우병증(PART), 피크병 또는 이와 관련된 상태 중 어느 하나 이상으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 동물에서 수명을 증가시키거나 가속화된 노화 또는 기타 비정상적인 노화 과정을 초래하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올을 포함하는 치료적 유효량의 약학적 조성물을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 한 실시태양에서, 상기 동물은 포유 동물이다. 다른 실시태양에서, 상기 포유 동물은 인간 또는 비-인간 포유 동물이다. 한 실시태양에서, 상기 질환 또는 장애는 베르너 증후군, 허친슨-길퍼드병, 블룸 증후군, 코케인 증후군, 모세혈관 확장 실조증 및 다운 증후군으로부터 선택된다.
관련 양태에서, 본 발명은 화학적 또는 방사선 노출로 인한 조기 노화를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시태양에서, 조기 노화는 화학 요법, 방사선 요법 또는 UV 방사선에 대한 노출로 인한 것이다. 추가 실시태양에서, UV 방사선은 인공, 예를 들어 태닝 베드, 또는 태양 UV 방사선, 즉 태양 노출이다.
신체적 운동은 근육 단백질 이화작용에 의해 유발된 근육 위축 또는 근육 단백질 축적에 의해 유발된 근육 비대를 포함하는 근육 적응을 초래한다. 근육 비대시에 초기 단백질이 형성된다. 분자 샤페론의 존재가 증가하면 미스폴딩과 이화작용을 방지하여 이런 빠르게 형성되는 초기 단백질의 안정성을 향상시키는 역할을 할 것이다. 따라서 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은, 예를 들어, 신체적 운동 후 단백질 전환이 강화된 상황에서 초기 단백질의 미스폴딩과 이화작용을 감소시킴으로써 초기 단백질을 안정화하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 다른 양태에서, 본 발명은 신체적 운동 후 동물에서 근육 비대를 증가시키거나 근육 위축을 감소시키는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올을 포함하는 치료적 유효량의 약학적 조성물을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 개시된 질환 또는 장애 중 어느 하나를 갖는 인간을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 또는 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올의 인간에 대한 투여를 필요로 하는 본 발명의 임의의 방법에 사용하기 위한 의약의 용도를 추가로 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 HSF1 경로를 활성화하는 능력에 대해 후보 치료제(들)를 스크리닝하는 시험관 내 방법을 제공하며, 이 방법은 다음 단계를 포함한다:
(a) 섬유 아세포 줄기 세포로부터 유도된 성상세포를 후보 치료제에 노출시키는 단계;
(b) 상기 후보 치료제에 노출된 상기 유도 성상세포와 대조군 세포, 예를 들어 상기 후보 치료제에 노출되지 않은 유도 성상세포(즉, 노출되지 않은 유도 성상세포) 사이의 미스폴딩 SOD1의 양을 비교하는 단계.
본 발명은 NRF2를 활성화하거나 NRF2 경로를 활성화기 위해 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 세포에서 산화 스트레스를 감소시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 유효량의 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올을 상기 세포에 투여하는 단계를 포함한다.
한 양태에서, 본 발명은 세포를 유효량의 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올과 접촉시키는 단계를 포함하여, 세포에서 NRF2를 활성화하는 방법을 제공한다.
관련 양태에서, 본 발명은 상기 세포를 유효량의 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올과 접촉시키는 단계를 포함하여, 세포에서 NRF2에 의해 트랜스활성화되는 유전자의 전사를 증가시키는 방법을 제공한다.
한 실시태양에서, 상기 양태 중 하나 또는 본 발명의 다른 양태의 세포는 세포 유형이거나 또는 부신, 골수, 뇌, 유방, 기관지, 꼬리, 소뇌, 대뇌 피질, 자궁 경부, 자궁, 결장, 자궁 내막, 부고환, 식도, 나팔관, 담낭, 심장 근육, 해마, 신장, 간, 폐, 림프절, 비인두, 구강 점막, 난소, 췌장, 부갑상선, 태반, 전립선, 직장, 타액선, 정낭, 골격근, 피부, 소장(십이지장, 공장 및 회장 포함), 평활근, 비장, 위, 갑상선 고환, 편도선, 방광 및 질 중 어느 하나 이상으로부터 선택된 조직으로부터 유래된다. 추가 실시태양에서, 상기 뇌 세포는 대뇌(대뇌 피질, 기저핵(종종 선조체로 불림) 및 후각 구 포함), 소뇌(치상 핵, 개재된 핵, 고착 핵 및 전정 핵 포함), 간뇌(시상, 시상하부 등 및 뇌하수체의 후부 포함) 및 뇌간(폰스, 흑질, 수질 연골 포함)으로부터 선택된 뇌 조직으로부터 유래된다. 추가 실시태양에서, 상기 뇌 세포는 뉴런 또는 아교 세포(예를 들어, 성상세포, 희소돌기아교세포 또는 미세아교세포)로부터 선택된다. 추가 실시태양에서, 상기 뉴런은 감각 뉴런, 운동 뉴런, 개재 뉴런 또는 뇌 뉴런이다.
한 실시태양에서, 세포는 동물 세포, 예를 들어 포유 동물 세포이다. 추가 실시태양에서, 상기 세포는 인간 세포 또는 비-인간 세포이다. 추가 실시태양에서, 상기 세포는 시험관 내, 생체 내 또는 생체 외이다.
다른 실시태양에서, 세포는 병든 세포이다. 다른 실시태양에서, 세포는 하기 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자로부터의 병든 세포이다.
다른 양태에서, 본 발명은 동물에서 증가된 NRF2 활성화 또는 조합된 HSF1 및 NRF2 활성화로부터 이득을 얻을 질환 또는 장애를 가진 동물을 치료하는 방법, 또는 질환 또는 장애에 걸릴 위험을 예방 또는 감소시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올을 포함하는 치료적 유효량의 약학적 조성물을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 증가된 산화 스트레스 또는 감소된 NRF2 활성에 의해 매개되는 동물의 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 추가로 사용될 수 있으며, 상기 방법은 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올을 포함하는 치료적 유효량의 약학적 조성물을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 동물에서 염증을 감소시키거나 염증에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 추가로 사용될 수 있으며, 상기 방법은 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올을 포함하는 치료적 유효량의 약학적 조성물을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
한 실시태양에서, 상기 동물은 포유 동물이다. 다른 실시태양에서, 상기 포유 동물은 인간 또는 비-인간 포유 동물이다. 추가 실시태양에서, 상기 포유 동물은 인간이다. 다른 실시태양에서, 상기 질환은 노화 관련 타우 성상교병증(ARTA), ALS, 알츠하이머병, 아지오필릭 그레인 질환, 천식, 뇌 아밀로이드 혈관 병증, 뇌허혈 크리스천슨 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 만성 외상성 뇌병증, 피질 기저 변성, 크로이츠펠트-야콥병, 루이 소체 치매, 석회화를 동반하는 확산성 신경섬유 농축체, 다운 증후군, 폐기종, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 치명적인 가족성 불면증, 프리드리히 운동 실조증, 전두 측두엽성 치매, 거스트만-스트라우스-쉐인커 증후군, 과들루프 파킨슨증, 헌팅턴병, 쿠루, 미토콘드리아 근병증, 다발성 경화증, 다계통 위축, 근긴장성 이영양증, 뇌 철분 축적을 동반하는 신경 변성, 신경 세포성 지방 융합증, 파킨슨병 치매, 파킨슨병, 파킨슨병, 파킨슨증-괌의 치매, 피크병, 뇌염 후 파킨슨증, 원발성 연령 관련 타우병증(PART), 진행성 핵상 마비, 폐 섬유증, 패혈증, 패혈성 쇼크, 아급성 경화성 범뇌염, 혈관성 치매 또는 이와 관련된 상태 중 어느 하나 이상으로부터 선택된다.
본 발명의 약학적 조성물은 치료적 유효량의 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 용어 "부형제"는 약학적 활성 성분(6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올)의 담체로 사용되는 약학적으로 허용 가능한 비활성 물질을 의미히며, 점착방지제, 접합제, 코팅제, 붕해제, 충전제, 희석제, 용매, 향료, 벌크제, 안료, 활택제, 분산제, 습윤제, 윤활제, 방부제, 흡착제 및 감미료를 포함한다. 부형제(들)의 선택은 특정 투여 방식 및 제형의 특성과 같은 요인에 따라 달라질 것이다. 주사 또는 주입에 사용되는 용액 또는 현탁액은 다음과 같은 성분을 포함할 수 있다: 주사용수, 식염수, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 중아황산나트륨과 같은 항산화제; 에틸렌다이아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제; 아세트산염, 시트르산염 또는 인산염과 같은 완충제, 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 긴장성 조절제. pH는 염산 또는 수산화나트륨과 같은 산 또는 염기로 조절될 수 있다. 비경구 제제는 앰플, 자동 주사기를 포함한 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다회 용량 바이알에 포함될 수 있다.
본 발명의 약학적 제제는 임의의 약학적 제형일 수 있다. 약학적 제제는, 예를 들어, 정제, 캡슐, 나노입자 재료, 예를 들어, 과립화된 미립자 재료 또는 분말, 재구성을 위한 동결건조 재료, 액체 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 기타 액체 형태, 주사 가능한 현탁액, 용액, 에멀젼, 등, 좌약 또는 국소 또는 경피 제제 또는 패치일 수 있다. 약학적 제제는 일반적으로 약 1중량% 내지 약 99중량%의 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올 및 99중량% 내지 1중량%의 적절한 약학적 부형제를 함유한다. 한 실시태양에서, 제형은 경구 제형이다. 다른 실시태양에서, 제형은 비경구 제형이다. 다른 실시태양에서, 제형은 장용 제형이다. 다른 실시태양에서, 제형은 국소 제형이다. 한 실시태양에서, 약학적 제형은 단위 용량이다. 용어 '단위 용량'은 단일 용량으로 환자에게 투여되는 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올의 양을 의미한다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 약학적 조성물은 비경구 경로, 장내 경로 또는 국소 경로를 통해 대상에게 전달된다.
본 발명의 비경구 경로의 예는 복강내, 양막내, 동맥내, 관절내, 담즙내, 기관지내, 활액낭내, 심장내, 연골내, 미추내, 해면내, 강내, 뇌내, 갑골내, 각막내, 치관내, 관상동맥내, 체내, 두개내, 피내, 디스크내, 담관내, 십이지장내, 경막내, 표피내, 식도내, 위내, 치은내, 회장내, 병변내, 내강, 임파선내, 골수내, 뇌막내, 근육내, 안구내, 난소내, 심낭내, 복강내, 흉막내, 전립선내, 폐내, 안구내, 척추강내, 척추내, 활액내, 건내, 고환내, 경막내, 흉강내, 관내, 종양내, 고막내, 자궁내, 혈관내, 정맥내(볼루스 또는 드립), 뇌실내, 방광내, 및/또는 피하 중 어느 하나 이상을 제한 없이 포함한다.
본 발명의 장관 투여 경로는 입(경구), 배(위) 및 직장(직장)을 통한 위장관 투여를 포함한다. 위 투여는 일반적으로 비강을 통한 튜브(NG 튜브) 또는 위로 직접 연결되는 식도의 튜브(PEG 튜브)의 사용을 필요로 한다. 직장 투여는 일반적으로 직장 좌약을 필요로 한다. 경구 투여는 설하 및 협측 투여를 포함한다.
국소 투여는 비강 및 폐 투여를 포함하여 피부 또는 점막과 같은 신체 표면에 대한 투여를 포함한다. 경피 제형은 크림, 폼, 젤, 로션 또는 연고를 포함한다. 비강 및 폐 제형은 액체 및 분말, 예를 들어 액체 스프레이를 포함한다.
용량은 사용되는 제형, 환자의 감수성 및 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 복용량 및 투여는 충분한 수준의 활성제(들)를 제공하거나 원하는 효과를 유지하도록 조정된다. 고려될 수 있는 인자는 질환 상태의 중증도, 대상의 일반적인 건강, 대상의 연령, 체중 및 성별, 식이 요법, 투여 시간 및 빈도, 약물 조합(들), 반응 민감도, 및 치료에 대한 내성/반응을 포함한다.
한 실시태양에서, 환자에게 투여되는 (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올의 1일 용량은 최대 200mg, 175mg, 150mg, 125mg, 100mg, 90mg, 80mg, 70mg, 60mg, 50mg, 30mg, 25mg, 20mg, 15mg, 14mg, 13mg , 12mg, 11mg, 10mg, 9mg, 8mg, 7mg, 6mg, 5mg, 4mg, 3mg 또는 최대 2mg으로부터 선택된다. 다른 실시태양에서, 1일 용량은 적어도 1mg, 2mg, 3mg, 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 8mg, 9mg, 10mg, 12mg, 13mg, 14mg, 15mg, 20mg, 25mg, 30mg, 40mg, 50mg, 60mg, 70mg, 80mg, 90mg, 100mg, 125mg, 150mg, 175mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 700mg, 800mg, 900mg, 1,000mg, 2,000mg, 3,000mg, 4,000mg 또는 적어도 5,000mg이다. 다른 실시태양에서, 1일 용량은 1-2mg, 2-4mg, 1-5mg, 5-7.5mg, 7.5-10mg, 10-15mg, 10-12.5mg, 12.5-15mg, 15-17.7mg, 17.5-20mg, 20-25mg, 20-22.5mg, 22.5-25mg, 25-30mg, 25-27.5mg, 27.5-30mg, 30-35mg, 35-40mg, 40-45mg 또는 45-50mg, 50-75mg, 75-100mg, 100-125mg, 125-150mg, 150-175mg, 175-200mg, 5-200mg, 5-300mg, 5- 400mg, 5-500mg, 5-600mg, 5-700mg, 5-800mg, 5-900mg, 5-1,000mg, 5-2,000mg, 5-5,000mg 또는 5,000mg 초과이다.
다른 실시태양에서, 환자에게 투여되는 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올의 단일 용량은 1mg, 2mg, 3mg, 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 8mg, 9mg, 10mg, 12mg, 13mg, 14mg, 15mg, 16mg, 17mg, 18mg, 19mg, 20mg, 21mg, 22mg, 23mg, 24mg, 25mg, 26mg, 27mg, 28mg, 29mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg, 50mg, 100mg, 110mg, 120mg, 130mg, 140mg, 150mg, 160mg, 170mg, 180mg, 190mg, 200mg, 210mg, 220mg, 230mg, 240mg, 250mg, 260mg, 270mg, 280mg, 290mg, 300mg, 310mg, 320mg, 330mg, 340mg, 350mg, 360mg, 370mg, 380mg, 390mg, 400mg, 410mg, 420mg, 430mg, 440mg, 450mg, 460mg, 470mg, 480mg 490mg, 500mg, 600mg, 700mg, 800mg, 900mg, 1,000mg, 2,000mg, 3,000mg, 4,000mg 또는 5,000mg으로부터 선택된다. 한 실시태양에서, 단일 용량은 경구, 협측 또는 설하 투여 중 어느 하나로부터 선택된 경로에 의해 투여된다. 다른 실시태양에서, 상기 단일 용량은 주사, 예를 들어, 피하, 근육내 또는 정맥내로 투여된다. 다른 실시태양에서, 상기 단일 용량은 흡입 또는 비강내 투여에 의해 투여된다.
비 제한적인 예로서, 피하 주사로 투여되는 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올의 용량은 분할 용량으로 투여될 하루당 약 3 내지 50mg일 수 있다. 피하 주사로 투여되는 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올의 단일 용량은 약 1-6mg, 바람직하게는 약 1-4mg, 1-3mg 또는 2mg일 수 있다. 다른 실시태양은 약 5-5,000mg, 바람직하게는 약 100-1,000mg, 100-500mg, 200-400mg, 250-350mg, 또는 300mg의 범위를 포함한다. 피하 주입은 매일 10회 초과의 용량으로 주사를 분할해야 하는 환자에게 바람직할 수 있다. 연속 피하 주입 용량은 매일 1mg/시간일 수 있으며 일반적으로 반응에 따라 최대 4mg/시간까지 증가된다.
폐 투여, 예를 들어 가압 계량 용량을 사용한 흡입 투여 흡입기 (pMDI), 건조 분말 흡입기 (DPI), 부드러운 안개 흡입기, 분무기 또는 기타 장치에 의해 투여되는 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올의 미립자 용량은 약 0.5-15mg, 바람직하게는 약 0.5-8mg 또는 2-6mg의 범위일 수 있다. 다른 실시태양은 약 5-5,000mg, 바람직하게는 약 100-1,000mg, 100-500mg, 200-400mg, 250-350mg, 또는 300mg의 범위를 포함한다. 폐 투여에 의해 투여되는 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올의 공칭 용량(ND), 즉, 리셉터클에서 측정된 약물의 양(측정된 용량이라고도 알려짐)은, 예를 들어, 0.5-15mg, 3-10mg, 10-15mg, 10-12.5mg, 12.5-15mg, 15-17.7mg, 17.5-20mg, 20-25mg, 20-22.5mg, 22.5-25mg, 25-30mg, 25-27.5mg, 27.5-30mg, 30-35mg, 35-40mg, 40-45mg, 또는 45-50mg의 범위일 수 있다. 다른 실시태양은 약 5-5,000mg, 바람직하게는 약 100-1,000mg, 100-500mg, 200-400mg, 250-350mg, 또는 300mg의 범위를 포함한다.
지속성 약학적 조성물은 특정 제제의 반감기 및 청소율에 따라 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 10회 이상 매일(바람직하게는 하루당 ≤10회), 격일, 매 3-4일, 매주 또는 2주에 한 번 투여될 수 있다.
상기 방법 및 조성물 중 임의의 것의 실시태양에서, 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올, 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올 전구 약물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 및 공결정은 R 및 S 거울상 이성질체의 라세미 혼합물이거나 농축 R 거울상 이성질체(즉, 조성물 내 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올 모두 또는 투여되는 모든 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올에 대한 R 대 S 거울상 이성질체의 비율이 5:1 내지 1,000:1, 10:1 내지 10,000:1, 또는 100:1 내지 100,000:1이거나, 또는 조성물 내 모든 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올 거울상 이성질체가 적어도 98% R 거울상 이성질체, 99% 거울상 이성질체, 99.5% 거울상 이성질체, 99.9% 거울상 이성질체, 또는 관찰 가능한 양의 S 거울상 이성질체가 없음), 또는 농축 S 거울상 이성질체(즉, 조성물 내 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올 모두 또는 투여되는 모든 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올에 대한 S 대 R 거울상 이성질체의 비율이 5:1 내지 1,000:1, 10:1 내지 10,000:1, 또는 100:1 내지 100,000:1이거나, 또는 조성물 내 모든 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올 거울상 이성질체가 적어도 98% S 거울상 이성질체, 99% 거울상 이성질체, 99.5% 거울상 이성질체, 99.9% 거울상 이성질체, 또는 관찰 가능한 양의 R 거울상 이성질체가 없음)이다.
본 발명은 추가로 세포에서 HSF1을 활성화시키고; 세포에서 HSF1에 의해 트랜스활성화되는 유전자의 전사를 증가시키고; 세포에서 단백질 샤페론 및/또는 공동 샤페론(HSP70s, HSP40s(시스테인 스트링 단백질 알파, 옥실린 포함), HSPA8(HSC70), HSPB8 또는 BAG3 중 하나 이상)을 증가시키고; 또는 세포에서 단백질 미스폴딩, 미스폴딩 단백질의 축적 또는 응집 단백질을 감소시키는 시험관 내 또는 생체 외 방법을 추가로 제공하며, 상기 방법은 상기 세포를 유효량의 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올((6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올)과 접촉시키는 단계를 포함한다.
적합하게는, 미스폴딩 단백질 또는 응집된 단백질은 TDP-43, SOD1, 과인산 화 타우, 헥사뉴클레오타이드 반복체 확장 C9orf72, β-아밀로이드, α-시누클레인, 폴리글루타민 반복체 확장, FUS, hnRNPs, ATXN2, 또는 프리온 단백질 중 어느 하나로부터 선택될 수 있다.
적절하게는, 본 발명의 방법에서 세포는 세포 유형이거나 또는 부신, 골수, 뇌, 유방, 기관지, 꼬리, 소뇌, 대뇌 피질, 자궁 경부, 자궁, 결장, 자궁 내막, 부고환, 식도, 나팔관, 담낭, 심장 근육, 해마, 신장, 간, 폐, 림프절, 비인두, 구강 점막, 난소, 췌장, 부갑상선, 태반, 전립선, 직장, 타액선, 정낭, 골격근, 피부, 소장(십이지장, 공장 및 회장 포함), 평활근, 비장, 위, 갑상선 고환, 편도선, 방광 또는 질 중 어느 하나 이상으로부터 선택된 조직으로부터 유래된다. 적절하게는, 뇌 세포는 대뇌, 소뇌, 간뇌 또는 뇌간으로부터 선택된 뇌 조직으로부터 유래될 수 있다. 적절하게는, 뇌 세포는 뉴런(감각 뉴런, 운동 뉴런, 개재 뉴런 또는 뇌 뉴런과 같음), 성상세포, 희소돌기아교세포 또는 미세아교세포로부터 선택될 수 있다.
적절하게는, 상기 세포는 (인간 세포와 같은) 동물 세포일 수 있다.
적절하게는, 상기 세포는 노화 관련 타우 성상교병증(ARTA), 알렉산더병, 알퍼-후텐로허 증후군, 알츠하이머병, 근 위축성 측삭 경화증(ALS), 운동 실조 신경병증 스펙트럼, 색소성 운동 실조 및 망막염(NARP), 중증 질환 근육병증(CIM), 원발성 연령 관련 타우병증(PART), 대동맥 내측 아밀로이드증, ApoAI 아밀로이드증, ApoAII 아밀로이드증, ApoAIV 아밀로이드증, 아지오필릭 그레인 질환, 모세혈관 확장 실조증, 심방 세동, 상 염색체 우성 고 IgE 증후군, 심장 심방 아밀로이드증, 블룸 증후군, 심혈관 질환, 관상 동맥 질환, 심근 경색증, 뇌졸중, 재협착 및 동맥 경화증, 백내장, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 크리스찬슨 증후군, 만성 외상성 뇌병증, 만성 진행성 외안근마비(CPEO), 코케인 증후군, 선천성 젖산 산증(CLA), 각막 유산증 아밀로이드증, 피저기저핵 변성, 크론병, 쿠싱병, 피부 태선 아밀로이드증, 낭포성 섬유증, 치아적핵창백핵루이체위축증(DRPLA), 투석 아밀로이드증, 석회화를 동반하는 확산성 신경섬유 농축체, 다운 증후군, 내독소 쇼크, 핀란드 유형의 가족성 아밀로이드증, 가족성 아밀로이드증 신경병증, 가족성 영국 치매(FDD), 가족성 덴마크 치매(FBD), 가족성 덴마크 치매(FDD), 가족성 치매, 섬유소원 아밀로이드증, 취약 X 증후군, 취약 X 관련 떨림/운동 실조 증후군(FXTAS), 프리드리히 운동 실조, 전 측두엽 변성, 녹내장, 글리코겐 축적병 IV형(안데르센병), 과들루프 파킨슨증, 유전성 격자 각막 이영양증, 봉입체 근염/근병증, 염증, 염증성 장 질환, 허혈성 상태, 허혈/재관류 손상, 심근 허혈, 안정 협심증, 불안정 협심증, 뇌졸중, 허혈성 심장 질환 및 뇌 허혈, 경쇄 또는 중쇄 아밀로이드증, 리소좀 축적 질환, 아스파티글루코사민뇨증, 파브리병, 배튼병, 방광증, 파버, 푸코시도증, 갈락타시도시알리도증, 고셔병 1형, 2형 또는 3형, Gml 신경절증, 헌터병, 헐러-쉐이병, 크라베병, 알파-만노사이드축적증, 컨스-세르 증후군(KSS), 젖산 산증 및 뇌졸중-유사 에피소드(MELAS) 증후군, 레버 유전성 시신경병증(LHON), 베타-만노사이드축적증, 마로토-라미병, MEGDEL 증후군(청각 장애, 뇌병증 및 리 유사 증후군이 있는 3-메틸글루타콘산뇨증이라고도 알려짐), 변색성 백혈구 이영양증, 미토콘드리아 신경 위-장 뇌병증(MNGIE) 증후군, 모르퀴오 A 증후군, 모르퀴오 B 증후군, 뮤코리피드 증 II, 뮤코리피드증 III, 근간 대성 간질 근병증 감각 실조증, 미토콘드리아 근병증, 불균일 적색 근육섬유를 가진 근간대성 간질(MERRF), 니만-피크병 A형, B형 또는 C형, 신경원성 근 쇠약, 피어슨 증후군, 폼페병, 샌드호프병, 산필리포 증후군 A형, B형, C형 또는 D형, 쉰들러병, 쉰들러-칸자키병, 젠거스 증후군, 시알산증, 슬라이 증후군, 테이-삭스병, 월만병, 리소자임 아밀로이드증, 말로이 소체, 수질 갑상선 암종, 미토콘드리아 근병증, 다발성 경화증, 다계통 위축, 근성 이영양증, 근성 이영양증, 뇌 철 축적을 동반하는 신경퇴행, 신경 섬유종증, 신경 세포성 지방 융합증, 치성(핀보르그) 종양 아밀로이드, 파킨슨증-괌 치매, 파킨슨병, 소화성 궤양, 피크병, 뇌하수체 프로락틴종, 뇌염 후 파킨슨증, 크로이츠펠트-야콥병(CJD), 변종 크로이츠펠트-야콥병, 게르스트만-스트라우스-쉐인커 증후군, 치명적 가족성 불면증, 및 쿠루를 포함하는 프리온 질환(전염성 해면상 뇌병증), 진행성 핵상 마비, 폐 폐포 단백증, 녹내장에서의 망막 신경절 세포 변성, 망막염 소포 아밀로이드, 노인 전신 아밀로이드, 세르피노병증, 겸상 적혈구 질환, 척수 및 구근 위축(SBMA), 척수 소뇌 운동 실조증(척수 소뇌 운동 실조증 1형, 척수 소뇌 운동 실조증 2형, 척수 소뇌 운동 실조증 3형(마차도-요셉병), 척수 소뇌 운동 실조증 6형, 척수 소뇌 실조증 7형, 척수 소뇌 실조증 8형 및 척수 소뇌 실조증 17형), 아급성 경화성 범뇌염, 타우병증, II형 당뇨병, 혈관성 치매, 베르너 증후군, 죽상 경화증, 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 양성 국소 근위축증, 뒤쉔느 마비, 유전성 경련성 하반신 마비(HSP), 구겔베르그-왈렌다 증후군, 루게릭병, 괴사성 장염, 파제트 뼈 질환(PDB), 원발성 측삭 경화증(PLS), 진행성 안구 마비(PBP), 진행성 근육 위축(PMA), 가성연수 마비, 척추 근육 위축(SMA), 궤양성 대장염, 발로신-함유 단백질(VCP)-관련 장애 또는 웨드니-호프만 질환, 일과성 허혈 발작, 허혈, 뇌출혈, 노인성 백내장, 망막 허혈, 망막 혈관염, 브라운-비알레토-반 라에르 증후군, 이글병, 수막염 및 뇌염, 외상 후 스트레스 장애, 샤르코-마리-투스병, 황반 변성, X-연관된 뇌척수 위축증(케네디병), 노인성 치매, 우울 장애, 측두엽 간질, 유전성 레버 시신경 위축, 뇌혈관 사고, 지주막하 출혈, 정신 분열증, 탈수초 장애 및 펠리제우스-메르츠바하병 중 어느 하나 이상으로부터 선택된 질환 또는 장애를 가지거나 질환 또는 장애의 위험이 있거나 질환 또는 장애에 걸릴 위험이 있다.
본 발명은 또한 1) HSF1 활성화 증가로부터 이득을 얻을 수 있는 질환 또는 장애를 가진 동물을 치료하고; 2) HSF1 활성화를 증가시킴으로써 대상에서 질환 또는 장애에 걸릴 위험을 예방 또는 감소시키고/시키거나 3) 신체적 운동 후 동물에서 근육 비대를 증가시키거나 근육 위축을 감소시키는 데 사용하기 위한 치료적 유효량의 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올(또는 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올을 포함하는 조성물)에 관한 것이다. 적절하게는, 질환 또는 장애는 노화 관련 타우 성상교병증(ARTA), 알퍼-후텐로허 증후군, 알렉산더병, 알츠하이머병, 근 위축성 측삭 경화증(ALS), 운동 실조 신경병증 스펙트럼, 색소성 운동 실조 및 망막염(NARP), 중증 질환 근육병증(CIM), 원발성 연령 관련 타우병증(PART), 대동맥 내측 아밀로이드증, ApoAI 아밀로이드증, ApoAII 아밀로이드증, ApoAIV 아밀로이드증, 아지오필릭 그레인 질환, 모세혈관 확장 실조증, 심방 세동, 상 염색체 우성 고 IgE 증후군, 심장 심방 아밀로이드증, 블룸 증후군, 심혈관 질환, 관상 동맥 질환, 심근 경색증, 뇌졸중, 재협착 및 동맥 경화증, 백내장, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 크리스찬슨 증후군, 만성 외상성 뇌병증, 만성 진행성 외안근마비(CPEO), 코케인 증후군, 선천성 젖산 산증(CLA), 각막 유산증 아밀로이드증, 피저기저핵 변성, 크론병, 쿠싱병, 피부 태선 아밀로이드증, 낭포성 섬유증, 치아적핵창백핵루이체위축증(DRPLA), 투석 아밀로이드증, 석회화를 동반하는 확산성 신경섬유 농축체, 다운 증후군, 내독소 쇼크, 핀란드 유형의 가족성 아밀로이드증, 가족성 아밀로이드증 신경병증, 가족성 영국 치매(FDD), 가족성 덴마크 치매(FBD), 가족성 덴마크 치매(FDD), 가족성 치매, 섬유소원 아밀로이드증, 취약 X 증후군, 취약 X 관련 떨림/운동 실조 증후군(FXTAS), 프리드리히 운동 실조, 전 측두엽 변성, 녹내장, 글리코겐 축적병 IV형(안데르센병), 과들루프 파킨슨증, 유전성 격자 각막 이영양증, 봉입체 근염/근병증, 염증, 염증성 장 질환, 허혈성 상태, 허혈/재관류 손상, 심근 허혈, 안정 협심증, 불안정 협심증, 뇌졸중, 허혈성 심장 질환 및 뇌 허혈, 경쇄 또는 중쇄 아밀로이드증, 리소좀 축적 질환, 아스파티글루코사민뇨증, 파브리병, 배튼병, 방광증, 파버, 푸코시도증, 갈락타시도시알리도증, 고셔병 1형, 2형 또는 3형, Gml 신경절증, 헌터병, 헐러-쉐이병, 크라베병, 알파-만노사이드축적증, 컨스-세르 증후군(KSS), 젖산 산증 및 뇌졸중-유사 에피소드(MELAS) 증후군, 레버 유전성 시신경병증(LHON), 베타-만노사이드축적증, 마로토-라미병, MEGDEL 증후군(청각 장애, 뇌병증 및 리 유사 증후군이 있는 3-메틸글루타콘산뇨증이라고도 알려짐), 변색성 백혈구 이영양증, 미토콘드리아 신경 위-장 뇌병증(MNGIE) 증후군, 모르퀴오 A 증후군, 모르퀴오 B 증후군, 뮤코리피드 증 II, 뮤코리피드증 III, 근간 대성 간질 근병증 감각 실조증, 미토콘드리아 근병증, 불균일 적색 근육섬유를 가진 근간대성 간질(MERRF), 니만-피크병 A형, B형, 또는 C형, 신경원성 근 쇠약, 피어슨 증후군, 폼페병, 샌드호프병, 산필리포 증후군 A형, B형, C형 또는 D형, 쉰들러병, 쉰들러-칸자키병, 젠거스 증후군, 시알산증, 슬라이 증후군, 테이-삭스병, 월만병, 리소자임 아밀로이드증, 말로이 소체, 수질 갑상선 암종, 미토콘드리아 근병증, 다발성 경화증, 다계통 위축, 근성 이영양증, 근성 이영양증, 뇌 철 축적을 동반하는 신경퇴행, 신경 섬유종증, 신경 세포성 지방 융합증, 치성(핀보르그) 종양 아밀로이드, 파킨슨증-괌 치매, 파킨슨병, 소화성 궤양, 피크병, 뇌하수체 프로락틴종, 뇌염 후 파킨슨증, 크로이츠펠트-야콥병(CJD), 변종 크로이츠펠트-야콥병, 게르스트만-스트라우스-쉐인커 증후군, 치명적 가족성 불면증, 및 쿠루를 포함하는 프리온 질환(전염성 해면상 뇌병증), 진행성 핵상 마비, 폐 폐포 단백증, 녹내장에서의 망막 신경절 세포 변성, 망막염 소포 아밀로이드, 노인 전신 아밀로이드, 세르피노병증, 겸상 적혈구 질환, 척수 및 구근 위축(SBMA)(케네디병으로도 알려짐), 척수 소뇌 운동 실조증(척수 소뇌 운동 실조증 1형, 척수 소뇌 운동 실조증 2형, 척수 소뇌 운동 실조증 3형(마차도-요셉병), 척수 소뇌 운동 실조증 6형, 척수 소뇌 실조증 7형, 척수 소뇌 실조증 8형 및 척수 소뇌 실조증 17형), 아급성 경화성 범뇌염, 타우병증, II형 당뇨병, 혈관성 치매, 베르너 증후군, 죽상 경화증, 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 양성 국소 근위축증, 뒤쉔느 마비, 유전성 경련성 하반신 마비(HSP), 구겔베르그-왈렌다 증후군, 루게릭병, 괴사성 장염, 파제트 뼈 질환(PDB), 원발성 측삭 경화증(PLS), 진행성 안구 마비(PBP), 진행성 근육 위축(PMA), 가성연수 마비, 척추 근육 위축(SMA), 궤양성 대장염, 발로신-함유 단백질(VCP)-관련 장애 또는 웨드니-호프만 질환, 일과성 허혈 발작, 허혈, 뇌출혈, 노인성 백내장, 망막 허혈, 망막 혈관염, 브라운-비알레토-반 라에르 증후군, 이글병, 수막염 및 뇌염, 외상 후 스트레스 장애, 샤르코-마리-투스병, 황반 변성, X-연관된 뇌척수 위축증(케네디병), 노인성 치매, 우울 장애, 측두엽 간질, 유전성 레버 시신경 위축, 뇌혈관 사고, 지주막하 출혈, 정신 분열증, 탈수초 장애 및 펠리제우스-메르츠바하병 중 어느 하나 이상으로부터 선택될 수 있다.
적절하게는, 질환 또는 장애는 리소좀 축적 질환, 봉입체 근염, 척수소뇌 운동 실조, 또는 척추 및 구근 위축 중 어느 하나 이상으로부터 선택될 수 있다.
적절하게는, 리소좀 축적 질환은 니만-피크 C형 또는 고셔병으로부터 선택될 수 있다.
적절하게는, 질환 또는 장애는 ALS, 전 측두엽성 치매, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 루이 소체 치매, 파킨슨병 치매, 뇌 철분 축적을 동반하는 신경 변성, 석회화를 동반하는 광범위 신경섬유 농축체, 다계통 위축, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 혈관성 치매, 다운 증후군, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적인 가족성 불면증, 거스트만-스트라우스-쉐인커 증후군, 쿠루, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 파킨슨증-괌의 치매, 근긴장성 이영양증, 신경성 자궁 경부 지방 융합증, 또는 이와 관련된 상태 중 어느 하나 이상으로부터 선택된다.
적절하게는, 질환 또는 장애는 프리드리히 운동 실조증, 다발성 경화증, 미토콘드리아 근병증, 진행성 핵상 마비, 피질 기저부 변성, 만성 외상성 뇌병증, 아지오필릭 그레인 질환, 아급성 경화성 범뇌염, 크리스찬슨 증후군, 뇌염 후 파킨슨증, 노화 관련 타우 성상교병증(ARTA) 및 1차 연령 관련 타우병증(PART) 또는 피크병 중 어느 하나 이상으로부터 선택된다.
적합하게는, 대상 또는 동물은 비-인간 동물 또는 인간과 같은 포유 동물일 수 있다.
본 발명은 세포에서 NRF2를 활성화하거나 세포에서 HSF1과 NRF2를 모두 활성화하거나 세포에서 산화 스트레스를 감소시키기 위한 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올(예를 들어, (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올)의 시험관 내 또는 생체 외 용도를 추가로 제공한다. 또한, 본 발명은 세포를 유효량의 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올(예를 들어, (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올)과 접촉시키는 단계를 포함하여, 세포에서 NRF2를 활성화하거나 세포에서 HSF1과 NRF2를 모두 활성화하거나 세포에서 산화 스트레스를 감소시키는 시험관 내 또는 생체 외 방법을 제공한다. 적절하게는, NRF2의 활성화는 켈치-유사 ECH-연관 단백질로부터 NRF2의 해리를 포함할 수 있다.
적절하게는, 본 발명의 용도 및/또는 방법에서, 세포는 세포 유형이거나 또는 부신, 골수, 뇌, 유방, 기관지, 꼬리, 소뇌, 대뇌 피질, 자궁 경부, 자궁, 결장, 자궁 내막, 부고환, 식도, 나팔관, 담낭, 심장 근육, 해마, 신장, 간, 폐, 림프절, 비인두, 구강 점막, 난소, 췌장, 부갑상선, 태반, 전립선, 직장, 타액선, 정낭, 골격근, 피부, 소장(십이지장, 공장 및 회장 포함), 평활근, 비장, 위, 갑상선 고환, 편도선, 방광 또는 질 중 어느 하나 이상으로부터 선택된 조직으로부터 유래된다.
적절하게는, 세포는 노화 관련 타우 성상교병증(ARTA), ALS, 알츠하이머병, 아지오필릭 그레인 질환, 천식, 뇌 아밀로이드 혈관 병증, 뇌허혈 크리스천슨 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 만성 외상성 뇌병증, 피질 기저 변성, 크로이츠펠트-야콥병, 루이 소체 치매, 석회화를 동반하는 확산성 신경섬유 농축체, 다운 증후군, 폐기종, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 치명적인 가족성 불면증, 프리드리히 운동 실조증, 전두 측두엽성 치매, 거스트만-스트라우스-쉐인커 증후군, 과들루프 파킨슨증, 헌팅턴병, 쿠루, 미토콘드리아 근병증, 다발성 경화증, 다계통 위축, 근긴장성 이영양증, 뇌 철분 축적을 동반하는 신경 변성, 신경 세포성 지방 융합증, 파킨슨병 치매, 파킨슨병, 파킨슨병, 파킨슨증-괌의 치매, 피크병, 뇌염 후 파킨슨증, 원발성 연령 관련 타우병증(PART), 진행성 핵상 마비, 폐 섬유증, 패혈증, 패혈성 쇼크, 아급성 경화성 범뇌염, 혈관성 치매 또는 이와 관련된 상태 중 어느 하나 이상으로부터 선택된 질환 또는 장애를 갖거나 상기 질환 또는 장애에 걸릴 위험이 있는 동물로부터 유래될 수 있다.
본 발명은 1) 증가된 NRF2 활성화로부터 이득을 얻을 수 있거나 증가된 HSF1 및 증가된 NRF2 활성화의 조합으로부터 이득을 얻을 수 있는 질환 또는 장애를 가진 동물을 치료하고; 또는 2) NRF2 활성화를 증가시키거나 HSF1 및 NRF2 활성화를 모두 증가시킴으로써 동물에서 질환 또는 장애에 걸릴 위험을 예방하거나 감소시키는 데 사용하기 위한 치료적 유효량의 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올(또는 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올을 포함하는 조성물)에 관한 것이다. 적절하게는, 상기 질환 또는 장애는 노화 관련 타우 성상교병증(ARTA), ALS, 알츠하이머병, 아지오필릭 그레인 질환, 천식, 뇌 아밀로이드 혈관 병증, 뇌허혈 크리스천슨 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 만성 외상성 뇌병증, 피질 기저 변성, 크로이츠펠트-야콥병, 루이 소체 치매, 석회화를 동반하는 확산성 신경섬유 농축체, 다운 증후군, 폐기종, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 치명적인 가족성 불면증, 프리드리히 운동 실조증, 전두 측두엽성 치매, 거스트만-스트라우스-쉐인커 증후군, 과들루프 파킨슨증, 헌팅턴병, 쿠루, 미토콘드리아 근병증, 다발성 경화증, 다계통 위축, 근긴장성 이영양증, 뇌 철분 축적을 동반하는 신경 변성, 신경 세포성 지방 융합증, 파킨슨병 치매, 파킨슨병, 파킨슨병, 파킨슨증-괌의 치매, 피크병, 뇌염 후 파킨슨증, 원발성 연령 관련 타우병증(PART), 진행성 핵상 마비, 폐 섬유증, 패혈증, 패혈성 쇼크, 아급성 경화성 범뇌염, 혈관성 치매 또는 이와 관련된 상태 중 어느 하나로부터 선택될 수 있다.
적절하게는, 상기 동물은 비-인간 포유 동물 또는 인간과 같은 포유 동물일 수 있다.
적절하게는, 본 발명의 방법, 조성물 및/또는 제 2 의학적 용도에서, 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올(예를 들어, (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올)은 0.12mg/kg 이상의 용량으로 투여하거나 제제화될 수 있다. 적절하게는, 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 10 내지 5000mg/일의 용량으로 투여될 수 있다.
적절하게는, 본 발명의 방법, 조성물 및/또는 제 2 의학적 용도에서, 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올(예를 들어, (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올)은 임의의 적절한 방식, 예를 들어 비경구, 장 또는 국소로 투여되거나 투여를 위해 제제화될 수 있다.
적절하게는, 본 발명의 방법, 조성물 및/또는 제 2 의학적 용도에서, 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올(예를 들어, (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올)은 은 경구, 설하, 협측 투여, 폐, 비강 내, 정맥 내, 근육 내 또는 피하 투여용으로 투여되거나 제제화될 수 있다.
본 발명의 다른 실시태양은 CMAP의 감소를 늦추거나 CMAP를 개선하기 위한 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올의 용도를 포함한다. 대안적으로, 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 CMAP의 감소를 늦추거나 CMAP를 개선하고, 선택적으로 CMAP의 감소를 늦추거나 CMAP를 개선하여 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다.
본 발명의 다른 실시태양은 근력을 향상시키기 위해 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올의 용도를 포함한다. 대안적으로, 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 근력을 개선하고, 선택적으로 근력을 향상시킴으로써 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다.
본 발명의 다른 실시태양은 전두 측두엽 치매의 치료 동안 체중을 조절하기 위한 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올의 용도를 포함한다. 대안적으로, 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 전두 측두엽 치매의 치료 동안 체중을 조절하거나 전두 측두엽 치매 환자에 사용하기 위한 것일 수 있다.
한 실시태양은 열 충격 단백질 Hspa8의 발현을 증가시키기 위한 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올의 용도를 포함한다. 대안적으로, 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 열충격 단백질 Hspa8의 발현을 증가시키고, 선택적으로 열 충격 단백질 Hspa8의 발현을 증가시킴으로써 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다.
다른 실시태양은 열 충격 단백질 Hspa1a의 발현을 증가시키기 위한 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올의 용도를 포함한다. 대안적으로, 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 열 충격 단백질 Hspa1a의 발현을 증가시키고, 선택적으로 열 충격 단백질 Hspa1a의 발현을 증가시킴으로써 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다.
또 다른 실시태양은 열 충격 단백질 Hspa8 또는 Hspa1a를 증가시키기 위한 의약의 제조를 위한 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올의 용도를 포함한다.
다른 실시태양은 열 충격 단백질 Hspa8 또는 Hspa1a을 증가시키기 위한 경구 투여 의약의 제조를 위한 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올의 용도를 포함한다.
실시예
본 발명은 여기에 설명된 특정 실시태양에 의해 범위가 제한되지 않는다. 실제로, 본 발명에 기술된 것들에 추가하여 본 발명의 다양한 변형은 전술한 설명 및 첨부 도면으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이런 변형은 첨부된 청구항 내에 속하도록 의도된다.
모든 값은 대략적인 것이며 설명을 위해 제공된 것임을 추가로 이해해야 한다. 본 명세서에서 인용되고 논의된 모든 참고 문헌은 각각의 참고 문헌이 개별적으로 참고 문헌으로 포함된 것과 동일한 정도로 전체적으로 참고로 본 명세서에 포함된다.
중추 신경계에서 HSF1 조절 유전자 발현을 유도하는 (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올의 능력은 전임상 생체 내 모델에서 평가되었다.
실시예 1: 피하 투여를 통한 생체 내 약력학적 연구
방법론
야생형 마우스(그룹당 3개)에게 0, 0.5, 1.5, 5 및 10mg/kg (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올 염산염을 7일 동안 매일 1회에 투여하였다. 10mg/kg 투여 그룹의 한 동물에게 실제로 1일에 15mg/kg을 투여하였다. 투여 용액을 준비하기 위해, (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올을 비쥬(bijous)로 미리 계량하여 호일에 보관하였다. 각 용량은 필터 멸균 비히클(0.9%(w/v) 식염수, 0.05%(w/v) 나트륨 메타중아황산염 및 1%(w/v) 아스코르브산, pH 3.5에서 매일 신선하게 제조하였다. 조직은 예상되는 최대 mRNA 발현(최종 투여 후 6시간) 및 예상 최저 발현(최종 투여 후 24시간)에서 수집하였다. 조직 수집 동안, 각 동물에서 척수와 피질을 수집하였다. RNA는 Rneasy® 지질 조직 미니 키트를 사용하여 즉시 추출하였다. RNA를 DNase로 처리하여 cDNA로 전환시켰다. 유전자 발현 측정은 HSF1 활성화에 의해 상향 조절되는 Pgc1a, Dnajb1, Hspa1a를 포함하였다. 유전자 발현 측정은 NRF2 활성화에 의해 상향 조절되는 Gclm 및 Nqo1을 포함하였다.
결과:
(6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올에 의한 유전자 발현 유도 결과를 야생형 마우스 모델에서 평가하였다. Gapdh와 비교하여 최종 투여 후 6시간에, 10mg/kg (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 2.2배 Hspa1a 유전자 유도 및 1.3배 Dnajb1 유전자 유도를 나타내었다. 5mg/kg (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올의 반복된 투여는 1.8배 Pgc1a 유전자 유도를 제공하였다. Gapdh와 비교하여 최종 투여 후 24시간에, 5mg/kg (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 2.3배 Hspa1a 유전자 유도 및 1.7배 Pgc1a 유전자 유도를 나타내었다.
Actb와 비교하여 최종 투여 6시간 후, 10mg/kg (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 2.0배 Hspa1a 유전자 유도와 1.5배 Pgc1a 유전자 유도를 나타내었다. Actb와 비교하여 최종 투여 후 24시간에, 1.5mg/kg (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 2.3배 Hspa1a 유전자 유도 및 1.7배 Pgc1a 유전자 유도를 나타내었다.
(6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올에 의한 Hspa1a 및 Dnajb1 유전자 유도의 결과는 (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올이 HSF1 조절 유전자를 마우스에서 0.5mg/kg 이상으로 활성화할 수 있다는 것을 나타내었다(도 1 및 2).
NRF2 활성화에 의해 조절되는 Gclm 및 Nqo1을 포함하는 유전자 발현도 도 1 및 2에 나타낸 바와 같이 측정되었다. Gapdh와 비교하여 최종 투여 후 6시간에, 5mg/kg (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 1.5배 Gclm 유전자 유도를 나타내었다. Gapdh와 비교하여 최종 투여 후 24시간에, 5mg/kg (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 1.5배 Gclm 유전자 유도 및 1.3배 Nqo1 유전자 유도를 나타내었다.
Actb와 비교하여 최종 투여 후 6시간에, 10mg/kg (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 1.4배 Gclm 유전자 유도를 나타내었다. Actb와 비교하여 최종 투여 후 24시간에, 10mg/kg (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 1.2배 Gclm 유전자 유도 및 1.4배 유전자 유도를 나타내었다.
실시예 2: 피하 투여를 통한 생체 내 약력학적 연구
방법론
야생형 마우스(그룹당 3개)에게 0, 0.5, 1.5, 5 및 10mg/kg (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올 염산염을 7일 동안 매일 1회에 투여하였다. 10mg/kg 투여 그룹의 한 동물에게 실제로 1일에 15mg/kg을 투여하였다. 투여 용액을 준비하기 위해, (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올을 비쥬(bijous)로 미리 계량하여 호일에 보관하였다. 각 용량은 필터 멸균 비히클(0.9%(w/v) 식염수, 0.05%(w/v) 나트륨 메타중아황산염 및 1%(w/v) 아스코르브산, pH 3.5에서 매일 신선하게 제조하였다. 조직은 예상되는 최대 mRNA 발현(최종 투여 후 6시간) 및 예상 최저 발현(최종 투여 후 24시간)에서 수집하였다. 조직 수집 동안, 각 동물에서 척수와 피질을 수집하였다. RNA는 Rneasy® 지질 조직 미니 키트를 사용하여 즉시 추출하였다. RNA를 DNase로 처리하여 cDNA로 전환시켰다. 유전자 발현 측정은 HSF1 활성화에 의해 상향 조절되는 Hspa1a, Hspa8, Dlg4, Syn1 및 Dnajb1을 포함하였다. 유전자 발현 측정은 NRF2 활성화에 의해 상향 조절되는 Gclm, Hmox1, Nqo1 및 Pgc1a를 포함한다.
결과
(6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올에 의한 유전자 발현 유도 결과를 야생형 마우스 모델에서 평가하였다.
Gapdh와 비교하여 최종 투여 후 6시간에, 5mg/kg (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 도 3에 도시된 바와 같이 1.84배의 Hspa1a 유전자 유도, 1.56배의 Hspa8 유전자 유도, 1.46배의 Dlg4 유전자 유도, 1.68배의 Syn1 유전자 유도 및 1.31배의 Dnajba 유전자 유도를 나타내었다.
Gapdh와 비교하여 최종 투여 후 24시간에, 5mg/kg (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 도 4에 도시된 바와 같이 2.25배의 Hspa1a 유전자 유도, 2.62배의 Hspa8 유전자 유도, 0.90배의 Dlg4 유전자 유도, 1.47배의 Syn1 유전자 유도 및 1.71배의 Dnajba 유전자 유도를 나타내었다.
NRF2 활성화에 의해 조절되는 Gclm 및 Nqo1을 포함하는 유전자 발현도 도 3 및 4에 나타낸 바와 같이 측정되었다.
Gapdh와 비교하여 최종 투여 후 6시간에, 5mg/kg (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 도 3에 도시된 바와 같이 1.51배의 Gclm 유전자 유도, 2.02배의 Hmox1 유전자 유도, 1.04배의 Nqo1 유전자 유도, 1.71배의 Pgc1a 유전자 유도 및 2.39배의 Nrf1 유전자 유도를 나타내었다.
Gapdh와 비교하여 최종 투여 후 24시간에, 5mg/kg (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 도 4에 도시된 바와 같이 1.45배의 Gclm 유전자 유도, 2.11배의 Hmox1 유전자 유도, 1.32배의 Nqo1 유전자 유도, 1.70배의 Pgc1a 유전자 유도 및 1.58배의 Nrf1 유전자 유도를 나타내었다.
유전자 유도의 결과는 (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올이 HSF1 조절 유전자를 마우스에서 0.5mg/kg 이상으로 활성화할 수 있다는 것을 나타내었다.
실시예 3: 경구 투여를 통한 생체 내 약력학적 연구
생체 내 연구 및 조직 처리
야생형 마우스에 25mg/kg (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올을 4일 동안 매일 1회 경구 투여하였다.
총 36 마리의 마우스를 무작위로 12개의 그룹으로 나누었다. 각 그룹은 3 마리의 마우스를 가졌다. 4일 연속으로 매일 1회 (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올의 경구 투여 후, 각 그룹에서 마우스의 뇌는 최종 경구 투여 후 0, 5, 15, 30분, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 24 및 48시간 시점에 개별적으로 샘플링하였다. 모든 시간 그룹에서 각 마우스의 전체 뇌의 1/4이 실시간 정량 중합효소 연쇄 반응(RT-qPCR) 분석을 수행하였다. RNA 추출 전, 뇌 조직을 액체 질소에서 즉시 동결하고 추가 사용까지 -80℃로 옮겼다.
RT-qPCR
36개의 냉동된 뇌 샘플로부터의 총 RNA는 제조업체의 지침에 따라 Trizol 시약(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA, 15596018)을 사용하여 추출하였다. 추출 후, 총 RNA의 무결성은 브롬화 에티듐에 의한 1% 아가로스 겔 염색과 나노드랍(nanodrop)(Thermo Fisher, USA)으로 확인하였다. 그런 다음, gDNA 제거(NEB, M0303S)와 함께 M-MLV 역전사 효소(Invitrogen, 28025-013)에 의한 역전사를 위해 2μg의 총 RNA를 사용하였다. qRT-PCR 분석은 LightCycler® 480 Probe Master(4887301001, Roche, Basel, Switzerland) 및 Roche LightCycler480(Roche)을 사용하여 수행하였다. 삼중 실험의 데이터는 통계 분석을 거쳤고 표준 데이터는 액틴 베타 (Actb) mRNA 수준에 대해 정규화하였다. 프라이머는 다음과 같이 나열된다:
Figure pct00003
결과
테스트 화합물은 열 충격 단백질 Hspa8 및 Hspa1a의 유전자 발현을 증가시킨다.
열 충격 유전자를 활성화하는 테스트 화합물의 능력을 평가하기 위해, RT-PCR을 수행하여 뇌 샘플에서 Hspa8 및 Hspa1a의 mRNA 발현을 검출하였다. 우리의 결과는 Hspa8의 mRNA 발현 수준이 그룹 1에 비해 그룹 10과 11에서 약간 증가했음을 보여준다(표 1). 유사하게, Hspa1a mRNA 수준은 그룹 9에서 정점에 이르렀고 그룹 1에 비해 그룹 9 및 10에서 유의한 증가를 보였다(표 1, 도 5 및 6).
그룹 1로 정규화된 표적 유전자의 상대적 발현(*p<0.5; **p<0.1).
그룹 표적 유전자의 상대적 발현
Hspa8 Hspa1a
그룹1(0 min) 1.00 1.00
그룹2(5 min) 0.85 0.96
그룹3(15 min) 0.89 1.05
그룹4(30 min) 0.91 1.06
그룹5(1 Hr) 0.92 0.90
그룹6(2 Hr) 0.96 1.02
그룹7(3 Hr) 0.96 1.10
그룹8(4 Hr) 1.01 1.09
그룹9(8 Hr) 1.11 2.25*
그룹10(12 Hr) 1.17** 1.33*
그룹11(24 Hr) 1.14** 1.04
그룹12(48 Hr) 0.99 1.04
실시예 4: TDP-43 Q331K 마우스 모델에서의 생체 내 약리학 연구
Tg(Prnp-TARDBP* Q331K) 103Dwc(TDP-43Q331K로도 알려짐) 형질전환 마우스는 마우스 프리온 단백질 프로모터에 의해 뇌와 척수에 지시된 ALS-연결 Q331K 돌연변이(huTDP-43*Q331K)를 운반하는 myc-태그, 인간 TAR DNA 결합 단백질의 발현을 가진다. TDP-43Q331K 형질전환 마우스는 신경 퇴행성 장애 근 위축성 측삭 경화증에서 운동 기능 장애를 연구하는 데 유용할 수 있다. TDP-43Q331K 마우스 모델은 처음에 잭슨 실험실(미국)(재고 번호: 017933)에서 수입되었으며 셰필드 중개 신경과학 연구소에서 특징화되었다. 마우스와 관련된 모든 실험은 동물(과학적 절차) 법률 1986에 따라 수행되었으며 쉐필드 대학 윤리 검토위원회 프로젝트 신청 및 수정 소위원회와 영국 동물 절차위원회(영국, 런던)의 승인을 받았다.
마우스 콜로니를 특정 병원체가 없는(SPF) 환경에서 유지한 후 실험을 위해 과학적 절차에 사용되는 동물의 사육 및 관리를 위한 홈 오피스 실행 규약에 따라 기존의 동물 시설로 이동시켰다.
연구 설계
이 생체 내 약리학 연구는 TDP-43Q331K 마우스 모델의 운동 진행 및 인지 저하에 대한 (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올의 효능을 테스트하기 위해 설계되었다. 또한, Nrf2 및 HSF1 표적 유전자의 표적 결합(유전자 발현) 분석을 위해 실험이 끝날 때 조직을 수집하였다.
유전자형 분석 후, 형질전환 암컷을 세 가지 다른 투여 그룹으로 무작위화하였다: 비히클 매일 1회, 2.5mg/kg (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올 매일 2회 및 5mg/kg (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올 매일 1회 용량은 이전 내부 연구 결과를 기반으로 선택되었다. 동물을 투여하기 전에 매일 체중을 측정하고 5mkg/kg 용량을 위해 0.5mg/ml (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올 및 2.5mg/kg 용량을 위해 0.25mg/ml의 용액으로 10ml/kg으로 피하 투여하였다. 동물에게 하루에 2회 투여한 경우, 투여는 적어도 6시간 간격이었고 투여 용액은 하루의 두 번째 투여를 위해 새로 만들었다.
연구는 마우스의 두 가지 주요 코호트를 사용하여 설계되었다. 한 코호트는 25일령부터 6개월령까지 투여되었고 마우스는 연구 내내 행동 테스트를 받았으며 그룹당 14 마리의 마우스로 구성되었다. 다른 위성 코호트는 25일령부터 3개월령까지 투여되었으며, 행동 테스트 없이 표적 참여 및 조직학적 평가를 위해 그룹당 6 마리의 마우스로 구성되었다. 실험 중에 수행된 행동 테스트는 가속 로타로드 테스트, 보행 분석 및 전기 생리학이었다.
체중 측정
용량 부피를 계산하기 위해 투여하기 전에 동물의 체중을 매일 측정하였다. 하루 2회 투여한 동물은 두 번째 투여를 위해 아침 체중을 사용하였다.
3개월 코호트에서 비히클 투여 그룹과 비교하여 (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올 투여 그룹들 중 어느 하나의 체중 차이가 없었다(도 7).
6개월 코호트에서 121일령부터 연구 종료까지 비히클 투여 그룹과 비교하여 2.5mg/kg (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올 투여 그룹의 체중에 현저한 감소가 없었다(도 7).
가속 로타로드 테스트
40일령부터 연구가 끝날 때까지 일주일에 1회 마우스에 가속 로타로드(마우스용 존스 & 로버츠, 모델 7650)에서 테스트하였다. 로타로드는 300초 동안 4rpm에서 40rpm으로 가속한다. 마우스를 로타로드에 놓고 로타로드에서 낙하하는 데 걸리는 시간(낙하 지연 시간)을 기록한다. 테스트의 각 날마다, 각 마우스를 테스트 사이에 약간의 휴식을 취하고 로타로드에서 두 번 테스트했으며 두 테스트의 최상의 결과를 기록하였다. 로타로드 테스트는 매주 같은 시간(pm)에 수행하였다.
첫 번째 로타로드 테스트 전에, 마우스는 각각 두 번의 테스트에 대해 연속 3일 동안 로타로드에서 훈련되었다. 이러한 결과는 기록되지만 데이터 분석에는 사용되지 않는다.
로타로드 성능은 시간이 지남에 따라 TDP-43Q331K 동물 모델에서 지속적으로 감소한다. 한 시점(19주령)에서 비히클 투여된 동물과 비교하여 5mg/kg (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올 투여 그룹에 로타로드 성능이 현저하게 증가하였다. 로타로드 성능의 증가는 조정 및 운동 기능이 향상되었음을 나타낸다(도 8).
캣워크 보행 분석
보행 분석은 3개월 및 6개월령에 캣워크 보행 분석 시스템 7.1(Noldus Information Technology B.V., Netherlands)을 사용하여 수행하고 Catwalk 소프트웨어 7.1을 사용하여 분석하였다. 이 소프트웨어는 보폭, 기저면(BOS) 및 스윙 시간, 걸음 패턴 및 2, 3 또는 4발에 소요된 시간 비율과 같은 다양한 보행 매개 변수를 계산하였다.
테스트 당일에 마우스를 유리 활주로에 놓고 자유롭게 앞뒤로 달리도록 하였다. 카메라는 각 마우스에 대해 약 6개의 연속적이고 일관된 실행을 기록하였다. 총 실행 시간이 가장 가까운 3개의 최상의 실행을 분석을 위해 각 마우스에 대해 선택하였다. 이 세 번의 실행의 경우, 발 지문은 소프트웨어를 사용하여 연속 프레임으로 라벨링된 다음 각 실행에 대해 여러 보행 매개 변수를 분석하였다. 엑셀을 사용하여, 마우스당 세 번 모두 평균을 계산한 다음 각 보행 매개 변수에 대한 그룹당 평균을 계산하였다.
3개월 및 6개월령에 캣워크 시스템(Noldus)을 사용하여 시간당 그룹당 8 마리 마우스에서 보행 분석을 수행하였다. 전통적으로 이 모델에서, 기저면은 나이가 들어감에 따라 증가하며, 도 9-13에 도시된 바와 같이, 이 변형에 설명된 워들링 또는 '수영' 보행을 나타내었다. (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 이 수영 보행을 제한하지 않았다. 비히클 처리된 마우스는 대각선 발에 소요되는 시간의 감소와 3 또는 4개의 발에 소요되는 시간의 비율의 증가를 보이며, 불안정한 보행을 나타낸다. 2.5 및 5mg/kg 투여 그룹 모두에 대해 반대가 사실이며, 이러한 보행 매개 변수는 3 내지 6개월 동안 비교적 안정적이다.
전기 생리학(CMAP 및 반복 자극)
복합 작용 근육 전위(CMAP) 및 반복적 자극의 전기 생리학적 평가는 6주령, 3개월령 및 6개월령에 수행하였다.
마우스를 기체 아이소플루란을 사용하여 마취한 다음 실험 기간 동안 코뿔을 사용하여 기체 마취하에 유지하였다. 열 패드로 체온을 유지하였다. 링 전극의 피부 접촉을 허용하기 위해 전기 면도기에 이어 제모 크림을 사용하여 왼쪽 아래 사지의 털을 제거하였다. 링 전극을 전기 페이스트로 덮고 면도된 사지의 발목과 허벅지 주변에 배치하였다. 링은 피부와 전극 사이에 공기 틈이 없도록 조였지만 혈류가 변경될 정도로 조이지 않았다. 접지 전극을 꼬리의 기저부에 배치하고 자극 전극을 가능한 한 좌골 신경에 가까운 다리에 더 높게 배치하였다.
CMAP는 좌골 노치까지 0.ms 기간의 전기파를 펄싱함으로써 획득되었다. 전극의 위치는 펄스의 결과를 시각화하여 올바르게 배치되었는지 확인하기 위해 최종 펄스 전에 테스트하였다. CMAP가 더 이상 증가하지 않을 때까지 자극 전류를 증가시켰다.
CMAP를 계산한 후 반복적인 자극을 수행하였다. 10Hz에서 10개의 펄스가 자극 전극을 통해 전송되는 동안 전극은 안정적으로 유지되었다. 10개의 자극 각각은 해당 자극에 대한 진폭과 면적을 생성하였다. 데이터는 첫 번째 자극이 100%가 되도록 정규화되었다.
6주령에, CMAP를 비교할 때 상이한 투여 그룹간에 현저한 차이가 없다. 이 평균은 이 나이에 이 질환 모델의 이전 실험과 유사하다. 3개월령에, 비히클 투여 그룹과 비교하여, 5mg/kg (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올 투여 그룹에 현저한 감소가 있다. 6개월령에, 비히클 투여 동물과 비교하여, (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올 투여 그룹 모두에 현저한 증가가 있다(도 14).
상이한 대상 간의 변이를 고려하면, 6개월에서의 상대적 CMAP 값은 또한 개별 동물의 CMAP 값에 기초하여 계산되었다(도 15). 2.5mg/kg 및 5mg/kg 투여 그룹 모두는 비히클 그룹과 비교하여 상대적인 CMAP의 현저한 개선을 보였으며, 이는 (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올에 의한 전기생리학의 개선을 나타낸다.
반복 자극은 다중 자극에 대한 반응의 감소를 보여주기 위해 첫 번째 자극의 백분율로 표시된다. TDP-43Q331K 모델에서, 3개월령과 6개월령에 10회 자극에 대한 반응의 감소가 관찰되었다. 6주령에, 최종 작그에서 비히클 투여된 마우스와 비교하여 2.5mg/kg의 1일 2회 (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올 사이에 현저한 차이가 없으며, (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올 투여 마우스는 첫 번째 자극으로부터 반응이 더 크게 감소한다. 이 나이에 생쥐와 그 근육의 크기가 작기 때문에 6주에 반복적인 자극은 어렵고 따라서 일반적으로 질환 모델 초기에 차이를 보지 못하기 때문에 이것이 이 차이를 설명할 수 있다. 3개월에서 투여 그룹간에 반복 자극에 현저한 차이가 없으며 6주에 비해 3개월에 자극에 대한 반응에 더 큰 감소가 있다. 자극 번호 5 및 7에서 6개월령의 비히클 투여 그룹과 비교하여 2.5mg/kg (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올 투여 그룹의 반응에 현저한 증가가 있다(도 16 및 17).
조직 수집
조직은 최종 아침 투여 후 24시간에 수집하였다. 모든 동물은 조직 수집시 펜티바리탈(JML, M042)의 복강 주사로 과다 투여되었다(2.5ml/kg). 6개월 코호트(n=14)에서, 그룹당 7 마리의 동물을 관류하여 조직학을 위해 조직을 고정하였다. 이 동물의 경우, 동물이 페달 반사를 잃으면, 흉강을 열고 10ml의 PBS를 심장을 통해 관류한 다음 10ml의 4% PFA를 관류하였다. 뇌와 척수를 추출하여 PBS로 변경하기 전에 밤새 4% PFA에 보관하였다. 척수의 요추 부분을 절개하고 매립하였다. 그룹당 나머지 7 마리 동물의 경우, 동물이 페달 반사를 잃은 후, 심장 천자 기술을 통해 혈액을 추출하였다. 혈액을 수집하여 1ml의 RNALater(ThermoFisher)에 보관하였다. 척수를 제거하고 척수의 상부 부분은 단백질 분석을 위해 액체 질소로 급속 냉동시켰고, 하부 부분은 RNALater에 보관하고 -20℃로 보관하였다. 피질을 제거하고 네 부분으로 절개했고, 앞쪽 왼쪽 부분은 RNALater에 보관하고, 다른 세 부분은 액체 질소로 급속 냉동하였다.
3개월 코호트의 경우, 6개월 코호트의 급속 냉동 조직과 유사한 방식으로 조직을 채취하였으나, 6개월 코호트를 위해 조직을 RNALater에 보관한 경우, 3개월 코호트에서 즉시 RNA 추출 처리를 하였다.
RNA 추출
RNA는 제조 프로토콜에 따라 RNeasy 지질 조직 미니 키트(Qiagen, 74804)를 사용하여 하부 척수 및 피질에서 추출하였다. 간단히 조직을 흄 후드에서 휴대용 균질화기를 사용하여 소량(150μl)의 QIAzol에서 균질화하였다. 균질화되면, QIAzol의 총 부피가 1ml로 증가하였다. 샘플을 실온에서 5분 동안 배양한 후 200㎕의 클로로포름(Honeywell)을 첨가하고 샘플을 15초 동안 격렬하게 흔들었다. 혼합 된 샘플을 실온에서 3분 동안 배양한 다음 벤치 탑 마이크로 원심 분리기에서 4℃에서 15분 동안 12,000g에서 원심 분리하였다.
샘플의 상부 수성 상을 새로운 표지된 튜브로 옮기고 1 부피의 70% 에탄올을 첨가하였다. 샘플을 와류하고 700㎕의 샘플을 2ml 수집 튜브에 부착된 RNeasy 미니 스핀 컬럼으로 옮겼다. 샘플을 실온에서 15초 동안 13,000rpm으로 원심 분리하고 통과액을 폐기하였다. 나머지 샘플을 스핀 컬럼에 추가하고, 샘플을 다시 회전시키고 통과액을 폐기하였다. 700㎕ 부피의 RW1 완충액을 스핀 컬럼에 추가하고 15초 동안 13,000rpm에서 회전시켰다. 통과액을 폐기하였다. 500㎕의 RPE 완충액을 컬럼에 추가하고, 회전시키고 통과액을 폐기하였다. 추가 500㎕의 RPE 완충액을 컬럼에 첨가하고 샘플을 13,000rpm에서 2분 동안 원심 분리하였다. 막을 더 건조시키기 위해, 스핀 컬럼을 새로운 2ml 튜브에 넣고 1분 동안 전속력으로 원심 분리하였다. 마지막으로, 컬럼을 새로운 1.5ml 튜브에 넣고 30㎕의 RNase가 없는 물을 첨가하였다. 이들은 13,000rpm에서 1분 동안 원심 분리되고 통과액을 보관하였다.
RNA 정량화
추출 직후 RNA를 정량화하고 분광 광도법에 의해 나노 드롭 ND-1000(Thermo Scientific)을 사용하여 순도를 확인하였다. 샘플의 순도를 확인하기 위해 총 RNA 농도와 A260/280 및 A260/230 비율을 결정하였다.
cDNA 합성
cDNA 합성 및 qPCR 프로토콜 전체에 사용된 모든 물은 DEPC 처리수이었다. 이것은 1L의 MQ 물에 1ml의 DEPC(BioChemica)를 추가하고 오토클레이브하여 만들어졌다.
다음 방법을 사용하여 RNA로부터 cDNA를 합성하였다. 첫째, RNase가 없는 DNase 및 DNase 완충액(Roch Diagnostics, 04716728001)를 사용하여 샘플에서 잠재적인 DNA를 분해하였다. 1㎕ 부피의 DNase와 1㎕의 10x DNase 완충액을 2000ng의 RNA 샘플에 추가하였다(총 부피 10㎕). 그런 다음 37℃에서 10분 동안 배양하였다. DNase는 1㎕의 25mM 멸균 DEPC 처리 EDTA(Amresco)를 사용하고 75℃에서 10분 동안 배양하여 비활성화되었다.
1㎕ 부피의 DN6(무작위 헥사머 프라이머, 시그마 알드리치) 및 1㎕ 데옥시 리보뉴클레오타이드 트라이포스페이트(dNTP, 바이오라인, BIO-39053)를 각 반응에 첨가하고 이들을 75℃에서 5분 동안 배양하여 RNA를 변성시킨다. RNA의 재접힘을 방지하기 위해 샘플을 즉시 얼음 위에 놓고 2㎕의 DTT, 4㎕ 5x 완충액 및 1㎕ 역전사 효소(RT) 효소를 모든 튜브(모두 인비트로겐, 28025-013)에 추가하였다. 이들은 PCR 기계(G-storm)에 배치되고 다음 프로토콜로 실행되었다: 25℃에서 10분, 42℃에서 1시간, 85℃에서 5분 후 10℃에서 유지. 프로토콜이 완료되면 4㎕의 DEPC H20을 추가하고 샘플을 잠시 와류시키고 cDNA를 -20℃에 보관하였다.
qPCR
프라이머(시그마 알드리치)는 DEPC H20을 사용하여 100μM로 희석하였다. 프라이머를 추가로 희석하여 각 표적에 최적화된 농도로 정방향 및 역방향 프라이머를 모두 포함하는 프라이머 믹스를 생성하였다.
모든 qPCR 실험은 광학 스트립 뚜껑(Bio-Rad, TCS0803)이 있는 96웰 qPCR 플레이트(Bio-Rad, MLL9651) 또는 투명 플레이트 밀봉이 있는 384 웰 플레이트(Bio-Rad, HSP3865)를 사용하여 수행하였다.
주기 임계(cT) 값, 증폭 곡선 및 용융 피크는 CFX Maestro 소프트웨어(Bio-Rad)를 사용하여 분석 및 추출하였으며 엑셀(Microsoft) 및 GraphPad Prism 7을 사용하여 추가로 분석하였다. 상대 mRNA 수준은 ΔΔCT 방법을 사용하여 내인성 대조군에 대한 정규화 및 비히클 샘플에 대한 정규화로 검출하였다.
3개월에, 마우스로부터의 피질 샘플(Gapdh에 대해 정규화, n=6)은 비히클 그룹과 비교하여 5mg/kg 투여 그룹에서 Hspa1a, Nqo1, Sqstm1 및 GSR에 대해 현저한 상향 조절을 나타내었다. Nqo1, Osgin1 및 GSR의 상향 조절은 2.5mg/kg 투여 그룹에서도 관찰되었다(도 18).
6개월에, 마우스로부터의 피질 샘플(Gapdh에 대해 정규화, n=7)은 2.5mg/kg 매일 2회 및 5mg/kg 매일의 용량 수준에서 Hspa1a의 현저한 상향 조절을 나타내었다(도 19).
실시예 5: 시험관 내 약리학 연구에서의 단백질 분석
지난 10년 동안, 신경 퇴화의 시험관 내 모델링은 주로 성인 인간 섬유아세포를 유도된 다능성 줄기 세포(iPSC) 및 유도된 신경 전구 세포(iNPC)로 재프로그래밍함으로써 인상적인 발전을 거쳤다. ALS 연구 분야에서, 이것은 시험관 내에서 가족성 및 산발성 질환을 모델링할 수 있는 기회를 제공한다.
ALS 환자의 사후 척수로부터 채취된 NPC는 이미 운동 뉴런, 성상세포 및 희 돌기 교세포로 성공적으로 분화되었다. 이 방법을 사용하여 성상세포를 유도하는 것은 주요 후성 유전학적 변화를 유도하는 것을 방지한다. 그러나, 사후 검체의 가용성은 제한적이다. 또한, 인간 유래 iPSC에서 성상세포를 재프로그래밍하는 것의 단점은 시간 소모적인 프로토콜과 성상세포의 복잡하고 매우 가변적인 성숙 시간을 포함한다.
따라서, iPSC 자원에 대한 유망한 대안은 면역 매칭된 숙주로부터 섬유 아세포를 성상세포로 직접 재프로그래밍하는 것이다. iPSC를 생성하는 대신, 직접 재프로그래밍은 세포 계통 전사 인자를 사용하여 성인 체세포를 다른 세포 유형으로 전환하는 것을 필요로 한다. 이 기술은 콜린성, 도파민성 및 운동 뉴런과 같은 하위 특정 신경 계통을 생성하는 데 사용되었다. 또한 직접 재프로그래밍 기술을 사용하여 ALS 환자 섬유 아세포로부터 성상세포를 유도했으며, ALS 환자 및 대조군으로부터 삼중 iNPC를 1개월 이내에 생성하였다. 이들 세포가 성상세포로 분화되었을 때, 이들은 부검 유래 성상세포와 같이 공동 배양에서 운동 뉴런에 대해 유사한 독성을 나타내어 약물 스크린 개발에 유용한 도구가 되었다.
방법론
유도된 NPC는 이전에 보고된 접근법을 사용하여 ALS로 진단된 환자와 연령이 일치하는 건강한 대조군으로부터의 성인 인간 섬유 아세포로부터 생성하였다(Kim et al PNAS, 2001. 108(19), 7838-7843; Meyer et al., PNAS, 2014. 111(2), 829-832). 유도된 NPC는 iAstrocyte 배지에서 전구 세포를 3일째에 배지를 변경하여 총 7일 동안 배양하여 유도된 성상세포(iAstrocytes)로 분화된다.
인간 공여자로부터 유도된 성상세포를 0.1% DMSO, 10uM의 (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올 또는 10uM의 릴루졸로 수집 48시간 전에 처리하였다. 세포를 10cm 접시에서 긁어 내고 세포 펠렛을 얼음처럼 차가운 IP 용해 완충액(150mM NaCl, 50mM HEPES, 1mM EDTA, 1mM DTT, 0.5%(v/v) Triton X-100, 프로테아제 억제제 칵테일, pH 8.0)에 15분 동안 용해하고 25 게이지 바늘과 주사기를 사용하여 추가로 균질화하였다. 단백질 샘플은 SDS-폴리아크릴아마이드 겔 전기영동으로 분리한 다음 반건식으로 나이트로셀룰로오스 막으로 옮겼다. 막은 Anti-NQO1 - 1:1000(5% 우유/TBST); 토끼; abcam; 4℃에서 밤새 ab34173 및 항-베타-액틴 - 1:5,000(5% 우유/TBST); 쥐; abcam; 4℃에서 밤새 ab6276 클론 AC-15로 블롯하였다.
웨스턴 블롯 분석
웨스턴 블롯 분석으로부터의 단백질 정량 데이터는 (6aS)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올이 인간 i성상세포(iAstrocytes)에서 10 uM에서 48시간 처리 후 NQO1에 현저한 증가를 유도하였다는 것을 입증하였다. 도 20에 도시된 바와 같이, 인간 iAstrocytes는 건강한 개인(CTR, n=3), C9orf72 돌연변이를 보유한 환자(C9orf72, n=3); 산발성 ALS 환자(sALS, n=3) 및 SOD1 돌연변이를 보유한 환자(SOD1, n=3)로부터 유래되었다.

Claims (74)

  1. 세포를 유효량의 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올과 접촉하는 단계를 포함하여 세포에서 HSF1을 활성화하는 방법.
  2. 세포를 유효량의 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올과 접촉하는 단계를 포함하여 세포에서 HSF1에 의해 트랜스활성화되는 유전자의 전사를 증가시키는 방법.
  3. 세포를 유효량의 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올과 접촉하는 단계를 포함하여 세포에서 단백질 샤페론 및/또는 공동-샤페론 수준을 증가시키는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 단백질 샤페론 및/또는 공동-샤페론은 HSP70s, HSP40s(시스테인 스트링 단백질 알파, 옥실린 포함), HSPA8(HSC70), HSPB8 또는 BAG3 중 어느 하나 이상으로부터 선택되는 것인 방법.
  5. 세포를 유효량의 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올과 접촉하는 단계를 포함하여 세포에서 단백질 미스폴딩, 미스폴딩 단백질의 축적 또는 응집된 단백질의 축적을 감소시키는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 미스폴딩 단백질 또는 응집된 단백질은 TDP-43, SOD1, 과인산화된 타우, 헥사뉴클레오타이드 반복체 확장 C9orf72, β-아밀로이드, α 시누클레인, 폴리글루타민 반복체 확장, FUS, hnRNPs, ATXN2, 또는 프리온 단백질 중 어느 하나로부터 선택된 미스폴딩 또는 응집된 단백질인 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    세포는 세포 유형이거나 또는 부신, 골수, 뇌, 유방, 기관지, 꼬리, 소뇌, 대뇌 피질, 자궁 경부, 자궁, 결장, 자궁 내막, 부고환, 식도, 나팔관, 담낭, 심장 근육, 해마, 신장, 간, 폐, 림프절, 비인두, 구강 점막, 난소, 췌장, 부갑상선, 태반, 전립선, 직장, 타액선, 정낭, 골격근, 피부, 소장(십이지장, 공장 및 회장 포함), 평활근, 비장, 위, 갑상선 고환, 편도선, 방광 또는 질 중 어느 하나 이상으로부터 선택된 조직으로부터 유래되는 것인 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 뇌 세포는 대뇌, 소뇌, 간뇌 또는 뇌간으로부터 선택된 뇌 조직으로부터 유래되는 것인 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 뇌 세포는 뉴런, 성상세포, 희소돌기아교세포 또는 미세아교세포로부터 선택되는 것인 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 뉴런은 감각 뉴런, 운동 뉴런, 개재 뉴런 또는 뇌 뉴런인 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포는 동물 세포인 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 세포는 인간 세포인 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포는 시험관 내(in vitro)인 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포는 생체 외(ex vivo)인 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포는 생체 내(in vivo)인 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포는 질환 또는 장애를 가지거나 질환 또는 장애의 위험이 있는 것인 방법.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 세포는 노화 관련 타우 성상교병증(ARTA), 알렉산더병, 알퍼-후텐로허 증후군, 알츠하이머병, 근 위축성 측삭 경화증(ALS), 운동 실조 신경병증 스펙트럼, 색소성 운동 실조 및 망막염(NARP), 중증 질환 근육병증(CIM), 원발성 연령 관련 타우병증(PART), 대동맥 내측 아밀로이드증, ApoAI 아밀로이드증, ApoAII 아밀로이드증, ApoAIV 아밀로이드증, 아지오필릭 그레인 질환, 모세혈관 확장 실조증, 심방 세동, 상 염색체 우성 고 IgE 증후군, 심장 심방 아밀로이드증, 블룸 증후군, 심혈관 질환, 관상 동맥 질환, 심근 경색증, 뇌졸중, 재협착 및 동맥 경화증, 백내장, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 크리스찬슨 증후군, 만성 외상성 뇌병증, 만성 진행성 외안근마비(CPEO), 코케인 증후군, 선천성 젖산 산증(CLA), 각막 유산증 아밀로이드증, 피저기저핵 변성, 크론병, 쿠싱병, 피부 태선 아밀로이드증, 낭포성 섬유증, 치아적핵창백핵루이체위축증(DRPLA), 투석 아밀로이드증, 석회화를 동반하는 확산성 신경섬유 농축체, 다운 증후군, 내독소 쇼크, 핀란드 유형의 가족성 아밀로이드증, 가족성 아밀로이드증 신경병증, 가족성 영국 치매(FDD), 가족성 덴마크 치매(FBD), 가족성 덴마크 치매(FDD), 가족성 치매, 섬유소원 아밀로이드증, 취약 X 증후군, 취약 X 관련 떨림/운동 실조 증후군(FXTAS), 프리드리히 운동 실조, 전 측두엽 변성, 녹내장, 글리코겐 축적병 IV형(안데르센병), 과들루프 파킨슨증, 유전성 격자 각막 이영양증, 봉입체 근염/근병증, 염증, 염증성 장 질환, 허혈성 상태, 허혈/재관류 손상, 심근 허혈, 안정 협심증, 불안정 협심증, 뇌졸중, 허혈성 심장 질환 및 뇌 허혈, 경쇄 또는 중쇄 아밀로이드증, 리소좀 축적 질환, 아스파티글루코사민뇨증, 파브리병, 배튼병, 방광증, 파버, 푸코시도증, 갈락타시도시알리도증, 고셔병 1형, 2형 또는 3형, Gml 신경절증, 헌터병, 헐러-쉐이병, 크라베병, 알파-만노사이드축적증, 컨스-세르 증후군(KSS), 젖산 산증 및 뇌졸중-유사 에피소드(MELAS) 증후군, 레버 유전성 시신경병증(LHON), 베타-만노사이드축적증, 마로토-라미병, MEGDEL 증후군(청각 장애, 뇌병증 및 리 유사 증후군이 있는 3-메틸글루타콘산뇨증이라고도 알려짐), 변색성 백혈구 이영양증, 미토콘드리아 신경 위-장 뇌병증(MNGIE) 증후군, 모르퀴오 A 증후군, 모르퀴오 B 증후군, 뮤코리피드 증 II, 뮤코리피드증 III, 근간 대성 간질 근병증 감각 실조증, 미토콘드리아 근병증, 불균일 적색 근육섬유를 가진 근간대성 간질(MERRF), 니만-피크병 A형, B형 또는 C형, 신경원성 근 쇠약, 피어슨 증후군, 폼페병, 샌드호프병, 산필리포 증후군 A형, B형, C형 또는 D형, 쉰들러병, 쉰들러-칸자키병, 젠거스 증후군, 시알산증, 슬라이 증후군, 테이-삭스병, 월만병, 리소자임 아밀로이드증, 말로이 소체, 수질 갑상선 암종, 미토콘드리아 근병증, 다발성 경화증, 다계통 위축, 근성 이영양증, 근성 이영양증, 뇌 철 축적을 동반하는 신경퇴행, 신경 섬유종증, 신경 세포성 지방 융합증, 치성(핀보르그) 종양 아밀로이드, 파킨슨증-괌 치매, 파킨슨병, 소화성 궤양, 피크병, 뇌하수체 프로락틴종, 뇌염 후 파킨슨증, 크로이츠펠트-야콥병(CJD), 변종 크로이츠펠트-야콥병, 게르스트만-스트라우스-쉐인커 증후군, 치명적 가족성 불면증, 및 쿠루를 포함하는 프리온 질환(전염성 해면상 뇌병증), 진행성 핵상 마비, 폐 폐포 단백증, 녹내장에서의 망막 신경절 세포 변성, 망막염 소포 아밀로이드, 노인 전신 아밀로이드, 세르피노병증, 겸상 적혈구 질환, 척수 및 구근 위축(SBMA), 척수 소뇌 운동 실조증(척수 소뇌 운동 실조증 1형, 척수 소뇌 운동 실조증 2형, 척수 소뇌 운동 실조증 3형(마차도-요셉병), 척수 소뇌 운동 실조증 6형, 척수 소뇌 실조증 7형, 척수 소뇌 실조증 8형 및 척수 소뇌 실조증 17형), 아급성 경화성 범뇌염, 타우병증, II형 당뇨병, 혈관성 치매, 베르너 증후군, 죽상 경화증, 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 양성 국소 근위축증, 뒤쉔느 마비, 유전성 경련성 하반신 마비(HSP), 구겔베르그-왈렌다 증후군, 루게릭병, 괴사성 장염, 파제트 뼈 질환(PDB), 원발성 측삭 경화증(PLS), 진행성 안구 마비(PBP), 진행성 근육 위축(PMA), 가성연수 마비, 척추 근육 위축(SMA), 궤양성 대장염, 발로신-함유 단백질(VCP)-관련 장애 또는 웨드니-호프만 질환, 일과성 허혈 발작, 허혈, 뇌출혈, 노인성 백내장, 망막 허혈, 망막 혈관염, 브라운-비알레토-반 라에르 증후군, 이글병, 수막염 및 뇌염, 외상 후 스트레스 장애, 샤르코-마리-투스병, 황반 변성, X-연관된 뇌척수 위축증, 노인성 치매, 우울 장애, 측두엽 간질, 유전성 레버 시신경 위축, 뇌혈관 사고, 지주막하 출혈, 정신 분열증, 탈수초 장애 및 펠리제우스-메르츠바하병 중 어느 하나 이상으로부터 선택된 질환 또는 장애를 가지거나 질환 또는 장애에 걸릴 위험이 있는 동물로부터 유래되는 것인 방법.
  18. 증가된 HSF1 활성화로부터 이득을 얻을 질환 또는 장애를 갖는 동물을 치료하는 방법으로서, 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올을 포함하는 치료적 유효량의 약학적 조성물을 상기 동물에 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  19. HSF1 활성화를 증가시킴으로써 동물에서 질환 또는 장애에 걸릴 위험을 예방 또는 감소시키는 방법으로서, 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올을 포함하는 치료적 유효량의 약학적 조성물을 상기 동물에 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  20. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
    상기 질환 또는 장애는 노화 관련 타우 성상교병증(ARTA), 알렉산더병, 알퍼-후텐로허 증후군, 알츠하이머병, 근 위축성 측삭 경화증(ALS), 운동 실조 신경병증 스펙트럼, 색소성 운동 실조 및 망막염(NARP), 중증 질환 근육병증(CIM), 원발성 연령 관련 타우병증(PART), 대동맥 내측 아밀로이드증, ApoAI 아밀로이드증, ApoAII 아밀로이드증, ApoAIV 아밀로이드증, 아지오필릭 그레인 질환, 모세혈관 확장 실조증, 심방 세동, 상 염색체 우성 고 IgE 증후군, 심장 심방 아밀로이드증, 블룸 증후군, 심혈관 질환(관상 동맥 질환, 심근 경색증, 뇌졸중, 재협착 및 동맥 경화증), 백내장, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 크리스찬슨 증후군, 만성 외상성 뇌병증, 만성 진행성 외안근마비(CPEO), 코케인 증후군, 선천성 젖산 산증(CLA), 각막 유산증 아밀로이드증, 피저기저핵 변성, 크론병, 쿠싱병, 피부 태선 아밀로이드증, 낭포성 섬유증, 치아적핵창백핵루이체위축증(DRPLA), 투석 아밀로이드증, 석회화를 동반하는 확산성 신경섬유 농축체, 다운 증후군, 내독소 쇼크, 핀란드 유형의 가족성 아밀로이드증, 가족성 아밀로이드증 신경병증, 가족성 영국 치매(FDD), 가족성 덴마크 치매(FBD), 가족성 덴마크 치매(FDD), 가족성 치매, 섬유소원 아밀로이드증, 취약 X 증후군, 취약 X 관련 떨림/운동 실조 증후군(FXTAS), 프리드리히 운동 실조, 전 측두엽 변성, 녹내장, 글리코겐 축적병 IV형(안데르센병), 과들루프 파킨슨증, 유전성 격자 각막 이영양증, 봉입체 근염/근병증, 염증, 염증성 장 질환, 허혈성 상태(허혈/재관류 손상, 심근 허혈, 안정 협심증, 불안정 협심증, 뇌졸중, 허혈성 심장 질환 및 뇌 허혈 포함), 경쇄 또는 중쇄 아밀로이드증, 리소좀 축적 질환(아스파티 글루코사민뇨증 포함), 파브리병, 배튼병, 방광증, 파버, 푸코시도증, 갈락타시도시알리도증, 고셔병(1형, 2형 및 3형 포함), Gml 신경절증, 헌터병, 헐러-쉐이병, 크라베병, 알파-만노사이드축적증, 컨스-세르 증후군(KSS), 젖산 산증 및 뇌졸중-유사 에피소드(MELAS) 증후군, 레버 유전성 시신경병증(LHON), 베타-만노사이드축적증, 마로토-라미병, MEGDEL 증후군(청각 장애, 뇌병증 및 리 유사 증후군이 있는 3-메틸글루타콘산뇨증이라고도 알려짐), 변색성 백혈구 이영양증, 미토콘드리아 신경 위-장 뇌병증(MNGIE) 증후군, 모르퀴오 A 증후군, 모르퀴오 B 증후군, 뮤코리피드 증 II, 뮤코리피드증 III, 근간 대성 간질 근병증 감각 실조증, 미토콘드리아 근병증, 불균일 적색 근육섬유를 가진 근간대성 간질(MERRF), 니만-피크병(A형, B형, C형 및 D형 포함), 신경원성 근 쇠약, 피어슨 증후군, 폼페병, 샌드호프병, 산필리포 증후군(A형, B형, C형 및 D형 포함), 쉰들러병, 쉰들러-칸자키병, 젠거스 증후군, 시알산증, 슬라이 증후군, 테이-삭스병, 월만병, 리소자임 아밀로이드증, 말로이 소체, 수질 갑상선 암종, 미토콘드리아 근병증, 다발성 경화증, 다계통 위축, 근성 이영양증, 근성 이영양증, 뇌 철 축적을 동반하는 신경퇴행, 신경 섬유종증, 신경 세포성 지방 융합증, 치성(핀보르그) 종양 아밀로이드, 파킨슨증-괌 치매, 파킨슨병, 소화성 궤양, 피크병, 뇌하수체 프로락틴종, 뇌염 후 파킨슨증, 프리온 질환(크로이츠펠트-야콥병(CJD), 변종 크로이츠펠트-야콥병, 게르스트만-스트라우스-쉐인커 증후군, 치명적 가족성 불면증, 및 쿠루를 포함하는 전염성 해면상 뇌병증 또는 TSE로도 알려짐), 진행성 핵상 마비, 폐 폐포 단백증, 녹내장에서의 망막 신경절 세포 변성, 망막염 소포 아밀로이드, 노인 전신 아밀로이드, 세르피노병증, 겸상 적혈구 질환, 척수 및 구근 위축(SBMA)(케네디병으로도 알려짐), 척수 소뇌 운동 실조증(척수 소뇌 운동 실조증 1형, 척수 소뇌 운동 실조증 2형, 척수 소뇌 운동 실조증 3형(마차도-요셉병), 척수 소뇌 운동 실조증 6형, 척수 소뇌 실조증 7형, 척수 소뇌 실조증 8형 및 척수 소뇌 실조증 17형), 아급성 경화성 범뇌염, 타우병증, II형 당뇨병, 혈관성 치매, 베르너 증후군, 죽상 경화증, 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 양성 국소 근위축증, 뒤쉔느 마비, 유전성 경련성 하반신 마비(HSP), 구겔베르그-왈렌다 증후군, 루게릭병, 괴사성 장염, 파제트 뼈 질환(PDB), 원발성 측삭 경화증(PLS), 진행성 안구 마비(PBP), 진행성 근육 위축(PMA), 가성연수 마비, 척추 근육 위축(SMA), 궤양성 대장염, 발로신-함유 단백질(VCP)-관련 장애 또는 웨드니-호프만 질환, 일과성 허혈 발작, 허혈, 뇌출혈, 노인성 백내장, 망막 허혈, 망막 혈관염, 브라운-비알레토-반 라에르 증후군, 이글병, 수막염 및 뇌염, 외상 후 스트레스 장애, 샤르코-마리-투스병, 황반 변성, X-연관된 뇌척수 위축증(케네디병), 노인성 치매, 우울 장애, 측두엽 간질, 유전성 레버 시신경 위축, 뇌혈관 사고, 지주막 하 출혈, 정신 분열증, 탈수초 장애 및 펠리제우스-메르츠바하병 중 어느 하나 이상으로부터 선택되는 것인 방법.
  21. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
    상기 질환 또는 장애는 리소좀 축적 질환, 봉입체 근염, 척수소뇌 운동 실조, 또는 척추 및 구근 위축 중 어느 하나 이상으로부터 선택되는 것인 방법.
  22. 제 21 항에 있어서,
    상기 리소좀 축적 질환은 니만-피크 C형 또는 고셔병으로부터 선택되는 것인 방법.
  23. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
    상기 질환 또는 장애는 ALS, 전 측두엽성 치매, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 루이 소체 치매, 파킨슨병 치매, 뇌 철분 축적을 동반하는 신경 변성, 석회화를 동반하는 광범위 신경섬유 농축체, 다계통 위축, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 혈관성 치매, 다운 증후군, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적인 가족성 불면증, 거스트만-스트라우스-쉐인커 증후군, 쿠루, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 파킨슨증-괌의 치매, 근긴장성 이영양증, 신경성 자궁 경부 지방 융합증, 또는 이와 관련된 상태 중 어느 하나 이상으로부터 선택되는 것인 방법.
  24. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
    상기 질환 또는 장애는 프리드리히 운동 실조증, 다발성 경화증, 미토콘드리아 근병증, 진행성 핵상 마비, 피질 기저부 변성, 만성 외상성 뇌병증, 아지오필릭 그레인 질환, 아급성 경화성 범뇌염, 크리스찬슨 증후군, 뇌염 후 파킨슨증, 노화 관련 타우 성상교병증(ARTA) 및 1차 연령 관련 타우병증(PART) 또는 피크병 중 어느 하나 이상으로부터 선택되는 것인 방법.
  25. 신체적 운동 후 동물에서 근육 비대를 증가시키거나 근육 위축을 감소시키는 방법으로서, 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올을 포함하는 치료적 유효량의 약학적 조성물을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  26. 제 16 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 동물은 포유 동물인 방법.
  27. 제 26 항에 있어서,
    상기 포유 동물은 비-인간 동물인 방법.
  28. 제 27 항에 있어서,
    상기 포유 동물은 인간인 방법.
  29. 제 18 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 0.12mg/kg 이상의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  30. 제 18 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 5-5000mg/day의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  31. 제 18 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 비경구, 장내 또는 국소 투여되는 것인 방법.
  32. 제 31 항에 있어서,
    상기 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 경구, 설하, 협측, 폐, 비강 내, 정맥 내, 근육 내 또는 피하 투여로 투여되는 것인 방법.
  33. 제 17 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항의 질환을 갖는 인간을 치료하기 위한 또는 신체적 운동 후 동물에서 근육 비대를 증가시키거나 근육 위축을 감소시키기 위한 의약의 제조를 위한 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올의 용도.
  34. 세포를 유효량의 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올과 접촉하는 단계를 포함하여 세포에서 NRF2를 활성화하거나 또는 세포에서 HSF1 및 NRF2 모두를 활성화하는 방법.
  35. 세포를 유효량의 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올과 접촉하는 단계를 포함하여 세포에서 산화성 스트레스를 감소시키는 방법.
  36. 제 34 항에 있어서,
    상기 활성화는 켈치-유사 ECH-연관 단백질 1로부터 NRF2의 해리를 포함하는 것인 방법.
  37. 제 34 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
    세포는 세포 유형이거나 또는 부신, 골수, 뇌, 유방, 기관지, 꼬리, 소뇌, 대뇌 피질, 자궁 경부, 자궁, 결장, 자궁 내막, 부고환, 식도, 나팔관, 담낭, 심장 근육, 해마, 신장, 간, 폐, 림프절, 비인두, 구강 점막, 난소, 췌장, 부갑상선, 태반, 전립선, 직장, 타액선, 정낭, 골격근, 피부, 소장(십이지장, 공장 및 회장 포함), 평활근, 비장, 위, 갑상선 고환, 편도선, 방광 또는 질 중 어느 하나 이상으로부터 선택된 조직으로부터 유래되는 것인 방법.
  38. 제 37 항에 있어서,
    상기 뇌 세포는 대뇌, 소뇌, 간뇌 또는 뇌간으로부터 선택된 뇌 조직으로부터 유래되는 것인 방법.
  39. 제 38 항에 있어서,
    상기 뇌 세포는 뉴런, 성상세포, 희소돌기아교세포 또는 미세아교세포로부터 선택되는 것인 방법.
  40. 제 39 항에 있어서,
    상기 뉴런은 감각 뉴런, 운동 뉴런, 개재 뉴런 또는 뇌 뉴런인 방법.
  41. 제 34 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포는 동물 세포인 방법.
  42. 제 41 항에 있어서,
    상기 세포는 인간 세포인 방법.
  43. 제 34 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포는 시험관 내(in vitro)인 방법.
  44. 제 34 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포는 생체 외(ex vivo)인 방법.
  45. 제 34 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포는 생체 내(in vivo)인 방법.
  46. 제 34 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포는 질환 또는 장애를 가지거나 질환 또는 장애의 위험이 있는 것인 방법.
  47. 제 46 항에 있어서,
    상기 세포는 노화 관련 타우 성상교병증(ARTA), ALS, 알츠하이머병, 아지오필릭 그레인 질환, 천식, 뇌 아밀로이드 혈관 병증, 뇌허혈 크리스천슨 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 만성 외상성 뇌병증, 피질 기저 변성, 크로이츠펠트-야콥병, 루이 소체 치매, 석회화를 동반하는 확산성 신경섬유 농축체, 다운 증후군, 폐기종, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 치명적인 가족성 불면증, 프리드리히 운동 실조증, 전두 측두엽성 치매, 거스트만-스트라우스-쉐인커 증후군, 과들루프 파킨슨증, 헌팅턴병, 쿠루, 미토콘드리아 근병증, 다발성 경화증, 다계통 위축, 근긴장성 이영양증, 뇌 철분 축적을 동반하는 신경 변성, 신경 세포성 지방 융합증, 파킨슨병 치매, 파킨슨병, 파킨슨병, 파킨슨증-괌의 치매, 피크병, 뇌염 후 파킨슨증, 원발성 연령 관련 타우병증(PART), 진행성 핵상 마비, 폐 섬유증, 패혈증, 패혈성 쇼크, 아급성 경화성 범뇌염, 혈관성 치매 또는 이와 관련된 상태 중 어느 하나 이상으로부터 선택된 질환 또는 장애를 가지거나 질환 또는 장애에 걸릴 위험이 있는 동물로부터 유래되는 것인 방법.
  48. 증가된 NRF2 활성화로부터 이득을 얻을 수 있거나 증가된 HSF1 및 증가된 NRF2 활성화의 조합으로부터 이득을 얻을 수 있는 질환 또는 장애를 가진 동물을 치료하는 방법으로서, 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올을 포함하는 치료적 유효량의 약학적 조성물을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  49. NRF2 활성화를 증가시키거나 HSF1 및 NRF2 활성화 모두를 증가시킴으로써 동물에서 질환 또는 장애에 걸릴 위험을 예방 또는 감소시키는 방법으로서, 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올을 포함하는 치료적 유효량의 약학적 조성물을 상기 동물에 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  50. 제 48 항 또는 제 49 항에 있어서,
    상기 질환 또는 장애는 노화 관련 타우 성상교병증(ARTA), ALS, 알츠하이머병, 아지오필릭 그레인 질환, 천식, 뇌 아밀로이드 혈관 병증, 뇌허혈 크리스천슨 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 만성 외상성 뇌병증, 피질 기저 변성, 크로이츠펠트-야콥병, 루이 소체 치매, 석회화를 동반하는 확산성 신경섬유 농축체, 다운 증후군, 폐기종, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 치명적인 가족성 불면증, 프리드리히 운동 실조증, 전두 측두엽성 치매, 거스트만-스트라우스-쉐인커 증후군, 과들루프 파킨슨증, 헌팅턴병, 쿠루, 미토콘드리아 근병증, 다발성 경화증, 다계통 위축, 근긴장성 이영양증, 뇌 철분 축적을 동반하는 신경 변성, 신경 세포성 지방 융합증, 파킨슨병 치매, 파킨슨병, 파킨슨병, 파킨슨증-괌의 치매, 피크병, 뇌염 후 파킨슨증, 원발성 연령 관련 타우병증(PART), 진행성 핵상 마비, 폐 섬유증, 패혈증, 패혈성 쇼크, 아급성 경화성 범뇌염, 혈관성 치매 또는 이와 관련된 상태 중 어느 하나 이상으로부터 선택되는 것인 방법.
  51. 제 48 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 동물은 포유 동물인 방법.
  52. 제 51 항에 있어서,
    상기 포유 동물은 비-인간 동물인 방법.
  53. 제 52 항에 있어서,
    상기 포유 동물은 인간인 방법.
  54. 제 48 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 0.12mg/kg 이상의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  55. 제 48 항 내지 제 54 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 5-5000mg/day의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  56. 제 48 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 비경구, 장내 또는 국소 투여되는 것인 방법.
  57. 제 56 항에 있어서,
    상기 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올은 경구, 설하, 협측, 폐, 비강 내, 정맥 내, 근육 내 또는 피하 투여로 투여되는 것인 방법.
  58. 제 48 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 NFR2를 활성화하는 것을 포함하는 것인 방법.
  59. 제 48 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 NFR2를 활성화하고 HSF1을 활성화하는 것을 포함하는 것인 방법.
  60. 제 48 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항의 질환을 가진 인간을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올의 용도.
  61. CMAP의 감소를 늦추거나 CMAP를 개선하기 위한 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올의 용도.
  62. 근력을 향상시키기 위한 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올의 용도.
  63. 전두 측두엽 치매의 치료 동안 체중을 조절하기 위한 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올의 용도.
  64. 열 충격 단백질 Hspa8의 발현을 증가시키기 위한 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올의 용도.
  65. 열 충격 단백질 Hspa1a의 발현을 증가시키기 위한 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올의 용도.
  66. 제 64 항 또는 제 65 항의 열 충격 단백질 Hspa8 또는 Hspa1a를 증가시키기 위한 의약의 제조를 위한 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올의 용도.
  67. 제 64 항 내지 제 66 항 중 어느 한 항의 열 충격 단백질 Hspa8 또는 Hspa1a을 증가시키기 위한 경구 투여 의약의 제조를 위한 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올의 용도.
  68. 유효량의 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하여 포유 동물에서 CMAP의 감소를 늦추거나 CMAP를 개선하기 위한 방법.
  69. 유효량의 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하여 근력을 향상시키기 위한 방법.
  70. 유효량의 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하여 포유 동물의 체중을 조절하기 위한 방법.
  71. 유효량의 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하여 포유 동물에서 열 충격 단백질 Hspa8의 발현을 증가시키기 위한 방법.
  72. 유효량의 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하여 포유 동물에서 열 충격 단백질 Hspa1a의 발현을 증가시키기 위한 방법.
  73. 열 충격 단백질 Hspa8 또는 Hspala를 증가시키기 위한 6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-다이벤조[de,g]퀴놀린-10,11-다이올 및 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  74. 제 73 항에 있어서,
    경구 투여용인 약학적 조성물.
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